WO2007086582A1

WO2007086582A1 - ２２－オキサ－１α,２５－ジヒドロキシビタミンＤ3を含有する水中油型乳剤性ローション剤およびそれを用いた皮膚疾患の治療方法

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Publication number: WO2007086582A1
Application number: PCT/JP2007/051502
Authority: WO
Inventors: Shin-Ichi Harada
Original assignee: Maruho Co Ltd
Current assignee: Maruho Co Ltd
Priority date: 2006-01-30
Filing date: 2007-01-30
Publication date: 2007-08-02
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Also published as: US20090176749A1; ES2625112T3; US8664205B2; EP1980256A1; EP1980256A4; EP1980256B1

Abstract

マキサカルシトールの優れた経皮吸収性を有し、マキサカルシトールが化学的に安定に存在でき、しかも頭部に塗布しても液だれの問題が少ないローション剤の提供。　２２－オキサ－１α,２５－ジヒドロキシビタミンＤ3、中鎖脂肪酸トリグリセリド、非イオン性界面活性剤、および水溶性増粘剤を含んでなる塩基性の水中油型乳剤性ローション剤およびそれを用いた皮膚疾患の治療方法。

Description

明細書

22—ォキサ— 1 a，25—ジヒドロキシビタミン Dを含有する水中油型乳剤

3

性ローション剤およびそれを用いた皮膚疾患の治療方法技術分野

[0001] 本発明は、皮膚外用剤として有用な 22 ォキサ 1ひ，25 ジヒドロキシビタミン D

3

(以下、マキサカルシトールまたは OCTという）を含む水中油型乳剤性ローション剤およびそれを局所投与することによる皮膚疾患の治療方法に関する。より詳しくは、本発明は、マキサカルシトールの経皮吸収性に優れ、し力もマキサカルシトールの化学的安定性を向上させるためにその液性を塩基性にしても依然として皮膚刺激性が少ない水中油型乳剤性ローション剤、およびそれを局所投与することを含んでなる皮膚疾患の治療方法に関する。

背景技術

[0002] マキサカルシトールは、皮膚表皮細胞増殖抑制作用及び分化誘導作用等を有するので、乾癬治療剤などとして広く使用されており、我が国において医療現場から高い評価を受けている。

[0003] マキサカルシトールは化学的に不安定であり、特に水溶液においては速やかに分解することが知られていることから、油性基剤である軟膏剤力マキサカルシトールの化学的安定性を確保でき、経皮吸収性に優れ、かつ体幹部に塗布しやすい剤形であるとされてきた。

[0004] しかし、乾癬は体幹部に限らず頭部等の有毛部にも発症しやすいため、マキサカルシトールを油性基剤の軟膏剤として使用したのでは軟膏が有毛部の毛髪に付着し易!、ことから、患部である皮膚に充分な量のマキサカルシトールを塗布しにく!/、と!/、う欠点がある。このため、マキサカルシトールを、有毛部の皮膚に到達し易い形態の製剤にすることが要請されている。そのような製剤としてローション剤が挙げられる。しかし、ローション剤では一般に軟膏剤よりも経皮吸収性が劣り、し力も、上記のように、マキサカルシトールは水中で化学的に不安定なので、精製水を配合する必要のある口ーシヨン剤を調製するには克服すべき問題が多い。また、一般的に、溶液性ローション剤は軟膏剤と比較して塗布しやすいが、頭部に塗布したときは垂れて目に入りやすい。

[0005] W099/29325 (特許文献 1)は、マキサカルシトール及びエーテル型界面活性剤を含む溶液性のローション剤を提案している。このローション剤は、マキサカルシトールが化学的に安定に存在できるように成分の調整がなされている力更なる経皮吸収性の向上への期待もある。

[0006] 垂れて目に入りやすいという問題のないローション剤として、 W099Z44617 (特許文献 2)は、マキサカルシトールと同じ活性型ビタミン D誘導体であるタカルシトー

3

ル（1 α，24—ジヒドロキシビタミン D )を有効成分とし、白色ワセリンと 0·2〜1·0%の

3

高級アルコールとからなる固形油分、スクヮラン力もなる液状油分;イオン性多糖類からなる水相成分；並びに HLB値が 10以上である非イオン性界面活性剤力もなる水中油型乳剤性ローション剤を提案している。この水中油型乳剤性ローション剤では、タカルシトールが長期間安定であったので、タカルシトールの代わりにマキサカルシトールを有効成分として用いても同じように長期間化学的に安定であると期待された。しかし、マキサカルシトールを用いた実験では期待したィ匕学的安定性が得られなかつた。また、依然としてマキサカルシトールの経皮吸収性も悪力つた。

[0007] マキサカルシトールの水性注射剤中での化学的安定性に関し、 WO02/017932

(特許文献 3)は、液性を ρΗ8.0付近の塩基性にすると中性より化学的に安定になることを記載している。しかし、外気に曝される機会の多いローション剤では、液性を塩基性にすることによるこの程度の安定ィ匕は不充分であり、また、塩基性にするとその製剤が皮膚に対して非常に刺激性になるという問題もある (特許文献 1)。

[0008] 従って、マキサカルシトールの経皮吸収性に優れ、マキサカルシトールが化学的に充分安定で、皮膚刺激性の問題も生じず、しかも頭部に塗布しても液だれの問題が少ないローション剤の開発が望まれる。

特許文献 1： W099/29325

特許文献 2： WO 99Ζ44617

特許文献 3 :WO02Z〇17932

発明の開示発明が解決しょうとする課題

[0009] 本発明は、マキサカルシトールの優れた経皮吸収性を有し、マキサカルシトールが化学的に充分安定に存在でき、皮膚刺激性の問題も生じず、しかも頭部に塗布しても液だれの問題が少な、ローション剤、およびそれを局所投与することを含んでなる皮膚疾患の治療方法を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0010] 本発明者らは、マキサカルシトールを含有する水中油型乳剤性ローション剤の組成を鋭意研究した結果、中鎖脂肪酸トリグリセリドを配合し、かつその液性を塩基性にすることにより、液だれが少ないという水中油型乳剤性ローション剤の利点を維持したまま、優れたマキサカルシトールの経皮吸収性を有し、マキサカルシトールが化学的に充分安定に存在でき、し力も塩基性であるにも関わらず皮膚刺激が少ないローション剤を得ることに成功した。

[0011] すなわち、本発明は、マキサカルシトール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、非イオン性界面活性剤、および水溶性増粘剤を含んでなる塩基性の水中油型乳剤性ローション剤、および、哺乳動物における皮膚疾患を治療する方法であって、皮膚疾患を患つている哺乳動物に治療有効量の該ローション剤を局所投与することを含んでなる方法を提供する。

[0012] 本発明の一態様では、本ローション剤は、さらに水溶性多価アルコールを含有する

[0013] 本発明では、ローション剤の液性を有機ァミンにより塩基性にすることによりマキサカルシトールの化学的安定性を向上させた結果、皮膚刺激の原因となりやすいパラベン類などの保存剤を添加しな、で済むので、安全性の向上も達成されて、る。

[0014] 有効成分として含まれるマキサカルシトールは公知の化合物であるので、例えば、特開昭 61— 267550に記載の方法により合成することができる。本発明のローション剤中に含有されるマキサカルシトールの量は適用される皮膚疾患に治療上有効な量であればいずれでもよいが、通常、ローション剤全体の重量を基準として 1〜200 ₈ ん好ましくは 2〜： LOO gZg、より好ましくは 5〜50 g/gである。

[0015] 本発明のローション剤の油相部分は、マキサカルシトール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、非イオン性界面活性剤、および油性基剤カゝら構成される。

[0016] 中鎖脂肪酸トリグリセリドは、マキサカルシトールの溶解剤として本発明のローション剤の油相部分に含有され、本発明のマキサカルシトールの経皮吸収性向上に大きく寄与する。本発明者らは、これは、中鎖脂肪酸トリグリセリドがマキサカルシトールを口ーシヨン剤中で溶液状態で存在させる力であると考える。しかし、中鎖脂肪酸トリグリセリドの量を多くするとマキサカルシトールの経皮吸収性が低下する傾向があるので、経皮吸収性を高めるためにはその量を相対的に低下させることが望ましい。一方、中鎖脂肪酸トリグリセリドは、本発明のローション剤の油相部分を形成するという役割があるので、その量をあまりに少なくすると本発明のローション剤を乳剤性にできないという問題もある。こうしたことから、その配合量は、本発明のローション剤全体の重量を基準として、 0.5〜25重量％、好ましくは 1〜20重量％、より好ましくは 1〜10重量％である。本発明でいう中鎖脂肪酸トリグリセリドは、主として、式 CH (CH ) COO

3 3 n

H (n=4〜12)で表される飽和脂肪酸のトリグリセリドからなる。中鎖脂肪酸トリグリセリドの具体例として、 ODO (登録商標）（日新オイリオ)、ココナード (登録商標）（花王 )、サンフアット (登録商標) MCT— 6 (太陽ィ匕学)、デリオス (登録商標）、ミリトール（登録商標） 318 (コグニスジャパン)、パナセート (登録商標）（日本油脂）、ミグリオ一ル (登録商標） 810、ミグリオール (登録商標） 812 (ミツバ貿易）、および薬添規パナセート (登録商標）（油化産業)を挙げることができる。

[0017] なお、マキサカルシトールが、これら溶解剤に溶解しにくいときは溶解補助剤に溶解させた後に、溶解剤に溶解させてもよい。溶解補助剤としては例えば、低級アルコールを用いることができ、好ましくは無水エタノールまたはイソプロパノールを、より好ましくは無水エタノールを用いることができる。溶解補助剤は、乳化安定性に悪影響を及ぼす因子であるので、配合量は、少量、すなわち、マキサカルシトールを溶解することができる最低限の量とすることが好ましい。その配合量は、本発明のローション剤全体の重量を基準として、 0. 001-0. 1重量％、好ましくは 0. 01-0. 1重量％である。

[0018] 非イオン性界面活性剤は、 7〜15、好ましくは 8〜： L 1の HLB値を有するものが好ましい。非イオン性であればその構造は限定されないが、エステル型が好ましい。例えば、 HLB値が 8〜： L Iのエステル型非イオン性界面活性剤としては、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（5)グリセリン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（15)グリセリン等のモノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン、自己乳化型モノステアリン酸ダリセリン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（10)グリコール、ポリオキシエチレン（20) 硬化ヒマシ油、モノミリスチン酸へキサグリセリン、モノラウリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（20)ソルビタン、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（30) ソルビットが挙げられ、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（5)グリセリンが好まし、。これらを 1種または 2種以上を組み合わせて用いることができる。

[0019] 非イオン性界面活性剤の配合量は、マキサカルシトールの経皮吸収性に影響し、配合量を低下させると経皮吸収性が高まる傾向がある。但し、低下させ過ぎた場合には乳化が不可能となる。よって、その配合量は、本発明のローション剤全体の重量を基準として 0.001〜5重量⁰ /₀、好ましくは 0.01〜2.5重量⁰ /₀、より好ましくは 0. 05〜1 重量％である。

[0020] 油性基剤は、一般に皮膚外用剤または皮膚ィ匕粧料として用いられる基剤であれば特に限定されず、例えば、ワセリン、ノラフィン、サラシミツロウ、ゲル化炭化水素、力ルナバワックス、セレシンワックス、ステアリン酸、モノステアリン酸バチル、ベへ-ン酸、ベへ-ルアルコールが挙げられ、モノステアリン酸バチルが好ましい。その配合量は、本発明のローション剤全体の重量を基準として 0. 001〜5重量％、好ましくは 0. 01〜2. 5重量⁰ /₀、より好ましくは 0. 05〜0. 5重量⁰ /₀である。

[0021] 本発明のローション剤の水相部分は、水、水溶性増粘剤、および pH調整剤から構成される。

[0022] 本発明のローション剤は、乳剤性であることにカ卩えて、水溶性増粘剤を用いることにより、液だれの問題が生じない適度な粘度に調節される。水溶性増粘剤としては、水溶性高分子が挙げられ、例えば、カルボキシビ二ルポリマー、ヒドロキシェチルセル口ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられ、塗布時の使用感よりカルボキシビュルポリマーが好ましい。カルボキシビ二ルポリマ一の具体例としては、 AQUPEC (登録商標）（住友精化）、カーボポール (登録商標 ) 980、カーボポール（登録商標） 981 (BF Goodrich, CBC, 日光ケミカルズ）、ジユンロン (登録商標）（日本純薬)、およびハイビスヮコー (登録商標）（和光純薬工業)を挙げることができる。液だれを防止するためには水溶性増粘剤の配合量を高めることが有効であるが、ベたつきによる使用感の低下、マキサカルシトールの経皮吸収性の低下等の問題が生じるため配合量には留意が必要である。水溶性増粘剤の配合量は、本発明のローション剤全体の重量を基準として 0. 05〜1重量％、好ましくは 0 . 1〜0. 5重量％、より好ましくは 0. 1〜0. 3重量％になるような量である。

[0023] pH調整剤としては、有機ァミンが挙げられ、好ましくは C1〜C6のモ入ジまたはトリアルカノールァミンが挙げられ、例えば、モノエタノールァミン、ジイソプロパノールァミン、トリエタノールァミンが挙げられ、ジイソプロパノールァミンが好ましい。

[0024] 本発明のローション剤は、その液性を塩基性にすることにより有効成分であるマキサカルシトールが安定ィ匕される。その塩基性の程度は、 pH = 8〜l l、好ましくは pH =8. 5〜11、より好ましくは pH = 9〜： L0.5である。上記の通り、 WO02Z〇17932 ( 特許文献 3)は、水溶液の液性を塩基性にするとマキサカルシトールが化学的に安定になることを記載している。しかし、その開示によれば、マキサカルシトールが塩基性で最も安定になるのは PH8.0付近であり、本発明のローション剤で、そうした pHを大幅に越えても充分な化学安定性が得られたことは上記先行技術文献力意外なことであった。こうした _PH値に調節するには、上記の pH調整剤を用いることができる。なお、 pHが 11より大きくなると、通常皮膚刺激性が生じると考えられる。

[0025] 本発明において、マキサカルシトールが〃安定〃であるとは、 50°Cで 12週間保存した後のローション剤中のマキサカルシトールの残存率が 90%以上、好ましくは 95% 以上、より好ましくは 96%以上であることをいう。または、 25°C、 60%RHで 24ヶ月保存した後のマキサカルシトールの残存率が 95%以上、好ましくは 99%以上であることをいう。

[0026] 本発明のローション剤の水相部分は、さらに水溶性多価アルコールも含有することができる。水溶性多価アルコールは、分子内に水酸基を 2個以上有するものであり、一般に皮膚外用剤または皮膚ィ匕粧料として用いられるものであれば特に限定されず、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、 1,3—ブチレングリコール、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール 300〜1500 、また、ソルビトール、キシリトール、マンニットが挙げられ、プロピレングリコールまたは 1,3—ブチレングリコールが好ましぐ 1,3—ブチレングリコールがより好ましい。マキサカルシトールの経皮吸収性は、水溶性多価アルコールの配合量にも影響を受け、その配合量を増やすと経皮吸収性は向上するが、増やしすぎるとべたつきが生じ、使用感が低下する。よって、これらを 1種または 2種以上の組合せで用いることができる力その配合量は、本発明のローション剤全体の重量を基準として 5〜50重量％、好ましくは 10〜30重量％、より好ましくは 15〜25重量％である。

[0027] 好ましい態様では、本発明のローション剤は、ローション剤全体の重量を基準として 2〜： L 00 gZgのマキサカルシトール、 1〜20重量％の中鎖脂肪酸トリグリセリド、 0. 01〜2.5重量％の 8〜： L 1の HLB値を有するエステル型非イオン性界面活性剤、 0. 1〜0. 5重量％のカルボキシビュルポリマー、 10〜30重量％のプロピレングリコールまたは 1,3—ブチレングリコール、および pH = 8. 5〜： L 1となるような量のジイソプロパノールアミンを含んでなる。

[0028] より好ましい態様では、本発明のローション剤は、ローション剤の重量を基準として 5 〜50 gZgのマキサカルシトール、 1〜10重量％の中鎖脂肪酸トリグリセリド、 0. 0 5〜1重量％のモノステアリン酸ポリオキシエチレン（5)グリセリン、 0. 1〜0. 3重量⁰ /₀ のカルボキシビ二ルポリマー、 15〜25重量％の 1,3—ブチレングリコール、および p H = 9〜10.5となるような量のジイソプロパノールアミンを含んでなる。

[0029] 本発明の水中油型乳剤性ローション剤は、上記のように、保存剤を添加しなくても保存効力を有するが、必要に応じてパラベン類等の保存剤を添加してもよい。さらに、 L-アルギニン、 L—ヒスチジン、セチル硫酸ナトリウム、 N—ァシル—L—グルタミン酸ナトリウム等の界面活性剤の助剤、 DL— a—トコフエロール、クェン酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン等の安定化剤も配合することができる。界面活性剤の助剤を配合するときは、その量は微量であることが好ましい。微量とは、本発明のローシヨン剤全体の重量を基準として、 0. 0001〜0. 1重量％、好ましくは 0. 001〜0. 1重量％である。安定化剤を配合するときは、その量は、本発明のローション剤全体の重量を基準として、 0. 01〜0. 5重量％、好ましくは 0. 05〜0. 2重量％、より好ましくは 0. 1〜0. 2重量％である。また必要に応じて、色素、香料、顔料、紫外線吸収剤等を適宜配合することができる。

[0030] 本発明の水中油型乳剤性ローション剤は、第 14改訂日本薬局方製剤総則に規定されたローション剤のことである。

[0031] 本発明の水中油型乳剤性ローション剤の製造方法は特に限定されるものではない

1S 例えば、所定量のマキサカルシトールを、所定量のエタノールなどの溶解補助剤に溶解する。これとは別に、所定量の非イオン性界面活性剤を油性基剤成分である中鎖トリグリセリドに溶解する。つぎに、これらの溶液を混合した混合液に所定量の多価アルコール、水溶性増粘剤、 _PH調整剤などを精製水に添加混合して、最後に前記と同じ油性基剤成分で全量調製し、水中油型乳剤性ローション剤を得ることができる。

[0032] 本発明の水中油型乳剤性ローション剤は、皮膚疾患の治療に、例えば、尋常性乾癬などの乾癬、魚鱗癬群、および掌躕角化症などを含む角化異常症などの皮膚疾患の治療に、特に乾癬の治療に用いることができる。治療に有効な投与量は、疾患の程度などにより異なる力例えば、マキサカルシトールを1〜200 ₈ 3、好ましくは 2〜： LOO /z g/g、さらに好ましくは 5〜50 g/g含有する水中油型乳剤性ローシヨン剤を、 1週間に 1回〜 1日に 10回、好ましくは 2日に 1回〜 1日に 4回の頻度で投与するのが好ましい。

[0033] 本発明の水中油型乳剤性ローション剤を局所投与する対象は、ヒト、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、サル等の哺乳動物である。好ましい対象はヒトである。

発明の効果

[0034] 本発明により、皮膚外用剤として有用なマキサカルシトールの化学安定性が高ぐし力も経皮吸収性が優れ、さらには液だれの問題が少な、ローション剤が提供される発明を実施するための最良の形態

[0035] 以下に実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。

実施例

[0036] [実施例 1〜5] 9. 5の HLBを有するモノステアリン酸（5)ポリオキシエチレングリセリン、モノステアリン酸バチル、ジブチルヒドロキシトルエン、及び中鎖脂肪酸トリグリセリド (ミグリオ一ル 810)を以下の表 1に記載した割合で秤量し加温溶融させた後、その溶融物にマキサカルシトールの無水エタノール溶液をカ卩えて油相を調製した。一方、表 1に記載した割合の 1,3—ブチレングリコール、 L—アルギニン、及びジイソプロパノールァミンを適量の精製水に溶解させて水相 1を調製した。これとは別にカルボキシビュルポリマー (カーボポール 981)を適量の精製水に溶解させて水相 2を製した。 60°Cに加温した水相 1に 80°Cに加温した油相、 60°Cに加温した水相 2を順次カ卩え、さらに撹拌を行い、表 1に示した pHを有する水中油型乳剤性ローション剤を得た。これら pH値は、堀場製作所製の pHメーターを用いてローション剤の液性を直接測定したものである。以下においても同様に測定した。

[0037] [実施例 6〜： L 1]

実施例 5のモノステアリン酸ポリオキシエチレン（5)グリセリンを以下の表 2に示したエステル型非イオン性界面活性剤に変更した以外は実施例 5と同じようにして水中油型乳剤性ローション剤を調製した。

[0038] [比較例 1]

W099Z44617に開示されている方法にしたがって以下の表 4に示した処方でマキサカルシトール含有水中油型乳剤性ローション剤を得た。なお、マキサカルシトールはこれらの基剤の、ずれにも溶解しなかったので、無水エタノールに溶解させて用いた。

[0039] [実施例 12及び比較例 2]

表 1における実施例 5の配合において、ジイソプロパノールァミンの量を以下の表 4 に示した通りに変更することにより、製剤の pHを中性付近力も塩基性にした。

[0040] [実施例 13〜18]

実施例 4のローション剤のジイソプロパノールァミンの配合量を以下の表 6に記載した通りに変更した以外は、実施例 4と同じようにしてローション剤を調製した。

[0041] [比較例 3〜6]

以下の巿販のローション剤 4製剤：ボンアルファ（登録商標）ローション 2 μ gZg;タカルシトール 0. 0002%含有ローシヨン剤 (帝人ファーマ社製）（比較例 3)；

リンデロン（登録商標） VGローション；吉草酸べタメタゾン 1. 2mg'硫酸ゲンタマイシン lmg含有ローション剤 (塩野義製薬社製）（比較例 4)；

リドメックス（登録商標）コーヮローション；吉草酸酢酸プレドニゾロン 0. 3%含有ローシヨン剤 (興和社製）（比較例 5)；及び

デルモペート（登録商標）スカルプ；プロピオン酸クロベタゾール 0. 05%含有ローシヨン剤（ダラクソ'スミスクライン社製）（比較例 6)。

[0042] [試験例 1] 皮膚透過性試験

実施例 1〜5および比較例 1の製剤について、皮膚透過性試験を行った。頸背部を剃毛したヘアレスマウスに麻酔下でプラスチック製の枠 (4cm²)を固定した。枠内に試料 20mgを経皮投与した後、枠を粘着性包帯で固定した。 1時間後及び 4時間経過後に、麻酔下で 70%エタノールを浸したカット綿により投与部の皮膚表面を拭き取つた。マウスを放血死させた後、投与部の皮膚を採取した。採取した皮膚をメタノール中でホモジナイズした後、液相を採取した。液相を乾固後、エーテル及び水を添カロした。エーテル層を分取して、乾固した後に、エタノールに再溶解させて、試料溶液とした。これを逆相高速液体クロマトグラフ法（カラム； Inertsil ODS-3 (GL Science 製）、検出波長； 265nm、移動相； 50mM酢酸アンモ-ゥム水溶液:ァセトニトリル = 60 :40)で測定し、投与量に対する皮膚中マキサカルシトール量の割合を算出した。

[0043] 結果を表 1および表 4に示した。「皮膚中 OCT濃度」で表される項目が皮膚透過性の試験結果である。この値が大きいほど経皮吸収性が高い。中鎖脂肪酸トリグリセリド (ミグリオール 810)が配合された実施例 1〜5は、高いマキサカルシトールの経皮吸収性を示している。

[0044] [試験例 2] マキサカルシトール安定性試験 1

実施例 3〜12および比較例 1〜2の製剤について、加速条件下でのマキサカルシトール安定性試験を行った。

[0045] 試料を 40°C · 75%RHに設定した恒温恒湿器、および 50°C恒温器に一定期間保管したときのマキサカルシトール含量を測定した。マキサカルシトール含量の測定方法は、各試料約 lgに硝酸銀溶液、内標準溶液及びエタノールを加えて撹拌した。さらに、塩ィ匕ナトリウム溶液を加えた後、遠心分離して得られた上澄みの一部を試料溶液とした。これを逆相高速液体クロマトグラフ法 (カラム; YMC-Pack A-303 (YMC製）、検出波長； 265nm、移動相；水：ァセトニトリル：テトラヒドロフラン混液 = 7： 4： 1)により各試料中に含まれるマキサカルシトール量を測定し、初期値に対するマキサカルシトール残存率（％)を求めた。

[0046] [試験例 3] マキサカルシトールの安定性試験 2

実施例 4の製剤にっ、て、長期安定性試験条件下におけるマキサカルシトールの安定性試験を行った。

[0047] 試料を 25°C · 60%RHに設定した恒温恒湿器に一定期間保管したときのマキサカルシトール含量を測定した。マキサカルシトール含量の測定方法は、試験例 2と同様にして行った。結果を表 2に示した。

[0048] 試験例 2および 3の結果を表 1〜5に OCT残存率として示した。それら結果から、本発明の各製剤中のマキサカルシトールはいずれも、 pH8. 5を越えても安定であることがわかる。なお、表 4の比較例 1は、タカルシトールでは化学的安定性に優れている処方をマキサカルシトールに適用したものである力マキサカルシトールでは化学的安定性が悪いことがわかる。また、表 5から、本発明の水中油型乳剤性ローション剤においては、中性付近ではマキサカルシトールの含量低下が認められた力塩基性では安定であることがわかる。

[0049] [試験例 4] 粘度および流動性試験

実施例 4および比較例 3〜6のローション剤について、以下の方法で、粘度試験および流動性試験を行った。

[0050] 粘度試験: B型粘度計 (B8H、ローター: HH— 12、測定温度 25°C)を用いて粘度を測定した。

[0051] 流動性試験 1 :45° の角度に傾けたスライドグラスに各試料 0. 5mLを滴下し、 50 mm移動するのにかかる時間を測定した。

[0052] 流動性試験 2：垂直に立てた性状観察用のプラスチック板 (長さ 300mm)に各試料

0. 5mLを滴下し、 30秒間に移動した距離を測定した。 [0053] 結果を表 6に示した。これら結果から、実施例 4のローション剤は、比較例 3〜6の口ーシヨン剤に比べて，粘度が高く，たれにくい（流動性が小さい）ことが分かる。

[0054] [試験例 5] 刺激性試験 (ゥサギ眼粘膜一次刺激性試験）

固定したゥサギの片目に実施例 4の製剤 0. 1mlを点眼し、点眼後、 1, 3, 24, 48 及び 72時間後に評価した (非洗眼)。また、製剤投与 30秒後に 1分間微温湯で洗顔した群についても同様にして評価した。評価は Draize (Draize,J.H.， Appraisal of the s afety of chemical in foods, drugs and cosmetics, Association of Food and Drug Offici als of the United State, 49- 51,1959)の判定基準に従って判定し、 Kay- Calandra (Ka yj.H. and ValandraJ.し., Interpretation of eye irritation tests, J Soc.し osm. Chem., 281-289, 1962)の分類に従って評価した。

[0055] 結果を表 7に示した。その結果、非洗眼では無刺激、洗眼ではほとんど無刺激との評価であった。

[0056] [試験例 6] 保存効力試験

実施例 4及び実施例 13〜18のローション剤について、第 14改訂日本薬局方の参考情報:保存効力試験の項 (カテゴリー IB)に準拠して保存効力試験を行った。すなわち、 S. aureus (細菌)及び A. niger (真菌）を局方記載の方法で培養し、接種菌液とした。各製剤に接種菌液を均等に混合した後、 S. aureusについては 30〜35°C, A. n igerについては 20〜25°Cの条件下に 2週間保管した。接種菌液及び 2週間後の製剤中の菌数はカンテン平板混釈法により測定して、製剤への接種菌数及び 2週間後製剤中の菌数を算出した。 S.aureusに関しては、 2週間後の菌数が接種菌数に比べて 1%以下に減少した場合を、 A. nigerに関しては接種菌数と同レベル若しくはそれ以下であった場合を、当該製剤の保存効力があると判定した。

[0057] S. aureus及び A. nigerに対する保存効力試験結果を表 8に示した。 S. aureus及び A . nigerに対して試験したいずれの pHにおいても保存効力性が有ると判断された。ジイソプロパノールァミンの適量を配合して塩基性に調整した本発明の水中油型乳剤性ローション剤は、ノラベン類などの刺激性の高い保存剤を配合しなくても、充分な保存効力のある製剤であることが分力る。

[0058] [表 1] 表 1

0CT：マキサカノレシトール

[0059] [表 2]

表 2

[0060] [表 3]

表 3

4]

表 4

6] 表 6

[0064] [表 7] 表 7

[0065] [表 8] 表 8

シ結果 (S. aureus) 結来 (A. niger) ロハノール

ァミン 2週

H 判 2週間後菌判翻数間後接種菌数

疋数定菌数

)

雄例 4 1.16 10.0 3.9 10P く 10 有 2.4X10⁵ <10 有実施例 1 3 0.60 9.4 4.6X1 く 10 有 2.5X10⁵ <10 有実施例 14 0.55 9.3 4.6X10⁵ く 10 有 2.4X1 2.0X10 有実施例 1 5 0.50 9.2 4.6X10⁵ <10 有 2.4X10⁵ l.OXltf 有実施例 1 6 0.45 9.0 4.6X10⁵ く 10 有 2.4X10⁵ l.SXltf 有実施例 1 7 0.40 8.8 4.6X10⁵ く 10 有 2.4X l(f 5.3X10^ 有実施例 1 8 0.35 8.5 4.6X10⁵ く 10 有 2.4X10⁵ 4.6Xltf 有

Claims

請求の範囲

[I] 22—ォキサ 1 a ,25 ジヒドロキシビタミン D、中鎖脂肪酸トリグリセリド、非イオン

3

性界面活性剤、および水溶性増粘剤を含んでなる塩基性の水中油型乳剤性ローシ

3ン剤 o

[2] 中鎖脂肪酸トリグリセリドの割合が、該ローション剤全体の重量を基準として 0.5〜2

5重量％である請求項 1に記載のローション剤。

[3] 塩基性力 ¾H8〜： L 1である請求項 1または 2に記載のローション剤。

[4] 非イオン性界面活性剤が 8〜： L 1の HLB値を有する請求項 1〜3のいずれか 1項に記載のローション剤。

[5] 有機ァミンの添カ卩によって塩基性にされる請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の口ーシヨン剤。

[6] さらに水溶性多価アルコールを含んでなる請求項 1〜5のいずれ力 1項に記載の口ーシヨン剤。

[7] 哺乳動物における皮膚疾患を治療する方法であって、皮膚疾患を患っている哺乳動物に治療有効量の請求項 1に記載のローション剤を局所投与することを含んでなる方法。

[8] 該ローション剤に含有される中鎖脂肪酸トリグリセリドの割合が、該ローション剤全体の重量を基準として 0.5〜25重量％である請求項 7に記載の方法。

[9] 該ローション剤の塩基性力 ¾H8〜： L 1である請求項 7または 8に記載の方法。

[10] 該ローション剤に含有される非イオン性界面活性剤が 8〜11の HLB値を有する請求項 7〜9の!、ずれ力 1項に記載の方法。

[II] 該ローション剤が有機ァミンの添カ卩によって塩基性にされる請求項 7〜： LOのいずれ力 1項に記載の方法。

[12] 該ローション剤がさらに水溶性多価アルコールを含んでなる請求項 7〜： L 1のいずれか 1項に記載の方法。

[13] 該皮膚疾患が角化異常症である請求項 7〜12のいずれか 1項に記載の方法。

[14] 該角化異常症が、乾癬、魚鱗癬群、および掌躕角化症力なる群力選択される請求項 13に記載の方法。該角化異常症が乾癬である請求項 14に記載の方法。