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ES2588327T3 - Piridin-2-amidas útiles como agonistas de CB2 - Google Patents

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ES2588327T3
ES2588327T3 ES12725834.1T ES12725834T ES2588327T3 ES 2588327 T3 ES2588327 T3 ES 2588327T3 ES 12725834 T ES12725834 T ES 12725834T ES 2588327 T3 ES2588327 T3 ES 2588327T3
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ES
Spain
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methyl
amide
cyclopropylmethoxy
carboxylic acid
pyridine
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ES2588327T9 (es
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Caterina Bissantz
Uwe Grether
Paul Hebeisen
Atsushi KIMBARA
Qingping Liu
Matthias Nettekoven
Marco PRUNOTTO
Stephan Roever
Mark Rogers-Evans
Tanja Schulz-Gasch
Christoph Ullmer
Zhiwei Wang
Wulun YANG
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre 2-metil-2-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamido)propanoato de metilo; éster metílico del ácido 2-[(6-ciclohexil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico; éster metílico del ácido 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2- carboxílico; éster metílico del ácido 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(1H-pirazol-3-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; ((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico; (6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona; (6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-tiomorfolin-4-il-metanona; piperidin-1-ilamida del ácido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxílico; [5-metil-6-(piperidin-1-sulfonil)-piridin-2-il]-piperidin-1-il-metanona; éster metílico del ácido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico; (6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico; (1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; piperidin-1-ilamida del ácido 6-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico; (5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona; (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; piperidin-1-ilamida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; piperidin-1-ilamida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; [1-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-1-metil-etil]-amida 6-cicloprol ácido pilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico; ((S)-3-metil-1-tiazol-2-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; piperidin-1-ilamida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1,1-dioxido-1,2-isotiazolidin-2-il)-N-[2-(1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]piridin-2-carboxamida; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2-il]-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona; (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del ácido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (2-hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; 55 (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; éster metílico del ácido 2-[(6-ciclohexil-piridin-2-carbonil)-amino]-ciclohexanocarboxílico; (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico; piperidin-1-ilamida del ácido 6-ciclopentil-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-5 ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2- carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxílico; [2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; (2-hidroximetil-ciclohexil)-amida del ácido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2- carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2- carboxílico; (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin- 2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxílico; (2-hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxílico; ((S)-1-ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxílico; ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-carboxílico; 7,7-dimetil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxamida; N-(1-Hidroxi-2-metilpropan-2-il)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxamida; ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro

Description

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DESCRIPCIÓN
Piridin-2-amidas útiles como agonistas de CB2
5 La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para la terapia y/o profilaxis de un mamífero y en particular a compuestos que son agonistas preferentes del receptor de canabinoides 2. El compuesto de la fórmula
(I) es especialmente útil para el tratamiento o profilaxis de p.ej. el dolor, en particular el dolor crónico, la aterosclerosis, la regulación de la masa ósea, la inflamación, la isquemia, la lesión de reperfusión, la fibrosis sistémica, la fibrosis hepática, la fibrosis pulmonar, la fibrosis renal, la nefropatía crónica por injerto ajeno, el fallo cardíaco congestivo, el infarto de miocardio, la esclerosis sistémica, la glomerulonefropatía, la lesión térmica, las quemaduras, las cicatrices hipertróficas, los queloides, la fiebre (pirexia) por gingivitis, la cirrosis hepática o los tumores.
Los receptores de canabinoides son un grupo de grupo de receptores de membrana que pertenecen al grupo
15 superior de receptores asociados a la proteína G. Actualmente se conocen dos subtipos, llamados receptor de canabinoides 1 (CB1) y receptor de canabinoides 2 (CB2). El receptor de CB1 se expresa principalmente en el sistema nervioso central (es decir, amígdala del cerebelo, hipocampo) y en menor grado en la periferia. El receptor de CB2, que está codificado por el gen CNR2, se expresa principalmente en la periferia, en células del sistema inmune, por ejemplo macrófagos y células T (Ashton, J.C. y col., Curr. Neuropharmacol. 5(2), 73-80, 2007; Miller,
A.M. y col., Br. J. Pharmacol. 153(2), 299-308, 2008; Centonze, D. y col., Curr. Pharm. Des. 14(23), 2370-42, 2008) y en el sistema gastrointestinal (Wright, K.L. y col., Br. J. Pharmacol. 153(2), 263-70, 2008). El receptor de CB2 está también ampliamente distribuido en el cerebro, donde se localiza primariamente en las microglias y no en las neuronas (Cabral, G.A. y col., Br. J. Pharmacol. 153(2), 240-51, 2008).
25 El interés por los agonistas del receptor de CB2 ha experimentado un aumento constante durante la última década (actualmente 30-40 solicitudes de patente/año) debido al hecho de que varios de los compuestos anteriores han demostrado tener efectos beneficiosos en los modelos preclínicos de un gran número de enfermedades humanas, incluido el dolor crónico (Beltramo, M., Mini Rev. Med. Chem. 9(1), 11-25, 2009), la aterosclerosis (Mach, F. y col., J. Neuroendocrinol. 20 supl. 1, 53-7, 2008), la regulación de la masa ósea (Bab, I. y col., Br. J. Pharmacol. 153(2), 1828, 2008), la neuroinflamación (Cabral, G.A. y col., J. Leukoc. Biol. 78(6), 1192-7, 2005), la lesión de isquemia/reperfusión (Pacher, P. y col., Br. J. Pharmacol. 153(2), 252-62, 2008), la fibrosis sistémica (Akhmetshina,
A. y col., Arthritis Rheum. 60(4), 1129-36, 2009; Garcia-Gonzalez, E. y col., Rheumatology (Oxford) 48(9), 1050-6, 2009), la fibrosis hepática (Julien, B. y col., Gastroenterology 128(3), 742-55, 2005,; Munoz-Luque, J. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 324(2), 475-83, 2008).
35 La lesión de isquemia/reperfusión (I/R) es la principal causa de deterioro de tejido que se produce en estado patológicos tales como la apoplejía, el infarto de miocardio, el "bypass" cardiopulmonar y otras acciones quirúrgicas vasculares y el trasplante de órganos, así como el mecanismo principal de lesiones de órganos finales, que complican el curso del choque circulatorio en varias etiologías. Todos estos estados patológicos se caracterizan por una interrupción del riego sanguíneo normal, que se traduce en una oxigenación insuficiente del tejido. Sin embargo, la ausencia de oxígeno y nutriente de la sangre genera un estado patológico en el que el restablecimiento de la circulación se traduce en un mayor deterioro del tejido. El daño de la lesión de reperfusión se debe en parte a la respuesta inflamatoria de los tejidos dañados. Los leucocitos, transportados a la zona por la sangre recién aportada, liberan un gran número de factores inflamatorios, por ejemplo interleucinas, así como radicales libres como
45 respuesta a la lesión del tejido. El riesgo sanguíneo restablecido introduce de nuevo el oxígeno dentro de las células, que daña las proteínas celulares, el DNA y la membrana plasmática.
El preacondicionado isquémico remoto (RIPC) representa una estrategia para aprovechar las capacidades protectoras endógenas del organismo contra la lesión resultante de la isquemia y la reperfusión. Describe el fenómeno intrigante, en el que la isquemia y reperfusión transitoria no letal de un órgano o tejido confiere resistencia a un episodio posterior de lesión "letal" por isquemia y reperfusión de un órgano o tejido remotos. El verdadero mecanismo, por el que la isquemia y reperfusión transitorias de un órgano o tejido confiere protección, es actualmente desconocido, aunque se han propuesto diversas hipótesis.
55 La hipótesis humoral propone que la sustancia endógena (por ejemplo la adenosina, bradiquinina, opioides, CGRP, endocanabinoides, angiotensina I o algunas más como factores humorales todavía sin identificar) generada en el órgano o tejido remoto entra en el torrente circulatorio y activa su correspondiente receptor en el tejido diana y, de este modo, desencadena varios mecanismos intracelulares de cardioprotección, que participan en el preacondicionamiento isquémico.
Los datos recientes indican que los endocanabinnoides y sus receptores, en particular el CB2, podrían participar en el preacondicionamiento y contribuir a prevenir la lesión de reperfusión regulando la respuesta inflamatoria en sentido decreciente (Pacher, P. y col., Br. J. Pharmacol. 153(2), 252-62, 2008). Los estudios reciente empleando como herramienta los agonistas del CB2 han demostrado específicamente la eficacia de este concepto para reducir 65 la lesión I/R en el corazón (Defer, N. y col., Faseb J. 23(7), 2120-30, 2009), en el cerebro (Zhang, M. y col., J. Cereb.
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Blood Flow Metab. 27(7), 1387-96, 2007), el hígado (Batkai, S. y col., Faseb J. 21(8), 1788-800, 2007) y los riñones (Feizi, A. y col., Exp. Toxicol. Pathol. 60(4-5), 405-10, 2008).
Además, en los últimos años, el creciente volumen de la bibliografía técnica indica que el CB2 puede ser también
5 interesante en los planteamientos subcrónico y crónico. La regulación específica en sentido creciente del CB1 y CB2 se ha asociado en modelos animales de enfermedades crónicas con la fibrosis (Garcia-Gonzalez, E. y col., Rheumatology (Oxford) 48(9), 1050-6, 2009; Yang, Y.Y. y col., Liver Int. 29(5), 678-85, 2009) con expresión relevante del CB2 en los miofibroblastos, las células que causan la progresión de la fibrosis.
La activación del receptor de CB2 con un antagonista selectivo del CB2 ha demostrado de hecho que ejerce un efecto antifibrótico en la esclerosis sistémica difusa (Garcia-Gonzalez, E. y col., Rheumatology (Oxford) 48(9), 10506, 2009) y el receptor del CB2 ha surgido como diana crítica en la fibrosis dérmica experimental (Akhmetshina, A. y col., Arthritis Rheum. 60(4), 1129-36, 2009) y en la patofisiología hepática, incluida la fibrogénesis asociada a las enfermedades hepáticas crónicas (Lotersztajn, S. y col., Gastroenterol. Clin. Biol. 31(3), 255-8, 2007; Mallat, A. y
15 col., Expert Opin. Ther. Targets 11(3), 403-9, 2007; Lotersztajn, S. y col., Br. J. Pharmacol. 153(2), 286-9, 2008).
Los compuestos de la invención se fijan sobre y modulan el receptor de CB2 pero tienen menos actividad sobre el receptor de CB1.
En la presente descripción, el término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 8 átomos de carbono, en especial un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono y de modo más especial un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Lo ejemplos de grupos alquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificada son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros
25 del octilo, en especial el metilo, etilo, propilo, butilo y pentilo, de modo más especial el metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo y isopentilo.
El término "cicloalquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un anillo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y en especial un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo son el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Son cicloalquilos particulares el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo son ejemplos particulares.
El término "alcoxi", solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula alquil-O-, en la que el término "alquilo" tiene el significado definido previamente, por ejemplo el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n
35 butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, en especial el metoxi y etoxi.
Los términos "cicloalquiloxi" o "cicloalcoxi", solo o en combinación con otros grupos, significan un grupo de la fórmula cicloalquil-O-, en la que el término "cicloalquilo" tiene el significado definido previamente, por ejemplo el ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi.
El término "feniloxi", solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo fenil-O-.
El término "oxi", solo o en combinación con otros grupos, significa el grupo -O-.
45 Los términos "halógeno" o "halo", solos o en combinación con otros grupos, significa flúor, cloro, bromo o yodo, en especial flúor, cloro o bromo, más en particular flúor y cloro. El término "halo", en combinación con otro grupo, indica la sustitución de dicho grupo por lo menos por un halógeno, en especial sustituido de una a cinco veces por halógeno, en especial sustituido de una a tres veces por halógeno.
Los términos "haloalquilo", "halocicloalquilo" y "haloalcoxi", solos o en combinación con otros grupos, indican un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo y un grupo alcoxi, respectivamente, sustituidos por lo menos por un halógeno, en especial sustituidos de una a cinco veces por halógeno, en particular sustituidos de una a tres veces por halógeno. Son "haloalquilos" particulares el trifluormetilo, trifluoretilo y trifluorpropilo. Un "haloalcoxi" particular es el trifluoretoxi.
55 Los términos "halofenilo", "halopirrolidinilo", "halopiridinilo" y "haloazetidinilo", solos o en combinación con otros grupos, indican un grupo fenilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piridinilo y un grupo azetidinilo, respectivamente, sustituidos por lo menos por un halógeno, en especial sustituidos de una a tres veces por halógeno. Son "halofenilos" particulares el clorofenilo, fluorfenilo, diclorofenilo y clorofluorfenilo. Es un "halopirrolidinilo" particular el difluorpirrolidinilo. Es un "haloazetidinilo" particular el difluorazetidinilo.
Los términos "hidroxilo" o "hidroxi", solos o en combinación con otros grupos, significan el grupo -OH.
El término "carbonilo", solo o en combinación con otros grupos, significa el grupo -C(O)-.
65 El término "carboxi" o "carboxilo", solo o en combinación con otros grupos, significa el grupo -COOH.
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El término "amino", solo o en combinación con otros grupos, significa el grupo amino primario (-NH2), el grupo amino secundario (-NH-) o el grupo amino terciario (-N-).
El término "sulfonilo", solo o en combinación, significa el grupo -SO2-. 5 El término "sulfanilo", solo o en combinación, significa el grupo -SO-.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos libres, que no son indeseables en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, en especial el ácido clorhídrico, o con ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína. Además, estas
15 sales pueden obtenerse por adición de una base inorgánica o una base orgánica a un ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a: las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina. Los compuestos de la fórmula (I) pueden presentarse también en forma de iones bipolares (zwitteriones). Las sales farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas de los compuestos de la fórmula (I) son las sales del ácido clorhídrico, del ácido bromhídrico, del ácido sulfúrico, del ácido fosfórico y del ácido metanosulfónico.
25 Si uno de los materiales de partida o de los compuestos de la fórmula (I) contiene uno o varios grupos, que no son estables o que son reactivos en las condiciones de uno o más pasos de reacción, entonces se podrán introducir grupos protectores apropiados (descritos p.ej. en "Protective Groups in Organic Chemistry" de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 3a ed., 1999, Wiley, Nueva York) antes de realizar el paso crítico, para dicha introducción se aplican métodos bien conocidos en la técnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la síntesis, aplicando métodos estándar descritos en la bibliografía técnica. Son ejemplos de grupos protectores el tercbutoxicarbonilo (Boc), el carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), el carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), el carbobenciloxi (Cbz) y el p-metoxibenciloxi-carbonilo (Moz).
El compuestos de la fórmula (I) puede contener varios centros asimétricos y puede estar presentes en forma de
35 enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, por ejemplo racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos.
El término "átomo de carbono asimétrico" indica un átomo de carbono que tiene cuatro sustituyentes distintos. Según la convención de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede tener una configuración "R" o "S".
Los compuestos de la invención se seleccionan entre:
2-metil-2-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamido)propanoato de metilo;
45 éster metílico del ácido 2-[(6-ciclohexil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico;
éster metílico del ácido 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metilpropiónico;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2carboxílico;
éster metílico del ácido 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(1H-pirazol-3-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico;
55 ((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico;
(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona;
(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-tiomorfolin-4-il-metanona;
piperidin-1-ilamida del ácido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxílico;
[5-Metil-6-(piperidin-1-sulfonil)-piridin-2-il]-piperidin-1-il-metanona;
65 éster metílico del ácido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico; (6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona;
imagen4
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2carboxílico;
5 (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico; (1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; piperidin-1-ilamidadel ácido 6-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico; (5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona;
15 (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; piperidin-1-ilamida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
25
piperidin-1-ilamidadel ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
35 [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2carboxílico; ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; [1-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-1-metil-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico;
45 ((S)-3-metil-1-tiazol-2-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; piperidin-1-ilamida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-[1,2,4] oxadiazol-3-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
55 (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico;
6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1,1-dioxido-1,2-isotiazolidin-2-il)-N-[2-(1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]piridin-2-carboxamida; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2carboxílico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2-il]-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona;
65
imagen5
(1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2carboxílico; (1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del ácido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; 5 (2-hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxílico;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico;
(1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico;
15 éster metílico del ácido 2-[(6-ciclohexil-piridin-2-carbonil)-amino]-ciclohexanocarboxílico; (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico; piperidin-1-ilamida del ácido 6-ciclopentil-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
25
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)piridin-2-carboxílico;
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
35 [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2
45 carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxílico; [2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
55 ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico;
(1-metil-1-[1,2,4] oxadiazol-3-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2carboxílico;
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; (2-hidroximetil-ciclohexil)-amida del ácido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxílico;
65
5
15
25
35
45
55
65
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2
carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2carboxílico;
(1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2
carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)
piridin-2-carboxílico;
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2carboxílico; (2-hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin
1-il)-piridin-2-carboxílico;
((S)-1-ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico; (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxílico; ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-carboxílico; 7,7-dimetil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxamida; N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxamida; ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2
carboxílico; (piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxílico; (1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metilbutil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(2-metoxi-etoximetil)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)
piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxílico; (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
5
15
25
35
45
55
65
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(1-hidroxi-ciclobutil)-piridin-2carboxílico del ácido;
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico;
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2
carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2carboxílico; N-(2-Cianopropan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida; (S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)picolinamida; N-(1-Amino-2,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida; N-(1-Amino-2-metil-1-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida; 5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclobutil)picolinamida; (S)-N-(2-Amino-2-oxo-1-feniletil)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida; (R)-N-(2-Amino-2-oxo-1-feniletil)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida; (R)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)picolinamida; 5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)picolinamida; 5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propan-2-il)picolinamida; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-bromo-6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-2-carboxílico; N-(1-Amino-2,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida; N-(1-Amino-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida; (4-carbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)picolinamida; (S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)picolinamida; 5-ciclopropil-N-((S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-((tetrahidrofurano-2-il)metoxi)picolinamida; 5-ciclopropil-N-((S)-4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-((tetrahidrofurano-2-il)metoxi)picolinamida; 5-ciclopropil-N-((S)-4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-((tetrahidrofurano-2-il)metoxi)picolinamida; N-((S)-1-Amino-4-metil-1-oxopentan-2-il)-5-ciclopropil-6-((tetrahidrofurano-2-il)metoxi)picolinamida;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-2-carboxílico; ((S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2carboxílico; 5-ciclopropil-N-(1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclobutil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida;
5-ciclopropil-N-(ciclopropil(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida; ((R)-1-hidroximetil-1,2-dimetil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
5
15
25
35
45
55
65
5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)picolinamida;
(S)-5-ciclopropil-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida;
(S)-5-ciclopropil-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida;
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico;
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico;
5-ciclopropil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida;
(S)-N-(1-Amino-4-metil-1-oxopentan-2-il)-5-ciclopropil-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida;
(S)-5-ciclopropil-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida;
5-ciclopropil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida;
(S)-5-ciclopropil-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida;
5-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-N-((S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-((tetrahidrofurano-2
il)metoxi)picolinamida;
ácido 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)picolinamido)-2-etilbutanoico;
(S)-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)picolinamida;
(S)-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)picolinamida;
(S)-N-(4-Metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-(3-(trifluorometil)fenil)picolinamida;
(S)-N-(3,3-Dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-(3-(trifluorometil)fenil)picolinamida;
(S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-1-(piridin-3-il)etil)picolinamida; y
(R)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-1-(piridin-3-il)etil)picolinamida;
Compuestos particulares adicionales de fórmula (I) se seleccionan entre [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2carboxílico; ((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; (1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico; ((S)-3-metil-1-tiazol-2-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropiletil)-amida carboxílico;
del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida carboxílico;
del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico;
imagen6
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin2-carboxílico; ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2
5 carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metilbutil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(2-metoxi-etoximetil)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico; (S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)picolinamida; (S)-N-(2-amino-2-oxo-1-feniletil)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida;
15 N-((S)-1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-il)-5-ciclopropil-6-((tetrahidrofurano-2-il)metoxi)picolinamida; ((R)-1-hidroximetil-1,2-dimetil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (S)-5-ciclopropil-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida; [(SR)-ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico; ácido 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)picolinamido)-2-etilbutanoico; y
La divulgación se refiere además en especial a:
Un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 es ciclo-alquilo, cicloalquilalcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, fenilo,
25 halofenilo, haloalquilfenilo, halofenilalquilo, halofeniloxi, piperidinilsulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilalcoxi, tetrahidrofuranilalcoxi, piridinilalcoxi, hidroxihaloalquiloxi, halofenilhidroxialquilo, alquilsulfanilo o alquilsulfonilo;
Un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 es ciclo-alquilo, cicloalquilalcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, halofenilo, halofenilalquilo, alcoxifenilo, halofeniloxi, piperidinilsulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilalcoxi, tetrahidrofuranilalcoxi, hidroxihaloalquiloxi, halofenilhidroxialquilo, alquilsulfanilo o alquilsulfonilo; Un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 es ciclo-alquilalcoxi, halofenilo, halofenilalquilo, tetrahidropiranilalcoxi, tetrahidrofuranilalcoxi, haloalcoxi, hidroxilhaloalquiloxi, halofenilhidroxialquilo, alquilsulfanilo o alquilsulfonilo;
35 Un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 es ciclopropilmetoxi, clorofenilo, fluorfenilmetilo, fluorclorofenilo, tetrahidropiranilmetoxi, tetrahidrofuranilmetoxi, pentafluorpopiloxi, trifluorhidroxibutiloxi, fluorfenilhidroximetilo, butilsulfanilo o butilsulfonilo; Un compuesto de la fórmula (I), en la que R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxi, haloalquilamino, tetrahidropiranilo, 1H-pirazolilo, pirrolidinilo, alquilpirrolidinilo, halopirrolidinilo, oxopirrolidinilo, haloazetidinilo, hidroxiazetidinilo, 1,1-dioxido-2-isotioazolidinilo, tetrahidrofuranilo, cicloalquilamino, hidroxioxetanilo o 6-oxa-1-aza-espiro[3.3]-heptilo; Un compuesto de la fórmula (I), en la que R2 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, haloalquilamino, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, alquilpirrolidinilo, halopirrolidinilo, haloazetidinilo, tetrahidrofuranilo, cicloalquilamino o 6-oxa-1-aza-espiro[3.3]heptilo;
45 Un compuesto de la fórmula (I), en la que R2 es hidrógeno, metilo, trifluormetilo, ciclopropilo, ciclopentilo, bis(trifluoretil)amino, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, difluorpirrolidinilo, difluorazetidinilo, tetrahidrofuranilo o ciclopropilamino o 6-oxa-1-aza-espiro-[3.3]heptilo; Un compuesto de la fórmula (I), en la que R5 y R6 se eligen con independencia entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, trifluormetilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, fenilo, fluorfenilo y piridazinilo, o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un ciclobutilo, tetrahidropiranilo o ciclopropilo; Un compuesto de la fórmula (I), en la que R9 es hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquil[1,2,4]-oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, [1,3,4]oxadiazolilo, cicloalquilo, fenilo, piridinilo, tetrahidropiranilo, alquil[1,2,4]tiadiazolilo, alquilaminocarbonilo, alquiltetrahidropiranilo, alquilisoxazolilo, aminocarbonilo, morfolinilo, dihidrooxazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicarbonilcicloalquilo, alcoxialcoxi, hidroxialquilcicloalquilo, piperidinilo,
55 haloazetidinilcarbonilo, nitro-benzo[1,2,5]oxadiazolilo o alquilo; Un compuesto de la fórmula (I), en la que R9 es hidroxilo, carboxilo, alquil[1,2,4]oxadiazolilo, tiazolilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, alcoxialcoxi, piperidinilo, ciano, piridinilo, haloazetidinilcarbonilo, nitro-benzo[1,2,5]oxadiazolilo, alcoxicarbonilo o alquilo; Un compuesto de la fórmula (I), en la que R9 es hidroxilo, metil[1,2,4]oxadiazolilo, tiazolilo, metilaminocarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, metoximetoxi piperidinilo, ciano, piridinilo, nitro-benzo[1,2,5]oxadiazolilo, dimetilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, N-metil-N-etilamino-carbonilo, difluorazetidinilcarbonilo o metilo; Un compuesto de la fórmula (I), en la que m es el número 1; y Un compuesto de la fórmula (I), en la que n es el número 0.
65
imagen7
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) seleccionado entre: [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin2-carboxílico;
5 éster metílico del ácido 2-({5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil}-amino)-2-etilbutírico; [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)
piridin-2-carboxílico; ((S)-2-ciclopropil-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico;
15 (2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico; ((-)-metilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((+)-dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((-)-dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico;
25 [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2carboxílico;
((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2carboxílico; ((S)-1-dimetilcarbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; éster metílico del ácido 2-{[5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico;
35 ((S)-3,3-dimetil-1-metil-carbamoil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)piridin-2-carboxílico;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1
il)-piridin-2-carboxílico; [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-azaespiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2-carboxílico;
45 ((R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico; éster metílico del ácido 2-etil-2-{[6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil]-amino}-butírico; éster metílico del ácido (S)-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3,3-dimetil-butírico; ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [(-)-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
55 [(+)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-butil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico;
[(-)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-butil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico; [(+)-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [(-)-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; 65 ((-)-ciano-metil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
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55
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((-)-1-ciano-3-metilbutil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
((+)-ciano-ciclopropilmetil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; éster metílico del ácido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butírico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico; éster metílico del ácido 2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butírico; ácido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butírico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; éster etílico del ácido 2-etil-2-{ [6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil]-amino}-butírico; (dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-2-ciclopropil-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2
carboxílico; éster etílico del ácido 2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butírico; éster metílico del ácido (S)-3-ciclopropil-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-propiónico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; (1-dimetilcarbamoil-1-etil-propil)-amida del ácido 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2
carboxílico;
éster etílico del ácido 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etilbutírico; (1-dimetilcarbamoil-1-etil-propil)-amida del ácido 6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2
carboxílico; éster etílico del ácido 2-[(5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butírico; éster etílico del ácido 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico; éster etílico del ácido 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-2-oxo-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil
butírico; éster metílico del ácido (S)-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico; (1-ciano-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)
piridin-2-carboxílico;
(1-hidroximetil-1,3-dimetil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico; [1-(azetidin-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [1-etil-1-(2-metoxi-etilcarbamoil)-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [1-etil-1-(etil-metil-carbamoil)-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico; ((R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-hidroximetil-1,2-dimetil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico;
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(3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico;
(3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxílico; (2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico; [1-(ciclopropilmetil-carbamoil)-1-etil-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico; [1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2
carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxílico; éster etílico del ácido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butírico; (1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; ácido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butírico; (1,1-dioxo-tetrahidro-16-tiofen-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2
carboxílico;
N'-(1,1-dioxo-tetrahidro-16-thi-ophen-3-il)-hidrazida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2
carboxílico;
[1-(5-amino-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-1-metil-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-(2,2,3,3,3-Pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxílico; ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2
carboxílico;
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)-piridin-2-carboxílico; ((S)-carbamoilfenil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxílico; (2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxílico; (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxílico; (2,2-dimetil-1-tiazol-2-il-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxílico; [1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbon-il)-1-etil-propil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)
piridin-2-carboxílico; N'-(1,1-dioxo-tetrahidro-16-tiofen-3-il)-hidrazida del ácido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico; [1-(3-amino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1-metil-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2
carboxílico;
5
15
25
35
45
55
65
[(S)-1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-2,2-dimetil-propil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro
azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [(S)-1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-3-metil-butil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1il)-piridin-2-carboxílico;
éster etílico del ácido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butírico;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-((R)-3-hidroxi-1-trifluorometil-propoxi)-piridin-2carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-((R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2
carboxílico; (3-metil-1-piridin-2-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2
carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-2-carboxílico; [(S)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del ácido 6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-2
carboxílico;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-((S)-3-hidroxi-1-trifluorometil-propoxi)-piridin-2carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-((S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2
carboxílico; (3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-oxo-azetidin-1-il)-piridin-2
carboxílico;
[(+)-1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico; [(-)-1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2
carboxílico; (3-metil-1-piridin-3-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2
carboxílico; [(S)-carbamoil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [(S)-carbamoil-(4-cloro-fenil)-metil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-isobutilsulfanil-piridin-2-carboxílico; ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico; ácido 2-{[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-2
carboxílico; [(S)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del ácido 6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2carboxílico;
imagen8
ácido (S)-2-{[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico; ácido 2-{[5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico; [1-metil-1-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi
5 piridin-2-carboxílico; (3-metil-1-pirimidin-2-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)
piridin-2-carboxílico; [2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico;
15 ((S)-1-carbamoil-3-metilsulfanil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(7-nitro-benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ilamino)-metil]-butil}-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5
pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico;
((S)-1-carbamoil-3-metanosulfonil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metilbutil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-isobutilsulfanil-piridin-2-carboxílico;
25 [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-piridin-2carboxílico;
(3-metanosulfonil-1,1-dimetil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico;
35 [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)
piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico;
((R)-3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico; ((S)-3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-245 carboxílico;
[1-etil-1-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [(+)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxipiridin-2-carboxílico;
[(-)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxipiridin-2-carboxílico;
55 terc-butilamida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; éster etílico del ácido del ácido 2-{[5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etilbutírico;
((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2carboxílico; ((S)-2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; 65 terc-butil éster del ácido N-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-N-ciclopropilmetilhidrazmecarboxílico;
5
15
25
35
45
55
65
((S)-2,2-dim etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2carboxílico; ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2carboxílico;
éster terc-butílico del ácido (S)-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico; terc-butilamida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; terc-butilamida del ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico; (3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; (2-oxo-[1,3]oxazinan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridin-2
carboxílico; ((+)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((-)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((+)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2
carboxílico;
((-)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico; (1-trifluorometil-ciclopropil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il-carbamoil)-etil]-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi
piridin-2-carboxílico;
[(S)-2-ciclopropil-1-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il-carbamoil)-etil]-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxipiridin-2-carboxílico; [1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)
piridin-2-carboxílico; y [1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)piridin-2-carboxílico. La invención también se refiere en particular a un compuesto de fórmula (I) seleccionado entre:
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin2-carboxílico; ((S)-2-ciclopropil-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((+)-dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; éster metílico del ácido 2-{[5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico; ((S)-3,3-dimetil-1-metil-carbamoil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)
piridin-2-carboxílico; éster metílico del ácido 2-etil-2-{[6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil]-amino}-butírico; éster metílico del ácido (S)-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3,3-dimetil-butírico;
imagen9
[(+)-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((-)-1-ciano-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
éster metílico del ácido (S)-3-ciclopropil-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-propiónico; 5 (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico;
(1-hidroximetil-1,3-dimetil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico;
[1-etil-1-(etilmetil-carbamoil)-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
((R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico;
15 ((S)-1-hidroximetil-1,2-dimetil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
[1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxílico;
((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2carboxílico;
25 [1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbon-il)-1-etil-propil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)piridin-2-carboxílico;
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-((R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2carboxílico;
[1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2carboxílico;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-2-carboxílico;
35 (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-((S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2carboxílico;
[(+)-1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico;
(3-metil-1-piridin-3-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico;
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico; 45 [(S)-carbamoil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico;
[1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)piridin-2-carboxílico;
[2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico;
55 {(S)-3-metil-1-[(7-nitro-benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ilamino)-metil]-butil}-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico;
((S)-1-carbamoil-3-metilbutil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-isobutilsulfanil-piridin-2-carboxílico;
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico;
[1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico; 65
imagen10
((R)-3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico;
[(+)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi5 piridin-2-carboxílico;
[(-)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxipiridin-2-carboxílico;
10 terc-butilamida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico;
((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2carboxílico;
15 ((+)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; y
[1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)20 piridin-2-carboxílico.
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse, por ejemplo, por los procedimientos generales de síntesis descritos a continuación.
25 En los esquemas y descripción que siguen, de R1 a R4 tienen los significados atribuidos previamente a los restos de R1 a R4 a menos que se indique otra cosa.
Los agentes de condensación para la reacción de los compuestos de la fórmula II con los ácidos de la fórmula III son
30 por ejemplo el N,N'-carbonildiimidazol (CDI), la N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), el clorhidrato de la 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), el hexafluorfosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorfosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU). Un agente de condensación especial es el HBTU. Las bases apropiadas incluyen a la trietilamina, la diisopropiletilamina y, en
35 especial, la N-metilmorfolina.
La síntesis de los compuestos con la fórmula general I puede llevarse a cabo, por ejemplo, con arreglo a los esquemas siguientes.
40 Según el procedimiento del esquema 1 puede utilizarse como material de partida el compuesto AA (X = Cl, Br, I, trifluormetanosulfonato; R' = H, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo u otro grupo protector apropiado, descrito por ejemplo en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York, 1999, 3a edición). El compuesto AA es un producto comercial, un compuesto descrito en la bibliografía técnica, que los expertos pueden sintetizar, o puede sintetizarse con arreglo a los esquemas 3 y 6 o del modo descrito en la parte
45 experimental.
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El compuesto AC puede obtenerse a partir del AA por condensación con un compuesto aril-, heteroaril-o alquenilmetal apropiadamente sustituido de la fórmula AB (paso a), en particular un ácido arilborónico o un éster de ácido 5 arilborónico, en presencia de un catalizador apropiado, en particular un catalizador de paladio y más en especial las mezclas de acetato de paladio(II) / trifenilfosfina o los complejos de cloruro de paladio(II)-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) y una base del tipo trietilamina, carbonato sódico o fosfato potásico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetoxietano. Opcionalmente, los restos R1 que contienen alquenilo pueden transformarse en los correspondientes restos alquilo AC aplicando las condiciones descritas en la
10 bibliografía técnica, p.ej. mediante una reacción de hidrogenación empleando gas hidrógeno en presencia de un catalizador, por ejemplo paladio sobre carbón, en un disolvente del tipo etanol o acetato de etilo, en especial a temperatura ambiente.
Por saponificación del éster de la fórmula general AC (R' ≠ H) por métodos ya conocidos de los expertos 15 empleando p.ej. LiOH acuoso, NaOH o KOH en tetrahidrofurano / etanol u otro disolvente apropiado, a temperaturas entre 0 ºC y la temperatura de reflujo del disolvente empleado -se obtiene un ácido de la fórmula general II (paso b).
El compuesto I puede obtenerse a partir del II y de la correspondiente amina o hidrazina de la fórmula III por reacciones apropiadas de formación del enlace amídico (paso c). Estas reacciones ya son conocidas en la técnica. 20 Para realizar dicha transformación pueden utilizarse, por ejemplo, reactivos de condensación del tipo N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorfosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metileno]-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridinio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), y hexafluorfosfato de O-benzo-triazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU). Un método conveniente es utilizar por
25 ejemplo el HBTU y una base, por ejemplo la N-metilmorfolina, en un disolvente inerte, por ejemplo la dimetilformamida, a temperatura ambiente.
Como alternativa pueden saponificarse los ésteres de la fórmula general AA (R' ≠ H) por métodos ya conocidos de los expertos -empleando p.ej. una solución acuosa de LiOH, NaOH o KOH en tetrahidrofurano / etanol u otro 30 disolvente apropiado, a temperaturas entre 0 ºC y la temperatura de reflujo del disolvente empleado – para obtener los ácidos de la fórmula general AD (paso b').
Los compuestos AE pueden obtenerse a partir del AD y la correspondiente amina o hidrazina de la fórmula III por reacciones apropiadas de formación del enlace amídico (paso c'). Estas reacciones ya son conocidas en la técnica. 35 Para efectuar dicha transformación pueden emplearse por ejemplo reactivos de condensación del tipo N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorfosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metileno]-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridinio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y hexafluorfosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU). Un método conveniente consiste en utilizar
40 por ejemplo HBTU y una base, por ejemplo N-metilmorfolina en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, a temperatura ambiente.
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El compuesto I puede obtenerse a partir del AE por condensación con un compuesto aril-, heteroaril-o alquenilmetal apropiadamente sustituido de la fórmula AB (paso a'), en especial un ácido arilborónico o un éster de ácido arilborónico en presencia de un catalizador adecuado, en particular un catalizador de paladio y más en especial mezclas de acetato de paladio (II)/trifenilfosfina o complejos de cloruro de paladio (II)-dppf (1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno) y una base del tipo trietilamina, carbonato sódico o fosfato potásico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetoxietano. Opcionalmente, los restos R1 que contienen alquenilo pueden transformarse en el alquilo correspondiente AE aplicando las condiciones descritas en la bibliografía técnica, p.ej. por una reacción de hidrogenación empleando gas hidrógeno en presencia de un catalizador del tipo paladio sobre carbón, en un disolvente, por ejemplo etanol o acetato de etilo, en especial a temperatura ambiente.
Las aminas o hidrazinas III son productos comerciales, compuestos descritos en la bibliografía técnica, compuestos que los expertos pueden sintetizar o descritos en la parte experimental.
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de las fórmulas AA, AB o III, contiene uno o más grupos funcionales, que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o de varios pasos de reacción, entonces se pueden introducir grupos protectores apropiados (P) (descritos, p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3a edición) antes del paso crítico, aplicando método bien conocidos en la técnica. Estos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la síntesis aplicando métodos estándar ya conocidos en la técnica.
Si uno o más compuestos de las fórmulas de AA a AE, II o III, contienen centros quirales, entonces las picolinas de la fórmula I pueden obtenerse en forma de diastereómeros o enantiómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse p.ej. en sus antípodas a través de las sales diastereoméricas por cristalización o por separación de las antípodas, por métodos cromatográficos específicos, empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Con arreglo al procedimiento del esquema 2 puede utilizarse como material de partida el compuesto BA (R' = H, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo u otro grupo protector apropiado, descrito por ejemplo en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3ª edición). El compuesto BA es un producto comercial, un compuesto descrito en la bibliografía técnica o que los expertos pueden sintetizar.
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El compuesto BB puede obtenerse a partir del BA por oxidación con un reactivo oxidante apropiado, en condiciones que los expertos ya conocen (paso a), p.ej. por tratamiento con ácido 3-cloro-perbenzoico en diclorometano a temperatura ambiente.
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La conversión del compuesto BB en la 6-cloro-o 6-bromo-picolina AA' (X = Cl, Br) puede realizarse p.ej. por tratamiento con tricloruro o tribromuro de fosforilo, sin un disolvente adicional o en un disolvente apropiado, por ejemplo cloroformo, a temperaturas entre 20 ºC y el punto de ebullición del disolvente, o aplicando otras condiciones ya conocidas por la bibliografía técnica (paso b).
5 La 6-cloro-o 6-bromo-picolina AA' (X = Cl, Br) puede transformarse en el compuesto BD por reacción con un alcohol primario o secundario adecuadamente sustituido BC, en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, con o sin un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, en especial a temperatura ambiente (paso c). Como alternativa, el
10 compuesto AA' puede convertirse en los derivados amino BD por tratamiento con una amina BC aplicando métodos bien conocidos de la técnica (paso c), por ejemplo efectuando una reacción de aminación catalizada con paladio, p.ej. con un sistema de catalizador de acetato de paladio(II)/2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, en presencia de una base del tipo carbonato potásico, en dioxano a reflujo.
15 El compuesto BD puede seguir transformándose en el compuesto I por: i) saponificación (en el caso de compuestos BD en los que R' ≠ H) del modo descrito en el paso b del esquema 1 (paso d); ii) formación del enlace amídico descrita en el paso c del esquema 1 (paso e).
Como alternativa, el compuesto AA' (R' = metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo u otro grupo protector apropiado,
20 descrito por ejemplo en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3ª edición) puede: i) convertirse en el ácido correspondiente AA' (R' = H) del modo descrito en el paso b del esquema 1; ii) transformarse en la correspondiente amida o hidrazida por tratamiento con la amina o hidrazina III del modo descrito en el paso c del esquema 1; y iii) hacerse reaccionar con el alcohol BC del modo descrito en el paso c para obtener el compuesto I.
25 Si uno de los materiales de partida, los compuestos de las fórmulas BA, BC o III, contiene uno o más grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o más pasos de reacción, entonces podrán introducirse grupos protectores apropiados (P) (descritos p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3ª edición) antes del paso crítico aplicando métodos
30 bien conocidos de la técnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la síntesis aplicando métodos estándar ya conocidos de la técnica.
Si uno o más de los compuestos de las fórmulas de BA a BD, AA', II o III contienen centros quirales, las picolinas de la fórmula I pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o enantiómeros, que pueden separarse por
35 métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden p.ej. separarse en sus antípodas a través de las sales diastereoméricas por cristalización o por separación de las antípodas mediante métodos cromatográficos específicos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Según el procedimiento del esquema 3 puede utilizarse como material de partida el compuesto CA (R' = H, metilo,
40 etilo, isopropilo, terc-butilo u otro grupo protector apropiado, descrito por ejemplo en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3ª edición). El compuesto CA es un producto comercial (p.ej. en el caso de que R' = metilo: éster metílico del ácido 5-bromo-6-cloro-piridin-2-carboxílico, CAN: 1214353-79-3), un compuesto descrito en la bibliografía técnica o que los expertos pueden sintetizar.
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El compuesto AA'' puede obtenerse a partir del CA por condensación con un compuesto aril-, heteroaril-o alquenilmetal apropiadamente sustituido de la fórmula CB (paso a), p.ej. un organotrifluorborato potásico, en presencia de 5 un catalizador de paladio, por ejemplo el acetato de paladio(II) / butil-1-adamantilfosfina y una base del tipo carbonato de cesio, en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, a temperaturas entre 50 ºC y la temperatura de ebullición del disolvente, o un ácido arilborónico o un éster de ácido arilborónico, en presencia de un catalizador apropiado, en particular un catalizador de paladio y más en especial mezclas de acetato de paladio (II)/trifenilfosfina
o complejos de cloruro de paladio (II)-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) y una base del tipo trietilamina,
10 carbonato sódico o fosfato potásico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetoxietano. Opcionalmente, el compuesto CB puede ser también una amina o amida que se condensa con el compuesto CA por métodos que los expertos conocen bien, p.ej. empleando un catalizador de paladio del tipo tris(dibencilidenoacetona)dipaladio / dimetilbisdifenil-fosfinoxanteno y una base del tipo carbonato de cesio, en un disolvente, por ejemplo 1,4-dioxano, con preferencia en el punto de ebullición del disolvente. Como
15 alternativa, el compuesto CB puede ser también una sulfonamida que se somete a una reacción catalizada con cobre (I) con el compuesto CA, formándose el AA'' con arreglo a los procedimientos descritos en la bibliografía técnica, p.ej. empleando yoduro de cobre (I) y 1,3-di(piridin-2-il)propano-1,3-diona en presencia de una base del tipo carbonato potásico, en un disolvente, por ejemplo dimetilformamida, a temperaturas elevadas, con preferencia en el punto de ebullición del disolvente. Opcionalmente, los restos R2 que contienen el alquenilo pueden transformarse en
20 los correspondiente restos alquilo AA'' aplicando las condiciones descritas en la bibliografía técnica, p.ej. una reacción de hidrogenación empleando gas hidrógeno en presencia de un catalizador, por ejemplo paladio sobre carbón, en un disolvente, por ejemplo etanol o acetato de etilo, en especial a temperatura ambiente.
El compuesto AA' puede seguir transformándose en el compuesto I por: i) reacción con un compuesto BC para
25 formar el compuesto BD del modo descrito en el paso c del esquema 2; ii) saponificación del modo descrito en el paso b del esquema 1; y iii) por formación del enlace amídico del modo descrito en el paso c del esquema 1.
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Además, el compuesto CA puede convertirse en el compuesto CC por tratamiento con el compuesto BC del modo descrito en el paso c del esquema 2 (paso b).
La posterior transformación del compuesto CC en el compuesto BD puede realizarse del modo descrito para la 5 conversión del compuesto CA en el AA'' (paso a).
El compuesto BD puede seguir transformándose en el compuesto I por: i) saponificación del modo descrito en el paso b del esquema 1; ii) formación del enlace amídico del modo descrito en el paso c del esquema 1.
10 Como alternativa, el compuesto CC (R' = metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo u otro grupo protector apropiado, descrito por ejemplo en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3ª edición) puede: i) convertirse en el correspondiente ácido CC (R' = H) del modo descrito en el paso b del esquema 1; ii) transformarse en la correspondiente amida o hidrazida CD por tratamiento con la amina o hidrazina III del modo descrito en el paso c del esquema 1; y iii) hacerse reaccionar con el compuesto CB del modo descrito en el
15 paso a, para obtener un compuesto I.
Además, el compuesto I puede sintetizarse también aplicando el siguiente orden de pasos de reacción: i) saponificación del compuesto CA (R' = metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo u otro grupo protector apropiado, descrito por ejemplo en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York
20 1999, 3ª edición) para obtener el correspondiente ácido CC (R' = H) del modo descrito en el paso b del esquema 1; ii) conversión en la correspondiente amida o hidrazida por tratamiento con amina o hidrazina III del modo descrito en el paso c del esquema 1; iii) reacción con el compuesto CB del modo descrito en el paso a; y iv) reacción con el compuesto BC del modo descrito en el paso c. Opcionalmente el paso iii) y el paso iv) pueden intercambiarse.
25 Si uno de los materiales de partida, compuestos de las fórmulas CA, CB o BC contiene uno o más grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o más pasos de reacción, entonces podrán introducirse grupos protectores apropiados (P) (descritos p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3ª edición) antes del paso crítico aplicando métodos bien conocidos de la técnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la síntesis
30 aplicando métodos estándar ya conocidos de la técnica.
Si uno o más de los compuestos de las fórmulas CA, CB o BC contienen centros quirales, picolinas de la fórmula AA'' y BD pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o enantiómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden p.ej.
35 separarse en sus antípodas a través de las sales diastereoméricas por cristalización o por separación de las antípodas mediante métodos cromatográficos específicos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Según el procedimiento del esquema 4 puede utilizarse como material de partida el compuesto CC (R' = H, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo u otro grupo protector apropiado, descrito por ejemplo en T.W. Greene y col., Protective
40 Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3ª edición). El compuesto CC es un producto comercial, un compuesto descrito en la bibliografía técnica, un compuesto que puede sintetizarse por métodos descritos en el esquema 3 o por otros métodos que los expertos ya conocen.
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El compuesto BD puede obtenerse a partir del CC por condensación con un compuesto aril-, heteroaril-o alquenilmetal apropiadamente sustituido de la fórmula CB (paso a), p.ej. un organotrifluorborato potásico, en presencia de 5 un catalizador de paladio del tipo acetato de paladio(II) / butil-1-adamantilfosfina, y una base del tipo carbonato de cesio, en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, a temperaturas entre 50 ºC y la temperatura de ebullición del disolvente, o un ácido arilborónico o un éster de ácido arilborónico, en presencia de un catalizador adecuado, en particular un catalizador de paladio y más en especial mezclas de acetato de paladio (II)/trifenilfosfina o complejos de cloruro de paladio (II)-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno), y una base del tipo trietilamina, carbonato sódico o
10 fosfato potásico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetoxietano. Opcionalmente, los restos R2 que contienen alquenilo pueden convertirse en los correspondientes restos alquilo BD aplicando las condiciones descritas en la bibliografía técnica, p.ej. una reacción de hidrogenación empleando gas hidrógeno en presencia de un catalizador del tipo paladio sobre carbón, en un disolvente, por ejemplo etanol o acetato de etilo, en especial a temperatura ambiente.
15 Como alternativa, el compuesto CC puede convertirse en los derivados amino BD por tratamiento con una amina BC aplicando métodos bien conocidos de la técnica (paso b), por ejemplo efectuando una aminación catalizada con paladio, por ejemplo con acetato de paladio(II)/2-(diciclohexilfosfino)-bifenilo, en presencia de una base del tipo carbonato potásico en dioxano a reflujo o empleando tris(dibencilideno-acetona)dipaladio/rac-BINAP (2,2'
20 bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo) en presencia de una base del tipo carbonato de cesio en tolueno a 100 ºC. Opcionalmente, el compuesto BC puede ser también una amida que se condensa con CC por métodos que los expertos conocen bien, p.ej. empleando un catalizador de paladio del tipo tris(dibencilidenoacetona)dipaladio/ dimetilbisdifenil-fosfinoxanteno y una base del tipo carbonato de cesio, en un disolvente, por ejemplo 1,4-dioxano, con preferencia en el punto de ebullición del disolvente.
25 El compuesto CC puede hacerse reaccionar además con la cetona DA (R2' = alquilo, cicloalquilo u oxioxetanilo), formándose el compuesto BD con arreglo a procedimientos ya conocidos por los expertos, p.ej.: i) por tratamiento con n-butil-litio en un disolvente, por ejemplo tetrahidrofurano, a una temperatura de -78 ºC; ii) por adición de una cetona DA u opcionalmente otro compuesto electrófilo idóneo, a temperaturas entre -78 ºC y temperatura ambiente
30 (paso c).
El compuesto BD puede seguir transformándose en el compuesto I por: i) saponificación del modo descrito en el paso b del esquema 1; ii) formación del enlace amídico del modo descrito en el paso c del esquema 1.
35 Si uno de los materiales de partida, los compuestos de las fórmulas CC, CB, BC o DA, contiene uno o más grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o más pasos de reacción, entonces podrán introducirse grupos protectores apropiados (P) (descritos p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3ª edición) antes del paso crítico aplicando métodos bien conocidos de la técnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la síntesis aplicando métodos estándar ya conocidos de la técnica.
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Si uno o más de los compuestos de las fórmulas CC, CB, BC o DA, contienen centros quirales, las picolinas de la
5 fórmula BD pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o enantiómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden p.ej. separarse en sus antípodas a través de las sales diastereoméricas por cristalización o por separación de las antípodas mediante métodos cromatográficos específicos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
10 Según el procedimiento del esquema 5 puede utilizarse como material de partida el compuesto AA'' (R' = H). El compuesto AA'' es un producto comercial, un compuesto descrito en la bibliografía técnica, un compuesto que puede sintetizarse del modo descrito en esquema 2 o por otros métodos que los expertos ya conocen.
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15 El compuesto EA puede obtenerse a partir del AA'' p.ej. por tratamiento con sulfito sódico en una mezcla de etanol y agua, en un tubo sellado a una temperatura de 180 ºC o aplicando condiciones alternativas que los expertos ya conocen (paso a).
20 La posterior esterificación del compuesto EA para obtener el EB (R' = metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo u otro grupo protector apropiado (P) descrito p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3ª edición) puede realizarse p.ej. empleando una solución de cloruro de hidrógeno en metanol a temperatura ambiente o por métodos alternativos descritos por ejemplo en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3ª edición (paso b).
25 El ácido sulfónico EB puede convertirse en la sulfonamida ED, después de la activación previa p.ej. empleando cloruro de tionilo y DMF en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, a temperaturas entre 0 ºC y el punto de ebullición del disolvente, en especial a 40 ºC, para formar el correspondiente cloruro de ácido sulfónico, por reacción con una amina apropiada EC (R1' = alquilo, R1'' = alquilo o R1' y R1'' junto con el átomo de nitrógeno al que están
30 unidos forman una amina cíclica), en especial a temperatura ambiente o aplicando cualquier otro método que los expertos ya conocen (paso c).
El compuesto ED puede seguir transformándose en el compuesto I por: i) saponificación del modo descrito en el paso b del esquema 1 (paso d); ii) formación del enlace amídico del modo descrito en el paso c del esquema 1 (paso 35 e).
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de las fórmulas AA'', EC o III, contiene uno o más grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o más pasos de reacción, entonces podrán introducirse grupos protectores apropiados (P) (descritos p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3ª edición) antes del paso crítico aplicando métodos bien conocidos de la técnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la síntesis aplicando métodos estándar ya conocidos de la técnica.
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5 Si uno o más de los compuestos de las fórmulas AA'', de EA a ED, II o III, contienen centros quirales, las picolinas de la fórmula I pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o enantiómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden p.ej. separarse en sus antípodas a través de las sales diastereoméricas por cristalización o por separación de las
10 antípodas mediante métodos cromatográficos específicos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Según el procedimiento del esquema 6 puede utilizarse como material de partida el compuesto FA (X = Cl, Br, I, trifluormetanosulfonato; R' = H, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo u otro grupo protector apropiado, descrito por ejemplo en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999,
15 3ª edición). El FA es un producto comercial, un compuesto descrito en la bibliografía técnica o que los expertos pueden sintetizar.
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20 El compuesto BA puede obtenerse a partir del FA por condensación con un compuesto aril-, heteroaril-o alquenilmetal apropiadamente sustituido de la fórmula CB (paso a), p. ej. un organotrifluorborato potásico, en presencia de un catalizador de paladio del tipo acetato de paladio (II)/ butil-1-adamantilfosfina y una base del tipo carbonato de cesio, en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, a temperaturas entre 50 ºC y la temperatura de ebullición del disolvente, o un ácido arilborónico o un éster de ácido arilborónico en presencia de un catalizador adecuado, en
25 particular un catalizador de paladio y más en especial mezclas de acetato de paladio (II)/trifenilfosfina o complejos de cloruro de paladio (II)-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno), y una base del tipo trietilamina, carbonato sódico o fosfato potásico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetoxietano. Opcionalmente, el compuesto CB puede ser una amina o amida que se condensa con el FA por métodos que los expertos conocen bien, p.ej. empleando un catalizador de paladio del tipo tris(di
30 bencilidenoacetona)dipaladio / dimetilbisdifenil-fosfino-xanteno y una base del tipo carbonato de cesio, en un disolvente, por ejemplo 1,4-dioxano, con preferencia en el punto de ebullición del disolvente. Opcionalmente, los restos R2 que contienen alquenilo pueden transformarse en los correspondientes compuestos alquilo BA aplicando las condiciones descritas en la bibliografía técnica, p.ej. una reacción de hidrogenación empleando gas hidrógeno en presencia de un catalizador del tipo paladio sobre carbón, en un disolvente, por ejemplo etanol o acetato de etilo, en
35 especial a temperatura ambiente.
El compuesto BB puede obtenerse a partir del BA por oxidación con un reactivo oxidante idóneo del modo descrito en el paso a del esquema 2 (paso b).
40 La conversión del compuesto BB en la 6-cloro-o 6-bromo-picolina AA' (X = Cl, Br) pude realizarse del modo descrito en el paso b del esquema 2 (paso c).
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El compuesto AC puede obtenerse a partir del AA' por condensación con un compuesto aril-, heteroaril-o alquenilmetal apropiadamente sustituido de la fórmula AB (paso d), en especial un ácido arilborónico o un éster de ácido arilborónico, en presencia de un catalizador adecuado, en particular un catalizador de paladio y más en especial mezclas de acetato de paladio (II)/trifenilfosfina o complejos de cloruro de paladio (II)-dppf (1,1'5 bis(difenilfosfino)ferroceno), y una base del tipo trietilamina, carbonato sódico o fosfato potásico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetoxietano. Opcionalmente, los restos R1 que contienen alquenilo pueden transformarse en los correspondientes compuestos alquilo AC aplicando las condiciones descritas en la bibliografía técnica, p.ej. una reacción de hidrogenación empleando gas hidrógeno en presencia de un catalizador del tipo paladio sobre carbón, en un disolvente, por ejemplo etanol o acetato de etilo, en
10 especial a temperatura ambiente.
El compuesto AC puede seguir transformándose en el compuesto I por: i) saponificación del modo descrito en el paso b del esquema 1 (paso e); ii) formación del enlace amídico del modo descrito en el paso c del esquema 1 (paso f).
15 Si uno de los materiales de partida, los compuestos de las fórmulas FA, CB, AB o III, contiene uno o más grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o más pasos de reacción, entonces podrán introducirse grupos protectores apropiados (P) (descritos p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3ª edición) antes del paso crítico aplicando métodos
20 bien conocidos de la técnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la síntesis aplicando métodos estándar ya conocidos de la técnica.
Si uno o más de los compuestos de las fórmulas FA, CB, BA, BB, AA', AB, AC, II o III contienen centros quirales, las picolinas de la fórmula I pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o enantiómeros, que pueden
25 separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden p.ej. separarse en sus antípodas a través de las sales diastereoméricas por cristalización o por separación de las antípodas mediante métodos cromatográficos específicos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
30 Según el procedimiento del esquema 7 puede utilizarse como material de partida el compuesto GA. El GA es un producto comercial, un compuesto descrito en la bibliografía técnica o que los expertos pueden sintetizar.
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35 El compuesto GB puede obtenerse a partir del GA por oxidación con un reactivo oxidante idóneo en condiciones que los expertos ya conocen (paso a), p.ej. por tratamiento con ácido 3-cloro-perbenzoico en diclorometano a temperatura ambiente.
La conversión del compuesto GB en el compuesto GC sustituido por cloro o por bromo en posición 6 (X = Cl, Br)
40 puede realizarse p.ej. por tratamiento con tricloruro o tribromuro de fosforilo sin disolvente adicional o en un disolvente apropiado, por ejemplo cloroformo, a temperaturas entre 20 ºC y el punto de ebullición del disolvente o aplicando otras condiciones ya conocidas por la bibliografía técnica (paso b).
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Por hidrólisis del compuesto GC se obtiene la picolina GD y puede realizarse en condiciones ácidas o básicas, que los expertos ya conocen, p.ej. por tratamiento con una solución acuosa de hidróxido sódico a 100 ºC (paso c).
El compuesto II puede obtenerse a partir del GD por condensación con un compuesto aril-, heteroaril-o alquenil
5 metal apropiadamente sustituido de la fórmula AB (paso d) del modo descrito en el paso d del esquema 6. Opcionalmente, los restos R1 que contienen alquenilo pueden transformarse en los correspondientes compuestos alquilo II aplicando las condiciones descritas en la bibliografía técnica, p.ej. una reacción de hidrogenación empleando gas hidrógeno en presencia de un catalizador del tipo paladio sobre carbón, en un disolvente, por ejemplo etanol o acetato de etilo, en especial a temperatura ambiente. En los casos, en los que el grupo ácido del
10 compuesto GD no sea compatible con las condiciones aplicadas para introducir el resto R1, podrán introducirse grupos protectores, por ejemplo grupos protectores éster, p.ej. un éster de metilo, antes de realizar el paso d y eliminarse en un momento posterior de la síntesis. La introducción y la eliminación de los grupos protectores puede llevarse a cabo por métodos apropiados, ya conocidos en la técnica (para más detalles véase T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3ª edición).
15 La conversión posterior del compuesto II en el compuesto I puede realizarse en las condiciones de formación del enlace amídico representadas en el paso c del esquema 1 (paso e).
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de las fórmulas GA, AB o III, contiene uno o más grupos
20 funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o más pasos de reacción, entonces podrán introducirse grupos protectores apropiados (P) (descritos p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3ª edición) antes del paso crítico aplicando métodos bien conocidos de la técnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la síntesis aplicando métodos estándar ya conocidos de la técnica.
25 Si uno o más de los compuestos de las fórmulas de GA a GD, AB, II o III contienen centros quirales, las picolinas de la fórmula I pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o enantiómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden p.ej. separarse en sus antípodas a través de las sales diastereoméricas por cristalización o por separación de las
30 antípodas mediante métodos cromatográficos específicos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Según el procedimiento del esquema 8 puede utilizarse como material de partida el compuesto HA (R10 = hidrógeno o alquilo; R11 = hidrógeno o alquilo). HA es un producto comercial, un compuesto descrito en la bibliografía técnica o que los expertos pueden sintetizar.
35
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El compuesto HC puede obtenerse a partir del HA aplicando métodos descritos en la bibliografía técnica, p.ej. por tratamiento con propinoato de metilo en amoníaco, a temperaturas elevadas en un autoclave (paso a).
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La conversión del compuesto HC en el HD puede realizarse p.ej. empleando el anhídrido del ácido trifluormetanosulfónico en presencia de una base del tipo trietilamina, en un disolvente, por ejemplo diclorometano, a temperaturas con preferencia entre -50 ºC y temperatura ambiente o aplicando cualquier otro método ya conocido por los expertos (paso b). Como alternativa pueden introducirse grupos distintos al trifluormetanosulfonato que sean
5 adecuados para la transformación del compuesto HD en el HE con arreglo a los procedimientos descritos en la bibliografía técnica.
El compuesto HE (R' = metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo u otro grupo protector apropiado) puede sintetizarse a partir del HD por una carbonilación catalizada con paladio, empleando un catalizador de paladio, por ejemplo
10 complejos de cloruro de paladio (II)-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno), con presión de monóxido de carbono, con preferencia una presión de 70 bares, en presencia de una amina, por ejemplo la trietilamina, en un sistema de disolventes formado p.ej. por metanol y acetato de etilo, a temperaturas elevadas (paso c).
El compuesto HE puede seguir transformándose en el compuesto I por: i) saponificación del modo descrito en el
15 paso b del esquema 1 (paso d); ii) formación del enlace amídico del modo descrito en el paso c del esquema 1 (paso e).
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de las fórmulas HA o III, contiene uno o más grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o más pasos de reacción, entonces podrán
20 introducirse grupos protectores apropiados (P) (descritos p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3ª edición) antes del paso crítico aplicando métodos bien conocidos de la técnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la síntesis aplicando métodos estándar ya conocidos de la técnica.
25 Si uno o más de los compuestos de las fórmulas HA, de HC a HE, II o III, contienen centros quirales, las picolinas de la fórmula I pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o enantiómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden p.ej. separarse en sus antípodas a través de las sales diastereoméricas por cristalización o por separación de las antípodas mediante métodos cromatográficos específicos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
30 Según el procedimiento del esquema 9 puede utilizarse como material de partida el 5-bromo-6-metil-piridin-2carbonitrilo IA (CAN: 1173897-86-3) que es un producto comercial. En el esquema 9, R1 es bencilo o halobencilo; R1' es fenilo o halofenilo.
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El compuesto IB puede obtenerse a partir del IA por tratamiento con el compuesto CB del modo descrito en el paso a del esquema 6 (paso a).
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La posterior transformación del IB en el IC puede realizarse por oxidación con un reactivo oxidante idóneo del modo descrito en el paso a del esquema 7 (paso b).
La conversión del N-óxido IC en el alcohol ID puede realizarse en condiciones que los expertos conocen bien, p.ej. 5 por reacción con anhídrido trifluoracético en un disolvente, por ejemplo diclorometano, con preferencia a temperatura ambiente y posterior tratamiento con una base del tipo hidróxido sódico (paso c).
Las reacciones para convertir el alcohol ID en el compuesto IE que lleva un grupo saliente (Y = Cl, Br u otro grupo saliente apropiado) ya se han descrito en la bibliografía técnica y los expertos las conocen (paso d). Por ejemplo, el
10 alcohol ID puede transformarse en el compuesto IE, en el que Y = Br, por reacción con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina, en un disolvente, por ejemplo tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0 ºC y el punto de ebullición del disolvente, con preferencia a 40 ºC.
La conversión del compuesto IE en el compuesto IF puede llevarse a cabo p.ej. por condensación con un compuesto
15 aril-metal adecuadamente sustituido de la fórmula AB', en especial un ácido arilborónico o un éster de ácido arilborónico, en presencia de un catalizador adecuado, en particular un catalizador de paladio y más en especial mezclas de acetato de paladio (II)/trifenilfosfina o complejos de cloruro de paladio (II)-dppf (1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno), y una base del tipo trietilamina, carbonato de cesio o fosfato potásico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano (paso e).
20 El nitrilo IF puede hidrolizarse formando el ácido II por el método descrito en el paso c del esquema 7 (paso f).
La posterior conversión del compuesto II en el compuesto I puede realizarse trabajando en las condiciones de formación del enlace amídico representadas en el paso c del esquema 1 (paso e).
25 Si uno de los materiales de partida, los compuestos de las fórmulas IA, CB, AB' o III, contiene uno o más grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o más pasos de reacción, entonces podrán introducirse grupos protectores apropiados (P) (descritos p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3ª edición) antes del paso crítico aplicando métodos
30 bien conocidos de la técnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la síntesis aplicando métodos estándar ya conocidos de la técnica.
Si uno o más de los compuestos de las fórmulas de IA a IF, CB, AB', II o III, contienen centros quirales, las picolinas de la fórmula I pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o enantiómeros, que pueden separarse
35 por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden p.ej. separarse en sus antípodas a través de las sales diastereoméricas por cristalización o por separación de las antípodas mediante métodos cromatográficos específicos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Los compuestos I pueden seguir procesándose para generar compuestos adicionales de la fórmula general I por
40 métodos ya conocidos de la técnica. Algunos ejemplos se representan en el esquema 10. En el esquema 10, R12 es isobutilo, n es el número 0, 1 o 2.
Los compuestos de la fórmula general KB (un subgrupo de I) pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula general KA (otro subgrupo de I) por métodos oxidantes bien conocidos de la técnica, p.ej. por oxidación de Swern
45 empleando DMSO y un agente activador apropiado, por ejemplo cloruro de oxalilo, en un disolvente inerte por ejemplo diclorometano, en presencia de una base apropiada a temperaturas comprendidas entre -70 ºC y temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula general KD (un subgrupo de I) puede obtenerse a partir del compuestos de la fórmula
50 general KC (otro subgrupo de I) convirtiendo un grupo funcional alcohol en azida por métodos ya conocidos de la técnica. Esta transformación puede realizarse por ejemplo tratando una solución del alcohol en un disolvente inerte del tipo DMF con azida sódica, trifenilfosfina y tetracloruro de carbono a temperaturas elevadas, por ejemplo 90 ºC. La posterior transformación en la correspondiente amina KE se realiza por métodos reductores, ya conocidos en la técnica, por ejemplo por reducción con borhidruro sódico en 2-propanol, en presencia de 1,3-propanoditiol y
55 trietilamina, a temperatura ambiente. Las aminas KD puede seguir transformándose en los compuestos de la fórmula general KF por reacción con la 7-nitro-2,1,3-benzooxadiazol-4-amina en un disolvente inerte del tipo THF, a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente.
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Si uno de los materiales de partida, los compuestos de las fórmulas KA o KC, contiene uno o más grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de uno o más pasos de reacción, entonces
5 podrán introducirse grupos protectores apropiados (P) (descritos p.ej. en T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons Inc., Nueva York 1999, 3ª edición) antes del paso crítico aplicando métodos bien conocidos de la técnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la síntesis aplicando métodos estándar ya conocidos de la técnica.
10 Si uno o más de los compuestos de las fórmulas KA o KC contienen centros quirales, las picolinas de la fórmula I pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o enantiómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden p.ej. separarse en sus antípodas a través de las sales diastereoméricas por cristalización o por separación de las antípodas mediante métodos cromatográficos específicos empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
15 La invención se refiere también a un compuesto como se ha descrito anteriormente para el uso como sustancia terapéuticamente activa.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica que contiene un compuesto como se ha descrito 20 anteriormente y un vehículo terapéuticamente inerte.
La invención se refiere también a un compuesto como se ha descrito anteriormente para uso en el tratamiento o profilaxis del dolor, en particular el dolor crónico, la aterosclerosis, la regulación de la masa ósea, la inflamación, la isquemia, la lesión de reperfusión, la fibrosis sistémica, la fibrosis hepática, la fibrosis pulmonar, la fibrosis renal, la
25 nefropatía crónica por injerto ajeno, el fallo cardíaco congestivo, el infarto de miocardio, la esclerosis sistémica, la glomerulonefropatía, la lesión térmica, las quemaduras, las cicatrices hipertróficas, los queloides, la fiebre (pirexia) por gingivitis, la cirrosis hepática o los tumores.
La invención se refiere particularmente a un compuesto como se ha descrito describe anteriormente para el
30 tratamiento o la profilaxis de la isquemia, lesión por reperfusión, fibrosis hepática o fibrosis renal, en particular, isquemia o lesión por reperfusión.
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Otra forma de ejecución de la invención proporciona composiciones farmacéuticas o medicamentos que contienen los compuestos de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente terapéuticamente inerte, así como métodos de uso de los compuestos de la invención para fabricar dichas composiciones y medicamentos. En un ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) pueden formularse mezclando a temperatura ambiente y un pH adecuado, con el grado 5 de pureza deseado, con vehículos fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que no son tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas en una forma de administración galénica. El pH de la formulación dependerá principalmente del uso concreto y de la concentración del compuesto, pero en cualquier caso se situará entre 3 y 8. En un ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) se formula en un tampón acetato, a pH 5. En otra forma de ejecución, los compuestos de la fórmula (I) son estériles. El compuesto puede almacenarse, por
10 ejemplo, en forma de composición sólida o amorfa, en forma de formulación liofilizada o en forma de solución acuosa.
Las composiciones pueden formularse, dosificarse y administrarse de manera consistente con la buena práctica médica. Los factores a tomar en consideración en este contexto incluyen el trastorno concreto a tratar, el mamífero
15 concreto a tratar, el estado clínico del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio en el que aplicará el agente, el método de administración, el régimen de administración y otros factores que los facultativos médicos ya conocen.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, incluidas la administración oral, tópica (incluida la bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdérmica, parenteral, subcutánea, intraperitoneal,
20 intrapulmonar, intradérmica, intratecal, inhalada, epidural e intranasal, y, si se desea para el tratamiento local, la administración intralesional. Las infusiones parenterales incluyen la administración intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal y subcutánea.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en cualquier forma de presentación conveniente,
25 p.ej. tabletas, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizadores, supositorios, geles, emulsiones, emplastos, etc. Dichas composiciones pueden contener los componentes convencionales de las preparaciones farmacéuticas, p.ej., diluyentes, vehículos, modificadores de pH, edulcorantes, cargas de relleno y otros agentes activos
30 Se fabrica una formulación típica mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo o excipiente. Los vehículos y excipientes idóneos son bien conocidos de los expertos y se han descrito con detalle, por ej. en Ansel, Howard C. y col., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004; Gennaro, Alfonso R. y col. Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000; y Rowe, Raymond C., Handbook of Pharmaceutical Excipients;
35 Pharmaceutical Press, Chicago, 2005. Las formulaciones pueden contener además uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes que dan opacidad, agentes que mejoran la fluidez, auxiliares de proceso, colorantes, edulcorantes, aromas, saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos que contribuyen a facilitar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición
40 farmacéutica del mismo) o facilitan la fabricación del producto farmacéutico (es decir, del medicamento).
La invención se comprenderá mejor con referencia a los ejemplos siguientes, que no tienen carácter limitante.
Ejemplos
45 Abreviaturas
EM = espectrometría de masas; EI = impacto electrónico; ISP = espray iónico, equivale a ESI (electrospray); los datos RMN se indican en partes por millón (δ) referidos al patrón interno tetrametilsilano y se refieren a la señal de 50 bloqueo del deuterio del disolvente de referencia (DMSO-d6 a menos que se indique otra cosa); constantes de acoplamiento (J) se indican en hercios, p.f. = punto de fusión; p.eb. = punto de ebullición; DIEA = N-etil-Nisopropilpropano-2-amina; DMF = dimetilformamida; DMSO = sulfóxido de dimetilo; dppf = 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno; HATU = hexafluorfosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V); HBTU = hexafluorfosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio; HPLC = CL = cromatografía de
55 líquidos de alta eficacia; m-CPBA = ácido meta-cloroperoxi-benzoico; Rt = tiempo de retención; TBTU = tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio; TEMPO = radical 2,2,6,6-tetra-metilpiperidina-1oxilo; THF = tetrahidrofurano; CCF = cromatografía de capa fina.
Algunos de los siguientes ejemplos no caen dentro de las reivindicaciones y son ejemplos de referencia 60
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Ejemplo 1 2-(6-(3-clorofenil)picolinamido)-2-metilpropanoato de metilo
imagen31
imagen32N Cl
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imagen35
O
O5 Se agita a temperatura ambiente durante 20 h una solución del ácido 6-(3-clorofenil)-2-piridinacarboxílico (CAN: 863704-38-5, 0,2 mmoles), el éster metílico de la 2-metil-alanina (0,2 mmoles) y el HBTU (CAN: 94790-37-1, 114 mg, 0,3 mmoles) en DMF (0,5 ml). Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío por centrifugación y se
10 purifica por cromatografía flash (20 g de gel de sílice, acetato de etilo del 0 al 100 % en heptano), obteniéndose el producto deseado junto con algunas impurezas (73 mg, 116 %) en forma de aceite ligeramente amarillo; EM (CL/EM) = 333,1 (M+H).
Ejemplo 2
15 2-(6-(2-clorofenil)picolinamido)-2-metilpropanoato de metilo
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O
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(2-clorofenil)-2-piridincarboxílico (CAN: 887982-21-0) y el éster metílico de la 2-metil-alanina como materiales de partida, EM (CL/EM) = 333,1 (M+H).
Ejemplo 3
25 [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-(4-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
imagen37
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(4-clorofenil)-2-piridincarboxílico (CAN: 135432-77-8) y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 357,1 (M+H).
Ejemplo 4
35 2-metil-2-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoretoxi)-picolinamido)propanoato de metilo
a) ácido 5-metil-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico
F
40 En un tubo sellado se agita a 140 ºC durante 2 días y después a 150 ºC durante 5 días más una mezcla del ácido 6cloro-5-metil-piridin-2-carboxílico (CAN: 1166828-13-2, 200 mg, 1,17 mmoles), el 2,2,2-trifluoretanol (466 mg, 336 µl, 4,66 mmoles) y el 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (CAN: 83329-50-4, 887 mg, 870 µl, 5,83 mmoles). Se vierte la solución marrón sobre 25 ml de hielo / HCl 0,1 N y se extrae con i-PrOAc (2 x 25 ml). Se lavan las fases orgánicas
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5 con hielo / salmuera (2 x 25 ml). Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (198 mg, 58 %) en forma de sólido blanco mate, que contiene trazas del material de partida, EM (EI): m/e = 233,9 [M-H]-.
b) 2-metil-2-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoretoxi)-picolinamido)propanoato de metilo 10 F
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Se agita a temperatura ambiente durante 72 h una solución del ácido 5-metil-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2carboxílico (30 mg, 128 µmoles), el clorhidrato del éster metílico de la 2-metil-alanina (23,5 mg, 153 µmoles), el
15 HATU (CAN: 148893-10-1, 97,0 mg, 255 µmoles) y la DIEA (82,4 mg, 109 µl, 638 µmoles) en DMF. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío, obteniéndose 53 mg de un sólido amarillo. Se purifica este sólido por CCF preparativa (gel de sílice, 2,0 mm, mezcla 1:1 de heptano/i-PrOAc) y se eluye del gel de sílice con i-PrOAc. Por filtración a través de Speedex y concentración a presión reducida se obtiene el compuesto epigrafiado (10 mg, 23 %) en forma de líquido incoloro, EM (EI): m/e = 335,2 [M+H]+.
20 Ejemplo 5
2-(5-ciclopropil-6-(2,4-diclorofenilamino)-picolinamido)-2-metilpropanoato de metilo
25 a) éster metílico del ácido 6-cloro-5-ciclopropil-piridin-2-carboxílico
O
Cl
imagen41N O
imagen42
imagen43
En atmósfera de argón, a una mezcla del acetato de paladio (II) (17,9 mg, 79,8 µmoles), la butil-1-adamantil-fosfina
30 (42,9 mg, 120 µmoles), el ciclopropiltrifluorborato potásico (597 mg, 4,03 mmoles) y el carbonato de cesio (3,9 g, 12,0 mmoles) se le añade una solución del éster metílico del ácido 5-bromo-6-cloro-piridin-2-carboxílico (CAN: 1214353-79-3, 1 g, 3,99 mmoles) en tolueno (25,2 ml) y agua (2,8 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 100 ºC durante 20 h, se diluye con agua (17,5 ml), se vierte sobre 100 ml de hielo / salmuera y se extrae con i-PrOAc (2 x 100 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, formándose un líquido
35 amarillo. Se purifica este material en bruto por cromatografía de columna (70 g de SiO2, n-heptano del 0 al 10 % en i-PrOAc durante 120 min), obteniéndose el compuesto epigrafiado (497 mg, 59 %) en forma de sólido amarillo, EM (EI): m/e = 212,0 [M+H]+.
b) éster metílico del ácido 5-ciclopropil-6-(2,4-dicloro-fenilamino)-piridin-2-carboxílico 40 Cl
imagen44
imagen45O
Cl
imagen46N
HN
imagen47O
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imagen49
En atmósfera de argón se agita a temperatura ambiente durante 10 min una solución del acetato de paladio (II) (4,24 mg, 18,9 µmoles) y el 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (13,2 mg, 37,8 µmoles) en dioxano (1,9 ml) y después se le añade a una suspensión del éster metílico del ácido 6-cloro-5-ciclopropil-piridin-2-carboxílico (100 mg, 472 µmoles), la 2,4-dicloroanilina (76,6 mg, 472 µmoles) y el carbonato potásico (1,31 g, 9,45 mmoles) en dioxano (3,24 ml). Se
5 calienta la suspensión amarilla a reflujo y se agita durante 20 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 20 ml de hielo / salmuera y se extrae con i-PrOAc (2 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con hielo / salmuera (1 x 50 ml), se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, formándose un aceite marrón. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (4 g de gel de sílice, heptano del 0 al 10 % en iPrOAc), obteniéndose el compuesto epigrafiado (62 mg, 39 %) en forma de líquido ligeramente marrón, EM (EI): m/e = 337,2 [M+H]+.
10 c) ácido 5-ciclopropil-6-(2,4-dicloro-fenilamino)-piridin-2-carboxílico
Cl
imagen50
imagen51O
Cl
imagen52N
HN
imagen53OH
imagen54
15 Se agita a temperatura ambiente durante 20 h una solución del éster metílico del ácido 5-ciclopropil-6-(2,4-diclorofenilamino)-piridin-2-carboxílico (62 mg, 184 µmoles) y el hidróxido de litio hidratado (9,3 mg, 221 µmoles) en THF (100 µl) y agua (50 µl). Se vierte la mezcla reaccionante sobre HCl 1 M / agua-hielo (1 x 20 ml) y se extrae con i-PrOAc (2 x 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado (6 mg, 10 %) en forma de líquido incoloro, que es suficientemente
20 puro para utilizarse en el siguiente paso de reacción, EM (EI): m/e = 323,3 [M+H]+.
d) 2-(5-ciclopropil-6-(2,4-diclorofenilamino)-picolinamido)-2-metilpropanoato de metilo
Cl OCl HN N
imagen55
imagen56O N H
imagen57
O
imagen58
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 4 b, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(2,4-dicloro-fenilamino)-piridin-2-carboxílico y el éster metílico de la 2-metil-alanina, EM (EI): m/e 422,1 [M+H]+.
30 Ejemplo 6
2-(6-(2,4-diclorofenilamino)-5-metilpicolinamido)-2-metilpropanoato de metilo
a) éster metílico del ácido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-5-metil-piridin-2-carboxílico 35 Cl
imagen59
imagen60O
Cl
HN
imagen61N
imagen62O
imagen63
imagen64
Se obtiene el éster metílico del ácido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-5-metil-piridin-2-carboxílico de modo similar al ejemplo 5 b, empleando el éster metílico del ácido 6-cloro-5-metil-piridin-2-carboxílico (CAN: 178421-22-2) y la 2,4dicloroanilina como materiales de partida, EM (EI): m/e 311,3 [M+H]+.
b) ácido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-5-metil-piridin-2-carboxílico
Cl
imagen65
imagen66O
Cl
HN
imagen67N
imagen68OH
imagen69
Se obtiene el ácido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-5-metil-piridin-2-carboxílico de modo similar al ejemplo 5 c, empleando 10 como material de partida el éster metílico del ácido 6-(2,4-dicloro-fenil-amino)-5-metil-piridin-2-carboxílico, EM (EI): m/e 297,2 [M+H]+.
c) 2-(6-(2,4-diclorofenilamino)-5-metilpicolinamido)-2-metilpropanoato de metilo
Cl
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imagen71O
Cl HN
imagen72N
imagen73 imagen74O N H
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 4 b, empleando el ácido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-5metil-piridin-2-carboxílico y el éster metílico de la 2-metil-alanina como materiales de partida, EM (EI): m/e 396,0 [M+H]+.
20 Ejemplo 7
2-[(6-ciclohexil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metil-propionato de metilo
25 a) ácido 6-ciclohexenil-piridin-2-carboxílico
imagen77O N
imagen78 imagen79OH
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En atmósfera de nitrógeno se calienta a 100 ºC durante una noche una solución del ácido 6-bromo-piridin-2
30 carboxílico (CAN: 1190-87-4, 3 g, 6,4 moles), el ácido ciclohexenilborónico (CAN: 21190-87-4, 0,89 g, 7,1 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de 1,1'-bis(di-fenil-fosfino)ferroceno-paladio (II) (CAN: 95464-05-4, 8 mg, 0,13 mmoles) y el carbonato potásico (1,78 g, 12,9 mmoles) en H2O (30 ml). Se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo (50 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 5 por adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera,
35 se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,8 g, 3,94 mmoles, 61,2 %) en forma de aceite amarillo; EM (EI): m/e = 204,2 [M+H]+.
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b) ácido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxílico
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imagen83N
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OH
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5 En atmósfera de nitrógeno, a una solución del ácido 6-ciclohexenil-piridin-2-carboxílico (0,8 g, 3,94 mmoles) en etanol (50 ml) se le añade paladio al 10 % sobre carbón (20 %, 0,16 g). Se desgasifica la suspensión con vacío y se rellena con hidrógeno varias veces. Se agita la mezcla con hidrógeno de la presión del balón a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite, se lava el lecho con etanol, se reúnen los líquidos filtrados y se concentran a sequedad. Se emplea el compuesto epigrafiado en bruto
10 (0,62 g, aceite verde) en el siguiente paso de reacción sin más purificación; EM (EI): m/e 206,2 [M+H]+.
c) 2-[(6-ciclohexil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metil-propionato de metilo
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15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxílico y el éster metílico de la 2-metil-alanina, EM (CL/EM) = 305,1 (M+H).
Ejemplo 8
20 (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
a) ácido 2-(benciloxicarbonilamino)-2-metilpropanoico
25
A una solución de la 2-metilalanina (CAN: 62-57-7, 30,9 g, 0,3 moles) y el hidróxido sódico (20 g, 0,5 moles) en agua (500 ml) se le añade el cloroformiato de bencilo (61,4 g, 0,36 moles) a la temperatura del baño de agua-hielo. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se lava la solución
30 resultante con acetato de etilo (2 x 80 ml), se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 con ácido clorhídrico concentrado y se extrae la solución con acetato de etilo (3 x 150 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran a presión reducida, obteniéndose el compuesto deseado en bruto (26 g, 36 %), que se emplea directamente en el paso siguiente sin más purificación; EM: m/e 238,0 [M+H]+.
35 b) 1-(2,2-dimetoxietilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-il-carbamato de bencilo
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Se agita a temperatura ambiente durante 10 min una mezcla del ácido 2-(benciloxicarbonilamino)-2-metilpropanoico
40 (20 g, 0,084 moles), el HATU (CAN: 148893-10-1, 41,56 g, 0,11 moles), la N-metilmorfolina (CAN: 109-02-4, 25,54 g, 0,253 moles) y DMF (400 ml). Se le añade la 2,2-dimetoxietanamina (CAN: 22483-09-6, 9,75 g, 0,093 moles) y se agita la mezcla durante una noche. Después de la evaporación de los disolventes, se diluye el residuo con cloruro de metileno (500 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (500 ml). Una vez separadas las fases, se lava la fase orgánica con una solución de ácido cítrico 5 N (500 ml) y salmuera (500 ml) y se seca con sulfato sódico
45 anhidro. Por eliminación del disolvente a presión reducida se obtiene un aceite amarillo (27 g, 99 %) que se emplea en el siguiente paso de reacción sin más purificación. RMN-H1 (300 MHz, CDCl3): δ 7,36 -7,33 (m, 5H), 6,44 -6,38 (b, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,34 -4,33 (m, 1H), 3,40 -3,37 (m, 8H), 2,06 -2,03 (m, 6H). c) 2-metil-1-oxo-1-(2-oxoetilamino)propan-2-ilcarbamato de bencilo
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O
5
A una solución del 1-(2,2-dimetoxietilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de bencilo (0,52 g, 1,6 mmoles) en THF (20 ml) se le añade ácido clorhídrico 5 M (10 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente hasta que el análisis por CCF indica que la reacción ha finalizado. Se le añade acetato de etilo (50 ml) y se separan las fases. Se
10 lava la fase orgánica con salmuera (4 x 30 ml) a un pH de 6~7, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra, obteniéndose el producto (0,445 g, 100 %) en forma de aceite amarillo, que se emplea directamente en el paso siguiente sin purificación; EM: m/e 279,1 [M+H]+.
d) 2-(oxazol-2-il)propan-2-ilcarbamato de bencilo 15
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Se añade una solución del 2-metil-1-oxo-1-(2-oxoetil-amino)propan-2-ilcarbamato de bencilo (2,23 g, 8 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) a una solución recién preparada de PPh3 (3,15 g, 12 mmoles), I2 (3,05 g, 12 mmoles) y 20 Et3N (2,43g, 24 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente hasta que el análisis por CCF indica que la reacción ha finalizado. Se le añade agua (150 ml). Se lava la fase orgánica con bisulfito sódico al 5 % (150 ml x 2) y salmuera (150 ml) y se seca con sulfato sódico anhidro. Por eliminación del disolvente a presión reducida se obtiene un aceite amarillo, que se purifica por cromatografía de columna (50 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo), obteniéndose el
25 compuesto epigrafiado (0,63 g, 30 %) en forma de aceite incoloro; EM: m/e 261,2 [M+H]+. RMN-H1 (300 MHz, CDCl3): δ 7,57 (s, 1H), 7,37 -7,33 (m, 5H), 7,05 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 1,74 (s, 6H).
e) α,α-dimetil-2-oxazolmetanamina
O
H2N N
30 Se trata con hidrógeno del balón una mezcla del 2-(oxazol-2-il)propan-2-ilcarbamato de bencilo (0,63 g, 24 mmoles) y paladio al 10 % sobre carbón (0,06 g) en etanol (20 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. El análisis por CCF indica que la reacción ha finalizado; se filtra esta y se concentra, obteniéndose un aceite amarillo (0,1 g,
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35 33 %); EM: m/e 127,1 [M+H]+. RMN-H1 (300 MHz, CDCl3): δ 7,58 (d, 1H, J = 0,6 Hz), 7,02 (s, 1H), 2,56 (bs, 4H), 1,59 (s, 6H).
f) (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
Cl
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40
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-clorofenil)-2-piridincarboxílico (CAN: 863704-38-5) y la α,α-dimetil-2-oxazol-metanamina (CAN: 1211519-76-4) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 341,9 [M+H]+.
45 Ejemplo 9
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2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato de metilo
a) trifluormetanosulfonato de 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo
OTf
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En atmósfera de nitrógeno, a una solución de la diisopropilamina (CAN: 180-18-9, 2,42 g, 0,024 moles) en THF (40 ml) se le añade a -78 ºC el n-butil-litio (10,4 ml, solución 2,5 M en hexano, 26 mmoles). Se hace reaccionar la mezcla 10 a -50 ºC durante 30 min. A la solución anterior se le añade por goteo a -78 ºC la tetrahidropiran-4-ona (CAN: 2994342-8, 2 g, 0,020 moles) en THF (10 ml). Se hace reaccionar la mezcla a -78 ºC durante 30 min. A la solución anterior se le añade por goteo a -78 ºC la trifluoro-N-fenil-N-(trifluormetilsulfonil)-metanosulfonamida (CAN: 37595-74-7, 7,85 g, 0,022 moles) en THF (50 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 10 min. Se trata la mezcla reaccionante con una solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x
15 30 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con ácido cítrico (50 ml) y una solución de hidróxido sódico (1 N, 50 ml), se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (10 g de gel de sílice, acetato de etilo al 1 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,7 g, 3 mmoles, 15,1 %) en forma de aceite amarillo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6): 6,05 -6,03 (m, 1H), 4,17 (d, J = 3 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 3 Hz, 2H).
20 b) 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
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O
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B
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25 En atmósfera de nitrógeno se calienta a 80 ºC durante una noche una solución del 3, 6-dihidro-2H-piran-4-ilo trifluormetanosulfonato (0,7 g, 3,0 mmoles), el 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (CAN: 318334-3, 0,84 g, 3,3 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio
(II) (CAN: 95464-05-4, 0,05 g, 0,06 mmoles) y acetato potásico (0,89 g, 9,0 mmoles) en DMSO (10 ml). A la mezcla reaccionante se le añade agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se reúnen los extractos
30 orgánicos, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (9 g de gel de sílice, acetato de etilo al 1 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,32 g, 2 mmoles, 50,5 %) en forma de aceite incoloro. RMN-H1 (300 MHz, CDCl3): δ 6,53 (s, 1H), 4,20 (t, J = 3 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,24 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 6 Hz, 2H), 1,28 (s, 12H).
35 c) éster metílico del ácido 5-bromo-6-cloro-piridin-2-carboxílico
O
Cl
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Br
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Se calienta a 60 ºC durante 20 h una mezcla del éster metílico del ácido 5-bromo-piridin-2-carboxílico (CAN: 29682
40 15-3, 50 g, 0,23 moles), el m-CPBA (CAN: 937-14-4, 80 g, 0,46 moles) y 400 ml de cloruro de metileno seco. Luego se trata la mezcla con una solución saturada de sulfito sódico y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (2 x 200 ml) y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (300 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo), formándose un aceite marrón. El aceite marrón, el 1-óxido de 5-bromo-2-(metoxicarbonil)piridina (30 g, 0,13 moles) se añade a 0 ºC
45 durante 1 h al tricloruro de fosforilo (CAN: 10025-87-3, 80 ml) y se calienta la mezcla a 95 ºC durante 1 h. Luego se concentra la mezcla a sequedad, se disuelve el residuo en agua (50 ml), se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml) y se concentra la fase orgánica a sequedad, obteniéndose el producto en forma de sólido blanco (19 g, 59 %); EM (EI): m/e = 249,9 [M+H]+. d) ácido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
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5 O
imagen109 imagen110N OH
O
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Br
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Se añade a 0 ºC el hidruro sódico (4,83 g, 0,12 moles) al ciclopropanometanol (CAN: 2516-33-8, 30 g) y se agita la mezcla a 0 ºC durante 1 h. A la mezcla se le añade el éster metílico del ácido 5-bromo-6-cloro-piridin-2-carboxílico (3
10 g, 12,75 mmoles). Se calienta la solución obtenida a 90 ºC durante 2 h. Se concentra la mezcla a sequedad, se disuelve el residuo en 40 ml de agua, se ajusta a pH 4 con ácido clorhídrico (3 N) y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 x 30 ml) y salmuera (2 x 50 ml) y se concentran a sequedad, obteniéndose el producto en forma de sólido blanco (2,5 g, 76,7 %); EM (EI): m/e = 272,0 [M+H]+.
15 e) ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico
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O
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O
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En atmósfera de nitrógeno se calienta a 100 ºC durante una noche una solución del ácido 5-bromo-6-(ciclopropil
20 metoxi)-piridin-2-carboxílico (300 mg, 1,1 mmoles), el 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (278 mg, 1,3 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) (CAN: 95464-05-4, 45 mg, 0,06 mmoles), el carbonato sódico (964 mg, 9,1 mmoles) y DMF (10 ml). Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua, se extrae con acetato de etilo (30 ml), se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se reúnen los
25 extractos orgánicos, se lavan seis veces con salmuera, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (8 g de gel de sílice, acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,15 g, 1 mmol, 49,4 %) en forma de sólido blanco; EM (EI): m/e 276,0 [M+H]+.
30 f) ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico
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O
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O
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De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 7 b, se obtiene el compuesto epigrafiado (0,15 g, 1 mmol, 35 99 %) en forma de sólido amarillo a partir del ácido 6-(ciclo-propilmetoxi)-5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-piridin-2carboxílico; EM (EI): m/e 270,8 [M+H]+.
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g) 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato de metilo
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O
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imagen128O N H
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O
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5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidropiran-4-il)-piridin-2-carboxílico y el éster metílico de la 2-metilalanina, EM (EI): m/e 377,2 [M+H]+.
Ejemplo 10
10 [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2carboxílico
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O
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H N
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O 15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 9 f) y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadi-azol-3metanamina (CAN: 1153831-97-0), EM (EI): m/e 401,1 [M+H]+. 20 Ejemplo 11 piperidin-1-ilamida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico Cl
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O
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imagen143N N H N
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25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-(3-clorofenil)-2-piridinacarboxílico (CAN: 863704-38-5) y la 1-piperidinamina (CAN: 2213-43-6), EM (EI): m/e 316,0 [M+H]+.
30 Ejemplo 12
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
a) 1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo 35 O
Se agita a temperatura ambiente durante 20 min una mezcla del ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2metilpropanoico (CAN: 30992-29-1, 20 g, 98 mmoles), el dicarbonato de di-terc-butilo (CAN: 24424-99-5, 27,67 g, 40 147 mmoles), la piridina (4,6 ml) y el acetonitrilo (500 ml). Se le añade por goteo amoníaco (10 ml) durante 20 min.
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Se agita la mezcla reaccionante resultante durante 4 h. Después de eliminar la mayor parte del disolvente a presión reducida, se filtra el sólido y se lava con acetonitrilo. Se lleva el sólido a sequedad a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado (17,5 g, 88 %) en forma de sólido blanco; EM (EI): m/e 225,1 [M+Na]+.
5 b) 1-amino-2-metil-1-tioxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo
S
A una mezcla del 1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il-carbamato de terc-butilo (10 g, 49 mmoles) en tolueno (200 ml)
10 se le añade el reactivo de Lawesson (CAN: 19172-47-5, 10 g, 25 mmoles). Se calienta la suspensión a 90 ºC y se agita durante 6 h. Después de la evaporación de los disolventes se purifica el residuo por cromatografía de columna (120 g de gel de sílice) eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo, obteniéndose el compuesto epigrafiado (6 g, 56 %); EM: m/e 241,2 [M+Na]+.
15 c) α,α-dimetil-2-tiazolmetanamina
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Se agita a 120 ºC durante 4 h una mezcla del 1-amino-2-metil-1-tioxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (5,31 g, 24
20 mmoles), el 2-bromo-1,1-dimetoxietano (CAN: 7252-83-7, 5,11 g, 30 mmoles), el TsOH (0,49 g, 3 mmoles) y ácido acético (50 ml). Después de la evaporación de los disolventes se diluye el residuo con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se lava la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se liofiliza la fase acuosa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón (2,1 g, 65 %); EM (CL/EM) = 143,1 [M+H]+.
25 d) (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
Cl
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 30 6-(3-clorofenil)-2-piridinacarboxílico (CAN: 863704-38-5) y la α,α-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1), EM (CL/EM) = 358,0 [M+H]+. Ejemplo 13 35 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(1H-pirazol-3-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato de metilo a) ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(1H-pirazol-3-il)-piridin-2-carboxílico
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O
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N
HN
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En atmósfera de nitrógeno se calienta a 100 ºC durante 5 h una solución del ácido 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-carboxílico (ejemplo 9 d, 0,4 g, 1,5 mmoles), el ácido 1H-pirazol-3-ilborónico (CAN: 376584-63-3, 0,2 g, 1,8 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (CAN: 9546405-4, 60 mg, 0,07 mmoles) y carbonato sódico (1,3 g, 12 mmoles) en DMF (10 ml). Se vierte la mezcla reaccionante 5 sobre agua y se extrae con acetato de etilo (30 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (15 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,23 g, 1 mmol, 60,3 %) en forma de sólido blanco; EM (EI): m/e 260,1
10 [M+H]+.
b) 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(1H-pirazol-3-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato de metilo
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imagen163O N H
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N
O
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HN
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15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(1H-pirazol-3-il)-piridin-2-carboxílico y el éster metílico de la 2-metil-alanina, EM (CL/EM) = 359,1 [M+H]+.
20 Ejemplo 14
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico
a) ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico 25
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En atmósfera de nitrógeno se calienta a 95 ºC durante 20 h una mezcla del ácido 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-carboxílico (ejemplo 9 d, 600 mg, 2 mmoles), la pirrolidina (CAN: 123-75-1, 1,57 g, 22 mmoles), el
30 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (CAN: 52409-22-0, 202 mg 0,2 mmoles), el rac-BINAP (CAN: 76189-55-4, 275 mg, 0,4 mmoles), el Cs2CO3 (2,88 mg, 9 mmoles) y tolueno (50 ml). Se diluye la mezcla con metanol (30 ml), se filtra y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (5 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo), obteniéndose el producto en forma de sólido blanco (0,26 g, 45 %), EM (CL/EM) = 263,1 [M+H]+.
35 b) ((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico y el (2S)-2-amino-4-metil-1-pentanol (CAN: 7533-40-6), EM (CL/EM) = 362,2 [M+H]+.
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Ejemplo 15
(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona
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10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico (ejemplo 14 a) y el 1,1-dióxido de la tiomorfolina (CAN: 3909393-1), EM (CL/EM) = 380,1 [M+H]+.
15 Ejemplo 16
(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-tiomorfolin-4-il-metanona
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20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico (ejemplo 14 a) y la tiomorfolina (CAN: 123-90-0), EM (CL/EM) = 348,1 [M+H]+.
25 Ejemplo 17
(1-metil-1-[1,3,4]oxadiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
a) 1-(2-formilhidrazinil)-2-metil-1-oxopropan-2-il-carbamato de bencilo 30
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Se agita a temperatura ambiente durante 15 min una mezcla del ácido 2-(benciloxicarbonilamino)-2-metilpropanoico (ejemplo 8 a, 1,9 g, 8 mmoles), el HATU (CAN: 148893-10-1, 3,97 g, 10 mmoles), la N-metilmorfolina (CAN: 109-0235 4, 2,43 g, 24 mmoles) y la DMF (20 ml). Se le añade el hidrazinacarboxaldehído (CAN: 624-84-0, 0,53 g, 9 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Después de la evaporación de los disolventes se diluye el residuo con acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). Se lava la fase orgánica con una solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml), ácido clorhídrico (30 ml, 1 M) y salmuera (30 ml) y se seca con sulfato sódico anhidro. Por eliminación del disolvente a presión reducida se obtiene los compuestos epigrafiados en forma
40 de aceite amarillo (2,1 g, 94 %); EM: m/e 280,1 [M+H]+.
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b) 2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-ilcarbamato de bencilo
O
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O
A una suspensión del 1-(2-formilhidrazinil)-2-metil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de bencilo (0,9 g, 3 mmoles) y la PPh3
5 (CAN: 603-35-0, 1,268 g, 5 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) se le añaden la DIPEA (CAN: 7087-68-5, 1,249 g, 10 mmoles) y el hexacloroetano (CAN: 67-72-1, 0,991 g, 4 mmoles). En atmósfera de nitrógeno se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h. Después de la evaporación de los disolventes, se diluye el residuo con acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (30 ml), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (30 g de gel de
10 sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1 g, pureza = 30 %, 36 %) en forma de aceite incoloro que contiene OPPh3 y PPh3; EM: m/e = 262,2 [M+H]+.
c) 1-metil-1-[1,3,4]oxadiazol-2-il-etilamina
H2N
15
Se trata con hidrógeno del balón una solución del 2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-ilcarbamato de bencilo (1 g, pureza = 30 %) y Pd al 10 % sobre C (0,06 g) en etanol (30 ml) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después de filtrar se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el producto en bruto que se emplea
20 directamente en el siguiente paso de reacción sin más purificación, pero todavía contiene OPPh3 y PPh3; EM: m/e 128,1 [M+H]+.
d) (1-metil-1-[1,3,4]oxadiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
Cl
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25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-clorofenil)-2-piridincarboxílico (CAN: 863704-38-5) y la 1-metil-1-[1,3,4]oxa-diazol-2-il-etilamina como materiales de partida, EM (CL/EM) = 343,0 [M+H]+.
30 Ejemplo 18
ciclohexilamida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
Cl
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O
N N H
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35
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-clorofenil)-2-piridincarboxílico (CAN: 863704-38-5) y la ciclohexanamina (CAN: 108-91-8) como materiales de partida, EM (EI) m/e : 315,1 [M+H]+.
40 Ejemplo 19
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fenilamida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico Cl
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O
N N H
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5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-clorofenil)-2-piridincarboxílico (CAN: 863704-38-5) y la anilina (CAN: 62-53-3) como materiales de partida, EM (EI) m/e: 309,1 [M+H]+. 10 Ejemplo 20 piridin-2-ilamida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico Cl
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ON
N N H
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15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-clorofenil)-2-piridincarboxílico (CAN: 863704-38-5) y la 2-piridinamina (CAN: 504-29-0) como materiales de partida, EM (EI) m/e: 310,0 [M+H]+.
20 Ejemplo 21
(tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
Cl
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O
imagen206O
N N H
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25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-clorofenil)-2-piridincarboxílico (CAN: 863704-38-5) y la tetrahidro-2H-piran-4-amina (CAN: 38041-19-9) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 317,1 [M+H]+.
30 Ejemplo 22
[1-metil-1-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-etil]-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
a) 1-(1-(dimetilamino)etilidenoamino)-2-metil-1-tioxo-propan-2-ilcarbamato de terc-butilo 35
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Se agita a temperatura ambiente durante 24 h una mezcla del 1-amino-2-metil-1-tioxopropan-2-ilcarbamato de tercbutilo (ejemplo 12b, 0,218 g, 1 mmol), la 1,1-dimetoxi-N,N-dimetiletanamina (CAN: 18871-66-4, 0,16 g, 1,2 mmoles) 40 y el cloruro de metileno (10 ml). Se concentra esta, obteniéndose el producto en bruto, que se emplea directamente
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en el paso siguiente sin más purificación (0,28 g, 98 %) en forma de aceite amarillo; EM (EI) m/e = 288,2 [M+H]+.
b) 2-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo
5 Se agita a temperatura ambiente durante 2 h una mezcla del 1-(1-(dimetilamino)etilidenoamino)-2-metil-1tioxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (2,9 g, 10 mmoles), el ácido hidroxilamin-O-sulfónico (CAN: 2950-43-8, 1,37 g, 12 mmoles), la piridina (1,6 g, 20,2 mmoles), el metanol (4 ml) y el etanol (20 ml). Después de la evaporación de los disolventes se diluye el residuo con acetato de etilo (40 ml) y agua (40 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera
10 (40 ml), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra, obteniéndose el producto en bruto (2,5 g, 96 %) en forma de aceite amarillo. Se emplea el producto directamente en el paso siguiente sin más purificación; EM (EI): m/e 258,2 [M+H]+.
c) 1-metil-1-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-etilamina 15
Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una solución del 2-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo (0,15 g, 0,58 mmoles) en una solución saturada de ácido clorhídrico en acetato de etilo (10 ml). Se le
20 añade agua (20 ml). Se lava la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 9~10 con una solución de hidróxido sódico (2 M) y se extrae con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (20 ml), se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran, obteniéndose el producto (0,08 g, 87 %) en forma de aceite amarillo; EM (EI): m/e 231,1 [M+H]+.
25 d) [1-metil-1-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-etil]-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
Cl
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imagen213
imagen214
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-clorofenil)-2-piridin30 carboxílico (CAN: 863704-38-5) y la 1-metil-1-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-etilamina como materiales de partida, EM (CL/EM) = 373,0 (M+H).
Ejemplo 23
35 (1-dimetilcarbamoil-1-etil-propil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
a) ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-etilbutanoico
imagen215O OH
imagen216N
O
H
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O 40 Se mezcla el ácido 3-aminopentano-3-carboxílico (CAN: 2566-29-2, 2,0 g, 15,3 mmoles) con dioxano (100 ml), formándose una suspensión incolora. Se le añade por goteo a 0 ºC durante 10 min el hidróxido sódico (22,7 ml, 22,7 mmoles, 1 N), formándose una solución incolora. Se le añade en tres porciones el dicarbonato de di-terc-butilo (CAN: 24424-99-5, 6,7 g, 30,9 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 30 min, formándose una 45 suspensión incolora. Se le añade dioxano (30 ml) (usando menos disolvente se forma una suspensión densa) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 17 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío hasta un
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volumen de 50 ml y se vierte sobre 200 ml de agua. Se lava la mezcla con acetato de etilo (3 x 80 ml). Se reúnen las fases acuosas, se les añade ácido clorhídrico 2 N para ajustar el pH a 2 y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 60 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose el producto (1,0 g, 28 %).
5 b) 3-(dimetilcarbamoil)pentan-3-ilcarbamato de terc-butilo
O N
imagen219 imagen220NOH O
imagen221
imagen222
imagen223
10 Se añaden el ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-etil-butanoico ((200 mg, 0,87 mmoles), el HATU (CAN: 14889310-1, 660 mg, 1,74 mmoles) y la trietilamina (CAN: 121-44-8, 260 mg, 2,61 mmoles) a una solución del clorhidrato de la dimetilamina (CAN: 506-59-2, 117 mg, 1,74 mmoles) en DMF (10 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla sobre agua (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (30 ml). Se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan con sulfato sódico anhidro, se concentran y se purifican por HPLC
15 preparativa (eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo), obteniéndose el producto (120 mg, 53,7 %); EM (EI): m/e = 259,2 [M+H]+.
c) clorhidrato de la 2-amino-2-etil-N,N-dimetil-butanamida
imagen224NH2N
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O
ClH
20 Se añade el 3-(dimetilcarbamoil)pentan-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,12 g, 0,47 mmoles) a una solución saturada de ácido clorhídrico en acetato de etilo (5 ml) y se agita la mezcla durante una noche. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el producto en bruto (0,1 g); EM (EI): m/e = 159,2 [M+H]+.
25 d) (1-dimetilcarbamoil-1-etil-propil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
Cl
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30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-clorofenil)-2-piridincarboxílico (CAN: 863704-38-5) y la 2-amino-2-etil-N,N-di-metil-butiramida como materiales de partida, EM (EI): 374,2 [M+H]+.
Ejemplo 24
35 piperidin-1-ilamida del ácido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxílico
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imagen228N
imagen229N
N H
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40 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxílico (ejemplo 7 b) y la 1-piperidinamina (CAN: 2213-43-6), EM (EI): 288,3 [M+H]+.
imagen233
O O
imagen234Nimagen235+ OH
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Se añade el m-CPBA (CAN: 937-14-4, 5,0 g, 29,2 mmoles) a una solución del ácido 5-metil-piridin-2-carboxílico
10 (CAN: 4434-13-3, 2,0 g, 14,6 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el sólido, se trata con una solución saturada de tiosulfato sódico (50 ml) y se extrae la mezcla con cloruro de metileno (3 x 60 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose un sólido amarillo que se lava con éter (5 x 20 ml), obteniéndose el producto (0,9 g, 40,3 %); EM (EI): m/e = 154,1 [M+H]+.
15 b) ácido 6-cloro-5-metil-piridin-2-carboxílico
O Cl
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imagen238OH
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20 Se añade el 1-óxido del ácido 5-metil-2-piridin-carboxílico (0,9 g, 5,88 mmoles) al tricloruro de fosforilo (30 ml). Se agita la mezcla a 105 ºC durante 3 h. Luego se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se vierte lentamente sobre agua-hielo y se extrae con cloruro de metileno (4 x 30 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (50 ml), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra, obteniéndose el producto en bruto (0,85 g, 84,3 %); EM (EI): m/e = 172,0 [M+H]+.
25 c) ácido 5-metil-6-sulfo-piridin-2-carboxílico
OO
HO S
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imagen242N
imagen243OH O
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30 Se vierten el ácido 6-cloro-5-metil-piridin-2-carboxílico (0,85 g, 4,97 mmoles) y el sulfito sódico (CAN: 7757-83-7, 1,5 g, 11,9 mmoles) sobre agua (3 ml) y etanol (3 ml). En un tubo sellado se calienta la mezcla a 180 ºC durante 4 h. Luego se enfría la mezcla a temperatura ambiente y precipita un sólido, que se elimina por filtración. Se concentra el líquido filtrado y se vierte sobre agua (20 ml). Se lava la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml). Después se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 con ácido clorhídrico 2 N. Se elimina el agua con vacío, obteniéndose el producto
35 en forma de sólido (1,2 g); EM (EI): m/e = 218,0 [M+H]+.
d) éster metílico del ácido 5-metil-6-sulfo-piridin-2-carboxílico
OO
HO S
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imagen247N
imagen248OO
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40 A una mezcla del ácido 5-metil-6-sulfo-piridin-2-carboxílico (0,8 g, 3,69 mmoles) en metanol (20 ml) se le añade el cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (8 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el sólido no disuelto y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el producto en forma de sólido amarillo 0,5 g; EM (EI): m/e = 232,0 [M+H]+.
45
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e) éster metílico del ácido 5-metil-6-(piperidina-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico
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5 Se añaden el éster metílico del ácido 5-metil-6-sulfo-piridin-2-carboxílico (340 mg, 1,47 mmoles), el cloruro de tionilo (CAN: 7719-09-7, 1 ml) y 1 gota de DMF al cloruro de metileno (10 ml) y se agita la mezcla a 40 ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se le añade la piperidina (CAN: 110-89-4, 1,0 g, 12 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml). Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por HPLC preparativa (eluyendo con acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo), obteniéndose el producto (53 mg, 12 %); EM (EI): m/e =
10 299,1 [M+H]+.
f) ácido 5-metil-6-(piperidina-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico
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15 Se añade el éster metílico del ácido 5-metil-6-(piperidina-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico (53 mg, 0,178 mmoles) en dioxano (2 ml) a una solución de hidróxido de litio monohidratado (CAN: 1310-66-3, 0,1 g, 2,38 mmoles) en agua (2 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se elimina el disolvente con vacío, se le añade agua (10 ml) y se ajusta el pH a 3 con ácido clorhídrico 1 N. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se lava
20 la fase orgánica con salmuera (20 ml), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra, obteniéndose el producto (36 mg, 71 %); EM (EI): m/e = 285,2 [M+H]+.
g) [5-metil-6-(piperidina-1-sulfonil)-piridin-2-il]-piperidin-1-il-metanona
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25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-metil-6-(piperidina-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico y la piperidina (CAN: 110-89-4), EM (EI): 352,2 [M+H]+. 30 Ejemplo 26 (2-metil-tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico Cl
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imagen255
imagen256O
O
N
imagen257N
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H
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35 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-clorofenil)-2-piridincarboxílico (CAN: 863704-38-5) y la tetrahidro-2-metil-2H-piran-4-amina (CAN: 89584-06-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 331,1 [M+H]+.
40 5
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imagen261
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico (ejemplo 14 a) y el éster metílico de la 2-metil-alanina, EM (CL/EM) = 362,2 [M+H]+.
10 Ejemplo 28
[1-metil-1-(3-metil-isoxazol-5-il)-etil]-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
15 a) 1-metil-1-(3-metil-isoxazol-5-il)-etilamina
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A una solución de la oxima del (E)-acetaldehído (CAN: 107-29-9, 1,0 g, 16,9 mmoles), la 2-metilbut-3-ino-2-amina
20 (CAN: 2978-58-7, 1,4 g, 16,9 mmoles) y la trietilamina (CAN: 121-44-8, 0,17 g, 1,69 mmoles) en cloruro de metileno (25 ml) se le añade a 0 ºC durante 3 h una solución acuosa de hipoclorito sódico al 5 % (5 %, 42,6 g). Se deja calentar la mezcla reaccionante a 4 ºC y se continúa la agitación durante 5 h. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (50 ml). Se reúnen los extractos de cloruro de metileno, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (60 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el
25 disolvente, formándose un aceite amarillo. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (30 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo), obteniéndose el producto en forma de sólido amarillo (0,1 g, 4,2 %); EM (EI): m/e = 141,2 [M+H]+.
b) [1-metil-1-(3-metil-isoxazol-5-il)-etil]-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico 30 Cl
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-clorofenil)-2-piridin
carboxílico (CAN: 863704-38-5) y la 1-metil-1-(3-metil-isoxazol-5-il)-etilamina como materiales de partida, EM (EI): 35 356,0 (M+H)+.
Ejemplo 29
(1-etil-1-hidroximetil-propil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico 40 Cl
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imagen265
O
N
imagen266N
imagen267
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H OH
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-clorofenil)-2-piridincarboxílico (CAN: 863704-38-5) y el 2-amino-2-etil-1-butanol (CAN: 19792-52-0) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 333,1 (M+H).
Ejemplo 30
(tetrahidro-piran-3-il)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico Cl
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10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-clorofenil)-2-piridincarboxílico (CAN: 863704-38-5) y la tetrahidro-2H-piran-3-amina (CAN: 120811-32-7) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 317,1 (M+H).
15 Ejemplo 31
(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona
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20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico (ejemplo 14 a) y el 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (CAN: 17478-7), EM (EI): m/e = 344,3 [M+H]+.
25 Ejemplo 32
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
a) ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico 30
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O
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En atmósfera de nitrógeno se calienta a 90 ºC durante una noche una solución del ácido 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 9 d, 0,4 g, 1,5 mmoles), la 2-metilpirrolidina (CAN: 765-38-8, 188 mg, 2,2 35 mmoles), el R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (CAN: 76189-55-4, 183 mg, 0,3 mmoles), el tris-(dibencilidenoacetona)dipaladio (CAN: 51364-51-3, 135 mg, 0,15 mmoles) y el carbonato de cesio (1,9 g, 6 mmoles) en tolueno (50 ml). Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida. Se disuelve el residuo en agua (10 ml), se extrae con acetato de etilo (30 ml), se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera,
40 se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (10 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,15 g, 36,9 %) en forma de sólido amarillo; EM (EI): m/e = 277,2 [M+H]+.
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b) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
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N
O
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H
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N
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5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-metilpirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 389,2 [M+H]+.
Ejemplo 33
10 [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico
a) 2-cianopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo
15
A una solución del 1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il-carbamato de terc-butilo (ejemplo 12 a, 12,5 g) y la trietilamina (CAN: 121-44-8, 29 g) en cloruro de metileno (150 ml) se le añade por goteo a 0 ºC el anhídrido trifluoracético (CAN: 407-25-0, 27,2 g). Se deja calentar la mezcla resultante a temperatura ambiente y se agita durante 4 h. Luego se
20 lava la mezcla con agua, ácido cítrico 5 N y salmuera, se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (11 g, 97 %) en forma de sólido amarillo; EM: m/e = 207,1 [M+Na]+.
b) (Z)-1-amino-1-(hidroxiimino)-2-metilpropan-2-il-carbamato de terc-butilo 25
imagen286OH N
Se disuelve carbonato potásico (3,64 g) en agua (12 ml) y se le añade el cloruro de hidroxilamonio (CAN: 5470-11-1, 1,7 g, mmoles). Se le añade una solución del 2-cianopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (4,84 g, 26 mmoles) en 30 etanol (42 ml) y se agita la mezcla reaccionante resultante a temperatura ambiente durante 18 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y se diluye el residuo con acetato de etilo (20 ml). Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el producto en bruto (5 g, 87,6 %) en forma de sólido amarillo. EM: m/e = 218,2 [M+H]+.
c) 2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo 35
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A una solución de ácido acético (1,8 g) en DMF (50 ml) se le añade el N,N'-carbonildiimidazol (CAN: 530-62-1, 4,865 g, mmoles). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se le añade el (Z)-1-amino-1-(hidroxiimino)
40 2-metilpropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (6,07 g) y se agita la mezcla reaccionante a 120 ºC durante 10 h. Por eliminación del disolvente a presión reducida se forma un aceite amarillo que se purifica por cromatografía de columna (120 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (5,38 g, 80 %) en forma de aceite incoloro; EM: m/e = 264,1 [M+Na]+.
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d) α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina
H2N
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5 Se disuelve el 2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo (5,38 g) en una solución saturada de ácido clorhídrico en acetato de etilo (30 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se le añade agua (50 ml). Se lava la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 30 ml) y se ajusta el pH a 9~10 con una solución de hidróxido sódico 1 M. Se extrae la solución con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico anhidro. Por eliminación del disolvente a presión reducida se obtiene el compuesto
10 epigrafiado (1,7 g, 54 %) en forma de aceite incoloro; EM: m/e 142,2 [M+H]+.
e) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico
imagen292O O
imagen293N
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N
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H N N
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15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico (ejemplo 14 a) y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanoamina (CAN: 1153831-97-0), EM (CL/EM):386,2 [M+H]+.
20 Ejemplo 34
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico
imagen298O N
O
imagen299N N H S
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O
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25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidropiran-4-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 9 f) y la α,α-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 402,1 [M+H]+.
30 Ejemplo 35
(1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico
a) ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico 35
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Se mezcla el ácido 3-amino-3-metilbutanoico (CAN: 625-05-8, 2,0 g, 17 mmoles) con dioxano (60 ml), formándose una suspensión incolora. Se le añade por goteo a 0 ºC durante 10 min una solución de hidróxido sódico 1 N (17,0 ml, 40 17,0 mmoles). Se le añade dicarbonato de di-terc-butilo (4,8 g, 22,2 mmoles) en tres porciones. Se agita la mezcla reaccionante durante 30 min, formándose una suspensión incolora. Se le añade dioxano (30 ml) (usando menos disolvente se forma una suspensión espesa) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío hasta un volumen de 50 ml y se vierte sobre 200 ml de agua. Se lava la mezcla con acetato de etilo (3 x 80 ml). Se reúnen las fases acuosas, se le añade HCl 2 N y después de ajustar el
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pH a 2 se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 60 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose el producto (2,7 g, 72,9 %).
b) 2-metil-4-morfolino-4-oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butilo
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Se añaden el ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (2,7 g, 12,4 mmoles), el HBTU (CAN: 94790-37-1, 6,1 g, 16,1 mmoles) y la trietilamina (CAN: 121-44-8, 2,5 g, 24,8 mmoles) a una solución de la morfolina (CAN: 110
10 91-8, 2,2 g, 24,8 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se le una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 N, 50 ml) y se extrae la mezcla con cloruro de metileno. Se lavan los extractos orgánicos con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secan con sulfato sódico anhidro, se concentran y se purifican por cromatografía de columna (50 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo), obteniéndose el producto (2,1 g, 59 %); EM (EI): m/e 287,1 [M+H]+.
15 c) clorhidrato de la 3-amino-3-metil-1-morfolinobutan-1-ona
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20 Se disuelve el 2-metil-4-morfolino-4-oxobutan-2-il-carbamato de terc-butilo (0,5 g, 1,7 mmoles) en una solución saturada de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (20 ml). Se agita la mezcla durante 3 h. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el producto en bruto (0,55 g).
d) 1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propilamina 25
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Se mezclan la 3-amino-3-metil-1-morfolinobutan-1-ona (0,55 g, 2,96 mmoles) y el borano en THF (1 M, 6 ml, 6 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se le añade otra porción de borano en THF
30 (6 ml) y se agita la mezcla durante un día más. Se le añade metanol (5 ml) y se elimina el disolvente con vacío. Se le añade agua (20 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 20 ml). Según indica el análisis por CL-EM todavía queda producto en la fase acuosa que se extrae ahora con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose el producto en bruto (0,09 g); EM (EI): m/e = 173,2 [M+H]+.
35 c) (1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico
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40 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico (ejemplo 14 a) y la 1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propilamina, EM (EI): 417,2 [M+H]+.
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Se calienta a 150 ºC durante 48 h una solución de la 2-fluor-5-metilpiridina (CAN: 2369-19-9, 10 g, 90 mmoles) y
10 cianuro sódico (8,8 g, 180 mmoles) en DMSO (15 ml). Se le añade agua, se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 50 ml), se reúnen los extractos, se lavan con una solución de hipoclorito sódico y salmuera, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (40 g de gel de sílice, acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (3,2 g, 27 mmoles, 30,1 %) en forma de sólido amarillo; EM (EI): m/e = 119,1 [M+H]+.
15 b) 5-metil-1-oxi-piridin-2-carbonitrilo
O
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20 Se añade a temperatura ambiente el m-CPBA en porciones (CAN: 937-14-4, 0,58 g, 3,4 mmoles) a una solución del 5-metil-2-piridinacarbonitrilo (3 g, 25 mmoles) en cloruro de metileno (60 ml) y se calienta la mezcla reaccionante a 60 ºC durante una noche. Se lava la mezcla reaccionante con una solución de tiosulfato sódico (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (35 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado
25 (2,6 g, 19 mmoles, 77,6 %) en forma de sólido amarillo; EM (EI): m/e =135,1 [M+H]+.
c) 6-cloro-5-metilpicolinonitrilo
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30 Se añade a 0 ºC el 5-metil-1-oxi-piridin-2-carbonitrilo en porciones (2,6 g, 19 mmoles) al oxicloruro de fósforo (CAN: 10025-87-3, 20 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 90 ºC durante 2 h. Se eliminan los componentes volátiles y se neutraliza el residuo restante con una solución saturada de bicarbonato sódico. Se extrae esta mezcla con acetato de etilo (3 x 30 ml), se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran. Se purifica
35 el residuo por cromatografía de columna (30 g de gel de sílice, acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,6 g, 10 mmoles, 54,1 %) en forma de sólido amarillo; EM (EI): m/e = 153,1 [M+H]+.
d) ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico 40
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O
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Se añade el hidruro sódico en porciones (CAN: 7646-69-7, 1,24 g, 37 mmoles) a una solución del ciclopropanometanol (CAN: 2516-33-8, 20 ml) y se deja reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 30
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min. Se añade el 6-cloro-5-metilpicolinonitrilo (1,1 g, 7,2 mmoles) a la mezcla reaccionante anterior. Se calienta la mezcla reaccionante a 100 ºC durante una noche, se trata con agua y se concentra. Se disuelve el residuo en agua y se extrae con acetato de etilo (50 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua
5 y salmuera, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1 g, 5 mmoles, 67 %) en forma de sólido amarillo; EM (EI): m/e = 208,1 [M+H]+.
e) (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico 10 O H O
imagen320 imagen321N N
N
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H O
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metilpiridin-2-carboxílico y la 2-amino-N,2-dimetil-propanamida (CAN: 106914-07-2) como materiales de partida, EM (EI): 15 m/e = 318,1 [M+H]+.
Ejemplo 37
Piperidin-1-ilamida del ácido 6-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico 20 a) ácido 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico
O
imagen326O N
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25 En atmósfera de nitrógeno se agita a 100 ºC durante 24 h una solución del ácido 6-bromo-piridin-2-carboxílico (CAN: 21190-87-4, 1 g, 4,9 mmoles), el 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (ejemplo 9-d, 1,1 g, 5,4 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (CAN: 95464-05-4, 0,08 g, 0,1 mmoles) y el carbonato potásico (1,37 g, 10 mmoles) en agua (50 ml). Se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo (50 ml), se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por adición de ácido clorhídrico 1 N y
30 se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera（6 x 50 ml), se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,3 g, 1,5 mmoles, 29,5 %) en forma de sólido blanco; EM (EI):
m/e = 206,1 [M+H]+.
35 b) ácido 6-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico
O
imagen330O N
imagen331 imagen332OH
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 7 b, empleando el ácido 6-(3,6-dihidro-2H-piran-440 il)-piridin-2-carboxílico y Pd al 10 % sobre C como materiales de partida, EM (EI): m/e 208,1 [M+H]+.
c) piperidin-1-ilamida del ácido 6-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico
O
imagen334O
imagen335N
imagen336N
N H
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(tetrahidro-piran-4-il)piridin-2-carboxílico y la 1-piperidinamina (CAN: 2213-43-6) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 290,2 [M+H]+.
5 Ejemplo 38
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
a) (S)-1-amino-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo 10
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Se agita a temperatura ambiente durante 20 min una mezcla del ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-ciclopropilpropanoico (CAN: 89483-06-7, 10 g, 44 mmoles), el dicarbonato de di-terc-butilo (CAN: 24424-99-5, 14,28 g, 66
15 mmoles), la piridina (2,4 ml) y el acetonitrilo (200 ml). Se le añade por goteo el amoníaco (10 ml) durante 20 min. Se agita la mezcla reaccionante resultante durante 4 h. Durante la eliminación de la mayor parte del disolvente a presión reducida precipita el producto, se filtra el sólido y se lava con acetonitrilo (20 ml). Se seca el sólido a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado (7,73 g, 78 %) en forma de sólido blanco; EM (EI): m/e 251,2 [M+Na]+.
20 b) (S)-1-ciano-2-ciclopropiletilcarbamato de terc-butilo
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25 A una solución del (S)-1-amino-3-ciclopropil-1-oxo-propan-2-ilcarbamato de terc-butilo (3,7 g, 16 mmoles) y la trietilamina (6,55 g, 65 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) se le añade por goteo a 0 ºC el anhídrido trifluoracético (6,81 g, 32 mmoles). Se deja calentar la mezcla resultante a temperatura ambiente y se agita durante 4 h. Se lava la mezcla con agua (150 ml), ácido cítrico (150 ml, 5 M) y salmuera (150 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra, obteniéndose el producto (3,31 g, 97 %) en forma de sólido amarillo; EM
30 (EI): m/e 233,1 [M+Na]+.
c) (S,Z)-1-amino-3-ciclopropil-1-(hidroxiimino)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo
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OH 35 Se disuelve carbonato potásico (2,18 g, 16 mmoles) en agua (8 ml) y se le añade el clorhidrato de la hidroxilamina (1,1 g, 16 mmoles). Se le añade a la misma una solución del (S)-1-ciano-2-ciclopropiletilcarbamato de terc-butilo (3,31 g, 16 mmoles) en etanol (24 ml) y se agita la mezcla reaccionante resultante durante 72 h. Después de la evaporación de los disolventes se disuelve el residuo con acetato de etilo (20 ml) y se filtra. Se concentra el líquido 40 filtrado, obteniéndose el producto en bruto en forma de sólido amarillo (3,61 g, 94 %); EM (EI): m/e = 244,2 [M+H]+.
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d) (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-etilcarbamato de terc-butilo
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5 A una solución del ácido acético (0,224 g, 4 mmoles) en DMF (5 ml) se le añade el N,N'-carbonildiimidazol (0,6 g, 4 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se le añade el (S,Z)-1-amino-3-ciclopropil-1(hidroxi-imino)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo (0,84 g, 3 mmoles), se calienta la mezcla a 120 ºC y se agita durante 4 h. Después de la evaporación de los disolventes se purifica el residuo por cromatografía de columna (20 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado
10 (0,5 g; 54 %) en forma de sólido amarillo; EM (EI): m/e 290,1 [M+Na]+.
e) (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina
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15 Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una solución del (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)etilcarbamato de terc-butilo (0,5 g, 2 mmoles) en una solución saturada de ácido clorhídrico (10 ml). Se le añade agua (20 ml). Se lava la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml) y se ajusta el pH a 9~10 con una solución de hidróxido sódico 2 M. Se extrae esta con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (20 ml),
20 se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra, obteniéndose el producto en bruto en forma de sólido blanco (0,25 g, 80 %); EM (EI): m/e 168,2 [M+H]+.
f) [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
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25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-clorofenil)-2-piridincarboxílico (CAN: 863704-38-5) y la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina como materiales de partida, EM (EI): m/e 383,1 [M+H]+.
30 Ejemplo 39
(5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona
35
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a) ácido 5-ciclopentenil-6-(ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxílico
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N
O
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5 Se vierte una mezcla del ácido 5-bromo-6-(ciclopropil-metoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 9 d, 1,0 g, 4 mmoles), el 2-ciclopentenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolano (CAN: 287944-10-9, 0,86 g, 4 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio (II) (CAN: 95464-05-4, 150 mg 0,18 mmoles) y una solución acuosa de carbonato sódico (2 N, 16 ml) sobre la DMF (10 ml). Se calienta la mezcla a 100 ºC durante una noche; se diluye la solución con agua (15 ml), se extrae con acetato de etilo (30 ml), se ajusta el pH de la fase
10 acuosa a 3,0 con ácido clorhídrico (3 N) y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 x 100 ml) y salmuera (80 ml) y se concentran a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (8 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo), obteniéndose el producto (0,85 g, 89 %) en forma de sólido blanco; EM (CL/EM) = 260,1 [M+H]+.
15 b) ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
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O
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En atmósfera de hidrógeno se agita a temperatura ambiente durante 4 h una mezcla del ácido 5-ciclopentenil-6
20 (ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (0,95 g, 4 mmoles) y Pd sobre C (al 10 % p/p, 0,2 g) en 30 ml de etanol. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado a sequedad, obteniéndose el producto (0,76 g, 79 %) en forma de sólido blanco. se emplea el producto directamente en el paso siguiente; EM (CL/EM) = 262,1 [M+H]+.
c) (5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona 25
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(3 x 20 ml) Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran, formándose el producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (50 g de gel de sílice, 30 eluyendo con acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo), obteniéndose el producto (0,8 g, 45 %); EM (EI): m/e 178,1 [M+H]+.
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b) éster metílico del ácido 5-ciclopropil-1-oxi-piridin-2-carboxílico
OO Nimagen360+
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5 Se añaden el éster metílico del ácido 5-ciclopropil-piridin-2-carboxílico (0,8 g, 5 mmoles) y el m-CPBA (CAN: 937-144, 1,2 g, 7 mmoles) al cloruro de metileno (15 ml). Se agita la mezcla a 60 ºC durante 6 horas. Después se concentra la mezcla al producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (20 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo), obteniéndose el producto (0,3 g, 34 %); EM (EI): m/e 194,1 [M+H]+.
10 c) éster metílico del ácido 6-bromo-5-ciclopropil-piridin-2-carboxílico
O
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Br
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Se añade el éster metílico del ácido 5-ciclopropil-1-oxi-piridin-2-carboxílico (0,3 g, 2 mmoles) al oxibromuro de
15 fósforo (CAN: 7789-59-5, 5 g, 17 mmoles). Se agita la mezcla a 80 ºC durante 2 h. Después se vierte la solución reaccionante sobre agua (30 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 10 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran, formándose el producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (10 g de gel de sílice, acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo), obteniéndose el producto (0,1 g, 25 %); EM: (EI) m/e 256,0 [M+H]+.
20 d) éster metílico del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-carboxílico
Cl
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O
N
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25 En atmósfera de nitrógeno se añaden el éster metílico del ácido 6-bromo-5-ciclo-propil-piridin-2-carboxílico (0,1 g, 0,4 mmoles), el ácido 3-clorofenilborónico (CAN: 63503-60-6, 0,08 g, 0,5 mmoles), un aducto de cloruro de metileno y el dicloruro 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio (II) (CAN: 95464-05-4, 50 mg) y el carbonato de cesio (CAN: 534-17-8, 0,2 g, 0,6 mmoles) al 1,4-dioxano (10 ml). Se agita la mezcla a 110 ºC durante 12 h. Después se concentra la mezcla, formándose el producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de
30 columna flash (5 g de gel de sílice, acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo), obteniéndose el producto (80 mg, 71 %); EM: (EI) m/e 288,1 [M+H]+.
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e) ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-carboxílico
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5 Se añaden el éster metílico del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-carboxílico (80 mg, 0,28 mmoles) y el hidróxido sódico (CAN: 1310-73-2, 30 mg) al agua (10 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Después se ajusta el pH a 3 con ácido clorhídrico 1 M, se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 10 ml), se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran, obteniéndose el producto (60 mg, 78 %); EM (EI): m/e 274,1 [M+H]+.
10 f) [6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-il]-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona
Cl
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15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-carboxílico y el 1,1-dióxido de la tiomorfolina (CAN: 39093-93-1), EM (CL/EM) = m/e 391,0 [M+H]+.
Ejemplo 49
20 (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-piridin-2-carboxílico
a) 5-metil-piridin-2-carbonitrilo
25 Se disuelven la 2-fluor-5-metilpiridina (CAN: 2369-19-9, 50 g, 90 mmoles) y el cianuro sódico (CAN: 143-33-9, 70 g, 1,43 moles) en DMSO (200 ml) y se agita la mezcla a 150 ºC durante 3 días. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se le añade agua-hielo (200 ml) y por filtración y secado se obtiene el producto en forma de sólido rojo
30 (26,5 g, 50 %); EM (EI): m/e 119,1 [M+H]+.
b) 5-metil-1-oxi-piridin-2-carbonitrilo
O
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35 Se añade el peróxido de hidrógeno (CAN: 7722-84-1, 30 %, 30 ml) a una solución del 5-metil-piridin-2-carbonitrilo (3,0 g, 25 mmoles) en ácido acético (30 ml) y se agita la mezcla a 60 ºC durante una noche. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el producto en bruto (3,0 g, 88 %); EM (EI): m/e 135,1[M+H]+.
40 c) 6-bromo-5-metil-piridin-2-carbonitrilo
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5 Se mezclan el 5-metil-1-oxi-piridin-2-carbonitrilo (ejemplo 36 b, 1,5 g, 11 mmoles) y el tribromuro del óxido de fósforo (CAN: 7789-59-5, 10 g). Se agita la mezcla a 100 ºC durante 1 h. Se le añade agua-hielo y se extrae la mezcla con acetato de etilo (10 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra, obteniéndose el producto en bruto (1,0 g, 41,6 %); EM (EI): m/e 197,0 [M+H]+.
10 d) ácido 6-bromo-5-metil-piridin-2-carboxílico
O Br
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Se añade el 6-bromo-5-metil-piridin-2-carbonitrilo (1,0 g, 5,0 mmoles) a una solución del hidróxido sódico (0,3 g, 7
15 mmoles) en agua (20 ml) y se agita la mezcla a 120 ºC durante una noche. Después se ajusta el pH de la mezcla a 3 y se extrae con acetato de etilo (2 x 15 ml). Se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran, obteniéndose el producto (0,7 g, 63,8 %); EM (EI): m/e 216,0 [M+H]+.
e) ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-piridin-2-carboxílico 20 Cl
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O
N
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Se añaden el ácido 3-clorofenilborónico (CAN: 63503-60-6, 0,61 g, 3,9 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno-paladio (II) (CAN: 95464-05-4, 53 mg, 0,065 mmoles) y el carbonato
25 potásico (CAN: 584-08-7, 0,54 g, 3,9 mmoles) a una solución del ácido 6-bromo-5-metil-piridin-2-carboxílico (0,7 g, 3,2 mmoles) en agua (30 ml). Se agita la mezcla a 100 ºC durante una noche. Se ajusta el pH de la mezcla reaccionante a 3 y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose el producto (0,55 g, 56,9 %); EM (EI): m/e 248,1 [M+H]+.
30 f) (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-piridin-2-carboxílico
Cl
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 35 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-piridin-2-carboxílico y la α,α-di-metil-2-oxazolmetanamina (CAN: 1211519-76-4), EM (EI):356,1 (M+H)+.
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5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-metilpiridin-2-carboxílico (ejemplo 49 e) y la α,α-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como materiales de partida, EM (EI): 372,0 [M+H]+.
10 Ejemplo 51
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-piridin-2-carboxílico
Cl
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15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-metilpiridin-2-carboxílico (ejemplo 49 e) y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, EM (EI): 371,1 [M+H]+.
20 Ejemplo 52
piperidin-1-il-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-piridin-2-carboxílico
Cl
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25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-metilpiridin-2-carboxílico (ejemplo 49 e) y la 1-piperidinamina (CAN: 2213-43-6) como materiales de partida, EM (EI): 330,1 [M+H]+.
30 Ejemplo 53
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 39 b) y la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 38 e) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 411,2 [M+H]+.
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Ejemplo 54 [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico O O
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imagen397NN H
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10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 39 b) y la α,α,5-tri-metil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0, ejemplo 33 d) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 385,2 [M+H]+.
15 Ejemplo 55
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclo-pentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
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20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 39 b) y la α,α-di-metil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 386,1 [M+H]+.
25 Ejemplo 56
((S)-3-metil-1-tiazol-2-il-butil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
a) ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-metil-pentanoico 30
O OH
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O
A una mezcla de la L-leucina (CAN: 61-90-5, 8 g, 0,061 mmoles) y 1,4-dioxano (200 ml) se le añade una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N, 8,5 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (17,5 g, 80 mmoles) y se agita la mezcla
35 durante una noche. Después de la evaporación de los disolventes se diluye el residuo con agua (50 ml) y se lava con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2~3 y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (2 x 50 ml), se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran, obteniéndose el producto (6,75 g, 48 %) en forma de sólido blanco; EM (EI): m/e = 232,2 [M+H]+.
40 b) (S)-1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de terc-butilo
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O NH2
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O
5 Se agita a temperatura ambiente durante 20 min una mezcla del ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-metilpentanoico (1,8 g), el dicarbonato de di-terc-butilo (CAN: 24424-99-5, 12 mmoles), piridina (3 ml) y CH3CN (50 ml). Se le añade por goteo una solución de hidróxido amónico (NH3 del 25 al 28 %, 15 ml) durante 30 min. Se agita la mezcla reaccionante resultante durante una noche. Durante la eliminación de los disolventes precipita el producto, que se recoge por filtración y se seca, obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido blanco (1,55 g,
10 86 %). EM (EI): m/e = 253,2 [M+Na]+.
c) ((S)-3-metil-1-tiocarbamoil-butil)-carbamato de terc-butilo
O NH2
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S 15 Se agita a 90 ºC durante 2,5 h una mezcla del (S)-1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de terc-butilo (1,8 g, 8 mmoles) y el reactivo de Lawesson (1,58 g, 4 mmoles) en tolueno (20 ml). Después de la eliminación del disolvente a presión reducida se purifica el residuo por cromatografía de columna (30 g de gel de sílice, acetato de etilo/MeOH = 20/1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,38 g, 72 %) en forma de sólido amarillo; EM: m/e 269,2 [M+H]+. 20 d) acetato de (S)-α-(2-metilpropil)-2-tiazolmetanamina
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25 Se agita a 120 ºC durante 4 h una mezcla del ((S)-3-metil-1-tiocarbamoil-butil)-carbamato de terc-butilo (1,38 g, 6 mmoles), el 2-bromo-1,1-dimetoxietano (CAN: 7252-83-7, 1,14 g, 7 mmoles), el ácido p-tolueno-sulfónico (50 mg) y ácido acético (20 ml). Después de la evaporación de los disolventes se diluye el residuo con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Se lava la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 20 ml) y se liofiliza, obteniéndose un sólido marrón (0,6 g, 63 %); EM: m/e 171,1 [M+H+].
30 e) ((S)-3-metil-1-tiazol-2-il-butil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
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35 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-clorofenil)-2-piridincarboxílico (CAN: 863704-38-5) y la (S)-α-(2-metilpropil)-2-tiazolmetanamina como materiales de partida, EM (CL/EM) = 386,1 [M+H]+.
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5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metilpiridin-2-carboxílico (ejemplo 36 d) y la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 38 e) como materiales de partida, EM (EI): m/e 357,2 [M+H]+.
10 Ejemplo 58
5-cloro-(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
15 a) ácido 5-cloro-1-oxi-piridin-2-carboxílico
OO Nimagen421+
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Cl
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Se agita a 40 ºC durante una noche una mezcla del ácido 5-cloro-piridin-2-carboxílico (CAN: 86873-60-1, 6,3 g, 0,04
20 moles), el m-CPBA (CAN: 937-14-4, 20,7 g, 0,12 moles) y cloruro de metileno (200 ml). Después de la evaporación de los disolventes se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (200 g de gel de sílice, en primer lugar éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1 y después metanol/acetato de etilo = 1/1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (6,5 g, 94 %) en forma de sólido amarillo; EM (EI): m/e = 174,0 [M+H]+.
25 b) ácido 6-bromo-5-cloro-piridin-2-carboxílico
O Br
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Cl
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Se añade a 80 ºC el ácido 5-cloro-1-oxi-piridin-2-carboxílico (3,5 g, 20 mmoles) al tribromuro del óxido de fósforo
30 (CAN: 7789-59-5, 30 g) y se agita durante 2 h. Se vierte la mezcla sobre agua (100 ml), se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml), se seca con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (100 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,12 g, 23 %) en forma de sólido gris; EM (EI): m/e 236,0 [M+H]+.
35 c) ácido 5-cloro-6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
Cl
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Cl En atmósfera de nitrógeno se añaden el ácido 6-bromo-5-cloro-piridin-2-carboxílico (0,38 g, 1,6 mmoles), el ácido 3clorofenilborónico (CAN: 63503-60-6, 0,33 g, 2,1 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de 1,1'bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio (II) (CAN: 95464-05-4, 30 mg) y el carbonato de cesio (CAN: 534-17-8, 1,6 g, 4,8 mmoles) a la DMF (30 ml). Se agita la mezcla a 80 ºC durante una noche. Después de la evaporación de los
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5 disolventes se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (12 g de gel de sílice, en primer lugar éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1, después metanol/cloruro de metileno = 1/10), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,14 g, 32 %) en forma de sólido marrón; EM (EI): m/e = 268,0 [M+H]+.
d) 5-cloro-(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico 10 Cl
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-cloro-6-(3-cloro-fenil)
piridin-2-carboxílico y la α,α-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como materiales de partida, EM 15 (CL/EM) = 392,0 [M+H]+.
Ejemplo 59
((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico 20
a) (S)-1-amino-3-ciclopropil-1-tioxopropan-2-il-carbamato de terc-butilo
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25 Se agita a 90 ºC durante 2,5 h una mezcla del (S)-1-amino-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (ejemplo 38 a, 6,7 g, 29 mmoles), el reactivo de Lawesson (CAN: 19172-47-5, 6,06 g, 15 mmoles) y tolueno (60 ml). Después de la eliminación del disolvente con vacío se purifica el residuo por cromatografía de columna (100 g de gel de sílice, eluyendo con metanol al 5 % en acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (5,1 g, 71 %) en forma de sólido amarillo; EM: m/e = 267,1 [M+Na]+.
30 b) acetato de la (S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etilamina
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CH3COOH
35 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 56 d, se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo a partir del (S)-1-amino-3-ciclopropil-1-tioxo-propan-2-ilcarbamato de terc-butilo (0,75 g, 31 %); EM: m/e = 169,1 [M+H]+.
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c) ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico
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5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 9 f) y la (S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etilamina como materiales de partida, EM (CL/EM) = 428,2 [M+H]+.
Ejemplo 60
10 ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
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15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-clorofenil)-2-piridincarboxílico (CAN: 863704-38-5) y la (S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etilamina (ejemplo 59 b) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 384,1 [M+H]+.
Ejemplo 61
20 (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
a) 4-clorobutanamida
O
25
Se añade por goteo a 0 ºC una solución del cloruro de 4-clorobutanoílo (CAN: 4635-59-0, 20 g, 140 mmoles) en THF (100 ml) al hidróxido amónico (100 ml) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua, se extrae con acetato de etilo (3 x 30 ml), se reúnen las fases
30 orgánicas, se lavan con salmuera (6 x 30 ml), se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose el producto en bruto. se emplea el producto en bruto directamente en el paso siguiente sin purificación. RMN-H1 (DMSO-d6): δ 7,32 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,66 -3,62 (m, 2H), 2,38 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,20 (t, J = 7 Hz, 1H), 1,96 -1,93 (m, 2H).
35 b) pirrolidin-2-ona
O
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NH
Se agita a temperatura ambiente durante 36 h una solución de la 4-clorobutanamida (4,4 g, 36 mmoles) y el terc
40 butóxido potásico (CAS 865-47-4, 8,1 g, 72 mmoles) en THF (50 ml). Se filtra la mezcla reaccionante y se lava la torta del filtro con acetato de etilo. Se reúnen los líquidos filtrados y se concentran a sequedad, formándose el producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (100 g de gel de sílice, acetato de etilo del 0 al 50 % en éter de petróleo), obteniéndose el producto deseado (2,7 g) en forma de aceite incoloro. RMN-H1 (DMSO-d6): δ 6,64 (s, 1H) 3,38 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,28 -2,25 (m, 2H), 2,17 -2,14 (m, 2H).
imagen442
c) ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
imagen443
5 En atmósfera de nitrógeno se añaden la pirrolidin-2-ona (375 mg, 4,4 mmoles), el dimetilbisdifenil-fosfinoxanteno (CAS 161265-03-8, 127 mg, 2,4 mmoles), el tris(di-bencilidenoacetona)dipaladio (CAS 51364-51-3, 67 mg, 0,1 mmoles), el carbonato de cesio (CAS 534-17-8, 1,8 g, 6 mmoles) y 1,4-dioxano (100 ml) a una solución del ácido 5bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 9 d, 1 g, 4 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 110 ºC durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se disuelve en agua y se extrae con
10 acetato de etilo (3 x 30 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 N), se recoge el precipitado resultante por filtración y se seca. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (20 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo), obteniéndose el producto deseado (600 mg) en forma de sólido amarillo; EM (EI): m/e = 277,1 [M+H]+.
15 c) (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
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O
imagen445N
imagen446N
N H O N
imagen447
O
imagen448
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-oxo20 pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico y la α,α-dimetil-2-oxazolmetanamina (CAN: 1211519-76-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 358,2 [M+H]+.
Ejemplo 62
25 (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclo-propilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil30 piridin-2-carboxílico (ejemplo 36 d) y la α,α-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 332,2 [M+H]+. Ejemplo 63 35 [1-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-1-metil-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico a) 1-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-1-metil-etilamina
imagen450
Se trata con hidrógeno del balón una mezcla del 2-(oxazol-2-il)propan-2-ilcarbamato de bencilo (ejemplo 8 d, 0,63 g), paladio sobre carbón (al 10 % p/p, 0,06 g) y etanol (20 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Según indica el análisis por CCF la reacción ha finalizado; se filtra y se concentra, obteniéndose el producto en forma de aceite amarillo (0,1 g, 33 %); EM (EI): m/e = 129,1 [M+H]+.
imagen451
b) [1-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-1-metil-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico (ejemplo 14 a) y la 1-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-1-metil-etil10 amina, EM (EI): m/e = 373,2 [M+H]+.
Ejemplo 64
((S)-3-metil-1-tiazol-2-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico 15
imagen453
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metilpiridin-2-carboxílico (ejemplo 36 d) y la (S)-α-(2-metil-propil)-2-tiazolmetanamina (ejemplo 56 d) como materiales de 20 partida, EM (EI): m/e = 360,2 [M+H]+.
Ejemplo 65
imagen454
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metilpiridin-2-carboxílico (ejemplo 36 d) y la (S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etilamina (ejemplo 59 b) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 358,2 [M+H]+.
Ejemplo 66
5-cloro-piperidin-1-ilamida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico Cl
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O
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N
imagen457 imagen458N N H
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imagen462
Cl
imagen463
imagen464
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-cloro-6-(3-cloro-fenil)piridin-2-carboxílico (ejemplo 58 c) y la 1-piperidinamina (CAN: 2213-43-6) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 350,1 [M+H]+.
Ejemplo 67
(1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-carboxílico Cl
imagen465
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclo-propilpiridin-2-carboxílico (ejemplo 48 e) y la 2-amino-N,2-dimetil-propanamida (CAN: 106914-07-2) como materiales de partida, EM (EI) m/e: 372,1 [M+H]+.
15 Ejemplo 68
piperidin-1-ilamida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen466O
imagen467 imagen468N N H O
imagen469
N
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imagen471
imagen472
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico (CAN: 1248077-05-5) y la 1-piperidinamina (CAN: 2213-43-6) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 276,1 (M+H).
25 Ejemplo 69
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
a) éster metílico del ácido 6-cloro-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico 30 O
Cl
imagen473N
imagen474O
N
imagen475
imagen476
F F
imagen477
En atmósfera de nitrógeno se agita a 110 ºC durante una noche una mezcla del éster metílico del ácido 5-bromo-6
cloro-piridin-2-carboxílico (ejemplo 9 c, 2 g, 8 mmoles), el clorhidrato de la 3,3-difluorazetidina (CAN: 288315-03-7, 1 35 g, 8 mmoles), el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (CAN: 51364-51-3, 0,16 g, 0,16 mmoles), el (R)-(+)-2,2'
bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (CAN: 76189-55-4, 0,19 g, 0,32 mmoles), el carbonato de cesio (3,9 g, 12 mmoles) y
tolueno (50 ml). Después de concentrar se reparte el residuo entre agua (50 ml) y acetato de etilo (40 ml) y se extrae
la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 40 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (40 ml), se
secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran, formándose un residuo. Se purifica el residuo por 40 cromatografía de columna (20 g de gel de sílice, acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo), obteniéndose el
compuesto deseado (0,44 g, 21 %) en forma de sólido ligeramente amarillo; EM (EI): m/e = 263,0 [M+H]+.
imagen478
b) ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
imagen479
imagen480O O N
imagen481 imagen482OH
N
imagen483
imagen484
F F
5 Se añade el hidruro sódico en porciones (0,29 g, 8,4 mmoles) a una solución del ciclopropilmetanol (CAN: 2516-338, 0,36 g, 5 mmoles) en DMF (3 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla se le añade el éster metílico del ácido 6-cloro-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (0,44 g, 1,68 mmoles) y se agita la solución resultante a 110 ºC durante una noche. Después de concentrar se añade agua (20 ml) al residuo, se acidifica la solución con una solución acuosa de ácido clorhídrico (6 N) y se extrae con acetato de etilo (2 x 20
10 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (20 ml), se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran, formándose un residuo. Se purifica el residuo por CCF preparativa (eluyendo con acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto deseado (0,07 g, 14 %); EM (EI): m/e = 285,1 [M+H]+.
c) (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico 15 O
imagen485 imagen486N
O
imagen487S
N H N N
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F
imagen491
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico y la α,α-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como materiales de 20 partida, EM (EI): m/e = 409,1 [M+H]+.
Ejemplo 70
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-piridin-2-carboxílico 25 a) 3-(metilcarbamoil)pentan-3-ilcarbamato de terc-butilo
O
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imagen494N
O
N H O
imagen495
30 Se agita durante 30 min una mezcla del ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-etilbutanoico (ejemplo 23 a, 400 mg 2 mmoles), el HBTU (CAN: 94790-37-1, 1,3 g, 3 mmoles), la Et3N (0,7 g, 7 mmoles) y DMF (10 ml). Se añade el clorhidrato de la metanamina (CAN: 593-51-1, 260 mg, 6 mmoles) a la mezcla y se agita la solución durante una noche. Luego se diluye la solución con agua (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (3 x 50 ml) y salmuera (60 ml) y se concentran a sequedad. se emplea directamente el
35 producto en bruto obtenido (0,18 g, 45 %) en forma de sólido ligeramente amarillo para el paso siguiente.
b) 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida
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O
imagen497
Se agita a temperatura ambiente durante 60 min una mezcla del 3-(metilcarbamoil)pentan-3-ilcarbamato de tercbutilo (0,18 g, 0,74 mmoles) y 10 ml de una solución saturada de ácido clorhídrico en acetato de etilo. Se concentra la solución a sequedad, obteniéndose el producto (80 mg, 75 %) en forma de sólido ligeramente amarillo; EM (CL/EM) = 145,2 [M+H]+.
c) (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-piridin-2-carboxílico
Cl
imagen498
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-piridin-2-carboxílico (ejemplo 49 e) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida, EM (CL/EM) = 374,2 [M+H]+.
Ejemplo 71
15 (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-carboxílico
Cl
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O H N
imagen501N
N
H
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imagen503O
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imagen505
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclo-propilpiridin-2-carboxílico (ejemplo 48 e) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 400,2 [M+H]+.
Ejemplo 72
25 (1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
a) 2-(1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo
30
A una solución del (Z)-1-amino-1-(hidroxiimino)-2-metilpropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (ejemplo 33 b, 2 g, 9,2 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) se le añaden el trietoximetano (CAN: 122-51-0, 4,8 ml) y el ácido trifluoracético (CAN: 76-05-1, 0,1 ml). Se calienta la mezcla a 50 ºC y se agita durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre
35 metanol (10 ml) y agua (10 ml). Después de la evaporación de los disolventes, se purifica el residuo por cromatografía de columna (60 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo del 30 al 50 % en éter de petróleo), obteniéndose el producto deseado (0,668 g, 32 %) EM (EI): m/e = 250,1 [M+H]+.
b) clorhidrato de la 1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etilamina 40
ClH
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Se disuelve el 2-(1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il-carbamato de terc-butilo (0,668 g, 2,9 mmoles) en una solución saturada de ácido clorhídrico en acetato de etilo (10 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se concentra, obteniéndose el producto (0,45 g, 94 %); EM (EI): m/e = 128,2 [M+H]+.
c) (1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
Cl
imagen509
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-clorofenil)-2-piridin10 carboxílico (CAN: 863704-38-5) y la 1-metil-1-[1,2,4]oxa-diazol-3-il-etilamina (CAN: 1153757-41-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 343,1 [M+H]+.
Ejemplo 73
15 (1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen510
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropil20 metoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y la 1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etilamina (CAN: 1153757-41-5) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 343,1 (M+H).
Ejemplo 74
25 (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen511
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropil30 metoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b) como materiales de partida, EM (CL/EM) = 360,2 (M+H).
imagen512
imagen513
imagen514O O N
imagen515 imagen516OH
N
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HO
En atmósfera de nitrógeno, a una mezcla del azetidin-3-ol (CAN: 45347-82-8, 200 mg, 3 mmoles), el (±)-2,2'-bis(di
10 fenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (CAS 98327-87-8, 114 mg, 0,185 mmoles), el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (CAS 51364-51-3, 85 mg, 0,1 mmoles), el carbonato de cesio (CAS 534-17-8, 1,8 mg, 5,55 mmoles) y tolueno (8 ml) se le añade una solución del ácido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 9 d, 500 mg, 1,85 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 110 ºC durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se disuelve el residuo en agua y se extrae con acetato de etilo (1 x 30 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por
15 adición de ácido clorhídrico 1 N, se recoge el precipitado resultante por filtración y se liofiliza el sólido. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (50 g de gel de sílice, acetato de etilo del 0 al 100 % en éter de petróleo), obteniéndose el producto deseado (180 mg) en forma de sólido amarillo; EM (EI): m/e = 265,2 [M+H]+.
b) (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico 20 O
imagen519 imagen520N
O
imagen521S
N H N N
imagen522
imagen523
imagen524
HO
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico y la α,α-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 108239325 38-1), EM (EI): m/e = 389,1 [M+H]+.
Ejemplo 76
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-(4-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico 30
imagen525
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(4-clorofenil)-2-piridincarboxílico (CAN: 135432-77-8) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b) como materiales de partida, EM 35 (EI): m/e = 360,1 [M+H]+.
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Ejemplo 77
6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1,1-dioxido-isotiazolidin-2-il)-N-[2-(1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]piridin-2-carboxamida
5 a) 3-cloropropano-1-sulfonamida
O Cl
imagen527S imagen528NH2 O
Se hace burbujear a 0 ºC durante 30 min gas amoníaco a través de una solución agitada del cloruro de 3
10 cloropropano-1-sulfonilo (CAN: 1633-82-5, 10 g, 56 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se separa el cloruro amónico precipitado por filtración. Se elimina el disolvente a presión reducida, se purifica el sólido por recristalización en cloruro de metileno, obteniéndose el compuesto epigrafiado (7,9 g, 0,05 moles, 88,7 %) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6): δ 6,88 (s, 2H), 3,75 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,11 -3,06 (m, 2H), 2,16 -2,07 (m, 2H).
15 b) 1,1-dióxido de isotiazolidina
OO S
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imagen530
imagen531 imagen532NH
imagen533
20 Se añade éster metílico del ácido carboxílico (0,050 g, 0,17 mmoles), se calienta la mezcla a 100 ºC durante una noche, se trata con agua y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo en agua y se extrae con acetato de etilo (50 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por adición de ácido clorhídrico 1 N y después se extrae con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran a presión reducida, formándose el producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por
25 cromatografía de columna (4 g de gel de sílice, acetato de etilo al 33 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (25 mg, 0,08 mmoles, 46 %) en forma de sólido amarillo; EM (EI): m/e = 313,1 [M+H]+.
e) 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1,1-dioxido-isotiazolidin-2-il)-N-[2-(1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]piridin-2-carboxamida
imagen534O O
imagen535N
imagen536S
N H N N
imagen537
imagen538
imagen539
imagen540
SO
imagen541
O
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(1,1-dioxido-isotiazolidin-2-il)-piridin-2-carboxílico y la α,α-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1), EM (EI): m/e = 437,0 [M+H]+.
35 Ejemplo 78
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
40
imagen542
a) éster metílico del ácido 6-cloro-5-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico O Cl
imagen543N
imagen544O N
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F
imagen548
F
5 En atmósfera de nitrógeno se agita a 110 ºC durante una noche una suspensión del éster metílico del ácido 5bromo-6-cloro-piridin-2-carboxílico (ejemplo 9 c, 1,5 g, 6 mmoles), el clorhidrato de la 3,3-difluorpirrolidina (CAN: 163457-23-6, 0,64 g, 6 mmoles), el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (CAN: 51364-51-3, 120 mg, 0,12 mmoles), el (R)-(+)-2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (CAN: 76189-55-4, 150 mg, 0,24 mmoles) y el carbonato de cesio (3,9 g, 12 mmoles) en tolueno (30 ml). Después de concentrar, se reparte el residuo entre agua (30 ml) y acetato de etilo
10 (30 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (30 ml), se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran, formándose el producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (15 g de gel de sílice, acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto deseado (0,5 g, 30 %) en forma de sólido ligeramente amarillo; EM (EI): m/e = 277,0 [M+H]+.
15 b) ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
imagen549O O
imagen550N
imagen551OH
N
imagen552
F
imagen553
F
20 Se añade el hidruro sódico en porciones (0,27 g, 8 mmoles) al ciclopropilmetanol (CAN: 2516-33-8, 6 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se le añade el éster metílico del ácido 6-cloro-5-(3,3difluor-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (0,45 g, 1,6 mmoles) y en un tubo sellado se agita la solución resultante a 110 ºC durante una noche. Después de la concentración a presión reducida se añade agua (15 ml) al residuo y se acidifica la solución con ácido clorhídrico (6 N). Se extrae la solución acuosa con acetato de etilo (3 x 20 ml), se
25 reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (20 ml), se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto deseado, que se emplea directamente en el paso siguiente sin más purificación; EM (EI): m/e = 299,1 [M+H]+.
c) (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico 30
imagen554O H O
imagen555N N H
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imagen558
imagen559O N
N
imagen560
FF
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b) como materiales de 35 partida, EM (EI): m/e = 425,3 [M+H]+.
imagen561
FF
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 78 b) y el 1,1-dióxido de la tiomorfolina (CAN: 39093-93-1) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 416,1 [M+H]+.
10 Ejemplo 80
(1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
imagen562O H O
imagen563N N H
imagen564
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imagen567O N
N
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FF
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 78 b) y la 2-amino-N,2-dimetil-propanamida (CAN: 106914-07-2) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 397,1 [M+H]+.
20 Ejemplo 81
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carboxílico
25 a) ácido 5-metoxi-1-oxi-piridin-2-carboxílico
O O
imagen570Nimagen571+ OH
imagen572O
imagen573
Se agita a 60 ºC durante 12 horas una mezcla del ácido 5-metoxi-piridin-2-carboxílico (CAN: 29082-92-6, 3 g, 20
30 mmoles), el m-CPBA (CAN: 937-14-4, 8 g, 47 mmoles) y cloruro de metileno (100 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se filtra, se concentra y se purifica por cromatografía de columna (100 g de gel de sílice, eluyendo con metanol al 10 % en cloruro de metileno), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,2 g, 36 %); EM (EI): m/e = 170,2 [M+H]+.
35 b) ácido 6-bromo-5-metoxi-piridin-2-carboxílico
O Se añade a 80 ºC el ácido 5-metoxi-1-oxi-piridin-2-carboxílico (1,2 g, 7 mmoles) al oxibromuro de fósforo (CAN: 7789-59-5, 10 g) y se agita durante 3 h. Se vierte la mezcla sobre agua (100 ml), se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml), se seca con sulfato sódico anhidro, se concentra y se purifica por cromatografía de columna (60 g de gel de sílice, eluyendo con metanol al 10 % en cloruro de metileno), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1 g, 61 %); EM (EI): m/e = 232,0 [M+H]+.
imagen574
imagen575
c) ácido 6-(3-clorofenil)-5-metoxi-piridin-2-carboxílico
Cl
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10 En atmósfera de nitrógeno se agita a 110 ºC durante 12 h una mezcla del ácido 6-bromo-5-metoxi-piridin-2carboxílico (0,3 g, 1 mmol), el ácido 3-clorofenilborónico (CAN: 63503-60-6, 0,23 g, 1 mmol), el tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0) (CAN: 52409-22-0, 0,12 g), el 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (CAN: 161265-03-8, 0,15 g), el carbonato potásico (0,21 g, 2 mmoles) y 1,4-dioxano (10 ml). Se filtra la mezcla
15 reaccionante, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía de columna (10 g de gel de sílice, eluyendo con metanol al 10 % en cloruro de metileno), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,1 g, 29 %); EM (EI): m/e = 264,0 [M+H]+.
d) (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carboxílico 20 Cl
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-metoxi
piridin-2-carboxílico y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 25 390,2 [M+H]+.
Ejemplo 82
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carboxílico 30 Cl
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-metoxipiridin-2-carboxílico (ejemplo 81 c) y la α,α-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como materiales de 35 partida, EM (EI): m/e = 388,0 [M+H]+.
imagen579
Ejemplo 83
(1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del ácido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
5 a) ácido 5,6-dicloro-piridin-2-carboxílico
O Cl
imagen580N
imagen581OH
Cl
imagen582
Se calienta a reflujo durante 48 h una mezcla del ácido 5-cloro-piridin-2-carboxílico (CAN: 86873-60-1, 9,8 g, 62
10 mmoles), el m-CPBA (CAN: 937-14-4, 21,5 g, 0,124 moles) y cloruro de metileno (100 ml). Se trata la mezcla reaccionante con una solución saturada de sulfito sódico (70 ml), se filtra y se extrae con cloruro de metileno (50 ml). Se lava la fase orgánica con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (80 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo), formándose un aceite incoloro (3,3 g, 30 %). El aceite incoloro, el ácido 5-cloro-1-oxi-piridin-2-carboxílico (1,2 g, 7
15 mmoles), se añade a 0 ºC al POCl3 (10 g) y se calienta la mezcla a 95 ºC durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad. Se disuelve el residuo en 15 ml de agua, se extrae con acetato de etilo (2 x 15 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml) y se concentran a sequedad, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1 g, 75 %) en forma de sólido amarillo, EM (EI): m/e = 191,9 [M+H]+. b) ácido 5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxílico
20 O
imagen583O
imagen584N
imagen585OH
Cl
imagen586
Se añade a 0 ºC el hidruro sódico (CAN: 7646-69-7, del 60 % p/p, 1,05 g, 26 mmoles) al ciclopropilmetanol (CAN: 2516-33-8, 7,5 g) y se agita la mezcla durante 1 h. Se añade el ácido 5,6-dicloro-piridin-2-carboxílico (1 g, 5 mmoles)
25 y se calienta la mezcla a 95 ºC durante 3 h. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se diluye el residuo con agua (10 ml) y se ajusta a un pH de 3,0 con ácido clorhídrico (3 N). Se extrae la solución con acetato de etilo (3 x 15 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (3 x 30 ml) y salmuera (2 x 40 ml) y se concentran a sequedad, obteniéndose el producto en bruto (0,35 g, 25 %), que se emplea en el paso siguiente sin más purificación, EM (EI): m/e = 228,1 [M+H]+.
30 c) (1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del ácido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen587O
O
imagen588N
imagen589N
N H N
imagen590
imagen591
imagen592
imagen593OCl
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxipiridin-2-carboxílico y la 1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etilamina (CAN: 1153757-41-5) como materiales de partida, EM (CL/EM) = m/e = 337,1 [M+H]+.
Ejemplo 84
40 (2-hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxílico
imagen594O
imagen595
imagen596N N H
imagen597
imagen598
imagen599OH
imagen600
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxílico (ejemplo 7 b) y el 2-amino-ciclohexanol (CAN: 6850-38-0), EM (EI): m/e = 303,2 [M+H]+.
Ejemplo 85
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico
imagen601O H O
imagen602N N H
imagen603
imagen604
imagen605
imagen606O
N
O
imagen607
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 9 f) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 404,2 [M+H]+.
15 Ejemplo 86
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
imagen608O H O
imagen609N N H
imagen610
imagen611
imagen612
imagen613O N
N
imagen614
F
F 20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 411,1 [M+H]+.
25 Ejemplo 87
(1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
imagen615O H O
imagen616N N H O N
N
imagen617
imagen618
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imagen620
F
imagen621
F 30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la 2-amino-N,2-dimetil-propanamida (CAN: 106914-07-2) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 383,1 [M+H]+.
35 5
imagen622
imagen623
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-cloro-6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 58 c) y la 1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etilamina (CAN: 1153757-41-5), EM (EI): m/e = 377,0 [M+H]+.
10 Ejemplo 89
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carboxílico
Cl
imagen624
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 81 c) y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0), EM (EI): m/e = 387,0 [M+H]+.
20 Ejemplo 90
(1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carboxílico
Cl
imagen625
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-metoxipiridin-2-carboxílico (ejemplo 81 c) y la α,α-dimetil-2-oxazolmetanamina (CAN: 1211519-76-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 372,1 [M+H]+.
30 5
imagen626
imagen627
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-cloro-6-(3-cloro-fenil)piridin-2-carboxílico (ejemplo 58 c) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 394,1 [M+H]+.
10 Ejemplo 92
éster metílico del ácido 2-[(6-ciclohexil-piridin-2-carbonil)-amino]-ciclo-hexanocarboxílico
imagen628O
imagen629
imagen630N N H
imagen631
imagen632
imagen633O
imagen634O
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxílico (ejemplo 7 b) y el 2-amino-ciclohexano-1-carboxilato de metilo (CAN: 40015-88-1), EM (EI): m/e = 345,2 [M+H]+.
20 Ejemplo 93
(1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico
imagen635O
imagen636N
O
imagen637O
N H N
imagen638
imagen639
O 25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 9 f) y la α,α-dimetil-2-oxazolmetanamina (CAN: 1211519-76-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 386,2 [M+H]+.
imagen640
30 Ejemplo 94
piperidin-1-ilamida del ácido 6-ciclopentil-piridin-2-carboxílico
35 a) ácido 6-ciclopentenil-piridin-2-carboxílico
imagen641O N
imagen642OH
imagen643
imagen644
Se calienta a 100 ºC durante una noche una mezcla del ácido 6-bromo-piridin-2-carboxílico (CAN: 21190-87-4, 0,375 g, 1,86 mmoles), el 2-ciclopentenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (CAN: 287944-10-9, 0,3 g, 1,6 mmoles), el Pd(dppf)Cl2 (CAN: 95464-05-4, 0,06 g, 0,08 mmoles), el K2CO3 (0,642 g, 4,7 mmoles), DMF (10 ml) y agua (1 ml). Después de la filtración, se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía de columna (15 g
5 de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,08 g, 23 %) en forma de sólido blanco; EM (EI): m/e = 190,1 [M+H]+.
b) ácido 6-ciclopentil-piridin-2-carboxílico
imagen645O N
imagen646OH
10
imagen647
Se trata con hidrógeno del balón una mezcla del ácido 6-ciclopentenil-piridin-2-carboxílico (0,08 g, 0,42 mmoles), paladio sobre carbón (al 10 % p/p, 0,04 g, 0,3 mmoles) y etanol (10 ml) y se agita a temperatura ambiente durante
15 una noche. Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el producto en bruto en forma de sólido blanco (0,08 g, 99 %) que se emplea directamente en el paso siguiente sin más purificación; EM (EI): m/e = 192,2 [M+H]+.
c) piperidin-1-ilamida del ácido 6-ciclopentil-piridin-2-carboxílico 20
imagen648O
imagen649
imagen650N N H
N
imagen651
imagen652
imagen653
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopentil-piridin-2-carboxílico y la 1-piperidinamina (CAN: 2213-43-6), EM (EI): m/e = 274,1 [M+H]+. Ejemplo 95 (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-carboxílico Cl
imagen654
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclo-propilpiridin-2-carboxílico (ejemplo 48 e) y la α,α-di-metil-2-oxazolmetanamina (CAN: 1211519-76-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 382,1 [M+H]+.
35 5
imagen655
imagen656
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclo-propilpiridin-2-carboxílico (ejemplo 48 e) y la α,α,5-tri-metil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 397,1 [M+H]+.
10 Ejemplo 97
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-carboxílico
15 a) clorhidrato de la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propanamida
imagen657
ClH H2N O
Se disuelve el ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-ciclopropilpropanoico (CAN: 89483-06-7, 1,2 g, 5 mmoles) en 20 una solución saturada de ácido clorhídrico en acetato de etilo (30 ml) y se agita durante 30 min. Se elimina el
disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado; EM (EI): m/e = 129,1 [M+H]+.
b) ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-carboxílico
imagen658
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclo-propilpiridin-2-carboxílico (ejemplo 48 e) y el clorhidrato de la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propanamida como materiales de partida, EM (EI): m/e = 384,2 [M+H]+.
30 5
imagen659
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propanamida (CAN: 156077-93-9) como materiales de partida, EM (CL/EM) = m/e = 344,3 [M+H]+.
10 Ejemplo 99
((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y la (S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etilamina (ejemplo 59 b) como materiales de partida, EM (CL/EM) = m/e = 384,3 [M+H]+.
Ejemplo 100
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen661
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (CL/EM) = m/e = 346,2 [M+H]+.
30
imagen662
imagen663
dihidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico (a2) O
imagen664O N N
imagen665O
imagen666 imagen667O
imagen668
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a1 a2
10 En un tubo sellado se agita a 120 ºC durante 2,5 h una mezcla del éster metílico del ácido 5-bromo-piridin-2carboxílico (CAN: 29682-15-3, 15 g, 69 mmoles), el 2,5-dihidrofurano (CAN: 36620-92-5, 48 g, 0,69 moles), el diacetato de paladio (CAN: 3375-31-3, 0,8 g, 3,6 mmoles), el acetato sódico (6,9 g, 84 mmoles), la tri-terc-butilfosfina (CAN: 13716-12-6, del 10 %, 14 g, 7 mmoles) y DMF (50 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente se concentra la mezcla reaccionante. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (200 g de gel de
15 sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo), obteniéndose el éster metílico del ácido 5-(2,5dihidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxílico (a1) y el éster metílico del ácido 5-(4,5-di-hidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico (a2) (mezcla 1/0,94 de a1/a2, según UV a 254 nm, 10,8 g, 76 %) en forma de aceite incoloro; EM (EI): m/e = 206,1 [M+H]+.
20 b) éster metílico del ácido 5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxílico (b1) y éster metílico del ácido 5(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico (b2)
O
imagen672O N
imagen673N
O
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imagen678OO
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b1 b2
25 A una solución del éster metílico del ácido 5-(2,5-dihidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxílico (a1) y el éster metílico del ácido 5-(4,5-dihidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico (a2) (mezcla del ejemplo 101 a, 8 g, 39 mmoles) en metanol (200 ml) se le añade paladio sobre carbón (al 10 % p/p, 0,8 g). Se agita la mezcla con hidrógeno de la presión del balón a temperatura ambiente durante una noche. Después de concentrar, se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (100 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo), obteniéndose el éster
30 metílico del ácido 5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxílico (b1) y el éster metílico del ácido 5-(tetrahidrofuran-2-il)piridin-2-carboxílico (b2) (mezcla 1/0,85 de b1/b2, según UV a 254 nm, 7,8 g, 97 %) en forma de aceite incoloro; EM (EI): m/e = 208,1 [M+H]+.
c) éster metílico del ácido 1-oxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxílico (c1) y éster metílico del ácido 1-oxi-535 (tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxílico (c2)
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O
O
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O
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Se agita a 40 ºC durante una noche una mezcla del éster metílico del ácido 5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2carboxílico (b1) y el éster metílico del ácido 5-(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico (b2) (mezcla del ejemplo 101 b, 8 g, 39 mmoles), el m-CPBA (CAN: 937-14-4, 13,3 g, 77 mmoles) y cloruro de metileno (100 ml). Después de concentrar, se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (100 g de gel de sílice, eluyendo en primer
5 lugar con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo y después con metanol al 50 % en acetato de etilo), obteniéndose el éster metílico del ácido 1-oxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxílico (c1) y el éster metílico del ácido 1-oxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxílico (c2) (mezcla 1/0,67 de c1/c2, según UV a 254 nm, 8 g, 93 %) en forma de aceite amarillo; EM (EI): m/e = 224,1 [M+H]+.
10 d) éster metílico del ácido 6-bromo-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxílico (d1) y éster metílico del ácido 6bromo-5-(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico (d2)
imagen690O O Br
imagen691N Br
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O
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15 Se añade el bromuro del óxido de fósforo (CAN: 7789-59-5, 11 g, 38 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido 1-oxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxílico (c1) y el éster metílico del ácido 1-oxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)piridin-2-carboxílico (c2) (mezcla del ejemplo 101 c, 2,86 g, 13 mmoles) en cloruro de metileno. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y se vierte sobre 100 ml de metanol. Después de eliminar los disolventes por evaporación se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava con H2O (2 x 100 ml). Se concentra
20 la fase orgánica a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (40 g de gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1), obteniéndose el éster metílico del ácido 6-bromo-5-(tetrahidrofuran-3-il)piridin-2-carboxílico (d1) (185 g, 5 %) en forma de sólido amarillo, EM (EI): m/e = 286,0 y también el éster metílico del ácido 6-bromo-5-(tetra-hidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico (d2) (0,138 g, 4 %) en forma de sólido amarillo; EM (EI): m/e = 286,0 [M+H]+.
25 e) éster metílico del ácido 6-(3-clorofenil)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxílico
Cl
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O
N
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O
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30 En atmósfera de nitrógeno se agita a 80 ºC durante una noche una solución del éster metílico del ácido 6-bromo-5(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxílico (0,185 g, 0,65 mmoles), el ácido 3-clorofenilborónico (CAN: 63503-60-6, 0,15 g, 0,96 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio (II) (CAN: 95464-05-4, 20 mg) y el carbonato de cesio (CAN: 534-17-8, 0,63 g, 2 mmoles) en DMF (10 ml). Después de la filtración se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (20 ml) y se lava con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se
35 concentra la fase orgánica con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,75 g, 73 %) en forma de aceite negro que se emplea en el paso siguiente sin más purificación; EM (EI): m/e = 318,1 [M+H]+.
f) ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxílico
Cl
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O
N
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Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una mezcla del éster metílico del ácido 6-(3-clorofenil)-5(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxílico (0,15 g, 0,5 mmoles), el hidróxido de litio monohidratado (CAN: 1310-66-3, 88 mg, 2,1 mmoles) y THF/H2O = 1/1 (20 ml)). Después de eliminar el disolvente orgánico a presión reducida se lava la fase acuosa con acetato de etilo (10 ml) y se acidifica a pH 3 con HCl 1 N. Se extrae la solución resultante con
5 acetato de etilo (2 x 20 ml). Se reúnen las fases orgánicas y se concentran a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,12 g, 81 %) en forma de aceite negro que se emplea en el paso siguiente sin más purificación; EM (EI): m/e = 304,1 [M+H]+.
g) (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxílico 10 Cl
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxílico y la α,α-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como materiales de 15 partida, EM (EI): m/e = 428,1 [M+H]+.
Ejemplo 102
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-220 carboxílico
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O
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N H N
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N
F
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F Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 25 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxa-diazol3-metanamina (CAN: 1153831-97-0), EM (EI): m/e = 408,1 [M+H]+. Ejemplo 103 30 ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-di35 fluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propionamida (CAN: 156077-939) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 395,2 [M+H]+.
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5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-cloro-6-(3-cloro-fenil)piridin-2-carboxílico (ejemplo 58 c) y la α,α-dimetil-2-oxazolmetanamina (CAN: 1211519-76-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 376,0 [M+H]+.
10 Ejemplo 105
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-cloro-6-(3-cloro-fenil)-piridin-2-carboxílico
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15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-cloro-6-(3-cloro-fenil)piridin-2-carboxílico (ejemplo 58 c) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 380,0 [M+H]+.
20 Ejemplo 106
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopentil-piridin-2-carboxílico
25 a) ácido 5-ciclopentenil-piridin-2-carboxílico
O
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Se añaden el ácido 5-bromo-piridin-2-carboxílico (CAN: 30766-11-1, 3,4 g, 17 mmoles), un complejo de cloruro de
30 metileno y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (CAN: 95464-05-4, 530 mg, 0,65 mmoles) y el Cs2CO3 (6,3 g, 19 mmoles) a una solución del 2-ciclopentenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (CAN: 28794410-9, 2,5 g, 13 mmoles) en DMF (50 ml) y agua (10 ml). Se agita la mezcla a 150 ºC durante una noche y se concentra con vacío. Se le añade agua (50 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 40 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,0 g,
35 31 %); EM (EI): m/e = 190,1 [M+H]+.
b) ácido 5-ciclopentil-piridin-2-carboxílico
O
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En atmósfera de hidrógeno se agita a temperatura ambiente durante una noche una suspensión del ácido 5-ciclopentenil-piridin-2-carboxílico (2,0 g, 11 mmoles) y paladio sobre carbón (al 10 % p/p, 0,5 g) en metanol (20 ml). Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación (1,4 g, 72 %); EM (EI): m/e = 192,1 [M+H]+.
c) ácido 5-ciclopentil-1-oxi-piridin-2-carboxílico
OO
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10 Se añade el m-CPBA (CAN: 937-14-4, 4,5 g, 22 mmoles) a una solución del ácido 5-ciclopentil-piridin-2-carboxílico (1,4 g, 7,3 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el sólido, se le añade una solución saturada de tiosulfato sódico (50 ml) y se extrae la mezcla con cloruro de metileno (3 x 60 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío,
15 formándose el producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (200 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,3 g, 66 %); EM (EI): m/e = 208,1 [M+H]+.
d) éster metílico del ácido 6-bromo-5-ciclopentil-piridin-2-carboxílico 20 O Br
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imagen728
Se añade el ácido 5-ciclopentil-1-oxi-piridin-2-carboxílico (1,0 g, 4,8 mmoles) al POBr3 (15 g) y se agita la mezcla a 80 ºC durante 2 h. Se le añade agua-hielo y se extrae la mezcla con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Se reúnen las
25 fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran, formándose el producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (30 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,6 g, 46 %); EM (EI): m/e = 270,1 [M+H]+.
e) ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopentil-piridin-2-carboxílico 30 Cl
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O
N
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Se añaden el éster metílico del ácido 6-bromo-5-ciclopentil-piridin-2-carboxílico (0,6 g, 2,1 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio (II) (CAN: 95464-05-4, 90 mg, 0,11 mmoles) y
35 el carbonato potásico (0,37 g, 2,68 mmoles) a una solución del ácido 3-clorofenilborónico (CAN: 63503-60-6, 0,42 g, 2,69 mmoles) en agua (20 ml) y DMF (2 ml). Se agita la mezcla a 100 ºC durante 48 h. Su pH se ajusta a 3 con ácido clorhídrico diluido. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (3 x 20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado (130 mg, 20 %), que se emplea en el paso siguiente sin más purificación; EM (EI): m/e = 302,0 [M+H]+.
40
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f) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopentil-piridin-2-carboxílico
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5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclo-pentilpiridin-2-carboxílico y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxa-diazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 425,2 [M+H]+.
Ejemplo 107
10 ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
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15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 39 b) y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propionamida (CAN: 156077-93-9) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 372,3 [M+H]+.
Ejemplo 108 20 [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen736O
O
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N
O
H N Cl
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25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxipiridin-2-carboxílico (ejemplo 83 b) y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 351,1 [M+H]+.
Ejemplo 109 30 (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
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O H O
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H
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N
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxipiridin-2-carboxílico (ejemplo 83 b) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 354,2 [M+H]+.
Ejemplo 110
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
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10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxipiridin-2-carboxílico (ejemplo 9 d) y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propionamida (CAN: 156077-93-9) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 382,0 [M+H]+.
15 Ejemplo 111
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
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O
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imagen753N
O
N
N
H
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imagen755O
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 39 b) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 388,2 [M+H]+.
25 Ejemplo 112
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
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30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 78 b) y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propionamida (CAN: 15607793-9) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 409,3 [M+H]+.
35 Ejemplo 113
imagen757
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico
5 a) éster metílico del ácido 5-(trifluormetil)-piridin-2-carboxílico
O
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F
F
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F
Se agita en ebullición a reflujo durante una noche una solución del ácido 5-(trifluormetil)-piridin-2-carboxílico (CAN:
10 80194-69-0, 3 g, 15,7 mmoles) y el dicloruro de azufre (0,1 ml) en metanol (30 ml). Por eliminación del disolvente se forma el compuesto epigrafiado en bruto que se purifica por cromatografía de columna (20 g de gel de sílice, acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (2,7 g, 84 %) en forma de sólido blanco; EM (EI): m/e = 206,1 [M+H]+.
15 b) éster metílico del ácido 1-oxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico
OO Nimagen762+
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F
F
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F
Se agita en ebullición a reflujo durante una noche una mezcla del éster metílico del ácido 5-(trifluormetil)-piridin-2
20 carboxílico (2,7 g, 13 mmoles) y el m-CPBA (CAN: 937-14-4, 6,7 g, 39 mmoles) en cloruro de metileno seco (30 ml). Por la eliminación del disolvente con vacío y purificación del residuo obtenido por cromatografía de columna (15 g de gel de sílice, acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo) se obtiene el compuesto epigrafiado (2,2 g, 76 %) en forma de sólido ligeramente amarillo; EM (EI): m/e = 222,1 [M+H]+.
25 c) éster metílico del ácido 6-cloro-5-(trifluormetil)-piridin-2-carboxílico
O
imagen766N
Cl
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imagen768
F
F F
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Se añade en porciones a 0 ºC el éster metílico del ácido 1-oxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico (2,2 g, 10 mmoles)
30 al tricloruro de fosforilo (CAN: 10025-87-3, 10 ml) y se agita la mezcla resultante a 50 ºC durante una noche. Por eliminación del disolvente con vacío se forma un aceite marrón que se disuelve en acetato de etilo (30 ml) y se neutraliza con cuidado con una solución acuosa de carbonato sódico. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (2 x 30 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (30 ml), se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran, formándose un sólido ligeramente marrón. Se purifica el sólido por cromatografía de columna (15 g
35 de gel de sílice, acetato de etilo al 3 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto deseado (1,5 g, 63 %) en forma de sólido blanco; EM (EI): m/e = 240,0 [M+H]+.
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d) ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico
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O
imagen772N OH
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F
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F F
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5 Se añade en porciones el hidruro sódico (1,1 g, 31,4 mmoles) al ciclopropilmetanol (20 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se le añade el éster metílico del ácido 6-cloro-5-(trifluormetil)-piridin-2carboxílico (1,5 g, 6,3 mmoles) y se agita la solución resultante a 80 ºC durante 1 h. Se le añade agua (20 ml); se acidifica la solución con ácido clorhídrico 6 N y se concentra, formándose un residuo que se reparte entre agua (30 ml) y acetato de etilo (20 ml). Se extrae la solución acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml), se reúnen las fases
10 orgánicas, se lavan con salmuera (20 ml), se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran, formándose el compuesto deseado en bruto. Se purifica el compuesto deseado en bruto por cromatografía de columna (10 g de gel de sílice, acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,4 g, 85 %) en forma de sólido blanco; EM (EI): m/e = 262,0 [M+H]+.
15 e) ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluor20 metil-piridin-2-carboxílico y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propionamida (CAN: 156077-93-9) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 372,1 [M+H]+. Ejemplo 114 25 ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxílico a) éster metílico del ácido 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxílico
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O
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Br 30 Se agita a temperatura ambiente durante una noche una solución del ácido 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)-piridin-2carboxílico (ejemplo 9 d, 0,4 g, 1,5 mmoles), yodometano (CAN: 16519-98-5, 0,42 g, 3 mmoles) y carbonato sódico (0,16 g, 1,5 mmoles) en DMF (10 ml). Se vierte agua sobre la solución reaccionante y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con 35 sulfato sódico anhidro y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (20 g de gel de sílice, acetato de etilo al 5 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,2 g, 0,7 mmoles, 48 %) en forma de sólido blanco; EM (EI): m/e = 286,0 [M+H]+.
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b) éster metílico del ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(2,5-dihidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxílico (b1) y éster metílico del ácido 6-(ciclopropil-metoxi)-5-(4,5-dihidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico (b2)
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5 En atmósfera de nitrógeno se agita a 120 ºC durante 2,5 h una mezcla del éster metílico del ácido 5-bromo-6(ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (0,5 g, 1,7 mmoles), el 2,5-dihidrofurano (CAN: 1708-29-8, 1,2 g, 17 mmoles), el acetato de paladio (II) (CAN: 3375-31-3, 0,02 g, 0,09 mmoles), el acetato sódico (0,17 g, 2 mmoles), la tri-tercbutilfosfina (CAN: 13716-12-6, 0,037 g, 0,2 mmoles) y DMF (10 ml). Se vierte agua sobre la mezcla reaccionante y
10 se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (10 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5 % en éter de petróleo), obteniéndose el éster metílico del ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(2,5-dihidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxílico (b1) y el éster metílico del ácido 6-(ciclo-propilmetoxi)-5-(4,5-dihidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico (b2) (mezcla 3:2 de b1:b2, 0,38 g, 1,4 mmoles,
15 79 %) en forma de aceite amarillo; EM (EI): m/e = 376,1 [M+H]+.
c) éster metílico del ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxílico (c1) y éster metílico del ácido 6-(ciclopropil-metoxi)-5-(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico (c2)
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O
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c2
20 En atmósfera de N2, a una solución del éster metílico del ácido 6-(ciclopropil-metoxi)-5-(2,5-dihidrofuran-3-il)-piridin2-carboxílico (b1) y el éster metílico del ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(4,5-dihidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico (b2) (mezcla del ejemplo 114 b, 0,38 g, 1,38 mmoles) en EtOH (50 ml) se le añade Pd sobre C (20 %, 0,08 g). Se desgasifica la suspensión con vacío y se purga con H varias veces. Se agita la mezcla con la presión de H2 del
25 balón a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite, se lava el lecho con EtOH, se reúnen los líquidos filtrados y se concentran a sequedad. Se emplea el producto en bruto, el éster metílico del ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxílico (c1) y el éster metílico del ácido 6-(ciclopropil-metoxi)-5-(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico (c2) (mezcla 3:2 de c1:c2, 0,36 g) en el paso siguiente sin más purificación; EM (EI): m/e = 278,1 [M+H]+, Rt = 1,71 min.
30 d) ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxílico (d1) y el ácido 6-(ciclopropil-metoxi)-5(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico (d2)
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d1 d2 5 Se calienta a 90 ºC durante 2 h una solución del éster metílico del ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)piridin-2-carboxílico (c1) y el éster metílico del ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico (c2) (mezcla del ejemplo 114 c, 0,35 g, 1,3 mmoles) y el hidróxido sódico (55 mg, 1,4 mmoles) en etanol (50 ml). Se concentra la mezcla reaccionante, se disuelve en agua y se extrae con acetato de etilo (30 ml). Se ajusta el pH de la 10 fase acuosa a 2 por adición de ácido clorhídrico 1 N, se recoge el precipitado resultante por filtración y se seca con vacío, obteniéndose el ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxílico (d1) y el ácido 6(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico (d2) (mezcla 3:2 de d1:d2, 0,33 g, 1,3 mmoles, 100 %) en forma de sólido amarillo; EM (EI): m/e = 264,2 [M+H]+.
15 e) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida la mezcla
20 del ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxílico y el ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico (mezcla del ejemplo 114 d) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4), EM (EI): m/e = 376,2 [M+H]+.
Ejemplo 115
25 ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxílico
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30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida la mezcla del ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxílico y el ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico (mezcla del ejemplo 114 d) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4), EM (EI): m/e = 376,2 [M+H]+.
35 5
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-piridin-2-carboxílico (ejemplo 48 e) y la α,α-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 108239338-1), EM (EI): m/e = 398,1 [M+H]+.
10 Ejemplo 117
[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
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O
imagen825O N N
imagen826O H
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15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y la 2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etilamina (CAN: 947723-29-7), EM (EI): m/e = 363,2 [M+H]+.
20 Ejemplo 118
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico
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25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico (ejemplo 113 d) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 374,1 [M+H]+.
30 Ejemplo 119
(1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico
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O
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N H
F
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F F
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico (ejemplo 113 d) y la 1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etilamina (CAN: 1153757-41-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 371,2 [M+H]+.
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5 Ejemplo 120
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico
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N H N
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F F
F 10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico (ejemplo 113 d) y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 385,1 [M+H]+.
15 Ejemplo 121
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico
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O
imagen848N Nimagen849SH
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F
imagen851N F F 20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico (ejemplo 113 d) y la α,α-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 386,0 [M+H]+.
25 Ejemplo 122
(2-hidroximetil-ciclohexil)-amida del ácido 6-ciclo-hexil-piridin-2-carboxílico
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imagen854N N H
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imagen857OH 30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxílico (ejemplo 7 b) y el 2-amino-ciclohexanometanol (CAN: 89854-92-2), EM (EI): m/e = 317,2 [M+H]+.
35 Ejemplo 123
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2carboxílico
40 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida la mezcla del ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxílico y el ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico (mezcla del ejemplo 114 d) y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0), EM (EI): m/e = 387,2 [M+H]+.
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5 Ejemplo 124
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2carboxílico
10
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando la mezcla del ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxílico y el ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-215 carboxílico (mezcla del ejemplo 114 d) y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 387,2 [M+H]+.
Ejemplo 125
20 [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2carboxílico
a) éster metílico del ácido 6-(3-clorofenil)-5-(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico
Cl
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O
N
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25 En atmósfera de nitrógeno se agita a 80 ºC durante una noche una solución del éster metílico del ácido 6-bromo-5(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico (mezcla de ejemplo 101 d, 0,296 g, 1 mmol), el ácido 3-clorofenilborónico (CAN: 63503-60-6, 0,24 g, 1,5 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de 1,1'
30 bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (CAN: 95464-05-4, 34 mg) y el carbonato de cesio (CAN: 534-17-8, 1 g, 3 mmoles) en DMF (10 ml). Después de la filtración se vierte la mezcla reaccionante sobre 20 ml de H2O y se lava con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se concentra la fase orgánica a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,3 g, 91 %) en forma de aceite negro que se emplea en el paso siguiente sin más purificación; EM (EI): m/e = 318,1 [M+H]+.
35 b) ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxílico
Cl
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O
N
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O
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Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una mezcla del éster metílico del ácido 6-(3-clorofenil)-5(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico (0,3 g, 1 mmol), el hidróxido de litio monohidratado (CAN: 1310-66-3, 130 mg, 3 mmoles) y THF/H2O = 1/1 (20 ml). Después de eliminar el disolvente orgánico a presión reducida, se lava la fase acuosa con acetato de etilo (10 ml) y se acidifica con HCl 1 N a pH 3. Se extrae la solución resultante con
5 acetato de etilo (2 x 20 ml). Se concentra la fase orgánica a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,28 g, 98 %) en forma de aceite negro que se emplea en el paso siguiente sin más purificación; EM (EI): m/e = 304,0 [M+H]+.
c) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-210 carboxílico
Cl
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 15 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxílico y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0), EM (EI): m/e = 427,1 [M+H]+. Ejemplo 126 20 (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxílico Cl
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetra25 hidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 125 b) y la α,α-dimetil-2-oxazolmetanamina (CAN: 1211519-76-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 412,1 [M+H]+. Ejemplo 127 30 (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxílico Cl
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetra35 hidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 125 b) y la α,α-dimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 428,1 [M+H]+.
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Ejemplo 128
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopentil-piridin-2-carboxílico Cl
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5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclo-pentilpiridin-2-carboxílico (ejemplo 106 e) y la α,α-di-metil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1082393-38-1) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 426,1 [M+H]+.
10 Ejemplo 129
(1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclo-propilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico
imagen877O O
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N
H F
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F 15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico (ejemplo 113 d) y la α,α-di-metil-2-oxazolmetanamina (CAN: 1211519-76-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 370,1 [M+H]+.
20 Ejemplo 130
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico
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25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metilpiridin-2-carboxílico (ejemplo 36 d) y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propionamida (CAN: 156077-93-9) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 318,2 [M+H]+.
30 Ejemplo 131
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 75 a) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 377,2 [M+H]+.
Ejemplo 132
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
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10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 397,2 [M+H]+.
15 Ejemplo 133
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
a) éster metílico del ácido 5-(ciclopropilamino)-6-(ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxílico 20
En atmósfera de nitrógeno se añaden la ciclopropanamina (CAS 765-30-0, 158 mg, 2,8 mmoles), el bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (CAS 98327-87-8, 115 mg, 0,19 mmoles), el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio 25 (CAS 51364-51-3, 84 mg, 0,093 mmoles) y el carbonato de cesio (CAS 534-17-8, 1,8 g, 6,6 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 114 a, 530 mg, 1,85 mmoles) en tolueno (20 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 110 ºC durante una noche y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en agua y se extrae con acetato de etilo (30 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por adición de HCl 1 N, se recoge el precipitado resultante por filtración, se seca con vacío y se purifica por
30 cromatografía de columna (50 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (400 mg, 82 %) en forma de sólido amarillo; EM (EI): m/e = 263,1 [M+H]+.
b) ácido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
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HN
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35
Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una solución del éster metílico del ácido 5-(ciclopropilamino)-6(ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (400 mg, 1,53 mmoles), el hidróxido sódico (244 mg, 6,1 mmoles) en THF/H2O = 1/1 (10 ml). Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida. Se le añade agua y se ajusta el pH 40 a 2 por adición de HCl 1 N. Después de la extracción con acetato de etilo (30 ml) se lava con salmuera (6 x 30 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de
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columna (50 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (350 mg, 92 %) en forma de sólido amarillo; EM (EI): m/e = 249,3 [M+H]+.
c) ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propionamida (CAN: 10 156077-93-9), EM (EI): m/e = 359,2 [M+H]+.
Ejemplo 134
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico 15
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 133 b) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida 20 (CAN: 687-51-4), EM (EI): m/e = 361,3 [M+H]+.
Ejemplo 135
((S)-1-ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-225 carboxílico
a) (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-ciclopropil-propanoato de metilo
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O 30 A una mezcla del ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil-amino)-3-ciclopropilpropanoico (CAN: 89483-06-7, 6,792 g, 30 mmoles), el K2CO3 (8,173 g, 59 mmoles) y DMF (100 ml) se le añade el MeI (10,37 g, 73 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (6,44 g, 89 %); EM (EI): m/e = 266,2 35 [M+Na]+.
imagen896
b) (S)-1-ciclopropil-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il-carbamato de terc-butilo
O
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imagen899OH
O
N
H
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5 A una solución del (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-ciclopropilpropanoato de metilo (0,972 g, 4 mmoles) en THF (20 ml) se le añade a 0 ºC una solución del MeMgBr en éter de dietilo (3 M, 3,34 ml, 10 mmoles). Se agita la mezcla resultante a 0 ºC durante 3 h. Se trata con agua. Se diluye la mezcla con acetato de etilo (20 ml) y salmuera (20 ml). Se lava de nuevo la fase orgánica con salmuera (20 ml), se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (0,8 g, 82 %); EM (EI): m/e = 266,2 [M+Na]+.
10 c) (S)-3-amino-4-ciclopropil-2-metil-butan-2-ol
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15 Se satura una solución del (S)-1-ciclopropil-3-hidroxi-3-metilbutan-2-ilcarbamato de terc-butilo (0,8 g, 3 mmoles) en acetato de etilo con ácido clorhídrico (10 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Después de diluir con agua (20 ml), se separan las fases y se lava la fase acuosa con acetato de etilo (20 ml). Se ajusta a un pH de 8~9 con NaOH 1 N y se extrae con cloruro de metileno (3 x 20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (0,3 g, 64 %);
20 EM (EI): m/e = 144,2 [M+Na]+.
d) ((S)-1-ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)piridin-2-carboxílico
imagen902
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y el (S)-3-amino-4-ciclopropil-2-metil-butan-2-ol como materiales de partida, EM (EI): m/e = 410,2 [M+H]+.
30 Ejemplo 136
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxílico
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imagen904
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida la mezcla del ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxílico y el ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2-carboxílico (mezcla del ejemplo 114 d) y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propionamida (CAN: 156077-93-9), EM (EI): m/e = 374,2 [M+H]+.
Ejemplo 137
(2-hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
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F
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y el 2-amino-ciclohexanol (CAN: 6850-38-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 382,2 [M+H]+.
15 Ejemplo 138
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)piridin-2-carboxílico
20
imagen906
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina 25 (ejemplo 38 e) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 434,2 [M+H]+.
Ejemplo 139
((S)-1-ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico 30
imagen907
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y el (S)-3-amino-4-ciclopropil-2-metil-butan-2-ol (ejemplo 135 c) como 35 materiales de partida, EM (EI): m/e = 359,2 [M+H]+.
imagen908
imagen909
F
Se añaden el éster metílico del ácido 6-cloro-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 a, 0,3 g, 1,15
10 mmoles), un complejo de cloruro de metileno y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (CAN: 7228726-4, 47 mg, 0,058 mmoles) y el carbonato de cesio (CAN: 534-17-8, 0,56 g, 1,72 mmoles) a una solución del ácido 3-clorofenilborónico (CAN: 63503-60-6, 0,27 g, 1,72 mmoles) en agua (20 ml) y DMF (10 ml). Se agita la mezcla a 100 ºC durante 48 h. Se ajusta el pH de la mezcla reaccionante a 3 y se extrae con cloruro de metileno (3 x 20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose el producto en bruto (110
15 mg, 30 %); EM (EI): 325,0 [M+H]+.
b) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
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20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 437,2 [M+H]+.
25 Ejemplo 141 (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxílico O O
imagen911 imagen912N N
imagen913
imagen914
H OH
imagen915
imagen916
imagen917
O 30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando la mezcla del ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-3-il)-piridin-2-carboxílico y el ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(tetrahidrofuran-2-il)-piridin-2carboxílico (mezcla del ejemplo 114 d) y el 2-amino-2-metil-1-propanol (CAN: 124-68-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 335,1 [M+H]+. 35
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Ejemplo 142
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxílico
5 a) ácido 5-bromo-6-(2-metoxietoxi)-piridin-2-carboxílico
O O N
imagen920 imagen921 imagen922 imagen923OH
O
Br
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Se añade en porciones el NaH (2,26 g, 66 mmoles) a una solución del 2-metoxietanol (30 ml). Se agita la mezcla a
10 temperatura ambiente durante 30 min. Se le añade el éster metílico del ácido 5-bromo-6-cloro-piridin-2-carboxílico (ejemplo 9 c, 3 g, 12 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a 100 ºC durante una noche. Se vierte la mezcla sobre agua y se extrae con acetato de etilo (30 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan tres veces con salmuera, se secan (sulfato sódico) y se concentran. Se emplea el compuesto epigrafiado
15 en bruto (2,48 g, sólido amarillo) en el siguiente paso de reacción sin más purificación; EM (EI): m/e 276,0 [M+H]+.
b) éster metílico del ácido 5-bromo-6-(2-metoxietoxi)-piridin-2-carboxílico
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imagen926O
O
imagen927N
imagen928O
Br 20 Se agita a temperatura ambiente durante una noche una solución del ácido 5-bromo-6-(2-metoxietoxi)-piridin-2carboxílico (2,48 g, 9 mmoles), el yodometano (2,55 g, 18 mmoles) y el carbonato sódico (0,106 g, 9 mmoles) en DMF (30 ml). Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan tres veces con salmuera, se secan (sulfato sódico) y se concentran. Se purifica el 25 residuo por cromatografía de columna (50 g de gel de sílice, acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,7 g, 6 mmoles, 65 %) en forma de sólido amarillo; EM (EI): m/e 290,0 [M+H]+.
imagen929
c) éster metílico del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metoxietoxi)-piridin-2-carboxílico 30
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imagen931O
O
imagen932N
imagen933O
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En atmósfera de nitrógeno se calienta a 110 ºC durante 48 h una solución del éster metílico del ácido 5-bromo-6-(2metoxietoxi)-piridin-2-carboxílico (0,2 g, 0,7 mmoles), el ácido ciclopropilborónico (CAN: 411235-57-9, 81 mg, 0,9 mmoles), el acetato de paladio (CAN: 3375-31-3, 8 mg, 0,037 mmoles), la triciclohexilfosfina (CAN: 2622-14-2, 0,021
35 g, 0,07 mmoles) y el fosfato potásico (0,54 g, 0,20 mmoles) en tolueno (20 ml) y agua (1 ml). Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida, se disuelve en agua, se extrae con acetato de etilo (3 x 30 ml), se lava con salmuera, se seca (sulfato sódico) y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (10 g de gel de sílice, acetato de etilo al 5 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,16 g, 1 mmol, 93 %) en forma de aceite amarillo; EM (EI): m/e 252,2 [M+H]+.
imagen936
d) ácido 5-ciclopropil-6-(2-metoxietoxi)-piridin-2-carboxílico
O
imagen937 imagen938O
imagen939N
imagen940OH
O
imagen941
5 Se calienta a 90 ºC durante 2 h una solución del éster metílico del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metoxietoxi)-piridin-2carboxílico (0,16 g, 0,6 mmoles) y el hidróxido sódico (31 mg, 0,7 mmoles) en etanol (40 ml). Se concentra la mezcla reaccionante, se disuelve en agua y se extrae con acetato de etilo (30 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por adición de ácido clorhídrico 1 N, se recoge el precipitado resultante por filtración y se seca con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,11 g, 0,5 mmoles; 73 %) en forma de aceite amarillo; EM: m/e = 238,1 [M+H]+.
10 e) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxílico
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15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxílico y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4), EM (EI): m/e = 350,2 [M+H]+.
Ejemplo 143
20 ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-carboxílico
a) 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona
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25
Se calienta una solución de la 3,3-dimetilciclohexanona (10 g, 71,3 mmoles) y el propiolato de metilo (11,5 g, 136 mmoles) en amoníaco (390 ml, 2,73 moles) y se agita en un autoclave a 140 ºC durante 16 h. Se enfría el autoclave a temperatura ambiente, se transfiere la mezcla reaccionante a un matraz de fondo redondo y 1 l de capacidad y se
30 concentra con vacío, formándose un residuo sólido que se purifica por cromatografía de gradiente a través de gel de sílice con acetato de etilo en heptano, obteniéndose 7,0 g (55 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro; CL-EM (área del pico UV/EIC) 85 %, 178,1228 (M+H)+.
b) trifluor-metanosulfonato de 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ilo 35 F
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Se disuelve la 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona (2,0 g, 11,3 mmoles) en CH2Cl2 (50 ml). Después de la adición de trietilamina (1,37 g, 1,89 ml, 13,5 mmoles) se enfría la mezcla a -45 ºC con agitación. Se le añade
imagen945
lentamente anhídrido trifluormetanosulfónico (4,78 g, 2,86 ml, 16,9 mmoles) entre -50 y -45 ºC durante un período de 10 min. Se agita la mezcla a esta temperatura durante 15 min. Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h; se vierte sobre hielo (50 ml) y después de añadir 20 ml de una solución de NaOH al 15 % se agita durante 5 min. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con CH2Cl2 (2 x
5 30 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con NaOH al 15 % (2 x 20 ml), se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el aceite ligeramente marrón resultante por cromatografía a través de gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo en heptano, obteniéndose 3,3 g (94 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro; CL-EM (área del pico UV/EIC) 100 %, 310,0722 (M+H)+.
10 c) éster metílico del ácido 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-carboxílico
O
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Se disuelve el 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (3,1 g, 10,0
15 mmoles) en metanol (45 ml) y acetato de etilo (45 ml). Se le añaden un aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (311 mg, 381 µmoles) y la trietilamina (1,52 g, 2,1 ml, 15,0 mmoles) y se agita la mezcla en un autoclave con una presión de CO de 70 bares a 110 ºC durante 24 h. Se evaporan los disolventes, formándose un residuo aceitoso de color rojomarrón, que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo en heptano. Por la cromatografía se obtienen 1,9 g (86 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; CL-EM (área del
20 pico UV/EIC) 100 %, 220,1335 (M+H)+.
d) ácido 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-carboxílico
O
imagen947
25 Se disuelve el éster metílico del ácido 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-carboxílico (1,88 g, 8,57 mmoles) en THF (30 ml) y agua (10 ml). Se le añade a temperatura ambiente con agitación el hidróxido de litio monohidratado (616 mg, 25,7 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a la temperatura de reflujo durante 1 h. Se enfría la mezcla, se acidifica con HCl 2 N a pH 5 y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan
30 con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se agita el residuo con acetato de etilo (5 ml) a 40 ºC; se le añade nheptano (10 ml) y continúa la agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Se filtra el precipitado y se seca, obteniéndose 1,7 g (96 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM (ISP): m/e = 206,1 [M+H]+.
e) ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-carboxílico 35
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxílico y el (αR)-α-(aminometil)-α-metil-ciclo-propanometanol (CAN: 912454-48-9) como materiales de 40 partida, CL-EM (área del pico UV/EIC) 99,3 %, 303,2078 (M+H)+.
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imagen949
Ejemplo 144
7,7-dimetil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxamida
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxílico (ejemplo 143 d) y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/EIC) 100 %, 329,1977 (M+H)+.
10 Ejemplo 145
N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxamida
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxílico (ejemplo 143 d) y el 2-amino-2-metil-1-propanol (CAN: 124-68-5) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/EIC) 99,7 %, 277,1910 (M+H)+.
20 Ejemplo 146
((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
imagen950
imagen951
imagen952
imagen953O O
imagen954N
imagen955S
N imagen956H
imagen957 imagen958N
N F F
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la (S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etilamina (ejemplo 59 b) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 435,1 [M+H]+.
30 Ejemplo 147
(piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
imagen959O
imagen960N N H
imagen961
imagen962
imagen963 imagen964N N O
imagen965
F
imagen966
F
imagen967
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la piridin-2-il-metilamina (CAN: 3731-51-9) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 375,2 [M+H]+.
Ejemplo 148 (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico O O
imagen968 imagen969OH N H
N
imagen970
imagen971
N
F
imagen972
imagen973
imagen974
F 10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y el 2-amino-2-metil-1-propanol (CAN: 124-68-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 356,2 [M+H]+.
15 Ejemplo 149
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona
imagen975
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-di
fluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y el (S)-1-pirrolidin-2-il-metanol (CAN: 23356-96-9) como
materiales de partida, EM (EI): m/e = 368,2 [M+H]+.
25 Ejemplo 150
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-piridin-2-carboxílico
a) ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-piridin-2-carboxílico 30 O O
imagen976 imagen977N
imagen978OH
OH
O
imagen979
En atmósfera de nitrógeno se añade por goteo a -78 ºC el n-BuLi (3,23 ml, 5,6 mmoles) a una solución del ácido 5
bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 9 d, 1,1 g, 4,0 mmoles) en THF (50 ml) y se agita a esta 35 temperatura durante 1 h. Se le añade a -78 ºC una solución de la oxetan-3-ona (CAN: 6704-31-0, 0,73 g, 10
mmoles) en THF (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se trata con una
solución acuosa de NH4Cl. Se ajusta el pH a 2 con HCl concentrado. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 50
ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (2 x 50 ml) y se secan con Na2SO4. Se elimina el
disolvente a presión reducida y se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice 40 empleando éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,13 g, 30,8 %) en forma
de sólido amarillo; EM (EI): m/e = 266,1 [M+H]+.
imagen980
imagen981
b) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-piridin-2-carboxílico
imagen982
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-piridin-2-carboxílico y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 68751-4), EM (EI): m/e = 378,2 [M+H]+.
Ejemplo 151
10 [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2carboxílico
Cl
imagen983
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 101 f) y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3metanamina (CAN: 1153831-97-0), EM (EI): m/e = 427,1 [M+H]+.
20 Ejemplo 152
[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
Cl
imagen984O
imagen985N
imagen986O
N
imagen987O
imagen988
H
N
imagen989
imagen990
F
imagen991
imagen992
F 25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 140 a) y la 2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etilamina (CAN: 947723-297) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 454,1 [M+H]+.
30 Ejemplo 153
imagen993
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxílico O
imagen994 imagen995 imagen996N
OO
imagen997N
imagen998 imagen999N
H ON
imagen1000
imagen1001
5
imagen1002
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 142 d) y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0), EM (EI): m/e = 361,1 [M+H]+.
10 Ejemplo 154
(1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen1003
imagen1004
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropil-metoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y la 1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propilamina (ejemplo 35 d), EM (EI): m/e = 388,3 [M+H]+.
20 Ejemplo 155
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carboxílico
25 a) 5-bromo-6-metil-piridin-2-carbonitrilo
imagen1005N CN
imagen1006
Br
imagen1007
Se añade el NaCN (4 g, 82 mmoles) a una solución de la 3-bromo-6-fluor-2-metil-piridina (4 g, 21 mmoles) en DMSO
30 (100 ml). Se agita la mezcla a 100 ºC durante 2 h, se vierte sobre H2 100 ml). Se secan las fases orgánicas con Na2SO4, se concentran y se purifican por cromatografía de columna flash (10 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,6 g, 15 %) en forma de sólido blanco; EM (EI): m/e = 197,0 [M+H]+.
35 b) 5-ciclopropil-6-metil-piridin-2-carbonitrilo
imagen1008
En atmósfera de nitrógeno se suspenden el 5-bromo-6-metil-piridin-2-carbonitrilo (0,5 g, 2,5 mmoles), el ácido
40 ciclopropilborónico (CAN: 411235-57-9,0,36 g, 4 mmoles), el Pd2(dba)3 (CAN: 411235-57-9,0,1 g, 0,2 mmoles), el xantphos (CAN: 161265-03-8,0,15 g, 0,26 mmoles) y el Cs2CO3 (1,1 g, 3 mmoles) en 1,4-dioxano (30 ml). Se agita la mezcla a 110 ºC durante 12 h, se filtra, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía de columna (5 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,3 g, 75 %) en forma de sólido amarillo; EM (EI): m/e = 159,2 [M+H]+.
imagen1009
c) 5-ciclopropil-6-metil-1-oxi-piridin-2-carbonitrilo
O N+ CN
imagen1010
imagen1011
imagen1012
Se agita a 60 ºC durante 12 horas una mezcla del 5-ciclopropil-6-metil-piridin-2-carbonitrilo (0,2 g, 1,3 mmoles), el m
10 CPBA (0,5 g, 3 mmoles) y el CH2Cl2 (10 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente se filtra la mezcla, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía de columna (3 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,2 g, 91 %) en forma de sólido amarillo; EM (EI): m/e = 175,0 [M+H]+.
15 d) 5-ciclopropil-6-hidroximetil-piridin-2-carbonitrilo
imagen1013 imagen1014N
NHO
imagen1015
Se añade el anhídrido trifluoracético (CAN: 457-25-0, 1 ml) a una solución del 5-ciclopropil-6-metil-1-oxi-piridin-2
20 carbonitrilo (0,2 g, 1,1 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 h y se reparte entre NaOH acuoso 6 N (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml). Se lava la fase acuosa varias veces con CH2Cl2, se reúnen las fracciones orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (3 g de gel de sílice, eluyendo con metanol al 1 % en cloruro de metileno), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,1 g, 50 %) en forma de aceite amarillo; EM (EI): m/e = 175,2 [M+H]+.
25 e) 6-bromometil-5-ciclopropil-piridin-2-carbonitrilo
imagen1016N imagen1017CN Br
imagen1018
30 Se agita a 40 ºC durante 12 h una solución del 5-ciclopropil-6-hidroximetil-piridin-2-carbonitrilo (0,1 g, 0,6 mmoles), el CBr4 (0,8 g, 1,2 mmoles) y la PPh3 (0,3 g, 1,2 mmoles) en THF (10 ml). Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (3 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,1 g, 74 %) en forma de sólido amarillo; EM (EI): m/e = 236,9 [M+H]+.
35 f) 5-ciclopropil-6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carbonitrilo F
imagen1019
imagen1020
N CN
imagen1021
imagen1022
5 En atmósfera de nitrógeno se agita a 110 ºC durante 12 h una mezcla del 6-bromometil-5-ciclopropil-piridin-2-carbonitrilo (0,1 g, 0,4 mmoles), el ácido 4-fluor-bencilborónico (CAN: 1765-93-1, 0,1 g, 0,7 mmoles), el Pd(dppf)Cl2 (CAN: 95464-05-4, 50 mg, 0,068 mmoles), el Cs2CO3 (0,2 g, 0,6 mmoles) y el 1,4-dioxano (10 ml). Se filtra la mezcla, se concentra y se purifica por cromatografía de columna flash (3 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (80 mg, 75 %) en forma de sólido amarillo; EM
10 (EI): m/e = 253,2 [M+H]+.
g) ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carboxílico
F
imagen1023
N COOH
imagen1024
imagen1025
15 Se agita a 90 ºC durante 2 horas una solución del 5-ciclopropil-6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carbonitrilo (0,08 g, 0,3 mmoles) y NaOH (0,05 g, 1,2 mmoles) en H2O (10 ml). Se ajusta el pH a 3 con HCl 1 M. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 10 ml), se seca con Na2SO4, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,06 g, 70 %) en forma de sólido amarillo; EM (EI): m/e = 272,1
20 [M+H]+.
h) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carboxílico
imagen1026
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carboxílico y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4), EM (EI): m/e = 384,2 [M+H]+.
30 Ejemplo 156
imagen1027
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico Cl
imagen1028O
N
imagen1029S
N H N
imagen1030
F F
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 140 a) y la α,α-dimetil-2-tiazol-metanamina (CAN: 1082393-38-1), EM (EI): m/e = 449,1 [M+H]+.
10 Ejemplo 157
[(S)-2-ciclopropil-1-(2-metoxi-etoximetil)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico
15 a) (S)-1-ciclopropil-3-hidroxipropan-2-ilcarbamato de terc-butilo
imagen1031
imagen1032O OH
O
imagen1033N
imagen1034
H
Se añade en porciones a temperatura ambiente el NaBH4 (1,5 g, 39 mmoles) a una solución del (S)-2-(terc-butoxi
20 carbonilamino)-3-ciclopropilpropanoato de metilo (ejemplo 135 a, 3,15 g, 13 mmoles) en MeOH (30 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se le añade H2O (50 ml) y se forma un precipitado blanco. Se recoge el precipitado por filtración y se seca, obteniéndose el producto epigrafiado (1,84 g, 66 %) en forma de sólido blanco que se emplea en el paso siguiente sin más purificación; EM (EI): m/e = 238,1 [M+Na]+.
25 b) (S)-1-ciclopropil-3-(2-metoxietoxi)propan-2-il-carbamato de terc-butilo
imagen1035
O
imagen1036 imagen1037 imagen1038O
imagen1039O H
O
N
imagen1040
Se añade en porciones a temperatura ambiente el NaH (70 %，0,504 g, 15 mmoles) a una solución del (S)-1-ciclo
30 propil-3-hidroxipropan-2-ilcarbamato de  butilo (1,6 g, 7,5 mmoles) THF (30 ml). Se agita la mezcla a

temperatura ambiente durante 20 min. Se le añade el 1-bromo-2-metoxietano
en (2,07 g, 15 mmoles) y se continúa la agitación durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante mediante la adición cuidadosa de H2O (5 ml). Después de la evaporación del disolvente se diluye el residuo con acetato de etilo (20 ml) y H2O (20 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (20 ml), se seca con Na2SO4 y se concentra, obteniéndose el producto epigrafiado en forma de aceite
35 amarillo (1,01 g, 50 %); EM (EI): m/e = 296,2 [M+Na]+.
imagen1041
c) (S)-1-ciclopropil-3-(2-metoxietoxi)propano-2-amina
imagen1042
imagen1043OH2N
imagen1044O
imagen1045
5 Se disuelve el (S)-1-ciclopropil-3-(2-metoxietoxi)-propan-2-ilcarbamato de terc-butilo (1,01 g, 4 mmoles) en HCl / acetato de etilo (10 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Se concentra la mezcla reaccionante, formándose un residuo, que se disuelve en H2O (10 ml) y se lava con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 9~10 con una solución de NaOH 5 N. Después de la extracción con acetato de etilo (3 x 20 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (50 ml), se secan con Na2SO4 y se concentran, obteniéndose el
10 producto epigrafiado (0,072 g, 11 %) en forma de aceite amarillo; EM (EI): m/e = 174,2 [M+Na]+.
d) [(S)-2-ciclopropil-1-(2-metoxi-etoximetil)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin2-carboxílico
imagen1046
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la (S)-2-ciclopropil-1-(2-metoxi-etoximetil)-etilamina como materiales de partida, EM (EI): m/e = 440,1 [M+H]+.
20 Ejemplo 158
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxílico
25 a) éster metílico del ácido 5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-6-(2-metoxietoxi)-piridin-2-carboxílico
O
imagen1047
F
En atmósfera de nitrógeno se agita a 110 ºC durante una noche una mezcla del éster metílico del ácido 5-bromo-6
30 (2-metoxietoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 142 b, 0,42 g, 1,45 mmoles), el clorhidrato de la 3,3-difluorazetidina (0,22 g, 1,74 mmoles), el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (CAN: 51364-51-3, 27 mg, 0,03 mmoles), el (R)-(+)-2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (CAN: 76189-55-4, 36 mg, 0,06 mmoles), el carbonato de cesio (1,4 g, 4,35 mmoles) y tolueno (50 ml). Después de la evaporación de los disolventes, se reparte el residuo entre agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml) y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
35 salmuera (30 ml), se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran, formándose un residuo que se purifica por cromatografía de columna (8 g de gel de sílice, acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,3 g, 68 %) en forma de sólido blanco; EM (EI): m/e = 303,1 [M+H]+.
imagen1048
b) ácido 5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxílico
O O N
imagen1049 imagen1050 imagen1051 imagen1052OH
O
N F F
imagen1053
imagen1054
5 Se agita a temperatura ambiente durante 3 h una solución del éster metílico del ácido 5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-6-(2metoxietoxi)-piridin-2-carboxílico (0,3 g, 1 mmol) y el hidróxido de litio monohidratado (0,25 g, 6 mmoles) en THF / H2O (30 ml). Después de eliminar el disolvente orgánico se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (20 ml), se acidifica con ácido clorhídrico 6 N a pH 2, formándose un precipitado que se recoge por filtración y se seca a presión reducida, obteniéndose el compuesto deseado (0,24 g, 84 %) en forma de sólido blanco mate que se emplea
10 directamente en el paso siguiente sin más purificación; EM (EI): m/e = 289,1 [M+H]+.
c) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxílico
imagen1055
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-6(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxílico y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 401,1 [M+H]+.
20 Ejemplo 159 (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-ciclo-propilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico O O
imagen1056 imagen1057N N H
imagen1058
imagen1059
imagen1060OH HN
imagen1061
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 133 b) y el 2-amino-2-metil-1-propanol (CAN: 124-68-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 401,1 [M+H]+.
30 Ejemplo 160
imagen1062
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(1-hidroxi-ciclobutil)-piridin-2carboxílico a) ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(1-hidroxi-ciclobutil)-piridin-2-carboxílico
imagen1063O O
imagen1064N OH
imagen1065
imagen1066OH
10 En atmósfera de nitrógeno se añade por goteo a -78 ºC el BuLi (0,58 ml, 0,89 mmoles) a una solución del ácido 5bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 9 d, 0,2 g, 0,74 mmoles) en THF (20 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78 ºC durante 1 h y se le añade a -78 ºC la ciclobutanona (CAN: 1191-95-3, 1,11 ml, 1,47 mmoles) en THF (3 ml). Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con NH4Cl y se ajusta el pH a 2 por adición de HCl 1 N. Se extrae la mezcla con acetato de
15 etilo (3 x 10 ml); se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (2 x 10 ml) y se secan con NaSO4. Se elimina el disolvente a presión reducida y se emplea el producto en bruto en el paso siguiente sin más purificación; EM (EI): m/e = 264,1 [M+H]+.
b) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(1-hidroxi-ciclobutil)-piridin-220 carboxílico
imagen1067
imagen1068
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 25 6-ciclopropilmetoxi-5-(1-hidroxi-ciclobutil)-piridin-2-carboxílico y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0), EM (EI): m/e = 387,2 [M+H]+.
Ejemplo 161
30 ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxílico
imagen1069
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi35 etoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 142 d) y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propionamida (CAN: 156077-93-9) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 348,1 [M+H]+.
imagen1070
Ejemplo 162
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-[bis-(2,2,2-trifluor-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico a) éster metílico del ácido 5-(bis(2,2,2-trifluoretil)amino)-6-(ciclopropil-metoxi)-piridin-2-carboxílico
imagen1071
imagen1072O
O
imagen1073N
imagen1074O
F
imagen1075N
imagen1076
F F
FF F
imagen1077
10 En atmósfera de nitrógeno se hace reaccionar a 110 ºC durante una noche una solución del éster metílico del ácido 5-bromo-6-(ciclopropil-metoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 114 a, 1 g, 3,5 mmoles), la bis(2,2,2-trifluoretil)amina (1,90 g, 10 mmoles), el (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (CAN: 98327-87-8, 0,435 g, 1 mmol), el tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio (CAN: 51364-51-3, 0,32 g, 0,35 mmoles) y el carbonato de cesio (CAN: 534-178, 3,4 g, 10 mmoles) en tolueno (50 ml). Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida, se disuelve en
15 agua, se extrae con acetato de etilo (50 ml), se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 con HCl concentrado, se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml), se lava con salmuera (2 x 50 ml), se seca con Na2SO4 y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (10 g de gel de sílice, acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,5 g, 29,7 %) en forma de aceite amarillo; EM: m/e = 387,1 [M+H]+.
20 b) ácido 5-[bis-(2,2,2-trifluor-etil)-amino]-6-ciclo-propilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen1078O
O
imagen1079N OH
imagen1080
F F
imagen1081N F
imagen1082
F imagen1083FF
Se hace reaccionar a 90 ºC durante 2 h una solución del éster metílico del ácido 5-(bis(2,2,2-trifluoretil)amino)-6
25 (ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (60 mg, 0,16 mmoles) y el hidróxido sódico (9 mg, 0,23 mmoles) en etanol (20 ml). Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida, se disuelve en agua y se extrae con acetato de etilo (10 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 por adición de ácido clorhídrico 1 N; se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 10 ml), se lava con salmuera (2 x 10 ml), se seca con Na2SO4 y se concentra a sequedad (0,03 g, en bruto). Se emplea el producto en bruto para el paso siguiente sin más purificación; EM: m/e = 373,1 [M+H]+.
30 c) ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-[bis-(2,2,2-trifluor-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico
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imagen1085
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-[bis-(2,2,2-trifluor-etil)amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico y la (S)-2-amino-3-ciclopropil-propionamida (CAN: 156077-93-9) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 483,1 [M+H]+.
10 Ejemplo 163
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico
imagen1086
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3il)-etilamina (ejemplo 38 e), EM (EI): m/e = 383,2 [M+H]+.
20 Ejemplo 164
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)piridin-2-carboxílico
25
imagen1087
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 140 a) y la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil30 [1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 38 e), EM (EI): m/e = 474,1 [M+H]+.
imagen1088
Ejemplo 165
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-[bis-(2,2,2-trifluor-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico 5
imagen1089O H
O
imagen1090N
imagen1091N
N H
imagen1092
F
imagen1093
imagen1094 imagen1095O N F
F
F F F
imagen1096
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-[bis-(2,2,2-trifluor-etil)amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 162 b) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b) 10 como materiales de partida, EM (EI): m/e = 499,2 [M+H]+.
Ejemplo 166
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-215 carboxílico
imagen1097
O
imagen1098O
O
imagen1099N
imagen1100N
N H
imagen1101O
imagen1102
N
imagen1103
a) ácido 5-bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico
imagen1104
O
imagen1105O
O
imagen1106N
imagen1107OH
Br
imagen1108
Se mezclan el ácido 5-bromo-6-cloropicolínico (200 mg, 846 µmoles; CAN: 959958-25-9) y el hidróxido potásico en
polvo (190 mg, 3,38 mmoles) con DMSO (1,93 ml), formándose una solución incolora, que se agita a temperatura 25 ambiente durante 15 min, se le añade el tetrahidro-2-furanometanol (130 mg, 123 µl, 1,27 mmoles, CAN: 97-99-4) y
se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 1 día. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una mezcla
de agua-hielo y NaOH 1 M, se extrae con éter de metilo y t-butilo (2 x 25 ml) y se lava con agua-hielo/salmuera. Se
reúnen las fases acuosas, se acidifican con hielo/HCl 1 N y se extraen con acetato de isopropilo (2 x 30 ml). Se
lavan las fases orgánicas con agua-hielo/salmuera (2 x 30 ml), se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, 30 obteniéndose el compuesto epigrafiado (254 mg, 99 %) en forma de aceite ligeramente marrón; EM (ESI): 301,8 [M-
H]-.
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b) ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico
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O
imagen1111O
imagen1112N
O
imagen1113OH
imagen1114
5 Se mezclan el acetato de paladio (II) (1,19 mg, 5,3 µmoles), la butilbis(triciclo[3.3.1.13.7]dec-1-il)-fosfina (2,85 mg, 7,94 µmoles, CAN: 321921-71-5), el ciclopropiltrifluorborato potásico (39,6 mg, 267 µmoles) y el carbonato de cesio (259 mg, 794 µmoles), formándose un sólido blanco. A este sólido se le añade a través del tapón del septo una solución desgasificada del ácido 5-bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (80 mg, 265 µmoles) en tolueno (2,02 ml) / agua (224 µl). Se calienta la mezcla reaccionante a 120 ºC y se agita durante 20 h. Después de
10 enfriar a temperatura ambiente, se diluye la mezcla reaccionante con agua (2 ml), se vierte sobre 20 ml de aguahielo/salmuera/HCl 1 N, se extrae con acetato de isopropilo (2 x 40 ml) y se lava con 20 ml de agua-hielo/salmuera. Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose un residuo aceitoso ligeramente marrón que se purifica por CCF preparativa (gel de sílice: 2,0 mm, DCM/MeOH = 49:1). Se aísla el compuesto epigrafiado (25 mg, 36 %) en forma de líquido ligeramente amarillo; EM (ESI): 262,0 [M-H]-.
15 c) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-il-metoxi)-piridin-2carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro
20 furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 166 b) y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 387,0 [M+H]+.
Ejemplo 167
25 N-(2-cianopropan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropil-metoxi)picolinamida
imagen1115
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropil
30 metoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y el 2-amino-2-metil-propanonitrilo, (CAN: 19355-69-2) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 89 %, 300,1702 (M+H)+. Ejemplo 168
(S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)picolinamida 35
imagen1116
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y la (2S)-2-amino-N,3,3-trimetil-butanamida, (CAN: 89226-12-0) como 40 materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 96 %, 360,2272 (M+H)+.
imagen1117
Ejemplo 169
N-(1-amino-2,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y la 2-amino-2,3-dimetil-butanamida (CAN: 40963-14-2) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 96 %, 346,2136 (M+H)+.
10 Ejemplo 170
N-(1-amino-2-metil-1-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y la 2-amino-2-metil-butanamida (CAN: 59209-90-4) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 96 %, 332,1982 (M+H)+.
20 Ejemplo 171
5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclobutil)picolinamida
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y el clorhidrato de la 1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-ciclobutanamina (1:1) (CAN: 1170897-28-5) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 97,8 %, 369,1914 (M+H)+.
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y el clorhidrato de la (αS)-α-amino-bencenoacetamida (1:1) (CAN: 6007951-8) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 98 %, 366,1814 (M+H)+.
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Ejemplo 173
(R)-N-(2-amino-2-oxo-1-feniletil)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y el clorhidrato de la (αR)-α-amino-bencenoacetamida (1:1) (CAN: 6329139-4) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 366,1808 (M+H)+.
Ejemplo 174
(R)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)picolinamida
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25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y el (2R)-2-amino-4-metil-1-pentanol (CAN: 53448-09-2) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 333,2165 (M+H)+.
30 5
imagen1125
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y el 1-amino-ciclopentanometanol (CAN: 10316-79-7) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 331,2014 (M+H)+.
10 Ejemplo 176
5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propan-2-il)picolinamidainamida
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y la α,α,3-trimetil-1,2,4-oxadiazol-5-metanamina (CAN: 1248289-21-5) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 357,1921 (M+H)+.
20 Ejemplo 177
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-bromo-6-(4-fluor-fenoxi)-piridin-2-carboxílico
F
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imagen1127
imagen1128
a) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-bromo-6-cloro-piridin-2-carboxílico O
imagen1129NH2O
Cl
N N H
Br
imagen1130
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-bromo-6-cloropicolínico (CAN: 959958-25-9) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 350,0 [M+H]+.
35 b) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-bromo-6-(4-fluor-fenoxi)-piridin-2-carboxílico
Se disuelve la ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-bromo-6-cloro-piridin-2-carboxílico (50 mg, 143
µmoles) en DMF (0,5 ml), formándose una solución incolora. Se le añaden sucesivamente el 4-fluorfenol (19,3 mg,
172 µmoles) y el carbonato sódico (45,6 mg, 430 µmoles), formándose una solución amarilla. Se agita la mezcla 40 reaccionante a 120 ºC durante el fin de semana, se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre 40 ml de agua.
imagen1131
Se extrae la mezcla con acetato de isopropilo (2 x 40 ml), se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por CCF preparativa (2,0 mm de gel de sílice, acetato de isopropilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (23 mg, 38 %) en forma de aceite incoloro, EM (ESI): m/e = 421,9 [M-H]-.
Ejemplo 178
N-(1-amino-2,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida
imagen1132
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y la 2-amino-2,4-dimetil-pentanamida (CAN: 113509-60-7) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 360,2287 (M+H)+.
15 Ejemplo 179
N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida
imagen1133
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y el clorhidrato de la 2-amino-3,3-dimetil-butanamida (1:1) (CAN: 35984468-1) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 346,2113 (M+H)+.
25 Ejemplo 180
(4-carbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen1134 imagen1135NH2
O
O
HN O
imagen1136N O
imagen1137
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y la 4-amino-tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (CAN: 1183378-09-7) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 360,1 [M+H]+.
35 5
imagen1138
imagen1139
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y el monoclorhidrato de la (2S)-2-amino-N,4-dimetil-pentanamida (CAN: 99145-71-8), EM (EI): m/e = 360,1 [M+H]+.
10 Ejemplo 182
(S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)picolinamida
imagen1140
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y la (2S)-2-amino-N,4,4-trimetil-pentanamida (CAN: 1160161-70-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 374,1 [M+H]+.
Ejemplo 183
5-ciclopropil-N-((S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxo-butan-2-il)-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)picolinamida
imagen1141
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 166 b) y la (2S)-2-amino-N,3,3-trimetil-butanamida (CAN: 89226-12-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 390,4 [M+H]+.
imagen1142
imagen1143
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 166 b) y el monoclorhidrato de la (2S)-2-amino-N,4-dimetilpentanamida (CAN: 99145-71-8) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 390,0 [M+H]+.
Ejemplo 185
5-ciclopropil-N-((S)-4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxo-pentan-2-il)-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)picolinamida
imagen1144
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 166 b) y la (2S)-2-amino-N,4,4-trimetil-pentanamida (CAN: 116016170-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 404,1 [M+H]+.
Ejemplo 186
N-((S)-1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-il)-5-ciclopropil-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)picolinamida
imagen1145
imagen1146
a) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico
imagen1147O
imagen1148NH2O
O O
imagen1149N
imagen1150N H
imagen1151
Br
imagen1152
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-bromo-6-(tetrahidro-furan2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 166 a) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 416,0 [M+H]+.
b) N-((S)-1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-il)-5-ciclo-propil-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)picolinamida
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 166 b, empleando como materiales de partida la ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-bromo-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 186 a) y el ciclopropiltrifluorborato potásico, EM (EI): m/e = 376,2 [M+H]+.
15 Ejemplo 187
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluor-fenoxi)-piridin-2-carboxílico
imagen1153
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 166 b, empleando como materiales de partida la ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-bromo-6-(4-fluor-fenoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 177 b) y el ciclopropiltrifluorborato potásico, EM (EI): m/e = 386,0 [M+H]+.
25 Ejemplo 188
((S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico
imagen1154O
O
O O
imagen1155N
imagen1156N H
imagen1157
Br 30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-bromo-6-(tetrahidro-furan2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 166 a) y la (2S)-2-amino-N,3,3-trimetil-butanamida (CAN: 89226-12-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 428,0 [M+H]+.
imagen1158
35
imagen1159
imagen1160
imagen1161 imagen1162O O
N
imagen1163N
imagen1164OH Br Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 9 d, empleando el ácido 5-bromo-6-cloro-piridin-210 carboxílico y el 2-piridinametanol (CAN: 586-98-1) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 308,9876 (M+H)+. b) ácido 5-ciclopropil-6-(piridin-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico
imagen1165
imagen1166
imagen1167
imagen1168O
N
O
imagen1169N
imagen1170OH
imagen1171
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 42 a, empleando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-(piridin-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico y el ácido ciclopropilborónico (CAN: 411235-57-9), CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 271,1081 (M+H)+.
20 c) 5-ciclopropil-N-(1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclobutil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida
imagen1172O
imagen1173 imagen1174O
imagen1175N N
imagen1176N N
H imagen1177N O
imagen1178
imagen1179
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(piridin-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico y el clorhidrato de la 1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-ciclobutanamina (1:1) (CAN: 1170897-28-5), EM (EI): m/e = 406,2 [M+H]+.
imagen1180
imagen1181
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y la ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metilamina (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 38 e)) como
10 materiales de partida, EM (EI): m/e = 369,2 [M+H]+.
Ejemplo 191
((R)-1-hidroximetil-1,2-dimetil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico 15
imagen1182
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y el (R)-2-amino-2,3-dimetil-butan-1-ol [CAN 155158-75-1] como 20 materiales de partida, EM (EI): m/e = 333,2 [M+H]+.
Ejemplo 192
(S)-6-(3-clorofenil)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)picolinamida 25
imagen1183
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-(3-clorofenil)-2-piridinacarboxílico (CAN: 863704-38-5) y la (2S)-2-amino-N,3,3-trimetil-butanamida (CAN: 8922630 12-0), EM (EI): m/e = 360,0 [M+H]+.
imagen1184
imagen1185
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-clorofenil)-2-piridincarboxílico (CAN: 863704-38-5) y la (2S)-2-amino-N,4,4-trimetil-pentanamida (CAN: 1160161-70-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 374,1 [M+H]+.
10 Ejemplo 194
5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)picolinamida
imagen1186
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y el 3-amino-3-metil-butan-1-ol (CAN: 42514-50-1) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 319,1 (M+H)+.
20 Ejemplo 195
(S)-5-ciclopropil-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxo-butan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida
imagen1187
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. el ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 166 b)) y la (2S)-2-amino-N,3,3
30 trimetil-butanamida (CAN: 89226-12-0), EM (EI): m/e = 404,3 [M+H]+.
imagen1188
imagen1189
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidropiran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. el ácido 5-ciclopropil-6(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 166 b)) y la (2S)-2-amino-N,4,4-trimetil-pentanamida (CAN:
10 1160161-70-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 418,3 [M+H]+.
Ejemplo 197
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-215 carboxílico
imagen1190
Se puede obtener el compuesto epigrafiado mediante cromatografía quiral de la 5-ciclopropil-N-(ciclopropil(5-metil20 1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida (ejemplo 190), EM (EI): m/e = 369,2 [M+H]+.
Ejemplo 198
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-225 carboxílico
imagen1191
Se puede obtener el compuesto epigrafiado por cromatografía quiral a partir de la 5-ciclopropil-N-(ciclopropil(5-metil30 1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-6-(ciclopropilmetoxi)-picolinamida (ejemplo 190), EM (EI): m/e = 369,2 [M+H]+.
imagen1192
Ejemplo 199
5-ciclopropil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-propan-2-il)-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida
imagen1193O
imagen1194 imagen1195O
imagen1196N
imagen1197N
N H N
N
imagen1198
imagen1199
imagen1200O
imagen1201
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-(piridin-2ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 189 b) y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 394,2 [M+H]+.
10 Ejemplo 200
(S)-N-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-il)-5-ciclopropil-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida
imagen1202
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-(piridin-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 189 b) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 383,2 [M+H]+.
Ejemplo 201
(S)-5-ciclopropil-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxo-butan-2-il)-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida
imagen1203
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-(piridin-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 189 b) y la (2S)-2-amino-N,3,3-trimetil-butanamida (CAN: 89226-12-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 397,2 [M+H]+.
imagen1204
O
imagen1205
imagen1206O imagen1207N
O N
imagen1208 imagen1209H N O
N
imagen1210
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidropiran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. el ácido 5-ciclopropil-6(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 166 b)) y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina
10 (CAN: 1153831-97-0) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 401,2 [M+H]+.
Ejemplo 203
(S)-5-ciclopropil-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oxo-pentan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida 15
imagen1211
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidropiran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. el ácido 5-ciclopropil-620 (tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 166 b)) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 68751-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 404,2 [M+H]+.
Ejemplo 204
25 (S)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-fenilpicolinamida
imagen1212
Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el 30 ácido 6-fenil-piridin-2-carboxílico (CAN: 39774-28-2) y la (2S)-2-amino-N,3,3-trimetil-butanamida (CAN: 89226-12-0), EM (EI): m/e = 326,2 [M+H]+.
imagen1213
imagen1214
5
Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-fenil-piridin-2-carboxílico (CAN: 39774-28-2) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4), EM (EI): m/e = 326,2 [M+H]+.
10 Ejemplo 206
5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-N-((S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-((tetrahidrofuran-2-il)-metoxi) picolinamida
15
imagen1215
Se obtiene el compuesto epigrafiado por adición del clorhidrato de la 3,3-difluorazetidina (CAN: 288315-03-7) a la ((S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico 20 (ejemplo 188) de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 69 a, EM (EI): m/e = 441,0 [M+H]+.
Ejemplo 207
ácido 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)picolinamido)-2-etilbutanoico 25
imagen1216O
imagen1217OH N H
imagen1218 imagen1219O N F
Oimagen1220N
F
Se puede obtener el compuesto epigrafiado p.ej. por: i) condensación del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) con el 2-amino-2-etil-butirato de metilo (CAN: 70974-26-4) de modo 30 similar al ejemplo 1; y ii) saponificación del grupo éster de modo similar a las condiciones descritas en el ejemplo 48 e), EM (EI): m/e = 396,1 [M-H]-.
imagen1221
imagen1222
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la (2S)-2-amino-N,3,3-trimetil-butanamida (CAN: 89226-120) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 411,4 [M+H]+.
10 Ejemplo 209
(S)-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)picolinamida
imagen1223
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la (2S)-2-amino-N,4,4-trimetil-pentanamida (CAN: 116016170-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 425,0 [M+H]+.
Ejemplo 210
(S)-6-(3-fluorfenil)-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oxo-pentan-2-il)picolinamida
imagen1224
25
Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-(3-fluor-fenil)-piridin-2-carboxílico (CAN: 887982-40-3) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-514), CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 344,1768 (M+H)+.
30 5
imagen1225
imagen1226
Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-trifluormetil-fenil)piridin-2-carboxílico (CAN: 887982-06-1) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 99,5 %, 394,1734 (M+H)+.
10 Ejemplo 212
(S)-6-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)picolinamida
imagen1227
15
Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-cloro-4-fluorfenil)-piridin-2-carboxílico (CAN: 1261922-29-5) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 97,8 %, 378,1376 (M+H)+.
20 Ejemplo 213
(S)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-(3-fluorfenil)picolinamida
imagen1228
Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-fluor-fenil)-piridin2-carboxílico (CAN: 887982-40-3) y la (2S)-2-amino-N,3,3-trimetil-butanamida (CAN: 89226-12-0) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 99,1 %, 344,1774 (M+H)+.
imagen1229
imagen1230
Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-trifluormetil-fenil)piridin-2-carboxílico (CAN: 887982-06-1) y la (2S)-2-amino-N,3,3-trimetil-butanamida (CAN: 89226-12-0) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 99,0 %, 394,1735 (M+H)+.
Ejemplo 215
(S)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-(3-metoxifenil) picolinamida
imagen1231
Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-(3-metoxi-fenil)-piridin-2-carboxílico (CAN: 887982-11-8) y la (2S)-2-amino-N,3,3-trimetil-butanamida (CAN: 89226-12-0), CL-EM (área del pico UV/ESI) 99,1 %, 356,1961 (M+H)+.
Ejemplo 216
(S)-6-(3-cloro-4-fluorfenil)-N-(3,3-dimetil-1-(metil-amino)-1-oxobutan-2-il)picolinamida
imagen1232
Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(3-cloro-4-fluorfenil)-piridin-2-carboxílico (CAN: 1261922-29-5) y la (2S)-2-amino-N,3,3-trimetil-butanamida (CAN: 89226-12-0) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 98,4 %, 378,1372 (M+H)+.
imagen1233
imagen1234
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y la (S)-2,2,2-trifluor-1-piridin-3-il-etilamina (CAN: 336105-46-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 392,2 [M+H]+.
Ejemplo 218
(R)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(2,2,2-tri-fluor-1-(piridin-3-il)etil)-picolinamida
imagen1235
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y la (R)-2,2,2-trifluor-1-piridin-3-il-etilamina (CAN: 1212813-98-3) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 392,2 [M+H]+.
20 Ejemplo 219
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-il-metoxi)-piridin-2carboxílico
25
imagen1236
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. el
30 ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 166 b)) y la ciclopropil-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metilamina (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 38 e)), EM (EI): m/e = 413,1 [M+H]+.
imagen1237
imagen1238O Oimagen1239N
imagen1240O
N HF
imagen1241
imagen1242O
NF F
imagen1243F F
F
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-[bis-(2,2,2-trifluor-etil)amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 162 b) y el clorhidrato del 2-amino-2-etilbutanoato de metilo (CAN: 92398-54-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 500,1 [M+H]+.
10 Ejemplo 221
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin2-carboxílico
15
imagen1244
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la ciclopropil-(5-metil20 [1,2,4]oxadiazol-3-il)-metilamina (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 38 e)), EM (EI): m/e = 420,0 [M+H]+.
Ejemplo 222
25 ((S)-2-ciclopropil-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen1245
a) (S)-3-ciclopropil-1-(dimetilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo
imagen1246
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-ciclopropilpropanoico (CAN: 89483-06-7) y el clorhidrato de la dimetilamina. EM 35 (EI): m/e = 256,3 [M]+.
imagen1247
b) clorhidrato de la (S)-2-amino-3-ciclopropil-N,N-dimetilpropanamida
imagen1248Quiral ClH
H 2N O
5 Se añade una solución 4 M de HCl en dioxano (4,68 ml, 18,7 mmoles) a una solución del (S)-3-ciclopropil-1-(dimetilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de terc-butilo (1,2 g, 4,68 mmoles) en etanol (10 ml). Después de 16 h en agitación a temperatura ambiente se elimina el disolvente a presión reducida. Se digiere (se recoge) el sólido restante con éter de dietilo (10 ml), se filtra, se lava con éter de dietilo (3 x 5 ml) y se seca con vacío a 40 ºC durante 3 h, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (820 mg, 91 %). EM (EI): m/e = 157,1
10 [M+H]+.
c) ((S)-2-ciclopropil-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropil15 metiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y el clorhidrato de la (S)-2-amino-3-ciclopropil-N,N-dimetilpropanamida como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 372,2278 (M+H)+.
Ejemplo 223
20 (2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico
O
imagen1249F
imagen1250
F
F O Oimagen1251N
imagen1252N
N H
imagen1253
imagen1254
imagen1255
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro
25 piran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. el ácido 5-ciclopropil-6(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 166 b)) y la 2,2,2-trifluor-1-(piridin-2-il)etanamina (CAN: 503173-14-6) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 436,1 [M+H]+.
Ejemplo 224
30 (2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
imagen1256F
F
F O O
imagen1257 imagen1258 imagen1259N
N
N H
imagen1260
NF F
imagen1261
imagen1262
imagen1263
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la 2,2,2-trifluor-1-(piridin-2-il)etanamina (CAN: 503173-14-6) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 443,1 [M+H]+.
imagen1264
imagen1265
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y el clorhidrato de la (αR)-α-amino-N-metilbencenoacetamida (1:1) (CAN: 97549-10-5). Se produce la racemización durante la obtención y se aísla el producto 10 por cromatografía quiral a través de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano al 20 % en etanol. Se aísla el
enantiómero (-). CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 380,1968 (M+H)+, D 20(MeOH)6.0 .
Ejemplo 226
15 ((+)-dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen1266
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido
20 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y el clorhidrato de la (αR)-α-amino-N,N-dimetilbencenoacetamida (1:1) (CAN: 129157-29-5). Se produce la racemización durante la obtención y se aísla el producto por cromatografía quiral a través de Reprosil Chiral NR empleando como eluyente heptano al 20 % en etanol. Se aísla el enantiómero (+). CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 394,2120 (M+H)+,
D 20(MeOH) 44.4
. 25 Ejemplo 227
((-)-dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen1267
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y el clorhidrato de la (αR)-α-amino-N,N-dimetilbencenoacetamida (1:1) (CAN: 129157-29-5). Se produce la racemización durante la obtención y se aísla el 35 producto por cromatografía quiral a través de Reprosil Chiral NR empleando como eluyente heptano al 20 % en etanol. Se aísla el enantiómero (-). CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 394,2126 (M+H)+,
D 20(MeOH) 44.9
.
imagen1268
imagen1269
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico (ejemplo 113 d) y la (2S)-2-amino-N,4,4-trimetil-pentanamida (CAN: 1160161-70-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 402,1 [M+H]+.
10 Ejemplo 229
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico
O imagen1270ON
NN OH NF
F F15
imagen1271
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico (ejemplo 113 d) y la ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)metilamina (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)
20 etilamina (ejemplo 38 e)), EM (EI): m/e = 397,0 [M+H]+.
Ejemplo 230
((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluormetil-piridin-225 carboxílico
imagen1272
a) ácido 6-cloro-5-(trifluormetil)picolínico
O
F
imagen1273
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 125 b), empleando el 6-cloro-5-(trifluormetil)picolinato de metilo (ejemplo 113 c) como material de partida. EM (EI): m/e = 223,9 [M-H]-.
imagen1274
b) ácido 6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-(trifluormetil)picolínico
F
5 Se disuelven el ácido 6-cloro-5-(trifluormetil)-picolínico (330 mg, 1,46 mmoles) y el hidróxido potásico en polvo (328 mg, 5,85 mmoles) en DMSO (9 ml). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 15 min. Se le añade el (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (170 mg, 170 µl, 1,46 mmoles; CAN: 14774-37-9). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 d, se vierte sobre agua-hielo/salmuera/HCl 1 N (75 ml) y se extrae con EtOAc (2 x 150 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo/salmuera (75 ml) y se secan con Na2SO4. Se elimina el disolvente a
10 presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido gris (385 mg, 86 %) que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM: 304,0 [M-H]-.
c) ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluormetil-piridin-2carboxílico
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-(trifluormetil)picolínico y la (2S)-2-amino-N,4,4-trimetil-pentanamida (CAN: 1160161-70-5) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 446,4 [M+H]+.
20 Ejemplo 231
((S)-1-dimetilcarbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen1275
imagen1276
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y el clorhidrato de la (2S)-2-amino-N,N,4-tri-metilpentanamida (1:1) (CAN: 207595-81-1), CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 374,2240 (M+H)+.
30 Ejemplo 232
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 6-(3-cloro-4-fluor-fenil)-piridin-2-carboxílico
Cl
35 a) [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 6-bromo-piridin-2-carboxílico Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-bromo-2-piridinacarboxílico (CAN: 21190-87-4) y la ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metilamina (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 38e), CL-EM (área del pico UV/ESI) 97 %, 337,0289 (M+H)+.
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5 b) [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 6-(3-cloro-4-fluor-fenil)-piridin-2-carboxílico
Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 177b, empleando la [ciclopropil-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 6-bromo-piridin-2-carboxílico (ejemplo 232a) y el ácido B-(3-cloro-410 fluorfenil)-borónico (CAN: 144432-85-9) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 387,1 [M+H]+.
Ejemplo 233
2-{[5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato de metilo 15
imagen1280
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 166 b) y el clorhidrato del 2-amino-2-etilbutanoato de metilo (CAN: 20 92398-54-4) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 391,3 [M+H]+.
Ejemplo 234
((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-piridin25 2-carboxílico
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a) éster metílico del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2-carboxílico
imagen1282O O
imagen1283N
imagen1284O
imagen1285
N
O
imagen1286
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 32 a), empleando como materiales de partida el éster metílico del ácido 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 9 35 d) y la sal oxalato del 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptano (CAN: 1359655-43-8). EM (EI): m/e = 305,0 [M+H]+.
imagen1287
b) ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro-[3.3]hept-1-il)-piridin-2-carboxílico
imagen1288O O N
imagen1289OH
imagen1290
N
O
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5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 125 b), empleando como material de partida el éster metílico del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2carboxílico. EM (EI): m/e = 289,0 [M-H]-.
c) ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)10 piridin-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(6oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-il)picolínico y la (2S)-2-amino-N,4,4-trimetil-pentanamida (CAN: 1160161-70-5) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 431,1 [M+H]+.
15 Ejemplo 235
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)piridin-2-carboxílico
20 O
imagen1292
imagen1293Nimagen1294N O
imagen1295ON
imagen1296N H
N
imagen1297
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O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(6oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-il)picolínico (ejemplo 234 b) y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 25 1153831-97-0) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 414,1 [M+H]+.
Ejemplo 236
[ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro-[3.3]hept-130 il)-piridin-2-carboxílico
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O
imagen1300ON
NN OH N N
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O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido
35 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptan-1-il)-picolínico (ejemplo 234 b) y la ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metilamina (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 38 e). EM (EI): m/e = 426,0 [M+H]+.
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5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la (R)-2,2,2-trifluor-1-piridin-3-iletilamina (CAN: 1212813-98-3). EM (EI): m/e = 443,1 [M+H]+.
10 Ejemplo 238
2-etil-2-{[6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluor-metil-piridin-2-carbonil]-amino}-butirato de metilo
O
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O imagen1306ON
imagen1307O
N
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HF
O F F15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-(trifluormetil)-picolínico (ejemplo 230 b) y el clorhidrato del 2-amino-2etilbutanoato de metilo (CAN: 92398-54-4), EM (EI): m/e = 433,5 [M+H]+.
20 Ejemplo 239
(S)-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3,3-dimetil-butirato de metilo
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25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y el clorhidrato del éster metílico de la 3-metil-L-valina (1:1) (CAN: 6303827-7) como materiales de partida, EM (ESI) 361,3 (M+H)+.
30 Ejemplo 240
((-)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y la α-(trifluormetil)-2-piridinametanamina (CAN: 503173-14-6) como materiales de partida. Se aísla el producto por cromatografía quiral a través de Reprosil Chiral NR empleando como eluyente heptano en etanol al 20 %. Se aísla el (S)-enantiómero (-). CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 392,1950
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Ejemplo 241
[(-)-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y la α,5-dimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153834-40-2) como 15 materiales de partida. Se aísla el producto por cromatografía quiral a través de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano en etanol al 20 %. Se aísla el enantiómero (-). CL-EM (área del pico UV/ESI) 98,1 %, 343,1767
(M+H)+, D 20(MeOH)28,2.
Ejemplo 242 20 [(+)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
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25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y la 5-metil-α-(2-metilpropil)-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1155538-06-9) como materiales de partida. Se aísla el producto por cromatografía quiral a través de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano en etanol al 8 %. Se aísla el enantiómero (+). CL-EM (área del pico UV/ESI)
100 %, 385,2234 (M+H)+, D 20(MeOH)22,5 . 30 Ejemplo 243
[(-)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
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35
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y la 5-metil-α-(2-metilpropil)-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1155538-06-9) como materiales de partida. Se aísla el producto por cromatografía quiral a través de Chiralpak AD 40 empleando como eluyente heptano en etanol al 8 %. Se aísla el enantiómero (-). CL-EM (área del pico UV/ESI)
100 %, 385,2234 (M+H)+, D 20(MeOH)24,8 .
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5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y el clorhidrato de la α-etil-5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (1:1) (CAN: 111997-68-3) como materiales de partida. Se aísla el producto por cromatografía quiral a través de Chiralpak
10 AD empleando como eluyente heptano en etanol al 8 %. Se aísla el enantiómero (+). CL-EM (área del pico UV/ESI)
98,5 %, 357,1925 (M+H)+, D 20(MeOH)36,7.
Ejemplo 245
15 [(-)-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen1318
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropil
20 metiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y el clorhidrato de la α-etil-5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (1:1) (CAN: 111997-68-3) como materiales de partida. Se aísla el producto por cromatografía quiral a través de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano en etanol al 8 %. Se aísla el enantiómero (-). CL-EM (área del pico UV/ESI)
100 %, 357,1913 (M+H)+, D 20(MeOH)35,1 .
25 Ejemplo 246
((-)-ciano-metil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen1319
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y el monoclorhidrato del 2-amino-propanonitrilo (CAN: 2134-48-7) como materiales de partida. Se aísla el producto por cromatografía quiral a través de Reprosil Chiral NR empleando como eluyente heptano en etanol al 15 %. Se aísla el enantiómero (-). CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 286,1552
35 (M+H)+, D 20(MeOH) 9,6.
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imagen1321
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y el 2-amino-4-metil-pentanonitrilo (CAN: 65451-12-9) como materiales de partida. Se aísla el producto por cromatografía quiral a través de Reprosil Chiral NR empleando como eluyente 10 heptano en etanol al 15 %. Se aísla el enantiómero (-). CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 328,2026 (M+H)+,
D 20(MeOH) 8,0 .
Ejemplo 248
15 ((+)-ciano-ciclopropil-metil)-amida del ácido 5-ciclo-propil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen1322
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropil
20 metiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y el α-amino-ciclopropanoacetonitrilo (CAN: 149357-92-6) como materiales de partida. Se aísla el producto por cromatografía quiral a través de Reprosil Chiral NR empleando como eluyente heptano en etanol al 20 %. Se aísla el enantiómero (+). CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 312,1706
(M+H)+, D 20(MeOH)9,0 .
25 Ejemplo 249
2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butirato de metilo
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imagen1324O imagen1325ON
imagen1326O
N HF
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O F F
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico (ejemplo 113 d) y el clorhidrato del 2-amino-2-etilbutanoato de metilo (CAN: 92398-54-4). EM (EI): m/e = 389,0 [M+H]+.
35
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O
imagen1330O
imagen1331H O
imagen1332N
imagen1333N
N H O
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a) ácido 2-(5-ciclopropil-6-((tetrahidrofuran-2-il)-metoxi)picolinamido)-2-etilbutanoico
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10 Se disuelven el 2-(5-ciclopropil-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)picolinamido)-2-etilbutanoato de metilo (60 mg, 154 µmoles, ejemplo 233) y el hidróxido de litio hidratado (7,74 mg, 184 µmoles) en una mezcla del THF (600 µl) y agua (150 µl). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 48 h. Se le añade más cantidad de hidróxido sódico (24,6 mg, 614 µmoles) y se continúa la agitación a 70 ºC durante 3 d más. Se vierte la mezcla sobre
15 agua-hielo/salmuera/ HCl 1 N (25 ml) y se extrae con EtOAc (2 x 30 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con aguahielo/salmuera (25 ml) y se secan con Na2SO4. Por concentración con vacío se obtiene el compuesto epigrafiado (49 mg, 85 %) en forma de sólido ceroso ligeramente amarillo. EM: 375,3 [M-H]-.
b) (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 2-(5-ciclopropil-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)picolinamido)-2-etilbutanoico y el clorhidrato de la metanamina, EM (EI): m/e = 390,3 [M+H]+.
25 Ejemplo 251
2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butirato de metilo
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30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y el clorhidrato del 2-amino-2-etil-butanoato de etilo (1:1) (CAN: 70974-26-4), CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 361,2120 (M+H)+.
35 Ejemplo 252
ácido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butírico
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F a) 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluormetil)-picolinamido)-2-etilbutanoato de etilo
imagen1339
imagen1340
F
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico (ejemplo 113 d) y el clorhidrato del 2-amino-2-etilbutanoato de etilo (CAN: 1135219-29-2) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 403,4 [M+H]+.
b) ácido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butírico
10 Se disuelve el 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluor-metil)picolinamido)-2-etilbutanoato de etilo (62 mg, 154 µmoles) en una mezcla de una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (616 µl, 616 µmoles), THF (600 µl) y MeOH (600 µl). Se agita la mezcla a 60 ºC durante 3 d, se vierte sobre agua-hielo/salmuera/HCl 1 N (20 ml) y se extrae con EtOAc (2 x 30 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo/salmuera (20 ml) y se secan con Na2SO4. Se elimina el
15 disolvente con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (58 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: 373,1 [M-H]-.
Ejemplo 253
20 (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico
O
imagen1341
O
imagen1342H
Nimagen1343ON N
imagen1344
H O
F
F
F a) ácido 2-etil-2-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-metoxi)-5-(trifluormetil)picolinamido)butanoico
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O
imagen1346O imagen1347ON
imagen1348OH
N
H
O F
F
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 252 b), empleando como material de partida el 2-etil-2-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-(trifluormetil)picolinamido)butanoato de 30 metilo (ejemplo 238). EM (EI): m/e = 417,0 [M-H]-.
b) (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 2-etil-2-(6-((tetrahidro-2H35 piran-4-il)metoxi)-5-(trifluormetil)picolinamido)butanoico y el clorhidrato de la metanamina como materiales de partida. EM (EI): m/e = 432,3 [M+H]+.
imagen1349
imagen1350
O
O imagen1351ON
imagen1352ON H
O F F
F a) ácido 6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)-5-(trifluor-metil)picolínico
imagen1353
imagen1354
F
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 230 b), empleando el ácido 6-cloro-5-(trifluormetil)picolínico y el (tetrahidrofuran-2-il)metanol (CAN: 97-99-4) como materiales de partida. EM: 290,0 [M-H]-.
15 b) 2-etil-2-{[6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5-tri-fluormetil-piridin-2-carbonil]-amino}-butirato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-((tetrahidrofuran-2il)metoxi)-5-(trifluormetil)picolínico y el clorhidrato del 2-amino-2-etilbutanoato de etilo (CAN: 1135219-29-2) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 433,4 [M+H]+.
20 Ejemplo 255
(dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
imagen1355Oimagen1356N O
imagen1357
Oimagen1358N
N H
NF F
imagen1359
imagen1360
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y el clorhidrato de la 2-amino-N,Ndimetil-2-fenilacetamida (CAN: 1214036-19-7). EM (EI): m/e = 445,1 [M+H]+.
30 Ejemplo 256
((S)-2-ciclopropil-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y el clorhidrato de la (S)-2-amino-3-ciclopropil-N,N-dimetilpropanamida (ejemplo 222 b) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 423,0 [M+H]+.
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Ejemplo 257
2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butirato de etilo
imagen1363
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y el clorhidrato del 2-amino-2-etilbutanoato de etilo (CAN: 1135219-29-2). EM (EI): m/e = 375,0 [M+H]+.
15 Ejemplo 258
(S)-3-ciclopropil-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropil-metoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-propionato de metilo
imagen1364
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y el clorhidrato del (αS)-α-amino-ciclopropanopropanoato de metilo (1:1) (CAN: 206438-31-5) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 359,153 (M+H)+.
25 Ejemplo 259
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico
O
imagen1365H imagen1366ON N
N H
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O F F
F a) ácido 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluormetil)-picolinamido)-2-etilbutanoico
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F
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 252 b), empleando el 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluormetil)picolinamido)-2-etil-butanoato de metilo (ejemplo 249) como material de partida. EM (EI): m/e = 373,1 [M-H]-.
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b) (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluormetil)picolinamido)-2-etil-butanoico y el clorhidrato de la metanamina. EM (EI): m/e 5 = 388,0 [M+H]+.
Ejemplo 260
[(-)-ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 6-(3-cloro-4-fluor-fenil)-piridin-2-carboxílico 10
imagen1370
Se aísla el compuesto epigrafiado por cromatografía quiral del racemato (ejemplo 232) a través de Reprosil Chiral NR empleando como eluyente heptano al 30 % en 2-propanol. Se aísla el enantiómero (-); EM (EI) 387,4 (M+H)+. Ejemplo 261 [(+)-ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 6-(3-cloro-4-fluor-fenil)-piridin-2-carboxílico
imagen1371
20 Se aísla el compuesto epigrafiado por cromatografía quiral del racemato (ejemplo 232) a través de Reprosil Chiral NR empleando como eluyente heptano al 30 % en 2-propanol. Se aísla el enantiómero (-); EM (EI) 387,3 (M+H)+. 25 Ejemplo 262 (1-dimetilcarbamoil-1-etil-propil)-amida del ácido 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico
O
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imagen1375NN H OF
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F F
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 2-etil-2-(6-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)metoxi)-5-(trifluormetil)picolinamido)butanoico (ejemplo 253 a) y el clorhidrato de la dimetilamina como materiales de partida. EM (EI): m/e = 463,4 [M+NH4]+.
35 Ejemplo 263
2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato de etilo O
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N H ON
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O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 234 b) y el clorhidrato del 2-amino-2-etilbutanoato de etilo 5 (CAN: 1135219-29-2) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 432,3 [M+H]+.
Ejemplo 264
(1-dimetilcarbamoil-1-etil-propil)-amida del ácido 6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico 10
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O O
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N HF
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O F F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 2-etil-2-(6-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)metoxi)-5-(trifluormetil)picolinamido)butanoico (ejemplo 253 a) y el clorhidrato de la dimetilamina como 15 materiales de partida. EM (EI): m/e = 432,1 [M+H]+.
Ejemplo 265
2-[(5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butirato de etilo 20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-bromo-6(ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 9 d) y el clorhidrato del 2-amino-2-etilbutanoato de etilo (CAN: 25 1135219-29-2) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 415,0 [M+H]+.
Ejemplo 266
2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato de etilo 30
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imagen1386
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 69 a, empleando como materiales de partida el 2-(5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)-picolinamido)-2-etilbutanoato de etilo (ejemplo 265) y el 35 clorhidrato de la 3,3-difluorazetidina (CAN: 288315-03-7). EM (EI): m/e = 426,0 [M+H]+.
imagen1387
Ejemplo 267
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-(4-cloro-3-fluor-fenil)-piridin-2-carboxílico
Cl
5
a) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-bromo-piridin-2-carboxílico
10 Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-bromo-2-piridinacarboxílico (CAN: 21190-87-4) y el clorhidrato de la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3metanamina (1:1) (CAN: 1240526-27-5), CL-EM (área del pico UV/ESI) 85 %, 325,0293 (M+H)+.
15 b) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-(4-cloro-3-fluor-fenil)-piridin-2-carboxílico
Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 177b, empleando como materiales de partida la [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-bromo-piridin-2-carboxílico (ejemplo 267a) y el ácido B-(4-cloro-3-fluorfenil)-borónico (CAN: 137504-86-0), CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 375,1017 (M+H)+.
20 Ejemplo 268
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-(3-cloro-4-fluor-fenil)-piridin-2-carboxílico
Cl F
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 267b, empleando como materiales de partida la [1metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-bromo-piridin-2-carboxílico (ejemplo 267a) y el ácido B(3-cloro-4-fluorfenil)-borónico (CAN: 144432-85-9), CL-EM (área del pico UV/ESI) 91 %, 375,1018 (M+H)+.
30 Ejemplo 269
2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-2-oxo-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato de metilo
imagen1388O Oimagen1389N
imagen1390 imagen1391ONO H O
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N F F
35 Se aísla el compuesto epigrafiado en un rendimiento inferior al 1 % en una reacción que consiste en mezclar el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y el clorhidrato del 2-amino-2etilbutanoato de metilo (CAN: 92398-54-4) como materiales de partida de modo similar al procedimiento descrito en
40 el ejemplo 1. Probablemente el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico está contaminado con una pequeña cantidad del ácido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(3,3-difluor-2-oxo-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico; EM (EI): m/e = 426,0 [M+H]+.
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5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y el clorhidrato del éster metílico L-leucina (1:1) (CAN: 7517-19-3) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 361,2120 (M+H)+.
10 Ejemplo 271
(1-ciano-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
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F
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y el clorhidrato del 2-amino-4-metilpentanonitrilo (CAN: 72177-82-3) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 379,1 [M+H]+.
20 Ejemplo 272
[3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico
25
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N
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O
O
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N
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F F Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la 5-metil-α-(2-metilpropil)-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina 30 (CAN: 1155538-06-9) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 436,0 [M+H]+. Ejemplo 273 (1-hidroximetil-1,3-dimetil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico 35
imagen1408
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F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y el 2-amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (CAN: 13893-55-5) como 5 materiales de partida. EM (EI): m/e = 398,1 [M+H]+.
Ejemplo 274
[1-(azetidina-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico 10
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a) ácido 2-(5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-picolinamido)-2-etilbutanoico
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N
N H O
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15
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 252 b), empleando el 2-(5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamido)-2-etil-butanoato de etilo (ejemplo 257) como material de partida. EM (EI): m/e = 347,1 [M+H]+.
20 b) [1-(azetidina-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 2-(5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamido)-2-etil-butanoico y la azetidina (CAN: 503-29-7). EM (EI): m/e =
25 386,0 [M+H]+.
Ejemplo 275
[1-etil-1-(2-metoxi-etilcarbamoil)-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico 30
O
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ON
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N
H
H
O
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 2-(5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamido)-2-etil-butanoico (ejemplo 274 a) y la 2-metoxietanamina (CAN: 35 109-85-3). EM (EI): m/e = 404,4 [M+H]+.
imagen1420
imagen1421
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 2-(5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamido)-2-etil-butanoico (ejemplo 274 a) y la N-metiletanamina (CAN: 62478-2). EM (EI): m/e = 388,0 [M+H]+.
10 Ejemplo 277
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carboxílico
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a) ácido 6-(4-fluorbencil)picolínico
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20 Se disuelven el 6-(4-fluorbencil)picolinonitrilo (24 mg, 113 µmoles; CAN: 1237431-32-1) y el hidróxido sódico en polvo (18,1 mg, 452 µmoles) en agua (3 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 90 ºC durante 2,5 h. Se le añade más cantidad de hidróxido sódico en polvo (18,1 mg, 452 µmoles) y se continúa calentando durante 2,5 h más. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 25 ml de hielo/HCl 0,1 N y se extrae con EtOAc (2 x 20 ml). Se reúnen las fases
25 orgánicas, se lavan con agua-hielo/salmuera (25 ml), se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (21 mg, 80 %) en forma de aceite ligeramente amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (EI): m/e = 230,1 [M-H]-.
b) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carboxílico
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(4-fluorbencil)picolínico y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 344,0 [M+H]+.
Ejemplo 278 35 ((R)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carboxílico
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40 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(4-fluorbencil)picolínico (ejemplo 277 a) y el clorhidrato de la (R)-2,2,2-trifluor-1-(piridin-2-il)etanamina (CAN: 1228565-87-4) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 390,1 [M+H]+.
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5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y el (2S)-2-amino-2,3-dimetil-1-butanol (CAN: 956102-64-0), CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 333,2175 (M+H)+.
10 Ejemplo 280
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico
Br
S
H N
N
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O
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O
15
a) ácido 5-bromo-6-cloropicolínico
O 20 En un matraz de fondo redondo, dos bocas y 500 ml de capacidad, se suspende la 3-bromo-2-cloro-6-metilpiridina (CAN: 185017-72-5) (4,0 g, 19,4 mmoles) en H2O (160 ml), formándose una suspensión incolora. Se le añaden con agitación el dodecil-sulfato sódico (64 mg, 222 µmoles) y el KMnO4 (9,19 g, 58,1 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 100 ºC durante 18 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se le añaden por goteo 100 ml de 25 una solución de NaHSO3 (40 %) enfriando con un baño de hielo (decoloración). Se forma un precipitado blanco y se agita la mezcla durante 30 min más. Se acidifica la mezcla reaccionante con 120 ml de HCl 2 N y después se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío, formándose un sólido blanco que contiene una mezcla del material de partida y el producto. Se disuelve el sólido en 50 ml de TBME/THF = 9:1 y se le añaden con agitación 15 ml de NaOH 2 N, formándose una 30 suspensión. Se extrae la suspensión con 100 ml de agua. Se lava la fase acuosa con 50 ml de TBME. Se acidifica la fase acuosa con 20 ml de HCl 2 N y se extrae con una mezcla de TBME/THF = 9:1 (2 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío a sequedad, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,8g, 39 %) en forma de sólido blanco; EM (CL/EM) = 235,9[M-H]+.
35 b) ácido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico
En atmósfera de argón, a una solución del ácido 5-bromo-6-cloropicolínico (ejemplo 280a) (0,75 g, 3,17 mmoles) en
40 DMF seca (18 ml) se le añade el (3-metiloxetan-3-il)-metanol (389 mg, 3,81 mmoles) y en porciones se le añade el NaH (279 mg, 6,98 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 min hasta que cesa el desprendimiento de gas. Se agita la mezcla reaccionante a 110 ºC durante 16 h. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se vierte la solución en un embudo de separación que contiene 10 ml de una solución acuosa de HCl 1,0 M. Después de la extracción, se recoge la fase orgánica y se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (260 mg, 27 %), EM (EI): m/e = 302,0 [M+H]+.
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5 c) (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico
A una solución del ácido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 280b) (30 mg, 100 µmoles) en DMF seca (1 ml) se le añaden el cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (29,1 mg, 105 µmoles) y la base de Hunig (52,4 µl, 300 µmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 30 min y
10 después se le añade la α,α-dimetil-2-tiazolmetanamina (ejemplo 12c) (14,2 mg, 100 µmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y se controla el progreso de la reacción mediante el análisis por CL-EM. Una vez la reacción ha finalizado se purifica directamente la mezcla por HPLC preparativa sin ningún procedimiento de separación, obteniéndose el compuesto epigrafiado (9,8 mg, 23 %). EM (EI): m/e = 425,9 [M+H]+.
15 Ejemplo 281
(3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico
Br
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Simagen1433N
H N
Oimagen1434N O
O
O
20 a) (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico
O 25 Se añade por goteo a -78 ºC una solución del n-butil-litio en hexanos (1,6 M, 2,5 ml, 3,99 mmoles) a una solución del tiazol (364 mg, 4,23 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml). Se agita la mezcla resultante a -78 ºC durante 30 min y se le añade por goteo a -78 ºC una solución de la 2-metil-n-(oxetan-3-ilideno)propano-2-sulfinamida (CAN: 1158098-737) (500 mg, 2,85 mmoles) en tetrahidrofurano (3,5 ml). Se agita la solución reaccionante a -78 ºC durante 30 min 30 más, se calienta a 22 ºC y se trata con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se reparte la mezcla reaccionante en bruto entre agua y acetato de etilo. Se sigue extrayendo la fase acuosa con acetato de etilo y se reúnen las fases orgánicas. Se reúnen las fases, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca la solución lavada con sulfato sódico anhidro y se concentra a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (de acetato de etilo al 40 % en hexanos, a acetato de etilo al 100 % y lavando con 35 metanol al 10 % en diclorometano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (495 mg, 67 %). EM (EI): m/e = 261,0 [M+H]+.
b) clorhidrato de la 3-(tiazol-2-il)oxetano-3-amina
ClH
S H2N
N
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O
40 Se añade a 0 ºC una solución de ácido clorhídrico 4,0 M (117 μl, 467 μmoles) en dioxano a una solución de la (3tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (ejemplo 281a) (81 mg, 311 μmoles) en metanol (0,5 ml). Se agita la mezcla a 0 ºC durante 5 min y se eliminan los disolventes a presión reducida. Se tritura el sólido
45 blanco resultante con éter de dietilo y se filtra. Se sigue lavando el sólido con éter de dietilo y se seca con alto vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (42 mg, 70 %) en forma de sólido blanco, EM (EI): m/e = 157,1 [M+H]+.
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c) (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 280c, empleando el ácido 5-bromo-6-(3-metiloxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 280b) y el clorhidrato de la 3-(tiazol-2-il)oxetan-3-amina (ejemplo 5 281b) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 440,4 [M+H]+.
Ejemplo 282
(3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico 10
Br
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Simagen1439N
H N
Oimagen1440N FO O F
F
a) ácido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico
O
15
En un matraz de fondo redondo y 25 ml de capacidad se mezclan el ácido 5-bromo-6-cloropicolínico (433 mg, 1,83 mmoles) y el hidróxido potásico en polvo (411 mg, 7,32 mmoles) con DMSO (1,9 ml), formándose una solución incolora que se agita a temperatura ambiente durante 15 min. Se le añade el 2,2,2-trifluoretanol (275 mg, 198 µl, 20 2,75 mmoles, 1,5 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 24 h. Una vez finalizada la reacción, se le añaden otros 0,75 equivalentes del 2,2,2-trifluoretanol y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 48 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre HCl 1 M/agua-hielo (1 x 20 ml) y se extrae con iPrOAc (2 x 25 ml). Se secan las fases orgánicas con Na2SO4, se filtran y se concentran a presión reducida, después de recristalizar en CH2Cl2 y heptano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido
25 blanco (409 mg, 1,36 mmoles, rendimiento = 74,4 %), EM (EI): m/e = 299,9 [M+H]+.
b) (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 280c, empleando el ácido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluor30 etoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 282a) y el clorhidrato de la 3-(tiazol-2-il)oxetan-3-amina (ejemplo 281b) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 438,0 [M+H]+.
Ejemplo 283
35 (2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico
Br
H N
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N O
F
F
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F O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 280c, empleando el ácido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluor40 etoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 282a) y la 2,2,2-trifluor-1-(piridin-2-il)etanamina (CAN: 35272-15-2) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 460,4 [M+H]+.
Ejemplo 284
45 [1-(ciclopropilmetil-carbamoil)-1-etil-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen1443
imagen1444
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 2-(5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamido)-2-etil-butanoico (ejemplo 274 a) y la ciclopropilmetanamina (CAN: 5 2516-47-4). EM (EI): m/e = 400,1 [M+H]+.
Ejemplo 285
(1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclo-propil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico 10
imagen1445
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y la α,α-dimetil-2-piridinametanamina (CAN: 15 52568-28-2), CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 352,2021 (M+H)+.
Ejemplo 286
((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carboxílico 20
imagen1446
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(4-fluorbencil)picolínico (ejemplo 277 a) y la (2S)-2-amino-N,4,4-trimetil-pentanamida (CAN: 1160161-70-5) como materiales de partida. EM 25 (EI): m/e = 372,0 [M+H]+.
Ejemplo 287
[1-(3,3-difluor-azetidina-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico 30
imagen1447
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 2-(5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamido)-2-etil-butanoico (ejemplo 274 a) y el clorhidrato de la 3,3-difluor35 azetidina (CAN: 288315-03-7). EM (EI): m/e = 422,0 [M+H]+.
Ejemplo 288
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico 40
imagen1448
F
imagen1449NF SHF
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N F
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F O
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a) (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico
Br
S H
F
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Oimagen1455N FF
O
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 280c, empleando el ácido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoretoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 282a) y la α,α-dimetil-2-tiazolmetanamina (ejemplo 12c) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 424,3 [M+H]+.
10 b) (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico
A una solución de la (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 288a) (63,6 mg, 150 µmoles) en tolueno seco (1 ml) se le añade el clorhidrato de la 3,3-difluor-azetidina
15 (21,4 mg, 165 µmoles), el BINAP (9,34 mg, 15,0 µmoles), el Pd(OAc)2 (3,37 mg, 15,0 µmoles) y el Cs2CO3 (122 mg, 375 µmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 120 ºC durante una noche y se controla el progreso de la reacción mediante el análisis CL-EM. Se evaporan los componentes volátiles, se disuelve de nuevo el residuo en DMF y se purifica directamente por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (21 mg, 48 µmoles, 32 %), EM (EI): m/e = 437,4 [M+H]+.
20 Ejemplo 289
2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butirato de etilo
imagen1456
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 32 a, empleando el 2[(5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butirato de etilo (ejemplo 265) y la pirrolidina (CAN: 30 123-75-1) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 404,4 [M+H]+.
Ejemplo 290
(1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico 35
imagen1457
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y el clorhidrato de la 4-amino-1-metilpirrolidin-2-ona (CAN: 40 1228838-07-0) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 381,3 [M+H]+.
imagen1458
imagen1459
5
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 252 b, se trata el 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-ilpiridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butirato de etilo (ejemplo 289) con el hidróxido sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM: 376,3 [M+H]+.
10 Ejemplo 292
(1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico
15
imagen1460
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la 1,1-dioxidotetrahidrotien-3-ilamina (CAN: 6338-70-1) 20 como materiales de partida. EM (EI): m/e = 402,1 [M+H]+.
Ejemplo 293
N'-(1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-hidrazida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-225 carboxílico
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H Oimagen1462N
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O N F
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F
Se disuelven el ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)picolínico (10 mg, 35,2 µmoles, ejemplo 69 b), el
30 clorhidrato de la 3-sulfanil-hidrazina (6,34 mg, 42,2 µmoles; CAN: 1004-15-5), el 1-hidroxibenzotriazol hidratado (10,8 mg, 70,4 µmoles), el clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (12,1 mg, 70,4 µmoles) y la Netil-N-isopropilpropan-2-amina (18,2 mg, 24,6 µl, 141 µmoles) en DMF (100 µl). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 d, se vierte sobre HCl 1 M/agua-hielo (20 ml) y se extrae con EtOAc (2 x 25 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo (2 x 25 ml), se secan con Na2SO4 y se elimina el disolvente a presión
35 reducida, formándose 23 mg del producto en bruto que se purifica por CCF preparativa (1,0 mm de gel de sílice, heptano/EtOAc = 2:1, elución con EtOAc), obteniéndose el compuesto epigrafiado (5 mg, 34 %) en forma de aceite incoloro. EM (EI): m/e = 417,3 [M+H]+.
Ejemplo 294
40 [1-metil-1-(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen1466
imagen1467
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y la α,α,5-trimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 5 1155530-59-8), CL-EM (área del pico UV/ESI) 97 %, 372,1742 (M+H)+.
Ejemplo 295
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-(3,3-di-fluor-azetidin-1-il)-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico 10 F
F
N
imagen1468S Himagen1469NN
Oimagen1470N O
O
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 288b, empleando como materiales de partida la (1metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 281c) y el 15 clorhidrato de la 3,3-difluorazetidina, EM (EI): m/e = 439,3 [M+H]+.
Ejemplo 296
[1-(5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1-metil-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico 20
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a) [1-(5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1-metil-etil]-carbamato de terc-butilo
25
En atmósfera de gas inerte, a una solución incolora del [1-(N-hidroxicarbamidoil)-1-metil-etil]-carbamato de tercbutilo (CAN: 1251430-04-2, 5,9 g, 27,2 mmoles) en DMF (11,8 ml) se le añade con agitación el 1piperidinacarbonitrilo (CAN: 1530-87-6) (3,29 g, 3,46 ml, 29,9 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante y se agita
30 a 130 ºC durante 2,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se le añade agua-hielo (400 ml), se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 200 ml), se lavan las fases orgánicas con agua-hielo (200 ml), se reúnen, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo / n-heptano como eluyente, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (5,0 g, 76 %); CL-EM (área del pico UV/ESI) 83 %, 243,1453 (M+H)+.
35 b) clorhidrato de la 3-(1-amino-1-metil-etil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilamina (1:1)
40 A una solución del [1-(5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1-metil-etil]-carbamato de terc-butilo (1,6 g, 6,6 mmoles) en etanol (30 ml) se le añade HCl en dioxano (4 M, 6,6 ml, 26,4 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se seca con aplicación de alto vacío a 40 ºC durante 4 horas, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (1,2 g, rendimiento cuantitativo); CL-EM (área del pico UV/ESI) 99,9 %, 143,0927 (M+H)+.
imagen1473
imagen1474
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5 c) [1-(5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1-metil-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y el clorhidrato de la 3-(1-amino-1-metil-etil)[1,2,4]oxadiazol-5-ilamina (1:1) (ejemplo 296b), CL-EM (área del pico UV/ESI) 98 %, 358,1879 (M+H)+.
10 Ejemplo 297
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-piridin-2-carboxílico
F F
F F F
imagen1477O
imagen1478H Oimagen1479N NN H
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imagen1481O 15
a) ácido 5-bromo-6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-piridin-2-carboxílico
Fimagen1482F F
F F O
imagen1483NO
imagen1484OH
Br 20 Se mezclan el ácido 5-bromo-6-cloro-2-piridin-carboxílico (CAN: 959958-25-9; 0,6 g, 2,54 mmoles) y el terc-butóxido potásico (712 mg, 6,34 mmoles) con DMF (30 ml) y THF (10 ml), formándose una suspensión amarilla. A esta suspensión se le añade el 2,2,3,3,3-pentafluor-1-propanol (CAN: 422-05-9; 3,01 g, 2 ml, 20,1 mmoles) y se calienta
imagen1485
la mezcla a 140 ºC durante 20 horas. Después de enfriar se vierte la mezcla sobre acetato de etilo (75 ml), se
25 reúnen las mezclas y se lavan con HCl 1 M frío (1 x 10 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía (20 g de gel de sílice, acetato de etilo del 0 al 100 % en heptano) y se purifica de nuevo por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,176 g 20 %) en forma de sólido blanco mate; EM (EI) 350,1 (M+H)+.
30 b) ácido 6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-piridin-2-carboxílico y el ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)piridin-2-carboxílico
imagen1486FFF imagen1487FFF F
F
O
imagen1488O FO
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OH
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+
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35 Se mezclan el acetato de paladio (II) (2,44 mg, 10,9 µmoles), la butilbis(triciclo[3.3.1.13.7]dec-1-il)-fosfina, (5,8 mg, 16,3 µmoles), el (T-4)-ciclopropiltrifluor-borato (1-) potásico (1:1) (80 mg, 543 µmoles) y el carbonato de cesio (531 mg, 1,63 mmoles), formándose un sólido blanco. A este sólido se le añade a través del tapón del septo una solución del ácido 5-bromo-6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-piridin-2-carboxílico (190 mg, 543 µmoles) en tolueno (4,8 ml) y
40 agua (532 µl) (se somete a vacío y se hace burbujear argón a través de la mezcla). Se calienta la mezcla reaccionante a 120 ºC y se agita durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se diluye la mezcla reaccionante con agua (20 ml), se vierte sobre una mezcla de agua-hielo/ salmuera/HCl 1 N (200 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml). Se lavan las fases orgánicas con 200 ml de agua-hielo/salmuera, se reúnen, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, formándose un aceite amarillo. Se purifica el material en bruto por
45 cromatografía flash (20 g de gel de sílice, acetato de etilo), obteniéndose 195 mg de una mezcla 1/1 de ambos productos en forma de sólido amarillo, que se emplea sin más purificación.
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c) (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-piridin-2-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida la mezcla del ácido 6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-piridin-2-carboxílico y el ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)
5 piridin-2-carboxílico (ejemplo 297b) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70b), se aísla el producto por HPLC preparativa; CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 398,1488 (M+H)+. Ejemplo 298
10 (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-piridin-2-carboxílico F
F
F F F
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imagen1495H ON
imagen1496NN H O
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida la mezcla
15 del ácido 6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-piridin-2-carboxílico y el ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)piridin-2-carboxílico (ejemplo 297b) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70b), se aísla el producto por HPLC preparativa; CL-EM (área del pico UV/ESI) 97 %, 438,1810 (M+H)+.
Ejemplo 299
20 ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-piridin-2carboxílico
imagen1498
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida la mezcla del ácido 6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-piridin-2-carboxílico y el ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)piridin-2-carboxílico (ejemplo 297b) y la (2S)-2-amino-N,4,4-trimetil-pentanamida (CAN: 1160161-70-5), se aísla el producto por HPLC preparativa; CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 452,1962 (M+H)+.
30 Ejemplo 300
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)piridin-2-carboxílico 35
imagen1499
imagen1500
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida la mezcla del ácido 6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-piridin-2-carboxílico y el ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)piridin-2-carboxílico (ejemplo 297b) y la (S)-2-ciclopropil-1-5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 38e), se aísla el producto por HPLC preparativa; CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 461,1607 (M+H)+.
Ejemplo 301
((S)-carbamoil-fenil-metil)-amida del ácido 5-ciclo-propil-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico
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a) ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico
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15 En un matraz de fondo redondo y 150 ml de capacidad se mezclan el Pd(OAc)2 (15,7 mg, 70,0 µmoles), la butil-1adamantilfosfina (37,6 mg, 105 µmoles), el ciclopropiltrifluorborato potásico (523 mg, 3,53 mmoles), el carbonato de cesio (3,42 g, 10,5 mmoles) y el ácido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoretoxi)picolínico (ejemplo 282a) (1,05 g, 3,5 mmoles). Se somete el matraz a vacío, se hace burbujear argón a su través, tres veces y se le añade a través del tapón del
20 septo una mezcla de tolueno (25 ml) / H2O (3 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 120 ºC, se agita durante 20 h y se enfría a temperatura ambiente. Se evaporan los componentes volátiles con vacío, se disuelve de nuevo el residuo en acetato de etilo y se extrae con HCl 1 M (12,5 ml). Se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (50 g de gel de sílice, MeOH del 0 al 5 % en DCM), obteniéndose el compuesto
25 epigrafiado (530 mg, 58 %). EM (EI): m/e = 262,2 [M+H]+.
b) ((S)-carbamoil-fenil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 280c, empleando como materiales de partida el 30 ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 301a) y el clorhidrato de la (S)-2-amino-2-fenilacetamida (CAN: 60079-51-8), EM (EI): m/e = 394,1 [M+H]+.
Ejemplo 302
35 (2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico
H F
N
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N
F
FO
F
F
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F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 280c, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,240 trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 301a) y la 2,2,2-trifluor-1-(piridin-2-il)etanamina (CAN: 35272-15-2) como materiales de partida, EM (EI): m/e = 420,1 [M+H]+.
Ejemplo 303
45 ((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 280c, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 301a) y el L-leucinol (CAN: 17016-87-4), EM 5 (EI): m/e = 361,3 [M+H]+.
Ejemplo 304
(3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclo-propil-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico 10
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O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 280c, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 301a) y el clorhidrato de la 3-(tiazol-215 il)oxetan-3-amina (ejemplo 281b), EM (EI): m/e = 400,1 [M+H]+.
Ejemplo 305
(1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclo-propil-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico 20
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FO
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 280c, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 301a) y la α,α-dimetil-2-tiazolmetanamina (ejemplo 12c) como materiales 25 de partida, EM (EI): m/e = 386,3 [M+H]+.
Ejemplo 306
(2,2-dimetil-1-tiazol-2-il-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico 30
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a) (E)-N-(2,2-dimetilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
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O
S N
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En atmósfera de argón, a una solución del pivalaldehído (2 g, 2,56 ml, 23,2 mmoles) en diclorometano seco (150 ml) se le añade la 2-metilpropano-2-sulfinamida (3,38 g, 27,9 mmoles) y el etóxido de titanio (IV) (6,36 g, 5,84 ml, 27,9
5 mmoles), formándose una solución incolora. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche y se trata por adición lenta de agua y con agitación hasta que se forma un precipitado. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite. Se extrae el líquido filtrado con agua, se recoge la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (3,6 g, 82 %) en forma de aceite en bruto. Se emplea el material en bruto sin más purificación para el paso siguiente, EM (EI): m/e = 190,3 [M+H]+.
10 b) N-(2,2-dimetil-1-(tiazol-2-il)propil)-2-metil-propano-2-sulfinamida
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15 En atmósfera de argón, a una solución del tiazol (247 mg, 206 µl, 2,91 mmoles) en 10 ml de THF seco se le añade lentamente a -73 ºC una solución de BuLi 1,6 M en hexano (1,82 ml, 2,91 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante resultante a -75 ºC durante 30 min y se le añade una solución de la (E)-N-(2,2-dimetilpropilideno)-2-metilpropano-2sulfinamida (ejemplo 306a) (500 mg, 2,64 mmoles) en 5 ml de THF seco. Se agita la mezcla reaccionante a -75 ºC durante 30 min, se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h. Se trata la
20 mezcla reaccionante con unas gotas de agua, se vierte la mezcla reaccionante sobre acetato de etilo y se extrae la solución con NaHCO3 acuoso 1 M. Se recoge la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se concentra a sequedad, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto (666 mg, 92 %) en forma de aceite anaranjado oscuro. se emplea el material en bruto sin más purificación, EM (EI): m/e = 275,2 [M+H]+.
25 c) (2,2-dimetil-1-tiazol-2-il-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico
A una solución de la N-(2,2-dimetil-1-(tiazol-2-il)-propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (ejemplo 306c) (666 mg, 2,43 mmoles) en metanol (15 ml) se le añade una solución 4,0 M de HCl en dioxano (3,03 ml, 12,1 mmoles), formándose una solución ligeramente roja. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h y se concentra a sequedad. Se
30 tritura el sólido en bruto en éter de dietilo, se filtra y se seca con alto vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (346 mg, 69 %) en forma de sólido blanco mate, que se emplea para obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 280c, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 301a) como material de partida, EM (EI): m/e = 414,3 [M+H]+.
35 Ejemplo 307
[1-(3,3-difluor-azetidina-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin2-carboxílico
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O
NOimagen1516N N
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H
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N F F
40
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a) ácido 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)picolinamido)-2-etilbutanoico
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F
5 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 252 b), se trata el 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato de etilo (ejemplo 266) con el hidróxido sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM: 396,2 [M-H]-.
b) [1-(3,3-difluor-azetidina-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)10 piridin-2-carboxílico
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 293 se condensan el ácido 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3difluorazetidin-1-il)picolinamido)-2-etilbutanoico y la 3,3-difluorazetidina (CAN: 679431-52-8), obteniéndose el producto epigrafiado. EM (EI): m/e = 471,4 [M-H]-.
15 Ejemplo 308
N'-(1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-hidrazida del ácido 6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carboxílico
20
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 293, se condensan el ácido 6-(4-fluorbencil)picolínico (ejemplo 277 a) y el clorhidrato de la 3-sulfanil-hidrazina (CAN: 1004-15-5), obteniéndose el producto epigrafiado. EM (EI): m/e = 364,1 [M+H]+.
25 Ejemplo 309
[1-(3-amino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1-metil-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
30
a) [1-(3-amino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1-metil-etil]-carbamato de terc-butilo
35 A una solución incolora de la N-[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]-2-metil-alanina (CAN: 30992-29-1; 1,0 g, 4,92 mmoles) en DMF (24 ml) se le añade el hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (3,07 g, 5,9 mmoles) y la DIEA (1,72 ml, 4,9 mmoles) y en atmósfera de argón se agita la solución amarilla pálida resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. En atmósfera de argón se añade por goteo durante 40 minutos esta mezcla a una
40 suspensión del sulfato de hidroxiguanidina monohidratado (3,93 g, 14,8 mmoles), la DIEA (2,6 ml, 7,4 mmoles) y tamices moleculares (4Å, 2 g) en DMF (35 ml), la temperatura no puede exceder de los 25 ºC. Una vez finalizada la adición se le añaden otros 2 g de tamices moleculares y en atmósfera de argón se agita la mezcla reaccionante (suspensión amarilla pálida) a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se agita a 130 ºC durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se filtra la mezcla a través de Celite®. Se concentra el líquido filtrado con vacío (bomba de alto vacío) y se agita el residuo vigorosamente con el 2-metoxi-2-metilpropano (40 ml) y NaOH 1 N (40 ml) durante 20 h. Se separan las fases; se lava la fase acuosa con el 2-metoxi-2-metilpropano (2 x 10 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía (50 g de gel de sílice, EtOAc del 0 al 100 % en hexanos),
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5 obteniéndose el compuesto epigrafiado (106 mg, 8,9 %), que se emplea sin más purificación.
b) clorhidrato de la 5-(1-amino-1-metil-etil)-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilamina (1:1)
ON
ClH 10 A una solución del [1-(3-amino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1-metil-etil]-carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,41 mmoles) en etanol (2 ml) se le añade HCl en dioxano (4 M, 0,41 ml, 1,65 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se seca aplicando alto vacío a 40 ºC durante 4 horas, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (75 mg, 15 rendimiento cuantitativo); CL-EM (área del pico UV/ESI) nd, 143,0928 (M+H)+. c) [1-(3-amino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1-metil-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y el clorhidrato de la 5-(1-amino-1-metil-etil)20 [1,2,4]oxadiazol-3-ilamina (1:1) (ejemplo 309b), CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 358,1872 (M+H)+.
Ejemplo 310
[(S)-1-(3,3-difluor-azetidina-1-carbonil)-2,2-dimetil-propil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-125 il)-piridin-2-carboxílico
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a) (S)-2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)picolinamido)-3,3-dimetilbutanoato de metilo
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F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3difluorazetidin-1-il)picolínico (ejemplo 69 b) y el clorhidrato del (S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoato de metilo (CAN: 35 63038-27-7) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 412,3 [M+H]+.
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b) ácido (S)-2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)picolinamido)-3,3-dimetilbutanoico
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F
5 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 c) se saponifica el (S)-2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3difluorazetidin-1-il)picolinamido)-3,3-dimetilbutanoato de metilo con hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (EI): m/e = 396,1 [M-H]-.
c) [(S)-1-(3,3-difluor-azetidina-1-carbonil)-2,2-di-metil-propil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-di-fluor10 azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (S)-2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5(3,3-difluorazetidin-1-il)picolinamido)-3,3-dimetilbutanoico y el clorhidrato de la 3,3-difluorazetidina (CAN: 288315-037)) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 473,0 [M+H]+.
15 Ejemplo 311
[(S)-1-(3,3-difluor-azetidina-1-carbonil)-3-metil-butil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)piridin-2-carboxílico
20
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a) (S)-2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)picolinamido)-4-metilpentanoato de etilo
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F
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3difluorazetidin-1-il)picolínico (ejemplo 69 b) y el clorhidrato del (S)-2-amino-4-metilpentanoato de etilo (CAN: 274340-0) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 426,3 [M+H]+.
30
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b) ácido (S)-2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)picolinamido)-4-metilpentanoico
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F
5 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 c) se saponifica el (S)-2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3difluorazetidin-1-il)picolinamido)-4-metilpentanoato de etilo con hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (EI): m/e = 396,3 [M-H]-.
c) [(S)-1-(3,3-difluor-azetidina-1-carbonil)-2,2-di-metil-propil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-di-fluor10 azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (S)-2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5(3,3-difluorazetidin-1-il)picolinamido)-4-metilpentanoico y el clorhidrato de la 3,3-difluorazetidina (CAN: 288315-03-7) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 473,3 [M+H]+.
15 Ejemplo 312
2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butirato de etilo
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F20 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 293 se condensan el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico (ejemplo 113 d) y el clorhidrato del 2-amino-2-etilbutanoato de etilo (CAN: 1135219-29-2) al producto epigrafiado. EM (EI): m/e = 403,4 [M+H]+.
25 (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-((R)-3-hidroxi-1-trifluormetil-propoxi)-piridin-2carboxílico
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a) ácido 5-ciclopropil-6-((R)-3-hidroxi-1-trifluor-metil-propoxi)-piridin-2-carboxílico HO
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5 Se mezclan el ácido 6-cloro-5-ciclopropil-2-piridin-carboxílico (CAN: 1211530-95-8; 100 mg, 506 µmoles), el (R)4,4,4-trifluorbutano-1,3-diol (219 mg, 1,52 mmoles) y el terc-butóxido potásico (114 mg, 1,01 mmoles) con DMF (2 ml), formándose una suspensión blanca. Se calienta la mezcla reaccionante a 140 ºC y se agita durante 20 h. Después de enfriar se vierte la mezcla sobre HCl 1 M frío (15 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 75 ml). Se reúnen las fases, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa,
10 obteniéndose el compuesto epigrafiado (12 mg, 7,8 %) y su regioisómero; EM (EI) = 304,2 (M+H)+.
b) (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-((R)-3-hidroxi-1-trifluormetil-propoxi)-piridin-2carboxílico
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-((R)-3-hidroxi1-trifluormetil-propoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 313a) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70b) como materiales de partida; EM (EI) 432,4 (M+H)+.
Ejemplo 314
20 (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-((R)-4,4,4-trifluor-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2-carboxílico
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25 a) ácido 5-ciclopropil-6-((R)-3-hidroxi-1-trifluor-metil-propoxi)-piridin-2-carboxílico
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Se mezclan el ácido 6-cloro-5-ciclopropil-2-piridin-carboxílico (CAN: 1211530-95-8; 100 mg, 506 µmoles), el (R)
30 4,4,4-trifluorbutano-1,3-diol (219 mg, 1,52 mmoles) y el terc-butóxido potásico (114 mg, 1,01 mmoles) con DMF (2 ml), formándose una suspensión blanca. Se calienta la mezcla reaccionante a 140 ºC y se agita durante 20 h. Después de enfriar se vierte la mezcla sobre HCl 1 M frío (15 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 75 ml). Se reúnen las fases, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (8 mg, 5,2 %) y su regioisómero; EM (EI) 304,2 (M+H)+.
35 b) (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-((R)-4,4,4-trifluor-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-((R)-3-hidroxi
40 1-trifluormetil-propoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 314a) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70b) como materiales de partida; EM (EI) 432,4 (M+H)+.
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F5 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 293, se condensan el ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3difluorazetidin-1-il)picolínico (ejemplo 69 b) y la 3-metil-1-(piridin-2-il)butan-1-amina (CAN: 825647-69-6) al producto epigrafiado. EM (EI): m/e = 431,4 [M+H]+.
10 Ejemplo 316
[1-(3,3-difluor-azetidina-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carboxílico
F
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F15 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 293 se condensan el ácido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-trifluormetil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butírico (ejemplo 252 b) y el clorhidrato de la 3,3-difluorazetidina (CAN: 28831503-7) al producto epigrafiado. EM (EI): m/e = 450,0 [M+H]+.
20 Ejemplo 317
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-[(4-fluor-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-2-carboxílico
25
a) 6-((4-fluorfenil)(hidroxi)metil)picolinato de metilo
30 Se agita en un autoclave con 70 bares de presión de monóxido de carbono a 110 ºC durante 18 h una suspensión del (6-bromopiridin-2-il)(4-fluorfenil)metanol (1 g, 3,54 mmoles; CAN: 875562-77-9), un complejo de diclorometano y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (174 mg, 0,06 equiv.; CAN: 95464-05-4) y la trietilamina (464 mg, 639 µl, 4,6 mmoles) en metanol (10 ml). Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra con vacío. Se purifica el
35 material en bruto por cromatografía flash (70 g de gel de sílice, EtOAc del 20 al 60 % en heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (853 mg, 92 %) en forma de aceite amarillo pálido. EM (EI): m/e = 262,0 [M+H]+.
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b) ácido 6-((4-fluorfenil)(hidroxi)metil)picolínico
5 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 c), se saponifica el 6-((4-fluorfenil)(hidroxi)metil)-picolinato de metilo con hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (EI): m/e = 246,1 [M-H]-.
c) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-[(4-fluor-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-2-carboxílico
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-((4-fluorfenil)(hidroxi)metil)picolínico y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4). EM (EI): m/e = 360,1 [M+H]+.
Ejemplo 318 15 [(S)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del ácido 6-[(4-fluor-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-2-carboxílico
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20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-((4-fluorfenil)(hidroxi)metil)picolínico y el clorhidrato de la (S)-5-metil-α-(2-metilpropil)-1,2,4-oxadiazol-3metanamina (que se obtiene del ácido (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-4-metilpentanoico (CAN: 13139-15-6) de modo similar a los procedimientos descritos en el ejemplo 38 de a hasta e). EM (EI): m/e = 399,2 [M+H]+.
25 Ejemplo 319
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-((S)-3-hidroxi-1-trifluormetil-propoxi)-piridin-2carboxílico
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a) ácido 5-ciclopropil-6-((S)-3-hidroxi-1-trifluor-metil-propoxi)-piridin-2-carboxílico
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35 Se mezclan el ácido 6-cloro-5-ciclopropil-2-piridin-carboxílico (CAN: 1211530-95-8; 180 mg, 901 µmoles), el (S)4,4,4-trifluorbutano-1,3-diol (394 mg, 2,73 mmoles) y el terc-butóxido potásico (307 mg, 2,73 mmoles) con DMF (3 ml), formándose una suspensión blanca. Se calienta la mezcla reaccionante a 140 ºC y se agita durante 48 h. Después de enfriar se vierte la mezcla sobre HCl 1 M frío (15 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 75 ml). Se reúnen las fases, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (15 mg, 5,4 %) y su regioisómero; EM (EI) 304,2 (M+H)+.
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b) (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-((S)-3-hidroxi-1-trifluormetil-propoxi)-piridin-2carboxílico
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-((S)-3-hidroxi1-trifluormetil-propoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 319a) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70b) como materiales de partida; EM (EI) 432,4 (M+H)+.
10 Ejemplo 320
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-((S)-4,4,4-trifluor-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2-carboxílico
imagen1551
a) ácido 5-ciclopropil-6-((S)-3-hidroxi-1-trifluor-metil-propoxi)-piridin-2-carboxílico
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20 Se mezclan el ácido 6-cloro-5-ciclopropil-2-piridin-carboxílico (CAN: 1211530-95-8; 180 mg, 901 µmoles), el (S)4,4,4-trifluorbutano-1,3-diol (394 mg, 2,73 mmoles) y el terc-butóxido potásico (307 mg, 2,73 mmoles) con DMF (3 ml), formándose una suspensión blanca. Se calienta la mezcla reaccionante a 140 ºC y se agita durante 48 h. Después de enfriar se vierte la mezcla sobre HCl 1 M frío (15 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 75 ml). Se reúnen las fases, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa,
25 obteniéndose el compuesto epigrafiado (23 mg, 8,3 %) y su regioisómero; EM (EI) 304,2 (M+H)+.
b) (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-((S)-4,4,4-trifluor-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2carboxílico
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-((S)-3-hidroxi1-trifluormetil-propoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 320a) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70b) como materiales de partida; EM (EI) 432,4 (M+H)+.
Ejemplo 321
35 (3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico a) 3-metil-1-(piridazin-3-il)butan-1-amina
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N
5 Se calienta a 70 ºC durante 12 h una suspensión de la 3-metil-1-(piridazin-3-il)butan-1-ona (0,85 g, 5,2 mmoles; CAN: 138835-88-8), el cianoborhidruro sódico (1,2 g, 19,2 mmoles) y acetato amónico (1,28 g, 16,6 mmoles) en metanol (11,1 ml). Se elimina el disolvente a presión reducida y se reparte el aceite residual entre EtOAc y una solución acuosa de HCl 1 M. Se basifica la fase acuosa con una solución acuosa de NaOH al 10 % y se extrae con EtOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera y se secan con Na2SO4. Por filtración y evaporación se
10 obtiene el compuesto epigrafiado (233 mg, 27 %) en forma de aceite marrón, que es suficientemente puro para utilizarse en el siguiente paso de reacción. EM (EI): m/e = 166,2 [M+H]+.
b) (3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
15 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 293 se condensan el ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)picolínico (ejemplo 69 b) y la 3-metil-1-(piridazin-3-il)butan-1-amina al producto epigrafiado. EM (EI): m/e = 432,4 [M+H]+.
Ejemplo 322
20 [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-oxo-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico
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imagen1558NN H
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O 25 a) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen1562O
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imagen1564NN H N
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imagen1566OBr
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxipiridin-2-carboxílico (ejemplo 9d) y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (ejemplo 33d) como materiales de partida; EM (EI) 455,1 (M+H)+.
b) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-235 carboxílico
imagen1567O O
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N
H
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HO
Se disuelve la [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2
40 carboxílico (150 mg, 380 µmoles) en tolueno (6,0 ml), formándose una solución incolora. Se desgasifica esta solución con una corriente de argón durante 5 minutos. Se le añaden el carbonato de cesio (371 mg, 1,14 mmoles), el Pd2(dba)3CHCl3 (39,3 mg, 38,0 µmoles), el [rac]-BINAP (47,3 mg, 75,9 µmoles) y el clorhidrato del 3-azetidinol (1:1) (CAN: 18621-18-6; 49,9 mg, 455 µmoles) y se calienta la mezcla en un horno de microondas a 100 ºC durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se diluye la mezcla con acetato de etilo (5 ml) y agua (3 ml), se filtra a través de Celite® y se lava el lecho del filtro con agua (10 ml) y acetato de etilo (30 ml). Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, y
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5 se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (20 g de gel de sílice, acetato de etilo del 0 al 100 % en heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (80 mg, 54 %) en forma de sólido amarillo; el RMN coincide con lo esperado.
c) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-oxo-azetidin-1-il)-piridin-210 carboxílico
A una solución del cloruro de oxalilo (14,4 mg, 9,94 µl, 114 µmoles) en diclorometano (1 ml) se le añade a -60 ºC y con agitación el DMSO (17,7 mg, 16,1 µl, 227 µmoles) en diclorometano (0,5 ml). Se agita la mezcla entre -60 ºC y 15 50 ºC durante 15 minutos. Se le añade a -50 ºC durante un período de 2 minutos una solución de la [1-metil-1-(5metil-[1,2,4]oxa-diazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (40 mg, 103 µmoles) en diclorometano (1 ml). Se continúa la agitación de -60 ºC a -50 ºC durante 1 hora. Después se le añade la trietilamina (52,2 mg, 72,0 µl, 516 µmoles), se deja calentar la mezcla reaccionante lentamente a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas más. Se le añade agua (10 ml) y se
20 extrae la mezcla con diclorometano (3 x 10 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (5 g de gel de sílice, acetato de etilo del 0 al 100 % en heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (34 mg, 85 %) en forma de sólido blanco mate; CL-EM (área del pico UV/ESI) 92 %, 386,1820 (M+H)+.
25 Ejemplo 323
[(+)-1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico
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30
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido
5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y la α-ciclopropil-α,5-dimetil-1,2,4-oxadiazol-3
metanamina (CAN: 1155536-64-3). Se aísla el producto por cromatografía quiral a través de Lux 5 µm Amilose-2 35 empleando como eluyente heptano al 15 % en 2-propanol. Se aísla el enantiómero (+). CL-EM (área del pico imagen1577
UV/ESI) 100 %, 383,2090 (M+H)+,
Ejemplo 324
40 [(-)-1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico
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45 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y la α-ciclopropil-α,5-dimetil-1,2,4-oxadiazol-3metanamina (CAN: 1155536-64-3). Se aísla el producto por cromatografía quiral a través de Lux 5 µm Amilose-2 empleando como eluyente heptano al 15 % en 2-propanol. Se aísla el enantiómero (-). CL-EM (área del pico UV/ESI) imagen1579
100 %, 383,2082 (M+H)+, 50
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F5 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 293 se condensan el ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)picolínico (ejemplo 69 b) y la 3-metil-1-(piridin-3-il)butan-1-amina (CAN: 938459-12-2), obteniéndose el producto epigrafiado. EM (EI): m/e = 431,5 [M+H]+.
10 Ejemplo 326
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carboxílico
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15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 155 g) y el clorhidrato de la (S)-2-amino-3-ciclopropilpropanamida (ejemplo 97 a). EM (EI): m/e = 382,1 [M+H]+.
20 Ejemplo 327
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluor-bencil)-piridin-2carboxílico
25
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, como materiales de partida empleando el ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 155 g) y la (S)-2-ciclopropil-1-5-metil-[1,2,4]oxadiazol-330 il)-etilamina (ejemplo 38e). EM (EI): m/e = 421,1 [M+H]+.
Ejemplo 328
[(S)-carbamoil-(4-fluor-fenil)-metil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico 35
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y la (αS)-α-amino-4-fluor-bencenoacetamida 5 (CAN: 785041-04-5); CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 384,1716 (M+H)+.
Ejemplo 329
[(S)-carbamoil-(4-cloro-fenil)-metil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico 10
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y la (αS)-α-amino-4-cloro-bencenoacetamida 15 (CAN: 488836-04-0); CL-EM (área del pico UV/ESI) 95 %, 400,1434 (M+H)+.
Ejemplo 330
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico 20
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a) 6-(isobutilsulfonil)picolinonitrilo
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S
N
O O
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25
Se agita a temperatura ambiente durante 24 h una mezcla del 6-(isobutiltio)picolinonitrilo (109 mg, 567 µmoles; CAN: 1342094-07-8) y el ácido 3-clorobenzoperoxoico (293 mg, 1,7 mmoles) en diclorometano (3 ml), se trata con una solución acuosa de Na2S2O3 y se diluye con diclorometano. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa
30 saturada de NaHCO3, se seca con Na2SO4 y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (126 mg, 99 %) en forma de sólido blanco que es suficientemente puro para utilizarse en el paso siguiente. EM (EI): m/e = 225,1 [M+H]+.
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b) ácido 6-(isobutilsulfonil)picolínico
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imagen1596S
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O
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5 Se calienta a 90 ºC durante 24 h una suspensión del 6-(isobutilsulfonil)picolinonitrilo (126 mg, 562 µmoles) y el hidróxido sódico en polvo (89,9 mg, 2,25 mmoles) en agua (15 ml), se vierte sobre agua-hielo / una solución acuosa de HCl 0,1 N (1:1) y se extrae 3 veces con EtOAc. Se lavan las fases orgánicas con agua-hielo / salmuera (1:1), se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (116 mg, 85 %) en forma de sólido blanco que es suficientemente puro para utilizarse en el siguiente paso de reacción. EM (EI): m/e = 241,9 [M
10 H]-.
c) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(isobutilsulfonil)picolínico y 15 la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 356,2 [M+H]+.
Ejemplo 331
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-iso-butilsulfanil-piridin-2-carboxílico 20
imagen1602
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-(isobutiltio)picolínico (CAN: 1247607-03-9) y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 25 324,2 [M+H]+.
Ejemplo 332
((S)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carboxílico 30
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 155 g) y el clorhidrato de la (S)-2,2,2-trifluor-1-(piridin-235 il)etanamina (CAN: 336105-45-4). EM (EI): m/e = 430,3 [M+H]+.
Ejemplo 333
ácido 2-{[5-ciclopropil-6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico 40
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F
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O OH N
H
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O
a) 2-(5-ciclopropil-6-(4-fluorbencil)picolinamido)-2-etilbutanoato de etilo
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5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 155 g) y el clorhidrato del 2-amino-2-etilbutanoato de 10 etilo (CAN: 1135219-29-2). EM (EI): m/e = 413,1 [M+H]+.
b) ácido 2-{[5-ciclopropil-6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 252 b), se trata el 2-(5-ciclopropil-6-(4-fluorbencil)15 picolinamido)-2-etilbutanoato de etilo con el hidróxido sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM: 383,3 [M-H]-.
Ejemplo 334
20 [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-2carboxílico
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O
Oimagen1612N
imagen1613NN H N ON
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O
25 a) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)piridin-2-carboxílico
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30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 322b, empleando como materiales de partida la [1
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metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 322a) y la (3S)-3-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-pirrolidina (CAN: 207113-36-8). Se elimina el grupo protector con fluoruro de tetrabutilamonio en THF; CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 402,2134 (M+H)+.
5 c) [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-2carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 322c, empleando como material de partida la [1metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-210 carboxílico (ejemplo 334a); CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 400,1987 (M+H)+.
Ejemplo 335
[(S)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del ácido 6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico 15
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-(isobutilsulfonil)picolínico (ejemplo 330 b) y el clorhidrato de la (S)-5-metil-α-(2-metilpropil)-1,2,4-oxadiazol-320 metanamina (que se obtiene del ácido (2S)-2-[(terc-butoxi-carbonil)amino]-4-metilpentanoico (CAN: 13139-15-6) de modo similar a los procedimientos descritos en el ejemplo 38 de a hasta e). EM (EI): m/e = 395,2 [M+H]+.
Ejemplo 336
25 ácido (S)-2-{[5-ciclopropil-6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico
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a) (S)-2-(5-ciclopropil-6-(4-fluorbencil)picolinamido)-4-metilpentanoato de etilo
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 155 g) y el clorhidrato del (S)-2-amino-4-metilpentanoato de etilo (CAN: 2743-40-0). EM (EI): m/e = 413,2 [M+H]+. b) ácido (S)-2-{[5-ciclopropil-6-(4-fluor-bencil)-piridin-2-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico
35 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 c), se saponifica el (S)-2-(5-ciclopropil-6-(4-fluorbencil)picolinamido)-4-metilpentanoato de etilo con hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (EI): m/e = 385,2 [M+H]+.
40 Ejemplo 337
ácido 2-{[5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-il-metoxi)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico
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a) 2-(5-ciclopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-metoxi)picolinamido)-2-etilbutanoato de etilo
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5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (que se puede obtener de un modo similar a p.ej. el ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 166 b)) y el clorhidrato del 2-amino-2
10 etilbutanoato de etilo (CAN: 1135219-29-2). EM (EI): m/e = 419,3 [M+H]+.
b) ácido 2-{[5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 252 b), se trata el 2-(5-ciclopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-415 il)metoxi)picolinamido)-2-etilbutanoato de etilo con hidróxido sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM: 389,3 [M-H]-.
Ejemplo 338
20 [1-metil-1-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropil-metoxipiridin-2-carboxílico
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25 a) [1-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-carbamato de terc-butilo
A una solución incolora del [1-(N-hidroxicarbamidoil)-1-metil-etil]-carbamato de terc-butilo (CAN: 1251430-04-2, 1,0
30 g, 4,6 mmoles) en DMF (7,5 ml) se le añade piridina (455 mg, 465 µl, 5,75 mmoles). Se enfría la mezcla a 0 ºC y se le añade cloroformiato de metilo en una porción (478 mg, 392 µl, 5,06 mmoles). Se deja calentar la mezcla y se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos más. Se eliminan los disolventes con vacío y se reparte el residuo entre acetato de etilo (30 ml) y agua (15 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (30 ml), se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se mezcla el residuo (1,2 g sólido blanco) con piridina (5
35 ml) y se agita a temperatura de reflujo durante 3 horas. Se elimina la piridina con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,0 g, 89 %) en forma de sólido blanco mate; CL-EM (ESI) 242,1151 (M-H)-.
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b) [1-metil-1-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadi-azol-3-il)-etil]-carbamato de terc-butilo
5 A una solución incolora del [1-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-carbamato de terc-butilo (1,5 g, 6,17 mmoles) en THF (30,0 ml) se le añaden metanol (296 mg, 374 µl, 9,25 mmoles) y la trifenilfosfina (1,94 g, 7,4 mmoles). Se enfría la mezcla a 0-5 ºC y se le añade lentamente a 5 ºC como máximo el azodicarboxilato de diisopropilo (1,5 g, 1,46 ml, 7,4 mmoles) durante un período de 20 minutos. Se agita la mezcla a 0-5 ºC durante 30 minutos más y a temperatura ambiente durante 16 horas. Se eliminan los disolventes con vacío y se purifica el
10 residuo por cromatografía flash (70 g de gel de sílice, acetato de etilo del 0 al 100 % en heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,4 g, 89 %) en forma de sólido blanco; CG-EM (EI) 98 %, 257,0 (M)+.
c) el clorhidrato de la 3-(1-amino-1-metil-etil)-4-metil-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona (1:1)
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ClH
15 A una solución del [1-metil-1-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-carbamato de terc-butilo (1,45 g, 5,64 mmoles) en etanol (15 ml) se le añade HCl 4 M en dioxano (5,64 ml, 22,5 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra la solución con vacío hasta un volumen de 5
20 ml. Se le añade por goteo y con agitación durante un período de 30 minutos el éter de dietilo (15 ml) y se continúa la agitación durante 30 minutos más. Se aísla el precipitado por filtración, se lava con éter de dietilo (3 x 1 ml) y se seca con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,0 g, 95 %) en forma de sólido blanco; CG-EM (EI) 157,0 (M)+.
25 d) [1-metil-1-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadi-azol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropil-metoxipiridin-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido
30 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y el clorhidrato de la 3-(1-amino-1-metil-etil)-4metil-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona (1:1) (ejemplo 338c); CL-EM (área del pico UV/ESI) 99 %, 373,1870 (M+H)+.
Ejemplo 339
35 (3-metil-1-pirimidin-2-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
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F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 40 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la 3-metil-1-(pirimidin-2-il)-butan1-amina (CAN: 1178500-15-6), EM (EI): m/e = 432,4 [M+H]+.
Ejemplo 340
45 [1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)piridin-2-carboxílico
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F
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la α-ciclopropil-α,5-dimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina 5 (CAN: 1155536-64-3) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 434,5 [M+H]+.
Ejemplo 341
[2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-110 il)-piridin-2-carboxílico
imagen1632O Oimagen1633N
imagen1634NN H
imagen1635N
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imagen1637ON
F F
a) 2-amino-3-ciclopropil-2-metil-propionitrilo
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H2N N
A una solución de la 1-ciclopropil-propan-2-ona (1,0 g, 10,2 mmoles; CAN: 4160-75-2) y amoníaco acuoso (al 25 %
en agua, 15 ml) en EtOH (10 ml) se le añade el cloruro amónico (1,63 g, 30,61 mmoles). Se agita la mezcla 20 reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mezcla se le añade en porciones el cianuro potásico
(900 mg, 15,3 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 h. Se le añade agua
hielo (50 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavan las fases orgánicas con agua-hielo, se
reúnen, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,8 g, 63 %) en
forma de aceite amarillo. RMN-H1 (DMSO, 400 MHz): 0,14-0,16 (d, 6,4Hz, 2H); 0,45-0,49 (d, 6,4Hz, 2H); 0,78-0,85 25 (m, 1H); 1,39 (s, 3H); 1,46-1,51 (m, 1H), 1,53-1,63 (m, 1H); 2,52 (s a, 2H).
b) (ciano-ciclopropilmetil-metil-metil)-carbamato de terc-butilo
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imagen1643O
imagen1644N H
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N
O 30 A una solución del 2-amino-3-ciclopropil-2-metil-propionitrilo (0,8 g, 6,45 mmoles) y la diisopropil-etil-amina (3,36 ml, 19,8 mmoles) en diclorometano (20 ml) se le añade el dicarbonato de di-terc-butilo (2,38 ml, 9,76 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 horas. Se lava la fase orgánica con agua-hielo y salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía (100 g de gel de 35 sílice, mezcla 1:9 de acetato de etilo / n-hexano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,8 g, 66 %) en forma de líquido ligeramente amarillo. RMN-H1 (DMSO, 400 MHz): 0,12-0,21 (m, 2H); 0,46-0,48 (m, 2H); 0,72-0,77 (m, 1H);
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imagen1648
1,44 (s, 9H); 1,55 (s, 3H); 1,66-1,68 (dd, 13,8Hz & 7,2 Hz, 1H); 1,82-1,87 (dd, 13,8Hz & 7,2 Hz, 1H); 7,47 (s a, 1H). c) [2-ciclopropil-1-(N-hidroxicarbamimidoil)-1-metil-etil]-carbamato de terc-butilo
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imagen1650NH
O
imagen1651N
H
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imagen1653NH O HO
5 Se disuelve el bicarbonato sódico (0,204 g, 2,9 mmoles) en EtOH (10 ml) y agua (10 ml). Se le añade a 25 ºC el clorhidrato de la hidroxilamina (0,204 g, 2,9 mmoles). Se le añade una solución del (ciano-ciclopropilmetil-metilmetil)-carbamato de terc-butilo (3) (0,7g, 2,67 mmoles) en etanol (5 ml) y se calienta la mezcla reaccionante
10 resultante a 80 ºC durante 12 horas. Después de la evaporación de los disolventes se disuelve el residuo en acetato de etilo (30 ml) y se filtra. Se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía (Combi-Flash, 40 g, mezcla 5:95 de acetato de etilo / n-hexano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,45 g, 65 %) en forma de sólido blanco; CL-EM (área del pico ELSD, ESI) 100 %, 258,2 [M+H]+.
15 d) [2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-carbamato de terc-butilo
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imagen1655N
O
imagen1656N H
imagen1657NO
O
Se calienta a 100 ºC una solución del [2-ciclopropil-1-(N-hidroxicarbamimidoil)-1-metil-etil]-carbamato de terc-butilo
20 (300 mg, 1,16 mmoles) en anhídrido acético (10 ml) y se agita durante 5 horas. Después de la evaporación de los disolventes se disuelve el residuo en H2O (20 ml) y se basifica con una solución acuosa de NaHCO3 (pH~7-8). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (20 g de gel de sílice, malla 100-200, eluyendo con acetato de etilo al 20 % en éter de
25 petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,15 g; 46 %) en forma de sólido pegajoso incoloro. RMN-H1 (DMSO, 400 MHz): 0,012-0,014 (m, 2H); 0,31-0,38 (m, 2H); 0,56-0,58 (m, 1H); 1,32 (s, 9H); 1,55 (s, 3H); 1,69-1,98 (s a, 2H); 2,56 (s, 3H), 7,19 (s a, 1H).
e) clorhidrato de la 2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina 30
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A una solución del [2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-carbamato de terc-butilo (0,4 g, 1,43 mmoles) en metanol (10 ml) se le añade ácido clorhídrico (4 N en dioxano, 3,5 ml, 14,8 mmoles) y se agita la mezcla
35 reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se lava la fase orgánica con salmuera (20 ml), se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra, obteniéndose el producto epigrafiado (0,25 g, 81 %) en forma de sólido ligeramente amarillo. RMN-H1 (DMSO, 400 MHz): 0,010-0,02 (m, 2H); 0,38-0,42 (m, 2H); 0,61-0,63 (m, 1H); 1,67 (s, 3H); 1,781,91 (m, 2H); 2,66 (s, 3H); 8,89 (s a, 3H).
40 f) [2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-di-fluor-azetidin1-il)-piridin-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3
45 difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y el clorhidrato de la 2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina como materiales de partida. EM (EI): m/e = 448,5 [M+H]+.
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Ejemplo 342
((S)-1-carbamoil-3-metilsulfanil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y el monoclorhidrato de la (2S)-210 amino-4-(metiltio)-butanamida (CAN: 14510-08-1). EM (EI): m/e = 415,16 [M+H]+.
Ejemplo 343
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-(3-cloro-4-fluor-fenil)-piridin-2-carboxílico 15
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a) [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-bromo-piridin-2-carboxílico
Br
20
Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 6-bromo-2-piridinacarboxílico (CAN: 21190-87-4) y la (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 38e), EM (EI) 353,0 (M+H)+.
25 b) [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-(3-cloro-4-fluor-fenil)-piridin-2-carboxílico
Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 177b, empleando la [(S)-2-ciclopropil-1-(5metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-bromo-piridin-2-carboxílico (ejemplo 343a) y el ácido B-(3-cloro-430 fluorfenil)-borónico (CAN: 144432-85-9) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 401,1179 (M+H)+.
Ejemplo 344
35 {(S)-3-metil-1-[(7-nitro-benzo[1,2,5]oxadiazol-4-il-amino)-metil]-butil}-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin1-il-piridin-2-carboxílico
imagen1662
imagen1663
a) ((S)-1-azidometil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico
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A una solución incolora de la ((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-ilpiridin-2-carboxílico (ejemplo 14b; 231 mg, 639 µmoles) en DMF (25,6 ml) y CCl4 (6,4 ml) se le añaden la azida sódica (49,9 mg, 767 µmoles) y la trifenilfosfina (352 mg, 1,34 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante resultante a
10 90 ºC durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se elimina el disolvente con vacío. Se reparte el residuo entre agua y acetato de etilo; se lavan las fases orgánicas con salmuera, se reúnen, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo, un sólido ceroso marrón, por cromatografía flash (50 g de gel de sílice, acetato de etilo del 0 al 60 % en heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (110 mg, 45 %) en forma de sólido blanco; EM (ESI) = 387,3 (M+H)+.
15 b) ((S)-1-aminometil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico
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20 Se mezcla la ((S)-1-azidometil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico (107 mg, 277 µmoles) con el 2-propanol (725 µl), formándose una suspensión blanca mate. A esta suspensión se le añaden la trietilamina (56,0 mg, 77,2 µl, 554 µmoles), el 1,3-propanoditiol (3,00 mg, 2,8 µl, 27,7 µmoles) y el borhidruro sódico (15,7 mg, 415 µmoles). Se agita la mezcla reaccionante resultante a temperatura ambiente durante 20 horas. Se eliminan los componentes volátiles con vacío y se agita el residuo con una solución de ácido
25 cítrico del 10 % (5 ml) y una mezcla 1:1 de acetato de etilo/heptano (5 ml). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 12 con NaOH 2 N y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (32 mg, 32 %) en forma de aceite viscoso incoloro que se emplea sin más purificación para el paso siguiente; EM (ESI) 361,3 (M+H)+.
30 c) {(S)-3-metil-1-[(7-nitro-benzo[1,2,5]oxadiazol-4-il-amino)-metil]-butil}-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico
A una solución incolora de la ((S)-1-aminometil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-ilpiridin-2-carboxílico (30 mg, 83,2 µmoles) en THF (555 µl) se le añade la 7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-amina (CAN: 35 10199-91-4, 19,9 mg, 100 µmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agita a temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se vierte la mezcla sobre agua (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (20 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera; y se extraen las fases acuosas con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo sólido negro por cromatografía flash (10 g de gel de sílice básico, acetato de etilo del 0 al 100 %
40 en una mezcla 1:1 de diclorometano y heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (25 mg, 57 %) en forma de sólido marrón; CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 524,2609 (M+H)+.
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Ejemplo 345
((S)-1-carbamoil-3-metanosulfonil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico
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Se disuelve la (S)-N-(1-amino-4-(metiltio)-1-oxobutan-2-il)-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)
picolinamida (10 mg, 24,1 µmoles; ejemplo 342) en diclorometano (200 µl). Se enfría la solución amarilla a 0 ºC. Se 10 le añade el ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (8,33 mg, 48,3 µmoles). Se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 1 d. Se vierte sobre agua-hielo/una solución saturada de NaHCO3 (20 ml) y se extrae
con diclorometano (30 ml). Se lava el extracto con agua-hielo/salmuera (20 ml). Se extrae de nuevo la fase acuosa
con diclorometano (30 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío,
formándose un sólido amarillo que se purifica por CCF preparativa (gel de sílice, EtOAc, elución con 15 diclorometano/EtOAc = 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (11 mg, 37 %) en forma de aceite blanco. EM
(EI): m/e = 447,4 [M+H]+.
Ejemplo 346
20 ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-isobutilsulfanil-piridin-2-carboxílico
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a) ácido 5-bromo-6-(isobutiltio)picolínico 25 O
imagen1669S
imagen1670N
imagen1671OH
Br
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Se suspenden el ácido 5-bromo-6-cloropicolínico (2 g, 8,46 mmoles; CAN: 959958-25-9), el 2-metilpropano-1-tiol (915 mg, 1,1 ml, 10,2 mmoles) y el carbonato de cesio (6,89 g, 21,1 mmoles) en DMSO (100 ml). Se calienta la
30 mezcla reaccionante a 150 ºC, se agita durante 1 d y se vierte sobre agua-hielo/HCl 1 N (100 ml). Se extrae la fase acuosa con EtOAc (2 x 250 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo/salmuera (100 ml), se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (2,49 g, 51 %) en forma de sólido anaranjado, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (EI): m/e = 288,4 [M-H]-.
35 b) 5-bromo-6-(isobutiltio)picolinato de metilo
O
imagen1673S
imagen1674N
imagen1675O
Br
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Se disuelve el ácido 5-bromo-6-(isobutiltio)picolínico (500 mg, 1,72 mmoles) en metanol (5 ml), generándose una
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solución amarilla. Se le añade ácido sulfúrico (169 mg, 92,3 µl, 1,72 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80 ºC y se agita durante 1 d. Se enfría la mezcla reaccionante a 0 ºC y se vierte sobre agua-hielo/salmuera (25 ml). Se extrae la fase acuosa con EtOAc (2 x 40 ml) y se lava con agua-hielo/salmuera (20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, formándose el compuesto epigrafiado en bruto en forma de aceite amarillo. Se purifica el aceite por cromatografía flash (5 g de gel de sílice, EtOAc del 0 al 15 % en heptano), obteniéndose el producto epigrafiado (205 mg, 39 %) en forma de aceite incoloro. EM (EI): m/e = 306,3 [M+H]+.
c) ácido 5-ciclopropil-6-(isobutiltio)picolínico
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10
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 a), empleando el 5bromo-6-(isobutiltio)picolinato de metilo como material de partida. EM (EI): m/e = 252,4 [M+H]+.
15 d) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-isobutilsulfanil-piridin-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(isobutiltio)picolínico y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4). EM (EI): m/e = 364,5 [M+H]+.
20 Ejemplo 347
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-(3-fluor-fenil)-piridin-2-carboxílico
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25 Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 177b, empleando la [(S)-2-ciclopropil-1-(5metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-bromo-piridin-2-carboxílico (ejemplo 343a) y el ácido B-(3fluorfenil)-borónico (CAN: 768-35-4) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 99 %, 367,1571
30 (M+H)+.
Ejemplo 348
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-piridin-235 carboxílico
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Se puede obtener el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 177b, empleando la [(S)-2-ciclopropil-1-(5
40 metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-bromo-piridin-2-carboxílico (ejemplo 343a) y el ácido B-(4-fluor-3(trifluormetil)-fenil)-borónico (CAN: 182344-23-6) como materiales de partida, CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 435,1442 (M+H)+.
Ejemplo 349
45 (3-metanosulfonil-1,1-dimetil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y la 2-metil-4-(metilsulfonil)-2-butanamina (CAN: 5 1250515-16-2); CL-EM (área del pico UV/ESI) 95 %, 381,1843 (M+H)+.
Ejemplo 350
[1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico 10
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y la α,α,5-trimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 15 1155530-59-8); CL-EM (área del pico UV/ESI) 94 %, 372,1743 (M+H)+.
Ejemplo 351
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico 20
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a) 5-bromo-6-(isobutilsulfonil)picolinato de metilo
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25
Se disuelve el 5-bromo-6-(isobutiltio)picolinato de metilo (30 mg, 98,6 µmoles, ejemplo 346 b) en diclorometano (1 ml). Se enfría la solución a 0 ºC. Se le añade el ácido 3-clorobenzoperoxoico (34,0 mg, 197 µmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 d, se vierte sobre agua-hielo (20 ml) y se extrae con
30 diclorometano (2 x 30 ml). Se lava el extracto con una solución acuosa de Na2O3S2 al 10 % (15 ml). Se extrae de nuevo la fase acuosa con diclorometano (30 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose el producto en bruto en forma de sólido blanco. Por filtración a través de gel de sílice (3 g, heptano/EtOAc = 1:1) se obtiene el compuesto epigrafiado (19 mg, 70 %) en forma de aceite blanco. EM (EI): m/e = 338,3 [M+H]+.
35 b) ácido 5-ciclopropil-6-(isobutilsulfonil)picolínico
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40 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 a), empleando el 5
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bromo-6-(isobutilsulfonil)picolinato de metilo como material de partida. EM (EI): m/e = 284,3 [M+H]+.
c) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(isobutilsulfonil)picolínico y el clorhidrato de la (S)-2-amino-4-metilpentanamida (CAN: 687-51-4). EM (EI): m/e = 395,5 [M+H]+.
Ejemplo 352
10 [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)piridin-2-carboxílico
O
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15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 5-ciclopropil-6-(2-metilpropano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 351 b) y la (S)-2-ciclopropil-1-5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil-amina (ejemplo 38e) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 433,2 [M+H]+.
Ejemplo 353
20 [1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
imagen1699O Oimagen1700N S
N H
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25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetiloxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69b) y la α,α,5-trimetil-2-tiazolmetanamina (CAN: 1155530-59-8) como materiales de partida; CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 422,4588 (M+H)+.
Ejemplo 354
30 ((R)-3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
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35 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la 3-metil-1-(piridazin-3-il)butan-1-amina (ejemplo 321 a) como materiales de partida. Se aísla el producto por cromatografía quiral a través de Reprosil Chiral NR empleando como eluyente una mezcla de heptano, etanol y 2-propanol. Se aísla el enantiómero (+). EM (EI): m/e = 432,5 [M+H]+.
40 5
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la 3-metil-1-(piridazin-3-il)butan-1-amina (ejemplo 321 a) como materiales de partida. Se aísla el producto por cromatografía quiral a través de Reprosil Chiral NR empleando
10 como eluyente una mezcla de heptano, etanol y 2-propanol. Se aísla el enantiómero (-). EM (EI): m/e = 432,5 [M+H]+.
Ejemplo 356
15 [1-etil-1-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 20 2-(5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamido)-2-etil-butanoico (ejemplo 274 a) y la 2-(trimetilsililoxi)etanamina (CAN: 5804-92-2). EM (EI): m/e = 390,5 [M+H]+.
Ejemplo 357
25 [(+)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropil-metoxi-piridin2-carboxílico
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30 a) 2-amino-3-ciclopropil-2-metil-propionitrilo
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N
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A una solución de la 1-ciclopropil-propan-2-ona (CAN: 4160-75-2; 1,0 g, 10,2 mmoles) y amoníaco acuoso (al 25 %
35 en agua, 10 ml) en etanol (10 ml) se le añade cloruro amónico (1,63 g, 30,6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mezcla se le añade cianuro potásico en porciones (1 g, 15,30 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Se le añade agua-hielo (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavan las fases orgánicas con agua-hielo, se reúnen, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,8 g, 62,99 %) en forma de aceite amarillo; RMN (400 MHz, DMSO) δ = 2,52 (bds, 2H); 1,6-1,5 (m, 1H); 1,49-1,4 (m, 1H); 1,39 (S, 3H); 0,85-0,75 (m, 1H); 0,49-0,44 (m, 2H); 0,16-0,14 (m, 2H).
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b) (1-ciano-2-ciclopropil-1-metil-etil)-carbamato de terc-butilo
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O
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A una solución del 2-amino-3-ciclopropil-2-metil-propionitrilo (1,0 g, 6,4 mmoles) y la trietil-amina (3,36 ml, 19,8
10 mmoles) en diclorometano (20 ml) se le añade el dicarbonato de di-terc-butilo (CAN: 24424-99-5, 2,38 ml, 9,47 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 horas. Se lava la fase orgánica con agua-hielo y salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía (50 g de gel de sílice, mezcla 1:9 de acetato de etilo / n-hexano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,2 g, 66 %) en forma de líquido ligeramente amarillo; CL-EM (área del pico UV, ESI) 83 %, 225,14 (M+H).
15 c) [2-ciclopropil-1-(N-hidroxicarbamimidoil)-1-metil-etil]-carbamato de terc-butilo
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Se disuelve bicarbonato sódico (247,52 mg, 2,94 mmoles) en agua (2 ml) y se le añade el clorhidrato de la
20 hidroxilamina (204,747 mg, 2,94 mmoles). Se le añade una solución del (1-ciano-2-ciclopropil-1-metil-etil)-carbamato de terc-butilo (600 mg, 2,69 mmoles) en etanol (10 ml) y se calienta la mezcla reaccionante resultante a 80 ºC durante 12 horas. Después de la evaporación de los disolventes se disuelve el residuo con acetato de etilo (20 ml) y se filtra. Se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía (25 g de gel de sílice, mezcla 3:7 de acetato de etilo / n-hexano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (450 mg, 66 %) en forma de
25 sólido blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 100 %, 258,4 (M+H).
d) 2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-carbamato de terc-butilo
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30 Se calienta a 120 ºC una solución del [2-ciclopropil-1-(N-hidroxicarbamimidoil)-1-metil-etil]-carbamato de terc-butilo (300 mg, 1,16 mmoles) en anhídrido acético (10 ml) y se agita durante 4 horas. Después de la evaporación de los disolventes se purifica el residuo por cromatografía de columna (20 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,2 g; 61 %) en forma de líquido pegajoso
35 incoloro; CL-EM (área del pico UV, ESI) 90 %, 282,2 (M+H).
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e) 2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina
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N
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5 A una solución del 2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-carbamato de terc-butilo (0,2 g, 0,7 mmoles) en metanol (5 ml) se le añade ácido clorhídrico (4 N en dioxano, 0,87 ml, 3,5 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se le añade agua (20 ml). Se lava la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml) y se ajusta el pH a 9~10 con una solución de hidróxido sódico 2 M. Se extrae con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (20 ml), se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra,
10 obteniéndose el producto en bruto en forma de sólido blanco (0,1 g, 78 %); CL-EM (área del pico UV, ESI) 80 %, 182,0 (M+H).
f) [(+)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadi-azol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclo-propilmetoxipiridin-2-carboxílico
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y la 2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 357e). Se aísla el producto por cromatografía quiral a través de Reprosil Chiral NR empleando como eluyente heptano al 10 % en 2-propanol. Se aísla el enantiómero (+). CL-EM (área del pico
20 UV/ESI) 100 %, 397,2230 (M+H)+, D 20(MeOH)25,7 .
Ejemplo 358
[(-)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropil-metoxi-piridin25 2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido
30 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y la 2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (ejemplo 357e). Se aísla el producto por cromatografía quiral a través de Reprosil Chiral NR empleando como eluyente heptano al 10 % en 2-propanol. Se aísla el enantiómero (-). CL-EM (área del pico UV/ESI)
100 %, 397,2244 (M+H)+, D 20(MeOH)22,3.
35 Ejemplo 359
terc-butilamida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
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F 40 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la terc-butilamina (CAN: 75-64-9) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 340,5 [M+H]+.
45
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H O
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5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(isobutilsulfonil)picolínico (ejemplo 351 b) y el 2-amino-2-etil-butanoato de etilo (CAN: 189631-96-7). EM (EI): m/e = 425,4 [M+H]+.
10 Ejemplo 361
((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico
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15
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(isobutilsulfonil)picolínico (ejemplo 351 b) y la (2S)-2-amino-N,4,4-trimetil-pentanamida (CAN: 1160161-70-5). EM (EI): m/e = 424,6 [M+H]+.
20 Ejemplo 362
((S)-2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
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25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y la (3S)-3-aminodihidro-2(3H)-furanona (CAN: 2185-02-6); CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 317,1500 (M+H)+.
30 Ejemplo 363
éster terc-butílico del ácido N'-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-N-ciclopropilmetilhidrazinacarboxílico
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y el 1,1-dimetiletil éster del ácido 1(ciclopropilmetil)-hidrazinacarboxílico (CAN: 1314973-05-1); CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 402,2375 (M+H)+.
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Ejemplo 364
((S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2carboxílico
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10
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(isobutilsulfonil)picolínico (ejemplo 351 b) y la (2S)-2-amino-N,3,3-trimetil-butanamida (CAN: 8922612-0). EM (EI): m/e = 410,6 [M+H]+.
15 Ejemplo 365
((S)-2,2,2-trifluor-1-piridin-3-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico
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20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(isobutilsulfonil)picolínico (ejemplo 351 b) y el clorhidrato de la (S)-2,2,2-trifluor-1-(piridin-3-il)etanamina (CAN: 336105-46-5). EM (EI): m/e = 442,4 [M+H]+.
25 Ejemplo 366
(S)-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoato de terc-butilo
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30
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y el clorhidrato del éster 1,1-dimetiletilo de la Lleucina (1:1) (CAN: 2748-02-9); CL-EM (área del pico UV/ESI) 98,7 %, 403,2599 (M+H)+.
35 Ejemplo 367
(1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico
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N
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H
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(isobutilsulfonil)picolínico (ejemplo 351 b) y la 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida (ejemplo 70 b). EM 5 (EI): m/e = 410,21 [M+H]+.
Ejemplo 368
terc-butilamida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropil-metoxi-piridin-2-carboxílico 10
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42 a) y la terc-butilamina (CAN: 75-64-9). EM (EI): m/e = 289,4 [M+H]+.
Ejemplo 369
terc-butilamida del ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico
imagen1742
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 2-(5-ciclopropil-6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)picolinamido)-2-etilbutanoico (ejemplo 166 b) y la terc-butilamina (CAN: 75-64-9). EM (EI): m/e = 319,4 [M+H]+.
25 (3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
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F
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la (3-metiloxetan-3-il)-amina (CAN: 874473-14-0) como materiales de partida.
Ejemplo 371
35 (2-oxo-[1,3]oxazinan-3-il)-amida del ácido 5-ciclo-propil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y la 3-aminotetrahidro-2H-1,3-oxazin-2-ona 5 (CAN: 54924-47-9); CL-EM (área del pico UV/ESI) 98,7 %, 332,1612 (M+H)+.
Ejemplo 372
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-piridin-2-carboxílico 10
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a) ácido 5-bromo-6-(1,1,1-trifluorpropan-2-iloxi)-picolínico
F
F
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F
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Br 15 Se disuelve el ácido 5-bromo-6-cloropicolínico (5 g, 21,1 mmoles; CAN: 959958-25-9) en DMSO (100 ml), formándose una solución incolora. A esta solución se le añade hidróxido potásico (4,75 g, 84,6 mmoles). La mezcla reaccionante se convierte en una suspensión blanca que se agita durante 15 min. Se le añade el 1,1,1trifluorpropan-2-ol (2,41 g, 1,92 ml, 21,1 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 d, se vierte 20 sobre agua-hielo/HCl 1 N (200 ml) y se extrae con EtOAc (2 x 400 ml). Se lavan las fases orgánicas con aguahielo/salmuera (200 ml), se reúnen, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (6,9 g, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido anaranjado. EM (EI): m/e = 312,3 [M-H]-.
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b) ácido 5-ciclopropil-6-(1,1,1-trifluorpropan-2-il-oxi)picolínico 25
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En atmósfera de argón se suspenden el ácido 5-bromo-6-(1,1,1-trifluorpropan-2-iloxi)picolínico (2 g, 6,37 mmoles), el ciclopropiltrifluorborato potásico (952 mg, 6,43 mmoles), el carbonato de cesio (6,22 g, 19,1 mmoles) y el acetato de
30 paladio (II) (28,6 mg, 127 µmoles) en tolueno (55 ml) y agua (6,11 ml). Se les añade la butil-1-adamantilfosfina (68,5 mg, 191 µmoles), se calienta la mezcla reaccionante a 120 ºC durante 1 d, se vierte sobre agua-hielo/HCl 1 N (150 ml) y se extrae con EtOAc (2 x 300 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua-hielo/salmuera (150 ml), se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,38 g, 79 %) en forma de sólido amarillo. EM (EI): m/e = 276,2 [M+H]+.
35 c) ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-piridin-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(1,1,1-trifluorpropan-2-iloxi)picolínico y la (2S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN: 687-51-4). EM (EI): m/e = 388,4 [M+H]+.
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Ejemplo 373
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-piridin-2carboxílico
imagen1753
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(1,1,1-trifluorpropan-2-iloxi)picolínico (ejemplo 372 b) y la α,α,5-trimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN: 1153831-97-0). EM (EI): m/e = 399,5 [M+H]+.
15 Ejemplo 374
((+)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
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20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y la α-amino-ciclopropanoacetamida (CAN: 1100749-41-4). Se aísla el producto por cromatografía quiral a través de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano al 20 % en 2-propanol. Se aísla el enantiómero (+). CL-EM (área del pico UV/ESI) 97,7 %, 330,1804 (M+H)+,
25 D 20(MeOH)43,3 .
Ejemplo 375
((-)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico 30
imagen1755
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetiloxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 42a) y la α-amino-ciclopropanoacetamida (CAN: 35 1100749-41-4). Se aísla el producto por cromatografía quiral a través de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano al 20 % en 2-propanol. Se aísla el enantiómero (-). CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 330,1806 (M+H)+;
D 20(MeOH) 40,1 .
Ejemplo 376 40 ((+)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
imagen1756
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetiloxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69b) y la α-amino-ciclopropanoacetamida (CAN: 1100749-41-4) 5 como materiales de partida. Se aísla el producto por cromatografía quiral a través de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano en etanol al 40 %. Se aísla el enantiómero (+). CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 381,1739
(M+H)+, D 20(MeOH)35,0 .
Ejemplo 377 10 ((-)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
imagen1757
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetiloxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69b) y la α-amino-ciclopropanoacetamida (CAN: 1100749-41-4) como materiales de partida. Se aísla el producto por cromatografía quiral a través de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano al 40 % en etanol. Se aísla el enantiómero (-). CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 381,1734
(M+H)+, D 20(MeOH)23,5 . 20 Ejemplo 378
(1-trifluormetil-ciclopropil)-amida del ácido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
imagen1758
F
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3difluor-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 69 b) y la 1-(trifluormetil)ciclopropanamina (CAN: 112738-68-8) como materiales de partida. EM (EI): m/e = 392,4 [M+H]+.
30 Ejemplo 379
[(S)-2-ciclopropil-1-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il-carbamoil)-etil]-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclo-propilmetoxipiridin-2-carboxílico
35
imagen1759
imagen1760
a) ácido (S)-3-ciclopropil-2-[(5-ciclopropil-6-ciclo-propilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-propiónico
imagen1761
Se disuelve el (S)-3-ciclopropil-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-propionato de metilo
5 (ejemplo 258, 42 mg, 117 µmoles) en THF (2 ml). Después de la adición de agua (0,66 ml) y el hidróxido de litio monohidratado (14,8 mg, 352 µmoles) se calienta la mezcla y se agita a temperatura de reflujo durante 3 horas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se le añade agua (7 ml) y se acidifica la mezcla con HCl 1 N. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (14 y 7 ml), se lavan las fases orgánicas con salmuera (10 ml), se reúnen, se secan con Na2SO4 anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (36 mg, rendimiento cuantitativo)
10 en forma de sólido blanco; CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %, 345,1814 (M+H)+.
b) [(S)-2-ciclopropil-1-((RS)-3-hidroxi-pirrolidin-1-ilcarbamoil)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclo-propilmetoxipiridin-2-carboxílico
imagen1762
O
imagen1763H
imagen1764N
O N
N
imagen1765N
imagen1766
imagen1767
OH
H
O
imagen1768
imagen1769
15
A una solución del ácido (S)-3-ciclopropil-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-propiónico (100 mg, 0,29 mmoles) en DMF (3 ml) se le añaden el TBTU (103 mg, 0,319 mmoles), la DIEA (249 μl, 1,45 mmoles) y finalmente el 1-amino-3-pirrolidinol (CAN: 887591-10-8, 30 mg, 0,29 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a
20 temperatura ambiente durante 16 h, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía flash (10 g de gel de sílice, metanol del 0 al 20 % en diclorometano), obteniéndose el compuesto epigrafiado, una mezcla de productos epímeros, (90 mg, 72 %) en forma de espuma blanca; CL-EM (área del pico UV/ESI) 96 %, 429,2493 (M+H)+.
c) [(S)-2-ciclopropil-1-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il-carbamoil)-etil]-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi25 piridin-2-carboxílico
Se aísla el compuesto epigrafiado por cromatografía quiral del ejemplo 379 b a través de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano en etanol al 20 %. imagen1770Se aísla el enantiómero (+). CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %,
429,2495 (M+H)+, . 30 Ejemplo 380
[(S)-2-ciclopropil-1-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il-carbamoil)-etil]-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclo-propilmetoxi-piridin2-carboxílico 35
imagen1771
Se aísla el compuesto epigrafiado por cromatografía quiral del ejemplo 379 b a través de Chiralpak AD empleando como eluyente heptano en etanol al 20 %. imagen1772Se aísla el enantiómero (-). CL-EM (área del pico UV/ESI) 100 %,
40 429,2503 (M+H)+, .
imagen1773
Ejemplo 381
[1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)piridin-2-carboxílico
imagen1774
a) [(R,S)-1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)piridin-2-carboxílico
imagen1775O
imagen1776O
imagen1777 imagen1778N
S
N
N
O
imagen1779O
H
N
imagen1780
imagen1781
imagen1782
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-(isobutilsulfonil)picolínico (ejemplo 351 b) y la α-ciclopropil-α,5-dimetil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina 15 (CAN: 1155536-64-3). EM (EI): m/e = 433,4 [M+H]+.
b) [1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)piridin-2-carboxílico
20 Se aísla el compuesto epigrafiado por cromatografía quiral del ejemplo 381 a). Se aísla el (+)-enantiómero. EM (EI): m/e = 433,4 [M+H]+.
Ejemplo 382
25 [1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)piridin-2-carboxílico
imagen1783
30 Se aísla el compuesto epigrafiado por cromatografía quiral del ejemplo 381 a). Se aísla el enantiómero (-). EM (EI): m/e = 433,4 [M+H]+.
Ejemplo 383
35 Ensayos farmacológicos
Se llevan a cabo los siguientes ensayos con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I.
Ensayo de fijación de radioligando
40 La afinidad de los compuestos de la invención con el receptor de canabinoides CB1 se determina empleando las cantidades recomendadas de preparaciones de membrana (PerkinElmer) de células de riñón embrionario humano (HEK) que expresan los receptores CNR1 o CNR2 humanos en combinación con CP-55,940-[H3] (Perkin Elmer) 1,5 y 2,6 nM como radioligando, respectivamente. La fijación se realiza en un tampón apropiado (50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2,5 mM EDTA y un 0,5 % (p./vol.) de BSA libre de ácidos grasos, pH 7,4, para el receptor de CB1 y 50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2,5 mM EGTA y un 0,1 % (p./vol.) de BSA libre de ácidos grasos, pH 7,4 para el receptor de CB2) en un volumen total de 0,2 ml agitando a 30 ºC durante 1 h. La reacción se termina con una filtración rápida a través
imagen1784
5 de placas de microfiltración recubiertas con un 0,5 % de polietilenimina (UniFilter GF/B filter plate; Packard). Se analiza el material radioactivo fijado en forma de Ki empleando un análisis de regresión no lineal (Activity Base, ID Business Solution, Limited), los valores Kd del CP-55,940-[H3] se determinan en ensayos de saturación. Los compuestos de la fórmula (I) tienen una afinidad excelente con el receptor de CB2.
10 Los compuestos de la fórmula (I) tienen una actividad en el ensayo anterior (Ki) entre 0,5 nM y 10 µM. Los compuestos especiales de la fórmula (I) tienen una actividad en el ensayo anterior (Ki) entre 0,5 nM y 3 µM. Los compuestos más particulares de la fórmula (I) tienen una actividad en el ensayo anterior (Ki) entre 0,5 nM y 100 nM.
Ensayo cAMP
15 Las células CHO que se expresan en los receptores de CB1 o CB2 humanos se siembran 17-24 horas antes del ensayo a razón de 50.000 células por hoyo en una placa negra de 96 hoyos, de fondo plano transparente (Corning Costar, nº 3904) en DMEM (Invitrogen, nº 31331), 1x suplemento HT, con un 10 % de suero fetal bovino y se incuban con un 5 % CO2 y a 37 ºC en un incubador humidificado. Se sustituye el medio de cultivo por el tampón
20 bicarbonato de Krebs Ringer con 1 mM IBMX y se incuban a 30 ºC durante 30 min. Se añaden los compuestos en un volumen final de ensayo de 100 µl y se incuban a 30 ºC durante 30 min. Empleando el kit de detección llamado cAMP-Nano-TRF (Roche Diagnostics) se interrumpe el ensayo con la adición de 50 µl de reactivo de lisis (Tris, NaCl, 1,5 % Triton X100, 2,5 % NP40, 10 % NaN3) y 50 µl de soluciones de detección (20 µM mAb Alexa700-cAMP
1:1 y 48 µM rutenio-2-AHA-cAMP) y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se mide la transferencia de
25 energía resuelta en el tiempo en un lector TRF (Evotec Technologies GmbH), equipado con un láser ND:YAG como fuente de excitación. Se hace la lectura de la placa dos veces con una excitación a 355 nm y la emisión con un retraso de 100 ns y un intervalo de 100 ns, el tiempo total de exposición es de 10s a 730 (anchura de banda: 30 nm)
o 645 nm (anchura de banda: 75 nm), respectivamente. Se calcula la señal FRET del modo siguiente: FRET = T730Alexa730-P(T645-B645), siendo P = Ru730-B730/Ru645-B645, en el que T730 es el hoyo de ensayo medido a
30 730 nM, T645 es el hoyo de ensayo medido a 645 nm, B730 y B645 son los controles tampón a 730 nm y 645 nm, respectivamente. Se determina el contenido de cAMP como función de una curva patrón que abarca desde 10 µM a 0,13 nM de cAMP.
Los valores EC50 se determinan empleando un análisis de tipo Activity Base (ID Business Solution, Limited). Los
35 valores EC50 de un amplio abanico de agonistas de canabinoides generados en este ensayo para los compuestos de referencia son consistentes con los valores publicados en la bibliografía científica.
En el ensayo anterior, los compuestos de la invención tienen un valor EC50 respecto al CB2 humano, que se sitúa entre 0,5 nM y 10 µM. Los compuestos especiales de la invención tienen un valor EC50 respecto al CB2 humano,
40 que se sitúa entre 0,5 nM y 1 µM. Los compuestos más especiales de la invención tienen un valor EC50 respecto al CB2 humano, que se sitúa entre 0,5 nM y 100 nM. Presentan una selectividad por lo menos 10 mayor con respecto al receptor de CB1 humano en ambos ensayos: del radioligando y del cAMP, o en uno de los dos ensayos. Los resultados obtenidos para los compuestos representativos de la invención se recogen en la tabla siguiente.
Ejemplo
EC50 CB2 humano [µM] EC50 CB1 humano [µM]
1
0,0685 -
2
0,0577 -
3
0,3408 >10
4
0,0772 -
5
0,4345 -
6
0,376 -
7
0,0321 -
8
0,0996 >10
9
0,0558 >10
10
0,0883 >10
11
0,0636 >10
12
0,1051 >10
13
0,4265 >10
14
0,003 >10
15
0,0959 >10
16
0,0166 >10
17
0,5662 >10
18
0,097 >10
19
0,4146 >10
20
0,2616 >10
imagen1785
Ejemplo
EC50 CB2 humano [µM] EC50 CB1 humano [µM]
21
0,2202 >10
22
0,6349 >10
23
0,0482 >10
24
0,0156 >10
25
0,2913 >10
26
0,6908 >10
27
0,0046 >10
28
0,5637 >10
29
0,3239 >10
30
0,6577 >10
31
0,4232 >10
32
0,00155 1,3911
33
0,0231 >10
34
0,0537 >10
35
0,0071 >10
36
0,9735 >10
37
0,6249 >10
38
0,0997 >10
39
0,3033 >10
40
0,0308 >10
41
0,0999 >10
42
1,4776 >10
43
0,2749 >10
44
0,0135 1,6148
45
0,0871 1,0649
46
0,2904 >10
47
0,1384 >10
48
0,4768 >10
49
0,3078 >10
50
0,1329 1,4886
51
0,1273 >10
52
0,3215 >10
53
0,0457 >10
54
0,0114 2,1582
55
0,0317 1,3873
56
0,1733 >10
57
0,3192 >10
58
0,1038 1,1053
59
0,0325 >10
60
0,0622 >10
61
1,4785 >10
62
0,0115 0,5608
63
0,1123 >10
64
0,0189 1,4641
65
0,0338 >10
66
0,2158 >10
67
0,7971 >10
68
0,4287 >10
69
0,006 0,3797
70
0,0574 >10
71
0,0612 >10
72
0,0328 >10
73
0,0407 1,3184
74
0,0089 >10
75
0,0152 >10
76
0,1847 >10
77
1,4028 >10
78
0,0046 >10
79
2,0386 >10
80
0,1338 0,0058
81
0,4167 >10
82
0,1403 2,2935
imagen1786
Ejemplo
EC50 CB2 humano [µM] EC50 CB1 humano [µM]
83
0,347 >10
84
0,2918 >10
85
0,1862 >10
86
0,0331 >10
87
0,4763 >10
88
0,3558 >10
89
0,1187 1,362
90
0,2173 >10
91
0,632 >10
92
0,3203 >10
93
0,1201 >10
94
0,1294 >10
95
0,0839 >10
96
0,0958 1,441
97
0,5079 >10
98
0,0276 >10
99
0,0597 >10
100
0,0012 0,8013
101
0,1023 >10
102
0,0627 >10
103
0,007 >10
104
0,5166 >10
105
0,2079 >10
106
0,215 >10
107
0,0107 1,4572
108
0,1903 >10
109
0,178 >10
110
0,2243 >10
111
0,0069 >10
112
0,0154 >10
113
0,1995 >10
114
0,0057 0,7032
115
0,0066 0,9529
116
0,0859 1,4461
117
0,3501 >10
118
0,0134 1,5526
119
0,2271 >10
120
0,2594 >10
121
0,111 1,3529
122
0,1576 >10
123
0,02 >10
124
0,0792 >10
125
0,2088 >10
126
0,2396 >10
127
0,2237 >10
128
0,2401 >10
129
0,1841 >10
130
0,05 >10
131
0,0784 >10
132
0,0008 1,1323
133
0,0377 >10
134
0,0051 0,1507
135
0,0382 >10
136
0,0654 >10
137
0,211 >10
138
0,0267 >10
139
0,1131 >10
140
0,3046 >10
141
0,4591 >10
142
0,0144 >10
143
0,41 >10
144
0,0228 0,7392
imagen1787
Ejemplo
EC50 CB2 humano [µM] EC50 CB1 humano [µM]
145
0,2894 >10
146
0,0366 >10
147
0,9219 >10
148
0,0841 >10
149
0,1745 >10
150
0,1568 >10
151
0,3509 >10
152
0,442 >10
153
0,2929 >10
154
0,1498 >10
155
0,0007 0,1226
156
0,334 >10
157
0,0274 >10
158
0,0229 >10
159
0,7805 >10
160
0,1238 >10
161
0,1241 >10
162
0,0544 0,6741
163
0,0145 >10
164
0,2488 >10
165
0,0072 1,2015
166
0,0305 >10
167
0,2055 >10
168
0,0006 0,3126
169
0,1825 >10
170
0,1939 >10
171
0,0468 >10
172
0,0101 >10
173
0,0231 >10
174
0,032 >10
175
0,0478 >10
176
0,1142 >10
177
0,1958 >10
178
0,0422 >10
179
0,0038 0,5142
180
0,4226 >10
181
0,0013 0,2306
182
0,0017 >10
183
0,004 0,1021
184
0,0039 >10
185
0,0075 >10
186
0,0011 1,488
187
0,0522 >10
188
0,005 0,3752
189
0,3807 >10
190
0,0204 >10
191
0,0577 >10
192
0,0642 1,5353
193
0,0994 >10
194
0,0991 >10
195
0,0014 0,2059
196
0,0103 >10
197
0,0332 >10
198
0,0068 >10
199
0,151 >10
200
0,0233 >10
201
0,0267 >10
202
0,0236 0,6151
203
0,0027 0,0749
204
0,0132 0,7372
205
0,0578 >10
206
0,025 >10
imagen1788
Ejemplo
EC50 CB2 humano [µM] EC50 CB1 humano [µM]
207
0,0144 >10
208
0,0089 >10
209
0,0025 >10
210
0,062 >10
211
0,0571 >10
212
0,0134 >10
213
0,0128 0,3611
214
0,0537 1,6276
215
0,1254 >10
216
0,0027 0,1156
217
0,0411 >10
218
0,0241 >10
219
0,0108 2,1419
220
0,0016 0,1287
221
0,0128 10
222
0,0032 >10
223
0,0109 0,655
224
0,0222 0,6475
225
0,0484 >10
226
0,0199 >10
227
0,0408 >10
228
0,0168 >10
229
0,0524 >10
230
0,0294 1,5912
231
0,0014 0,6781
232
0,015 1,6326
233
0,0001 0,071
234
0,0083 >10
235
0,0413 >10
236
0,0365 >10
237
0,0975 >10
238
0,0004 0,1462
239
0,0011 0,0919
240
0,0661 >10
241
0,0491 >10
242
0,0012 >10
243
0,0221 0,8302
244
0,0141 >10
245
0,0205 >10
246
0,215 2,4723
247
0,0056 >10
248
0,051 >10
249
0,0022 >10
250
0,0095 >10
251
0,0014 0,0906
252
0,5521 >10
253
0,0143 >10
254
0,0023 0,5184
255
0,0613 >10
256
0,0093 >10
257
0,0023 0,3469
258
0,0071 >10
259
0,0051 >10
260
0,0249 >10
261
0,0101 0,26
262
0,0748 >10
263
0,0045 >10
264
0,0027 0,6019
265
0,0028 >10
266
0,002 1,2977
267
0,0264 >10
268
0,0087 0,3369
imagen1789
Ejemplo
EC50 CB2 humano [µM] EC50 CB1 humano [µM]
269
0,0473 >10
270
0,0013 0,0914
271
0,0079 >10
272
0,0043 >10
273
0,0054 1,2462
274
0,0016 0,3514
275
0,0518 >10
276
0,0246 >10
277
0,0166 1,6984
278
0,0202 0,3571
279
0,023 >10
280
0,1178 1,4926
281
0,4473 >10
282
0,3679 >10
283
0,1086 >10
284
0,027 >10
285
0,0316 0,7034
286
0,0082 1,8658
287
0,0036 >10
288
0,1633 >10
289
0,0014 0,2343
290
0,846 >10
291
0,4134 >10
292
0,8739 >10
293
0,7905 >10
294
0,1121 >10
295
0,2593 >10
296
0,0608 >10
297
0,9624 >10
298
0,0142 >10
299
0,0276 0,6032
300
0,0318 >10
301
0,1297 >10
302
0,5874 >10
303
0,038 >10
304
0,1354 >10
305
0,0503 >10
306
0,1383 >10
307
0,0047 >10
308
0,5798 >10
309
0,1764 >10
310
0,0147 >10
311
0,0084 >10
312
0,0024 >10
313
0,9812 >10
314
0,0161 1,2573
315
0,1906 2,3204
316
0,0031 >10
317
0,0242 >10
318
0,0251 >10
319
0,3444 >10
320
0,0044 0,3227
321
0,0189 >10
322
0,4242 >10
323
0,0009 0,181
324
0,0041 >10
325
0,0175 >10
326
0,0002 0,059
327
0,0011 0,0136
328
0,0039 >10
329
0,0211 >10
330
0,8692 >10
imagen1790
Ejemplo
EC50 CB2 humano [µM] EC50 CB1 humano [µM]
331
0,0166 >10
332
0,0045 0,091
333
0,008 0,081
334
0,1082 >10
335
0,9622 >10
336
0,239 >10
337
0,0345 0,475
338
0,5343 >10
339
0,0649 >10
340
0,0057 >10
341
0,0084 >10
342
0,0028 >10
343
0,0035 >10
344
0,0256 >10
345
0,2952 >10
346
0,011 >10
347
0,05 >10
348
0,0246 >10
349
0,4766 >10
350
0,0036 >10
351
0,0399 >10
352
0,1891 >10
353
0,0049 >10
354
0,0149 >10
355
0,0801 >10
356
0,0052 >10
357
0,0015 0,1994
358
0,0049 0,4889
359
0,0069 >10
360
0,0024 0,0885
361
0,0425 >10
362
0,4412 >10
363
0,038 >10
364
0,0129 >10
365
0,0139 >10
366
0,0264 >10
367
0,1954 >10
368
0,0263 >10
369
0,012 >10
370
0,0964 >10
371
0,4362 >10
372
0,0534 >10
373
0,1267 >10
374
0,0281 >10
375
0,3577 >10
376
0,0595 >10
377
0,1777 >10
378
0,0064 >10
379
0,0264 >10
380
0,5841 >10
381
0,0114 0,2403
382
0,0508 >10
Ensayo de traslocación de β-arrestina PathHunter™ (DiscoveRx)
Se adquieren a la empresa DiscoveRx Corporation la línea celular llamada PathHunter™ β-arrestina CHO-K1 CNR1
5 (número de catálogo: 93-0200C2) y la línea celular β-arrestina CHO-K1 CNR2 (número de catálogo: 93-0706C2). Esta línea celular se ha diseñado para que exprese el fragmento β-galactosidasa EA fusionado con la β-arrestina y el péptido complementario ProLink fusionado con el receptor de la diana. Se realiza el ensayo de complementación de proteína PathHunter™ (DiscoveRx Corporation, nº 93-0001) con arreglo a las instrucciones del fabricante. Se siembran las placas de ensayo con 7500 (CNR1) y 10000 (CNR2) células, las placas tienen 384 hoyos (Corning
10 Costar, nº 3707, blancas, de fondo transparente) en 20 µl de reactivo 2 de introducción de células en placas (DiscoveRx, nº 93-0563R2A). Después de la incubación a 37 ºC (5 % de CO2, humedad relativa: 95 %) durante una noche se añaden 5 μl del compuesto a ensayar (concentración final: 1 % de DMSO) y se continúa la incubación a 30 ºC durante 90 min. Se añade el reactivo de detección (12 μl) y se continúa la incubación a temperatura ambiente durante 60 min. Se analizan las placas para determinar la señal quimioluminiscente empleando un lector del tipo
imagen1791
5 Victor 3V (Perkin Elmer).
Ejemplo A
Pueden fabricarse por métodos convencionales tabletas recubiertas de película que contengan los siguientes ingre10 dientes:
Ingredientes
por tableta
núcleo:
compuesto de la fórmula (I)
10,0 mg 200,0 mg
celulosa microcristalina
23,5 mg 43,5 mg
lactosa hidratada
60,0 mg 70,0 mg
Povidona K30
12,5 mg 15,0 mg
almidón-glicolato sódico
12,5 mg 17,0 mg
estearato magnésico
1,5 mg 4,5 mg
(peso del núcleo)
120,0 mg 350,0 mg
película de recubrimiento:
hidroxipropil-metil-celulosa
3,5 mg 7,0 mg
polietilenglicol 6000
0,8 mg 1,6 mg
Talco
1,3 mg 2,6 mg
óxido de hierro (amarillo)
0,8 mg 1,6 mg
dióxido de titanio
0,8 mg 1,6 mg
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se 15 comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la de película de recubrimiento recién descrita.
Ejemplo B
20 Por métodos convencionales pueden fabricarse cápsulas que contengan los siguientes ingredientes:
Ingredientes
por cápsula
compuesto de la fórmula (I)
25,0 mg
lactosa
150,0 mg
almidón de maíz
20,0 mg
Talco
5,0 mg
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2. 25 Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente:
compuesto de la fórmula (I)
3,0 mg
polietilenglicol 400
150,0 mg
ácido acético, cantidad suficiente hasta
pH 5,0
agua para soluciones inyectables, hasta
1,0 ml
30 Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyección (una parte). Se ajusta el pH a 5,0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml con la cantidad restante de agua. Se filtra la solución, se envasa en viales, empleando una cantidad en exceso apropiada y se esteriliza.

Claims (3)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado entre
    5 2-metil-2-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamido)propanoato de metilo; éster metílico del ácido 2-[(6-ciclohexil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico; éster metílico del ácido 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2carboxílico; éster metílico del ácido 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(1H-pirazol-3-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-metil-propiónico; ((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico; (6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona; (6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-tiomorfolin-4-il-metanona; piperidin-1-ilamida del ácido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxílico;
    15 [5-metil-6-(piperidin-1-sulfonil)-piridin-2-il]-piperidin-1-il-metanona; éster metílico del ácido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico; (6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico; (1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; piperidin-1-ilamida del ácido 6-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico; (5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona;
    25 (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; piperidin-1-ilamida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; piperidin-1-ilamida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    35 [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; [1-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-1-metil-etil]-amida 6-cicloprol ácido pilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico; ((S)-3-metil-1-tiazol-2-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; piperidin-1-ilamida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    45 (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1,1-dioxido-1,2-isotiazolidin-2-il)-N-[2-(1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]piridin-2-carboxamida; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2-il]-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metanona; (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del ácido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (2-hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico;
    55 (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; éster metílico del ácido 2-[(6-ciclohexil-piridin-2-carbonil)-amino]-ciclohexanocarboxílico; (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2-carboxílico; piperidin-1-ilamida del ácido 6-ciclopentil-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2
    65 carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    imagen2
    5 ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxílico; [2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico;
    15 (2-hidroximetil-ciclohexil)-amida del ácido 6-ciclohexil-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2carboxílico; (1-metil-1-oxazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    25 ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxílico; (2-hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)piridin-2-carboxílico; ((S)-1-ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxílico;
    35 ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-carboxílico; 7,7-dimetil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxamida; N-(1-Hidroxi-2-metilpropan-2-il)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxamida; ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico; (piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxílico;
    45 (1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(2-metoxi-etoximetil)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxílico; (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(1-hidroxi-ciclobutil)-piridin-2carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2
    55 carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2carboxílico; N-(2-cianopropan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida; (S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropil-metoxi)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)picolinamida; N-(1-amino-2,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida;
    65 N-(1-amino-2-metil-1-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida; 5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclobutil)picolinamida;
    imagen3
    (S)-N-(2-amino-2-oxo-1-feniletil)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida; (R)-N-(2-amino-2-oxo-1-feniletil)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida; (R)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)picolinamida; 5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)picolinamida;
    5 5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propan-2-il)picolinamida; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-bromo-6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-2-carboxílico; N-(1-amino-2,4-dimetil-1-oxopentan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida; N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida; (4-carbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)picolinamida; (S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)picolinamida; 5-ciclopropil-N-((S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-((tetrahidrofurano-2-il)metoxi)picolinamida; 5-ciclopropil-N-((S)-4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-((tetrahidrofurano-2-il)metoxi)picolinamida; 5-ciclopropil-N-((S)-4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-((tetrahidrofurano-2-il)metoxi)picolinamida;
    15 N-((S)-1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-il)-5-ciclopropil-6-((tetrahidrofurano-2-il)metoxi)picolinamida; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-2-carboxílico; ((S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico; 5-ciclopropil-N-(1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclobutil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida; 5-ciclopropil-N-(ciclopropil(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida; ((R)-1-hidroximetil-1,2-dimetil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; 5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)picolinamida; (S)-5-ciclopropil-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida; (S)-5-ciclopropil-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida; [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2
    25 carboxílico; [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico; 5-ciclopropil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida; (S)-N-(1-amino-4-metil-1-oxopentan-2-il)-5-ciclopropil-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida; (S)-5-ciclopropil-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-(piridin-2-ilmetoxi)picolinamida; 5-ciclopropil-N-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida; (S)-5-ciclopropil-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida; 5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-((S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-((tetrahidrofurano-2il)metoxi)picolinamida;
    35 ácido 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)picolinamido)-2-etilbutanoico; (S)-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)picolinamida; (S)-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)picolinamida; (S)-N-(4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-(3-(trifluorometil)fenil)picolinamida; (S)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)-6-(3-(trifluorometil)fenil)picolinamida; (S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-1-(piridin-3-il)etil)picolinamida; (R)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-1-(piridin-3-il)etil)picolinamida; [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin-2carboxílico; éster metílico del ácido 2-({5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil}-amino)-2-etil
    45 butírico; [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)piridin-2-carboxílico; ((S)-2-ciclopropil-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico; (2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; ((-)-metilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((+)-dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((-)-dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico;
    55 [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2carboxílico; ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2carboxílico; ((S)-1-dimetilcarbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; éster metílico del ácido 2-{[5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico; ((S)-3,3-dimetil-1-metil-carbamoil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)piridin-2-carboxílico;
    65 [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1il)-piridin-2-carboxílico;
    imagen4
    ((R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico; éster metílico del ácido 2-Etil-2-{[6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil]-amino}-butírico; éster metílico del ácido (S)-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3,3-dimetil-butírico;
    5 ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [(-)-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [(+)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico; [(-)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [(+)-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [(-)-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((-)-ciano-metil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((-)-1-ciano-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((+)-ciano-ciclopropil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    15 éster metílico del ácido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butírico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico; éster metílico del ácido 2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butírico; ácido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butírico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; éster etílico del ácido del ácido 2-etil-2-{[6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil]-amino}butírico; (dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-2-ciclopropil-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico;
    25 éster etílico del ácido 2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butírico; éster metílico del ácido (S)-3-ciclopropil-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-propiónico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; (1-dimetilcarbamoil-1-etil-propil)-amida del ácido 6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; éster etílico del ácido 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etilbutírico; (1-dimetilcarbamoil-1-etil-propil)-amida del ácido 6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; éster etílico del ácido 2-[(5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butírico; éster etílico del ácido 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico; éster metílico del ácido 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-2-oxo-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil
    35 butírico; éster metílico del ácido (S)-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico; (1-ciano-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin2-carboxílico; (1-hidroximetil-1,3-dimetil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [1-(azetidin-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [1-etil-1-(2-metoxi-etilcarbamoil)-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [1-etil-1-(etil-metil-carbamoil)-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico;
    45 ((R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-hidroximetil-1,2-dimetil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico; (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico; (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxílico; (2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 5-bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico; [1-(ciclopropilmetil-carbamoil)-1-etil-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico; [1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    55 (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxílico; éster etílico del ácido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butírico; (1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; ácido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butírico; (1,1-dioxo-tetrahidro-16-tiofen-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico; N'-(1,1-dioxo-tetrahidro-16-tiofen-3-il)-hidrazida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico; [1-metil-1-(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2
    65 carboxílico; [1-(5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1-metil-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxílico; ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2carboxílico;
    imagen5
    5 [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)piridin-2-carboxílico; ((S)-carbamoilfenil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxílico; (2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxílico; (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxílico; (2,2-dimetil-1-tiazol-2-il-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-carboxílico; [1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbon-il)-1-etil-propil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)piridin-2-carboxílico;
    15 N'-(1,1-dioxo-tetrahidro-16-tiofen-3-il)-hidrazida del ácido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico; [1-(3-amino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-1-metil-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [(S)-1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-2,2-dimetil-propil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin1-il)-piridin-2-carboxílico; [(S)-1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-3-metil-butil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)piridin-2-carboxílico; éster etílico del ácido 2-[(6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil)-amino]-2-etil-butírico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-((R)-3-hidroxi-1-trifluorometil-propoxi)-piridin-2carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-((R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2
    25 carboxílico; (3-metil-1-piridin-2-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-2-carboxílico; [(S)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del ácido 6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-((S)-3-hidroxi-1-trifluorometil-propoxi)-piridin-2carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-((S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2carboxílico;
    35 (3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-oxo-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico; [(+)-1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico; [(-)-1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico; (3-metil-1-piridin-3-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2
    45 carboxílico; [(S)-carbamoil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [(S)-carbamoil-(4-cloro-fenil)-metil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-isobutilsulfanil-piridin-2-carboxílico; ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico; ácido 2-{[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-2carboxílico, [(S)-3-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del ácido 6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico;
    55 ácido (S)-2-{[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico; ácido 2-{[5-ciclopropil-6-(tetrahidropiran-4-ilmetoxi)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico; [1-metil-1-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin2-carboxílico; (3-metil-1-pirimidin-2-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)piridin-2-carboxílico; [2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin1-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metilsulfanil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2
    65 carboxílico;
    5
    15
    25
    35
    45
    55
    65
    {(S)-3-metil-1-[(7-nitro-benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ilamino)-metil]-butil}-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1il-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metanosulfonil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-isobutilsulfanil-piridin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-piridin-2carboxílico; (3-metanosulfonil-1,1-dimetil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; ((R)-3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [1-etil-1-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [(+)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin2-carboxílico; [(-)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico; terc-butilamida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; éster etílico del ácido 2-{[5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico; ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2carboxílico; ((S)-2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; éster terc-butílico del ácido N-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-N-ciclopropilmetilhidrazmecarboxílico; ((S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2carboxílico; ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico; éster terc-butílico del ácido del ácido (S)-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-4-metilpentanoico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico; terc-butilamida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; terc-butilamida del ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxílico; (3-metil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; (2-oxo-[1,3]oxazinan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridin-2carboxílico; ((+)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((-)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((+)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; ((-)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; (1-trifluorometil-ciclopropil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il-carbamoil)-etil]-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il-carbamoil)-etil]-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin2-carboxílico; [1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)piridin-2-carboxílico; y [1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)piridin-2-carboxílico.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre
    [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-piridin-2carboxílico; ((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; (1,1-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopentil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico;
    imagen6
    ((S)-3-metil-1-tiazol-2-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-metil-piridin-2-carboxílico; (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico;
    5 ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2carboxílico; (S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-3-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridin-2
    15 carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropilamino-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin2-carboxílico; ((S)-2-ciclopropil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(2-metoxi-etoximetil)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2carboxílico;
    25 [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico; (1-etil-1-metillcarbamoilpropil)-amida del ácido 5-[bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico; (S)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-N-(3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oxobutan-2-il)picolinamida; (S)-N-(2-amino-2-oxo-1-feniletil)-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)picolinamida; N-((S)-1-amino-4-metil-oxopentan-2-il)-5-ciclopropil-6-((tetrahidrofurano-2-il)metoxi)picolinamida; ((R)-1-hidroximetil-1,2-dimetil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (S)-5-ciclopropil-N-(4,4-dimetil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)picolinamida; [(SR)-ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2
    35 carboxílico; ácido 2-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)picolinamido)-2-etilbutanoico; [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridin-2carboxílico; ((S)-2-ciclopropil-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((+)-dimetilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; éster metílico del ácido 2-{[5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carbonil]-amino}-2-etil-butírico; ((S)-3,3-dimetil-1-metil-carbamoil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)piridin-2-carboxílico;
    45 éster metílico del ácido 2-etil-2-{[6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridin-2-carbonil]-amino}-butírico; éster metílico del ácido (S)-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3,3-dimetil-butírico; [(+)-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((-)-1-ciano-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; éster metílico del ácido del ácido (S)-3-ciclopropil-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]propiónico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; (1-hidroximetil-1,3-dimetil-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [1-etil-1-(etil-metil-carbamoil)-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico;
    55 ((S)-1-hidroximetil-1,2-dimetil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; [1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxílico; ((S)-3,3-dimetil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2carboxílico; [1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbon-il)-1-etil-propil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)piridin-2-carboxílico; (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-((R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2carboxílico; [1-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-1-etil-propil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2
    65 carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-2-carboxílico;
    imagen7
    (1-etil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-((S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butoxi)-piridin-2carboxílico; [(+)-1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico;
    5 (3-metil-1-piridin-3-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico; [(S)-carbamoil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-carboxílico; [1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)
    10 piridin-2-carboxílico; [2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin1-il)-piridin-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(7-nitro-benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ilamino)-metil]-butil}-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1il-piridin-2-carboxílico;
    15 ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-isobutilsulfanil-piridin-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; ((R)-3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; [(+)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin
    20 2-carboxílico; [(-)-2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2carboxílico; terc-butilamida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico;
    25 ((+)-carbamoil-ciclopropil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (1-trifluorometil-ciclopropil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; y [1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)piridin-2-carboxílico.
    30 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para uso como sustancia terapéuticamente activa.
  3. 4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 y un vehículo terapéuticamente inerte.
    35 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para uso en el tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis, regulación de la masa ósea, inflamación, isquemia, lesión por reperfusión, fibrosis sistémica, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, nefropatía crónica del aloinjerto, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, glomerulonefropatía, lesión térmica, ardor, cicatrices hipertróficas, queloides, pirexia gingivitis, cirrosis hepática o tumores.
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