ES2468540T3

ES2468540T3 - Formulación antif�ngica

Info

Publication number: ES2468540T3
Application number: ES10741847.7T
Authority: ES
Inventors: Charles Gregory Vontz; Norifumi Nakamura; Catherine De Porceri-Morton; Jeff Hughes; Bhavesh Shah; Peter Gertas; Vitthal Kulkarni
Original assignee: Topica Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Tinea Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2009-02-13
Filing date: 2010-02-12
Publication date: 2014-06-16
Anticipated expiration: 2030-02-12
Also published as: EP2395839B1; US20130123318A1; US20100210703A1; EP2745692A1; IL214615A0; WO2010093992A1; EP2395839A4; JP5654497B2; JP2012518009A; US8193233B2; CA2752557A1; EP2395839A1; CN102395274B; AR078118A1; CN102395274A; US8193232B2; US8362059B2; US20120071533A1; US20100210702A1

Abstract

Una composición farmacéutica, que comprende: de 5 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de luliconazol; de 5 por ciento en peso a 25 por ciento en peso de acetona; de 1 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de carbonato de propileno; de 15 por ciento en peso a 35 por ciento en peso de un derivado de etilenglicol de la fórmula HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es un grupo alquilo que tiene 1 to 6 átomos de carbono; de 0,01 por ciento en peso a 6 por ciento en peso de alcohol bencílico; de 0,01 por ciento en peso a 4 por ciento en peso de un agente formador de película; y etanol.

Description

Formulaci�n antif�ngica

5 La presente solicitud se refiere a composiciones y formulaciones farmacéuticas que se pueden usar para tratamientos antif�ngicos que incluyen, pero sin limitación, dermatomicosis y onicomicosis.

Antecedente de la invención

10 Un número indeterminado de agentes antimic�ticos de imidazol est�n en investigación o se utilizan para el tratamiento de la dermatomicosis (una infección de la piel producida por dermatofitos u otros hongos) o de la onicomicosis (una infección f�ngica de la placa de la uña y/o del lecho de la uña). Uno de dichos agentes antimic�ticos autorizados y lanzados en Japón para la micosis cut�nea tal como Tinea pedis, Tinea corporis y Tinea cruris, as� como la infección por candidiasis y Tinea versicolor es luliconazol (Lulicon�, Crema y Disolución al 1%).

15 El compuesto luliconazol est� representado por la fórmula (I):

Luliconazol es un compuesto seleccionado a partir de análogos de su predecesor lanoconazol, que se ha utilizado

20 cl�nicamente para el tratamiento de la dermatomicosis. Se cree que luliconazol produce su efecto antif�ngico inhibiendo la síntesis de ergosterol, que es un constituyente de la membrana celular de los hongos. La actividad antif�ngica de luliconazol se ha ensayado recientemente frente a hongos dermatomic�ticos cl�nicamente importantes y se ha comparado con otros fármacos antif�ngicos de referencia representativos. Luliconazol demostr� mayor potencia frente a Tricophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes y Trichophyton tonsurans que los fármacos de

25 referencia, tales como alilamina (terbinafina), tiocarbamato (liranaftato), bencilamina (butenafina), morfolina (amorolfina), y azoles (ketoconazol, clotrimazol, neticonazol, miconazol y bifonazol). Koga y col., Med. Mycol. (2008) 1-8.

La concentración de luliconazol en una crema estable se encuentra en el producto comercial Lulicon� a un 1% en

30 peso. Se han descrito cremas y otras formulaciones líquidas que contienen luliconazol que tienen de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5% en peso de luliconazol. Consulte, por ejemplo, publicaciones de patentes estadounidenses con números US2009/0137651, publicada el 28 de mayo de 2009; US2009/0076109, publicada el 19 de marzo de 2009; y US2009/0030059, publicada el 29 de enero de 2009. Se sabe que las cremas y otras formulaciones líquidas que contienen más de un 5% de luliconazol son inestables y difíciles de solubilizar,

35 dando como resultado la cristalización o la precipitación del compuesto fuera de la disolución. No obstante, sigue habiendo necesidad de dichas formulaciones, por ejemplo, para su uso en el tratamiento de la dermatomicosis y la onicomicosis.

Tinea pedis, conocida también como pie del atleta, es la más común de las dermatomicosis, afectando hasta un 10

40 por ciento de la población general. Sin embargo, la onicomicosis, que representa hasta un 50% de todas las enfermedades de las uñas y afecta a aproximadamente 35 millones de personas solo en los Estados Unidos, es mucho más difícil de tratar que Tinea pedis, por diversos motivos, tales como el sitio de la infección, el tiempo requerido para regenerar la uña sana, y la composición de la uña en comparación con la de la piel. Dahdah, M.J. y col., (2006) U.S. Dermatology Review 1-4. Como resultado, las formulaciones que son suficientes en el tratamiento

45 de Tinea pedis no son generalmente suficientes para el tratamiento de la onicomicosis.

El sitio de la infección f�ngica en la onicomicosis hace que su tratamiento represente particularmente un desafío. La onicomicosis subungueal distal (OSD), que es la más común de las onicomicosis, se caracteriza por invasión f�ngica del lecho de la uña y por debajo de la placa de la uña comenzando en el hiponiquio. Los hallazgos cl�nicos 50 asociados con la OSD incluyen decoloración de la uña (amarilleamiento u otra decoloración tal como la presencia de color negro o marrón), engrosamiento, restos subunguales y perdida de unión de la placa de la uña al lecho de la uña. La uña también se puede volver quebradiza y desmenuzarse. La OSD puede producir una desfiguraci�n de la uña extrema y a menudo da como resultado dolor. El tratamiento de la región infectada con una composición farmacéutica típica requiere administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición del principio activo a través de la uña a fin de alcanzar el sitio de la infección. El único tratamiento t�pico autorizado por la U.S. Food and Drug Agency para la onicomicosis es ciclopirox (Penlac�, Dermik) una disolución típica al 8% aplicada como una laca de uñas. En De Berker, N. Engl. J. Med. (2009)360: 2108-16, la cura micológica para la OSD utilizando 5 Penlac diariamente durante 48 semanas se ha notificado que es del 28 al 36 %. Sin embargo, se consiguió una uña trasparente solo en el 7% de los casos. Amorolfina (Loceryl�, Galderma) es otro tratamiento t�pico que tiene periodos de tratamiento largos y bajas tasas de cura, probablemente como resultado de una mala penetraci�n del fármaco a través de la uña. De Berker, más arriba. Los agentes terapéuticos t�picos para la onicomicosis no consiguen, por tanto, proporcionar un óptimo tratamiento del sitio de la infección. Los fármacos administrados por vía oral son una alternativa a los tratamientos t�picos para la onicomicosis, pero tienen sus propias desventajas, incluyendo la exposición sist�mica prolongada a un principio activo cuando se infecta solo un sitio específico. Ketoconazol (Nizoral�, Janssen-Cilag) fue el primer imidazol oral introducido para el tratamiento de la onicomicosis en la década de los 80 del anterior siglo. Sin embargo, debido a la hepatotoxicidad su uso est� ahora restringido a las infecciones de la uña que han fracasado en responder a otros tratamientos. Griseofulvin (Grisovin�, Glaxo 15 Welcome) es un agente terapéutico oral que ha estado disponible desde los años 50 del anterior siglo que da como resultado unos índices de curación bajos y unas elevadas tasas de recidiva. Elewski, B.E., Clinical Microbiology Reviews (1998)11:415-429. Los nuevos antif�ngicos orales, terbinafina (Lamisil�) e itraconazol (Sporanox�) son eficaces en el tratamiento de la onicomicosis con tasas de curación micológica del 70-80% y periodos de tratamiento de 12-16 semanas. Sin embargo, incluso en los nuevos antif�ngicos orales, el porcentaje de pacientes que presenta curación micológica y curación clónica sigue siendo bajo. Por ejemplo, En un estudio de pacientes que se estaban tratando de onicomicosis de la uña del dedo del pie con Lamisil�, solo un 38% de pacientes tratados demostr� curación micológica (incidencia simultánea de KOH negativo más cultivo negativo) y curación clónica (0% de implicación de la uña). Consulte el prospecto de Lamisil�. En un estudio de pacientes que se estaban tratando de onicomicosis de la uña del dedo del pie con Sporanox�, solo un 14% de pacientes tratados demostr� curación 25 micológica y curación clónica. Consulte el prospecto de Sporanox�. Estos fármacos tienen también efectos secundarios significativos e interact�an con muchas medicaciones, lo que limita su uso. Por ejemplo, se ha producido en pacientes una insuficiencia hepática que ha requerido trasplante de hígado o que ha dado como resultado el fallecimiento, con y sin enfermedad hepática persistente, tomando Lamisil� oral para el tratamiento de la onicomicosis. Además, Se sabe que Lamisil� inhibe la isozima CYP450 2D6. Los fármacos que son metabolizados predominantemente por la isozima CYP450 2D6 incluyen antidepresivos tric�clicos, inhibidores selectivos de la recaptaci�n de la serotonina, beta bloqueantes, antiarr�tmicos de clase 1C e inhibidores de la monoamino oxidasa de tipo B, y los individuos que est�n tomando una o más de estas medicaciones de forma simultánea con Lamisil� deben de ser vigilados cuidadosamente y pueden requerir una reducción en la dosificación de dichos fármacos. Sporanox� se ha asociado con casos de hepatotoxicidad serios, Incluyendo insuficiencia hepática y fallecimiento,

35 con determinados casos que se han producido en individuos que no tenían ninguna enfermedad hepática preexistente o una dolencia m�dica subyacente grave. Sporanox�, que es un inhibidor de CYP3A4, est� también contraindicado en pacientes con evidencias de disfunción ventricular tales como pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y en pacientes que toman cisaprida, pimozida, levacetilmetadol (levometadil), o quinidina de forma simultánea con Sporanox� y/u otros inhibidores de CYP3A4. De esta manera, los tratamientos orales no proporcionan tasas de curación suficientes o eficaces, est�n asociados con series de efectos secundarios adversos y limitados en su aplicación. Sigue habiendo una significativa necesidad m�dica sin cumplir para un tratamiento eficaz de la onicomicosis. Un tratamiento que tiene pocos y/o menores efectos secundarios graves que los asociados con tratamientos actuales que serían particularmente beneficiosos.

45 Debido a que algunas infecciones por onicomicosis pueden requerir hasta un año de tratamiento para sanar, la uña sin infectar vuelve a crecer completamente, el principio activo debe estar presente en el sitio infectado en concentraciones terapéuticas suficiente grandes para efectuar la curación. Dichos agentes deberían evitar también la recaída y la reinfecci�n tras la suspensión del tratamiento, tienen efectos secundarios mínimos y presentan un aceptable perfil de seguridad. Se requiere por tanto la administración crónica tanto de tratamiento t�pico como de oral, y durar� normalmente durante el periodo de tiempo necesarios para que vuelvan a crecer, nuevas uñas sanas, que puede variar sobre una base individual. Los periodos de tratamiento de la onicomicosis comienzan generalmente a lo largo de diversas semanas a diversos meses a duran hasta un año. La administración crónica de un fármaco t�pico o antif�ngico oral presenta riesgos de toxicidad únicos. Por ejemplo, incluso si un principio activo parece seguro para el uso crónico, su administración típica debe llevarse a cabo de manera que formule el principio

55 activo a una concentración deseada y cuando el propio vehículo sea seguro para la administración crónica a la uña. La administración crónica de una composición típica requiere también el cumplimiento terapéutico del paciente, que puede estar comprometido si el régimen de tratamiento es difícil o de otra manera indeseable. Por ejemplo, el cumplimiento terapéutico en el tratamiento de la onicomicosis es más probable que est� comprometido si la composición farmacéutica tiene una o más de las siguientes características: es pegajosa o tiene una textura desagradable, irrita la uña o la piel que la rodea, deja una película incómoda sobre la uña, es complicada de aplicar (por ejemplo, cuando su aplicación da como resultado una pérdida en la que la composición no se queda sobre la uña y rueda o se filtra de manera incontrolable y sobre la piel que la rodea), tiene un mal olor, requiere una retirada periódica (por ejemplo, semanalmente) de la película o laca resultante, y similares. De esta manera, en el contexto de la administración crónica de un principio activo a la uña, las características de seguridad y comportamiento de la

65 composición farmacéutica que contiene el principio activo son muy importantes. La administración crónica de un fármaco oral requiere también el cumplimiento terapéutico. Además, la administración crónica de un fármaco oral en el tratamiento de la onicomicosis da como resultado una exposición sist�mica prolongada al principio activo, que puede tener consecuencias adversas para la salud tal como interacciones fármaco-fármaco no deseadas con las medicaciones existentes y riesgos de toxicidad, ambas cuales pueden limitar mucho en una gran parte de la población de pacientes (por ejemplo, en los pacientes de la tercera edad que son más susceptibles a la onicomicosis

5 y que también es más probable que est�n en un régimen diario con otros agentes farmacéuticos). Los pacientes que toman medicaciones antif�ngicas orales deberían tener también evaluaciones periódicas en laboratorio para vigilar el funcionamiento de las células del hígado y de la sangre. Elewski, B.E., más arriba.

La onicomicosis afecta a las uñas de los dedos del pie sustancialmente más que a las uñas de los dedos de la mano

10 y las uñas de los dedos del pie son aproximadamente dos veces más gruesas que las uñas de los dedos de la mano. La prevalencia notificada de la onicomicosis en las uñas de los dedos del pie en poblaciones de adultos occidentales es aproximadamente del 14% y aumenta con la edad. De Berker, más arriba. La placa de la uña, a través de la cual debe viajar un principio activo para alcanzar el sitio de la infección de onicomicosis, es densa y dura. Además, la placa de la uña de las uñas de los dedos del pie es sustancialmente más gruesa que la placa de la

15 uña de las uñas de los dedos de la mano, constituyendo una formidable barrera al lecho de la uña. En contraste al tratamiento de Tinea pedis, en el que el principio activo ha de atravesar el estrato c�rneo fino, elástico y flexible (la capa más externa de la epidermis) de la piel, el tratamiento de la onicomicosis requiere que un principio activo atraviese la dura, densa y gruesa placa de la uña en una uña del dedo de la mano o una uña del dedo del pie. La barrera natural de la uña constituye un ambiente más duro y una ruta de difusión mucho más larga para la

20 administración del fármaco en comparación con las aplicaciones de tratamiento que solo necesitan penetrar en el estrato c�rneo de la piel, donde las uñas de los dedos del pie tienen aproximadamente el doble de ruta de difusión que las uñas de los dedos de la mano. Las diferencias físicas y químicas entre la uña y el estrato c�rneo constituyen un desafío para el tratamiento única de las infecciones f�ngicas que afectan la uña, especialmente la uña del dedo del pie, que no se comparten por las infecciones f�ngicas de la piel.

25 Los factores que contribuyen al desarrollo de la onicomicosis incluyen la edad avanzada, diabetes (que reduce la circulación de las extremidades), los antecedentes de infecciones previas, llevar puesto calzado que retenga el calor y la humedad, aseos comunitarios, inmunosupresi�n (por ejemplo, infección por VIH, el uso de antibióticos o de fármacos inmunosupresores), traumatismos en la uña, uso de herramientas de manicura insuficientemente limpias,

30 mala salud general, y climas cálidos.

Se estima que aproximadamente la mitad de los afectados por onicomicosis no est�n recibiendo tratamiento. Medical News Today, 21 de marzo de 2008. Sin embargo, es importante tratar la onicomicosis, ya que es una infección y no se resuelve de forma espontánea. La infección puede empeorar, extenderse a otras localizaciones sin 35 infectar (por ejemplo, otras uñas o a la piel que las rodea) o infectar otros individuos. Las infecciones por onicomicosis pueden afectar en gran manera la calidad de vida de los individuos y producir dolor y morbilidad. Las infecciones de las uñas de los dedos de la mano, que son plenamente visibles, pueden ser cosm�ticamente inaceptables y dar como resultado vergüenza, tensión emocional, pérdida de autoestima, ansiedad y depresión. Los individuos con onicomicosis moderada a grave pueden experimentar límites en el comportamiento manual y de

40 deambulaci�n, perdiendo su capacidad para llevar a cabo muchas tareas rutinarias.

Los tratamientos actuales no resuelven suficiente o eficazmente los desafíos que presenta la onicomicosis. Los tratamientos t�picos existentes para la onicomicosis tienen bajas tasas de curación micológica y malas tasas de curación completa. Pueden ser también incómodos para el usuario, requiriendo la aplicación diaria de la laca de 45 uñas y la eliminación semanal de la película resultante. Los tratamientos orales para la onicomicosis est�n asociados con tasas de curación micológica superiores que las de los tratamientos t�picos existentes, pero estos fármacos presentan malas tasas de curación, est�n contraindicados en numerosas poblaciones de pacientes y se han asociado con efectos secundarios graves, e incluso mortales. Debido a las bajas tasas de curación y a los significativos inconvenientes de los tratamientos, se desea el desarrollo de nuevos tratamientos t�picos para la 50 onicomicosis. Se desea particularmente un tratamiento t�pico que dé como resultado tasas de curación elevadas, proporcione una uña trasparente, tenga mínimos efectos secundarios, y est� asociado con un elevado cumplimiento terapéutico del paciente. Un tratamiento t�pico eficaz para la onicomicosis se dirige preferentemente a cada uno de los desafíos presentados por la onicomicosis. Las composiciones y formulaciones descritas en el presente documento proporcionan una solución significativa a este problema y proporcionan beneficios adicionales que se

55 proporcionan en el presente documento.

Se pretende que los anteriores ejemplos de la técnica y las limitaciones relacionadas sean ilustrativos y no exclusivos. Ser�n evidentes para los expertos en la materia otras limitaciones de la técnica relacionada tras una lectura de la memoria descriptiva que se proporciona en el presente documento.

60 El documento US2009/0030059 describe una composición farmacéutica para uso externo que incluye: (i) luliconazol y/o una de sus sales; y (ii) un ácido hidroxicarbox�lico y/o una de sus sales.

Sumario de la invención

En una realización de la solicitud, se proporciona una composición farmacéutica estable que comprende un agente antif�ngico de tipo luliconazol o una de sus sales farmac�uticamente aceptables donde el agente antif�ngico 5 comprende más de un 5% en peso de la composición. En un aspecto, el agente antif�ngico representa más de un 7% de la composición. En otro aspecto, el agente antif�ngico representa más de un 10% de la composición. En otro aspecto más, el agente antif�ngico representa entre un 5% y un 12,5% de la composición. En un aspecto, una composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende luliconazol en 5 por ciento en peso a 15 por ciento en peso o de 8 por ciento en peso a aproximadamente 15 por ciento en peso o de 10 por ciento en peso a

10 15 por ciento en peso o de 12 por ciento en peso a 15 por ciento en peso o de 5 por ciento en peso a 12 por ciento en peso o de 5 por ciento en peso a 10 por ciento en peso o de 5 por ciento en peso a 8 por ciento en peso o de 8 por ciento en peso a 12 por ciento en peso o de 9 por ciento en peso a 11 por ciento en peso. En otro aspecto, una composición farmacéutica comprende luliconazol en al menos o aproximadamente cualquiera de 5 u 8 o 10 o 12 o 15 por ciento en peso.

15 En un aspecto particular, las composiciones proporcionadas en el presente documento son estables durante al menos 4 semanas. En otro aspecto, las composiciones son estables durante al menos 4 semanas a una temperatura de aproximadamente 4 �C. Las composiciones de luliconazol proporcionadas en el presente documento pueden presentar uno cualquiera o más de los siguientes atributos: (i) la composición sigue siendo una disolución

20 trasparente sin evidencia de formación de cristales tras la inspección visual después cualquiera de 1 o 2 o 3 o 4 o 5

o 6 o 12 o 18 o 24 meses o más de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C; (ii) la composición contiene al menos cualquiera de un 80% u 85% o 90% o 95% de la cantidad máxima teórica de luliconazol tras 2 o 4 o 6 meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C; (iii) la composición contiene no más de cualquiera de 0,2 o 0,3 o 0,5 o 0,75 o 1 por ciento en peso de la forma Z de luliconazol después cualquiera de 1 o 2 o 3 o 4 o 5 25 o 6 o 12 o más meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C; (iv) la composición contiene no más de cualquiera de 0,2 o 0,3 o 0,5 o 0,75 o 1 o 2 o 3 o 4 como de 5 por ciento en peso de la forma SE de luliconazol después de cualquiera de 1 o 2 o 3 o 4 o 5 o 6 o 12 o más meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C; (v) la composición contiene no más de cualquiera de 0,5, o 1 o 2 o 3 o 4 como de 5 por ciento en peso combinado de las formas Z y SE de luliconazol después de cualquiera de 1 o 2 o 3 o 4 o 5 o 6 o 12 o más meses de

30 almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C; y (vi) la composición contiene al menos cualquiera de 80% o 90% o 100% como 110 % de etiqueta de luliconazol después de cualquiera de 1 o 2 o 3 o 4 o 5 o 6 o 12 o más meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende:

35 de 5 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de luliconazol; de 5 por ciento en peso a 25 por ciento en peso de acetona; de 1 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de carbonato de propileno; de 15 por ciento en peso a 35 por ciento en peso de un derivado de etilenglicol de la fórmula

40 HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es un grupo alquilo que tiene 1 to 6 átomos de carbono; de 0,01 por ciento en peso a 6 por ciento en peso de alcohol benc�lico; de 0,01 por ciento en peso a 4 por ciento en peso de un agente formador de película;

y etanol.

45 En un aspecto, el derivado de etilenglicol es dietilenglicol monoetil éter (tal como Transcutol™ P). En un aspecto, el etanol representa entre un 35% y un 60% de la composición. Se describe también una composición en la que el alcohol benc�lico representa entre un 1% y un 15% de la composición. En otro aspecto, la acetona representa entre un 5% y un 15% de la composición. Se describe también una composición en la que el dietilenglicol monoetil éter (tal

50 como Transcutol™ P) representa entre 5% y 30% en peso de la composición.

En otro aspecto, las composiciones proporcionadas en el presente documento comprenden 10% de principio activo, 2% de alcohol benc�lico, 12% de acetona y 25% de dietilenglicol monoetil éter (tal como Transcutol™ P). En otro aspecto, las composiciones proporcionadas en el presente documento comprenden 12,5% de principio activo, 4% de

55 alcohol benc�lico, 12% de acetona y 25% de dietilenglicol monoetil éter (tal como Transcutol™ P). las composiciones proporcionadas en el presente documento comprenden además un agente formador de película, tal como, pero sin limitarse a éter de metilvinilo-anh�drido maleico (Gantrez). En otro aspecto más adicional, las composiciones proporcionadas en el presente documento se formulan como un gel o crema para su administración típica.

60 El agente antif�ngico es luliconazol de la fórmula: o una de sus sales farmac�uticamente aceptables.

Luliconazol en las composiciones descritas en el presente documento puede estar presente en forma

5 sustancialmente pura (por ejemplo, la composición contiene no más de 15% o preferentemente no más de 10% o de forma más preferente no más de 5% o incluso de forma más preferente no más de 3% y lo más preferente no más de 1% de impurezas, donde la impureza, en un aspecto, es una forma estereoqu�mica diferente de luliconazol, tal como las formas Z o SE de luliconazol) o puede estar también presente en el contexto de una mezcla rac�mica u otra mezcla, por ejemplo, junto con las formas Z o SE de luliconazol.

10 En cualquiera de las realizaciones anteriores, en un aspecto, la composición comprende 0,01 por ciento en peso a 5 por ciento en peso de alcohol benc�lico. En otro aspecto de dichas realizaciones, la composición comprende de 8 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de luliconazol. La composición comprende además un agente formador de película en entre un 0,01 por ciento en peso a aproximadamente 4 por ciento en peso. En un aspecto, el agente

15 formador de película es un copol�mero de anh�drido maleico/metil vinil éter, que en una variación particular es Gantrez� ES-425.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, en un aspecto, la composición es sustancialmente anhidra.

20 En cualquiera de las realizaciones anteriores, en un aspecto, la composición es una disolución trasparente sin evidencia de formación de cristales tras la inspección visual después de 6 meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, en un aspecto, la composición comprende al menos un 95% de la 25 cantidad máxima teórica de luliconazol después de 6 meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, en un aspecto, la composición es una disolución trasparente sin evidencia de formación de cristales tras la inspección visual después de 6 meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C y donde la composición contiene al menos un 95% de la cantidad máxima teórica de

30 luliconazol después de 6 meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, en un aspecto, la composición erradica al menos un 80% de una infección f�ngica de la uña después de 14 días de tratamiento, tal como se ha medido por la recuperación de menos del 20% de la cantidad teórica del ATP recuperable del hongo.

35 En cualquiera de las realizaciones anteriores, en un aspecto, la composición es una disolución trasparente sin evidencia de formación de cristales tras la inspección visual después de 6 meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C y donde la composición contiene al menos un 95% de la cantidad máxima teórica de luliconazol después de 6 meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C.

40 En cualquiera de las realizaciones anteriores, en un aspecto, se proporciona la composición donde al menos 50 mg/cm2 de luliconazol penetra a través de una uña de un grosor de 0,5 mm cuando se aplica 1 ml de la composición a la uña una vez al día durante 3 días.

45 En cualquiera de las realizaciones anteriores, en un aspecto, la composición est� exenta de un ácido alfahidroxicarbox�lico, NMP y crotamiton. En cualquiera de las realizaciones anteriores, en un aspecto, la composición seca en menos de aproximadamente 5 minutos tras su aplicación a una uña.

De esta manera, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende de 5 por ciento en peso a

50 15 por ciento en peso de luliconazol; de 5 por ciento en peso a 25 por ciento en peso de acetona; de 1 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de carbonato de propileno; de 15 por ciento en peso a 35 por ciento en peso de un derivado de etilenglicol de la fórmula HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es un grupo alquilo que tiene 1 to 6 átomos de carbono; y de 0,01 por ciento en peso a 6 por ciento en peso de alcohol benc�lico. En un aspecto, R es etilo. En otro aspecto, la composición comprende de 2 por ciento en peso a 4 por ciento en peso de alcohol benc�lico. La composición comprende un agente formador de película entre 0,01 por ciento en peso a 4 por ciento en peso. En una variación, el agente formador de película es un copol�mero de anh�drido maleico/metil vinil éter, tal como el agente formador de película Gantrez� ES-425. La composición comprende además etanol. En otra variación, la

5 composición comprende de 35 por ciento en peso a 45 por ciento en peso de etanol.

En una variación particular, se proporciona una composición farmacéutica donde la composición comprende de 9 por ciento en peso a 12,5 por ciento en peso de luliconazol; de 8 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de acetona; de aproximadamente 3 por ciento en peso a 8 por ciento en peso de carbonato de propileno; de 20 por ciento en peso a 30 por ciento en peso de un derivado de etilenglicol de la fórmula HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es un grupo alquilo que tiene 1 to 6 átomos de carbono; y alcohol benc�lico de 0,01 por ciento en peso a 5 por ciento en peso. En una de dichas variaciones, R es etilo. En un aspecto, la composición comprende de 2 por ciento en peso a 4 por ciento en peso de alcohol benc�lico. La composición comprende además un agente formador de película entre 0,01 por ciento en peso a 4 por ciento en peso. En una variación, el agente formador de película es un

15 copol�mero de anh�drido maleico/metil vinil éter, tal como el agente formador de película Gantrez� ES-425. La composición comprende además etanol. En otra variación, la composición comprende de 35 por ciento en peso a 45 por ciento en peso de etanol.

En una variación, la composición comprende aproximadamente 10 por ciento en peso de luliconazol. En otra variación, la composición comprende aproximadamente 12,5 por ciento en peso de luliconazol.

En una variación específica, se proporciona una composición farmacéutica, donde la composición comprende aproximadamente 10 por ciento en peso de luliconazol; aproximadamente 12 por ciento en peso de acetona; aproximadamente 5 por ciento en peso de carbonato de propileno; aproximadamente 25% ciento en peso de un

25 derivado de etilenglicol de la fórmula HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es etilo; y aproximadamente 4 por ciento en peso de alcohol benc�lico. En una de dichas variaciones, la composición comprende además un agente formador de película en aproximadamente 1 por ciento en peso. En un aspecto, el agente formador de película es un copol�mero de anh�drido maleico/metil vinil éter. En otro aspecto, el agente formador de película es Gantrez� ES-425. La composición comprende etanol.

Se proporciona también cualquiera de las composiciones farmacéuticas anteriores para su uso en un método de tratamiento de la onicomicosis en un individuo que lo necesita, que comprende poner en contacto la uña del individuo con cualquiera de las mencionadas composiciones. En un aspecto, el método es un método de tratar la onicomicosis subungueal distal. En otro aspecto, el método es un método de tratar la onicomicosis de la uña del

35 dedo del pie o de la uña del dedo de la mano. En un aspecto, el método comprende poner en contacto la uña del individuo con la composición una vez al día. En una variación, el individuo es diabético, es de una edad avanzada o est� inmunocomprometido.

Se proporciona también cualquiera de las composiciones farmacéuticas anteriores para su uso en un método de penetraci�n de una uña con luliconazol en un individuo que lo necesita, que comprende poner en contacto la uña del individuo con dicha composición. En un aspecto, el método comprende administrar una composición que comprende al menos aproximadamente 10 por ciento en peso de luliconazol a la uña del individuo una vez al día durante al menos tres días. En un aspecto, la uña es una uña de dedo del pie. En otro aspecto, la uña es una uña de dedo de la mano.

45 Se describen también los métodos para preparar una composición farmacéutica que comprende luliconazol. En un aspecto, el método comprende combinar luliconazol con un derivado de etilenglicol, alcohol benc�lico, etanol, acetona y carbonato de propileno. El derivado de etilenglicol tiene la fórmula HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. De esta manera, en una variación, el derivado de etilenglicol es dietilenglicol monoetil éter.

Se describen también kits, tales como kits que comprenden cualquiera de las composiciones farmacéuticas anteriores. El kit puede comprender además instrucciones para su uso en el tratamiento de la onicomicosis, que en un aspecto es onicomicosis subungueal distal.

55 Se proporcionan también artículos de fabricación, dichos artículos de fabricación comprenden un envase en el que est�n contenidas cualquiera de las composiciones farmacéuticas anteriores. En un aspecto, el envase es de plástico. En otro aspecto, el envase es un dispositivo. En una variación particular, el artículo de fabricación comprende una forma farmacéutica unitaria de la composición.

En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica de luliconazol, donde la composición comprende de 5 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de luliconazol; de 5 por ciento en peso a 25 por ciento en peso de acetona; de 1 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de carbonato de propileno; de 15 por ciento en peso a 35 por ciento en peso de un derivado de etilenglicol, que tiene la fórmula HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es un grupo 65 alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etilo); y de 0,01 por ciento en peso a 6 por ciento en peso de alcohol benc�lico. En un aspecto, la composición comprende de 2 por ciento en peso a 4 por ciento en peso de alcohol benc�lico. La composición contiene adicionalmente un agente formador de película, de 0,01 por ciento en peso a 4 por ciento en peso. En un aspecto, el agente formador de película es un copol�mero de anh�drido maleico/metil vinil éter, tal como Gantrez� ES-425 o Gantrez� ES-435. La composición contiene también etanol, que en una variación est� presente en la composición en entre aproximadamente 35 por ciento en peso a 5 aproximadamente 45 por ciento en peso. Se entiende que la referencia a porcentajes en peso relativos supone que los porcentajes en peso totales combinados de todos los componentes en la formulación se suman hasta dar 100. Se entiende además que los porcentajes en peso relativos de uno o más componentes pueden ajustarse hacia arriba o hacia abajo de tal manera que el porcentaje en peso de los componentes en la composición se combina hasta dar un total de 100. Por ejemplo, se hace referencia a una composición que comprende de 5 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de luliconazol; de 5 por ciento en peso a 25 por ciento en peso de acetona; de 1 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de carbonato de propileno; de 15 por ciento en peso a 35 por ciento en peso de un derivado de etilenglicol, que tiene la fórmula HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etilo); y donde de 0,01 por ciento en peso a 6 por ciento en peso de alcohol benc�lico representa una composición donde el porcentaje en peso de los componentes de la composición suman

15 para dar un total de 100 (por ejemplo, donde los componentes adicionales representan cualquier cantidad menor de 100).

En una variación, se proporcionan composiciones donde uno o más de los componentes (en algunas realizaciones todos los componentes) de la composición est�n comprendidos en un 15%, o en una realización alternativa, 10 %, del porcentaje en peso de cada componente tal como se describe en una etiqueta del producto que acompaña la distribución de la composición. Por ejemplo, se propone una composición cuya etiqueta de producto acompañante en la distribución menciona un 10 por ciento de luliconazol en una composición de la realización que comprende de 9 a 10 por ciento de luliconazol. Se entiende que el porcentaje en peso de uno o más componentes de estas formulaciones puede cambiar con el tiempo (por ejemplo, tras el almacenamiento, debido a la volatilidad de uno o

25 más componentes, tales como acetona).

En algunas realizaciones, "aproximadamente X" se refiere a comprendido en el 15 por ciento de X para uno cualquiera de los componentes (o en algunas realizaciones todos) de una composición. En otras realizaciones, "aproximadamente X" se refiere a comprendido en el 10 por ciento de X para uno cualquiera de los componentes (o en algunas realizaciones todos) de una composición.

Est�n abarcados otros porcentajes en peso relativos de los componentes de la composición, por ejemplo, una composición puede comprender de 9 por ciento en peso a 11 por ciento en peso de luliconazol; de 8 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de acetona; de 3 por ciento en peso a 8 por ciento en peso de carbonato de propileno;

35 de 20 por ciento en peso a 30 por ciento en peso de un derivado de etilenglicol, que tiene la fórmula HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono; y alcohol benc�lico en al menos 0,01 por ciento en peso pero no más de 5 por ciento en peso. Dichas composiciones contienen también un agente formador de película, tal como un copol�mero de anh�drido maleico/metil vinil éter, de 0,01 por ciento en peso a 4 por ciento en peso. Dichas composiciones contienen adicionalmente etanol, por ejemplo, de 35 por ciento en peso a 45 por ciento en peso.

En un aspecto particular, las composiciones comprenden alcohol benc�lico, acetona y carbonato de propileno, donde el derivado de etilenglicol, acetona y carbonato de propileno cuando se toman juntos representan aproximadamente de 40 por ciento en peso a aproximadamente 45 por ciento en peso de la composición.

45 En variaciones particulares, las composiciones de luliconazol comprenden de 8 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de luliconazol. En variaciones adicionales, las composiciones de luliconazol comprenden aproximadamente de 10 por ciento en peso a 12,5 por ciento en peso de luliconazol.

Las composiciones de luliconazol comprenden un agente formador de película presente de 0,01 por ciento en peso a 4 por ciento en peso. En un aspecto, el agente formador de película es un copol�mero de anh�drido maleico/metil vinil éter, tal como Gantrez� ES-425 o Gantrez� ES-435.

En un aspecto, las composiciones de luliconazol descritas son sustancialmente anhidras.

55 Las composiciones de luliconazol pueden proporcionar una disolución trasparente sin evidencia de formación de cristales tras la inspección visual después de 6 meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C. Dichas composiciones solubilizan luliconazol en las condiciones dadas.

Las composiciones de luliconazol pueden proporcionar una composición estable de luliconazol donde las composiciones contienen al menos un 95% de la cantidad máxima teórica de luliconazol después de 6 meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C and 40 �C. Se puede medir la cantidad de luliconazol en disolución mediante los métodos conocidos en la materia, que pueden incluir los métodos descritos en el presente documento.

65 Las composiciones de luliconazol pueden a la vez solubilizar luliconazol y proporcionar una composición estable dado que dichas composiciones proporcionan una disolución trasparente sin evidencia de formación de cristales tras la inspección visual después de 6 meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C y donde la composición contiene al menos aproximadamente 95% de la cantidad máxima teórica de luliconazol después de 6 meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C.

5 Las composiciones pueden presentar también eficacia frente a infecciones f�ngicas, tales como onicomicosis. En un aspecto, las composiciones proporcionadas en el presente documento erradican al menos un 80% de una infección f�ngica de la uña después de 14 días de tratamiento, tal como se ha medido por la recuperación de menos del 20% de la cantidad teórica del ATP recuperable del hongo. Preferentemente, dichas composiciones dan como resultado tasas de curación micológica y curación clónica elevadas (por ejemplo, mayores tanto de 80% u 85% o 90% o 95% o 98% como de 99%).

Las composiciones descritas pueden proporcionar también penetraci�n del luliconazol a través de la uña tras ponerse en contacto la superficie de la uña, tal como una uña del dedo del pie, con una composición descrita en el presente documento. Por ejemplo, en un aspecto, una formulación de luliconazol que comprende aproximadamente

15 10 por ciento en peso de luliconazol proporciona al menos cualquiera de 50 o 75 o 100 o 120 o 140 o 160 o 175 o 200 o más mg/cm2 de penetraci�n del luliconazol a través de una uña de un grosor de 0,5-0,8 mm o 0,5-1,2 mm cuando se aplica 1 ml de la composición a un área de 0,05 cm2 de la uña una vez al día durante 3 días. En una variación, una formulación de luliconazol que comprende aproximadamente 10 por ciento en peso de luliconazol proporciona al menos cualquiera de 80 o 90 o 100 o 120 o 150 o más mg/cm2 /día de penetraci�n del luliconazol a través de una uña de un grosor de uña 0,5-0,8 mm o 0,5-1,2 mm cuando se aplica 1 ml de la composición a un área de 0,05 cm2 de la uña una vez al día durante 3 días.

En una variación, la composición de luliconazol est� exenta de cualquiera de un ácido alfa-hidroxicarbox�lico (tal como ácido l�ctico), N-metil-2-pirrolidona (NMP) y crotamiton. En un aspecto, la composición de luliconazol est�

25 exenta de cualquiera de un ácido alfa-hidroxicarbox�lico (tal como ácido l�ctico), NMP y crotamiton. En otra variación, la composición est� exenta de uno cualquiera o más (y en una realización concreta, de todos) los siguientes: triacetina; 2-etil-1,3-hexanodiol; lauromacrogol; polioxietileno; polioxipropileno; propilenglicol; ácido l�ctico; propilenglicoles, di�steres de ácidos dib�sicos; triacetina; 2-etil-1,3-hexanodiol; lauromacrogol; polioxietilenpolioxipropilenglicoles; glicono-d-lactona; propilenglicol; glicerina; agua (incluyendo exenta de 0,1-35% por masa de agua); tensioactivo ani�nico; y un espesante de celulosa.

Se proporcionan también formulaciones que tienen un tiempo de secado rápido una vez aplicadas a la uña, de forma que dichas formulaciones secan en menos de cualquiera de 5 o 3 o 2 minutos después de su aplicación a la uña.

35 En otra variación, la composición, cuando se aplica a una uña deja un residuo o película mínima de luliconazol en la uña.

Se describe un método para tratar o mejorar una enfermedad que comprende la administración típica de una composición. En un aspecto, la enfermedad es dermatomicosis o una onicomicosis, tal como una onicomicosis de una uña de un dedo del pie y/o una uña del dedo de una mano. En otro aspecto, la enfermedad es Tinea corporis, Tinea cruris o Tinea pedis.

Se describe un método para tratar la onicomicosis en un sujeto que lo necesita, que en un aspecto puede ser un método para tratar la onicomicosis subungueal distal de una uña de un dedo del pie y/o una uña de un dedo de la

45 mano. En un aspecto, los métodos implican la aplicación una vez al día de una composición de luliconazol proporcionada en el presente documento, tal como una composición que comprende aproximadamente un 10 por ciento en peso de luliconazol, a la uña infectada.

Se describen los métodos de administrar luliconazol en el lado inferior de la uña y/o al lecho de la uña, donde el método comprende administrar una composición de luliconazol descrita en el presente documento a la superficie de una uña. En un aspecto del método, se aplica una composición de luliconazol a la superficie de la uña una vez al día durante un periodo de tiempo, tal como cualquiera de 1 o 2 o 3 o 4 o 5 o 6 o 9 o 12 meses.

Se describen también los métodos de penetraci�n de una uña, tales como una uña de un dedo de la mano o una

55 uña de un dedo del pie, con luliconazol poniendo en contacto la superficie de una uña con una formulación de luliconazol tal como se describe en el presente documento. En un aspecto, los métodos emplean una formulación de luliconazol que comprende aproximadamente un 10 por ciento de luliconazol.

Un individuo que tiene o es sospechoso de tener onicomicosis puede recibir una composición de luliconazol de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento. En un aspecto, el individuo es un mamífero, tal como un ser humano. En un aspecto particular, el individuo es un ser humano y los métodos proporcionados se dirigen a tratar una uña humana. En un aspecto, el individuo es diabético, es de una edad avanzada o est� inmunocomprometido.

65 Se describen también los métodos para preparar una composición farmacéutica de luliconazol, dichos métodos comprenden combinar luliconazol con un derivado de etilenglicol de fórmula HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etanol), acetona, carbonato de propileno, alcohol benc�lico y etanol. En un aspecto, un método para preparar una composición de luliconazol comprende: (a) disolver luliconazol en uno o ambos de alcohol benc�lico y el derivado de etilenglicol; y (b) añadir etanol, carbonato de propileno y acetona, para proporcionar la composición, donde un copol�mero de anh�drido maleico/metil vinil éter se

5 puede incluir opcionalmente en la etapa (b) del método.

Se describen también kits, donde los kits comprenden una composición de luliconazol tal como se proporciona en el presente documento, y puede comprender además instrucciones para su uso tal como en el tratamiento de la onicomicosis, que puede ser onicomicosis subungueal distal.

Se describen también artículos de fabricación que comprenden un envase en el que est� contenida una composición de luliconazol proporcionada en el presente documento. En un aspecto, el envase es de plástico. En un aspecto, el envase es de vidrio. En otro aspecto, el envase es un dispositivo, tal como un dispositivo que contiene una forma farmacéutica de la composición de luliconazol.

15 A lo largo de esta memoria descriptiva se proporcionan otros aspectos de la invención.

Breve descripción de las figuras

Las Figuras 1A y 1B son gráficas de los resultados de puntuación para el eritema y la formación de escara durante los días 1-28 en un estudio de irritación d�rmica que evalúa el efecto de un 12,5 por ciento en peso de la formulación de luliconazol. Las Figuras 2A y 2B son gráficas de los resultados de puntuación para la formación de edema durante los días 128 en un estudio de irritación d�rmica que evalúa el efecto de un 12,5 por ciento en peso de la formulación de

25 luliconazol. Las Figuras 3A, 3B, 3C y 3D son gráficas de los resultados de puntuación para el eritema y la formación de escara y edema durante los días 35 y 42 en un estudio de irritación d�rmica que evalúa el efecto de un 12,5 por ciento en peso de la formulación de luliconazol. La Figura 4 es una regresión lineal de un estudio de estabilidad de 6 meses a 25�C para un 10 por ciento en peso de la formulación de luliconazol a lo largo de 2 años, indicando que el producto siga siendo estable durante hasta 24 meses. La Figura 5 es una comparación del % de ATP recuperado tras el tratamiento con una formulación de luliconazol al 12,5 por ciento en peso en comparación con el control infectado tras 7, 14 y 21 días de aplicación, demostrando que una disolución de luliconazol al 12,5 por ciento en peso ejerció una potente actividad fungicida

35 contra las hifas dermatof�ticas tras 7 días de aplicación una vez al día y redujo el contenido de ATP a los niveles iniciales sin infección después de 14 días de aplicación, mientras que Penlac� mostr� solo una actividad antif�ngica parcial a lo largo del periodo experimental. La Figura 6 es una gráfica que representa gráficamente la cantidad de luliconazol recuperada de diferentes profundidades de la uña tras la aplicación de un 10 por ciento en peso de formulación de luliconazol y formulación de placebo (promedio � SEM (n=6)), indicando que la cantidad de luliconazol recuperado de las muestras de uña est� correlacionada con la profundidad de la uña ensayada, por lo que las capas más profundas de la uña contienen menos luliconazol. La Figura 7 es una gráfica que representa la permeaci�n de luliconazol mediante la dosificación continua a la uña durante 7 y 21 días (promedio � SEM, n=6) con puntos temporales de ensayo durante el experimento de

45 dosificación del día 7 a T=0, 3 y 7 días y durante el experimento de dosificación del día 7 a T=7, 14 y 21 días, mostrando la permeaci�n en estado estacionario hasta 7 días en el experimento de 7 días y hasta 14 días en el experimento de 21 días.

Descripci�n detallada de la invención

Se proporcionan composiciones farmacéuticas de luliconazol en un sistema disolvente que solubiliza una cantidad suficiente de luliconazol para el tratamiento de la onicomicosis, es estable en el tiempo, y mantiene las ventajas de un agente terapéutico eficaz para el tratamiento de la onicomicosis (por ejemplo, seguridad, cumplimiento terapéutico elevado del paciente, etc.). Se describen también los métodos para utilizar y preparar composiciones

55 farmacéuticas de luliconazol, como son kits y artículos de fabricación que comprenden las composiciones de luliconazol.

Se entiende que los aspectos y realizaciones de la invención descritos en el presente documento incluyen "consisten" y/o "consisten esencialmente en" aspectos y realizaciones.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS

Aunque se conocen determinadas composiciones farmacéuticas que comprenden hasta un 5 por ciento en peso de luliconazol, se desean composiciones farmacéuticas que comprendan más de un 5 por ciento en peso de luliconazol 65 para su uso en el tratamiento de la onicomicosis a la vista de los desafíos asociados con el tratamiento eficaz de esta dificultad para erradicar la infección. Concentraciones mayores de luliconazol en la composición farmacéutica

(por ejemplo, una concentración que comprende 10 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de luliconazol) aplicada a una uña es mucho más probable que pueda administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de luliconazol al sitio de la infección (por ejemplo, una uña de un dedo del pie, incluyendo el lado inferior de la uña, y el lecho de la uña) y da como resultado un tratamiento completo y eficaz que es menos susceptible de reinfecci�n y/o

5 recaída. Además, composiciones con concentraciones mayores de luliconazol pueden proporcionar regímenes de tratamiento más fáciles, tales como aplicaciones de menos de una vez al día de la composición a una uña infectada. Se proporcionan también composiciones que son estables en el tiempo y en una variedad de condiciones.

Las dificultades para conseguir composiciones farmacéuticas de luliconazol con concentraciones mayores adecuadas para el uso crónico son diversas. Incluyen consideraciones de seguridad as� como características de comportamiento interrelacionadas e interdependientes de un sistema multidisolvente, que afectan negativamente a la capacidad del sistema disolvente para una cantidad suficiente de luliconazol y su estabilidad en el tiempo. Además, el cumplimiento terapéutico del paciente asociado con la aplicación crónica de la composición a una uña infectada se ve afectado. Esto es, un sistema disolvente que contiene concentraciones mayores de luliconazol

15 debería disolver adecuadamente una cantidad suficiente de luliconazol, ser seguro para el uso crónico, proporcionar una composición homogénea y físicamente estable con propiedades reol�gicas adecuadas, ser adecuado para su aplicación a la uña, tener un tiempo de secado relativamente corto tras la aplicación, producir poca o ninguna irritación cuando se aplica, liberar una cantidad terapéuticamente eficaz en el sitio de la infección (por ejemplo, una uña de un dedo del pie y/o el lecho de la uña), ser químicamente estable con propiedades antimicrobianas adecuadas y ser cómodo para el usuario. Se requiere de esta manera un sistema muy ajustado para resolver adecuadamente cada uno de estos desafíos de la formulación. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento cumplen cada uno de los desafíos de la formulación y comprenden luliconazol en concentraciones suficientes para su uso en el tratamiento de la onicomicosis.

25 Luliconazol es prácticamente insoluble en agua y requiere un disolvente sustancialmente no acuoso para su completa disolución. Las composiciones farmacéuticas de luliconazol en el presente documento proporcionan una buena eficacia en modelos de onicomicosis, son seguras para su uso crónico y son estables en el tiempo. Además, las composiciones se formulan generalmente con ingredientes y a concentraciones que son seguros para la aplicación típica, como se describen en la Inactive Ingredient Guide (IIG) de la U.S. Food and Drug Administration, y contienen una concentración de luliconazol suficiente para su uso en el tratamiento de la onicomicosis.

Aunque Transcutol™ P se refiere en determinados casos, se entiende que se pueden utilizar las composiciones que comprenden dietilenglicol monoetil éter. Además, aunque Gantez (que incluye Gantrez ES� 435 y Gantrez ES� 425) se citan en determinados casos, se entiende que se pueden usar composiciones que comprenden copol�mero de

35 butil éster de PVM/MA (tales como copol�mero de butil éster de PVM/MA, alcohol isoprop�lico al 38-52%, alcohol but�lico a <10%). Además, se entiende que la referencia a Alcohol (200 Proof) incluye y propone etanol.

En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica de luliconazol que comprende entre un 9 por ciento en peso a un 12,5 por ciento de luliconazol o entre un 10 por ciento en peso a un 12,5 por ciento en peso de luliconazol; aproximadamente 12 por ciento en peso de acetona; aproximadamente 5 por ciento en peso de carbonato de propileno; aproximadamente 25 por ciento en peso de HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etilo) y alcohol benc�lico en al menos una cantidad detectable pero no más de 4 por ciento en peso. En una variación, la composición comprende también de 40 por ciento en peso a 45 por ciento en peso de etanol. Las anteriores composiciones comprenden también un agente formador de película, tal

45 como Gantrez� ES-425 (que utiliza etanol y alcohol but�lico como disolvente) o Gantrez� ES-435 (que utiliza un disolvente basado en isopropanol). En una variación particular, se proporciona una composición farmacéutica de luliconazol, donde la composición comprende entre un 10 por ciento en peso de luliconazol y un 15 por ciento en peso de luliconazol; aproximadamente 12 por ciento en peso de acetona; aproximadamente 5 por ciento en peso de carbonato de propileno; aproximadamente 25 por ciento en peso de HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etilo); alcohol benc�lico en un 2 por ciento en peso a un 4 por ciento en peso; y Gantrez� ES-435 en aproximadamente1 por ciento en peso.

En cualquier formulación descrita en el presente documento en la que el porcentaje en peso de los componentes relacionados de la composición sea menor de 100, en una variación, la composición comprende además etanol en 55 un porcentaje en peso que proporciona un porcentaje en peso total de 100 para la composición. Por ejemplo, en un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica de luliconazol, donde la composición comprende entre un 10 por ciento en peso de luliconazol y aproximadamente un 15 por ciento en peso de luliconazol; aproximadamente 12 por ciento en peso de acetona; aproximadamente 5 por ciento en peso de carbonato de propileno; aproximadamente 25 por ciento en peso de HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etilo); alcohol benc�lico de un 2 por ciento en peso a un 4 por ciento en peso; y Gantrez� ES-435 en aproximadamente1 por ciento en peso; y etanol en un porcentaje en peso que proporciona un porcentaje en peso total de 100 para la composición. En una variación particular, se proporciona una composición farmacéutica de luliconazol, aproximadamente 40,5 por ciento en peso de etanol; aproximadamente 4 por ciento en peso de alcohol benc�lico; aproximadamente 5 por ciento en peso de carbonato de propileno; aproximadamente 12 por ciento en

65 peso de acetona; aproximadamente 25 por ciento en peso de HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etilo); y aproximadamente 12,5 por ciento en peso de luliconazol.

Como se proporcionan composiciones farmacéuticas de luliconazol para su aplicación crónica a la uña, es importante que se minimicen los componentes del disolvente mezclados que tengan mayores problemas de seguridad. Por ejemplo, en una variación de las composiciones farmacéuticas de luliconazol proporcionadas en el presente documento, las composiciones contienen concentraciones de luliconazol suficientemente altas (por 5 ejemplo, 10 por ciento en peso de luliconazol o más) para su uso en el tratamiento de la onicomicosis y donde las composiciones contienen alcohol benc�lico en cantidades detectables pero no superiores a un 5 por ciento en peso. Se puede usar de esta manera alcohol benc�lico, que es un disolvente muy eficaz para disolver el luliconazol, de una forma moderada en las presentes composiciones. El uso de menos de aproximadamente tanto 6 o 5 o 4 o 3 o 2 por ciento en peso de alcohol benc�lico puede limitar la exposición de un individuo al alcohol benc�lico en comparación con las composiciones que contienen cantidades mayores de alcohol benc�lico, y da como resultado una reducción o eliminación de los efectos hemol�ticos asociados con su exposición. Esto puede ser especialmente importante en el contexto de la exposición crónica de un individuo al alcohol benc�lico, por ejemplo, mediante el uso diario de una composición que contiene alcohol benc�lico durante un periodo de tiempo que puede durar algunos meses o un año

o más. De forma significativa, los sistemas disolventes mezclados que comprenden concentraciones de luliconazol

15 en cantidades suficientes para tratar la onicomicosis (por ejemplo, 10 por ciento en peso a 15 por ciento en peso) son capaces de solubilizar adecuadamente el luliconazol utilizando solo cantidades relativamente bajas de alcohol benc�lico. De esta manera, se proporcionan composiciones farmacéuticas estables para su uso crónico en el tratamiento de la onicomicosis que comprenden solo un 4 por ciento en peso de alcohol benc�lico o menos. En otra variación más, dichas composiciones contienen aproximadamente 2 por ciento en peso de alcohol benc�lico. Dichas composiciones comprenden además al menos uno de acetona, carbonato de propileno y dietilenglicol monoetil éter.

Se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento t�pico de la onicomicosis, donde la composición comprende luliconazol, dietilenglicol monoetil éter, acetona y carbonato de propileno. En una de dichas variaciones, dietilenglicol monoetil éter, acetona y carbonato de propileno juntos representan aproximadamente de 40 por ciento

25 en peso a aproximadamente 45 por ciento en peso de la composición.

La composiciones de luliconazol comprenden un agente formador de película, tal como Gantrez (por ejemplo, Gantrez� ES-425 o Gantrez� ES-435). El agente formador de película puede estar presente en aproximadamente un 1 por ciento en peso. En una variación, las composiciones proporcionadas en el presente documento comprenden Gantrez� ES-435 en aproximadamente un 1 por ciento en peso.

Las composiciones farmacéuticas de luliconazol para su aplicación crónica a la uña contienen concentraciones de luliconazol suficientemente altas de tal manera que la composición es adecuada para el uso en el tratamiento de la onicomicosis. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 8 por ciento en peso de

35 luliconazol. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende 10 por ciento en peso de luliconazol. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 12,5 por ciento en peso de luliconazol. En otro aspecto más, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 10 por ciento en peso de luliconazol y 15 por ciento en peso de luliconazol. En un aspecto adicional más, la composición comprende entre un 10 por ciento en peso de luliconazol y un 12,5 por ciento en peso de luliconazol. En un aspecto adicional, la composición comprende entre un 8 por ciento en peso de luliconazol y un 12 por ciento en peso de luliconazol. En un aspecto adicional, la composición comprende entre un 9 por ciento en peso de luliconazol y un 11 por ciento en peso de luliconazol.

En un aspecto, las composiciones descritas en el presente documento son sustancialmente anhidras. Por

45 sustancialmente anhidra se entiende que la composición contiene no más de 5 por ciento en peso de agua. Una composición sustancialmente anhidra puede en una variación contener no más de 3 por ciento en peso de agua. Una composición que contiene no más de 2 por ciento en peso de agua es sustancialmente anhidra, como es una composición que contiene no más de 1 por ciento o 0,5 por ciento en peso de agua es sustancialmente anhidra. En una variación, una composición como se describe en el presente documento no contiene niveles detectables de agua.

Las composiciones proporcionadas en el presente documento est�n, en un aspecto, exentas de uno cualquiera o más de un ácido alfa-hidroxicarbox�lico (por ejemplo, ácido l�ctico), NMP y crotamiton.

55 En una variación, una composición farmacéutica de luliconazol es trasparente, indicando que luliconazol es soluble en la composición. En una variación particular, una composición farmacéutica de luliconazol sigue siendo una disolución trasparente, sin evidencia de formación de cristales tras la inspección visual después tanto de 1 o 2 o 3 o 4 o 5 como de 6 meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C.

En una variación, una composición farmacéutica de luliconazol es químicamente estable, como se evidencia por uno cualquiera o más de los siguientes: (i) la composición contiene al menos cualquiera de 80% u 85% o 90% como 95% de la cantidad máxima teórica de luliconazol tras 2 o 4 o 6 o 12 o 18 o 24 meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C, donde la cantidad máxima teórica de luliconazol es la cantidad de luliconazol presente en la composición en el momento en el que se prepara la composición, que se puede citar en el presente documento 65 como tiempo 0 (ii) la composición contiene no más de cualquiera de 0,2 o 0,3 o 0,5 o 0,75 o 1 por ciento en peso de la forma Z de luliconazol después de cualquiera de 1 o 2 o 3 o 4 o 5 o 6 o 12 o más meses de almacenamiento a

cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C; (iii) la composición contiene no más de cualquiera de 0,2 o 0,3 o 0,5 o 0,75 o 1 o 2 o 3 o 4 como de 5 por ciento en peso de la forma SE de luliconazol después de cualquiera de 1 o 2 o 3 o 4 o 5 o 6

o 12 o más meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C; (iv) la composición contiene no más de cualquiera de 0,5, o 1 o 2 o 3 o 4 como de 5 por ciento en peso combinado de las formas Z y SE de luliconazol

5 después de cualquiera de 1 o 2 o 3 o 4 o 5 o 6 o 12 o más meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C; y (v) la composición contiene al menos cualquiera de 80% o 90% o 100% como 110 % de etiqueta de luliconazol después de cualquiera de 1 o 2 o 3 o 4 o 5 o 6 o 12 o más meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C.

La composición farmacéutica, cuando se aplica a una uña de un individuo, en un aspecto deja solo un mínimo residuo o película mínima de luliconazol en la uña.

Las composiciones farmacéuticas de luliconazol para la aplicación crónica a la uña en un aspecto proporcionan la penetraci�n de una cantidad terapéuticamente eficaz de luliconazol a través de una uña después de 3 días de

15 dosificación continua de la composición a la superficie de la uña. En un aspecto, la composición comprende de 10 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de luliconazol, donde la composición erradica al menos un 80% de una infección f�ngica de la uña después de 14 días de tratamiento, tal como se ha medido por la recuperación de menos del 20% de la cantidad teórica del ATP recuperable del hongo. En un aspecto, la composición comprende de 10 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de luliconazol, donde la composición, cuando se aplica a la uña una vez al día durante cualquiera de 1 o 2 o 3 o 4 o 5 o 6 o 7 u 8 o 9 o 10 u 11 o 12 meses, da como resultado al menos cualquiera de 80% u 80% u 85% o 90% o 95% o 100% de curación micológica y/o de curación clónica completa, tal como se ha evaluado mediante métodos conocidos en la materia, que en una variación son los métodos descritos en el presente documento.

25 Las composiciones descritas pueden proporcionar también penetraci�n del luliconazol a través de la uña, tal como una uña del dedo del pie, tras un periodo de tiempo que sigue a la aplicación de la composición a la superficie de la uña. Por ejemplo, en un aspecto, una formulación de luliconazol que comprende aproximadamente 10 por ciento en peso de luliconazol proporciona al menos cualquiera de 50 o 75 o 100 o 120 o 140 o 160 o 175 o 200 o más mg/cm2 de penetraci�n del luliconazol a través de una uña de un grosor de 0,5-0,8 mm o 0,5-1,2 mm cuando se aplica 1 ml de la composición a un área de 0,05 cm2 de la uña una vez al día durante 3 días. En una variación, una formulación de luliconazol que comprende aproximadamente 10 por ciento en peso de luliconazol proporciona al menos cualquiera de 80 o 90 o 100 o 120 o 150 o más mg/cm2 /día de penetraci�n del luliconazol a través de una uña de un grosor de uña 0,5-0,8 mm o 0,5-1,2 mm cuando se aplica 1 ml de la composición a un área de 0,05 cm2 de la uña una vez al día durante 3 días.

35 Las composiciones farmacéuticas descritas aquí pueden estar en cualquier forma farmacéutica aceptable incluyendo, pero sin limitarse a un líquido, gel, pulverizador y espuma.

M�TODOS DE USO

Las composiciones farmacéuticas de luliconazol descritas en el presente documento se pueden usar en un método de tratamiento de la onicomicosis en un individuo que lo necesita, que comprende poner en contacto la uña del individuo con la composición. En un aspecto, el individuo es un mamífero, tal como un ser humano. En un aspecto particular, el individuo es un ser humano y los métodos proporcionados se dirigen a tratar una uña humana. Est�n

45 abarcados los tratamientos de todas las categorías y combinaciones de categorías de onicomicosis con las composiciones farmacéuticas de luliconazol. Por ejemplo, en un aspecto, la composición es para su uso en un método para tratar la onicomicosis subungueal distal, donde el método comprende poner en contacto la uña infectada con la composición de luliconazol. En un aspecto, la uña del presente método es una uña de un dedo del pie. En otra variación, la uña del presente método es una uña de un dedo de la mano.

En una variación particular, la composición es para su uso en un método de tratamiento de la onicomicosis (que incluye, pero no se limita a onicomicosis subungueal distal) de un dedo de una uña del pie, que comprende poner en contacto la uña del dedo del pie con la composición farmacéutica de luliconazol.

55 Una composición farmacéutica de luliconazol descrita en el presente documento anteriormente y desde el principio hasta el fin puede utilizarse en los métodos de tratamiento de la onicomicosis, igual que si todas y cada una de las composiciones se citaran de forma específica e individual para su uso en el tratamiento de la onicomicosis. Por ejemplo, se entiende que el uso en un método de tratar la onicomicosis, por ejemplo, la onicomicosis subungueal distal, con una composición de luliconazol que comprende de 10 por ciento en peso a 12,5 por ciento en peso de luliconazol; aproximadamente 12 por ciento en peso de acetona; aproximadamente 5 por ciento en peso de carbonato de propileno; aproximadamente 25 por ciento en peso de dietilenglicol monoetil éter; y se proporciona alcohol benc�lico en al menos una cantidad detectable pero no más de 4 por ciento en peso.

La composición de luliconazol es para su uso en un método de penetraci�n de una uña con luliconazol, que

65 comprende poner en contacto la uña del individuo con la composición farmacéutica de luliconazol proporcionada en el presente documento. En un aspecto, la uña del presente método es una uña de un dedo del pie. En otra variación, la uña del presente método es una uña de un dedo de la mano. En un aspecto, se proporciona un método de penetraci�n de una uña con luliconazol administrando una composición que comprende al menos aproximadamente cualquiera de 8 o 10 o 12 por ciento en peso de luliconazol a la uña del individuo una vez al día durante al menos aproximadamente cualquiera de 3 o 7 o 21 días. En un aspecto, el uso es en un método de penetraci�n de una uña

5 con luliconazol administrando una composición que comprende al menos aproximadamente cualquiera de 8 o 10 o 12 por ciento en peso de luliconazol a la uña del individuo una vez al día durante al menos aproximadamente cualquiera de 1 o 2 o 3 o 4 o 6 u 8 o 10 o 12 meses.

La composición de luliconazol es para su uso en un método de administración de luliconazol al lecho de una uña,

10 donde el método comprende administrar una composición de luliconazol descrita en el presente documento a la superficie de una uña. En un aspecto del método, se aplica una composición de luliconazol a la superficie de la uña una vez al día durante un periodo de tiempo, tal como cualquiera de 3 o 7 o 14 días o cualquiera de 1 o 2 o 3 o 4 o 5

o 6 o 9 o 12 meses. En una variación particular, la formulación de luliconazol comprende aproximadamente 9-11 por ciento en peso de luliconazol.

15 En cualquier realización de los métodos descritos en el presente documento, en un aspecto el individuo es diabético, es de una edad avanzada o est� inmunocomprometido. En cualquiera de los métodos descritos en el presente documento en un aspecto, el individuo es un individuo para el cual est�n contraindicados Lamisil� y/o Sporanox� o que podría requerir una reducción en otras medicaciones (por ejemplo, agentes metabolizados por CYP450 2D6 o

20 CYP3A4) si hubieran de administrarse Lamisil� y/o Sporanox�.

En una realización, los métodos descritos en el presente documento se pueden usar junto con otro tratamiento antif�ngico, tal como un tratamiento para la onicomicosis. Se describen en el presente documento diversos tratamientos ilustrativos, tales como tratamientos antif�ngicos. En general, junto con se refiere a administrar

25 tratamientos en el contexto de un único régimen de tratamiento.

En un aspecto, el tratamiento de la onicomicosis se mide por una reducción en o la ausencia de la infección f�ngica. En una variación, el tratamiento se consigue mediante una mejora de uno o más síntomas de la infección (por ejemplo, onicomicosis), tal como se detalla en el presente documento. Preferentemente, los tratamientos

30 proporcionan una reducción o ausencia de infección f�ngica y el recrecimiento de la uña sana trasparente.

En otro aspecto, el uso es en un método que proporciona el tratamiento de la onicomicosis y la protección frente a la recaída o la reinfecci�n, donde el individuo no llega a reinfectarse con un hongo de la uña durante al menos cualquiera de 1 o 2 o 3 meses después de finalizar el tratamiento de una uña anteriormente infectada por

35 onicomicosis utilizando una composición farmacéutica de luliconazol descrita en el presente documento.

REG�MENES Y CANTIDADES DE DOSIFICACIÓN

Las composiciones farmacéuticas de luliconazol para su uso en el tratamiento de la onicomicosis se administran a la

40 uña de un individuo en una cantidad que proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de luliconazol en el sitio infectado, que en un aspecto incluye la uña de un dedo del pie y el lecho de la uña.

En una variación, una composición farmacéutica de luliconazol es para su administración a una uña infectada una vez al día durante la duración de la infección, que puede ser cualquiera de 1 o 2 o 4 o 6 o 9 o 12 meses o más. En 45 algunos casos, un individuo continuar� la administración de una composición farmacéutica de luliconazol durante un periodo de tiempo tras la erradicaci�n de la infección, como una medida profiláctica para protegerse frente a la reinfecci�n y/o la recaída. Se contempla también que el régimen de dosificación para el tratamiento de la onicomicosis puede ser menor que una vez al día, por ejemplo, una en días alternos o tres veces por semana o dos veces por semana o una vez por semana o dos veces al mes o una vez al mes. Los regímenes de dosificación de

50 menos de una vez al día se contemplan particularmente con composiciones farmacéuticas de luliconazol que comprenden de 10 por ciento en peso de luliconazol a 15 por ciento en peso de luliconazol.

En una variación de los métodos, se proporciona una dosis diaria típica de 0,1 ml de una composición farmacéutica que comprende 8 a 15 por ciento en peso de luliconazol. En un aspecto, la composición es para su uso en un

55 método para tratar la onicomicosis donde una dosis diaria típica de 0,1 ml de una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 10 por ciento en peso de luliconazol se aplica a cada uña infectada.

Se proporcionan también regímenes de dosificación mixtos. Dado el largo periodo de tiempo para la cura completa de la onicomicosis, se contempla que en un aspecto, el uso es en un método en el que un individuo administrar� una

60 composición farmacéutica de luliconazol que se proporciona en el presente documento una vez al día durante un primer periodo de tiempo, después de lo cual se administrar� al individuo la composición farmacéutica de luliconazol en un régimen de dosificación menor que el diario (por ejemplo, en intervalos de una vez a la semana) durante un segundo periodo de tiempo. Se contempla la atenuación adicional del intervalo de dosificación que se puede determinar basándose en el progreso del tratamiento del individuo.

M�TODOS DE PREPARACIÓN DE LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS

Se describe también un método para preparar una composición farmacéutica de luliconazol para aplicación típica, que comprende combinar luliconazol con dietilenglicol monoetil éter, acetona, carbonato de propileno, alcohol 5 benc�lico y etanol.

En un aspecto, el método comprende (a) disolver luliconazol en uno o ambos de alcohol benc�lico y dietilenglicol monoetil éter; y (b) añadir etanol, carbonato de propileno, acetona y Gantrez, para proporcionar la composición.

En una variación, se prepara una formulación que comprende un formador de película, (por ejemplo, Gantrez� ES435 o Gantrez� ES-425), etanol, alcohol benc�lico, carbonato de propileno y dietilenglicol monoetil éter mezclando en un recipiente de mezcla primaria el formador de película, etanol, alcohol benc�lico, carbonato de propileno y dietilenglicol monoetil éter. Se añaden acetona y luliconazol y se mezcla el contenido hasta que todos los sólidos se disuelven visualmente. En un aspecto, se añaden acetona y luliconazol con iluminación ámbar.

15 Se describen los productos que se producen a partir de los procedimientos descritos en el presente documento.

KITS

Se describen también kits que comprenden una composición farmacéutica de luliconazol. En un aspecto, el kit comprende instrucciones para su uso en el tratamiento de la onicomicosis. En una variación particular, las instrucciones se dirigen al uso de una composición farmacéutica de luliconazol para el tratamiento de la onicomicosis subungueal distal.

25 Cualquier composición farmacéutica de luliconazol detallada en el presente documento anteriormente y desde el principio hasta el fin puede utilizarse en los kits, igual que si todas y cada una de las composiciones se citaran de forma específica e individual para su uso en un kit. Por ejemplo, se entiende que un kit comprende a una composición farmacéutica de luliconazol que comprende de 10 por ciento en peso a 12,5 por ciento en peso de luliconazol; aproximadamente 12 por ciento en peso de acetona; aproximadamente 5 por ciento en peso de carbonato de propileno; aproximadamente 25 por ciento en peso de dietilenglicol monoetil éter; y alcohol benc�lico en al menos una cantidad detectable pero no superior a 4 por ciento en peso. El kit puede incluir opcionalmente instrucciones, tales como para el uso en el tratamiento de una uña (por ejemplo, una uña de un dedo del pie) para la onicomicosis. El kit puede incluir componentes adicionales relacionados con el cuidado de una uña, tal como una lima para las uñas.

35 ARTÍCULOS DE FABRICACIÓN

Se proporcionan artículos de fabricación que comprenden un envase en el que est� contenida una composición farmacéutica de luliconazol. El artículo de fabricación puede ser un frasco, vial, ampolla, aplicador desechable de uso único, o similares, que contienen una composición farmacéutica de luliconazol tal como se describe en el presente documento. El envase puede estar formado por una variedad de materiales, tales como vidrio o plástico y en un aspecto contiene también una etiqueta en, o asociado con, el envase, que indica instrucciones para su uso en el tratamiento de la onicomicosis.

45 En un aspecto, el envase es un dispositivo m�dico que contiene una forma farmacéutica de la composición farmacéutica de luliconazol. El dispositivo puede ser una brocha o aplicador para aplicar la composición a la superficie de la placa de la uña.

Se proporcionan también formas farmacéuticas de las composiciones farmacéuticas de luliconazol.

Cualquier composición farmacéutica de luliconazol descrita en el presente documento anteriormente y desde el principio hasta el fin puede utilizarse en los artículos de fabricación, igual que si todas y cada una de las composiciones se citaran de forma específica e individual para su uso en el artículo de fabricación. Por ejemplo, se entiende que un artículo de fabricación puede comprender una composición farmacéutica de luliconazol que

55 comprende de 10 por ciento en peso a 12,5 por ciento en peso de luliconazol; aproximadamente 12 por ciento en peso de acetona; aproximadamente 5 por ciento en peso de carbonato de propileno; aproximadamente 25 por ciento en peso de dietilenglicol monoetil éter; y se proporciona alcohol benc�lico en al menos una cantidad detectable pero no más de 4 por ciento en peso.

DEFINICIONES Y REALIZACIONES ADICIONALES

A no ser que se señale específicamente otra cosa en el presente documento, las definiciones de los términos usados son definiciones normalizadas utilizadas en la técnica de la síntesis orgánica y de las ciencias farmacéuticas. Las realizaciones, aspectos y variaciones a modo de ejemplo se ilustran en las figuras y los dibujos, y se pretende

65 que las realizaciones, aspectos y variaciones, y las figuras y dibujos descritos en el presente documento se consideren ilustrativos y no limitantes.

Como entiende bien un experto en la materia, la referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) realizaciones que se dirigen a este valor o parámetro per se. Por ejemplo, "aproximadamente X" incluye la descripción de y describe "X".

5 "Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de fármaco que estimula cualquiera de los efectos biológicos relacionados en la memoria descriptiva.

"Tratamiento" incluye uno cualquiera de los criterios de valoración deseables, incluyendo los criterios de valoración cl�nicos, tal como se describe en el presente documento.

10 El término "composición" utilizado en el presente documento se puede usar de forma indistinta con el término "formulación".

Las composiciones descritas en el presente documento se usan para tratar dolencias de la piel o de la uña. Los

15 ejemplos de dichas dolencias incluyen, pero no se limitan a, infecciones, inflamación, psoriasis, paroniquia, tumores de la piel o de la uña benignos o malignos y dolencias est�ticas. En un aspecto de la presente solicitud, las composiciones son para su uso en el tratamiento de la dermatomicosis o la onicomicosis.

La dermatomicosis se refiere a una infección de la piel producida por dermatofitos u otros hongos. Los ejemplos de

20 dermatomicosis incluyen, pero no se limitan a Tinea corporis, Tinea cruris o Tinea pedis. Los ejemplos de pat�genos que se sabe que producen dermatomicosis incluyen, pero no se limitan a Trichophyton rubrum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton rubrum (más común en Nueva Zelanda), Trichophyton interdigitale, Trichophyton tonsurans (muy común en los Estados Unidos), Microsporum audouinii, Trichophyton violaceum, Microsporum ferrugineum, Trichophyton schoenleinii, Trichophyton megninii, Trichophyton soudanense, Trichophyton yaoundei,

25 Trichophyton mentagrophytes y Trichophyton tonsurans.

La onicomicosis se refiere a una infección f�ngica de la placa de la uña y/o del lecho de la uña, conocida también como Tinea unguium. Los ejemplos de pat�genos que son conocidos por producir onicomicosis incluyen, pero no se limitan a dermatofitos, tal como Trichophyton rubrum, Trichophyton interdigitale, Epidermophyton floccosum,

30 Trichophyton violaceum, Microsporum gypseum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton soudanense y Trichophyton verrucosum; Candida, tal como, Candida albicans y mohos no dermatof�ticos, tales como especies de Scopulariopsis brevicaulis y Fusarium.

La onicomicosis puede afectar a la placa de la uña, el lecho de la uña (el tejido directamente bajo la placa de la uña),

35 la matriz de la uña o la raíz de la uña (la piel engrosada en la base de la uña a partir de la cual se desarrolla la placa de la uña), la cutícula, el hiponiquio (la capa engrosada de la epidermis por debajo del extremo libre de la uña) y los pliegues de la uña proximal y lateral (la piel adyacente a la base y los lados de la uña). La onicomicosis se puede clasificar en diferentes variedades en función de su aspecto cl�nico. todas las categorías de onicomicosis est�n abarcadas en los métodos descritos en el presente documento, incluyendo la onicomicosis subungueal distal y

40 lateral (OSDL), onicomicosis endonix (OE), onicomicosis superficial blanca (OSB), onicomicosis subungueal proximal (OSP), onicomicosis por Candida (OC) y onicomicosis distr�fica total (ODT). Un individuo con onicomicosis puede tener una variedad o cualquier combinación de variedades.

Los ejemplos de principios activos que se pueden emplear en las formulaciones descritas en el presente documento

45 incluyen, pero no se limitan a, antibióticos, antif�ngicos, antiinflamatorios, antipsori�ticos, antineopl�sicos, y otros principios activos esteroides, metotrexato, ciclosporina, retinoides, sus sales farmac�uticamente aceptables y sus combinaciones.

Los ejemplos de agentes antif�ngicos incluyen, pero no se limitan a, ketoconazol, miconazol, bifonazol, butoconazol,

50 clomidazol, clotrimazol, croconazol, eberconazol, econazol, fenticonazol, flutimazol, isoconazol, ketoconazol, lanoconazol, luliconazol, neticonazol, omoconazol, oxiconazol, setraconazol, sulconazol, tioconazol, fluconazol, itraconazol, terconazol, terbinafina, natrifina, amorolfina, anfotericina B, nistatina, natamaicina, flucitosina, griseofulvina, yoduro de potasio, butenafina, ciclopirox, ciloquinol (yodoclorhidroxiquina), haloprogina, tolnaftato, cloruro de aluminio, ácido undecil�nico, permanganato pot�sico, sulfuro de selenio, ácido salicílico, piritiona de cinc,

55 bromoclorsalicilanilida, metilrosanilina, tribromometacresol, ácido undecil�nico, polinoxilina, 2-(4-clorofenoxi)-etanol, clorofensesina, ticlatona, sulbentina, hidroxibenzoato de etilo, dimazol, tolciclato, sulfacetamida, ácido benzoico y sus sales farmac�uticamente aceptables. Un agente antif�ngico preferido es luliconazol, que se describe también en la Tabla 1b.

Nombre: luliconazol: Descripción

Nombres Químicos: (-)-(E)-[(4R)-(2,4-diclorofenil)-1,3-ditiolan-2-ilideno](1H-imidazol-1-il)acetonitrilo

Clase Química: Imidazol

F�rmula Molecular: C14H9CL2N3S2

C�digos de empresa: NND-502, PR-2699

luliconazol tiene una excelente actividad antif�ngica frente a dermatofitos (Trichophyton, Microsporum, y Epidermaophyton spp.), Candida y Malassezia. luliconazol tiene una excelente actividad antif�ngica frente a T. 5 ruburm, que es el dermatofito principal en la onicomicosis. Se ha descubierto que las concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) de luliconazol frente a aislados cl�nicos recientes de los dermatofitos est�n entre 0,00012 y 0,004 mg/ml, y se ha demostrado su actividad fungicida en bajas concentraciones. Luliconazol presenta fuerte actividad antif�ngica frente a otros hongos pat�genos (hongos similares a levaduras), Aspergillus, y demati�ceas). Consulte, por ejemplo, Niwano, Y, y col., In Vitro and In Vivo Antidermatophyte Activities of NND-502, a Novel Optically Active

10 Imidazole Antimycotic Agent. Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42:967-970 y Koga H. y col, In Vitro Antifungal Activities of Luliconazole, a New Topical Imidazole. Med. Mycology, 2008:1-8.

Adem�s de tener un amplio espectro antif�ngico, luliconazol tiene una elevada retención en la piel y una unión reversible a la queratina. En modelos de infección animal, luliconazol tiene efectos terapéuticos equivalentes o más

15 fuertes comparados con los fármacos antif�ngicos aplicados externamente comercialmente disponibles con periodos de aplicación más cortos.

La frase de "tipo luliconazol" se refiere a cualquier agente antif�ngico que tiene propiedades y actividades similares a luliconazol frente a los dermatofitos u otros hongos conocidos o sospechosos de producir enfermedades.

20 El término "estable" se refiere a una composición o a una formulación que permanece sustancialmente sin cambios o sustancialmente sin alteración en las condiciones de fabricación y almacenamiento durante un periodo de tiempo en condiciones específicas. En particular, la composición permanece sustancialmente sin cambios o sin alteración cuando se mantiene a una temperatura de 30 �C o menos, a 25 �C o menos, a 15 �C o menos, a 5 �C o menos,

25 durante al menos una semana, al menos dos semanas, al menos tres semanas o al menos cuatro semanas. En determinadas formulaciones de los agentes antif�ngicos que se conocen en la técnica, en determinadas condiciones durante un periodo de tiempo, los agentes pueden precipitar o cristalizar de la formulación durante el almacenamiento, y se puede considerar que dicha precipitación o cristalización da como resultado una formulación "inestable".

30 El término "excipiente" se refiere a una sustancia inactiva utilizada como vehículo del principio activo para las composiciones descritas en el presente documento. En un aspecto de la invención, los excipientes incluyen por ejemplo un alcohol, tal como, pero sin limitación, etanol o alcohol benc�lico; una cetona, tal como, pero sin limitarse a acetona; un derivado de etilenglicol, tal como, pero sin limitarse a dietilenglicol monoetil éter (tal como Transcutol™

35 P), incluyendo los análogos de etil éter o metil éter; o los disolventes apr�ticos polares, tal como, pero sin limitarse a dimetil sulf�xido (DMSO) y carbonato de propileno (PC). En otros aspectos de la invención, los excipientes incluyen, sin limitación, ácidos alfa-hidroxicarbox�licos y sus sales y di�steres de ácidos básicos. En otro aspecto más de la invención, el excipiente es un tensioactivo. Se incluyen también en el presente documento adipato de diisopropilo, Nmetil-2-pirrolidona y ácido l�ctico. Los ejemplos de excipientes incluyen, pero no se limitan a 1,2,6-hexanotriol, 1,3

40 dimetilol-5,5-dimetil-hidanto�na, 1-o-tolilbiguanida, 2-amino-2-metil-1-propanol, salicilato de 2-etilhexilo, ácido acético, acetona, copol�meros de acrilatos, homopol�meros de ácido acr�lico, copol�mero de ácido acr�lico/isooctilacrilato, adcote 72A103, cinta adhesiva, cinta adhesiva, resina aerotex 3730, alcohol etílico, alcohol etílico deshidratado, alcohol etílico desnaturalizado, alcohol etílico acuoso diluido al 50%, ácido beta�na alquil amonio sulf�nico, alquil aril sulfonato de sodio, alanto�na, aceite de almendra, alfa-terpineol, alfatocoferol, acetato de aluminio, clorhidroxi

45 alantoinato de aluminio, hidróxido de aluminio, hidróxido de aluminio -sacarosa, gel de hidróxido de aluminio hidratado, gel de hidróxido de aluminio F 500, gel de hidróxido de aluminio F 5000, monoestearato de aluminio, óxido de aluminio, poli�ster de aluminio, silicato de aluminio, octenilsuccinato de almidón aluminio, estearato de aluminio, sulfato de aluminio anhidro, amercol C, amercol-cab, disolución de amoníaco, disolución de amoníaco fuerte, hidróxido de amonio, lauril sulfato de amonio, nonoxinol 4 sulfato de amonio, sal de amonio de alcohol

50 etoxilado primario lineal C-12-C-15, amonix, anfot�rico-2, anfot�rico-9, fosfato de calcio dib�sico anhidro, SBN an�xido, antiespumante, ésteres de PEG-6 de aceite de almendra de albaricoque, acuafor, arlacel, arlatone 289, ácido asc�rbico, palmitato de ascorbilo, bálsamo de Canadá, cera de abeja, cera de abeja sintética, beheneth-10, bentonita, bentonita, cloruro de benzalconio, ácido benzoico, alcohol benc�lico, betadex, ácido bórico, alcohol but�lico, butil éster de copol�mero de PVM/MA, estearato de butilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado,

55 butilenglicol, butilparabeno, C20-40 pareth-24, acetato de calcio, cloruro de calcio, hidróxido de calcio, triglic�rido capr�lico/c�prico, triglic�rido capr�lico/c�prico/esteárico, capt�n, caramelo, carb�mero 1342, carb�mero 934, carb�mero 934p, carb�mero 940, carb�mero 941, carb�mero 974P, carb�mero 980, carb�mero 980, carb�mero 981, carb�mero de homopol�mero de tipo C, copol�mero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de

sodio, carragenato, sal de carragenato, aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, aceite de hoja de cedro, celulosa, cerasyntse, ceresina, ceteareth-12, ceteareth-15, ceteareth-30, alcohol cetear�lico, alcohol cetear�lico/ceteareth-20, octanoato de cetearilo, ceteth-10, ceteth-2, ceteth-20, ceteth-23, cloruro de cetrimonio, alcohol cet�lico, ésteres de cetilo, palmitato de cetilo, cloruro de cetilpiridinio, chemoderm 6401B, clorobutanol, 5 clorocresol, cloroxilenol, colesterol, choleth-24, ácido cítrico, monohidrato de ácido cítrico, ácido cítrico hidratado, cocoamida dietanolamina, cocoamida éter sulfato, óxido de cocamina, cocobeta�na, manteca de cacao, cocoglic�ridos, cocomonoetanolamida, aceite de coco, aceite de coco fraccionado, caprilocaprato de coco�lo, col�geno, suspensión colorante, crema de base, creatinina, crospovidona, crospovidona, ciclometicona, copoliol de ciclometicona/dimeticona, daubert 1-5 PESTR (matte) 164Z, ácido deshidroac�tico, dehymuls E, benzoato de denatonio, dextrina, diazolidinilurea, alcohol diclorobenc�lico, diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetano, dietanolamina, sebacato de dietilo, dietilenglicol monoetil éter, dietilenglicol monoetil éter, aminoacetato de dihidroxialuminio, diisopropanolamina, adipato de diisopropilo, dimerato de diisopropilo, dimeticona 350, dimeticona 360, copoliol de dimeticona, dimeticona MDX4-4210, dimetil isosorbida, dimetil sulf�xido, dioctil ftalato, dipropilenglicol, cocoanfodiacetato dis�dico, laureth sulfosuccinato dis�dico, lauril sulfosuccinato dis�dico, 15 docosanol, docusato de sodio, duroTAK 280-2516, duro-TAK 80-1196, duro-TAK 87-2070, duro-TAK 87-2194, duro-TAK 87-2287, duro-TAK 87-2296, duroTAK 87-2888, duro-TAK 87-2979, edetato de sodio, ácido ed�tico, entsufon, entsufon de sodio, esencia, bouquet 9200, acetato de etilo, etil hexanodiol, oleato de etilo, etilcelulosa, etilenglicol, copol�mero de etileno acetato de vinilo, etilendiamina, diclorhidrato de etilendiamina, copol�mero de etileno-propileno, etilparabeno, eudragit E 100, ésteres de ácido graso, ésteres de pentaeritriol de ácido graso, ácidos grasos, citrato de alcohol graso, óxido f�rrico, aroma de rhodia pharmaceutical n� RF 451, formaldeh�do, disolución de formaldeh�do, gelatina, gelva 737, gluconolactona, glicerina, citrato de glicerilo, isoestearato de glicerilo, laurato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, oleato de glicerilo, oleato de glicerilo, oleato de glicerilo/propilenglicol, palmitato de glicerilo, ricinoleato de glicerilo, estearato de glicerilo -laureth-23, estearato de glicerilo SE, estearato de glicerilo/estearato de PEG-100, estearato de glicerilo-estearamidoetil dietilamina, diestearato de glicol, goma guar, 25 acondicionador del cabello (18N195-1M), herbacol, hexilenglicol, hialuronato de sodio, gel de hidrocarburo plastificado, ácido clorhídrico, ácido clorhídrico diluido, peróxido de hidrógeno, ésteres PEG-6 de aceite de palma /almendra de palma hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxiestearato de hidroxioctacosanilo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, imidurea, tinta plexogr�fica rosa, tinta/polietileno, copol�mero de tereftalato/aluminio/polietileno/polimetacrilato de sodio/vinilacetato de etileno, extracto de moho irlandés, isoceteth-20, isooctilacrilato, alcohol de isopropilo, isoestearato de isopropilo, miristato de isopropilo, miristato de isopropilo, miristato de isopropilo -alcohol mirist�lico, palmitato de isopropilo, estearato isopropilo, ácido isoeste�rico, alcohol isoestear�lico, jeleno, caolín, kathon CG, kathon CG II, lactato, ácido l�ctico, ácido dil�ctico, lactosa, laneth, lanolina, alcohol de lanolina -aceite mineral, alcoholes de lanolina, alcoholes de lanolina acetilada, lanolina anhidra, colesteroles de lanolina, lanolina, óxido da lauramina hidrogenado, col�geno 35 animal hidrolizado con laurdimonio, laureth sulfato, laureth-2, laureth-23, laureth4, dietanolamida la�rica, dietanolamida mir�stica l�urica, lauril lactato, lauril sulfato, lecitina, aceite de limón, aceite mineral ligero, limoneno, dl-, lipocol SC-15, silicato de aluminio y magnesio, silicato de aluminio y magnesio hidratado, nitrato de magnesio, estearato de magnesio, manitol, maprofix, adhesivo m�dico modificado S-15, emulsión m�dica antiforma a-f, mentol, metoxipolioxietilenglicol 350, alcohol met�lico, metil gluceth-10, metil gluceth-120 dioleato, metil gluceth-20, metil gluceth-20 sesquiestearato, metil glucosa sesquiestearato, laurato de metilo, salicilato de metilo, estearato de metilo, metilcelulosa, metilcloroisotiazolinona, etilisotiazolinona, metilparabeno, cera microcristalina, aceite mineral, extracto de multiesterol, alcohol mirist�lico, lactato de miristilo, n,n-bis(2-hidroxietil)estearamida, óxido de n,n-dimetil lauramina, cloruro de n-3-cloroalil-metenamina, n-decil-metil sulf�xido, niacinamida, ácido nítrico, nonoxinol-15, nonoxinol-9, copol�mero de octadeceno-1/ácido maleico, octoxinol-1, octoxinol-9, hidroxiestearato de octilo, 45 octildodecanol, octildodecanol, ácido oleico, oleth-10/oleth-5, oleth-2, oleth-20, alcohol ole�lico, oleato de etilo, aceite de oliva, orvus k líquido, óxido de palmitamina, parabenos, parafina, parafina blanda blanca, perfume crema 45/3, aceite de cacahuete, pectina, estearato de PEG 6-32/estearato de glicol, pol�mero de metil éter PEG-22/dodecil glicol, estearato de propilenglicol PEG-25, copol�mero de PEG-45/dodecil glicol, oleato de peglicol-5, estearato de pegoxol 7, pentadecalactona, cocoato de pentaeritritol, aceite de menta piperita, perfume 25677, perfume bouquet, perfume E-1991, perfume GD 5604, perfume tana 90/42 SCBA, perfume W-1952-1, vaselina, vaselina blanca, destilados de petróleo, phenonip, fenoxietanol, acetato fenilmerc�rico, ácido fosf�rico, aceite de aguja de pino, plastibase-50w, polacrilina, polox�mero 124, polox�mero 181, polox�mero 182, polox�mero 188, polox�mero 237, polox�mero 407, polibuteno, policarb�filo, poli�ster, agente de liberación química de fluoropoli�ster, poli�ster fluorocarbono diacrilato, copol�mero de poli�ster poliamina, polietileno, polietilenglicol 1000, polietilenglicol 1500, 55 polietilenglicol 1540, polietilenglicol 200, polietilenglicol 300, polietilenglicol 300-1600, polietilenglicol 3350, polietilenglicol 400, polietilenglicol 4000, polietilenglicol 540, polietilenglicol 600, polietilenglicol 6000, polietilenglicol 8000, polietilenglicol 900, politereftalatos de etileno, polimetacrilato de hidroxietilo, poliisobuteno, poliisobutileno 1.200.000, poliisobutileno 1.200.000, poliisobutileno 35.000, poliisobutileno de bajo peso molecular, poliisobutileno de peso molecular medio, adhesivo de poliisobutileno/polibuteno, polioxietileno polioxipropileno 1800, alcoholes de polioxietileno, ésteres de ácido graso de polioxietileno, polioxietileno propileno, polioxil 100 estearato de glicerilo, polioxil 100 estearato, polioxil 15 cocamina, polioxil 150 diestearato, polioxil 2 estearato, polioxil 20 cetoestearil éter, polioxil 4 dilaurato, polioxil 40 aceite de ricino hidrogenado, polioxil 40 estearato, polioxil 400 estearato, polioxil 50 estearato, polioxil 6 y polioxil 32 palmitoestearato, polioxil 6 isoestearato, polioxil 60 aceite de ricino hidrogenado, polioxil 75 lanolina, polioxil 8 laurato, polioxil 8 estearato, polioxil diestearato, polioxil gliceril estearato, polioxil 65 lanolina, polioxil estearato, polipropileno, polyquaternium-1, polyquaternium-10, polyquaternium-7, polisorbato 20, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80, poli(acetato de vinilo), poli(alcohol vin�lico), poli(alcohol vin�lico), copol�mero de cloruro de polivinilo-poli(acetato de vinilo), polivinilpiridina, potash, citrato de potasio, hidróxido de potasio, jabón de potasio, sorbato de potasio, copol�mero de acrilato de povidona, hidrogel de povidona, povidona K29-32, povidona K90, copol�mero de povidona/eicoseno, copol�mero de PPG-12/SMDI, PPG-15 estearil éter, PPG20 metil glucosa éter diestearato, PPG-26 oleato, producto WAT, promalgen tipo 5 G, promulgen D, promulgen G, propelente A-46, propil galato, carbonato de propileno, propilenglicol, propilenglicol, propilenglicol, diacetato de propilenglicol, dicaprilato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol, palmitoestearato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol, propilenglicol/diazolidinil urea/metilparabeno/propilparabeno, propilparabeno, hidrolizado de proteína, quaternium-15, quaternium-52, clorhidrato de cuatrimicina, RA-2397, RA-3011, sacarina, sacarina sádica, aceite de c�rtamo, scotchpak 1109, PET/EVA con película de soporte 9739, SD alcohol 3A, SD alcohol 40, SD alcohol 40-2, SD alcohol 40b, di�xido de silicio, di�xido de silicio coloidal, silicona, silicona adhesiva 4102, emulsión de silicona, tira de película de silicona/poli�ster, simeticona, emulsión de simeticona, sipon 1-20, acetato de sodio, acetato de sodio anhidro, alquilsulfato de sodio, benzoato de sodio, cetearil sulfato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de sodio, citrato de sodio, citrato de sodio, cocoil sarcosinato de sodio, dodecilbenceno sulfonato de sodio, formaldeh�do sulfoxilato de 15 sodio, hidróxido de sodio, yoduro de sodio, lactato de sodio, laureth sulfato de sodio, laureth-2 sulfato de sodio, laureth-5 sulfato de sodio, lauroil sarcosinato de sodio, laurilsulfato de sodio, lauril sulfoacetato de sodio, metabisulfito de sodio, fosfato de sodio, fosfato de sodio dib�sico, fosfato de sodio dib�sico anhidro, fosfato de sodio dib�sico dihidratado, fosfato de sodio, dib�sico fosfato de sodio monob�sico heptahidratado, fosfato de sodio monob�sico anhidro, fosfato de sodio monohidrato, poliacrilato de sodio monob�sico, pirrolidona carboxilato de sodio, sulfito de sodio, monoalquiloamida undecicl�nica sulfosuccinada de sodio, tiosulfato de sodio, xilenosulfonato de sodio, solulan, somay 44, sorbitan ácido s�rbico, monolaurato de sorbit�n, monooleato de sorbit�n, monooleato de sorbit�n, monopalmitato de sorbit�n, monoestearato de sorbit�n, sesquioleato de sorbit�n, sorbitol, disolución de sorbitol, harina de soja, aceite de soja, aceite de hierbabuena, esperma de ballena, escualeno, almidón, octenil succinato de almidón aluminio, cloruro de estearalconio, hectorito de estearalconio/carbonato de propileno,

25 estearamidoetil dietilamina, steareth-10, steareth-100, steareth-2, steareth-20, steareth-21, ácido esteárico, estearoxitrimetilsilano, col�geno animal hidrolizado con esteartrimonio, alcohol estear�lico, citrato de estearilo, copol�mero en bloque de estireno/isopreno/estireno, sacarosa, diestearato de sacarosa, poli�steres de sacarosa, sulfacetamida de sodio, ácido sulfúrico, surfactol SQ, talco, aceite de sebo, glic�ridos del sebo, ácido tartárico, tenox, tenox-2, alcohol terc-but�lico, timerosal, di�xido de titanio, di�xido de titanio, tocoferol, tocofersolan, triacetina, tricloromonofluorometano, trideceth-10, triglic�ridos de cadena media, trihidroxiestearina, trilaneth-4 fosfato, trilaureth-4 fosfato, citrato tris�dico dihidratado, citrato tris�dico, anhidro, trisodio hedta, triton X-200 sal sádica de alquilauril poli�ter sulfonato, trolamina, lauril sulfato de trolamina, trometamina, trometamina, tiloxapol, ácido undecil�nico, union 76 AMSCO-RES 6038, aceite vegetal, aceite vegetal hidrogenado, viscarina, viscosa/algodón, cera, dehydag, cera para emulsión, cera blanca, wecobee FS, goma xantana, goma xantana y acetato de cinc.

35 El término "agentes tensioactivos" incluye una variedad de derivados de etilenglicol y otros compuestos que incluyen, sin limitación compuestos que pertenecen a las siguientes clases: ácidos grasos polietoxilados, di�steres de PEG-ácidos grasos, mono�ster y todas las mezclas de ésteres de PEG-ácido graso, ésteres de ácido graso de polietilenglicol glicerol, productos de transesterificaci�n alcohol-aceite, ácidos grasos poliglicerados, ésteres de ácido graso de propilenglicol, mezclas de ésteres de propilenglicol y ésteres de glicerol, mono y diglic�ridos, esterol y derivados de esterol, ésteres de ácido graso de polietilenglicol sorbit�n, polietilenglicol alquil �teres, ésteres de azucares, polietilenglicol alquil fenoles, copol�meros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno, ésteres de ácido graso de sorbit�n, ésteres de ácido graso de alcoholes inferiores, y tensioactivos iónicos. Se han descrito anteriormente algunos de estos como derivados de etilenglicol. Se proporcionan a continuación determinados

45 ejemplos no limitantes comercialmente disponibles de para cada clase de excipiente.

En las composiciones proporcionadas en el presente documento se pueden utilizar como excipientes ácidos grasos polietoxilados. Los ejemplos de tensioactivos de mono�steres de ácido graso polietoxilados comercialmente disponibles incluyen: PEG 4-100 monolaurato (Crodet serie L, Croda), PEG 4-100 monooleato (Crodet serie O, Croda), PEG 4-100 monooleato (Crodet serie S, Croda, y la serie Myrj, Atlas/ICI), PEG 400 distearato (Cithrol serie 4DS, Croda), PEG 100, 200, o 300 monolaurato (Cithrol serie ML, Croda), PEG 100, 200, o 300 monooleato(Cithrol serie MO, Croda), PEG 400 dioleato (Cithrol serie 4DO, Croda), PEG 400-1000 monoestearato (Crodet serie MS, Croda), PEG-1 estearato (Nikkol MYS-1EX, Nikko, y Coster K1, Condea), PEG-2 estearato (Niklol MYS-2, Nikko), PEG-2 oleato (Nikkol MYO-2, Nikko), PEG-4 laurato (Mapeg() 200 ML, PPG), PEG-4 oleato (Mapeg() 200 MO,

55 PPG), PEG-4 estearato (Kessco PEG 200 MS, Stepan), PEG-5 estearato (Nikkol TMGS-5, Nikko), PEG-5 oleato (Nikkol TMGS-5, Nikko), PEG-6 oleato (Argon OL 60, Auschem SpA), PEG-7 oleato (Argon OL 70, Auschem SpA), PEG-6 laurato (Kessco PEG300 ML, Stepan), PEG-7 laurato (Lauridac 7, Condea), PEG6 estearato (Kessco, PEG300 MS, Stepan), PEG-8 laurato (Mapeg() 400 ML, PPG), PEG-8 oleato (Mapeg 400 MO, PPG), PEG-8 estearato (Mapeg) 400 MS, PPG), PEG-9 oleato (Emulgante A9, Condea), PEG-9 estearato (Cremophor S9, BASF), PEG-10 laurato (Nikkol MYL-10, Nikko), PEG-10 oleato (Nikkol MYO-10, Nikko), PEG-12 estearato (Nikkol MYS-10, Nikko), PEG-12 laurato (Kessco PEG 600 ML, Stepan), PEG-12 oleato (Kessco PEG 600 MO, Stepan), PEG12 ricinoleato (CAS 9004-97-1), PEG-12 estearato (Mapeg 600 MS, PPG), PEG-15 estearato (Nikkol TMGS-15, Nikko), PEG-15 oleato (Nikkol TMGO-15, Nikko), PEG-20 laurato (Kessco PEG 1000 ML, Stepan), PEG-20 oleato (Kessco PEG 1000 MO, Stepan), PEG-20 estearato (Mapeg 1000 MS, PPG), PEG-25 estearato (Nikkol MYS-25, Nikko),

65 PEG-32 laurato (Kessco@D PEG 1540 ML, Stepan), PEG-32 oleato (Kessco) PEG 1540 MO, Stepan), PEG-32 estearato (Kessco PEG 1540 MS, Stepan), PEG-30 estearato (Myrj 51), PEG-40 laurato (Crodet L40, Croda), PEG40 oleato (Crodet 040, Croda), PEG-40 estearato (Emerest 2715, Henkel), PEG-45 estearato (Nikkol MYS-45, Nikko), PEG-50 estearato (Myrj 53), PEG-55 estearato (Nikkol MYS 55, Nikko), PEG-100 oleato (Crodet O-100, Croda), PEG-100 estearato (Ariacel 165, ICI), PEG-200 oleato (Albunol 200 MO, Taiwan Surf.), PEG-400 oleato (LACTOMUL, Henkel), y PEG-600 oleato (Albunol 600 MO, Taiwan Surf.). Las composiciones de la solicitud pueden

5 incluir uno o más de los ácidos grasos polietoxilados anteriores.

Se pueden usar también di�steres de ácido graso de polietilenglicol como excipientes para las composiciones proporcionadas en el presente documento. Los ejemplos de di�steres de ácido graso de polietilenglicol comercialmente disponibles incluyen: PEG-4 dilaurato (Mapeg) 200 DL, PPG), PEG-4 dioleato (Mapeg 200 DO, PPG), PEG-4 diestearato (Kessco 200 DS, Stepan), PEG-6 dilaurato (Kessco PEG 300 DL, Stepan), PEG-6 dioleato (Kessco PEG 300 DO, Stepan), PEG-6 diestearato (Kessco PEG 300 DS, Stepan), PEG-8 dilaurato (Mapeg 400 DL, PPG), PEG-8 dioleato (Ma peg 400 DO, PPG), PEG-8 diestearato (Ma peg 400 DS, PPG), PEG-10 dipalmitato (Polyaldo 2PKFG), PEG-12 dilaurato (Kessco PEG 600 DL, Stepan), PEG-12 diestearato (Kessco PEG 600 DS, Stepan), PEG-12 dioleato (Mapeg) 600 DO, PPG),

15 PEG-20 dilaurato (Kessco PEG 1000 DL, Stepan), PEG-20 dioleato (Kessco) PEG 1000 DO, Stepan), PEG-20 diestearato (Kessco PEG 1000 DS, Stepan), PEG32 dilaurato (Kessco PEG 1540 DL, Stepan), PEG-32 dioleato (Kessco) PEG 1540 DO, Stepan), PEG-32 diestearato (Kessco PEG 1540 DS, Stepan), PEG-400 dioleato (Cithrol serie 4DO, Croda), y PEG-400 distearato Cithrol serie 4DS, Croda). Determinadas composiciones de la solicitud pueden incluir uno o más de los di�steres de ácido graso de polietilenglicol anteriores.

Se pueden usar PEG-mono�cidos grasos y todas las mezclas de ésteres como excipientes para la formulación de las composiciones proporcionadas en el presente documento. Los ejemplos de PEG-mono�cidos grasos y todas las mezclas de ésteres comercialmente disponibles incluyen: PEG 4-150 mono, dilaurato (Kessco PEG 200-6000 mono, Dilaurato, Stepan), PEG 4-150 mono, dioleato (Kessco PEG 200-6000 mono, Dioleato, Stepan), y PEG 4-150 mono,

25 diestearato (Kessco 200-6000 mono, Distearato, Stepan). Determinadas composiciones de la solicitud pueden incluir uno o más de los PEG-mono�cidos grasos y todas las mezclas anteriores.

Adem�s, Se pueden usar ésteres de ácido graso de polietilenglicol glicerol como excipientes para las composiciones descritas en el presente documento. Los ejemplos de ésteres de ácido graso de polietilenglicol glicerol comercialmente disponibles incluyen: PEG-20 gliceril laurato (Tagat) L, Goldschmidt), PEG-30 gliceril laurato (Tagat L2, Goldschmidt), PEG-15 gliceril laurato (Glycerox serie L, Croda), PEG-40 gliceril laurato (Glycerox serie L, Croda), PEG-20 gliceril estearato (Capmul EMG, ABITEC), y Aldo MS-20 KFG, Lonza), PEG-20 gliceril oleato (Tagat O, Goldschmidt), y PEG-30 gliceril oleato (Tagat 02, Goldschmidt). Determinadas composiciones de la solicitud pueden incluir uno o más de los ésteres de ácido graso de polietilenglicol anteriores.

35 Se pueden usar productos de transesterificaci�n alcohol-aceite como excipientes para las composiciones proporcionadas en el presente documento. Los ejemplos de productos de transesterificaci�n alcohol-aceite comercialmente disponibles incluyen: aceite de ricino PEG-3 (Nikkol C0-3, Nikko), PEG-5, 9, y aceite de ricino 16 (ACCONON serie CA, ABITEC), aceite de ricino PEG-20, (Emalex C-20, Nihon Emulsion), aceite de ricino PEG23 (Emulgante EL23), aceite de ricino PEG-30 (Incrocas 30, Croda), aceite de ricino PEG-35 (Incrocas-35, Croda), aceite de ricino PEG38 (Emulgante EL 65, Condea), aceite de ricino PEG-40 (Emalex C-40, Nihon Emulsion), aceite de ricino PEG-50 (Emalex C-50, Nihon Emulsion), aceite de ricino PEG-56 (Eumulgin PRT 56, Pulcra SA), aceite de ricino PEG-60 (Nikkol CO-60TX, Nikko), aceite de ricino PEG-100, aceite de ricino PEG-200 (Eumulgin PRT 200, Fulcra SA), aceite de ricino hidrogenado PEG-5 (Nikkol HCO5, Nikko), aceite de ricino hidrogenado PEG-7

45 (Cremophor W07, BASF), aceite de ricino hidrogenado PEG-10 (Nikkol HCO-10, Nikko), aceite de ricino hidrogenado PEG-20 (Nikkol HCO-20, Nikko), aceite de ricino hidrogenado PEG-25 (Simulsol 1292, Seppic), aceite de ricino hidrogenado PEG-30 (Nikkol HCO 30, Nikko), aceite de ricino hidrogenado PEG-40 (Cremophor RH 40, BASF), aceite de ricino hidrogenado PEG (Cerex ELS 450, Auschem SpA), aceite de ricino hidrogenado PEG-50 (Emalex HC50, Nihon Emulsion), aceite de ricino hidrogenado PEG-60 (Nikkol HCO-60, Nikko), aceite de ricino hidrogenado PEG-80 (Nikkol HCO-80, Nikko), aceite de ricino hidrogenado PEG-100 (Nikkol HCO 100, Nikko), aceite de maíz PEG-6 (Labrafl M 2125 CS, Gattefosse), aceite de almendra PEG-6 (Labrafil M 1966 CS, Gattefosse), aceite de almendra de albaricoque PEG-6 (Labrafl M 1944 CS, Gattefosse), aceite de oliva PEG-6 (Labrafil) M 1980 CS, Gattefosse), aceite de cacahuete PEG-6 (Labrafil) M 1969 CS, Gattefosse), aceite de almendra de palma hidrogenado PEG-6 (Labrafl M 2130 BS, Gattefosse), aceite de almendra de palma PEG-6 (Labrafl M 2130 CS,

55 Gattefosse), triole�na PEG-6 (Labrafl M 2735 CS, Gattefosse), aceite de maíz PEG-8 (Labrafl M 2609 BS, Gattefosse), glic�ridos de maíz PEG-20 (Crovol M40, Croda), glic�ridos de almendra PEG-20 (Crovol A40, Croda), trioleato PEG-25 (TAGAT TO, Goldschmidt), aceite de almendra de palma PEG-40 (Crovol PK-70), glic�ridos de maíz PEG-60 (Crovol M70, Croda), glic�ridos de almendra PEG-60 (Crovol A70, Croda), triglic�rido capr�lico/c�prico PEG-4 (Labrafac() Hydro, Gattefosse), glic�ridos capr�lico/c�prico PEG-8 (Labrasol, Gattefosse), glic�ridos capr�lico/c�prico PEG-6 (SOFTIGEN767, Huls), glic�rido de lauroil macrogol-32 (GELUCIRE 44/14, Gattefosse), glic�rido de estearoil macrogol-32 (GELUCIRE 50/13, Gattefosse), mono, di, tri, tetra�steres de aceites vegetales y sorbitol (SorbitoGlyceride, Gattefosse), pentaeritritil tetraisoestearato (Crodamol PTIS, Croda), pentaeritrityi diestearato (Albunol DS, Taiwan Surf.), pentaeritritil tetraoleato (Liponate PO-4, Lipo Chem.), pentaeritritil tetraestearato (Liponate PO-4, Lipo Chem.), pentaerithritil tetracaprilato tetracaprato (Liponate PE-810, Lipo Chem.),

65 y pentaeritritil tetraoctanoato (Nilol Pentarate 408, NikLo). Incluidos también como aceites, est�n las vitaminas solubles en aceite, tales como la vitamina A, D, E, K, etc. Los derivados de estas vitaminas, tales como, tocoferil PEG-1000 succinato (TPGS, disponible de Eastman), son también tensioactivos adecuados para su uso en las composiciones de la presente solicitud.

Se pueden usar también ácidos grasos poliglicerados como excipientes para las composiciones proporcionadas en

5 el presente documento. Los ácidos grasos poliglicerados comercialmente disponibles incluyen: poligliceril-2 estearato (NikLol DGMS, Nikko), poligliceril-2 oleato (Nildol DGMO, Nildco), poligliceril-2 isoestearato (Nikkol DGMIS, Nikko), poligliceril-3 oleato (Caprol 3GO, ABITEC), poligliceril-4 oleato (Nildol Tetraglyn 1-O, NikLo), poligliceril 4 estearato (NikLol Tetraglyn 1-S, Niliko), poligliceril-6 oleato (Drewpol 6-1 O, Stepan), poligliceril-10 laurato (Nildcol Decaglyn 1-L, Nikko), poligliceril-10 oleato (NikLol Decaglyn 1-O, Nildo), poligliceril-10 oleato (Nildcol Decaglyn 1-L,

10 Nikko), poligliceril-6 ricinoleato (Nikkol Hexaglyn PR-15, Nikko), poligliceril-10 linoleato (Nikkol Decaglyn 1-LN, Nikko), poligliceril-6 pentaoleato (Nikkol Hexaglyn 5-0, Nikko), poligliceril-3 dioleato (Cremophor G032, BASF), poligliceril-3 diestearato (Cremophor GS32, BASF), poligliceril-4 pentaoleato (Nikkol Tetraglyn 5-0, Nikko), poligliceril6 dioleato (Caprol() 6G20, ABITEC), poligliceril-2 dioleato (Nikkol DGDO, Nikko), poligliceril-10 trioleato (Nikkol Decaglyn 3-0, Nikko), poligliceril-10 pentaoleato (Nikkol Decaglyn 5-0, Nikko), poligliceril-10 pentaoleato (Nikkol

15 Decaglyn 7-0, Nikko), poligliceril-10 tetraoleato (Caprol lOG40, ABITEC), poligliceril-10 decaisoestearato (Nikkol Decaglyn 10-IS, Nikko), poligliceril-101 decaoleato (Drewpol 10-10 O, Stepan), poligliceril-10 mono, dioleato (Caprol PGE 860, ABITEC), y poligliceril poliricinoleato (Polymuls, Henkel). Determinadas composiciones de la solicitud pueden incluir uno o más de los ácidos grasos poliglicerados anteriores.

20 Además, se pueden usar ésteres de ácido graso de polietilenglicol como excipientes para las composiciones proporcionadas en el presente documento. Los ejemplos de ésteres de ácido graso de propilenglicol comercialmente disponibles incluyen: monocaprilato de propilenglicol (Capryol 90, Gattefosse), monolaurato de propilenglicol (Lauroglycol 90, Gattefosse), oleato de propilenglicol (Lutrol OP2000, BASF), miristato de propilenglicol (Mirpyl), monoestearato de propilenglicol (LIPO PGMS, Lipo Chem.), hidroxiestearato de propilenglicol, ricinoleato de

25 propilenglicol (PROPYMULS, Henkel), isoestearato de propilenglicol, monooleato de propilenglicol (Myverol P-06, Eastman), dicaprilato dicaprato de propilenglicol (Captex 200, ABITEC), dioctanoato de propilenglicol (Captex 800, ABITEC), caprilato caprato de propilenglicol (LABRAFAC PG, Gattefosse), dilaurato de propilenglicol, diestearato de proplenglicol (Kessco PODS, Stepan), dicaprilato de propilenglicol (Nikkol Sefsol 228, Nikko), y dicaprato de proplenglicol (Nikkol PDD, Nikko). Determinadas composiciones de la solicitud pueden incluir uno o más de los

30 ésteres de ácido graso de propilenglicol anteriores.

Se pueden usar también mezclas de ésteres de ácido graso de propilenglicol como excipientes para las composiciones proporcionadas en el presente documento. Una de dichas mezclas est� compuesta de los ésteres del ácido oleico de propilenglicol y glicerol (ARLACEL 186). Los ejemplos de estos tensioactivos incluye: oleico

35 (ATMOS 300, ARLACEL 186, ICI), y esteárico (ATMOS 150). Determinadas composiciones de la solicitud pueden incluir uno o más de las mezclas de ésteres de propilenglicol y ésteres de glicerol anteriores.

Adem�s, se pueden usar mono y diglic�ridos como excipientes para las composiciones proporcionadas en el presente documento. Los ejemplos de mono y diglic�ridos incluye: monopalmitole�na (C16:1) (Larodan), 40 monoelaidina (C18:1) (Larodan), monocapro�na (C6) (Larodan), monocaprilina (Larodan), monocaprina (Larodan), monolaurina (Larodan), monomiristato de glicerilo (C14) (Nilol MGM, Nikko), monooleato de glicerilo (C18:1) (PECEOL, Gattefosse), monooleato de glicerilo (Myverol, Eastman), monooleato/linoleato de glicerol (OLICINE, Gattefosse), monolinoleato de glicerol (Maisine, Gattefosse), ricinoleato de glicerilo (Softigen 701, Huls), monolaurato de glicerilo (ALDO MLD, Lonza), monopalmitato de glicerol (Emalex GMS-P, Nihon), monoestearato de 45 glicerol (Capmul GMS, ABITEC), mono y dioleato de glicerilo (Capmul GMO-K, ABITEC), glicerilo palm�tico/esteárico (CUTINA MD-A, ESTAGEL-G18), acetato de glicerilo (Lamegin EE, Grunau GmbH), laurato de glicerilo (Imwitor 312, Huls), citrato /lactato/oleato/linoleato de glicerilo (Imwitor) 375, Huls), caprilato de glicerilo (Imwitor 308, Huls), caprilato/caprato de glicerilo (Capmul MCM, ABITEC), mono y diglic�rido de ácido capr�lico (Imwitor 988, Huls), glic�ridos capr�lico/c�prico (Imwitor 742, Huls), monoglic�ridos mono y diacetilados (Myvacet 9-45, Eastman), 50 monolaurato de glicerilo (ALDO MLD, Arlacel 129, ICI), ésteres de ácido l�ctico de mono y diglic�ridos (LAMEGIN GLP, Henkel), monocapro�na (C6) (Larodan), dicaprina (C10) (Larodan), dioctano�na (C8) (Larodan), dimiristina (C14) (Larodan), dipalmitina (C16) (Larodan), diestearina (Larodan), dilaurato de glicerilo (C12) (Cápsula GDL, ABITEC), dioleato de glicerilo (Capmul() GDO, ABITEC), ésteres de glicerol de ácidos grasos (GELUCIRE 39/01, Gattefosse), dipalmitole�na (C16:1) (Larodan), 1,2 y 1, 3-diole�na (C18:1) (Larodan), dielaidina (C18:1) (Larodan), y

55 dilinole�na (C18:2) (Larodan). Determinadas composiciones de la solicitud pueden incluir uno o más de los mono y diglic�ridos anteriores.

Se pueden usar también el esterol y los derivados de esterol como excipientes para las composiciones proporcionadas en el presente documento. Los ejemplos de esterol y derivados de esterol comercialmente

60 disponibles incluyen: colesterol, sitoesterol, lanosterol, éter de colesterol PEG-24 (Solulan C-24, Amerchol), colestanol PEG-30 (Phytosterol serie GENEROL, Henkel), fitosterol PEG-25 (Nilol BPSH 25, Nikko), soyasterol PEG5 (Nikkol BPS-5, Nilo), soyasterol PEG-10 (NikLol BPS-10, Niliko), soyasterol PEG-20 (Nikkol BPS-20, NikLo), y soyasterol PEG-30 (NikLol BPS-30, NikLo). Determinadas composiciones de la solicitud pueden incluir uno o más del esterol y los derivados de esterol anteriores.

Se pueden usar también ésteres de ácido graso de polietilenglicol sorbit�n como excipientes para las composiciones proporcionadas en el presente documento. Los ejemplos de ésteres de ácido graso de polietilenglicol sorbit�n comercialmente disponibles incluyen: Laurato de sorbit�n PEG-10 (Liposorb L-10, Lipo Chem.), monolaurato de sorbit�n PEG-20 (Tween 20, Atlas/ICI), monolaurato de sorbit�n PEG-4 (Tween) 21, Atlas/ICI), monolaurato de 5 sorbit�n PEG-80 (Hodag PSML-80, Calgene), monolaurato de sorbit�n PEG-6 (NikLol GL-1, NikLo), monopalmitato de sorbit�n PEG-20 (Tween 40, Atlas/ICI), monoestearato de sorbit�n PEG-20 (Tween 60, Atlas/ICI), monoestearato de sorbit�n PEG-4 (Tween (D 61, Atlas/ICI), monoestearato de sorbit�n PEG-8 (DACOL MS S. Condea), monoestearato de sorbit�n PEG-6 (Nikkol TS106, Nilo), triestearato de sorbit�n PEG-20 (Tween 65, Atlas/ICI), triestearato de sorbit�n PEG-6 (NikLol OS-6, Nildco), tetraestearato de sorbit�n PEG-60 (NikLol GS-460, Nikko), monooleato de sorbit�n PEG-5 (Tweed 81, Atlas/ICI), monooleato de sorbit�n PEG-6 (Nikkol TO 106, Nikko), monooleato de sorbit�n PEG-20 (Tweedy 80, Atlas/ICI), oleato de sorbit�n PEG-40 (Emalex ET S040, Nihon Emulsion), trioleato de sorbit�n PEG-20 (Tweedy 85, Atlas/ICI), tetraoleato de sorbit�n PEG-6 (Nikkol GO-4, Nikko), tetraoleato de sorbit�n PEG-30 (Nikkol GO-430, Nikko), tetraoleato de sorbit�n PEG-40 (Nikkol GO-440, Nikko), monoisoestearato de sorbit�n PEG-20 (Tween 120, Atlas/ICI), hexaoleato de sorbitol PEG (Atlas G-1086, ICI),

15 polisorbato 80 (Tweed 80, Pharma), polisorbato 85 (Tweed 85, Pharma), polisorbato 20 (Tween 20, Pharma), polisorbato 40 (Tween 40, Pharma), polisorbato 60 (Tween 60, Pharma), y hexaestearato de sorbitol PEG-6 (Nikkol OS-6, Nikko). Las composiciones de la solicitud pueden incluir uno o más de los ésteres de ácido graso de polietilenglicol sorbit�n anteriores.

Adem�s, se pueden usar �teres de alquilo de polietilenglicol como excipientes para las composiciones descritas en el presente documento. Los ejemplos de �teres de alquilo de polietilenglicol comercialmente disponibles incluyen: PEG-2 oleil éter, oleth-2 (Brij 92/93, Atlas/ICI), PEG-3 oleil éter, oleth-3 (Volpo 3, Croda), PEG-5 oleil éter, oleth-5 (Volpo 5, Croda), PEG-10 oleil éter, oleth-10 (Volpo 10, Croda), PEG-20 oleil éter, oleth-20 (Volpo 20, Croda), PEG-4 lauril éter, laureth-4 (Brij 30, Atlas/ICI), PEG-9 lauril éter, PEG-23 lauril éter, laureth-23 (Brij 35, Atlas/ICI), PEG-2 cetil

25 éter (Brij 52, ICI), PEG-10 cetil éter (Brij 56, ICI), PEG-20 cetil éter (Brij 58, ICI), PEG-2 estearil éter (Brij 72, ICI), PEG-10 estearil éter (Brij 76, ICI), PEG-20 estearil éter (Brij 78, ICI), y PEG-10 estearil éter (Brij 700, ICI). Las composiciones de la solicitud pueden incluir uno o más de los �teres de alquilo de polietilenglicol anteriores.

Se pueden usar también ésteres de azúcar como excipientes para las composiciones proporcionadas en el presente documento. Los ejemplos de ésteres de azúcar comercialmente disponibles incluyen: diestearato de sacarosa (SUCRO ESTER 7, Gattefosse), diestearato/monoestearato de sacarosa (SUCRO ESTER 11, Gattefosse), dipalmitato de sacarosa, monoestearato de sacarosa (Crodesta F-160, Croda), monopalmitato de sacarosa (SUCRO ESTER 15, Gattefosse), y monolaurato de sacarosa (monolaurato de sacarosa 1695, MitsubisbiKasei). Las composiciones de la solicitud pueden incluir uno o más de los ésteres de azúcar anteriores.

35 Se pueden usar alquilfenoles de polietilenglicol como excipientes para las composiciones descritas en el presente documento. Los ejemplos de alquilfenoles de polietilenglicol comercialmente disponibles incluyen: serie nonilfenol PEG-10-100 (Triton serie X, Rohm & Haas) y serie octilfenol éter PEG-15-100 (Triton serie N, Rohm & Haas). Las composiciones de la solicitud pueden incluir uno o más de los alquilfenoles de polietilenglicol anteriores.

Se pueden usar también copol�meros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno como excipientes para las composiciones proporcionadas en el presente documento. Estos tensioactivos est�n disponibles con varios nombres comerciales, que incluyen uno o más de la serie Synperonic PE (ICI), serie Pluronic (BASF), Lutrol (BASF), Supronic, Monolan, Pluracare, y Plurodac. El término genérico para estos copol�meros es "polox�mero" (CAS 9003

45 11-6). Estos pol�meros tienen la fórmula que se muestra a continuación: HO(C2H4O)a (C3H6O)b(C2H4O)aH donde "a" y "b" denotan el número de unidades de polioxietileno y polioxipropileno, respectivamente. Estos copol�meros est�n disponibles en pesos moleculares que varían de 1000 a 15000 daltons, y con relaciones de óxido de etileno/óxido de propileno entre 0,1 y 0,8 en peso. Las composiciones de la solicitud pueden incluir uno o más de los copol�mero en bloque de polioxietileno-polioxipropileno anteriores.

Polioxietilenos, tal como PEG 300, PEG 400, y PEG 600, Se pueden usar como excipientes para las composiciones proporcionadas en el presente documento.

Se pueden usar también ésteres de ácido graso de sorbit�n como excipientes para las composiciones

55 proporcionadas en el presente documento. Los ejemplos de ésteres de ácido graso de sorbit�n comercialmente disponibles incluyen: monolaurato de sorbit�n (Spam-20, Atlas/ICI), monopalmitato de sorbit�n (Span40, Atlas/ICI), monooleato de sorbit�n (Span-80, Atlas/ICI), monoestearato de sorbit�n (Span-60, Atlas/ICI), trioleato de sorbit�n (Span-85, Atlas/ICI), sesquioleato de sorbit�n (Arlacel-C, ICI), triestearato de sorbit�n (Span-65, Atlas/ICI), monoisoestearato de sorbit�n PEG-20 (Crill 6, Croda), y sesquiestearato de sorbit�n (Nildcol SS-15, Nikko). Las composiciones de la solicitud pueden incluir uno o más de los ésteres de ácido graso de sorbit�n anteriores.

Los ésteres de alcoholes inferiores (C2 a C4) y ácidos grasos son tensioactivos adecuados para su uso en la solicitud. Los ejemplos de estos tensioactivos incluyen: oleato de etilo (Crodamol HO, Croda), miristato de isopropilo (Crodamol IPM, Croda), palmitato de isopropilo (Crodamol IPM, Croda), linoleato de etilo (Nilol VF-E, Nikko), y

65 linoleato de isopropilo (NikLol VF-IP, Nikko). Las composiciones de la solicitud pueden incluir uno o más de los ésteres de ácido graso de alcoholes inferiores anteriores.

Adem�s, se pueden usar tensioactivos iónicos como excipientes para las composiciones proporcionadas en el presente documento. Los ejemplos de tensioactivos iónicos útiles incluyen: caproato de sodio, caprilato de sodio, caprato de sodio, laurato de sodio, miristato de sodio, miristolato de sodio, palmitato de sodio, palmitoleato de sodio, oleato de sodio, ricinoleato de sodio, linoleato de sodio, linolenato de sodio, estearato de sodio, laurilsulfato de sodio 5 (dodecilo), tetradecil sulfato de sodio, lauroil sarcosinato de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodio, colato de sodio, taurocolato de sodio, glicocolato de sodio, desoxicolato de sodio, taurodesoxicolato de sodio, glicodesoxicolato de sodio, ursodesoxicolato de sodio, quenodesoxicolato de sodio, tauroquenodesoxicolato de sodio, glicoquenodesoxicolato de sodio, colilsarcosinato de sodio, N-metil taurocolato de sodio, fosf�tidos de yema de huevo, lecitina de soja hidrogenada, dimiristoil lecitina, lecitina, lecitina hidroxilada, lisofosfatidilcolina, cardiolipina, esfingomielina, fosfatidilcolina, fosfatidil etanolamina, ácido fosfat�dico, fosfatidil glicerol, fosfatidil serina, dietanolamina, fosfol�pidos, oleil éter fosfato de polioxietileno-10, productos de esterificaci�n de alcoholes grasos o etoxilados de alcoholes grasos, con ácido o anh�drido fosf�rico, �teres carboxilados (por oxidación del grupo OH terminal de, etoxilados de alcoholes grasos), monoglic�ridos succinilados, estearil fumarato de sodio, hidrógeno succinato de estearoil propilenglicol, ésteres de ácido tartárico mono/diacetilado de mono y diglic�ridos, ésteres de 15 ácido cítrico de mono, diglic�ridos, gliceril-lacto�steres de ácido graso, lactilatos de acilo, ésteres lact�licos de ácidos grasos, estearoil-2lactilato de sodio, estearoil lactilato de sodio, sales de alginato, alginato de propilenglicol, alquilsulfatos etoxilados, alquil benceno sulfonas, sulfonatos de alfaolefina, isetionatos de acilo, tauratos de acilo, éter sulfonatos de alquil glicerilo, octilsulfosuccinato de sodio, undecilenamido-MEA-sulfosuccinato de sodio, bromuro de hexadecil triamonio, bromuro de decil trimetil amonio, bromuro de cetil trimetil amonio, cloruro de dodecil amonio, sales de alquil bencil dimetil amonio, sales de diisobutil fenoxietoxidimetil bencilamonio, sales de alquilpiridinio, beta�nas (trialquilglicina), lauril beta�na (n-lauril, N,N-dimetilglicina), y aminas etoxiladas (amina de coco polioxietileno-15). Por sencillez, los contraiones t�picos se proporcionaron anteriormente. Un experto en la materia apreciar�, sin embargo, que se puede usar cualquier contrai�n bioaceptable. Por ejemplo, aunque los ácidos grasos se muestran como sales de sodio, se pueden usar también otros contraiones cati�nicos, tales como, por

25 ejemplo, cationes de metales alcalinos o amonio. Las composiciones de la solicitud pueden incluir uno o más de los tensioactivos iónicos anteriores.

El término "potenciadores de la penetraci�n" incluye, pero sin limitación, cloroformo, metil isobutil cetona, monoetanolamina, sulf�xido de tetradecilmetilo, N-(2-Hidroxietil) pirrolidona, dimetil acetamida, alcohol de tetrahidrofurfurilo, amidas del ácido clof�brico, enzimas proteol�ticas, hexametilen lauramida, terpenos y sesquiterpenos, alfa-bisbolol, dlimoneno, y N, N-dietil-m-toluamida. Una persona experta en la materia apreciar� que son también útiles determinados potenciadores de la penetraci�n en la composición de la presente invención como excipientes.

35 Composiciones

En un aspecto de la solicitud, se proporciona una composición farmacéutica estable que comprende un agente antif�ngico de tipo luliconazol o una de sus sales farmac�uticamente aceptables donde el agente antif�ngico comprende más de un 5% en peso de la composición. En un aspecto, el agente antif�ngico representa más de un 7% de la composición. En otro aspecto, el agente antif�ngico representa más de un 10% de la composición. En otro aspecto más, el agente antif�ngico representa entre un 5% y un 12,5% de la composición. En otro aspecto más, el agente antif�ngico representa aproximadamente un 10% de la composición.

En otro aspecto, la composición es estable durante al menos 4 semanas.. En otro aspecto, la composición es 45 estable durante al menos 4 semanas a una temperatura de aproximadamente 4�C,

En un aspecto, las composiciones descritas en el presente comprenden excipientes seleccionados entre el grupo que consiste en un alcohol, una cetona, un disolvente apr�tico polar y un derivado de etilenglicol donde el excipiente est� presente en la composición en una cantidad proporcionada en la Tabla A. Se entiende que las composiciones pueden incluir más de un excipiente seleccionado entre el grupo que consiste en un alcohol, una cetona, un disolvente apr�tico polar y un derivado de etilenglicol, incluyendo más de un excipiente de la misma clase (por ejemplo, la composición comprende dos o más alcoholes diferentes, tales como alcohol benc�lico y etanol). Se entiende también que dichas composiciones pueden comprender luliconazol en las cantidades descritas en el presente documento, incluyendo pero sin limitarse a entre aproximadamente cualquiera de 5 u 8 o 10 o 12 por ciento

55 en peso a 15 por ciento en peso; de 5 por ciento en peso a cualquiera de 8 o 10 o 12 por ciento en peso; de 8 por ciento en peso a 12 por ciento en peso; de 9 por ciento en peso a 11 por ciento en peso; aproximadamente cualquiera de 5 u 8 o 10 o 12 o 15 por ciento en peso; al menos cualquiera de 5 u 8 o 10 o 12 o 15 por ciento en peso. Tabla A. Porcentaje en peso ilustrativo de determinados componentes (excipientes) para uso en las formulaciones de luliconazol

Componente de la formulación Porcentaje en peso del componente en la formulación

De 30 a 70; de 35 a 65; de 30 o 40 a 60; de 40 a 50; de 35 o 45 a 55; cualquiera de 20 o 25 o 30 o 35 o 40 o 45 o 50 o 55 o 60 o 65 o 70 porun alcohol (etanol) ciento en peso o más; y al menos cualquiera de 20 o 25 o 30 o 35 o 40 o 45 o 50 o 55 o 60 o 65 o 70 por ciento en peso.

Componente de la formulación: Porcentaje en peso del componente en la formulación

un alcohol (alcohol benc�lico): De 0,01 a cualquiera de 2 o 4 o 6; aproximadamente cualquiera de 1 o 2 o 3 o 4 o 5; al menos cualquiera de 1 o 2 o 3 o 4 o 5 o 6; al menos 0,01 pero no más de 6 o 5 o 4 o 3 o 2 por ciento en peso.

una cetona (acetona): De 5 a 15 o 25; de 8 a 15; de 10 a 15 o 25; de 11 a 13; aproximadamente cualquiera de 8 o 10 o 12 o 15 o 20; al menos cualquiera de 5 u 8 o 10 o 12 o 20 o 25 por ciento en peso;

un disolvente apr�tico polar (carbonato de propileno): De 3 a 8 o 10; de 4 a 6; cualquiera de 3 o 5 o 8 o 10 o 12; al menos cualquiera de 1 o 3 o 5 u 8 o 10 o 12 por ciento en peso;

un derivado de etilenglicol. (un éter monosustituido de dietilenglicol de la fórmula HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es un grupo alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono (por ejemplo, etilo)): De 15 a 35; entre 20 o 30; de 20 a 25; aproximadamente cualquiera de 20 o 25 o 30 o; al menos cualquiera de 15 o 20 o 25 o 30 por ciento en peso.

Se entiende que los componentes de una composición de luliconazol pueden estar presentes en cantidades que dan como resultado una o más propiedades ventajosas tal como se describe en el presente documento. En una variación, las cantidades son como se describe en la Tabla A. de esta manera, la composición farmacéutica descrita

5 puede comprender los componentes de la formulación en un porcentaje en peso detallado en el presente documento, el mismo que si cada uno y cada combinación de componentes y porcentaje en peso se relacionan de forma específica e individual.

En un aspecto, las composiciones proporcionadas en el presente comprenden cada uno de los excipientes

10 seleccionados entre el grupo que consiste en un alcohol, una cetona, un disolvente apr�tico polar y un derivado de etilenglicol. Se entiende que cuando cada uno de los excipientes seleccionados entre el grupo que consiste en un alcohol, una cetona, un disolvente apr�tico polar y un derivado de etilenglicol son componentes de una composición de luliconazol, dichos componentes pueden estar presentes en cantidades que dan como resultado una o más propiedades ventajosas tal como se describe en el presente documento. En una variación, las cantidades son como

15 se describe en la Tabla A. de esta manera, las composiciones farmacéuticas pueden comprender un alcohol, una cetona, un disolvente apr�tico polar y un derivado de etilenglicol en un porcentaje en peso detallado en el presente documento, el mismo que si cada uno y cada combinación de componentes y porcentaje en peso se relacionan de forma específica e individual. Por ejemplo, en una composición de luliconazol que comprende cada uno de un alcohol, una cetona, un disolvente apr�tico polar y un derivado de etilenglicol, en un aspecto, luliconazol est�

20 presente en la composición en aproximadamente 10 por ciento en peso y el alcohol, la cetona, el disolvente apr�tico polar y el derivado de etilenglicol est�n presentes en una cantidad proporcionada en la Tabla A. En un aspecto, se proporciona una composición donde la composición comprende cualquiera de 5 u 8 o 10 o 12 por ciento en peso a aproximadamente 15 por ciento en peso de luliconazol y dos o más alcoholes (etanol y alcohol benc�lico) en una cantidad descrita en la Tabla A. En una variación concreta, se proporciona etanol en una cantidad especificada en la

25 primera fila de la Tabla A y se proporciona alcohol benc�lico en una cantidad especificada en la segunda fila de la Tabla A. En un aspecto, se proporciona una composición donde la composición comprende entre cualquiera de 5 u 8

o 10 o 12 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de luliconazol; y, en una cantidad descrita en la Tabla A, cada uno de un alcohol, una cetona, un disolvente apr�tico polar y un derivado de etilenglicol. En una variación particular, el alcohol es etanol y alcohol benc�lico; la cetona es acetona; el disolvente apr�tico polar es carbonato de propileno y

30 el derivado de etilenglicol es un éter monosustituido de dietilenglicol de la fórmula HOCH2CH2OCH2CH20R, donde R es un grupo alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono (por ejemplo, etilo). En una variación más particular, el alcohol es etanol y alcohol benc�lico; la cetona es acetona; el disolvente apr�tico polar es carbonato de propileno y el derivado de etilenglicol es un éter monosustituido de dietilenglicol de la fórmula HOCH2CH2OCH2CH20R, donde R es etilo.

35 Las composiciones de luliconazol comprenden un agente formador de película, tal como un copol�mero de anh�drido maleico/metil vinil éter que se describe en el presente documento. En un aspecto, el agente formador de película est� presente de 0,01 porcentaje en peso a cualquiera de 1 o 2 o 4 por ciento en peso o de 1 a 3 por ciento en peso

o de aproximadamente cualquiera de 0,5 o 1 o 2 o 3 por ciento en peso o al menos cualquiera de 0,01 o 0,5 o 1 o 2 40 o 3.

En una realización, el luliconazol es sustancialmente anhidro.

En otra realización, las composiciones de luliconazol, en un aspecto, proporcionan una disolución trasparente sin

45 evidencia de formación de cristales tras la inspección visual después de 6 meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C.

En otra realización, las composiciones de luliconazol, en un aspecto, contienen al menos un 95% de la cantidad máxima teórica de luliconazol después de 6 meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C.

En otra realización, las composiciones de luliconazol, en un aspecto, proporcionan una disolución trasparente sin evidencia de formación de cristales tras la inspección visual después de 6 meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C y contienen al menos aproximadamente un 95% de la cantidad máxima teórica de luliconazol después de 6 meses de almacenamiento a cualquiera de 5 �C, 25 �C y 40 �C.

5 En otra realización, las composiciones presentan también eficacia frente a infecciones f�ngicas, tales como onicomicosis. En un aspecto, la composición proporcionada en el presente documento erradica al menos un 80% de una infección f�ngica de la uña después de 14 días de tratamiento, tal como se ha medido por la recuperación de menos del 20% de la cantidad teórica del ATP recuperable del hongo. Preferentemente, dichas composiciones dan

10 como resultado elevadas (por ejemplo, tasas de curación micológica y curación clónica (por ejemplo, mayores de cualquiera de 80% u 85% o 90% o 95% o 98% como de 100%).

En otra realización, la composición de luliconazol presenta penetraci�n a través de una uña, tal como una uña de un dedo del pie.

15 En otro aspecto, el etanol representa entre un 35% y un 60% de la composición. En otro aspecto, el etanol representa entre un 40% y un 48% de la composición. En otro aspecto, el alcohol benc�lico representa entre un 0,5%

o 1% a 6% en peso de la composición.

20 En otro aspecto, la acetona representa entre un 5% y un 15% de la composición. En otro aspecto, la acetona representa entre un 10% y un 14% de la composición.

En otro aspecto, el carbonato de propileno representa entre un 5% y un 15% de la composición. En otro aspecto, el carbonato de propileno representa entre un 3% y un 7% de la composición.

25 En otro aspecto, el derivado de etilenglicol es dietilenglicol monoetil éter (tal como Transcutol™ P). En otro aspecto, el dietilenglicol monoetil éter (tal como Transcutol™ P) representa entre 5% y 30% en peso de la composición. En otro aspecto, el dietilenglicol monoetil éter (tal como Transcutol™ P) representa entre 23% y 27% en peso de la composición.

30 En otro aspecto, las composiciones proporcionadas en el presente documento comprenden aproximadamente un 10% del agente antif�ngico, aproximadamente un 2% de alcohol benc�lico, aproximadamente un 12% de acetona y aproximadamente un 25% de dietilenglicol monoetil éter (tal como Transcutol™ P). En otro aspecto, las composiciones proporcionadas en el presente documento comprenden aproximadamente un 12,5% de principio

35 activo, aproximadamente un 4% de alcohol benc�lico, aproximadamente un 12% de acetona y aproximadamente un 25% de dietilenglicol monoetil éter (tal como Transcutol™ P).

El agente antif�ngico es luliconazol. En otro aspecto, luliconazol representa aproximadamente un 10% de la composición.

40 En otro aspecto, las composiciones de la presente solicitud comprenden además al menos un excipiente o alternativamente al menos dos excipientes seleccionados entre el grupo que consiste en un alfa-hidroxi�cido, un di�ster de un ácido dib�sico, y un agente tensioactivo.

45 Las composiciones proporcionadas en el presente documento comprenden además un agente formador de película. En otro aspecto, el agente formador de película es metilvinil éter-anh�drido maleico (Gantrez).

En otro aspecto, las composiciones proporcionadas en el presente documento son geles o cremas adecuadas para la administración típica. 50 Se describen a continuación determinados excipientes útiles en las composiciones de la presente solicitud.

Alcoholes

55 Un alcohol útil como excipiente en las composiciones de la presente solicitud es alcohol etílico, seleccionado entre el grupo que consiste en alcohol etílico deshidratado, alcohol etílico desnaturalizado, alcohol etílico diluido (disolución acuosa al 50%), SO alcohol 3a, SO alcohol 40, SO alcohol 40-2, SO alcohol 40b. Tal como se usa en el presente documento, SO se refiere especialmente a alcohol desnaturalizado.

60 En otro aspecto, el alcohol es alcohol benc�lico. En otro aspecto, el alcohol es alcohol 2,4-dichlorobenc�lico.

En determinados aspectos, el contenido de alcoholes en la composición de la presente solicitud es de 5 a 80%, 10 a 70%, 20 a 60%, 30 a 50%, 35 a 55 %, o aproximadamente un 50%, en masa, con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica.

65 Derivados de etilenglicol

En un aspecto, el derivado de etilenglicol es un diol o un derivado de diol seleccionado entre el grupo que consiste en butilenglicol, dipropilenglicol, etilenglicol, hexilenglicol, y propilenglicol. En otro aspecto, el derivado de etilenglicol es un derivado de diol seleccionado entre el grupo que consiste en monometil éter de dietilenglicol y dietilenglicol monoetil éter (tal como Transcutol™), etil hexanodiol, monolaurato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol, palmitoestearato de propilenglicol y ricinoleato de propilenglicol.

En una realización, la formulación comprende un éter monosustituido de dietilenglicol, de la fórmula HOCH2CH2OCH2CH2OR, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo alquilo lineal que tiene 1-6 átomos de carbono. En otra realización, R es un grupo alquilo lineal que tiene de 2 a 3 átomos de carbono. En otra realización, R es etilo, que corresponde a un reactivo de etoxi diglicol (conocido también como dietilenglicol monoetil éter y 2-(2-etoxietoxi)etanol), que se muestra a continuación.

2-(2-etoxietoxi)etanol)

En determinados aspectos, el contenido de derivados de etilenglicol en la composición farmacéutica de la presente solicitud es de 15 a 35%, 20 a 30%, o aproximadamente un 25%, en masa, con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica.

Cetonas

La cetona es acetona.

25 En determinados aspectos, el contenido de cetonas en la composición de la presente solicitud es de 1 a 40%, 5 a 35%, 10 a 30%, o aproximadamente un 15%, en masa, con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica.

Disolventes apr�ticos polares

El disolvente apr�tico polar es carbonato de propileno.

En determinados aspectos, el contenido del disolvente polar en la composición farmacéutica de la presente solicitud 35 es de 5 a 10%, en masa, con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica.

�cidos alfa-hidroxicarbox�licos y sus sales

En otros aspectos adicionales, el ácido alfa-hidroxicarbox�lico es un ácido alfa-hidroxicarbox�lico que tiene de 2 a 25, de 5 a 20, de 10 a 15, y de 2 a 5 átomos de carbono. la estructura de alquileno de dichos ácidos se puede sustituir adecuadamente. Los sustituyentes adecuados incluyen, sin limitación, alcoxi, amino, halo, grupos hidroxi y fenoxi. En otro aspecto, el ácido alfa-hidroxicarbox�lico se selecciona entre ácido l�ctico, ácido glic�lico y ácido m�lico. Las sales de los ácidos alfahidroxicarbox�licos incluyen, sin limitación, sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinot�rreos, tales como sal de calcio y sal de magnesio; sales de amina, tales como sales de amonio, sale de

45 trietilamina, y sal de trietanol amina; y sales de amino�cidos básicos, tales como sal de arginina y sal de lisina.

En determinados aspectos, el contenido de ácidos alfa-hidroxicarbox�licos en la composición farmacéutica de la presente solicitud es de 0,1 a 20% en masa, o 1 a 10% en masa, con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica.

En otros aspectos adicionales, la relación en masa de ácido alfa-hidroxicarbox�lico o su sal a luniconazol o agente antif�ngico de tipo luliconazol es de 0,1 a 10, 0,5 a 5, o 0,8 a 2.

Di�steres de ácidos dib�sicos

55 En determinados aspectos, los di�steres de ácidos dib�sicos comprenden, como parte del resto éster, alcoholes que tienen de 1 a 25, de 5 a 20, de 10 a 15, y de 1 a 4 átomos de carbono. En otros aspectos adicionales, el alcohol útil como parte del di�ster de un ácido dib�sico se selecciona entre el grupo que consiste en alcohol met�lico, alcohol etílico, alcohol prop�lico, alcohol de isopropilo, alcohol but�lico, alcohol isobut�lico y alcohol terc-but�lico. Cualquier poliol, tal como etilenglicol y propilenglicol se puede usar como el alcohol que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.

En determinado aspecto, los ácidos dib�sicos son aquellos que tienen de 1 a 25, de 5 a 20, de 10 a 15, y de 1 a 10 átomos de carbono. En otros aspectos adicionales, el ácido dib�sico se selecciona entre el grupo que consiste en ácido ad�pico, ácido seb�cico, ácido ox�lico y ácido carbónico. En otro aspecto, un di�ster del ácido dib�sico se selecciona entre el grupo que consiste en adipato de dietilo, adipato de diisopropilo, sebacato de dietilo, y sebacato de diisopropilo.

En determinados aspectos, el contenido global de los di�steres de ácidos dib�sicos utilizados en las composiciones 5 de la invención es de 1 a 30% en masa o de 56 a 15% en masa, con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica.

Una persona experta en la materia, apreciar�, tras esta descripción que los potenciadores de la penetraci�n son útiles en las composiciones de la presente invención de acuerdo con la presente invención.

10 Los agentes formadores de espuma son también útiles en la práctica de la presente invención, incluyendo, por ejemplo, copol�meros de anh�drido maleico/metil vinil éter tales como copol�meros Gantrez comercializados por Internationals Specialty Products (Wayne, N.J.), as� como ésteres de etilo, isopropilo, y butilo de estos copol�meros, y copol�meros de anh�drido maleico/butil vinil éter. Los pol�meros de hidroxialquilcelulosa, tales como

15 hidroxipropilcelulosa Krucel� comercializado por Hercules Incorporated (Wilmington, DE) se pueden usar también como agente formador de película.

Determinadas composiciones de la presente invención se tabulan a continuación.

20 Aunque los grados de los componentes se indican en algunas variaciones, se entiende que se pueden usar otros grados. Además, aunque Transcutol™ P se cita en determinados casos, tales como las siguientes tablas, se entiende que se pueden utilizar las composiciones que comprenden dietilenglicol monoetil éter. Además, aunque Gantrez se cita en determinados casos, se entiende que se pueden usar composiciones que comprenden copol�mero de butil éster de PVM/MA (tales como copol�mero de butil éster de PVM/MA, alcohol isoprop�lico al 38

25 52%, alcohol but�lico a <10%). Además, se entiende que la referencia a Alcohol (200 Proof) incluye y propone etanol.

Tabla 1a

Ingredientes: % p/p % p/p % p/p

Etanol (200 Proof) USP: 40-48 45-47 40-42

Alcohol benc�lico, USP: 1-6 1-3 3-6

carbonato de propileno NF: 3-7 4-6 4-6

Acetona NF: 10-14 11-13 11-13

Transcutol™ P: 23-27 24-26 24-26

Luliconazol: 10-13 9-11 11-13

.

Tabla 2a

Ingredientes: % p/p % p/p %p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p

Etanol (200 Proof) USP: 40-48 40-48 40-48 45-47 45-47 45-47 40-42 40-42 40-42

Alcohol benc�lico, USP: 1-6 1-6 1-6 1-3 1-3 1-3 3-6 3-6 3-6

carbonato de propileno NF: 3-7 3-7 3-7 4-6 4-6 4-6 4-6 4-6 4-6

Acetona NF: 10-14 10-14 10-14 11-13 11-13 11-13 11-13 11-13 11-13

Transcutol™ P: 23-27 23-27 23-27 24-26 24-26 24-26 24-26 24-26 24-26

Luliconazol: 10-13 10-13 10-13 9-11 9-11 9-11 11-13 11-13 11-13

�cidos alfahidroxicarbox�licos o sus sales: 0,1-20 0,1-20 1-10 0,1-20 0,1-20 1-10 0,1-20 0,1-20 1-10

Di�steres de ácidos dib�sicos: 1-30 5-15 5-15 1-30 5-15 5-15 1-30 5-15 5-15

Tabla 9a

Ingredientes: % p/p % p/p %p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p

Alcoholes diferentes de alcohol benc�lico: 40-48 40-48 40-48 45-47 45-47 45-47 40-42 -40-42 40-42

Alcohol benc�lico, USP: 1-6 1-6 1-6 1-3 1-3 1-3 3-6 3-6 3-6

Disolventes apr�ticos polares: 3-7 3-7 3-7 4-6 4-6 4-6 4-6 4-6 4-6

Cetona: 10-14 10-14 10-14 11-13 11-13 11-13 11-13 11-13 11-13

Derivado de etilenglicol: 23-27 23-27 23-27 24-26 24-26 24-26 24-26 24-26 24-26

Luliconazol: 10-13 10-13 10-13 9-11 9-11 9-11 11-13 11-13 11-13

En otra realización de la solicitud, se proporcionan composiciones para su uso en un método para tratar o mejorar una enfermedad que comprende la administración típica de una composición proporcionada en el presente

5 documento. En un aspecto, la enfermedad es dermatomicosis o una onicomicosis. En otro aspecto, la enfermedad tratada se selecciona entre el grupo que consiste en Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis y Tinea unguium. En un aspecto, el individuo es un mamífero, tal como un ser humano. En un aspecto particular, el individuo es un ser humano y los métodos proporcionados se dirigen a tratar una uña humana.

10 Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar la invención.

PARTE EXPERIMENTAL

Se pueden emplear los siguientes procedimientos en la preparación de composiciones ilustrativas de la presente

15 solicitud. Los materiales y reactivos de partida utilizados para preparar estos compuestos se pueden obtener de proveedores comerciales tales como Sigma Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis.) y Bachem (Torrance, Calif.).

Ejemplos:

20 Ejemplo 1. Determinación de la solubilidad de luliconazol en diferentes disolventes adecuados para las formulaciones típicas

Se llev� a cabo un estudio para determinar la solubilidad de luliconazol en diversos disolventes que se han

25 relacionado en la base de datos de ingredientes inactivos (IIG) de la FDA como productos farmacéuticos autorizados para formulaciones típicas.

Materiales y métodos:

30 Los disolventes seleccionados para el estudio junto con sus potencias máximas para el uso en un producto farmacéutico t�pico, que se han relacionado en la base de datos IIG de la FDA, se proporcionan en la Tabla 1B. Se us� luliconazol (lote n� 08LLCZ28 ) que suministr� Nichino Service Co. (Japón).

Tabla 1B: Disolventes utilizados en el estudio actual y sus potencias máximas en formulaciones típicas Se prepararon dos formulaciones modelo para los estudios de solubilidad con luliconazol al 5%, que tenían la fuerza objetivo para la formulación inicial. Se proporcionan detalles de las formulaciones en las Tablas 2 y 3.

Disolventes: Fuentes Potencia máxima relacionada en la base de datos IIG de la FDA para formulación típica

Acetona, NF: n� de pieza DPT 150000 12.69% (disolución)

Etanol, USP (200 proof): n� de pieza DPT 160475 91 % (disolución)

Acetato de etilo,: Fisher Scientific, n� de pieza E195-1 31% (disolución)

Carbonato de propileno, NF: Huntsman, n� JSPCNFS1 5% (pomada)

Alcohol benc�lico, USP: n� de pieza DPT 710400 50% (gel), 2% (disolución)

Transcutol™ P (dietilenglicol monoetil éter): Gattefosse, lote n� 450647011 25% (gel),

Alcohol de isopropilo, USP: n� de pieza DPT 153230 51,5% (disolución)

Miristato de isopropilo, NF: n� de pieza DPT 153250 10% (gel), 35% (pomada)

Tabla 2: Formulación modelo-1

F�rmula del modelo 802-1215A04 (luliconazol al 5,1%)

Ingredientes: % p/p

Disoluci�n madre en etanol al 3% (200 proof) (802-1215A01): 50

Disoluci�n madre en acetato de etilo al 6% (802-1215A02): 30

Disoluci�n madre en acetona al 15% (802-1215A03): 12

Alcohol benc�lico, USP: 2

Transcutol™ P: 6

Se prepararon disoluciones madre de luliconazol por separado en etanol (al 3%, p/p), acetato de etilo (al 6%, p/p) y en acetona (al 15%, p/p). Las tres disoluciones madre se mezclaron junto con alcohol benc�lico y Transcutol™ P en las composiciones (% p/p) que se muestran en la Tabla 2 para obtener una disolución trasparente de luliconazol al

10 5,1%.

Tabla 3: Formulación modelo-2

F�rmula del modelo 802-1215A04 (luliconazol al 5%)

Ingredientes: % p/p

luliconazol: 5

Alcohol benc�lico, USP: 14

etanol, USP (200 proof): 50

carbonato de propileno, NF: 5

Transcutol™ P: 20

Acetona, NF: 6

Se prepar� la fórmula 802-1219A01 disolviendo completamente luliconazol en alcohol benc�lico seguido por la

15 adición de los disolventes que se muestran en la Tabla 3 y se mezclaron hasta uniformidad. Se obtuvo una disolución trasparente uniforme de luliconazol al 5% que a continuación se almacen� en viales de vidrio de tapón roscado cerrados a temperatura ambiente (TA) y a 4 �C.

Preparaci�n de la muestra para la solubilidad:

20 Usualmente, se pes� el luliconazol en un vial de vidrio de tapón roscado, se a�adi� el disolvente deseado y el vial se cerr� fuertemente. Los viales que contenían la suspensión se sometieron a sonicaci�n en un baño de ultrasonidos a 40 �C durante 20-30 segundos; los viales se sacaron del baño y se agitaron para mezclar los contenidos. Las etapas de sonicaci�n y agitaci�n se repitieron 3-4 veces más hasta que se disolvió el luliconazol. Basándose en los estudios

25 piloto sobre solubilidad, se suspendió un 5-50% (p/p) en diferentes disolventes. Las observaciones visuales revelaron que luliconazol era completamente soluble en alcohol benc�lico al !40% y en Transcutol™ P por tanto al !15%, Se prepararon disoluciones saturadas de luliconazol en alcohol benc�lico (al 50%) y en Transcutol™ P (al 20%). Las muestras se almacenaron a TA (21,5 �C, �1,5) y a 4 �C en viales de vidrio de tapón roscados bien cerrados. La preparación de la muestra se llev� a cabo en una habitación oscura con luz amarilla y las muestras se protegieron de la luz durante el almacenamiento. Las disoluciones mostraron generalmente partículas en flotación de

5 tipo polvo que pueden provenir del disolvente o del soluto.

Determinaci�n de la solubilidad:

Se determin� la solubilidad después de 24 horas y de nuevo después de 3 días en las condiciones de

10 almacenamiento respectivas (TA y 4 �C) utilizando un espectrofotómetro UV (Pharma Spec 1700; Shimadzu). Se retiraron muestras para la determinación cuantitativa de la solubilidad de la zona del sobrenadante de la suspensión (disolución) con una jeringuilla de 3 ml con un filtro de jeringa de 0,1 mm (tamaño del poro) (nilón, 13 mm) conectado. Se introdujo la cantidad de disolución deseada en un matraz aforado de 100 ml que se cerr� fuertemente de manera inmediata con un tapón y se pes� con precisión para determinar el peso exacto de la disolución. Como el

15 acetato de etilo es incompatible con el plástico en la jeringuilla y el alojamiento del filtro de la jeringa, la disolución de acetato de etilo se centrifug� a 4200 rpm durante 5 minutos y la disolución del sobrenadante se retir� para el análisis utilizando una pipeta Pasteur de vidrio.

Las muestras tomadas en los matraces aforados se diluyeron con metanol hasta la marca y se diluyeron además

20 antes de analizarlas en el espectrofotómetro de UV. Se determin� una curva patrón de 5 puntos de luliconazol (al 20, 10, 6, 4 y 2 mg/ml) en metanol leyendo la absorbancia a 296 nm. Las muestras se leyeron también a 296 nm y se determin� la concentración de luliconazol a partir de la ecuación de la curva patrón. A continuación. la solubilidad del luliconazol en los disolventes respectivos y las formulaciones modelo se determin� como % p/p. Se consiguieron preparaciones de la muestra por triplicado (para el análisis espectrofotom�trico) para cada uno de los ocho

25 disolvente y para las dos formulaciones modelo (almacenadas ambas a TA y 4 �C durante 24 horas y 3 días).

Se calcul� la solubilidad como % p/p a partir de los datos espectrofotom�tricos del UV leídos a 296 nm. La solubilidad calculada a 4 �C y TA después de 24 horas y 3 días de almacenamiento se muestra en la Tabla 4.

30 TABLA 4: La solubilidad (% p/p) del luliconazol en diversos disolventes y en dos formulaciones modelo se muestra a 4 �C y TA (21,5 �C, �1,5) después de 24 horas y 3 días de almacenamiento. Los datos que se muestran a continuación son un promedio de preparaciones de muestras por triplicado (para el análisis cuantitativo) y los valores entre paréntesis son las desviaciones estándar que se muestran como las variaciones � en los datos. Se muestra la concentración teórica de luliconazol en cada disolvente y en formulaciones modelo

35 entre paréntesis en la primera columna

Los disolventes y fuerzas teóricas (% en p/p) de luliconazol y el n� de fórmula se muestra entre paréntesis: Solubilidad en % p/p a 4�C Solubilidad en % p/p a TA

24 h: 3 días observaciones visuales a los 3 días a 4�C 24 h 3 días observaciones visuales a los 3 días a TA

Acetona (18%; n� 853-38-14): 13,1 (�0,12) 12,49 (�0,16) cristales en la parte inferior 17,67* (�0,22) 15,95 (�0,58) cristales en la parte inferior

Etanol (3,5%; n� 853-38-15): 2,67 (�0,06) 2,3 (�0,02) cristales en la parte inferior 3,51 (�0,02) 3,57 (�0,02) disolución trasparente

Carbonato de propileno (10%; n� 853-38-11): NA 5,30 (�0,66) cristales en la parte inferior 8,98 (�0,4) 7,21* (�0,61) cristales en la parte inferior

Acetato de etilo (6,5% n� 853-38-12): 6,14 (�0,59) 6,49 (�0,07) disolución trasparente 6,58* (�0,03) 6,94 (�0,27) disolución trasparente

Alcohol benc�lico (40%; n� 853-3813): 39,87 (�0,37) 39,18 (�0,26) disolución trasparente 40,19 (�0,25) 39,91* (�1,37) disolución trasparente

Alcohol benc�lico (50%; disolución saturada; n� 802-24-01): NA NA NA NA 43,44 (�1,00) cristales en la parte inferior

Transcutol™ P (15%; n� 853-38-17): NA 14,78 (�0,06) disolución trasparente 15,12 (�0,12) 14,89 (�0,33) disolución trasparente

Transcutol™ P (20%; disolución saturada; 802-24-02): NA NA NA NA 16,29 (�0,11) cristales en la parte inferior

Miristato de isopropilo (5%; n� 85338-10): NA NA NA 0,41 (�0,002) NA cristales en la parte inferior

Alcohol de isopropilo (5%; n� 853-3809): NA NA NA 1,2 (�0,02) NA cristales en la parte inferior

F�rmula modelo-1 (5,1%; n� 8021215A04)+: NA NA NA NA 5,13* (�0,05) disolución trasparente

F�rmula modelo-2 (5,1%; n� 8021219A01): NA 5,02 (�0,01) disolución trasparente NA 5,21* (�0,07) disolución trasparente

NA: No disponible; *: Preparaciones de muestras por duplicado promedio; �: 4 días a TA; +: 1 semana a TA.

Los datos de la Tabla 4 muestran que, a temperatura ambiente, el alcohol benc�lico tiene una solubilidad máxima (43%, p/p) para el luliconazol seguido por acetona y Transcutol™ P (ambos aproximadamente a 16%). Carbonato de propileno, y acetato de etilo mostraron ambos una solubilidad aproximada del 7% mientras que etanol mostr� una 5 solubilidad aproximada del 3,5%. Alcohol isoprop�lico y miristato de isopropilo mostraron una solubilidad del 1,2% y del 0,4% respectivamente, result� ser muy baja en comparación con la de otros disolventes. Ambas formulaciones modelo mostraron luliconazol a !5,1%, que era la concentración teórica as� como la concentración objetivo en las fórmulas. La fórmula modelo n� 2 (802-1219A01) almacenada a 4 �C durante 3 días mostr� también luliconazol al 5% y las observaciones visuales no mostraron cristalización sugiriendo que el luliconazol es soluble en la fórmula

10 modelo (802-1219A01) a la fuerza objetivo (de 5%) a 4 �C.

Los datos demostr� la Tabla 4 muestran que la concentración teórica del luliconazol se correspondía muy bien con las disoluciones que no mostraron cristalización visual sugiriendo que todo el luliconazol estaba en disolución y era estable. Sin embargo, como todos los análisis se llevaron a cabo mediante un espectrofotómetro de UV a 296 nm,

15 cualquier producto de degradación del luliconazol que tiene también una absorción a 296 nm, podría no distinguirse del luliconazol. Por lo tanto, es posible que la compatibilidad del luliconazol con los disolventes deba analizarse mediante HPLC en disoluciones mantenidas a temperatura ambiente y a 40 o 60 �C. Sin embargo, un cuidadoso examen visual de las disoluciones de luliconazol en alcohol benc�lico, Transcutol™ P, acetona (los tres disolventes tienen una elevada solubilidad para el luliconazol; >15%) tuvieron un color ligeramente amarillo sin embargo,

20 después de 3 días de almacenamiento a temperatura ambiente el color no cambia desde su sombreado inicial.

Los disolventes utilizados en ambas formulaciones modelo (802-1215A04 y 802-1219A01) est�n autorizados para su uso en formulaciones típicas por la FDA y las cantidades de los disolventes son menores que las de los límites de máxima potencia indicados en la base de datos IIG de la FDA.

25 Basándose en estos experimentos, luliconazol mostr� una solubilidad del 40% (p/p) a 4 �C y a TA en alcohol benc�lico. La disolución saturada de luliconazol en alcohol benc�lico mostr� luliconazol disuelto en un 43% a temperatura ambiente.

30 Acetona, Transcutol™ P, acetato de etilo, carbonato de propileno y etanol a temperatura ambiente mostraron aproximadamente un 16%, 15%, 7%, 7% y 3,5% de solubilidad (después de 3 días a TA) respectivamente. Sin embargo, a 4 �C/3 días, la acetona mostr� una solubilidad del 12%, el etanol mostr� una solubilidad del 2,3%, el carbonato de propileno mostr� una solubilidad de aproximadamente un 5,3%, y el acetato de etilo mostr� una solubilidad de aproximadamente un 6,5%.

35 Alcohol isoprop�lico y miristato de isopropilo mostraron una solubilidad aproximadamente del 1,2% y del 0,4% respectivamente a temperatura ambiente, que result� ser muy baja en comparación con la de otros disolventes.

Ambas formulaciones modelo tienen una concentración teórica de luliconazol al 5%. Ambas no mostraron

40 cristalización y luliconazol al 5% a TA, idéntica a la de la concentración teórica. La formulación modelo-2 (8021219A01) almacenada a 4 �C durante tres días tampoco mostr� cristalización y el luliconazol al 5%, correspondió a la concentración teórica.

A partir de los datos de solubilidad y considerando los riesgos de volatilidad y compatibilidad de los disolventes

45 orgánicos, se ha sugerido que el luliconazol se disuelva en un disolvente no volátil tal como alcohol benc�lico o Transcutol™ P antes de añadir el resto de disolventes orgánicos para completar la formulación.

Acetato de etilo tiene una compatibilidad limitada con determinados plásticos y elast�meros mientras que acetona es un disolvente muy volátil, con un punto de ebullición de 56 �C, por lo tanto, el uso de estos disolventes en formulaciones impone limitaciones y precaución. El uso de acetato de etilo puede tener problemas de compatibilidad (compatibilidad envase/cierre) y también determinadas limitaciones para la manipulación a gran escala. Como la 5 acetona es muy volátil, la manipulación de una disolución madre de luliconazol en acetona a gran escala podría ser un desafío. De las dos formulaciones modelo, la fórmula del modelo-2 (802-1219A01) en la que el luliconazol se disuelve en alcohol benc�lico, un disolvente no volátil con un punto de ebullición de 205 �C, antes de que se añadan y se mezclen otros disolventes, sería mucho más fácil de preparar en lotes a gran escala en comparación con la fórmula del modelo 1 (802-1215A04) que requiere preparar disoluciones madre de luliconazol en disolventes

10 orgánicos que incluyen acetato de etilo y acetona.

En un ejemplo, se recomienda que luliconazol se disuelva en primer lugar en un disolvente no volátil adecuado tal como alcohol benc�lico o Transcutol™ P (punto de ebullición 202 �C) antes de añadir el resto de disolventes orgánicos de tal manera que la fórmula sea adecuada para preparar lotes a gran escala.

15 Ejemplo 2. Preparación de formulaciones de luliconazol que incluyen formulaciones que contienen más de un 5% p/p de luliconazol.

Se prepararon varias formulaciones y se evaluaron tal como se detalla a continuación. 20 Tabla 5 -Formulaciones que no muestran cristalización cuando se almacenan en una nevera durante 4 semanas

N� pieza: Ingredientes % p/p % p/p

160475: Etanol (200 Proof) USP 46,00 41,50

710400: Alcohol benc�lico, USP 2,00 4,00

160539: carbonato de propileno NF 5,00 5,00

150000: Acetona NF 12,00 12,00

160216: Transcutol™ P 25,00 25,00

luliconazol: 10,00 12,5

Total: 100 100

Tabla 6 – Formulaciones en disolución de luliconazol para la uña

Lote 768-0107

B01: B02 B03 B04 B05 B06

N� de pieza: Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p

160475: Alcohol (200 Proof) USP 50,00 48,60 50,00 38,00 50,00 50,00

710400: Alcohol benc�lico (USP) 14,00 2,00 14,00 2,00 14,00 14,00

160539: Carbonato de propileno NF 5,00 5,00 5,00

Acetato de etilo NF: 28,20 27,00

153230: Alcohol isoprop�lico USP 10,00 6,00

153250: Miristato de isopropilo NF 5,00

150000: Acetona NF 6,00 10,20 6,00 12,00 6,00

160216: Transcutol TM P 20,00 6,00 20,00 6,00 20,00 20,00

Luliconazol: 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00

Total: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Observaciones: Disolución trasparente Disolución trasparente Disolución trasparente Disolución trasparente Disolución trasparente Disolución trasparente

Refrigerador (días): NC (7) NC (7) NC (7) NC (7) NC (7) NC (7)

Extracci�n en seco (horno a 25 C): NC NC NC NC NC NC

Temp. ambiente: sin ppt sin ppt sin ppt sin ppt sin ppt sin ppt

25 NC = sin cristales; NP = no realizado; ppt = precipitación, no ppt = sin precipitación 32

Tal como se usa en las tablas del presente documento, "extracción en seco" se refiere al procedimiento en el que, mediante el uso de una bandeja de pesar de aluminio, se añade 1 gramo de disolución de luliconazol y se coloca en una cámara a 25 C durante 1 hora, después de lo cual, las muestras se observaron para ver la formación y el crecimiento de cristales.

Tabla 7(1) -Formulaciones de disolución de luliconazol para uña

Tabla 7(2) -Formulaciones de disolución de luliconazol para uña

Lote 768-0115: Lote 768-0116

B01: B02 B03 B01 B02 B03

N� pieza: Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p

160475: Etanol (200 Proof) USP 49,00 46,00 43,5 46,00 41,50 39,00

710400: Alcohol benc�lico USP 2,00 2,00 2,00 2,00 4,00 4,00

160539: carbonato de propileno NF 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00

150000: Acetona NF 12,00 12,00 12,00 12,00 12,00 12,00

160216: Transcutol™ P 25,00 25,00 25,00 25,00 25,00 ŨĀ

Lote 768-0115: Lote 768-0116

B01: B02 B03 B01 B02 B03

N� pieza: Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p

luliconazol: 7,00 10,00 12,50 10,00 12,50 15,00

Total: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Observaciones: Disolución transparente Disolución transparente Disolución transparente Disolución transparente Disolución transparente El API no se disuelve completo

Nevera (días): NC (29) NC (29) cristal (29) NC(28) NC(28) NP

Secado (horno a 25 C): NC NC NC NC NC NP

Temperatura ambiente: no ppt no ppt no ppt no ppt no ppt NP

NC = sin cristales; NP = No realizado; ppt = precipitación; no ppt = sin precipitación

.

Tabla 8 Formulaciones en disolución de luliconazol para la uña

Lote 768-0126

B02: B03 B05 B06 B07

N� de pieza: Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p

160475: Alcohol (200 Proof) USP 49,00 51,00 56,00 54,00 50,50

710400: Alcohol benc�lico USP 4,00 2,00 2,00 4,00 2,00

160539: Carbonato de propileno NP 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00

Polivinilpirrolidona: 0,50

150000: Acetona NF 12,00 12,00 12,00 12,00 12,00

160216: Transcutol TM P 25,00 25,00 25,00 25,00 25,00

Luliconazol: 5,00 5,00 5,00

Total: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Observaciones: Disolución trasparente Disolución trasparente Disolución trasparente Disolución trasparente Disolución trasparente

Refrigerador (días): NC (18) NP NP NP NC(18)

Extracci�n en seco (horno a 25 C): NC NC NC NC NC

Temperatura ambiente: no ppt no ppt no ppt no ppt no ppt

NC = Sin cristales, NP = No realizado; ppt = precipitación; no ppt = sin precipitación Tabla 9(1) Formulaciones en disolución de luliconazol para la uña

865-0130: 865-0206 865-0210

B01
B01: B02 B01 B02

N� de pieza: Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p

160475: Alcohol (200 Proof) USP 55,00 51,00 46,50 55,00 45,50

710400: Alcohol benc�lico USP 2,00 2,00 4,00 2,00 4,00

160539: Carbonato de propileno NP 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00

Polivinilpirrolidona: 0,50

Gantrez � ES-425 (50% de butil éster de PVM/MA, 45% de etanol, 5% de alcohol but�lico)

150000: Acetona NF 12,00 12,00 12,00 12,00 12,00

160216: Transcutol TM P 25,00 20,00 20,00 20,00 20,00

Luliconazol: 10,00 12,50 5,00 5,00

Total: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Refrigerador (días): NP NC (7) Cristales (7) NC (3) NC (3)

Extracci�n en seco (horno a 25 C): NC Cristales Cristales NC Cristales

Temperatura ambiente: no ppt no ppt ppt no ppt no ppt

Ensayo de la uña: Sin sólidos Ligero residuo cristalino

NC = Sin cristales, NP = No realizado; ppt = precipitación; no ppt = sin precipitación

Tal como se usa en las tablas "prueba de la uña" se refiere a un procedimiento en el que utilizando una pipeta de transferencia, se aplica una gota de disolución de luliconazol a una uña y se observa la capacidad de diseminaci�n de la disolución. Tras 15 minutos, se evalúa la formación y el crecimiento de cristales sobre la uña tal como se ha detallado en el presente documento.

Tabla 9(2) Formulaciones en disolución de luliconazol para la uña

Refrigerador (días): NP NC (7) Cristales (7) NC (3) NC (3)

Extracci�n en seco (horno a 25 C): NC Cristales Cristales NC Cristales

Temperatura ambiente: no ppt no ppt No ppt no ppt no ppt

Ensayo de la uña: Sin sólidos Ligero residuo cristalino

Tabla 10 Formulaciones en disolución de luliconazol para la uña

Refrigerador (días): NP NP NP NP NC (1)

Extracci�n en seco (horno a 25 C): NP NP NP NP NP

Temperatura ambiente: NP NP NP NP Nc

NC = Sin cristales, NP = No realizado; ppt = precipitación; no ppt = sin precipitación Tabla 11 - Formulaciones de disolución de luliconazol para uña

1: 2

Ingrediente: % p/p % p/p

Etanol (200 Proof) USP: 45,00 40,50

Alcohol benc�lico USP: 2,00 4,00

carbonato de propileno NF: 5,00 5,00

Gantrez� ES-425 (Butil éster de PVM/MA al 50%, Etanol al 45 %, Alcohol but�lico al 5%): 1,00 1,00

Acetona NF: 12,00 12,00

Dietilenglicol monoetil éter: 25,00 25,00

Luliconazol: 10,00 12,50

Total: 100,00 100,00

Observaciones: Disolución transparente Disolución transparente

Nevera (días): NC NC

Secado (horno a 25 C): NP NP

Temperatura ambiente: NP NC

NC = sin cristales; NP = no realizado

Tabla 12 – Formulaciones en disolución de luliconazol para la uña

1: 2 3 4 5 6 7 8

Ingrediente: % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p

Alcohol (200 Proof) USP: 48,50 50,00 50,00 48,60 50,00 38,00 50,00 50,00

Alcohol benc�lico USP: 2,00 14,00 14,00 2,00 14,00 2,00 14,00 14,00

Carbonato de propileno NF: 5,00 5,00 5,00 5,00

Acetato de etilo: 28,20 28,20 27,00

Alcohol isoprop�lico USP: 10,00 6,00

Miristato de isopropilo NF: 5,00

Acetona NF: 10,20 6,00 6,00 10,20 6,00 12,00 6,00

Transcutol TM P: 6,00 20,00 20,00 6,00 20,00 6,00 20,00 20,00

Luliconazol: 5,10 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00

Total: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Observaciones: Disolución Disolución Disolución Disolución Disolución Disolución

trasparente
trasparente
trasparente
trasparente
trasparente
trasparente

Refrigerador (días): NC (7) NC (7) NC (7) NC (7) NC (7) NC (7)

Extracci�n en seco (horno a 25 C): NC NC NC NC NC NC

Temp. ambiente: NC NC NC NC NC NC

NC = sin cristales; N/A = No realizado Tabla 13 – Formulaciones en disolución de luliconazol para la uña

15: 16 17 18 19 20 21 22

Ingrediente: % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p

Alcohol (200 Proof) USP: 49,00 51,00 56,00 54,00 50,50 55,50 51,00 46,50

Alcohol benc�lico USP: 4,00 2,00 2,00 4,00 2,00 2,00 2,00 4,00

Carbonato de propileno NF: 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00

Polivinilpirrolidon a: 0,50 0,50

Acetona NF: 12,00 12,00 12,00 12,00 12,00 12,00 12,00 12,00

Transcutol TM P: 25,00 25,00 25,00 25,00 25,00 25,00 25,00 25,00

Luliconazol: 5,00 5,00 5,00 10,00 12,50

Total: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Observaciones: Disolución trasparent e Disolución trasparent e Disolución trasparent e Disolución trasparent e Disolución trasparent e Disolución trasparent e Disolución trasparent e Disolución trasparent e

Refrigerador (días): NC (18) N/A N/A N/A NC (18) N/A NC (7) Cristales (7)

Extracci�n en seco (horno a 25 C): NC NC NC NC NC NC Cristales Cristales

Temp. ambiente: NC NC NC NC NC NC NC NC

NC = sin cristales; N/A = No realizado

Tabla 14 -Formulaciones en disolución de luliconazol para uña.

23: 24 25 26 27

Ingrediente: % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p

Etanol (200 Proof) USP: 55,00 45,50 58,00 45,00 40,50

Alcohol benc�lico USP: 2,00 4,00 4,00 2,00 4,00

carbonato de propileno NF: 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00

Gantrez� ES-425 (Butil éster de PVM/MA al 50%, Etanol al 45 %, Alcohol but�lico al 5%): 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00

Acetona NF: 12,00 12,00 12,00 12,00 12,00

Transcutol™ P: 20,00 20,00 20,00 25,00 25,00

Luliconazol: 5,00 12,50 10,00 12,50

Total: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Observaciones: Disolución transparente Disolución transparente Disolución transparente Disolución transparente Disolución transparente

Nevera (días): NC (3) NC (3) N/A NC NC

Secado (horno a 25 C): NC Crystal N/A N/A N/A

Temperatura ambiente: NC NC N/A N/A N/A

Sin sólidos: Residuo cristalino ligero Muestras de estabilidad evaluadas durante 6 meses a 5C, 25 C y a 40 C.

NC = sin cristales; N/A = No realizado

Tabla 15 -Formulaciones en disolución de luliconazol para uña

. .

28: 29 30 31 32

Ingrediente: % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p

Etanol (200 Proof) USP: 50,00 48,00 48,00 43,00 41,50

Alcohol benc�lico USP: 2,00 2,00 4,00 4,00 3,00

carbonato de propileno NF: 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00

Acetona NF: 12,00 12,00 12,00 12,00 12,00

Transcutol™ P: 25,00 25,00 25,00 25,00 25,00

Luliconazol: 5,00 7,00 5,00 10,00 12,50

Total: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Nevera (días): NC NC NC NC NC

Secado (horno a 25 C): N/A N/A N/A N/A N/A

Temperatura ambiente: NC NC NC NC NC

Muestras de estabilidad -evaluadas durante 6 meses a 5C, 25 C y a 40 C.

NC = sin cristales; N/A = No realizado

Tabla 16 – Formulaciones en disolución de luliconazol para la uña

33: 34 35 36 37 38 39

Ingrediente: % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p

Alcohol (200 Proof) USP: 52,00 50,00 50,00 45,00 45,50 45,00 40,50

Alcohol benc�lico USP: 2,00 2,00 2,00 4,00 2,00 2,00

Carbonato de propileno NF: 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00

Gantrez� ES-425 (50% de Butil éster de PVM/MA, 45% de etanol, 5% de alcohol but�lico: 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00

Acetona NF: 12,00 12,00 12,00 12,00 12,00 12,00 12,00

Transcutol TM P: 25,00 25,00 25,00 25,00 25,00 25,00 25,00

Luliconazol: 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00

Total: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Observaciones: Disolución trasparente Disolución trasparente Disolución trasparente Disolución trasparente Disolución trasparente Disolución trasparente Disoluci� n trasparen te

Refrigerador (días): N/A N/A N/A NC (1) N/A N/A N/A

Extracci�n en seco (horno a 25 C): N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

Temperatura ambiente: N/A N/A N/A NC N/A NC NC

Estabilidad en viales de plástico durante 3 meses a 25 C y 40 C

NC = sin cristales; N/A = No realizado Tabla 17 -Formulaciones de disolución de luliconazol para uña.

40: 42 42 43 44 45

Ingrediente: % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p

Etanol (200 Proof) USP: 40,50 45,00 40,50 40,50 40,50 40,50

Alcohol benc�lico USP: 4,00 2,00 4,00 4,00 4,00 4,00

carbonato de propileno NF: 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00

butil éster de copol�mero de PVM/MA, alcohol isoprop�lico al 3852%, < 10% de alcohol but�lico (Gantrez� ES 435): 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00

Acetona NF: 12,00 12,00 12,00 9,60 10,20 10,80

Transcutol™ P: 25,00 25,00 25,00 25,00 25,00 25,00

Luliconazol: 12,50 10,00 12,50 12,50 12,50 12,50

40: 42 42 43 44 45

Ingrediente: % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p

Total: 100,00 100,00 100,00 97,60 98,20 98,80

Observaciones: Disolución transparente Disolución transparente Disolución transparente Disolución transparente de acetona al 80% Disolución transparente de acetona al 85% Disolución transparente de acetona al 90%

Nevera (días): N/A N/A N/A N/A N/A N/A

Secado (horno a 25 C): N/A N/A N/A N/A N/A N/A

Temperatura ambiente: N/A N/A N/A N/A N/A N/A

NC = sin cristales; N/A = Sin llevar a cabo

Tabla 18 Formulaciones en disolución de luliconazol para la uña

.

46: 47 48

Ingrediente: % p/p % p/p % p/p

Alcohol (200 Proof) USP: 43,00 43,00 43,00

Alcohol benc�lico USP: 4,00

Carbonato de propileno NF: 5,00 5,00 5,00

Copol�mero de Butil éster de PVM/MA, 38-52% de alcohol isoprop�lico, <10% de alcohol but�lico (Gantrez � ES-435): 1,00 1,00 1,00

Acetona NF: 7,02 12,00

Transcutol TM P: 25,00 25,00 25,00

Luliconazol: 10,00 10,00 10,00

Total: 88,00 95,02 100,00

Observacionesss: El API no se disuelve en la disolución Cantidad de acetona necesaria para disolver el API Disolución trasparente

Refrigerador (días): N/A N/A N/A

Extracci�n en seco (horno a 25 C): N/A N/A N/A

Temperatura ambiente: N/A N/A N/A

NC = sin cristales, N/A = No realizado

5 Ejemplo 3. Preparación de un lote de cGMP de 5 kg de una formulación de luliconazol con un 10 por ciento en peso

Se a�adi� Gantrez� ES-435 (0,050 kg) a una caldera de fondo redondo con camisa de acero inoxidable de 10 l. El recipiente con Gantrez� ES-435 se enjuag� con etanol (200 Proof) USP (1,95 kg) para asegurar la transferencia 10 completa. La disolución se mezcl� utilizando un equipo de disolución neumático de 1,5 CV con una cuchilla normalizada de 4 pulgadas (10,16 cm) (disolvedor). Se añadieron Alcohol benc�lico, USP (0,200 kg), carbonato de propileno, NF (0,250 kg) dietilenglicol monoetil éter, USP/NF (1,25 kg) , y la disolución se fij� hasta que fue uniforme. Se a�adi� acetona NF (0,63 kg), que incluía un 5% de excedente para cubrir las pérdidas de fabricación. La siguiente preparación se llev� a cabo con iluminación amarilla. Se a�adi� luliconazol (0,5 kg) a la mezcla del

15 disolvente y se enjuag� el recipiente con alcohol (200 Proof) USP (0,2 kg) para asegurar una transferencia completa. El contenido total de alcohol fue de 2,15 kg. La disolución de luliconazol se mezcl� hasta que todos los sólidos del luliconazol se disolvieron visualmente para proporcionar una disolución de incolora a amarillo p�lida trasparente, exenta de partículas con un olor etan�lico característico. El lote se llev� a 4,97 kg con un rendimiento del 99,4%.

20 Ejemplo 4. Estudio de irritación d�rmica de una disolución de luliconazol con un 12,5 por ciento en peso en una aplicación típica repetida

Se us� la muestra de ensayo de la Tabla 19 como una formulación representativa para evaluar los potenciales efectos d�rmicos de las composiciones de luliconazol que contienen concentraciones mayores de luliconazol. Se 25 evaluaron los efectos d�rmicos tras 28 días consecutivos de aplicación d�rmica a piel intacta y lastimada en conejos.

Se evalu� también la reversibilidad, progresión, o aparición retrasada de cualquier irritación observada tras un periodo de observación de 2 semanas después de la dosis.

Tabla 19. Composición de la muestra de ensayo y placebo.

Componente de la muestra: Porcentaje en p/p de la cantidad de la muestra de ensayo Porcentaje en p/p de la cantidad de la muestra de placebo

Luliconazol: 12,5 0

Alcohol (200 proof): 40,5 53,0

Alcohol benc�lico: 4,0 4,0

Carbonato de propileno: 5,0 5,0

Acetona: 12,0 12,0

Gantrez� ES-435 (Butil éster de PVM/MA al 50%, Alcohol isoprop�lico al 38-52%, alcohol but�lico a <10%): 1,0 1,0

Dietilenglicol monoetil éter, NF (Transcutol P): 25,0 25,0

Total: 100 100

5 Un grupo de tratamiento de siete conejos albinos New Zealand White Hra:(NZW) SPF recibió el placebo y la muestra de ensayo diariamente durante 28 en sitios de prueba intactos y lastimados en cada animal a un volumen de 0,1 ml/sitio. Un sitio intacto y lastimado adicional en cada animal sirvió como control sin tratar. Después de 28 días de tratamiento, se mantuvieron tres animales durante un periodo de recuperación de 14 días.

10 Un total de ocho conejos albinos New Zealand White Hra:(NZW) SPF machos sin tratamiento experimental previo, de aproximadamente 5 meses de edad a su llegada, se recibieron de Covance Research Products, Inc., Kalamazoo, Michigan. Durante los 7 días del periodo de aclimatación, se observ� a los animales diariamente con respecto a la salud general y a los signos de enfermedad. Se llev� a cabo un examen cl�nico detallado en todos los animales

15 antes de la aleatorizaci�n. Los animales considerados adecuados para el estudio se pesaron. Utilizando un procedimiento de aleatorizaci�n sencillo, siete animales machos (que pesaban de 2,56 a 3,39 kg en la aleatorizaci�n) se asignaron al grupo de tratamiento identificado en la Tabla 20.

Tabla 20. Grupos de tratamiento

N�mero del grupo: Volumen de la dosis (ml/sitio) Nivel de dosis (mg/sitio/día) Número de animales macho

1: 0,1 0/12,5a 7b

aTodos los animales recibieron niveles de dosis de 0 y 12,5 mg/sitio/día en sitios lastimados e intactos por separado. Un sitio lastimado e intacto adicional se trat� de otra forma.

bDespu�s de 28 días de tratamiento, se mantuvieron tres animales durante un periodo de recuperación de 14 días.

20 Los animales se alojaron individualmente en jaulas de acero inoxidable colgadas con suelo de listones. Se proporcion� iluminación amarilla durante aproximadamente 12 horas por día. Los animales se sometieron a ayuno el día de la llegada, y se les ofreció Lab Diet� Certified Rabbit Diet n� 5322, PMI Nutrition International, Inc., en incrementos de 25 g durante 7 días hasta que la alimentación fue aproximadamente de 125 g/animal/día

25 posteriormente. El agua corriente estuvo disponible ad libitum mediante un sistema de distribución de agua automático. Se observaron todos los animales para establecer la morbilidad, mortalidad, lesión, y la disponibilidad de alimento y agua dos veces al día a lo largo de la duración del estudio. Se midieron los pesos corporales y se registraron en el día de la llegada, antes de la aleatorizaci�n, y semanalmente durante el tratamiento y los periodos de recuperación. No hubo efecto sobre los pesos corporales. Los animales mantuvieron o ganaron peso durante el

30 estudio.

El placebo y las muestras de ensayo se administraron a todos los animales diariamente durante 28 días mediante aplicación d�rmica a un volumen de dosis de 0,1 ml/sitio. En el Día 1 y según necesidad durante el estudio, se elimin� el pelo de los sitios de ensayo de cada animal mediante pinzado a corta distancia. Se erosionaron tres sitios

35 en el lado izquierdo de cada animal en el Día 1 y se volvieron a erosionar semanalmente durante los periodos de tratamiento y recuperación. Los tres sitios del lado derecho da cada animal permanecieron intactos. Cada uno del placebo y las muestras de ensayo se aplicaron a un sitio erosionado y a un sitio intacto de cada animal. Los sitios erosionados e intactos restantes sirvieron como control no tratado y se afeitaron, se erosionaron (según fue adecuado), y se marcaron de la misma manera que los otros sitios de ensayo. Cada uno de los sitios de ensayo (en las esquinas) se identificó con un marcador negro indeleble para facilitar la recogida en la necropsia. Todos los animales sobrevivieron hasta su necropsia prevista.

5 Las muestras de ensayo y el placebo se aplicaron a un área pequeña (1 pulgada cuadrada, aproximadamente 6 cm2) de piel. La dosis se administr� en partes para evitar la caída escalonada en los sitios de la dosis. El Día 1, los animales permanecieron fuera de sus jaulas y se observaron hasta que se evapor� la dosis y se llev� a cabo un lavado d�rmico en cada sitio a aproximadamente 4 horas después de la dosis utilizando agua un poco tibia y WypAll�. Comenzando en el Día 2, se aplicaron collares cervicales durante aproximadamente 2 horas después de la

10 dosis. Un lavado d�rmico no se llev� a cabo a no ser que se observara un artículo de ensayo residual.

Puntuaci�n de la irritación d�rmica

Se evaluaron el control no tratado, el placebo del control, y los sitios tratados en cada animal para determinar el

15 eritema y el edema a aproximadamente 6 horas después de la dosis (2 horas después del lavado) en el Día 1, diariamente a aproximadamente 2 horas después de la dosis desde las semanas 2 a 7, semanalmente a aproximadamente 2 horas después de la dosis desde las semanas 2 a 4, y semanalmente durante el periodo de recuperación. Se us� la escala de puntuación de la Tabla 21 que se basa en la escala de Draize para la puntuación de la irritación de la piel. Draize J.H. y col., Methods for the Study of Irritation and Toxicity of Substances Applied

20 Topically to the Skin and Mucous Membranes, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1944; 82:377-390.

Tabla 21. Escala de puntuación para el eritema, formación de escara y edema.

Formaci�n de eritema y escara: Formación de edema

0 Sin eritema 1 Eritema muy ligero (apenas perceptible) 2 Eritema bien definido: 0 Sin edema 1 Edema muy ligero (apenas perceptible) 2 Edema ligero (bordes del área bien definidos)

3 Eritema moderado a grave 4 eritema grave (rojo oscuro) a formación de escara ligera (lesiones en profundidad): por aumento inequívoco) 3 Edema moderado (aumentado aproximadamente 1 mm) 4 Edema grave (aumentado más de 1 mm y extendiéndose más all� del área de exposición)

Los resultados de la puntuación para la formación de eritema y escara durante los Días 1-28 se muestran en la

25 Figura 1A y 1B. Los resultados de la puntuación para la formación de edema durante los días 1-28 se muestran en la Figura 2A y 2B. Los resultados de la puntuación para la formación de eritema y escara y edema durante los días 35 y 42 se muestran en la Figura 3A, 3B, 3C y 3D.

En los sitios de dosis del placebo del control intacto y lastimado, se notificó un eritema muy ligero en todos los

30 animales a lo largo del periodo de dosificación. Se notificó un eritema bien definido en el sitio de la dosis erosionado en un animal en los días 5 a 7 y esporádicamente en dos animales durante el periodo de dosificación en el sitio de la dosis intacto en un animal en los días 5 a 7. Estas observaciones se resolvieron durante la primera semana del periodo de recuperación. Se notificó un eritema muy ligero en un animal en los días 5 y 6 en el sitio de la dosis del placebo lastimado. En los sitios de dosis del artículo de ensayo intacto y lastimado, se notificó un eritema muy ligero

35 en todos los animales a lo largo del periodo de dosificación. Se notificó un eritema bien definido en el sitio de la dosis lastimado en hasta 4 animales entre los días 5 y la semana 2 (día 14) y en el sitio de la dosis intacto en un animal en el día 5. Se notificó además un eritema muy ligero en un animal en los sitios de dosis intacto y lastimado durante la primera semana del periodo de recuperación. Se notificó un edema muy ligero en un animal en el día 5 en el sitio de la dosis del artículo de ensayo lastimado. No se notificó eritema o edema en los sitios de dosis del control no

40 tratados intacto y lastimado durante el estudio.

Evaluaciones del estudio postmortem

Los exámenes de las necropsias limitadas se llevaron a cabo con los procedimientos homologados por un pat�logo

45 veterinario en todos los animales a los que se sometió a eutanasia en la necropsia terminal (Día 29) o de recuperación (Día 43). Los animales se sometieron a eutanasia mediante administración intravenosa de pentobarbital de sodio en la vena de la oreja seguido por la exsanguinaci�n de los vasos femorales. Se examinaron los animales cuidadosamente para determinar anomalías externas incluyendo las masas. La piel (los cuatro sitios de la dosis y los dos sitios no tratados) se recogieron y preservaron en formalina tamponada neutra para el posible

50 examen futuro histológico. No hubo observaciones macroscópicas en el control no tratado lastimado o intacto, el placebo del control, o en los sitios de dosis del artículo de ensayo.

En las condiciones de este estudio, donde los conejos se dosificaron una vez al día con el placebo y la muestra de ensayo, luliconazol (disolución a 12,5 por ciento en peso) durante 28 días mediante administración d�rmica, no hubo irritación acumulativa entre cualquiera del placebo o la muestra de ensayo. Se consider� que las muestras de ensayo y de placebo eran irritantes suaves y la muestra de ensayo no fue más irritante que el placebo.

Ejemplo 5. Ensayo de estabilidad química del luliconazol

Se puede evaluar la estabilidad química del luliconazol en una composición mediante la presencia de luliconazol y/o la presencia y/o ausencia de la forma Z y la forma SE del luliconazol. Los métodos ilustrativos para la detección

10 incluyen los presentados en las subsecciones A-C siguientes.

A. Ensayo para luliconazol y la forma Z de luliconazol

El procedimiento analítico para determinar luliconazol y la forma Z de luliconazol fue un método de cromatograf�a

15 líquida de alto rendimiento (HPLC) en fase inversa isocr�tico utilizando un detector PDA con una matriz de fotodiodos. El método de HPLC utilizado fue una Columna Inertsil ODS-2 de 5 mm, 4,6 x 150 mm, N� SQ5-2785 con un detector PDA, y una fase móvil de 1-nonanosulfonato de sodio 25 mM en H2O: Acetonitrilo:ácido acético (54:45:1). En estas condiciones, luliconazol mostr� un tiempo de retención de 10,737 minutos y la forma Z de luliconazol mostr� un tiempo de retención de 9,257 minutos.

B. Ensayo para luliconazol y la forma SE de luliconazol

El procedimiento analítico para determinar luliconazol SE fue un método HPLC en fase inversa quiral isocr�tico que utilizaba un detector PDA. El HPLC utilizado fue una Columna Chiralcel OD-R de Chiral Technologies de 10 mm, 4,6

25 x 250 mm, N� ODR0CE-MG007 con un detector PDA y una fase móvil de perclorato de sodio 150 mM en MeOH:H20 (4:1). En estas condiciones, luliconazol mostr� un tiempo de retención de 30,821 minutos y la forma SE de luliconazol mostr� un tiempo de retención de 36,972 minutos.

C. Ensayo para luliconazol mediante cromatograf�a en capa fina

30 Un patrón de luliconazol y una disolución de muestra se disolvieron en diclorometano a aproximadamente 1 mg/ml, y se manch� una placa de gel de sílice con indicador de fluorescencia. La placa TLC se revel� con una mezcla de tolueno/acetato de etilo/metanol/disolución acuosa de amoníaco (400:400:20:1) y la placa se secó al aire. A continuación la placa se examin� con luz UV y se calcularon los valores Rf. Se calcul� que el valor Rf del luliconazol

35 era 0,37. Se calcul� que el valor Rf de la muestra era 0,36.

Ejemplo 6. Actividad antif�ngica in vitro del luliconazol, forma Z de luliconazol y forma SE de luliconazol.

Se determinaron las actividades antif�ngicas del luliconazol, la forma Z de luliconazol, y la forma SE de luliconazol.

40 Los compuestos se ensayaron frente al género Trichophyton y al género Candida. Los resultados se muestran en la Tabla 22. Los MIC frente a Trichophyton fueron 15-250 veces mayores para la forma Z y 120-1000 veces mayores para la forma S-E que para luliconazol. Los MIC frente a al género Candida fueron 4-500 veces mayores para la forma Z y 8-1000 veces mayores para la forma S-E que para luliconazol. Estos resultados demostraron las actividades antif�ngicas débiles de la forma Z y la forma SE de luliconazol en comparación con luliconazol.

45 Tabla 22. MIC frente al género Trichophyton y al género Candida de luliconazol, Conformación Z de luliconazol, Conformación S-E de luliconazol.

Especies (número: Compuestos Intervalo de MIC

de cepas): (μg/ml)

T. mentagrophytes: Luliconazol 0,0010 - 0,020

(4): Conformación Z 0,030 - 0,060

Conformaci�n S-E: 0,50 - 1,0

T. rubrum (4): Luliconazol 0,00024 - 0,00050

Conformaci�n Z: 0,0080 - 0,060

Conformaci�n SE: 0,060 - 0,13

C.albicans (6): Luliconazol 0,030 - 0,25

Conformaci�n Z: 1,0 - 4,0

Conformaci�n SE: 2,0 - 4,0

C. glabrata (5): Luliconazol =0,0080 - 0,030

Conformaci�n Z: 0,50 - 4,0

Conformaci�n SE: 0,50 - 8,0

Ejemplo 7. Análisis de estabilidad a seis meses de disoluciones de luliconazol.

Se utilizó un 10 por ciento en peso de disolución de luliconazol (disolución 804 de la Tabla 25) como una formulación representativa en un estudio de estabilidad extendido.

5 Se prepar� la disolución de luliconazol (tamaño de lote 1000 g) y se rellenaron jarras de vidrio ámbar de 1 oz (0,033 l) con la disolución y se colocaron a diferentes condiciones de temperatura a 5 �C, 25�C, 40�C y 60�C, que representan las diversas condiciones de almacenamiento que el producto puede encontrar. Se us� la condición de 5 �C para acelerar la formación de cristales si era esto lo que ocurría. La condición de 25 �C representa la condición de

10 almacenamiento ideal y se us� como un control. La condición de 40 �C representa una condición acelerada que simula el almacenamiento a largo plazo. La condición de 60�C, que se ensay� solo en la semana 1, se us� para representar una condición extrema grosera que promovería la degradación del luliconazol.

Se ensay� una muestra al comienzo del estudio para el tiempo 0. En cada punto temporal (2 semanas, 4 semanas,

15 6 semanas, 8 semanas, 10 semanas, 12 semanas y 4, 5 y 6 meses), se retir� una muestra de cada condición de almacenamiento y se sometió a ensayo analítico. Los resultados analíticos del estudio de estabilidad a 6 meses se relacionan en la Tabla 23. El %L representa el resultado ensayado frente a la reivindicación de la etiqueta del 10%. El %RSD representa la varianza relativa en las muestras replicadas ensayadas en este punto temporal.

Se evalu� también la forma Z de luliconazol como parte del análisis de estabilidad y los resultados se proporcionan en la tabla 24 como porcentaje máximo del área. Los datos de los 25�C se representan gráficamente junto con la línea de regresión en la Figura 4.

Tabla 24. Datos de estabilidad porcentual del área máxima de luliconazol Z

N� de lote: Rep T = 6 semanas T = 8 semanas T = 10 semanas T = 12 semanas

TA: 5�C 40�C TA 5�C 40�C TA 5�C 40�C TA 5�C 40�C

Disoluci�n: 1 0,04 0,05 0,08 0,02 0,05 0,09 0,06 0,04 0,10 0,06 0,05 0,09

B04 de la Tabla 26: 2 0,06 0,04 0,08 0,06 0,05 0,09 0,06 0,05 0,10 0,05 0,05 0,10

3: 0,05 0,03 0,08 0,06 0,05 0,09 0,05 0,06 0,10 0,05 0,05 0,10

N� de lote: Rep T = 4 meses T = 5 meses T = 10 meses

TA: 5�C 40�C TA 5�C 40�C TA 5�C 40�C

Disoluci�n: 1 0,07 0,04 0,15 0,07 0,06 0,18 0,07 0,06 0,20

B04 de la Tabla 26: 2 0,05 0,05 0,16 0,07 0,07 0,20 0,08 0,05 0,19

3: 0,06 0,06 0,15 0,08 0,07 0,19 0,08 0,06 0,19

Los resultados del estudio mostraron que la disolución de luliconazol fue estable durante al menos 6 meses cuando se almacen� a temperatura ambiente y se protegió de la luz, tal como se mide mediante los resultados del ensayo y

10 la formación del producto de degradación (forma Z). La forma SE de luliconazol no se detect�. La concentración promedio de luliconazol vari� entre 97,5-103,8%. Tal como se muestra en la Figura 4, una proyección lineal de los datos a 25�C proyecta que la composición permanecer� estable durante hasta 24 meses.

Se estudiaron también fórmulas adicionales a las concentraciones de 5-12,5 por ciento en peso de luliconazol que 15 se relacionan en la Tabla 25 en las condiciones anteriores y que se consideraron estables.

Tabla 25. Lotes con estabilidad a 6 meses de formulación de disolución de luliconazol

B01: B02 B01 B02 B03 B04

Ingrediente: % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p

Alcohol (200 proof): 45,00 40,50 50,00 48,00 48,00 43,00

Alcohol benc�lico: 2,00 4,00 2,00 2,00 4,00 4,00

Carbonato de propileno: 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00

Gantrez� ES-425 (Butil éster de PVM/MA al 50%, Etanol al 45 %, alcohol but�lico al 5%) Acetona: 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00

12,00
12,00
12,00
12,00
12,00
12,00

Dietilenglicol monoetil éter: 25,00 25,00 25,00 25,00 25,00 25,00

Luliconazol: 10,00 12,50 5,00 7,00 5,00 10,00

Total: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Ejemplo 8. Evaluación de los criterios de estabilidad.

20 La evaluación adicional de la solubilidad y la estabilidad se basa en el cumplimiento de la composición de los criterios que se muestran en la Tabla 26. Los criterios evalúan la solubilidad del luliconazol en la disolución as� como la estabilidad química y física del luliconazol.

25 Tabla 26. Ensayos y criterios de solubilidad y estabilidad Etanol y acetona, dos ingredientes volátiles que se pueden incluir en las composiciones, se pueden cuantificar mediante GC-FID, utilizando una columna DB-Wax GC con detección por ionizaci�n de llama.

Prueba: Criterios de disolución del luliconazol

Descripci�n: Disolución amarillo pálido trasparente, exenta de partículas con olor etan�lico característico.

Identificaci�n: El valor Rf del análisis de detección del luliconazol procedente de la disolución de la muestra es comparable al valor Rf de la disolución patrón.

Identificaci�n: El tiempo de retención del luliconazol en la muestra se corresponde con el del patrón

Prueba: Criterios de disolución del luliconazol

Ensayo: 90-110% de la etiqueta

Sustancias relacionadas con impurezas: Forma Z -Forma SE -Cualquier forma individual Desconocido Total: . NMT 0,2% NMT 1,0% NMT 0,1% NMT 2,0%

Etanol: 90-110% de la fórmula

Acetona: 80-120% de la fórmula

P�rdida de peso: Resultados del informe

L�mites microbianos del recuento microbiano de aerobios totales S. aureus. P. aeruginosa: No más de 100 ufc/g Ausente Ausente Ausente

5 Ejemplo 9. Actividad fungicida in vitro en un modelo de uña infectada utilizando uñas de dedos de pie humano y T. rubrum.

Se evalu� la eficacia de una formulación de luliconazol de un 10 por ciento en peso y un 12,5 por ciento en peso tal como se muestra en la Tabla 27 en comparación con el producto comercial Penlac� para el tratamiento de la 10 onicomicosis en un modelo de uña infectada in vitro utilizando uñas de dedos de pie humano y T. rubrum aislado de un paciente onicomic�tico como el organismo de ensayo.

Tabla 27. Muestras de ensayo.

Ingrediente: % p/p % p/p

Luliconazol: 10,0 12,5

Alcohol (200 proof): 45,0 40,5

Alcohol benc�lico: 2,0 4,0

Carbonato de propileno: 5,0 5,0

Gantrez� ES-425 (Butil éster de PVM/MA al 50%, Etanol al 45 %, Alcohol but�lico al 5%): 1,0 1,0

Acetona: 12,0 12,0

Transcutol™ P (dietilenglicol monoetil éter): 25,0 25,0

15 Se sembr� una placa PDA de con T. rubrum con micelio y esporas utilizando un hisopo estéril retirado de un cultivo en gota pendiente y se transfirió a la superficie del agar. A continuación se incub� la placa de agar a 25�C durante 7 días. A continuación se lavaron las esporas blancas de la superficie de la placa son solución de Ringer (20 ml). La suspensión de esporas se filtr� a través de una gasa estéril (Smith+Nephew, Propax, hisopo de gasa de 8 hebras de 7,5 cm x 7,5 cm, BP Tipo 13) para eliminar el micelio y los restos de agar. Un recuento de la suspensión de esporas

20 viables se ajust� a aproximadamente 1 x 107 ufc/ml, diluyendo o concentrando las esporas de acuerdo con ello hasta un volumen final de 20 ml. Se desinfect� el grosor completo de las uñas de los dedos del pie lavando con una disolución de etanol al 70%, seguido por enjuagado, cortando en segmentos de 3 mm X 3 mm, que se midieron para determinar el grosor y se infectaron utilizando la suspensión de células de T. rubrum anterior (5 ml de-1x107 ufc/ml). A los 14 días después de infectar la uña, se retiraron las celdas ChubTur� (MedPharm, Reino Unido) de la

25 incubaci�n a 25 �C y se aplicó 1 ml de las muestras de ensayo a la superficie de la uña opuesta para lo cual se inocul� la uña con la suspensión del organismo. Se dosificaron las uñas diariamente durante 7, 14 y 21 días consecutivos.

Tras la incubaci�n, las celdas ChubTur� con la formulación aplicada se retiraron de la incubaci�n. Se retir� la

30 formulación en exceso de la superficie de las uñas y se desmantelaron las celdas ChubTur� de las uñas. A continuación se analizaron todas las uñas para determinar la presencia de ATP procedente de los hongos viables utilizando un lector de microplacas de fluorescencia. Los niveles de usos del modelo de ATP recuperado de organismos viables como marcador biológico para demostrar la eficacia de las diferentes formulaciones para reducir la viabilidad de las células f�ngicas por lo que cuanto menor es la cantidad de ATP recuperada, más eficaz es la formulación frente a las células f�ngicas.

5 En la Figura 5 se resumen los resultados. Los resultados demostraron que una disolución de luliconazol al 12,5 por ciento en peso de disolución de ejerció una potente actividad fungicida contra las hifas dermatof�ticas tras 7 días de aplicación una vez al día y redujo el contenido de ATP a los niveles iniciales sin infección después de 14 días de aplicación, mientras que Penlac� mostr� solamente una actividad antif�ngica parcial a lo largo del periodo

10 experimental. Se encontr� que la disolución de 12,5 por ciento en peso de Luliconazol era 15 veces más eficaz para la destrucción de la carga f�ngica que Penlac� (p < 0,00364) y dio como resultado una reducción significativa en los dermatofitos viables recuperados de la uña cuando se compararon con el control sin tratar, sugiriendo que esta formulación atraves� la uña y tiene potencial para destruir completamente la carga f�ngica en una aplicación de 21 días en las condiciones de ensayo del modelo de uña infectada con MedPharm frente a T. rubrum en los grosores

15 completos de uñas de dedos de pie humano.

Las formulaciones de ensayo del luliconazol (10 y 12,5 por ciento en peso de luliconazol) demostraron una actividad fungicida significativamente más fuerte en comparación con Penlac� durante un periodo de tratamiento de 21 días frente a T. rubrum en un modelo de uñas de dedos del pie infectadas con MedPharm.

20 Ejemplo 10. Evaluación in vitro de la formulación de luliconazol para determinar la permeaci�n del fármaco a través de la uña humana de grosor completo.

Se determin� la permeaci�n de una formulación de luliconazol de un 10 por ciento en peso como representativa de

25 formulaciones de luliconazol de concentraciones elevadas en comparación con un placebo correspondiente en un modelo ChubTur� (MedPharm, Reino Unido) a través de la uña humana de grosor completo. la muestra de ensayo de luliconazol y las composiciones de placebo se detallan en la Tabla 28. Se cuantific� la cantidad de luliconazol en la uña usando el aparato Tursh™ para llevar a cabo el perfil de profundidad. Se cuantific� la cantidad de fármaco a diferentes profundidades de la uña y se compar� con la cantidad de fármaco permeado a través de la uña durante 7

30 y 21 días tras la dosificación continua con la formulación.

Tabla 28. Composición de la muestra de ensayo y placebo

Luliconazol: 10,0 0

Alcohol (200 proof): 43,0 53,0

Alcohol benc�lico: 4,0 4,0

Carbonato de propileno: 5,0 5,0

Acetona: 12,0 12,0

Dietilenglicol monoetil éter, (Transcutol™ P): 25,0 25,0

Total: 100 100

Se llev� a cabo el experimento de permeaci�n in vitro de una formulación de luliconazol de un 10 por ciento en peso

35 utilizando el modelo ChubTur™ de Med-Pharm' (Khengar, R. y col., Pharmaceutical Research (2007) 24:2207-12) y un método HPLC utilizado para la cuantificación del luliconazol. Se hizo funcionar el HPLC de acuerdo con el método resumido en la Tabla 29.

Tabla 29: Método HPLC para el luliconazol.

Sistema HPLC: Sistema HPLC Waters 2695 Alliance con detector con matriz de fotodiodos Waters 996 Software de procesamiento de datos Waters Empower (versión 5.00.00.00)

Columna: Inertsil ODS 2, 15 cm x4,6 mm

Detecci�n: 295 (para usar con un detector de matriz de diodos)

Temperatura de la muestra: 25�C

Temperatura de la columna: 40�C

Caudal: 1 ml/min (aunque debe ajustarse para que la columna proporcione un tiempo de retención API de 12 min)

Fase móvil: metanol:agua desionizada:ácido acético glacial de calidad HPLC 60:39:1

Volumen de inyección: 20 ml

Tiempo de recorrido: 20 min

Tiempo de retención aproximado: 12 min

Lavado de la aguja: metanol/agua desionizada de calidad HPLC 50:50 (18,2MO)

Lavado de la bomba: metanol/agua desionizada de calidad HPLC 50:50 (18,2MO)

Preparaci�n de la fase móvil. 600 ml de metanol calidad HPLC, 390 ml de agua desionizada (18,2MO) y 10 ml de ácido acético glacial (60:39:1) se midieron en un matraz aforado de 1 l. La disolución se mezcl� vigorosamente utilizando un agitador mecánico. Por separado, se pesaron 0,576 g � 0,005 g de 1-nonanosulfato de sodio en un

5 matraz aforado de 1 l. A continuación se añadieron el metanol, el agua desionizada y la disolución de ácido acético glacial y se complet� el volumen. La disolución resultante se mezcl� vigorosamente hasta que se disolvió por completo el 1-nonanosulfato de sodio. La disolución se almacen� a temperatura ambiente hasta que se requirió.

Preparaci�n del fluido receptor: Etanol:Agua). Se midieron 500 ml de etanol de calidad HPLC y se mezclaron con

10 500 ml de agua desionizada (18,2MO) en un matraz aforado de 1 l. La disolución resultante se mezcl� vigorosamente utilizando un agitador mecánico. La tapa del matraz aforado se asegur� firmemente utilizando Parafilm� para ocluir o evitar la evaporación del disolvente. La disolución se almacen� a temperatura ambiente hasta que se requirió.

15 Preparación del diluyente (Metanol:Agua). Se midieron 600 ml de metanol de calidad HPLC y se mezclaron con 400 ml de agua desionizada (18,2MO) en un matraz aforado de 1 l. La disolución resultante se mezcl� vigorosamente utilizando un agitador mecánico. La tapa del matraz aforado se asegur� firmemente utilizando Parafilm� para evitar la evaporación del disolvente. La disolución se almacen� a temperatura ambiente hasta que se requirió.

20 Preparación de la disolución madre de luliconazol y patrones de calibración Se pesaron 10 mg � 0,1 mg de luliconazol en un matraz aforado de 10 ml de clase A. La mezcla metanol:agua desionizada de calidad HPLC 60:40 preparada como anteriormente se a�adi� al matraz y se complet� el volumen (10 ml) para proporcionar la disolución madre con una concentración final de 1000 mg/ml. Se prepararon posteriores diluciones de la disolución madre

25 diluyendo un volumen conocido de la disolución madre en diluyente para proporcionar concentraciones de 100, 75, 50, 25, 10, 5, 1, 0,1, 0,05 y 0,01 mg/ml (véase la Tabla 30). Se transfirió una alícuota de cada disolución patrón de calibración a tres viales de HPLC y se marcaron. Se analizó un vial, otro se colocó a 2-8�C y el último se colocó a <20�C.

30 Tabla 30: Resumen de preparación de patrones de calibración Preparación de los patrones QC. Se pesaron 10 mg � 0,1 mg de luliconazol en un matraz aforado de 10 ml de clase A. La mezcla metanol:agua desionizada de calidad HPLC 60:40 preparada como anteriormente se a�adi� al matraz y se complet� el volumen (10 ml) para proporcionar la disolución madre con una concentración final de 1000 mg/ml. Se prepararon posteriores diluciones de la disolución madre diluyendo un volumen conocido de la disolución madre en diluyente para proporcionar concentraciones de 10, 5 y 0,5 mg/ml (Tabla 31). Se transfirió una alícuota de cada disolución patrón de calibración a tres viales de HPLC y se marcaron. Se analizó un vial, otro se colocó a 2-8�C y el último se colocó a <-20�C.

N�mero de patrón: Volumen de disolución (ml) Volumen del matraz aforado (ml) Concentración final de patrón (mg/ml)

1: 5 ml de disolución madre 50 100

2: 1 ml de patrón 1 20 75

3: 5 ml de patrón 1 10 50

4: 5 ml de patrón 1 20 25

5: 5 ml de patrón 1 50 10

6: 5 ml de patrón 5 10 5

7: 1 ml de patrón 5 10 1

8: 1 ml de patrón 5 20 0,5

9: 1 ml de patrón 5 100 0,1

10: 5 ml de patrón 9 10 0,05

11: 1 ml de patrón 9 10 0,01

Tabla 31: Resumen de preparación de patrones QC

1: 1 ml de disolución madre 100 10

2: 5 ml de patrón 1 10 5

3: 5 ml de patrón 1 10 1

4: 1 ml de patrón 2 20 0,5

10 Preparación de las uñas. Las uñas (de cadáver) se retiraron del congelador y se colocaron en una cabina de flujo laminar y se las dej� equilibrar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de 30 min, las uñas se cortaron en segmentos de 3 mm x 3 mm asegurándose de que las uñas no se dañaran en el procedimiento. A continuación las uñas se sumergieron en 5 ml de una disolución acuosa de etanol al 70% y se sometieron a

15 vortizaci�n durante 1 min. La disolución de etanol se decant� y se sustituyó con 5 ml de un disolución reciente de etanol al 70% y se sometieron a vortizaci�n durante un minuto más. La disolución de etanol se decant� y se sustituyó con 5 ml de solución de Ringer y se sometió a vortizaci�n durante 1 min antes de decantar y sustituir con Ringer reciente. El procedimiento de lavado con solución de Ringer se llev� a cabo 3 veces, sustituyendo la disolución de lavado en cada fase. A continuación se calentaron las uñas a 60 �C para esterilizar completamente las

20 uñas. Una vez que el procedimiento de lavado estuvo completo, las uñas se colocaron en una placa Petri estéril sin tapa y se dejaron secar al aire en una cabina de flujo laminar durante 30 min a temperatura ambiente. Las uñas se almacenaron a 2-8�C en un recipiente estéril cerrado hasta que se requirieron.

Se midió el grosor de todas las secciones de uña utilizando un par de calibres previamente sumergidos

25 completamente en etanol al 70% en disolución acuosa y se han dejado secar en una campana de flujo laminar durante 30 min inmediatamente antes del uso (se tom� una medida por muestra, debido al pequeño tamaño de la muestra). Se colocó cuidadosamente cada sección de uña en un pocillo único de una placa de 96 pocillos estéril utilizando fórceps esterilizados con calor. Se registr� el grosor y la localización de la uña en las placas de 96 pocillos.

30 Configuración experimental Se colocó la uña entre dos lavadores y se mont� as�pticamente (en la campana de flujo laminar) en la cesta de las celdas ChubTur�. El compartimento receptor se rellen� con el sistema del fluido receptor. Las células se fijaron en un contenedor Perspex montado sobre un agitador magnético en un baño de agua mantenido a 32�C. El compartimento receptor se agit� continuamente mediante pequeños seguidores magnéticos

35 revestidos con PTFE impulsados por una placa de agitaci�n magnética sumergible. Una vez que el conjunto de las celdas en el agua estuvo completo se aplicó 1 ml de la formulación requerida sobre la superficie de la uña diariamente durante 7 días y diariamente durante 21 días (n=6 por formulación). Las uñas se limpiaron vigorosamente con un hisopo de algodón prehumedecido en agua estéril desionizada entre las dosis para eliminar la formulación en exceso. Se muestrearon las celdas a intervalos regulares (Véase la Tabla 32 para los detalles de los

40 intervalos de muestreo) eliminando 250 ml del fluido receptor del compartimento receptor y colocando 2 ml en un vial de HPLC para el análisis. Para el experimento de dosificación diaria del día 7, los puntos temporales del muestreo fueron T=0, días 3 y 7, y para el experimento de dosificación diaria del día 21, los puntos temporales del muestreo fueron T=7, 14 y 21 días. El fluido receptor retirado para análisis para determinar la presencia del luliconazol se sustituyó con fluido receptor reciente precalentado a la misma temperatura del baño de agua (32�C). La detección

45 del luliconazol en el fluido receptor indicó que el luliconazol había atravesado la placa de la uña y se administr� al sitio del lecho de la uña.

Tabla 32: Detalles de las muestras investigadas:

Elementos del ensayo: Formulación Réplicas Intervalos de muestreo Dosificación Periodo de dosificación (número de días desde la 1� dosificación)

3: Muestra de ensayo de luliconazol al 10% n = 6 T= 0, 3 y 7 días Dosificación diaria utilizando 1 ml de la formulación 7 Días

2: Disolución placebo de luliconazol para la uña

-: Blanco n = 2 Sin formulación añadida

3: Muestra de ensayo de luliconazol al 10% n = 6 T= 7, 14 y 21 días Dosificación diaria utilizando 1 ml de la formulación 21 Días

2: Disolución placebo de luliconazol para la uña

-: Blanco n = 2 Sin formulación añadida

Ensayo de perfil de profundidad Tursh™ -Cuantificación de luliconazol en uña. Se desmantelaron las uñas de la cesta de las celdas ChubTur� asegurándose que las uñas se habían limpiado completamente de toda la 5 formulación residual. La uña se colocó en una plataforma de ajuste fino preciso del aparato Tursh™ que mantenía la uña en su lugar. El micrómetro del lado inferior del dispositivo se ajust� a la profundidad requerida de tal manera que se tomaron muestras de uña de la parte superior, la parte media y la parte inferior que est� a profundidades de 0 0,2 mm, 0,2 -0,4 mm y 0,4 mm -base). Utilizando un taladro Dremel� ajustado a una velocidad elevada con una cortadora perforadora de cabeza plana de 3,2 mm, la uña se perfor� muy lentamente asegurando que la uña se

10 mantuviera firmemente en su lugar. Se recogió el polvo de uña resultante a cada profundidad. Todos los viales se etiquetaron con la profundidad correcta. Una vez que las muestras de polvo de uña de cada profundidad se hubieron recogido, se a�adi� 1 ml de etanol a cada vial y se sometió a sonicaci�n durante 30 min. A continuación se cuantific� la cantidad de luliconazol en cada disolución utilizando el método HPLC implementado.

15 Perfil de profundidad. La Figura 6 representa gráficamente la recuperación del luliconazol de cada una de las muestras de uña. Se puede observar a partir de la gráfica que la cantidad de luliconazol recuperado de las muestras de uña est� correlacionada con la profundidad de la uña ensayada, por lo que las capas más profundas de la uña contienen menos luliconazol. Los datos demuestran también que cuanto más largo es el periodo de dosis, se recupera más cantidad de fármaco en cada profundidad. Por tanto, la cantidad de luliconazol recuperada en cada

20 profundidad después de 21 días continuos fue mayor en comparación con la cantidad recuperada después de 7 días continuos de dosificación. No se recuper� luliconazol de las uñas tratadas con formulaciones de placebo y los controles en blanco en los que no se había aplicado formulación a las uñas.

La cantidad de luliconazol recuperada de las diferentes profundidades de uñas tras 7 días continuos de dosificación

25 con la muestra de ensayo de luliconazol al 10 por ciento y el placebo se compar� con la cantidad de luliconazol recuperado de las diferentes profundidades de uñas tras 7 días continuos de dosificación con una disolución saturada de 10 mg/l de luliconazol en tampón Tween a0/fosfato al 1% (1 por ciento en peso de luliconazol). Los resultados se muestran en la Tabla 33, lo que demuestra que se recuperaron cantidades mayores de luliconazol en cada profundidad de uña después de 7 días de dosificación continua con una muestra de ensayo de un 10 por ciento

30 en peso de luliconazol en comparación con la disolución saturada de 10 mg/ml de luliconazol en tampón Tween a0/fosfato al 1% (1 por ciento en peso de luliconazol).

Tabla 33. Cantidad de luliconazol recuperada de diferentes profundidades de uñas tras 7 días de dosificación continua con una muestra de ensayo de luliconazol al 10%, Disolución saturada de luliconazol (10 mg/ml) en tampón Tween 80 / Fosfato al 1% y formulación de luliconazol placebo (Media � SEM).

Tratamiento/profundidad: Cantidad de luliconazol (mg)

0 -0,2 mm: 0,2 -0,4 mm 0,4 mm -base

Formulaci�n de luliconazol al 10%: 36,71 � 16,31 9,31 � 3,05 2,52 � 1,24

Disoluci�n saturada de luliconazol (10 mg/ml): 2,29 � 0,35 0,33 � 0,10 0,08 � 0,02

Formulaci�n de luliconazol placebo: 0,00 0,00 0,00

5 Perfil de permeaci�n Los datos de la permeaci�n del luliconazol utilizando el grosor completo de la uña se representan gráficamente en las Tablas 34 (7 días continuos de dosificación) y 35 (21 días continuos de dosificación) y se resumen gráficamente en la Figura 7. Los datos muestran que la muestra de ensayo de 10 por ciento en peso de luliconazol mostr� una permeaci�n en estado estacionario hasta 7 días en el experimento de 7

10 días y hasta 14 días en el experimento de 21 días. No hubo diferencia significativa (p>0,05) en la permeaci�n del luliconazol durante 7 días en los experimentos de 7 días y de 21 días.

Tabla 34: Permeaci�n acumulativa de luliconazol después de 7 días continuos de dosificación con una formulación de luliconazol de 10 por ciento en peso Flujo Los datos de la Tabla 36 muestran el flujo de luliconazol en los experimentos de 7 días y de 21 días. Los datos demuestran que el flujo de luliconazol en ambos experimentos fue comparable y no se observ� diferencia estadística (p>0,05) entre ellos. El flujo durante el experimento de 7 días se calcul� entre (0 -7 días) y el flujo durante el experimento de 21 días se calcul� entre (0 -21 días) y (7 -21 días). No hubo diferencia significativa (p>0,05) entre el flujo entre (0 -21 días) y (7 -21 días) para el experimento de 21 días.

Celda/punto temporal (h): Permeaci�n acumulativa de luliconazol (mg) en el tiempo (días)

0: 3 7

Luliconazol al 10% n=1: 0,00 140,96 198,59

Luliconazol al 10% n=2: 0,00 231,63 300,77

Luliconazol al 10% n=3: 0,00 345,54 881,05

Luliconazol al 10% n=4: 0,00 396,80 806,01

Luliconazol al 10% n=5: 0,00 242,50 856,78

Luliconazol al 10% n=6: 0,00 737,84 1492,26

Promedio: 0,00 349,21 755,91

SD: 0,00 210,66 466,54

SE: 0,00 86,00 190,47

Tabla 35: Permeaci�n acumulativa de luliconazol después de 21 días continuos de dosificación continua con una formulación de luliconazol al 10 por ciento en peso

0: 7 14 21

Luliconazol al 10% n=1: 0,00 0,00 0,00 0,00

Luliconazol al 10% n=2: 0,00 0,00 0,00 0,00

Luliconazol al 10% n=3: 0,00 1094,67 2 1583,96 3906,12

Luliconazol al 10% n=4: 0,00 708,08 826,59 1408,95

Luliconazol al 10% n=5: 0,00 399,02 2253,72 5202,20

Luliconazol al 100% n=6: 0,00 21,42 16,39 17,78

Promedio: 0,00 370,53 780,11 1755,84

SD: 0,00 455,10 961,28 2271,93

SE: 0,00 185,79 392,44 927,51

Tabla 36: Resumen de la cantidad de luliconazol permeada por área unidad por día después de dosificación continua durante 7 y 21 días (Media � SEM, n=6).

Tratamiento: Flujo (mg/cm2/día)

Formulaci�n de luliconazol al 10% experimento de 7 días: 107,75 � 27,21

Formulaci�n de luliconazol al 10% experimento de 21 días (calculado sobre dos intervalos): 1) días 0 -21 2) días 7 -21: 1) 51,102 � 43,60 2) 96,85 � 58,25

10 Los resultados demuestran que el caudal fue consistente con el tiempo y sugieren que se alcanzó un estado estacionario del fármaco en los 7 días de tratamiento.

La cantidad de luliconazol recuperado de las muestras de uña est� correlacionada con la profundidad de la uña ensayada, por lo que las capas más profundas de la uña contienen menos luliconazol. Se observ� que cuanto más

15 largo es el periodo de dosis, se recupera más cantidad de fármaco en cada profundidad. Los datos procedentes de los experimentos de permeaci�n demuestran que el 10 por ciento en peso de luliconazol mostr� una permeaci�n en estado estacionario de hasta 7 días en el experimento de 7 días y de hasta 14 días en el experimento de 21 días. No hubo diferencia significativa (p>0,05) en la permeaci�n del luliconazol durante 7 días en los experimentos de 7 días y de 21 días.

Ejemplo 12. Evaluación de la curación micológica de la onicomicosis en la uña humana

Se evalu� la uña de un individuo que recibía o que había recibido tratamiento para la onicomicosis para determinar la curación mediante KOH (hidróxido pot�sico) negativo y cultivo f�ngico. El procedimiento del KOH se lleva a cabo 25 normalmente en la consulta del m�dico. Se obtuvo material para el KOH de la parte infectada de la uña. En la onicomicosis subungueal distal, los restos subunguales hiperquerat�ticos en el área más proximal de la unidad de la uña infectada proporcionan el espécimen ideal. El material se coloca en un porta de vidrio y se a�adi� KOH del 10% al 15%. La adición de dimetil sulf�xido a la disolución de KOH se usa frecuentemente también como una tinción f�ngica tal como la del Clorazol Negro E, que es específica de quitina o la tinta azul y negra de Parker para potenciar

30 la visualización de las hifas f�ngicas al microscopio. Como las hifas f�ngicas muertas pueden producir un resultado positivo (falso positivo) en la prueba de KOH, se us� una muestra de cultivo f�ngico para confirmar la presencia o ausencia de infección en la uña. Los ensayos del KOH y del cultivo f�ngico para los dermatofitos en el espécimen de uña se pueden llevar a cabo de acuerdo con Drake y col. Journal of the American Academy of Dermatology (1996)116-121.

Ejemplo 13. Evaluación de la curación clónica de la onicomicosis en la uña humana

Se evalu� la uña de un individuo que recibía o que había recibido tratamiento para la onicomicosis para una implicación clónica del cero por ciento de la uña tal como se determin� por la presencia de una uña trasparente y la

40 ausencia de signos cl�nicos de onicomicosis.

Ejemplo 14. Uso de ensayos cl�nicos en seres humanos para determinar la capacidad de una composición de luliconazol para tratar la onicomicosis.

45 Se pueden usar procedimientos normalizados para estos ensayos cl�nicos. En un método ilustrativo, los sujetos con onicomicosis se inscribieron en un estudio en fase I para determinar la tolerabilidad, farmacocin�tica y farmacodin�mica utilizando protocolos normalizados. Se llev� a cabo un estudio en fase II doble ciego aleatorizado controlado para determinar la seguridad y la eficacia de las composiciones utilizando protocolos normalizados. Estos protocolos se pueden llevar a cabo para evaluar diversas formulaciones y regímenes de dosificación.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica, que comprende:

5 de 5 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de luliconazol; de 5 por ciento en peso a 25 por ciento en peso de acetona; de 1 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de carbonato de propileno; de 15 por ciento en peso a 35 por ciento en peso de un derivado de etilenglicol de la fórmula HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es un grupo alquilo que tiene 1 to 6 átomos de carbono; de 0,01 por ciento en peso a 6 por ciento en peso de alcohol benc�lico; de 0,01 por ciento en peso a 4 por ciento en peso de un agente formador de película; y etanol.
2. La composición de la reivindicación 1, donde la composición comprende:

15 de 9 por ciento en peso a 12,5 por ciento en peso de luliconazol; de 8 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de acetona; de 3 por ciento en peso a 8 por ciento en peso de carbonato de propileno; de 20 por ciento en peso a 30 por ciento en peso de un derivado de etilenglicol de la fórmula HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es un grupo alquilo que tiene 1 to 6 átomos de carbono; de 0,01 por ciento en peso a 5 por ciento en peso de alcohol benc�lico; de 0,01 por ciento en peso a 4 por ciento en peso de un agente formador de película; y etanol.
3. La composición de la reivindicación 1 o 2, donde R es etilo.

25 4. La composición de la reivindicación 1 o 2, donde la composición comprende de 2 por ciento en peso a 4 por ciento en peso de alcohol benc�lico.
5.

La composición de la reivindicación 1 o 2, donde el agente formador de película es un copol�mero de anh�drido maleico/metil vinil éter.
6.

La composición de la reivindicación 1 o 2, donde la composición comprende de 35 por ciento en peso a 60 por ciento en peso de etanol.
7. La composición de la reivindicación 1 o 2, donde la composición comprende de 35 por ciento en peso a 45 por 35 ciento en peso de etanol.
8.

La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la composición comprende aproximadamente 10 por ciento en peso de luliconazol.
9.

La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la composición comprende aproximadamente 12,5 por ciento en peso de luliconazol.
10.

La composición de la reivindicación 2, que comprende:

45 aproximadamente 10 por ciento en peso de luliconazol; aproximadamente 12 por ciento en peso de acetona; aproximadamente 5 por ciento en peso de carbonato de propileno; aproximadamente 25% ciento en peso de un derivado de etilenglicol de la fórmula HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es etilo; aproximadamente 4 por ciento en peso de alcohol benc�lico; aproximadamente 1 por ciento en peso de un agente formador de película; y etanol.
11. La composición de la reivindicación 10, donde el agente formador de película es un copol�mero de anh�drido

maleico/metil vinil éter. 55
12.

la composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en una forma farmacéutica.
13.

un artículo de fabricación que comprende un recipiente en el que se proporciona una composición que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
14.

Un artículo de fabricación según la reivindicación 13 donde el artículo de fabricación comprende una forma farmacéutica de la composición.
15.

Un artículo de fabricación según la reivindicación 13 en el que el recipiente es un dispositivo m�dico que

65 contiene una forma farmacéutica de dicha composición y una brocha o aplicador adecuado para aplicar la composición a la superficie de la placa de la uña.
16. Una composición o artículo de fabricación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en un método de tratamiento de la onicomicosis en un individuo que lo necesita, que comprende poner en contacto la uña del individuo con dicha composición.

5 17. La composición o artículo de fabricación para el uso definido en la reivindicación 16, donde el método es un método para tratar la onicomicosis subungueal distal.
18. La composición o artículo de fabricación para el uso definido en la reivindicación 16, donde la onicomicosis es

una infección de una uña de un dedo del pie. 10
19. La composición o artículo de fabricación para el uso definido en la reivindicación 16, donde la onicomicosis es una infección de una uña de un dedo de la mano.
20. La composición o artículo de fabricación para el uso definido en una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, 15 donde el método comprende poner en contacto la uña del individuo con la composición una vez al día.
21. La composición o artículo de fabricación para el uso definido en una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, donde el individuo es diabético, es de una edad avanzada o est� inmunocomprometido.

20 22. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un tratamiento antif�ngico que penetra una uña con luliconazol en un individuo que lo necesita, en un método que comprende poner en contacto la uña del individuo con dicha composición.
23. La composición o artículo de fabricación para el uso definido en la reivindicación 16 donde el método comprende

25 administrar una composición que comprende al menos 10 por ciento en peso de luliconazol a la uña del individuo una vez al día durante al menos tres días.
24. La composición o artículo de fabricación para el uso definido en la reivindicación 16 donde el método comprende administrar la composición una vez al día durante un primer periodo de tiempo, después de lo cual la composición se

30 administra en menos de un régimen diario durante un segundo periodo de tiempo, opcionalmente en el que la composición se administra en intervalos de una vez a la semana durante el segundo periodo.
25. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o artículo de fabricación según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 para el uso en un tratamiento antif�ngico de administración de luliconazol

35 al lecho de la uña de un individuo humano que lo necesita, en un método que comprende administrar dicha composición a la superficie de la uña del individuo.
26. Uso de luliconazol, acetona, carbonato de propileno, un derivado de etilenglicol como se ha definido en la reivindicación 1, alcohol benc�lico, un agente formador de película y etanol en la fabricación de una composición de

40 medicamento tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o artículo de fabricación según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 para el tratamiento de la onicomicosis en un individuo que lo necesita, donde la uña del individuo se pone en contacto con dicha composición.