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ES2583006T3 - Compuestos de 3-sustituido-8-sustituido-3H-imidazo[5,1-d][1,2,3,5-tetrazin-4-ona y su uso - Google Patents

Compuestos de 3-sustituido-8-sustituido-3H-imidazo[5,1-d][1,2,3,5-tetrazin-4-ona y su uso Download PDF

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ES2583006T3
ES2583006T3 ES10727119.9T ES10727119T ES2583006T3 ES 2583006 T3 ES2583006 T3 ES 2583006T3 ES 10727119 T ES10727119 T ES 10727119T ES 2583006 T3 ES2583006 T3 ES 2583006T3
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alkyl
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piperidino
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Marc Geoffery Hummersone
Malcolm Francis Graham Stevens
David Cousin
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Pharminox Ltd
Original Assignee
Pharminox Ltd
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre compuestos de la siguiente formula y sales, hidratos y solvatos de los mismos:**Fórmula** en la que: -A es independientemente -A1, -A3 o -A6; y -B es independientemente -B1, -B2, -B3, -B4, -B5, -B6, -B7, - B8, -B9, -B10, -B11, -B12, -B13 o -B14; o en la que: -A es independientemente -A4; y -B es independientemente -B1, -B2, -B3, -B4, -B5, -B6, -B7, -B8, -B10, - B11, -B12, -B13 o -B14; en la que: -A1 es independientemente heteroarilo C5-12 y esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RZ1 -CF3, -OH, -ORZ1, -OCF3, -SRZ1, -NH2, -NHRZ1, -NRZ1 2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino, -C(>=O)OH, -C(>=O)ORZ1, -C(>=O)RZ1, -OC(>=O)RZ1 , -C(>=O)NH2, -C(>=O)NHRZ1, -C(>=O)NRZ1 2, -C(>=O)-pirrolidino, -C(>=O)-piperidino, -C(>=O)-morfolino, -C(>=O)-piperizino, -C(>=O)-(N-alquil C1-4)-piperizino, -NHC(>=O)RZ1 -NRZ1C(>=O)RZ1, -OC(>=O)NH2, -OC(>=O)NHRZ1, -OC(>=O)NRZ1 2, -OC(>=O)-pirrolidino, -OC(>=O)-piperidino, -OC(>=O)-morfolino, -OC(>=O)-piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino, -NHC(>=O)OH, -NHC(>=O)ORZ1, -NRZ1C(>=O)ORZ1, -NHC(>=O)NH2, -NHC(>=O)NHRZ1, -NHC(>=O)NRZ1 2, -NHC(>=O)-pirrolidino, -NHC(>=O)-piperidino, -NHC(>=O)-morfolino, -NHC(>=O)-piperizino, -NHC(>=O)-(N-alquil C1-4)-piperizino, -NO2 y -CN; n donde cada -RZ1 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, alquinilo C3-6 alifatico, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph, en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RZ1A, -CF3, -OH, -ORZ1A y -OCF3, en donde cada -RZ1A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, y adicionalmente en donde dos sustituyentes adyacentes pueden formar juntos -O-CH2-O- o -O-CH2CH2-O-; -A3 es independientemente -C(>=NH)NH2, -C(>=NH)NHRZ3 o -C(>=NH)NRZ3 2, -C(>=NH)-pirrolidino, -C(>=NH)- piperidino, -C(>=NH)-morfolino, -C(>=NH)-piperizino o -C(>=NH)-(N-alquil C1-4)-piperizino, en donde: -RZ3 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2- heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph, en donde cada uno de dichos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RZ3A, -CF3, -OH, -ORZ3A, -OCF3, -SRZ3A, -NH2, -NHRZ3A, -NRZ3A 2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino, -C(>=O)OH, -C(>=O)ORZ3A, -C(>=O)RZ3A, -OC(>=O)RZ3A, -C(>=O)NH2, -C(>=O)NHRZ3A, -C(>=O)NRZ3A 2, -C(>=O)-pirrolidino, -C(>=O)-piperidino, -C(>=O)-morfolino, -C(>=O)-piperizino, -C(>=O)-(N-alquil C1-4)-piperizino, -NHC(>=O)RZ3A, -NRZ3AC(>=O)RZ3A, -OC(>=O)NH2, -OC(>=O)NHRZ3A, -OC(>=O)NRZ3A 2, -OC(>=O)-pirrolidino, -OC(>=O)-piperidino, -OC(>=O)-morfolino, -OC(>=O)-piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino, -NHC(>=O)OH, -NHC(>=O)ORZ3A, -NRZ3AC(>=O)ORZ3A, -NHC(>=O)NH2, -NHC(>=O)NHRZ3A, -NHC(>=O)NRZ3A 2, -NHC(>=O)-pirrolidino, -NHC(>=O)-piperidino, -NHC(>=O)-morfolino, -NHC(>=O)-piperizino, -NHC(>=O)-(N-alquil C1-4)-piperizino, -NO2 y -CN,

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de 3-sustituido-8-sustituido-3H-imidazo[5,1-d][1,2,3,5-tetrazin-4-ona y su uso Solicitud relacionada
La presente solicitud esta relacionada con la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos numero 61/219.575 presentada el 23 de junio de 2009.
Campo tecnico
La presente invencion se refiere en general al campo de los compuestos terapeuticos y mas espedficamente a compuestos de 3-sustituido-8-sustituido-3H-imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4-ona (denominados colectivamente en el presente documento compuestos 38TM). La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos y al uso de dichos compuestos y composiciones, in vitro, en metodos de inhibition de la proliferacion celular y en el tratamiento de trastornos proliferativos tales como el cancer, etc.
Antecedentes
En el presente documento se citan una serie de patentes y publicaciones con el fin de describir y divulgar con mas detalle la invencion y el estado de la tecnica a la que pertenece la invencion. Cada una de estas referencias se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad en la presente divulgacion, en la misma medida que si se indicara espedfica e individualmente cada referencia individual que se incorpora por referencia.
A lo largo de la presente memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones a continuacion, a menos que el contexto requiera otra cosa, se entendera que la palabra "comprender" y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", implican la inclusion de un numero entero o etapa o un grupo de numeros enteros o etapas, pero no la exclusion de cualquier otro numero entero o etapa o grupo de numeros enteros o etapas.
Debe senalarse que, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un vehiculo farmaceutico" incluye las mezclas de dos o mas de dichos vehiculos y similares.
Los intervalos se expresan con frecuencia en el presente documento como de "aproximadamente" un valor particular y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa un intervalo de este tipo, otra realizacion incluye de un valor particular y/o al otro valor particular. De forma similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entendera que el valor particular forma otra realizacion.
La presente divulgacion incluye informacion que puede ser util en la comprension de la presente invencion. No es una admision de que cualquier informacion proporcionada en el presente documento sea la tecnica anterior o sea pertinente para la invencion reivindicada en el presente, o de que cualquier publicacion espedfica o implicitamente referenciada sea tecnica anterior.
Temozolomida
La temozolomida (tambien conocida como 3,4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazina-8-carboxamida; 8-carbamoil-3-metilimidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3H)-ona; metazolastona; M & B 39831; CCRG-81045; NSC- 362856; Temodal; Temodar) es un agente antineoplasico bien conocido que actua como un agente alquilante. Su principal aplicacion es en el tratamiento del cancer de cerebro (por ejemplo, el glioma).
imagen1
Temozolomida
La temozolomida es un profarmaco, que se escinde en una via de multiples etapas, en primer lugar, para liberar un monometiltriazeno inestable (MTIC), que despues sufre una fragmentacion proteolitica para generar un agente metilante altamente reactivo (ion metanodiazonio) y 5-aminoimidazol-4-carboxamida (vease, por ejemplo, Arrowsmith et al., 2002, J. Med. Chem., Vol. 45, pags. 5458-5470). El soporte para este proceso proviene del aislamiento del MTIC de la degradacion de la temozolomida en solucion acuosa de carbonato de sodio (vease, por
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ejemplo, Stevens et al., 1984, J. Med. Chem., Vol. 27, pags. 196-201). Solamente hay una pequena ventana de pH cercana al pH fisiologico, donde la apertura del anillo de la temozolomida es acompanada por la fragmentation del MTIC en un modo de metilacion.
Se cree que las especies activas de metanodiazonio derivadas de MTIC (o temozolomida) metilan covalentemente los residuos de guanina del ADN en extensiones de tres o mas guaninas (vease, por ejemplo, Hartley et al., 1988, Carcinogenesis, Vol. 9, pags. 669-674; Clark et al., 1995, J. Med. Chem., Vol. 38, pags. 1493-1504). El sitio importante de la metilacion del ADN es la position O-6 de los residuos de guanina y los tumores que expresan altos niveles de la proteina de reparation del ADN O(6)-metilguanina-metiltransferasa (MGMT, tambien conocida como ATasa) son inherentemente resistentes al farmaco (vease, por ejemplo, Wedge et al., 1996, Br. J. Cancer, Vol. 74, pags. 1030-1036; Lee et al., 1994, Br. J. Cancer, Vol. 69, pags. 452-456). Estos estudios se han revisado (vease, por ejemplo, Stevens y Newlands, 1993, Eur. J. Cancer, Vol. 29A, pags. 1045-1047; Newlands et al., 1997, Cancer Treat. Rev., Vol. 23, pags. 35-61). La metilacion de la guanina en O-6 es una lesion citotoxica (antitumoral) ya que provoca errores de emparejamiento de bases con la timina durante la replication del ADN. A menos que sean reparados por la MGMT, los errores de emparejamiento en la cadena hija son reconocidos por las proteinas de reparacion de desapareamiento que desencadenan ciclos futiles de escision y reinsertion de timina que conducen a roturas persistentes de la cadena de ADN.
En un desarrollo importante de nuestra comprension de los determinantes moleculares que influyen en la respuesta tumoral a la temozolomida, ahora esta claro que el estado de metilacion del promotor (en la citosina C-5 en las secuencias CpG del gen MGMT) es un factor predictivo potente de los resultados clinicos en pacientes con glioblastoma (vease, por ejemplo, Hegi et al., 2004, Clin. Cancer Res., Vol 10, pags. 1871-1874; Hegi et al., 2005, New England J. Med., Vol. 352, pags. 997-1003). Los tumores con el gen MGMT apagado, como algunos tumores cerebrales, son incapaces de reparar las lesiones de la guanina en O-6 y son particularmente sensibles a la temozolomida. Por el contrario, los tumores mas comunes, con el gen de reparacion MGMT encendido, que conduce a altos niveles celulares de MGMT, pueden reparar las lesiones de la guanina en O-6 y son resistentes al farmaco. Esta caracteristica epigenetica restringe considerablemente el espectro de action de la temozolomida y su penetracion en el mercado de los antitumorales.
Una nueva estrategia para superar estas deficiencias propone que podrian desarrollarse compuestos estructuralmente relacionados en su estructura con la temozolomida y que retengan el perfil farmaceutico favorable del farmaco -tal como la facilidad de sintesis, la estabilidad en acido, la biodisponibilidad oral, la ausencia de complicaciones metabolicas, la transmision a traves de la barrera hematoencefalica y un perfil toxicologico aceptable- que originen una lesion antitumoral alternativa en los residuos O-6 de las guaninas del ADN (es decir, no la metilacion) que no puede ser reparada por la MGMT. Dichos compuestos serian propensos a retener la actividad terapeutica util contra todos los tumores cerebrales, pero tambien contra los principales tipos de tumores mortiferos (por ejemplo, de pulmon, de mama, de ovario, colorrectales, renales, pancreaticos, melanoma) que actualmente son inherentemente resistentes a la temozolomida.
La temozolomida es el objeto de la reivindicacion 13 de la patente de los EE.UU. N.° 5.260.291 concedida a Lunt et al., concedida el 09 de noviembre de 1993.
Ciertos compuestos de la amida del acido 3-sustituido-4-oxo-3,4-dihidro-imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8- carboxilico, (3TM) se describen en la solicitud de patente internacional PCT/GB2008/004140 presentada el 16 de diciembre de 2008 (publicada como WO 2009/077741 el 25 de junio de 2009).
El documento US 5260 291 A describe derivados de [3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona de formula:
imagen2
como compuestos que poseen actividad antineoplasica e inmunomoduladora.
Sumario de la invention
Un aspecto de la invencion se refiere a ciertos compuestos de 3-sustituido-8-sustituido-3H-imidazo[5,1- d][1,2,3,5]tetrazin-4-ona (denominados colectivamente en el presente documento como compuestos 38TM), como se describe en la reivindicacion 1.
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Otro aspecto de la invention se refiere a composiciones (por ejemplo, composiciones farmaceuticas) que comprenden un compuesto 38TM, como se describe en el presente documento, y un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invencion se refiere a metodos de preparation de una composition (por ejemplo, una composition farmaceutica) que comprende la etapa de mezclar un compuesto 38TM, como se describe en el presente documento, y un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a metodos de inhibition de la progresion del ciclo celular, de promotion de la apoptosis o una combination de uno o mas de estos, in vitro, que comprenden poner en contacto una celula con una cantidad eficaz de un compuesto 38TM, como se describe en el presente documento.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un compuesto 38TM como se describe en el presente documento para su uso en un metodo de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere al uso de un compuesto 38TM, como se describe en el presente documento, en la fabrication de un medicamento para uso en un tratamiento.
En una realization, el tratamiento es el tratamiento de un trastorno proliferativo.
En una realizacion, el tratamiento es el tratamiento del cancer.
En una realizacion, el tratamiento es el tratamiento de: cancer de pulmon, cancer de mama, cancer de ovario, cancer colorrectal, melanoma, cancer renal, cancer de prostata, cancer de esofago, carcinoma escamoso de cabeza o cuello o glioma.
En una realizacion, el tratamiento es el tratamiento del glioma.
Como se apreciara por un experto en la materia, las caracteristicas y realizaciones preferidas de un aspecto de la invencion tambien se refieren a otro aspecto de la invencion.
Descripcion detallada de la invencion
Compuestos
Un aspecto de la presente invencion se refiere a ciertos compuestos que pueden considerarse como derivados de Temozolomida (tambien conocida como amida del acido 3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8- carboxilico):
imagen3
Los compuestos pueden describirse convenientemente como compuestos de 3-sustituido-8-sustituido-3H- i midazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4-ona.
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3 5 6
HN^N-^S
7 3H-Imidazo[5,1-d][1,2,3,4]tetrazin-4-ona
3a s
1
En todas las realizaciones, los compuestos tienen un sustituyente en 8 que es diferente del que se encuentra en la Temozolomida, es decir, es diferente de -C(=O)NH2.
En algunas realizaciones, los compuestos tienen un sustituyente en 3 que es diferente del que se encuentra en la Temozolomida, es decir, es diferente de -Me.
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En algunas realizaciones, los compuestos tienen un sustituyente en 3 que es el mismo que el que se encuentra en la Temozolomida, es dedr, es -Me.
Por tanto, un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos seleccionados entre compuestos de la siguiente formula y sales, hidratos y solvatos de los mismos (por ejemplo, sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos), en los que -A y -B son como se definen en la reivindicacion 1 (representados colectivamente en el presente documento como "compuestos 38TM"):
imagen4
Algunas realizaciones de la invencion incluyen las siguientes:
(1) Un compuesto seleccionado entre compuestos de la siguiente formula y sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
imagen5
como se expone en la reivindicacion 1.
A1. Compuestos de 8-heteroarilo
(A1-1) Un compuesto de acuerdo con (1), en el que -A es independientemente -A1.
(A1-2) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente heteroarilo C5-12, y esta opcionalmente sustituido con uno o mas de los grupos seleccionados entre
-F, -Cl, -Br, -I,
-RZ1, -CF3,
-OH, -ORZ1, -OCF3,
-SRZ1,
-NH2, -NHRZ1, -NRZ12, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORZ1,
-C(=O)RZ1,
-OC(=O)RZ1,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ1, -C(=O)NRZ12, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RZ1, -NRZ1C(=O)RZ1,
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRZ1, -OC(=O)NRZ12, -OC(=O)-pirrolidino, -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)-morfolino, - OC(=O)-piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)OH, -NHC(=O)ORZ1, -NRZ1C(=O)ORZ1,
-NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHRZ1, -NHC(=O)NRZ12, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=O)-piperidino, -NHC(=O)- morfolino, -NHC(=O)-piperizino, -NHC(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NO2 y -CN,
en el que cada -RZ1 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, alquinilo C3-6 alifatico, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, Ph o -CH2-Ph,
en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y Ph esta opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RZ1A, -CF3, -OH, -ORZ1A y -OCF3, en el que cada -RZ1A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado,
y adicionalmente en el que dos sustituyentes adyacentes pueden formar juntos -O-CH2-O- o -O-CH2CH2-O-
(A1-3) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo o quinazolinilo y esta opcionalmente sustituido.
(A1-4) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente heteroarilo C5-6 y esta
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opcionalmente sustituido.
(A1-5) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo o piridazinilo y esta opcionalmente sustituido.
(A1-6) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente heteroarilo C5 y esta opcionalmente sustituido.
(A1-7) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o triazolilo y esta opcionalmente sustituido.
(A1-8) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o triazolilo y esta opcionalmente sustituido.
(A1-9) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo y esta opcionalmente sustituido.
(A1-10) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-2-ilo, oxadiazol-2-ilo o tiadiazol-2-ilo y esta opcionalmente sustituido.
(A1-11) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo o oxadiazolilo y esta opcionalmente sustituido.
(A1-12) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, imidazol-2-ilo o oxadiazol-2-ilo y esta opcionalmente sustituido.
(A1-13) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente tiazolilo y esta opcionalmente sustituido.
(A1-14) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente tiazol-2-ilo y esta opcionalmente sustituido.
(A1-15) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente tiazol-2-ilo y esta opcionalmente sustituido en la posicion 4.
imagen6
4-sustituido-tiazol-2-ilo
4-(fenil)-tiazol-2-iIo
4-(tien-3-il)-tiazol-2-ilo
4-(tien-2-il)-tiazol-2-ilo
4-(tiazol-2-il)-tiazol-2-ilo
(A1-16) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente tiazol-2-ilo y esta opcionalmente
sustituido en la posicion 5.
imagen7
5-sustituido-tiazol-2-ilo
(A1-17) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente oxazolilo y esta opcionalmente 5 sustituido.
(A1-18) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente oxazol-2-ilo y esta opcionalmente sustituido.
(Al-19) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente oxazol-2-ilo y esta opcionalmente sustituido en la posicion 4.
10
imagen8
4-sustituido-oxazol-2-ilo
imagen9
4-(fenil)-oxazol-2-ilo
(A1-20) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente oxazol-2-ilo y esta opcionalmente sustituido en la posicion 5.
15
imagen10
5-sustituido-oxazol-2-ilo
5-(fenil)-oxazol-2-ilo
(A1-21) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el -A1 es independientemente imidazolilo y esta opcionalmente sustituido.
(A1-22) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente imidazol-2-ilo y esta opcionalmente sustituido.
(Al-23) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente imidazol-2-ilo o N-(alquil C1-4)- imidazol-2-ilo y esta opcionalmente sustituido.
(A1-24) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente imidazol-2-ilo y esta opcionalmente sustituido en la posicion 4.
imagen11
4-sustituido-imidazol-2-ilo
4-fenil-imidazol-2-ilo
4-(tien-2-il)-imidazol-2-ilo
(A1-25) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente imidazol-2-ilo o N-(alquil C1-4)- imidazol-2-ilo y esta opcionalmente sustituido en la position 4.
5
imagen12
4-sustituido-N-(metil)-imidazol-2-ilo
4-(tien-2-il)-N-(metil)-imidazol-2-ilo
4-(fenil)-N-(metil)-imidazol-2-ilo
(A1-26) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente imidazol-2-ilo y esta opcionalmente sustituido en la posicion 5.
imagen13
5-sustituido-imidazol-2-ilo
10 (A1-27) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente imidazol-2-ilo o N-(alquil C1-4)-
imidazol-2-ilo y esta opcionalmente sustituido en la posicion 5.
5-sustituido-N-(metil)-imidazol-2-ilo
(A1-28) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente oxadiazolilo y esta opcionalmente sustituido.
15 (A1-29) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente oxadiazol-2-ilo y esta
opcionalmente sustituido.
(Al-30) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente oxadiazol-2-ilo y esta
imagen14
5
10
15
20
25
30
opcionalmente sustituido en la posicion 5.
imagen15
5-sustituido-oxadiazol-2-ilo
5-fenil-oxadiazol-2-ilo
(A1-31) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente heteroarilo C9-12 y esta opcionalmente sustituido.
(Al-32) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente heteroarilo C9-10 y esta opcionalmente sustituido.
(Al-33) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo o quinazolinilo y esta opcionalmente sustituido.
(A1-34) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente heteroarilo C9 y esta opcionalmente sustituido.
(A1-35) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo o benzoisoxazolilo y esta opcionalmente sustituido.
(A1-36) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo y esta opcionalmente sustituido.
(A1-37) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente bencimidazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo y esta opcionalmente sustituido.
(A1-38) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente bencimidazol-2-ilo, benzotiazol- 2-ilo o benzoxazol-2-ilo y esta opcionalmente sustituido.
(A1-39) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente bencimidazolilo y esta opcionalmente sustituido.
(Al-40) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente bencimidazol-2-ilo y esta opcionalmente sustituido.
(Al-41) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente bencimidazol-2-ilo o N-(alquil C1-4)-bencimidazol-2-ilo y esta opcionalmente sustituido.
imagen16
bencimidazol-2-ilo
N-(metil)-bencimidazol-2-ilo
(A1-42) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente bencimidazol-2-ilo y esta opcionalmente sustituido en la posicion 1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen17
1-sustituido-bencimidazol-2-ilo
(A1-43) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente benzotiazolilo y esta opcionalmente sustituido.
(Al-44) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente benzotiazol-2-ilo y esta opcionalmente sustituido.
imagen18
benzotiazol-2-ilo
(A1-45) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente benzoxazolilo y esta opcionalmente sustituido.
(Al-46) Un compuesto de acuerdo con (A1-1), en el que -A1 es independientemente benzoxazol-2-ilo y esta opcionalmente sustituido.
imagen19
benzoxazol-2-ilo
(A1-48) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-1) a (A1-46), en el que -A1 esta independientemente sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RZ1, -CF3,
-OH, -ORZ1, -OCF3,
-NH2, -NHRZ1, -NRZ12, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORZ1,
-C(=O)RZ1,
-OC(=O)RZ1,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ1, -C(=O)NRZ12, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil C1-4)-piperizino,
-NHC(=O)RZ1, -NRZ1C(=O)RZ1 y -CN,
y adicionalmente en el que dos sustituyentes adyacentes pueden formar juntos -O-CH2-O- o -O-CH2CH2-O-.
(A1-49) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-1) a (A1-46), en el que -A1 esta independientemente sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RZ1, -CF3,
-OH, -ORZ1, -OCF3,
-NH2, -NHRZ1, -NRZ12, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquilo C1-4)-piperizino,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ1, -C(=O)NRZ12, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil C1-4)-piperizino,
-NHC(=O)RZ1, -NRZ1C(=O)RZ1 y -CN,
y adicionalmente en el que dos sustituyentes adyacentes pueden formar juntos -O-CH2-O- o -O-CH2CH2-O-.
(A1-50) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-1) a (A1-46), en el que -A1 esta independientemente sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
-RZ1,
-NH2, -NHRZ1, -NRZ12, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ1, -C(=O)NRZ12, - C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-
piperizino, -C(=O)-(N-alquil C1-4 )-piperizino y
-CN.
(A1-51) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-1) a (A1-46), en el que -A1 esta independientemente sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -RZ1.
(A1-52) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, alquinilo C3-6 alifatico, cicloalquilo C3-6 saturado, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, -Ph o -CH2-Ph,
en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y -Ph esta opcionalmente sustituido.
(A1-53) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, alquinilo C3-6 alifatico, cicloalquilo C3-6 saturado, tienilo, tiazolilo, piridinilo, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, tienilo, tiazolilo, piridinilo y -Ph esta opcionalmente sustituido.
(A1-54) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1, si esta presente, es independientemente heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido.
(Al-55) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1, si esta presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y -Ph esta opcionalmente sustituido.
(A1-56) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1, si esta presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o -Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y -Ph esta opcionalmente sustituido.
(A1-57) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1 si esta presente, es independientemente tienilo, tiazolilo, piridinilo, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos tienilo, tiazolilo, piridinilo y -Ph esta opcionalmente sustituido.
(A1-58) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1 si esta presente, es independientemente tienilo, tiazolilo, piridinilo o Ph, en el que cada uno de dichos tienilo, tiazolilo, piridinilo y Ph esta opcionalmente sustituido.
(Al-59) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1, si esta presente, es independientemente tienilo, en el que dicho tienilo esta opcionalmente sustituido.
(A1-60) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1, si esta presente, es independientemente tiazolilo, en el que dicho tiazolilo esta sustituido opcionalmente.
(A1-61) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1, si esta presente, es independientemente piridinilo, en el que dicho piridinilo esta opcionalmente sustituido.
(A1-62) Un compuesto de acuerdo con cualquiera uno de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1, si esta presente, es independientemente -Ph, en donde dicho -Ph esta opcionalmente sustituido.
(A1-63) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1, si esta presente, es independientemente tienilo, tiazolilo, piridinilo, -Ph o -CH2Ph.
(A1-64) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1, si esta presente, es independientemente tienilo, tiazolilo, piridinilo o -Ph.
(A1-65) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1, si esta presente, es independientemente tienilo.
(A1-66) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1, si esta presente, es independientemente tiazolilo.
(A1-67) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1, si esta presente, es independientemente piridinilo.
(A1-68) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1, si esta presente, es independientemente -Ph.
(A1-69) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, alquinilo C3-6 alifatico, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2- Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido.
(A1-70) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 alifatico, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido.
(A1-71) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 alifatico, -Ph o -CH2Ph.
(A1-72) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (Al-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1, si esta presente,
es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado o cicloalquilo C3-6 alifatico.
(A1-73) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(A1-74) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A1-47) a (A1-51), en el que cada -RZ1, si esta presente, 5 es independientemente -Me, -Et, -nPr, iPr, -nBu, -sBu, -iBu o -tBu.
(A1-75) Un compuesto de acuerdo con (A1-1) seleccionado entre los siguientes compuestos y las sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
Codigo n.°
Estructura
WW-001
'Oyj N=\ VS N. 1 1 V-N^N^ 0
WW-002
o-o N=\ 'Vn 0
WW-003
/— N=( N. 1 1 0
WW-004
O-o N=\ N, 1 1 T 0
WW-005
0 N—( Vn^Nv 0
ei.
0 1 1 N
UO-AAM
0 ^ X 1 1 N cXsji N-—
Ol-O-AAAA
0 1 1 N %^< V=N H / W"f 0
600-AAAA
0 1 1 N %^< s-XNv o v
800-AAAA
0 1 1 N Jka-/ V=N 0
ZOO-AAAA
0 1 I N VrN
900-AAAA
9U03-Z0-8U
6WZ3ZCH3
WW-012
N=( 'Vn 0
WW-013
c-o- N=\ N. 1 1 0
WW-014
N=\ >=<% N. 1 1 O
WW-015
Q-r, NF=\ W'S, N. 1 1 Vn^n^o^ 0
WW-016
O-r? N=\ Wn"n N. 1 1 0
WW-017
N=( w% N. 1 1 ^nYn^°\ 0
WW-018
Q-rj N=\ N. 1 1 0
WW-019
O-o N=\ N. 1 1 VNyN^O^ 0
WW-020
N=< w% VllyV^ 0
WW-021
’"O-YJ N=\ W% N. 1 1 ^ T 0
WW-022
"'©'O N=\ V-n 0
WW-023
Vs N. 1 1 ^ T 0
WW-024
N=( T 0
WW-025
N=( N. 1 1 ^ V-n^n^^ 0
WW-026
ro-r* 0 N=\ Vn n^#- T 0
WW-027
'''^CKr? N=\ Vn-n N. 1 1 Vn^n^Ox 0
WW-028
,—N Q^fj N=( w% VNyNx^' 0
WW-029
Q-fj N=\ Vn n.^^ I 0
WW-030
N=\ N. 1 1 0
WW-031
O-o N=\ V .Ns N 0 N. 1 1 II 0
WW-032
ocv? 0 N=\ N. 1 1 0
WW-033
% o M 1 i ii 0
WW-034
<vs N^/ N 1 1 VNs^Ns/Sx 0
WW-035
O-sAs N=\ N. 1 1 VNs^n^sx 0
imagen20
9U03-Z0-8U
QULZL013
WW-041
N. 1 1 VN^NX 0
WW-042
Qy> o—( N. 1 1 ^ 0
WW-043
0~y> o—( 0 N. 1 1 II 0
WW-044
Cr^s. 0
WW-045
H N 'H\y o—( NV-n^n^ 0
WW-046
h n \ //N o—( Nv 1 1 0
WW-047
N=( VNyM^ 0
WW-048
n /v S"V^NH N=Z\ N. 1 1 Vn^nx 0
WW-049
N. 1 1 ^nYn^ 0
WW-050
N=( Ws T 0
WW-051
Ov>- N=\ w% 0
WW-052
CY>- N=\ Wn-n N. 1 1 ^ Y 0
\z
imagen21
9U03-Z0-8U
6UZ2Z01.3
WW-058
Qs N=( Wn"n vvz 0
WW-059
Qs N=\ V Z=^ N N. 1 1 ^ VN^N^ 0
WW-060
N=( Z5^ N N. 1 1 VNyNv°x 0
WW-061
Q-, N=\ V ,Ns Z===r^ N 0 N. 1 1 II 0
WW-062
N=\ 0
WW-063
ft 1 NH N^/ 0
WW-064
ft k/NH N 1 1 VNyNs/Os, 0
WW-065
ft- N^/ NVNY^ 0
WW-066
ft.- H=\ N. 1 1 0
A3. Compuestos de 8-imidamida
(A3-1) Un compuesto de acuerdo con (1), en el que -A es independientemente -A3.
5 (A3-3) Un compuesto de acuerdo con (A3-1), en el que -A3 es independientemente:
-C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRZ3 o -C(=NH) NRZ32, -C(=NH)-pirrolidino, -C(=NH)-piperidino, -C(=NH)-morfolino, - C(=NH)-piperizino o -C(=NH)-(N-alquil Ci-4)-piperizino, en el que:
10 -RZ3 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2-
heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph,
en el que cada uno de dichos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
15 -RZ3A, -CF3,
-OH, -ORZ3A, -OCF3,
-SRZ3A,
-NH2, -NHRZ3A, -NRZ3A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORZ3A,
20 -C(=O)RZ3A,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
-OC(=O)RZ3A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ3A, -C(=O)NRZ3A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RZ3A, -NRZ3AC(=O)RZ3A,
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRZ3A, -OC(=O)NRZ3A2, -OC(=O)-pirrolidino, -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)-morfolino, - OC(=O)-piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)OH, -NHC(=O)ORZ3A, -NRZ3AC(=O)ORZ3A,
-NHC(=o)nH2, -NHC(=O)NHRZ3A, -NHC(=O)NRZ3A2, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=O)-piperidino, -NHC(=O)- morfolino, -NHC(=O)-piperizino, -NHC(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NO2 y -CN,
en el que cada -RZ3A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2- Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RZ3B, -CF3, -OH, -OrZ3B, y -OCF3, en el que cada -RZ3B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(A3-4) Un compuesto de acuerdo con (A3-3), en el que -A3 es independientemente -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRZ3 o - C(=NH)NRZ32.
(A3-5) Un compuesto de acuerdo con (A3-3), en el que -A3 es independientemente -C(=NH)NH2 o -C(=NH)NHRZ3. (A3-6) Un compuesto de acuerdo con (A3 -3), en el que -A3 es independientemente -C(=NH)NHRZ3.
(A3-7) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A3-3) a (A3-6), en el que -RZ3, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2-heteroarilo C5-6, - Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RZ3A, -CF3,
-OH, -ORZ3A, -OCF3,
-NH2, -NHRZ3A, -NRZ3A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino, -C(=O)OH,-C(=O)ORZ3A,
-C(=O)RZ3A,
-OC(=O)RZ3A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ3A, -C(=O)NRZ3A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RZ3A, -NRZ3AC(=O)RZ3A y -CN.
(A3-8) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A3-3) a (A3-6), en el que -RZ3, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RZ3A, -CF3,
-OH, -ORZ3A, -OCF3,
-NH2, -NHRZ3A, -NRZ3A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino, -C(=O)OH,-C(=O)ORZ3A,
-C(=O)RZ3A,
-OC(=O)RZ3A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ3A, -C(=O)NRZ3A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RZ3A, -NRZ3AC(=O)RZ3A y -CN.
(A3-9) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A3-3) a (A3-6), en el que -RZ3, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos alquilo C1-4 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RZ3A, -CF3,
-OH, -ORZ3A, -OCF3,
-NH2, -NHRZ3A, -NRZ3A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino, -C(=O)OH,-C(=O)ORZ3A,
-C(=O)RZ3A,
-OC(=O)RZ3A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ3A, -C(=O)NRZ3A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RZ3A, -NRZ3AC(=O)RZ3A y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
-CN.
(A3-10) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A3-3) a (A3-6), en el que -RZ3, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2-heteroarilo C5-6, - Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RZ3A, -CF3, -OH, -ORZ3A, -OCF3, -C(=O)OH y - C(=O)ORZ3A.
(A3-11) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A3-3) a (A3-6), en el que -RZ3, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: - F, -Cl, -Br, -I, -RZ3A, -CF3, -OH, -ORZ3A, -OCF3, -C(=O)OH y -C(=O)ORZ3A.
(A3-12) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A3-3) a (A3-6), en el que -RZ3, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos alquilo C1-4 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RZ3A, -CF3, -OH, -ORZ3A, - OCF3, -C(=O)OH y -C(=O)ORZ3A,
(A3-13) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A3-3) a (A3-6), en el que -RZ3, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph.
(A3-14) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A3-3) a (A3-6), en el que cada -RZ3, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado o cicloalquilo C3-6 saturado.
(A3-15) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A3-3 ) a (A3-6), en el que cada -RZ3, si esta presente, es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado.
(A3-16) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A3-3) a (A3 6), en el que cada -RZ3, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(A3-17) Un compuesto de acuerdo con (A3-3) en el que -A3 es independientemente -C(=NH)-NH-CH2-C(=O)OMe. (A3-18) Un compuesto de acuerdo con (A3-3) seleccionado entre el siguiente compuesto y las sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables del mismo:
Codigo n.°
Estructura
SS-001
h, HN=( N. 1 1 ^ T 0
A4. Compuestos de 8-hidroxamato
(A4-1) Un compuesto de acuerdo con (1), en el que -A es independientemente -A4.
(A4-2) Un compuesto de acuerdo con (A4-1), en el que -A4 es independientemente acido hidroxamico o hidroxamato. (A4-3) Un compuesto de acuerdo con (A4-l), en el que -A4 es independientemente:
-C(=O)-NH-OH, -C(=O)-NRZ4-OH, -C(=O)-NH-ORZ4, -C(=O)-NRZ4-ORZ4, en el que:
-RZ4 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2- heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph,
en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RZ4A, -CF3,
-OH, -ORZ4A, -OCF3,
-SRZ4A
-NH2, -NHRZ4A, -NRZ4A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORZ4A,
-C(=O)RZ4A
-OC(=O)RZ4A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ4A, -C(=O)NRZ4A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RZ4A, -NRZ4AC(=O)RZ4A,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRZ4A, -OC(=O)NRZ4A2, -OC(=O)-pirrolidino, -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)-morfolino, -OC(=O)-piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=o)OH, NHC(=O)ORZ4A, -NRZ4AC(=O)ORZ4A,
-NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHRZ4A, -NHC(=O)NRZ4A2, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=O)-piperidino, -NHC(=O)- morfolino, -NHC(=O)-piperizino, -NHC(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NO2 y -CN,
en el que cada -RZ4A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2- Ph,
en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -CI, -Br, -I, -RZ4B, -CF3, -OH, -ORZ4B, y -OCF3, en el que cada -RZ4B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(A4-4) Un compuesto de acuerdo con (A4-3), en el que -A4 es independientemente -C(=O)-NH-OH o -C(=O)-NH- ORZ4.
(A4-5) Un compuesto de acuerdo con (A4-3), en el que -A4 es independientemente -C(=O)-NH-ORZ4.
(A4-6) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A4-3) a (A4-5), en el que -RZ4, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2-heteroarilo C5-6, - Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RZ4A, -CF3,
-OH, -ORZ4A, -OCF3,
-NH2, -NHRZ4A, -NRZ4A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORZ4A,
-c(=o)rZ4A,
-OC(=O)RZ4A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ4A, -C(=O)NRZ4A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil C1-4)-piperizino,
-NHC(=O)RZ4A, -NRZ4AC(=O)RZ4A y -CN.
(A4-7) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A4-3) a (A4-5), en el que -RZ4, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RZ4A, -CF3,
-OH, -ORZ4A, -OCF3,
-NH2, -NHRZ4A, -NRZ4A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORZ4A,
-c(=o)rZ4A,
-OC(=O)RZ4A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ4A, -C(=O)NRZ4A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil C1-4)-piperizino,
-NHC(=O)RZ4A, -NRZ4AC(=O)RZ4A y -CN.
(A4-8) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A4-3) a (A4-5), en el que -RZ4, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RZ4A, -CF3,
-OH, -ORZ4A, -OCF3,
-NH2, -NHRZ4A, -NRZ4A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORZ4A,
-c(=o)rZ4A,
-OC(=O)RZ4A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ4A, -C(=O)NRZ4A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil C1-4)-piperizino,
-NHC(=O)RZ4A, -NRZ4AC(=O)RZ4A y -CN.
(A4-9) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A4-3) a (A4-5), en el que -RZ4, si esta presente, es
5
10
15
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25
30
35
independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2-heteroarilo C5-6, - Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RZ4A, -CF3, -OH, -ORZ4A y -OCF3.
(A4-10) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A4-3) a (A4-5), en el que -RZ4, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:-F, -Cl, -Br, -I, -RZ4A, -CF3, -OH, -ORZ4A y-OCF3.
(A4-11) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A4-3) a (A4-5), en el que -RZ4, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RZ4A, -CF3, -OH, -ORZ4A y-OCF3.
(A4-12) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A4-3) a (A4 -5), en el que -RZ4, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph.
(A4-13) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A4-3) a (A4-5), en el que -RZ4, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph.
(A4-14) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A4-3) a (A4-5), en el que -RZ4, si esta presente, es independientemente -Ph o -CH2Ph.
(A4-15) Un compuesto de acuerdo con (A4-3), en el que -A4 es independientemente -C(=O)-NH-OH.
(A4-16) Un compuesto de acuerdo con (A4-3), en el que -A4 es independientemente -C(=O)-NH-O-CH2-Ph.
(A4-17) Un compuesto de acuerdo con (A4-3) seleccionado entre los siguientes compuestos y las sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
Codigo n.°
Estructura
RR-001
H /? N— HO N. 1 1 0
RR-002
Q H-/ Nv 1 1 VN^Nv O
RR-003
Q N. 1 1 ^ T 0
A6. Compuestos de alqueno C-8
(A6-1) Un compuesto de acuerdo con (1), en el que -A es independientemente -A6.
(A6-3) Un compuesto de acuerdo con (A6-1), en el que -A6 es independientemente -L6-RZ6, en el que:
-L6- es independientemente alquenilo C2-6 alifatico y -RZ6 es independientemente heteroarilo C5-6 o -Ph,
en el que cada uno de dichos heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o mas grupos seleccionados entre:
5
10
15
20
25
30
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40
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50
55
60
65
-SRZ6A,
-NH2, -NHRZ6A, -NRZ6A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORZ6A,
-C(=O)RZ6A,
-OC(=O)RZ6A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ6A, -C(=O)NRZ6A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RZ6A, -NRZ6AC(=O)RZ6A,
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRZ6A, -OC(=O)NRZ6A2, -OC(=O)-pirrolidino, -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)-morfolino, - OC(=O)-piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)OH, -NHC(=O)ORZ6A, -NRZ6AC(=O)ORZ6A
-NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHRZ6A, -NHC(=O)NRZ6A2, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=O)-piperidino, -NHC(=O)- morfolino, -NHC(=O)-piperizino, -NHC(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NO2 y -CN,
en el que cada -RZ6A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RZ6B, -CF3, -OH, -ORZ6B y -OCF3,
en el que cada -RZ6B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(A6-4) Un compuesto de acuerdo con (A6-3), en el que -RZ6 es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o -Ph, y cada uno de dichos furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y -Ph esta opcionalmente sustituido.
(A6-5) Un compuesto de acuerdo con (A6-3), en el que -RZ6 es independientemente tienilo o -Ph y cada uno de dichos tienilo y -Ph esta opcionalmente sustituido.
(A6-6) Un compuesto de acuerdo con (A6-3), en el que -RZ6 es independientemente -Ph y dicho -Ph esta opcionalmente sustituido.
(A6-7) Un compuesto de acuerdo con (A6-3), en el que -RZ6 es independientemente heteroarilo C5-6 o -Ph, en el que cada uno de dichos heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RZ6A, -CF3,
-OH, -ORZ6A, -OCF3,
-NH2, -NHRZ6A, -NRZ6A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORZ6A,
-C(=O)RZ6A,
-OC(=O)RZ6A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ6A, -C(=O)NRZ6A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RZ6A, -NRZ6AC(=O)RZ6A y -CN.
(A6-8) Un compuesto de acuerdo con (A6-3), en el que -RZ6 es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o -Ph, en el que cada uno de dichos furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RZ6A, -CF3,
-OH, -ORZ6A, -OCF3,
-NH2, -NHRZ6A, -NRZ6A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORZ6A,
-C(=O)RZ6A,
-OC(=O)RZ6A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ6A, -C(=O)NRZ6A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RZ6A, -NRZ6AC(=O)RZ6A y -CN.
(A6-9) Un compuesto de acuerdo con (A6-3), en el que -RZ6 es independientemente tienilo o -Ph, en el que cada uno de dichos tienilo y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
-NH2, -NHRZ6A, -NRZ6A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORZ6A,
-C(=O)RZ6A,
-OC(=O)RZ6A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ6A, -C(=O)NRZ6A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RZ6A, -NRZ6AC(=O)RZ6A y -CN.
(A6-10) Un compuesto de acuerdo con (A6-3), en el que -RZ6 es independientemente -Ph, en donde dicho -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RZ6A, -CF3,
-OH, -ORZ6A, -OCF3,
-NH2, -NHRZ6A, -NRZ6A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORZ6A,
-C(=O)RZ6A,
-OC(=O)RZ6A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ6A, -C(=O)NRZ6A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RZ6A, -NRZ6AC(=O)RZ6A y -CN.
(A6-11) Un compuesto de acuerdo con (A6-3), en el que -RZ6 es independientemente heteroarilo C5-6 o -Ph, en el que cada uno de dichos heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RZ6A, -CF3, -OH, -ORZ6A, -OCF3 y -CN
(A6-12) Un compuesto de acuerdo con (A6-3), en el que -RZ6 es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o -Ph, en el que cada uno de dichos furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RZ6A, -CF3, -OH, -ORZ6A, -OCF3 y -CN.
(A6-13) Un compuesto de acuerdo con (A6-3), en el que -RZ6 es independientemente tienilo o -Ph, en el que cada uno de dichos tienilo y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, - RZ6A, -CF3, -OH, -ORZ6A, -OCF3 y -CN.
(A6-14) Un compuesto de acuerdo con (A6-3), en el que -RZ6 es independientemente -Ph, en donde dicho -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br,-I, -RZ6A, -CF3, -OH, -ORZ6A, -OCF3 y -CN.
(A6-15) Un compuesto de acuerdo con (A6-3), en el que -RZ6 es independientemente heteroarilo C5-6 o -Ph, en el que cada uno de dichos heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con -CN.
(A6-16) Un compuesto de acuerdo con (A6-3), en el que -RZ6 es independientemente -Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido con -CN.
(A6-17) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A6-3) a (A6-16), en el que -L6- es independientemente alquenilo C2-4 alifatico.
(A6-18) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A6-3) a (A6-16), en el que -L6- es independientemente - CH=CH-.
(A6-19) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (A6-3) a (A6-16), en el que -L6- es independientemente trans -CH=CH-.
(A6-20) Un compuesto de acuerdo con (A6-3), en el que -A6 es independientemente -CH=CH-tienilo.
(A6-21) Un compuesto de acuerdo con (A6-3), en el que -A6 es independientemente -CH=CH-(ciano-fenilo).
(A6-22) Un compuesto de acuerdo con (A6-3), en el que -A6 es independientemente -CH=CH-(para-ciano-fenilo).
(A6-23) Un compuesto de acuerdo con (A6-3) seleccionado entre los siguientes compuestos y las sales, hidratos y
solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
imagen22
B1. Compuestos de 3-alquilo
5 (B1-1) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (A1-1) a (A1-75), (A3-1) a (A3-18), (A4-1) a (A4-17)
y (A6-1) a (A6-23), en el que -B es independientemente -B1.
(B1-2) Un compuesto de acuerdo con (B1-1), en el que -B1 es independientemente alquilo Ci-6 alifatico saturado.
10 (B1-3) Un compuesto de acuerdo con (B1-2), en el que -B1 es independientemente alquilo Ci-6 alifatico saturado,
pero no es -Me.
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(B1-4) Un compuesto de acuerdo con (B1-2), en el que -B1 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(B1-5) Un compuesto de acuerdo con (B1-2), en el que -B1 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, pero no es -Me.
(B1-6) Un compuesto de acuerdo con (B1-2), en el que -B1 es independientemente -Me, -Et, -nPr, iPr, -nBu, -iBu o -tBu.
(B1-7) Un compuesto de acuerdo con (B1-2), en el que -B1 es independientemente -Et, -nPr, iPr, -nBu, -iBu o - tBu.
(B1-8) Un compuesto de acuerdo con (B1-2), en el que -B1 es independientemente -Me, -Et, -nPr o iPr.
(B1-9) Un compuesto de acuerdo con (B1-2), en el que -B1 es independientemente -Et, -nPr o iPr.
(B1-10) Un compuesto de acuerdo con (B1-2), en el que -B1 es independientemente -Me o -Et.
(B1-11) Un compuesto de acuerdo con (B1-2), en el que -B1 es independientemente -Me.
(B1-12) Un compuesto de acuerdo con (B1-2), en el que -B1 es independientemente -Et.
B2. Compuestos de 3-alquinilo
(B2-1) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (A1-1) a (A1-75), (A3-1) a (A3-18), (A4-1) a (A4-17) y (A6-1) a (A6-23), en el que -B es independientemente -B2.
(B2-2) Un compuesto de acuerdo con (B2-1), en el que -B2 es independientemente alquinilo C2-6 alifatico.
(B2-3) Un compuesto de acuerdo con (B2-2), en el que -B2 es independientemente alquinilo C3-5 alifatico.
Como se usa en el presente documento, el termino "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo alifatico (es decir, un grupo que tiene solamente atomos de carbono y atomos de hidrogeno) que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono.
(B2-4) Un compuesto de acuerdo con (B2-2), en el que -B2 es independientemente:
-CeCH,
-CEC-CH3, -CH2-CECH,
-CEC-CH2-CH3, -CeC-CH=CH2, -CeC-CeCH,
-CH2-CH2-CECH, -CH=CH-CeCH, -CeC-CeCH,
-CH2-CEC-CH3 o -CH(CH3)-CECH.
(B2-5) Un compuesto de acuerdo con (B2-2), en el que -B2 es independientemente -CH2-CECH.
B3. Compuestos de 3-azufre-alquilo
(B3-1) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (A1-1) a (A1-75), (A3-1) a (A3-18), (A4-1) a (A4-17) y (A6-1) a (A6-23), en el que -B es independientemente -B3.
(B3-2) Un compuesto de acuerdo con (B3-1), en el que -B3 es independientemente mercapto-alquilo C1-4, sulfanil- alquilo C1-4, sulfinil-alquilo C1-4 o sulfonil-alquilo C1-4.
(B3-3) Un compuesto de acuerdo con (B3-1), en el que -B3 es independientemente:
-LY3-SH, -LY3-SRY3, -LY3-S(=O)RY3 o -LY3-S(=O)2-RY3, en el que:
-LY3- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado y
-RY3 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, - CH2-heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph,
en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o mas grupos seleccionados entre:
5
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65
-OH, -ORY3A, -OCFa,
-SRY3A,
-NH2, -NHRY3A, -NRY3A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY3A,
-C(=O)RY3A,
-OC(=O)RY3A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY3A, -C(=O)NRY3A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, - C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY3A, -NRY3AC(=O)RY3A,
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRY3A, -OC(=O)NRY3A2, -OC(=O)-pirrolidino, -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)- morfolino, -OC(=O)-piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)OH, -NHC(=O)ORY3A, -NRY3AC(=O)ORY3A,
-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRY3A, -NHC(=O)NRY3A2, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=O)-piperidino, - NHC(=O)-morfolino, -NHC(=O)-piperizino, -NHC(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NO2 y -CN,
en el que cada -RY3A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o - CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RY3B, -CF3, -OH, -ORY3B y -OCF3, en el que cada -RY3B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(B3-4) Un compuesto de acuerdo con (B3 -3), en el que -B3 es independientemente -LY3-SH o -LY3-S-RY3.
(B3-5) Un compuesto de acuerdo con (B3-3), en el que -B3 es independientemente -LY3-SH.
(B3-6) Un compuesto de acuerdo con (B3-3), en el que -B3 es independientemente -LY3-S-RY3.
(B3-7) Un compuesto de acuerdo con (B3-3), en el que -B3 es independientemente -LY3-S(=O)-RY3 o -LY3-S(=O)2-
RY3.
(B3-8) Un compuesto de acuerdo con (B3-3), en el que -B3 es independientemente -LY3-S(=O)-RY3.
(B3-9) Un compuesto de acuerdo con (B3-3), en el que -B3 es independientemente -LY3-S(=O)2-RY3.
(B3-10) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B3-3) a (B3-9), en el que -LY3- es independientemente alquileno C1-3 alifatico saturado.
(B3-11) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B3-3) a (B3-9), en el que -LY3- es independientemente -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- o -CH(CH2CH3)-.
(B3-12) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B3-3) a (B3-9), en el que -LY3- es independientemente -CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-.
(B3-13) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B3-3) a (B3-9), en el que -LY3- es independientemente -CH2- o -CH2CH2-.
(B3-14) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B3-3) a (B3-9), en el que -LY3- es independientemente -CH2CH2-.
(B3-15) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B3-3) a (B3-9), en el que -LY3- es independientemente -CH2-.
(B3-16) Un compuesto de acuerdo con cualquiera uno de (B3-3) a (B3-15), en el que -RY3, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido.
(B3-17) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B3-3) a (B3-15), en el que -RY3, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido.
(B3-18) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B3-3) a (B3-15), en el que -RY3, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2-heteroarilo C5- 6, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
5
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20
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30
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40
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65
-RY3A, -CFa,
-OH, -ORY3A, -OCF3,
-NH2, -NHRY3A, -NRY3A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY3A,
-C(=O)RY3A,
-OC(=O)RY3A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY3A, -C(=O)NRY3A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY3A, -NRY3AC(=O)RY3A y -CN.
(B3-19) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B3-3) a (B3-15), en el que -RY3, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RY3A, -CF3,
-OH, -ORY3A, -OCF3,
-NH2, -NHRY3A, -NRY3A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY3A,
-C(=O)RY3A,
-OC(=O)RY3A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY3A, -C(=O)NRY3A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY3A, -NRY3AC(=O)RY3A y -CN.
(B3-20) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B3-3) a (B3-15), en el que -RY3, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RY3A, -CF3,
-OH, -ORY3A, -OCF3,
-NH2, -NHRY3A, -NRY3A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY3A,
-C(=O)RY3A,
-OC(=O)RY3A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY3A, -C(=O)NRY3A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY3A, -NRY3AC(=O)RY3A y -CN.
(B3-21) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B3-3) a (B3-15), en el que -RY3, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2-heteroarilo C5- 6, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RY3A, -CF3, -OH, -ORY3A y -OCF3.
(B3-22) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B3-3) a (B3-15), en el que -RY3, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, - Cl, -Br, -I, -RY3A, -CF3, -OH, -ORY3A y -OCF3.
(B3-23) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B3-3) a (B3-15), en el que -RY3, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RY3A, -CF3, -OH, -ORY3A y -OCF3.
(B3-24) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B3-3) a (B3-15), en el que -RY3, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(B3-25) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B3-3) a (B3-15), en el que -RY3, si esta presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu o -tBu.
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55
60
65
(B3-27) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B3-3) a (B3-15), en el que -RY3, si esta presente, es independientemente -Me o -Et.
(B3-28) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B3-3) a (B3-15), en el que -RY3, si esta presente, es independientemente -Me.
(B3-29) Un compuesto de acuerdo con (B3-3), en el que -B3 es independientemente -CH2-S-Me, -CH2-S(=O)-Me o -CH2-S(=O)2-Me.
(B3-30) Un compuesto de acuerdo con (B3-3), en el que -B3 es independientemente -CH2-S-Me.
(B3-31) Un compuesto de acuerdo con (B3-3), en el que -B3 es independientemente -CH2-S(=O)-Me.
(B3-32) Un compuesto de acuerdo con (B3-3), en el que -B3 es independientemente -CH2-S(=O)2-Me.
B4. Compuestos de 3-oxiqeno-alquilo
(B4-1) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (A1-1) a (A1-75), (A3-1) a (A3-18), (A4-1) a (A4-17) y (A6-1) a (A6-23), en el que -B es independientemente -B4.
(B4-2) Un compuesto de acuerdo con (B4-1), en el que -B4 es independientemente hidroxi-alquilo C1-4 o eter- alquilo C1-4.
(B4-3) Un compuesto de acuerdo con (B4-1), en el que -B4 es independientemente:
-LY4-OH o -LY4-ORY4, en el que:
-LY4- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado, y
-RY4 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, - CH2-heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph,
en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RY4A, -CF3,
-OH, -ORY4A, -OCF3.
-SRY4A,
-NH2, -NHRY4A, -NRY4A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY4A,
-C(=O)RY4A,
-OC(=O)RY4A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY4A, -C(=O)NRY4A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, - C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY4A, -NRY4AC(=O)RY4A,
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRY4A, -OC(=O)NRY4A2, -OC(=O)-pirrolidino, -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)- morfolino, -OC(=O)-piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=o)OH, -NHC(=O)ORY4A, -NRY4AC(=O)ORY4A,
-NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHRY4A, -NHC(O)NRY4A2, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=O)-piperidino, - NHC(=O)-morfolino, -NHC(=O)-piperizino, -NHC(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino -NO2 y -CN,
en el que cada -RY4A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o - CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-8 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl , -Br, -I, -RY4B, -CF3, -OH, -OrY4B y -OCF3, en el que cada -RY4B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(B4-4) Un compuesto de acuerdo con (B4-3), en el que -B4 es independientemente -LY4-OH.
(B4-5) Un compuesto de acuerdo con (B4-3), en el que -B4 es independientemente -LY4-ORY4-.
(B4-6) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B4-3) a (B4-5), en el que -LY4- es independientemente
alquileno C1-3 alifatico saturado.
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20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- o -CH(CH2CH3)-.
(B4-8) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B4-3) a (B4-5), en el que -LY4- es independientemente - CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-.
(B4-9) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B4-3) a (B4-5), en el que -LY4- es independientemente - CH2- o -CH2CH2-.
(B4-10) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B4-3) a (B4-5), en el que -LY4- es independientemente -CH2CH2-.
(B4-11) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B4-3) a (B4-5), en el que -LY4- es independientemente -CH2-.
(B4-12) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B4-3) a (B4-11), en el que -RY4, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido.
(B4-13) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B4-3) a (B4-11), en el que -RY4, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido.
(B4-14) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B4-3) a (B4-11), en el que -RY4, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2-heteroarilo C5- 6, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RY4A, -CF3,
-OH, -ORY4A, -OCF3,
-NH2, -NHRY4A, -NRY4A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY4A,
-C(=O)RY4A,
-OC(=O)RY4A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY4A, -C(=O)NRY4A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY4A, -NRY4AC(=O)RY4A y -CN.
(B4-15) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B4-3) a (B4-11), en el -RY4, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RY4A, -CF3,
-OH, -ORY4A, -OCF3,
-NH2, -NHRY4A, -NRY4A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY4A,
-C(=O)RY4A,
-OC(=O)RY4A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY4A, -C(=O)NRY4A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY4A, -NRY4AC(=O)RY4A y -CN.
(B4-16) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B4-3) a (B4-11), en el que -RY4, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RY4A, -CF3,
-OH, -ORY4A, -OCF3,
-NH2, -NHRY4A, -NRY4A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino, -C(=O)OH, -C(=O)ORY4A,
-C(=O)RY4A,
5
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20
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40
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-OC(=O)RY4A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY4A, -C(=O)NRY4A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY4A, -NRY4AC(=O)RY4A y -CN.
(B4-17) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B4-3) a (B4-11), en el que -RY4, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2-heteroarilo C5- 6, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RY4A, -CF3, -OH, -ORY4A y - OCF3.
(B4-18) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B4-3) a (B4-11), en el que -RY4, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RY4A, -CF3, -OH, -ORY4A y -OCF3.
(B4-19) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B4-3) a (B4-11), en el que -RY4, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl , -Br, -I, -RY4A, -CF3, -OH, -ORY4A y -OCF3.
(B4-20) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B4-3) a (B4-11), en el que -RY4, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(B4-21) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B4-3) a (B4-11), en el que -RY4, si esta presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu o -tBu.
(B4-22) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B4-3) a (B4-11), en el que -RY4, si esta presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr o -iPr.
(B4-23) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B4-3) a (B4-11), en donde -RY4, si esta presente, es independientemente -Me o -Et.
(B4-24) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B4-3) a (B4-11), en el que -RY4, si esta presente, es independientemente -Me.
(B4-25) Un compuesto de acuerdo con (B4-3), en el que -B4 es independientemente -CH2-O-Me.
B5. Compuestos de 3-aril-alquilo
(B5-1) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (A1-1) a (A1-75), (A3-1) a (A3-18), (A4-1) a (A4-17) y (A6-1) a (A6-23), en el que -B es independientemente -B5.
(B5-3) Un compuesto de acuerdo con (B5-1), en el que -B5 es independientemente -LY5-ArY5, en el que:
-LY5- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado y -ArY5 es independientemente heteroarilo C5-6 o -Ph,
en el que cada uno de dichos heteroarilo C5-6 y-Ph esta opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RY5A, -CF3,
-OH, -ORY5A, -OCF3,
-SRY5A,
-NH2, -NHRY5A, -NRY5A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY5A,
-C(=O)RY5A,
-OC(=O)RY5A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY5A, -C(=O)NRY5A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY5A, -NRY5AC(=O)RY5A,
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRY5A, -OC(=O)NRY5A2, -OC(=O)-pirrolidino, -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)-morfolino, -OC(=O)-piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)OH, -NHC(=O)ORY5A, -NRY5AC(=O)ORY5A,
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-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRY5A, -NHC(=O)NRY5A2, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=O)-piperidino, -NHC(=O)- morfolino, -NHC(=O)-piperizino, -NHC(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NO2 y -CN,
en el que cada -RY5A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2- Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-8 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RY5B, -CF3, -OH, -OrY5B y -OCF3, en el que cada -RY5B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(B5-4) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B5-3) a (B5-5), en el que -LY5- es independientemente alquileno C1-3 alifatico saturado.
(B5-5) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B5-3) a (B5-5), en el que -LY5- es independientemente alquileno C2-4 alifatico saturado.
(B5-6) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B5-3) a (B5-5), en el que -LY5- es independientemente - CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- o -CH(CH2CH3)-.
(B5-7) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B5-3) a ( B5-5), en el que -LY5- es independientemente -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- o -CH(CH2CH3)-.
(B5-8) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B5-3) a (B5-5), en el que -LY5- es independientemente - CH2-, -CH(CH3)- o -CH(CH2CH3)-.
(B5-9) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B5-3) a (B5-5), en el que -LY5- es independientemente - CH(CH3)- o -CH(CH2CH3)-.
(B5-10) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B5-3) a (B5-5), en el que -LY5- es independientemente -CH(CH3)-.
(B5-11) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B5-3) a (B5-5), en el que -LY5- es independientemente -CH(CH2CH3)-.
(B5-12) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B5-3) a (B5-5), en el que -LY5- es independientemente -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2- o -CH2CH(CH3)-.
(B5-13) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B5-3) a (B5-5), en el que -LY5- es independientemente -CH2CH2-.
(B5-14) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B5-3) a (B5-13), en el que -ArY5 es
independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o -Ph,
en el que cada uno de dichos furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y -Ph esta opcionalmente sustituido.
(B5-15) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B5-3) a (B5-13), en el que -ArY5 es
independientemente -Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido.
(B5-16) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B5-3) a (B5-13), en el que -ArY5 es
independientemente heteroarilo C5-6 o -Ph, en el que cada uno de dichos heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RY5A, -CF3,
-OH, -ORY5A, -OCF3,
-NH2, -NHRY5A, -NRY5A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY5A,
-C(=O)RY5A,
-OC(=O)RY5A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY5A, -C(=O)NRY5A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY5A, -NRY5AC(=O)RY5A y -CN.
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tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o -Ph,
en el que cada uno de dichos furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RY5A, -CF3,
-OH, -ORY5A, -OCF3,
-NH2, -NHRY5A, -NRY5A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY5A,
-C(=O)RY5A,
-OC(=O)RY5A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY5A, -C(=O)NRY5A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY5A, -NRY5AC(=O)RY5A y -CN.
(B5-18) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B5-3) a (B5-13), en el que -ArY5 es independientemente -Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RY5A, -CF3,
-OH, -ORY5A, -OCF3,
-NH2, -NHRY5A, -NRY5A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY5A,
-C(=O)RY5A,
-OC(=O)RY5A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY5A, -C(=O)NRY5A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY5A, -NRY5AC(=O)RY5A y -CN.

(B5-19) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B5-3) a (B5-13), en el que -ArY5 es
independientemente heteroarilo C5-6 o -Ph, en el que cada uno de dichos heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RY5A, -CF3, -OH, -ORY5A y - OCF3.

(B5-20) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B5-3) a (B5-13), en el que -ArY5 es
independientemente -Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RY5A, -CF3, -OH, -ORY5A y -OCF3.

(B5-21) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B5-3) a (B5-13), en el que -ArY5 es
independientemente -Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I y -ORY5A.

(B5-22) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B5-3) a (B5-13), en el que -ArY5 es
independientemente -Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -Br y -OMe.
(B5-23) Un compuesto de acuerdo con (B5-3), en el que -B5 es -CH2-Ph.
B6. Compuestos de 8-acil-alauilo. 8-acido-alquilo y 8-ester-alquilo
(B6-1) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (A1-1) a (A1-75), (A3-1) a (A3-18), (A4-1) a (A4-17) y (A6-1) a (A6-23), en el que -B es independientemente -B6.
(B6-2) Un compuesto de acuerdo con (B6-1), en el que -B6 es independientemente acil-alquilo C1-6, carboxi- alquilo C1-6, oxiacil-alquilo C1-6 o aciloxi-alquilo C1-6.
(B6-3) Un compuesto de acuerdo con (B6-1), en el que -B6 es independientemente:
-LY6-C(=O)RY6, -LY6-C(=O)OH, -LY6-C(=O)ORY6 o -LY6-OC(=O)RY6, en el que:
-LY6- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado, y
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-RY6 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, - CH2-heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph,
en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RY6A, -CF3,
-OH, -ORY6A, -OCF3,
-SRY6A,
-NH2, -NHRY6A, -NRY6A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY6A,
-C(=O)RY6A,
-OC(=O)RY6A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY6A, -C(=O)NRY6A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, - C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY6A, -NRY6AC(=O)RY6A,
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRY6A, -OC(=O)NRY6A2, -OC(=O)-pirrolidino, -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)- morfolino, -OC(=O)-piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)OH,-NHC(=O)ORY6A, -NRY6AC(=O)ORY6A,
-NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHRY6A, -NHC(=O)NRY6A2, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=O)-piperidino, - NHC(=O)-morfolino, -NHC(=O)-piperizino, -NHC(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NO2 y -CN,
en el que cada -RY6A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o - CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RY6B, -CF3, -OH, -OrY6B y -OCF3, en el que cada RY6B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(B6-4) Un compuesto de acuerdo con (B6-3), en el que -B6 es independientemente -LY6-C(=O)RY6.
(B6-5) Un compuesto de acuerdo con (B6-3), en el que -B6 es independientemente -LY6-C(=O)OH, -LY6- C(=O)ORY6 o -LY6-O-C(=O)RY6.
(B6-6) Un compuesto de acuerdo con (B6-3), en el que -B6 es independientemente -LY6-C(=O)OH o -LY6- C(=O)ORY6.
(B6-7) Un compuesto de acuerdo con (B6-3), en el que -B6 es independientemente -LY6-C(=O)OH.
(B6-8) Un compuesto de acuerdo con (B6-3), en el que -B6 es independientemente -LY6-C(=O)ORY6.
(B6-9) Un compuesto de acuerdo con (B6-3), en el que -B6 es independientemente -LY6-O-C(=O)RY6.
(B6-10) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B6-3) a (B6-9), en el que -LY6- es independientemente alquileno C1-3 alifatico saturado.
(B6-11) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B6-3) a (B6-9), en el que -LY6- es independientemente -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- o -CH(CH2CH3)-.
(B6-12) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B6-3) a (B6-9), en el que -LY6- es independientemente -CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-.
(B6-13) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B6-3) a (B6-9), en el que -LY6- es independientemente -CH2- o -CH2CH2-.
(B6-14) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B6-3) a (B6-9), en el que -LY6- es independientemente -CH2CH2-.
(B6-15) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B6-3) a (B6-9), en el que -LY6- es independientemente -CH2-.
(B6-16) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B6-3) a (B6-15), en el que -RY6, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido.
(B6-17) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B6-3) a (B6-15), en el que -RY6, si esta presente es
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independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido.
(B6-18) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B6-3) a (B6-15), en el que -RY6, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2-heteroarilo C5- 6, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RY6A, -CF3,
-OH, -ORY6A, -OCF3,
-NH2, -NHRY6A, -NRY6A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY6A,
-C(=O)RY6A,
-OC(=O)RY6A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY6A, -C(=O)NRY6A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY6A, -NRY6AC(=O)RY6A y -CN.
(B6-19) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B6-3) a (B6-15), en el que -RY6, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RY6A, -CF3,
-OH, -ORY6A, -OCF3,
-NH2, -NHRY6A, -NRY6A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY6A,
-C(=O)RY6A,
-OC(=O)RY6A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY6A, -C(=O)NRY6A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY6A, -NRY6AC(=O)RY6A y -CN.
(B6-20) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B6-3) a (B6-15), en el que -RY6, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RY6A, -CF3,
-OH, -ORY6A, -OCF3,
-NH2, -NHRY6A, -NRY6A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY6A,
-C(=O)RY6A,
-OC(=O)RY6A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY6A, -C(=O)NRY6A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY6A, -NRY6AC(=O)RY6A y -CN.
(B6-21) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B6-3) a (B6-15), en el que -RY6, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2-heteroarilo C5- 6, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RY6A, -CF3, -OH, -ORY6A y -OCF3.
(B6-22) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B6-3) a (B6-15), en el que -RY6, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, - Cl, -Br, -I, -RY6A, -CF3, -OH, -ORY6A y -OCF3.
(B6-23) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B6-3) a (B6-15), en el que -RY6, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RY6A, -CF3, -OH, -ORY6A y -OCF3.
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(B6-24) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B6-3) a (B6-15), en el que -RY6, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2-heteroarilo C5- 6, -Ph o -CH2-Ph.
(B6-25) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B6-3) a (B6-15), en el que -RY6, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph.
(B6-26) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B6-3) a (B6-15), en el que -RY6, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph.
(B6-27) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B6-3) a (B6-15), en el que -RY6, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(B6-28) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B6-3) a (B6-15), en el que -RY6, si esta presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu o -tBu.
(B6-29) Un compuesto de acuerdo con (B6-3), en el que -B6 es independientemente -CH2-C(=O)-O-Et.
B7. Compuestos de 3-amida-alquilo
(B7-1) un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (A1-1) a (A1-75), (A3-1) a (A3-18), (A4-1) a (A4-17) y (A6-1) a (A6-23), en el que -B es independientemente -B7.
(B7-2) Un compuesto de acuerdo con (B7-1), en el que -B7 es independientemente amido-alquilo C1-4 o amido- alquilo C1-4 sustituido.
(B7-3) Un compuesto de acuerdo con (B7-1), en el que -B7 es independientemente:
-LY7-C(=O)NH2, -LY7-C(=O)NHRY7, -LY7-C(=O)NRY72, -LY7-C(=O)-pirrolidino, -LY7-C(=O) piperidino, -LY7-C(=O)- morfolino, -LY7-C(=Y)-piperizino o -LY7-C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino, en el que:
-LY7- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado y
-RY7 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, - CH2-heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph,
en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RY7A, -CF3,
-OH, -ORY7A, -OCF3,
-SRY7A,
-NH2, -NHRY7A, -NRY7A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY7A,
-C(=O)RY7A,
-OC(=O)RY7A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY7A, -C(=O)NRY7A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, - C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY7A, -NRY7AC(=O)RY7A,
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRY7A, -OC(=O)NRY7A2, -OC(=O)-pirrolidino, -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)- morfolino, -OC(=O)-piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)OH, -NHC(=O)ORY7A, -NRY7AC(=O)ORY7A,
-NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHRY7A, -NHC(=O)NRY7A2, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=O)-piperidino, - NHC(=O)-morfolino, -NHC(=O)-piperizino, -NHC(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NO2 y -CN,
en el que cada -RY7A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o - CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RY7B, -CF3, -OH, -ORY7B y -OCF3, en el que cada -RY7B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(B7-4) Un compuesto de acuerdo con (B7-3), en el que -B7 es independientemente -LY7-C(=O)NH2, -LY7-
C(=O)NHRY7 o -LY7-C(=O)NRY72.
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(B7-6) Un compuesto de acuerdo con (B7-3), en el que -B7 es independientemente -LY7-C(=O)-pirrolidino, -Lw- C(=o)-piperidino, -LY7-C(=O)-morfolino, -LY7-C(=O)-piperizino o -LY7-C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino.
(B7-7) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B7-3) a (B7-6), en el que -LY7- es independientemente alquileno C1-3 alifatico saturado.
(B7-8) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B7-3) a (B7-6), en el que -LY7- es independientemente - CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- o -CH(CH2CH3)-.
(B7-9) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B7-3) a (B7-6), en el que -LY7- es independientemente - CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-.
(B7-10) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B7-3) a (B7-6), en el que -LY7- es independientemente -CH2- o -CH2CH2-.
(B7-11) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B7-3) a (B7-6), en el que -LY7- es independientemente -CH2CH2-.
(B7-12) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B7-3) a (B7-6), en el que -LY7- es independientemente -CH2-.
(B7-13) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B7-3) a (B7-12), en el que -RY7, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido.
(B7-14) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B7-3) a (B7-12), en el que -RY7, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido.
(B7-15) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B7-3) a (B7-12), en el que -RY7, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2-heteroarilo C5- 6, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RY7A -CF3,
-OH, -ORY7A, -OCF3,
-NH2, -NHRY7A, -NRY7A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY7A,
-C(=O)RY7A,
-OC(=O)RY7A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY7A, -C(=O)NRY7A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY7A, -NRY7AC(=O)RY7A y -CN.
(B7-16) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B7-3) a (B7-12), en el que -RY7, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RY7A, -CF3,
-OH, -ORY7A, -OCF3,
-NH2, -NHRY7A, -NRY7A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY7A,
-C(=O)RY7A,
-OC(=O)RY7A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY7A, -C(=O)NRY7A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY7A, -NRY7AC(=O)RY7A y -CN.
(B7-17) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B7-3) a (B7-12), en el que -RY7, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
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-F, -Cl, -Br, -I,
-RY7A, -CF3,
-OH, -ORY7A, -OCF3,
-NH2, -NHRY7A, -NRY7A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY7A,
-C(=O)RY7A,
-OC(=O)RY7A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY7A, -C(=O)NRy7a2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)- piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY7A, -NRY7AC(=O)RY7A y -CN.
(B7-18) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B7-3) a (B7-12), en el que -RY7, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2-heteroarilo C5- 6, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RY7A, -CF3, -OH, -ORY7A y -OCF3.
(B7-19) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B7-3) a (B7-12), en el que -RY7, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, - Cl, -Br, -I, -RY7A, -CF3, -OH, -ORY7A y -OCF3.
(B7-20) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B7-3) a (B7-12), en el que -RY7, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RY7A, -CF3, -OH, -ORY7A y -OCF3.
(B7-21) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B7-3) a (B7-12), en el que -RY7, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph.
(B7-22) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B7-3) a (B7-12), en el que -RY7, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(B7-23) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B7-3) a (B7-12), en el que -RY7, si esta presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu o -tBu.
(B7-24) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B7-3) a (B7-12), en el que -RY7, si esta presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr o -iPr.
(B7-25) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B7-3) a (B7-12), en el que -RY7, si esta presente, es independientemente -Me o -Et.
(B7-26) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B7-3) a (B7-12), en el que -RY7, si esta presente, es independientemente -Me.
(B7-27) Un compuesto de acuerdo con (B7-3), en el que -B7, si esta presente, es independientemente:
-CH2-C(=O)NH2, -CH2-C(=O)NHMe, -CH2-C(=O)NMe2,
-CH2CH2-C(=O)NH2, -CH2CH2-C(=O)NHMe, -CH2CH2-C(=O)NMe2,
-CH2-C(=O)-piperidino o -CH2CH2-C(=O)-piperidino.
B8. Compuestos de 3-ciclico y 3-ciclico-alquilo
(B8-1) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (A1-1) a (A1-75), (A3-1) a (A3-18), (A4-1) a (A4-17) y (A6-1) a (A6-23), en el que -B es independientemente -B8.
(B8-3) Un compuesto de acuerdo con (B8-1), en el que -B8 es independientemente:
-RY8 o -LY8-RY8, en el que:
-LY8- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado y
-RY8 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado o heterociclilo C3-6 saturado, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y heterociclilo C3-6 esta opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RY8A, -CF3,
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-OH, -ORY8A, -OCF3,
-NH2, -NHRY8A, -NRY8A2, piperidino pirrolidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY8A,
-C(=O)RY8A,
-OC(=O)RY8A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY8A, -C(=O)NRY8A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, - C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY8A, -NRY8AC(=O)RY8A y -CN;
en el que cada -RY8A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o - CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas
grupos seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RY8B, -CF3, -OH, -ORY8B y -OCF3, en el que cada -RY8B es
independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(B8-4) Un compuesto de acuerdo con (B8-3), en el que -B8 es independientemente -RY8,
(B8-5) Un compuesto de acuerdo con (B8-3), en el que -B8 es independientemente -LY8-RY8.
(B8-6) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B8-3) a (B8-5), en el que -LY8-, si esta presente, es independientemente alquileno C1-3 alifatico saturado.
(B8-7) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B8-3) a (B8-5), en el que -LY8-, si esta presente, es independientemente -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- o -CH(CH2CH3)-,
(B8-8) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B8-3) a (B8-5), en el que -LY8-, si esta presente, es independientemente -CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-.
(B8-9) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B8-3) a (B8-5), en el que -LY8-, si esta presente, es independientemente -CH2- o -CH2CH2-.
(B8-10) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B8-3) a (B8-5), en el que -LY8-, si esta presente, es independientemente -CH2CH2-.
(B8-11) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B8-3) a (B8-5), en el que -LY8-, si esta presente, es independientemente -CH2-.

(B8-12) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B8-3) a (B8-11), en el que -RY8 es
independientemente cicloalquilo C3-6 saturado y esta opcionalmente sustituido.

(B8-13) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B8-3) a (B8-11), en el que -RY8 es
independientemente heterociclilo C3-6 saturado y esta opcionalmente sustituido.

(B8-14) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B8-3) a (B8-11), en el que -RY8 es
independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperizinilo o morfolinilo saturados y esta opcionalmente sustituido.

(B8-15) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B8-3) a (B8-11), en el que -RY8 es
independientemente cicloalquilo C3-6 saturado o heterociclilo C3-6 saturado, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y heterociclilo C3-6 esta opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RY8A, -CF3, -OH, -ORY8A y -OCF3.

(B8-16) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B8-3) a (B8-11), en el que -RY8 es
independientemente cicloalquilo C3-6 saturado, en el que dicho cicloalquilo C3-6 esta opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RY8A, -CF3, -OH, -ORY8A y -OCF3.

(B8-17) Un compuesto de acuerdo con cualquiera uno de (B8-3) a (B8-11), en el que -RY8 es
independientemente heterociclilo C3-6 saturado, en el que dicho heterociclilo C3-6 esta opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RY8A, -CF3, -OH, -ORY8A y -OCF3.

(B8-18) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B8-3) a (B8-11), en el que -RY8 es
independientemente pirrolidinilo saturado, piperidinilo, piperizinilo o morfolinilo saturados, en el que cada uno de dichos pirrolidinilo, piperidinilo, piperizinilo y morfolinilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RY8A, -CF3, -OH, -ORY8A y -OCF3.

(B8-19) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B8-3) a (B8-11), en el que -RY8 es
independientemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
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(B8-21) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B8-3) a (B8-11), en el que -RY8 es
independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperizinilo o morfolinilo.
B9. Compuestos 8-halo-alquilo
(B9-1) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (A1-1) a (A1-75), (A3-1) a (A3-18) y (A6-1) a (A6- 23), en el que -B es independientemente -B9.
(B9-2) Un compuesto de acuerdo con (B9-1), en el que -B9 es independientemente halo-alquilo C1-6.
Como se usa en el presente documento, el termino "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo alifatico saturado en el que uno o mas atomos de hidrogeno se ha reemplazado por un atomo de halogeno seleccionado entre -F, -Cl, -Br y -I.
(B9-3) Un compuesto de acuerdo con (B9-2), en el que -B9 es independientemente halo-alquilo C1-4.
(B9-4) Un compuesto de acuerdo con (B9-2), en el que -B9 se selecciona independientemente entre:
-CH2F, CH2-CH2F, -CH2CH2CH2F,
-CH2Cl, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2Cl,
-CH2Br, -CH2CH2Br, -CH2CH2CH2-Br,
-CH2I, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2I,
-CHF2, -CH2CHF2, -CH2CH2CHF2,
-CF3, -CH2CF3 y -CH2CH2CF3.
(B9-5) Un compuesto de acuerdo con (B9-2), en el que -B9 se selecciona independientemente entre:
-CH2F, -CH2CH2H, -CH2CH2CH2F,
-CH2Cl, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2Cl,
-CH2Br, -CH2CH2Br, -CH2CH2CH2Br,
-CHF2, -CH2CHF2, -CH2CH2CHF2,
-CF3, -CH2CF3 y -CH2CH2CF3.
(B9-6) Un compuesto de acuerdo con (B9-2), en el que -B9 se selecciona independientemente entre:
-CH2F, -CH2CH2F,
-CH2Cl, -CH2CH2Cl,
-CH2Br, -CH2CH2Br,
-CHF2, -CH2CHF2,
-CF3 y -CH2CF3.
(B9-7) Un compuesto de acuerdo con (B9-2), en el que -B9 se selecciona independientemente entre:
-CH2F, -CH2CH2F, -CHF2, -CH2CHF2, -CF3 y -CH2CF3.
(B9-8) Un compuesto de acuerdo con (B9-2), en el que -B9 se selecciona independientemente entre:
-CH2CH2F, -CH2CHF2 y -CH2CF3.
B10. Compuestos de 8-nitro-alquilo
(B10-1) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (A1-1) a (A1-75), (A3-1) a (A3-18), (A4-1) a (A4-17) y (A6-1) a (A6-23), en el que -B es independientemente -B10.
(B10-2) Un compuesto de acuerdo con (B10-1), en el que -B10 es independientemente nitro-alquilo C1-6.
(B10-3) Un compuesto de acuerdo con (B10-1), en el que -B10 es independientemente -LY10-NO2, en el que -LY10- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado.
(B10-4) Un compuesto de acuerdo con (B10-3), en el que -LY10- es independientemente -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- o -CH(CH2CH3)-.
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(B10-7) Un compuesto de acuerdo con (B10-3), en el que -B10 es independientemente -CH2-NO2.
B11. Compuestos de 8-ciano-alquilo
(B11-1) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (A1-1) a (A1-75), (A3-1) a (A3-18), (A4-1) a (A4-17) y (A6-1) a (A6-23), en el que -B es independientemente -B11.
(B11-2) Un compuesto de acuerdo con (B11-1), en el que -B11 es independientemente ciano-alquilo C1-6.
(B11-3) Un compuesto de acuerdo con (B11-1), en el que -B11 es independientemente -LY11-CN, en el que -LY11- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado.
(B11-4) Un compuesto de acuerdo con (B11-3), en el que -LY11- es independientemente -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- o -CH(CH2CH3)-.
(B11-5) Un compuesto de acuerdo con (B11-3), en el que -LY11- es independientemente -CH2-, -CH2CH2- o - CH2CH2CH2-.
(B11-6) Un compuesto de acuerdo con (B11-3), en el que -LY11- es independientemente -CH2- o -CH2CH2-. (B11-7) Un compuesto de acuerdo con (B11-3), en el que -B11 es independientemente -CH2-CN.
B12. Compuestos de 8-fosfato-alquilo
(B12-1) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (A1-1) a (A1-75), (A3-1) a (A3-18), (A4-1) a (A4-17) y (A6-1) a (A6-23), en el que -B es independientemente -B12.
(B12-2) Un compuesto de acuerdo con (B12-1), en el que -B12 es independientemente fosfato-alquilo C1-6.
(B12-3) Un compuesto de acuerdo con (B12-1), en el que -B12 es independientemente:
-LY12-P(=O)(OH)2, -LY12-P(=O)(OH)(ORY12) o -LY12-P(=O)(ORY12)2, en el que:
-LY12- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado y
cada -RY12 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5- 6, -CH2-heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph,
en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RY12A, -CF3,
-OH,-ORY12A, -OCF3,
-NH2, -NHRY12A, -NRY12A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY12A,
-C(=O)RY12A,
-OC(=O)RY12A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY12A, -C(=O)NRY12A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, - C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil C1-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY12A, -NRY12AC(=O)RY12A y -CN;
en el que cada -RY12A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado,-Ph o - CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RY12B, -CF3, -OH, -ORY12B y -OCF3, en el que cada -RY12B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(B12-4) Un compuesto de acuerdo con (B12-3), en el que -B12 es independientemente -LY12-P(=O)(OH)2.
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(B12-8) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B12-3) a (B12-6), en el que -LY12- es
independientemente -CH2- o -CH2CH2-.

(B12-9) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B12-3) a (B12-6), en el que -LY12- es
independientemente -CH2-.

(B12-10) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B12-3) a (B12-6), en el que -LY12- es
independientemente -CH2CH2-.
(B12-11) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B12-3) a (B12-10), en el que cada -RY12, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido.
(B12-12) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B12-3) a (B12-10), en el que cada -RY12, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido.
(B12-13) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B12-3) a (B12-10), en el que cada -RY12, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2- heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I, -RY12A, -CF3, -OH, -ORY12A y -OCF3.
(B12-14) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B12-3) a (B12-10), en el que cada -RY12, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RY12A, -CF3, -OH, -ORY12A y -OCF3.
(B12-15) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B12-3) a (B12-10), en el que cada -RY12, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RY12A, -CF3, -OH, -ORY12A y - OCF3.
(B12-16) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B12 3) a (B12-10), en el que cada -RY12, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph.
(B12-17) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B12-3) a (B12-10), en el que cada -RY12, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(B12-18) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B12-3) a (B12-10), en el que cada -RY12, si esta presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu o -tBu.
(B12-19) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B12-3) a (B12-10), en el que cada -RY12, si esta presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr o -iPr.
(B12-20) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B12-3) a (B12-10), en el que cada -RY12, si esta presente, es independientemente -Me o -Et.
(B12-21) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B12-3) a (B12-10), en el que cada -RY12, si esta presente, es independientemente -Et.
(B12-22) Un compuesto de acuerdo con (B12-3), en el que cada -B12 es -CH2-P(=O)(OEt)2.
B13. Compuestos de 8-carbamato-alquilo
(B13-1) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (A1-1) a (A1-75), (A3-1) a (A3-18), (A4-1) a (A4-17) y (A6-1) a (A6-23), en el que -B es independientemente -B13.
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-LY13-NH-C(=O)OH, -LY13-NH-C(=O)-RY13, -LY13-NRY13-C(=O)OH o -LY13-NRY13-C(=O)-RY13, en el que:
-LY13- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado y
cada -RY13 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5- 6, -CH2-heteroarilo C5-6, fluorenilo, -CH2-fluorenilo, -Ph o -CH2-Ph,
en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6, fluorenilo y -Ph esta opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RY13A, -CF3,
-OH, -ORY13A, -OCF3,
-NH2, -NHRY13A, -NRY13A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY13A,
-C(=O)RY13A,
-OC(=O)RY13A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY13A, -C(=O)NRY13A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, - C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil C1-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY13A, -NRY13AC(=O)RY13A y -CN;
en el que cada -RY13A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o - CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RY13B, -CF3, -OH, -ORY13B y -OCF3, en el que cada -RY13B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(B13-4) Un compuesto de acuerdo con (B13-3), en el que -B13 es independientemente -LY13-NH-C(=O)OH o - LY13-NH-C(=O)-RY13.
(B13-5) Un compuesto de acuerdo con (B13-3), en el que -B13 es independientemente -LY13-NH-C(=O)OH.
(B13-6) Un compuesto de acuerdo con (B13-3), en el que -B13 es independientemente -LY13-NH-C(=O)-RY13.

(B13-7) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B13-3) a (B13-6), en el que -LY13- es
independientemente -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- o -CH(CH2CH3)-.

(B13-8) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B13-3) a (B13-6), en el que -LY13- es
independientemente -CH2- o -CH2CH2-.

(B13-9) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B13-3) a (B13-6), en el que -LY13- es
independientemente -CH2-.

(B13-10) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B13-3) a (B13-6), en el que -LY13- es
independientemente -CH2CH2-.
(B13-11) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B13-3) a (B13-10), en el que cada -RY13, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, fluorenilo, -CH2- fluorenilo, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, fluorenilo y -Ph esta opcionalmente sustituido.
(B13-12) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B13-3) a (B13-10), en el que cada -RY13, si esta presente, es independientemente fluorenilo o -CH2-fluorenilo, en el que dicho fluorenilo esta opcionalmente sustituido.
(B13-13) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B13-3) a (B13-10), en el que cada -RY13, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido.
(B13-14) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B13-3) a (B13-10), en el que cada -RY13, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, fluorenilo, -CH2- fluorenilo, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6, fluorenilo y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RY12A, -CF3, -OH, -ORY12A y - OCF3.
(B13-15) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B13-3) a (B13-10), en el que cada -RY13, si esta
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presente, es independientemente fluorenilo o -CH2-fluorenilo, en el que dicho fluorenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RY12A, -CF3, -OH, -ORY12A y -OCF3.
(B13-16) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B13-3) a (B13-10), en el que cada -RY13, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RY12A, -CF3, -OH, -ORY12A y - OCF3.
(B13-17) A compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B13-3) a (B13-10), en el que cada -RY13, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph.
(B13-18) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B13-3) a (B13-10), en el que cada -RY13, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(B13-19) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B13-3) a (B13-10), en el que -RY13 es fluorenilo o - CH2-fluorenilo.
B14. Compuestos de 8-oxima-alquilo
(B14-1) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (A1-1) a (A1-75), (A3-1) a (A3-18), (A4-1) a (A4-17) y (A6-1) a (A6-23), en el que -B es independientemente -B14.
(B14-2) Un compuesto de acuerdo con (B14-1), en el que -B14 es independientemente oxima-alquilo C1-6.
(B14-3) Un compuesto de acuerdo con (B14-1), en el que -B14 es independientemente:
-LY14-CH(=N-O-H), -LY14-CH (=N-O-RY14), -LY14-CRY14(=N-O-H) o -LY14-CRY14(=N-O-RY14), en el que:
-LY14- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado y
cada -RY14 es independientemente C1-4 alquilo alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5- 6, -CH2-heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph,
en el que cada uno de dichosC3-6, cicloalquilo Heteroarilo C5-6,y Ph esta opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RY14A, -CF3,
-OH, -ORY14A, -OCF3,
-NH2, -NHRY14A, -NRY14A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino,
-C(=O)OH, -C(=O)ORY14A,
-C(=O)RY14A,
-OC(=O)RY14A,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRY14A, -C(=O)NRY14A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, - C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil C1-4)-piperizino,
-NHC(=O)RY14A, -NRY14AC(=O)RY14A y -CN;
en el que cada -RY14A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o - CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RY14B, -CF3, -OH, -ORY14B y -OCF3, en el que cada -RY14B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(B14-4) Un compuesto de acuerdo con (B14-3), en el que -B14 es independientemente -LY14-CH(=N-O-RY14) o - LY5-CRY5(=N-O-RY5).
(B14-5) Un compuesto de acuerdo con (B14-3), en el que -B14 es independientemente -LY14-CRY14(=N-O-RY14).

(B14-6) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B14-3) a (B14-5), en el que -LY14- es
independientemente -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- o -CH(CH2CH3)-.

(B14-7) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B14-3) a (B14-5), en el que -LY14- es
independientemente -CH2- o -CH2CH2-.

(B14-8) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B14-3) a (B14-5), en el que -LY14- es
independientemente -CH2-.
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(B14-10) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B14-3) a (B14-9), en el que cada -RY14, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido.
(B14-11) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B14-3) a (B14-9), en el que cada -RY14, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido.
(B14-12) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B14-3) a (B14-9), en el que cada -RY14, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2- heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I, -RY14A, -CF3, -OH, -ORY14A y -OCF3.
(B14-13) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B14-3) a (B14-9), en el que cada -RY14, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RY14A, -CF3, -OH, -ORY14A y -OCF3.
(B14-14) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B14-3) a (B14-9), en el que cada -RY14, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph, en el que dicho -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RY14A, -CF3, -OH, -ORY14A y- OCF3.
(B14-15) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B14-3) a (B14-9), en el que cada -RY14, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, -Ph o -CH2-Ph.
(B14-16) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B14-3) a (B14-9), en el que cada -RY14, si esta presente, es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
(B14-17) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B14-3) a (B14-9), en el que cada -RY14, si esta presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu,-sBu, -iBu o -tBu.
(B14-18) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B14-3) a (B14-9), en el que cada -RY14, si esta presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr o -iPr.
(B14-19) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (B14-3) a (B14-9), en el que cada -RY14, si esta presente, es independientemente -Me o -Et.
(B14 -20) Un compuesto de acuerdo con (B14-3), en el que -B14 es independientemente -CH2-C (Et)(=N-O-Me). Ciertas realizaciones preferidas (C1) Un compuesto de acuerdo con (1), en el que:
-A es independientemente:
-A1, por ejemplo, como se establece en uno cualquiera de (A1-1) a (A1-75); y -B es independientemente:
-B1, por ejemplo, como se establece en uno cualquiera de (B1-1) a (B1-12);
-B2, por ejemplo, como se establece en uno cualquiera de (B2-1) a (B2-5);
-B3, por ejemplo, como se establece en uno cualquiera de (B3-1) a (B3-32);
-B4, por ejemplo, como se establece en uno cualquiera de (B4-1) a (B4-25);
-B5, por ejemplo, como se establece en uno cualquiera de (B5-1) a (B5-23); o
-B6, por ejemplo, como se establece en uno cualquiera de (B6-1) a (B6-29).
(C2) Un compuesto de acuerdo con (1), en el que:
-A es independientemente:
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-A1, por ejemplo, como se establece en uno cualquiera de (A1-1) a (A1-75); y -B es independientemente:
-B1, por ejemplo, como se establece en uno cualquiera de (B1-1) a (B1-12);
-B2, por ejemplo, como se establece en uno cualquiera de (B2-1) a (B2-5);
-B3, por ejemplo, como se establece en uno cualquiera de (B3-1) a (B3-32); o
-B4, por ejemplo, como se establece en uno cualquiera de (B4-1) a (B4-25).
(C3) Un compuesto de acuerdo con (1), en el que:
-A es independientemente:
-A1, por ejemplo, como se establece en uno cualquiera de (A1-1) a (A1-75); y -B es independientemente:
-B1, por ejemplo, como se establece en uno cualquiera de (B1-1) a (B1-12).
(C4) Un compuesto de acuerdo con (1), en el que:
-A es independientemente:
-A1, por ejemplo, como se establece en uno cualquiera de (A1-1) a (A1-75); y -B es independientemente:
-B2, por ejemplo, como se establece en uno cualquiera de (B2-1) a (B2-5).
(C5) Un compuesto de acuerdo con (1), en el que:
-A es independientemente:
-A1, por ejemplo, como se establece en uno cualquiera de (A1-1) a (A1-75); y -B es independientemente:
-B3, por ejemplo, como se establece en uno cualquiera de (B3-1) a (B3-32).
(C6) Un compuesto de acuerdo con (1), en el que:
-A es independientemente:
-A1, por ejemplo, como se establece en uno cualquiera de (A1-1) a (A1-75); y -B es independientemente:
-B4, por ejemplo, como se establece en uno cualquiera de (B4-1) a (B4-25).
Peso Molecular
En una realizacion, el compuesto 38TM tiene un peso molecular de 200 a 1200.
En una realizacion, la parte inferior del intervalo es de 210, 220, 225, 250, 275, 300 o 350.
En una realizacion, la parte superior del intervalo es de 1100, 1000, 900, 800, 700 o 600.
En una realizacion, el intervalo es de 220 a 600.
Combinaciones
Se aprecia que ciertas caracteristicas de la invencion, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, tambien pueden proporcionarse en combinacion en una unica realizacion. A la inversa, diversas caracteristicas de la invencion, que, por brevedad, se describen en el contexto de una unica realizacion, tambien pueden proporcionarse por separado o en cualquier sub-combinacion adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones pertenecientes a los grupos quimicos representados por las variables, estan incluidas especificamente en la presente invencion y se describen en el presente documento como si todas y cada combinacion se desvelara de forma individual y explicita, en la medida en que dichas combinaciones incluyan compuestos que sean compuestos estables (es decir, compuestos que puedan aislarse, caracterizarse y probarse
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para determinar su actividad biologica). Ademas, todos las sub-combinaciones de los grupos qmmicos enumerados en las realizaciones que describen dichas variables tambien estan incluidas espedficamente en la presente invention y se desvelan en el presente documento como si todas y cada una de dichas sub-combinaciones de grupos quimicos se desvelaran de forma individual y explicita en el presente documento.
Formas sustancialmente purificadas
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos 38TM, como se describen en el presente documento, en forma sustancialmente purificada y/o en una forma sustancialmente libre de contaminantes.
En una realization, el compuesto esta en una forma sustancialmente purificada con una pureza de al menos el el 50 % en peso, por ejemplo, al menos el 60 % en peso, por ejemplo, al menos el 70 % en peso, por ejemplo, al menos el 80 % en peso, por ejemplo, al menos el 90 % en peso, por ejemplo, en menos el 95 % en peso, por ejemplo, al menos el 97 % en peso, por ejemplo, al menos el 98 % en peso, por ejemplo, al menos el 99 % en peso.
A menos que se especifique, la forma sustancialmente purificada se refiere al compuesto en cualquier forma estereoisomerica o enantiomerica. Por ejemplo, en una realizacion, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla de estereoisomeros, es decir, purificada con respecto a otros compuestos. En una realizacion, la forma sustancialmente purificada se refiere a un estereoisomero, por ejemplo, un opticamente estereoisomero puro. En una realizacion, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla de enantiomeros. En una realizacion, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla equimolar de enantiomeros (es decir, una mezcla racemica, un racemato). En una realizacion, la forma sustancialmente purificada se refiere a un enantiomero, por ejemplo, un enantiomero opticamente puro.
En una realizacion, el compuesto esta en una forma sustancialmente libre de contaminantes en el que los contaminantes representan no mas del 50 % en peso, por ejemplo, no mas del 40 % en peso, por ejemplo, no mas del 30 % en peso, por ejemplo, no mas del 20 % en peso, por ejemplo, no mas del 10 % en peso, por ejemplo, no mas del 5 % en peso, por ejemplo, no mas del 3 % en peso, por ejemplo, no mas del 2 % en peso, por ejemplo, no mas del 1 % en peso.
A menos que se especifique, los contaminantes se refieren a otros compuestos, es decir, distintos de los estereoisomeros o enantiomeros. En una realizacion, los contaminantes se refieren a otros compuestos y a otros estereoisomeros. En una realizacion, los contaminantes se refieren a otros compuestos y al otro enantiomero.
En una realizacion, el compuesto esta en una forma sustancialmente purificada con una pureza optica de al menos el 60 % (es decir, un 60 % del compuesto, en una base molar, es el enantiomero deseado y un 40 % es el enantiomero no deseado), por ejemplo, al menos el 70 %, por ejemplo, al menos el 80 %, por ejemplo, al menos el 90 %, por ejemplo, al menos el 95 %, por ejemplo, al menos el 97 %, por ejemplo, al menos el 98 %, por ejemplo, al menos el 99 %.
Isomeros
Ciertos compuestos pueden existir en una o mas formas geometricas, opticas, enantiomericas, diastereomericas, epimericas, atropicas, estereoisomericas, tautomericas, conformacionales o anomericas particulares, incluyendo pero no limitadas a las formas cis y trans; las formas E y Z; las formas c, t y R; las formas endo y exo; las formas R, S y meso; las formas D y L; las formas d y I; las formas (+) y (-); las formas ceto, enol y enolato; las formas sin y anti; las formas sinclinales y anticlinales; las formas a y p; las formas axiales y ecuatoriales; las formas de barco, silla, giro, sobre y media silla; y las combinaciones de las mismas, denominadas en lo sucesivo en el presente documento colectivamente "isomeros" (o "formas isomericas").
Observese que, excepto como se analiza a continuation para las formas tautomericas, quedan especificamente excluidos del termino "isomeros", como se usa en el presente documento, los isomeros estructurales (o constitucionales) (es decir, los isomeros que difieren en las conexiones entre atomos en lugar de simplemente por la position de los atomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH3, no debe interpretarse como una referencia a su isomero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. De forma similar, una referencia al orto-clorofenilo no debe interpretarse como una referencia a su isomero estructural, el meta-clorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras bien puede incluir formas isomericas estructuralmente que pertenecen esa clase (por ejemplo, alquilo C1-7 incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec- y terc-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta- y para-metoxi-fenilo).
La exclusion anterior no se refieren a formas tautomericas, por ejemplo, las formas ceto, enol y enolato, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautomericos: ceto/enol (ilustrado a continuacion), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol, N-nitroso/hidroxiazo y nitro/aci-nitro.
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Observese que en el termino "isomero" se incluyen espedficamente compuestos con una o mas sustituciones isotopicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotopica, incluyendo 1H, 2H (D) y 3H (T); C puede estar en cualquier forma isotopica, incluyendo 12C, 13C y 14C; O puede estar en cualquier forma isotopica, incluyendo 16O y 18O; y similares.
A menos que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto particular incluye todas las formas isomericas de este tipo, incluyendo las mezclas (por ejemplo, las mezclas racemicas) de las mismas. Los metodos para la preparacion (por ejemplo, la sintesis asimetrica) y la separacion (por ejemplo, la cristalizacion fraccionada y los medios cromatograficos) de dichas formas isomericas o bien son conocidos en la tecnica o bien se obtienen facilmente adaptando los metodos que se muestran en el presente documento o metodos conocidos, de una manera conocida.
Sales
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto, por ejemplo, una sal farmaceuticamente aceptable. Se analizan ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables en Berge et al., 1977, " Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sc/., Vol. 66, pags. 1-19.
Por ejemplo, si el compuesto es anionico o tiene un grupo funcional que puede ser anionico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO-), entonces, puede formarse una sal con un cation adecuado.
Los ejemplos de cationes inorganicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de metales alcalinos tales como Na+ y K+, cationes alcalinoterreos tales como Ca2+ y Mg2+ y otros cationes tales como Al+3. Los ejemplos de cationes organicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, el ion amonio (es decir, NH4+) y los iones de amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Son ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados los derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, asi como aminoacidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario habitual es N(CH3)4+.
Si el compuesto es cationico o tiene un grupo funcional que puede ser cationico (por ejemplo, -NH2 puede ser - NH3+), entonces puede formarse una sal con un anion adecuado. Los ejemplos de aniones inorganicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los derivados de los siguientes acidos inorganicos: acido clorhidrico, bromhidrico yodhidrico, sulfurico, sulfuroso, mtrico, nitroso, fosforico y fosforoso.
Los ejemplos de aniones organicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los derivados de los siguientes acidos organicos: acido 2-acetoxibenzoico, acetico, ascorbico, aspartico, benzoico, canforsulfonico, cinamico, citrico, edetico, etanodisulfonico, etanosulfonico, fumarico, glucoheptonico, gluconico, glutamico, glicolico, hidroximaleico, hidroxinaftalenocarboxilico, isetionico, lactico, lactobionico, laurico, maleico, malico, metanosulfonico, mucico, oleico, oxalico, palmitico, pamoico, pantotenico, fenilacetico, fenilsulfonico, propionico, piruvico, salicilico, estearico, succ^nico, sulfan^lico, tartarico, toluenosulfonico y valerico. Los ejemplos de aniones organicos polimericos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los derivados de los siguientes acidos polimericos: acido tanico, carboximetilcelulosa.
A menos que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto particular tambien incluye las formas de sal del mismo.
Hidratos y solvatos
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular un hidrato o solvato correspondiente del compuesto (por ejemplo, hidratos o solvatos farmaceuticamente aceptables del compuesto). El termino "solvato" se usa en el presente documento en el sentido convencional para referirse a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto, sal de compuesto) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato puede denominarse convenientemente un hidrato, por ejemplo, un mono-hidrato, un di-hidrato, un tri-hidrato, etc.
A menos que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto particular tambien incluye las formas de hidrato y solvato del mismo.
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Formas guimicamente protegidas
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto en una forma protegida quimicamente. La expresion "forma quimicamente protegida" se usa en el presente documento en el sentido quimico convencional y se refiere a un compuesto en el gue uno o mas grupos funcionales reactivos estan protegidos de reacciones quimicas indeseables en condiciones especificadas (por ejemplo, pH, temperatura, radiacion, disolvente y similares). En la practica, se emplean metodos quimicos bien conocidos para convertir reversiblemente un grupo funcional en no reactivo, que de otra manera seria reactivo, en condiciones especificadas. En una forma protegida quimicamente, uno o mas grupos funcionales reactivos estan en forma de un grupo protegido o protector (tambien conocido como un grupo enmascarado o de enmascaramiento o un grupo bloqueado o de bloqueo). Mediante la proteccion de un grupo funcional reactivo, pueden realizarse reacciones que implican otros grupos funcionales reactivos no protegidos, sin afectar al grupo protegido; el grupo protector puede retirarse, por lo general en una etapa posterior, sin afectar sustancialmente al resto de la molecula. Vease, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; cuarta edicion; John Wiley and Sons, 2006).
Una amplia diversidad de dichos metodos "protectores", "de bloqueo" o "de enmascaramiento" se usan ampliamente y son bien conocidos en la sintesis organica. Por ejemplo, un compuesto que tiene dos grupos funcionales reactivos no equivalentes, de los cuales los dos serian reactivos en condiciones especificas, puede derivatizarse para convertir uno de los grupos funcionales en "protegido" y por tanto no reactivo, en las condiciones especificadas; protegido de este modo, el compuesto puede usarse como reactivo que tiene, de forma efectiva, solamente un grupo funcional reactivo. Despues de que se complete la reaccion deseada (que implica el otro grupo funcional), el grupo protegido se puede "desproteger" para devolverlo a su grupo funcional original.
Por ejemplo, un grupo hidroxi puede protegerse en forma de un eter (-OR) o un ester (-OC(=O)R), por ejemplo, en forma de: un t-butil eter; un bencil, benzhidril(difenilmetilo) o tritil(trifenilmetil) eter; un trimetilsilil o t-butildimetilsilil eter; o un ester de acetilo (-OC(=O)CH3, -OAc).
Por ejemplo, un grupo aldehido o cetona puede protegerse en forma de un acetal (R-CH(OR)2) o cetal (R2C(OR)2), respectivamente, en los que el grupo carbonilo (>C=O) se convierte en un dieter (>C(OR)2), por reaccion con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehido o cetona se regenera facilmente por hidrolisis usando un gran exceso de agua en presencia de acido.
Por ejemplo, un grupo amina puede protegerse, por ejemplo, en forma de una amida (-NRCO-R) o un uretano (- NRCO-OR), por ejemplo, en forma de: una metil amida (-NHCO-CH3); una benciloxi amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH- Cbz); en forma de una t-butoxi amida (-NHCO-OC(CH)3, -NH-Boc); una 2-bifenil-2-propoxi amida (-NHCO- OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), en forma de una 9-fluorenilmetoxicarbonil amida (-NH-Fmoc), en forma de una 6- nitroveratriloxi amida (-NH-Nvoc), en forma de una 2-trimetilsililetiloxi amida (-NH-Troc), en forma de una 2,2,2- trichloroetiloxi amida (-NH-Troc), en forma de una aliloxi amida (-NH-Alloc), en forma de 2-(fenilsulfonil)-etiloxi amida (-NH-Psec); o, en casos adecuados (por ejemplo, aminas dclicas), en forma de un radical nitroxido (> N-O^).
Por ejemplo, un grupo de acido carboxilico puede protegerse en forma de un ester por ejemplo, en forma de: un ester de alquilo C1-7 (por ejemplo, un ester de metilo; un ester de t-butilo); un ester de haloalquilo C1-7 (por ejemplo, un ester de trihaloalquilo C1-7), un ester de tri-alquilsilil Ci-7-alquilo C-1-7; o un ester de aril C5-20-alquilo C1-7 (por ejemplo, un ester de bencilo; un ester de nitrobencilo); o en forma de una amida, por ejemplo, en forma de una metil amida.
Por ejemplo, un grupo tiol puede protegerse en forma de un tioeter (-SR), por ejemplo, en forma de: un bencil tioeter; un acetamidometil eter (-S-CH2nHc(=0)CH3).
Por ejemplo, un grupo carbonilo puede protegerse en forma de una oxima (-C(=NOH)-) o una oxima sustituida (- C(=NOR)-), por ejemplo, donde R es alquilo C1-4 alifatico saturado.
Profarmacos
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto en forma de un profarmaco. El termino "profarmaco", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que, cuando se metaboliza (por ejemplo, in vivo), produce el compuesto activo deseado. Normalmente, el profarmaco es inactivo o menos activo que el compuesto activo deseado, pero puede proporcionar propiedades de manipulacion, administracion o metabolicas ventajosas.
Por ejemplo, algunos profarmacos son esteres del compuesto activo (por ejemplo, un ester metabolicamente labil fisiologicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo ester (-C(=O)OR) se escinde para proporcionar el farmaco activo. Dichos esteres pueden formarse mediante esterificacion, por ejemplo, de cualquiera de los grupos acido carboxilico (-C(=O)OH) del compuesto parental, con, en su caso, la proteccion anterior de cualesquier otros grupos reactivos presentes en el compuesto parental, seguido de la desproteccion si es necesario.
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Ademas, algunos profarmacos se activan enzimaticamente para proporcionar el compuesto activo o un compuesto que, tras una reaccion qmmica adicional, proporciona el compuesto activo (por ejemplo, como en ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por ejemplo, el profarmaco puede ser un derivado de azucar u otro conjugado de glucosido o puede ser un derivado ester de aminoacido.
Sintesis qmmica
Se describen en el presente documento varios metodos para la sintesis quimica de los compuestos 38TM de la presente invencion. Estos y/u otros metodos bien conocidos pueden modificarse y/o adaptarse de formas conocidas para facilitar la sintesis de compuestos adicionales dentro del alcance de la presente invencion.
En un enfoque, un isocianato adecuado se hace reaccionar con 5-diazoimidazol-4-carboxamida (un reactivo bien conocido) para proporcionar la imidazotetrazina 3-sustituida correspondiente, por ejemplo como se ilustra en el siguiente esquema.
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Vease, por ejemplo, Wang Y., et al., 1998, "Antitumour imidazotetrazines. Part 36. Conversion of 5-aminoimidazole- 4-carboxamide to imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ones and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazin-4(3H)-ones related in structure to the antitumour agents temozolomide and mitozolomide", J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, Vol. 10, pags. 1669-1675; Stevens, M.F.G, et al., 1984, "Antitumour imidazotetrazines. Part 1. Synthesis and chemistry of 8- carbamoyl3-(2-chloroethyl)imidazo[1,5-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3H)-one, a novel broad spectrum antitumour agent', J. Med. Chem., Vol. 27, pags. 196-201.
Pueden obtenerse isocianatos adecuados de fuentes comerciales o prepararse usando metodos conocidos o mediante la adaptacion de metodos conocidos de formas conocidas. Por ejemplo, los metodos para preparar ciertos isocianatos se describen en el documento WO 96/27588.
Las vias clasicas a los isocianatos son el tratamiento de una amina primaria con fosgeno o un equivalente de fosgeno y la transposition de Curtius de una acil azida (vease, por ejemplo, Ozaki, S., 1972, Chem Rev., Vol. 72, pags. 457-496; Saunders, J.H., et al., 1948, Chem Rev., Vol. 43, pags. 203-218). Las acil azidas se preparan habitualmente mediante el tratamiento de un cloruro de acido con azida de sodio o, mas convenientemente, se preparan directamente a partir del acido carboxilico usando difenilfosforil azida (DPPA) (vease, por ejemplo, Shioiri, T., et al., 1972, J. Am. Chem. Soc., Vol. 94, pags. 6203-6205) y no se aislan normalmente.
En otro enfoque, el compuesto de 3-(hidroximetilo) (amida del acido 3-hidroximetil-4-oxo-3,4-dihidro-imidazo[5,1- d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxilico) se usa como un intermedio clave. Este intermedio clave puede prepararse mediante metodos descritos en el presente documento y se ilustran, por ejemplo, en el siguiente esquema.
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Esquema 2
Este intermedio clave puede usarse despues para preparar otros varios compuestos 3-sustituidos por reaccion con un haluro adecuado (por ejemplo, R-X, donde X es, por ejemplo, -I), por ejemplo, en presencia de una base adecuada. Un ejemplo de este metodo se ilustra en el siguiente esquema.
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Esquema 3
Este enfoque tiene la ventaja particular de que emplea haluros (por ejemplo, R-X) en lugar de isocianatos (por ejemplo, R-N=C=O). Se conoce una gran diversidad de haluros y/o pueden prepararse de forma relativamente facil, en comparacion con los isocianatos correspondientes. (Por supuesto, se usa un isocianato en la preparacion del intermedio clave, pero es un isocianato que es conocido y relativamente facil de preparar y manejar.)
Pueden hacerse modificaciones en la posicion 8, por ejemplo, partiendo de la carboxamida correspondiente. Los metodos adecuados para la modificacion de la 8-positon se describen en los Ejemplos a continuacion.
Los compuestos marcados isotopicamente (por ejemplo, marcados en la posicion 3) pueden prepararse, por ejemplo, usando los metodos ilustrados en el siguiente esquema, donde R* representa un grupo marcado isotopicamente.
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Esquema 4
Un ejemplo especifico de un metodo de este tipo, en el que el fragmento marcado isotopicamente se incorpora en la
posicion N-3 en una etapa temprana de la sintesis del compuesto objetivo, se ilustra en el siguiente esquema.
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Como alternativa, puede introducirse un grupo marcado isotopicamente en la posicion 8, mas adelante en la sintesis del compuesto objetivo, por ejemplo, usando metodos ilustrados en el siguiente esquema, donde R* representa un grupo marcado isotopicamente.
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Esquema 6
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Un ejemplo espedfico de un metodo de este tipo, en el que el fragmento marcado isotopicamente se incorpora en la posicion C-8 en una etapa temprana de la sintesis del compuesto objetivo, se ilustra en el siguiente esquema.
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Esquema 7
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Composiciones
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una composition (por ejemplo, una composition farmaceutica) que comprende un compuesto 38TM, como se describe en el presente documento y un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un metodo de preparation de una composicion (por ejemplo, una composicion farmaceutica) que comprende mezclar un compuesto 38TM, como se describe en el presente documento y un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
Usos
Los compuestos 38TM descritos en el presente documento son utiles, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como, por ejemplo, el cancer, etc.
Uso en metodos de inhibicion de la proliferation celular, etc.
Los compuestos 38TM descritos en el presente documento, por ejemplo, (a) regulan (por ejemplo, inhiben) la proliferacion celular; (b) inhiben la progresion del ciclo celular; (c) promueven la apoptosis; o (d) una combination de uno o mas de estos.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a un metodo para inhibir la progresion del ciclo celular, promover la apoptosis o una combinacion de uno o mas de estos, in vitro, que comprende poner en contacto una celula con una cantidad eficaz de un compuesto 38TM, como se describe en el presente documento.
En una realization, se proporciona el compuesto 38TM en forma de una composicion farmaceuticamente aceptable.
Puede tratarse cualquier tipo de celula, incluyendo pero no limitadas a, las celulas cancerosas derivadas de tumores del pulmon, gastrointestinales (incluyendo, por ejemplo, el intestino, el colon), de la mama (mamarios), del ovario, de la prostata, del higado (hepaticos), del rinon (renales), de la vejiga, del pancreas, del cerebro y de la piel.
Un experto en la materia es facilmente capaz de determinar si un compuesto candidato regula o no (por ejemplo, inhibe) la proliferacion celular, etc. Por ejemplo, en el presente documento se describen ensayos que pueden usarse convenientemente para evaluar la actividad ofrecida por un compuesto particular.
Por ejemplo, puede cultivarse una muestra de celulas (por ejemplo, de un tumor) in vitro y puede ponerse un compuesto en contacto con dichas celulas y observarse el efecto del compuesto sobre esas celulas. Como ejemplo de "efecto", puede determinarse el estado morfologico de las celulas (por ejemplo, vivas o muertas, etc.). Cuando se descubre que el compuesto ejerce una influencia sobre las celulas, esto puede usarse como un marcador de pronostico o diagnostico de la eficacia del compuesto en metodos de tratamiento de un paciente que porta celulas del mismo tipo celular.
Uso en metodos de terapia
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un compuesto 38TM, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Uso en la fabrication de medicamentos
Otro aspecto de la presente invencion se refiere al uso de un compuesto 38TM, como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para su uso en un tratamiento.
En una realizacion, el medicamento comprende el compuesto 38TM.
Afecciones que se tratan - Trastornos proliferativos y cancer
En una realizacion (por ejemplo, de uso en metodos de terapia, de uso en la fabricacion de medicamentos), el tratamiento es el tratamiento de un trastorno proliferativo.
La expresion "afeccion proliferativa", como se usa en el presente documento, se refiere a una proliferacion celular no deseada o incontrolada de celulas excesivas o anormales que no es deseable, tal como el crecimiento neoplasico o hiperplasico.
En una realizacion, el tratamiento es el tratamiento de: una afeccion proliferativa caracterizada por la proliferacion celular benigna, premaligna o maligna, incluyendo, pero no limitada a, las neoplasias, las hiperplasias y los tumores (por ejemplo, el histocitoma, el glioma, el astrocitoma, el osteoma), los canceres (vease a continuation), la psoriasis,
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las enfermedades oseas, los trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conectivos), la fibrosis pulmonar, la aterosclerosis, la proliferacion de celulas del musculo liso en los vasos sanguineos, tales como la estenosis o la reestenosis despues de la angioplastia.
En una realizacion, el tratamiento es el tratamiento de: cancer.
En una realizacion, el tratamiento es el tratamiento de: cancer de pulmon, cancer de pulmon microcitico, cancer de pulmon no microcitico, cancer gastrointestinal, cancer de estomago, cancer de intestino, cancer de colon, cancer rectal, cancer colorrectal, cancer de tiroides, cancer de mama, cancer de ovario, cancer de endometrio, cancer de prostata, cancer testicular, cancer de higado, cancer de rinon, carcinoma de celulas renales, cancer de vejiga, cancer de pancreas, cancer de cerebro, glioma, sarcoma, osteosarcoma, cancer oseo, cancer de la nasofaringe, carcinoma escamoso de cabeza o cuello, cancer de piel, cancer escamoso, sarcoma de Kaposi, melanoma, melanoma maligno, linfoma o leucemia.
En una realizacion, el tratamiento es el tratamiento de:
un carcinoma, por ejemplo, un carcinoma de la vejiga, la mama, la colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), el rinon, la epidermis, el higado, el pulmon (por ejemplo, el adenocarcinoma, el cancer de pulmon microcitico y los carcinomas de pulmon no microciticos), el esofago, la vesicula biliar, el ovario, el pancreas (por ejemplo, el carcinoma pancreatico exocrino), el estomago, el cuello uterino, la tiroides, la prostata, la piel (por ejemplo, le carcinoma de celulas escamosas); un tumor hematopoyetico del linaje linfoide, por ejemplo la leucemia, la leucemia linfocitica aguda, el linfoma de celulas B, el linfoma de linfocitos T, el linfoma de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin, el linfoma de celulas pilosas o el linfoma de Burkett;
un tumor hematopoyetico del linaje mieloide, por ejemplo las leucemias mieloides aguda y cronica, el sindrome mielodisplasico o la leucemia promielocitica;
un tumor de origen mesenquimal, por ejemplo el fibrosarcoma o el rabdomiosarcoma;
un tumor del sistema nervioso central o periferico, por ejemplo el astrocitoma, el neuroblastoma, el glioma o schwannoma;
el melanoma; el seminoma; el teratocarcinoma; el osteosarcoma; la xerodermia pigmentosa; el queratoacantoma; el cancer folicular de tiroides; o el sarcoma de Kaposi.
En una realizacion, el tratamiento es un tratamiento del cancer de tumor solido.
En una realizacion, el tratamiento es un tratamiento de un cancer hematico.
En una realizacion, el tratamiento es un tratamiento del cancer de pulmon, el cancer de mama, el cancer de ovario, el cancer colorrectal, el melanoma, el cancer renal, el cancer de prostata, el cancer de esofago, el carcinoma escamoso de cabeza o cuello o el glioma.
En una realizacion, el tratamiento es un tratamiento del glioma.
En una realizacion, el cancer se caracteriza por, o se caracteriza adicionalmente por, celulas madre tumorales.
En una realizacion, el cancer es un cancer MGMT-.
En una realizacion, el cancer es un cancer MGMT+.
En una realizacion, el cancer es un cancer de MMR competente.
En una realizacion, el cancer es un cancer de MMR deficiente.
En una realizacion, el cancer es resistente a la temozolomida o refractario a la temozolomida.
En una realizacion, el cancer es inherentemente resistente a la temozolomida o inherentemente refractario a la temozolomida.
En una realizacion, el cancer es resistente a la temozolomida o refractario a la temozolomida despues de la exposicion a (por ejemplo, el tratamiento con) temozolomida.
El efecto antineoplasico puede surgir a traves de uno o mas mecanismos, incluyendo pero no limitados a, la regulacion de la proliferacion celular, la inhibicion de la progresion del ciclo celular, la inhibicion de la angiogenesis (la formacion de nuevos vasos sanguineos), la inhibicion de la metastasis (la extension de un tumor desde su origen), la inhibicion de la invasion (la extension de celulas tumorales en estructuras normales vecinas) o la promocion de la apoptosis (muerte celular programada). Los compuestos de la presente invencion pueden usarse en el tratamiento de los canceres descritos en el presente documento, independientemente de los mecanismos
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analizados en el presente documento. Tratamiento
El termino "tratamiento", como se usa en el presente documento en el contexto de tratar una afeccion, se refiere en general al tratamiento y la terapia, ya sea de un ser humano o un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en los que se consigue algun efecto terapeutico deseado, por ejemplo, la inhibicion del progreso de la afeccion, e incluye una reduccion en la tasa de progreso, una detencion en la tasa de progreso, el alivio de los sintomas de la afeccion, la mejora de la afeccion y la cura de la afeccion. Tambien se incluye el tratamiento como medida profilactica (es decir, la profilaxis). Por ejemplo, el uso con pacientes que aun no han desarrollado la afeccion, pero que estan en riesgo de desarrollar la afeccion, esta abarcado en el termino "tratamiento".
Por ejemplo, el tratamiento incluye la profilaxis del cancer, la reduccion de la incidencia del cancer, el alivio de los sintomas del cancer, etc.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a aquella cantidad de un compuesto o un material, una composition o una forma de dosificacion que comprenden un compuesto, que es eficaz para producir algun efecto terapeutico deseado, acorde con una relation beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con una pauta de tratamiento deseado.
Terapias de combination
El termino "tratamiento" incluye la combinacion de tratamientos y terapias, en la que dos o mas tratamientos o terapias se combinan, por ejemplo, secuencialmente o simultaneamente. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento tambien pueden usarse en terapias de combinacion, por ejemplo, junto con otros agentes, por ejemplo, agentes citotoxicos, agentes antineoplasicos, agentes dirigidos molecularmente, etc. Los ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero no se limitan a, la quimioterapia (la administration de agentes activos, incluyendo, por ejemplo, farmacos, anticuerpos (por ejemplo, como en la inmunoterapia), profarmacos (por ejemplo, como en la terapia fotodinamica, GDEPT, ADEPT, etc.); la cirugia; la radioterapia; la terapia fotodinamica; la terapia genica; y las dietas controladas.
Por ejemplo, puede ser beneficioso combinar el tratamiento con un compuesto 38TM como se describe en el presente documento con uno o mas de otros (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) agentes o terapias que regulen el crecimiento celular o la supervivencia o la diferenciacion a traves de un mecanismo diferente, tratando de este modo varios rasgos caracteristicos del desarrollo del cancer.
Un aspecto de la presente invention se refiere a un compuesto 38TM como se describe en el presente documento, en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales, como se describe a continuation.
La combinacion particular seria a criterio del medico que seleccionaria las dosificaciones usando su conocimiento general comun y las pautas de dosificacion conocidas para un experto en la materia.
Los agentes (es decir, el compuesto 38TM descrito en el presente documento, mas uno o mas de otros agentes) pueden administrarse simultaneamente o secuencialmente y pueden administrarse en pautas posologicas que varian individualmente y a traves de diferentes vias. Por ejemplo, cuando se administran secuencialmente, los agentes pueden administrarse a intervalos estrechamente espaciados (por ejemplo, durante un periodo de 5-10 minutos) o a intervalos mas largos (por ejemplo, separados por 1, 2, 3, 4 o mas horas o incluso separados por periodos de tiempo incluso mas largos cuando sea necesario), siendo la pauta posologica precisa adecuada a las propiedades del agente o agentes terapeuticos.
Los agentes (es decir, el compuesto 38TM descrito en el presente documento, ademas de uno o mas de otros agentes) pueden formularse juntos en una sola forma de dosificacion o, como alternativa, los agentes individuales pueden formularse por separado y presentarse juntos en forma de un kit, opcionalmente con instrucciones para su uso.
Otros usos
Los compuestos 38TM descritos en el presente documento tambien pueden usarse como aditivos de cultivos celulares para inhibir la proliferation celular, etc.
Los compuestos 38TM descritos en el presente documento tambien pueden usarse como parte de un ensayo in vitro, por ejemplo, con el fin de determinar si es probable que un hospedador candidato se beneficie del tratamiento con el compuesto en cuestion.
Los compuestos 38TM descritos en el presente documento tambien pueden usarse como patron, por ejemplo, en un ensayo, con el fin de identificar otros compuestos, otros agentes antiproliferativos, otros agentes antineoplasicos,
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Kits
Un aspecto de la invention se refiere a un kit que comprende (a) un compuesto 38TM como se describe en el presente documento o una composition que comprende un compuesto 38TM como se describe en el presente documento, por ejemplo, preferentemente proporcionado en un recipiente adecuado y/o con un envase adecuado; y (b) instrucciones para su uso, por ejemplo, instrucciones escritas acerca de como administrar el compuesto o la composicion.
Las instrucciones escritas tambien pueden incluir una lista de indicaciones para las cuales el principio activo es un tratamiento adecuado.
Vias de administration
El compuesto 38TM o la composicion farmaceutica que comprende el compuesto 38TM pueden administrarse a un sujeto por cualquier via de administracion conveniente ya sea por via sistemica/periferica o topica (es decir, en el sitio de la action deseada).
Las vias de administracion incluyen, pero no se limitan a, la oral (por ejemplo, por ingestion); bucal; sublingual; transdermica (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, aposito, etc.); transmucosa (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, aposito, etc.); intranasal (por ejemplo, mediante pulverizaciones nasales); ocular (por ejemplo, mediante colirios); pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalation o insuflacion usando, por ejemplo, un aerosol, por ejemplo, a traves de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, mediante supositorios o enemas); vaginal (por ejemplo, mediante pesarios); parenteral, por ejemplo, mediante inyeccion, incluyendo la subcutanea, la intradermica, la intramuscular, la intravenosa, la intraarterial, la intracardiaca, la intratecal, la intraespinal, la intracapsular, la subcapsular, la intraorbital, la intraperitoneal, la intratraqueal, la subcuticular, la intraarticular, la subaracnoidea y la intraesternal; mediante el implante de un deposito o reservorio, por ejemplo, por via subcutanea o intramuscular.
El sujeto/paciente
El sujeto/paciente puede ser un cordado, un vertebrado, un mamifero, un mamifero placentario, un marsupial (por ejemplo, un canguro, un wombat), un roedor (por ejemplo, una cobaya, un hamster, una rata, un raton), un murino (por ejemplo, un raton), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), un ave (por ejemplo, un pajaro), un canido (por ejemplo, un perro), un felino (por ejemplo, un gato), un equino (por ejemplo, un caballo), un porcino (por ejemplo, un cerdo), un ovino (por ejemplo, una oveja), un bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, un simio (por ejemplo, un mono o simio), un mono (por ejemplo, un titi, un babuino), un simio superior (por ejemplo, un gorila, un chimpance, un orangutan, un gibon) o un ser humano.
Ademas, el sujeto/paciente puede estar en cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, un feto.
En una realization preferida, el sujeto/paciente es un ser humano.
Formulaciones
Aunque es posible administrar el compuesto 38TM solo, es preferible presentarlo como una formulation farmaceutica (por ejemplo, composicion, preparation, medicamento) que comprenda al menos un compuesto 38TM, como se describe en el presente documento, junto con uno o mas de otros ingredientes farmaceuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la materia, incluyendo, pero no limitados a, vehiculos, diluyentes, excipientes, adyuvantes, cargas, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, estabilizantes, solubilizantes, tensioactivos (por ejemplo, agentes humectantes), agentes enmascaradores, agentes colorantes, agentes aromatizantes y agentes edulcorantes farmaceuticamente aceptables. La formulacion puede comprender adicionalmente otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes terapeuticos o profilacticos.
Por tanto, la presente invencion proporciona adicionalmente composiciones farmaceuticas, como se han definido anteriormente, y metodos de fabrication de una composicion farmaceutica que comprenden mezclar al menos un compuesto 38Tm, como se describe en el presente documento, junto con uno o mas de otros ingredientes farmaceuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, vehiculos, diluyentes, excipientes, etc. Si se formula como unidades individuales (por ejemplo, comprimidos, etc.), cada unidad contiene una cantidad predeterminada (dosis) del compuesto.
La expresion "farmaceuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de dosificacion, etc., que son, dentro del alcance del criterio medico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestion (por ejemplo, un ser humano) sin excesiva toxicidad, irritation, respuesta alergica u otro problema o complication, y acorde con una relation
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beneficio/riesgo razonable. Cada vehiculo, diluyente, excipiente, etc., tambien debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulacion.
Pueden encontrarse vehiculos, diluyentes, excipientes, etc. adecuados en textos farmaceuticos convencionales, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edicion, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, quinta edicion, 2005.
Las formulaciones pueden prepararse por cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de la farmacia. Dichos metodos incluyen la etapa de asociar el compuesto con un vehiculo que constituye uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e intimamente el compuesto con vehiculos (por ejemplo, vehiculos liquidos, vehiculo solido finamente dividido, etc.) y despues dando forma al producto, si es necesario.
La formulacion puede prepararse para proporcionar una liberacion rapida o lenta; una liberacion inmediata, retardada, temporizada o sostenida; o una combination de las mismas.
Las formulaciones pueden estar adecuadamente en forma de liquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite-en-agua, agua-en- aceite), elixires, jarabes, electuarios, enjuagues bucales, gotas, comprimidos (incluyendo, por ejemplo, los comprimidos recubiertos), granulos, polvos, pastillas para chupar, pastillas, capsulas (incluyendo, por ejemplo, las capsulas de gelatina dura y blanda), sellos, pildoras, ampollas, bolos, supositorios, pesarios, tinturas, geles, pastas, pomadas, cremas, lociones, aceites, espumas, pulverizaciones, nieblas o aerosoles.
Las formulaciones pueden proporcionarse convenientemente en forma de un parche, aposito adhesivo, venda, vendaje o similar, que esta impregnado con uno o mas compuestos y, opcionalmente, uno o mas de otros ingredientes farmaceuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo potenciadores de la penetration, infiltracion y absorcion. Las formulaciones tambien pueden proporcionarse adecuadamente en forma de un deposito o reservorio.
El compuesto puede disolverse, suspenderse o mezclarse con uno o mas de otros ingredientes farmaceuticamente aceptables. El compuesto puede presentarse en un liposoma u otra microparticula que esta disenada para dirigir el compuesto, por ejemplo, a componentes sanguineos o a uno o mas organos.
Las formulaciones adecuadas para la administration oral (por ejemplo, por ingestion) incluyen liquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite-en-agua, agua-en-aceite), elixires, jarabes, electuarios, comprimidos, granulos, polvos, capsulas, sellos, pildoras, ampollas, bolos.
Las formulaciones adecuadas para la administracion bucal incluyen colutorios, pastillas para chupar, pastillas, asi como parches, apositos adhesivos, depositos y reservorios. Las pastillas para chupar normalmente comprenden el compuesto en una base aromatizada, por lo general sacarosa y goma arabiga o tragacanto. Las pastillas normalmente comprenden el compuesto en una matriz inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arabiga. Los enjuagues bucales normalmente comprenden el compuesto en un vehiculo liquido adecuado.
Las formulaciones adecuadas para administracion sublingual incluyen comprimidos, pastillas para chupar, pastillas, capsulas y pastillas.
Las formulaciones adecuadas para la administracion transmucosa oral incluyen liquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite-en-agua, agua-en-aceite), enjuagues bucales, pastillas para chupar, pastillas, asi como parches, apositos adhesivos, depositos y reservorios.
Las formulaciones adecuadas para la administracion transmucosa no oral incluyen liquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite-en-agua, agua-en-aceite), supositorios, pesarios, geles, pastas, pomadas, cremas, lociones, aceites, asi como parches, apositos adhesivos, depositos y reservorios.
Las formulaciones adecuadas para la administracion transdermica incluyen geles, pastas, pomadas, cremas, lociones y aceites, asi como parches, apositos adhesivos, vendas, vendajes, depositos y reservorios.
Los comprimidos pueden prepararse por medios convencionales, por ejemplo, compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse mediante la compresion en una maquina adecuada del compuesto en una forma fluida tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclado con uno o mas aglutinantes (por ejemplo, povidona, gelatina, goma arabiga, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetilcelulosa); cargas o diluyentes (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, hidrogeno fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, silice); disgregantes (por ejemplo, glicolato de almidon de sodio, povidona reticulada, carboximetilcelulosa de sodio reticulada); agentes tensioactivos o
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dispersantes o humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio); conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, acido sorbico); aromatizantes, agentes potenciadores del aroma y edulcorantes. Los comprimidos moldeados pueden hacerse mediante el moldeo en una maquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente liquido inerte. Los comprimidos pueden estar opcionalmente recubiertos o ranurados y pueden formularse de manera que proporcionen una liberation lenta o controlada del compuesto del mismo usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberacion deseado. Los comprimidos pueden proporcionarse opcionalmente con un recubrimiento, por ejemplo, para influir en la liberacion, por ejemplo un recubrimiento enterico, para proporcionar la liberacion en partes del intestino distintas del estomago.
Las pomadas se preparan normalmente a partir del compuesto y una base de pomada parafinica o una miscible con agua.
Las cremas se preparan normalmente a partir del compuesto y una base de crema aceite-en-agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos aproximadamente un 30 % p/p de un alcohol polihidrico, es decir, un alcohol que tenga dos o mas grupos hidroxilo tales como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol y mezclas de los mismos. Las formulaciones topicas pueden incluir deseablemente un compuesto que potencie la absorcion o penetracion del compuesto a traves de la piel u otras areas afectadas. Los ejemplos de dichos potenciadores de la penetration dermica incluyen el dimetilsulfoxido y analogos relacionados.
Las emulsiones se preparan normalmente a partir del compuesto y una fase oleosa, que puede comprender opcionalmente meramente un emulsionante (tambien conocido como emulgente) o puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrofilo junto con un emulsionante lipofilo que actua como estabilizante. Tambien se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsionante o emulsionantes con o sin estabilizante o estabilizantes constituyen la denominada cera emulsionante y la cera junto con el aceite y/o la grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase oleosa dispersada de las formulaciones en crema.
Los emulgentes y estabilizantes de la emulsion adecuados incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearilico, alcohol miristilico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato de sodio. La election de aceites o grasas para la formulacion adecuados se basa en conseguir las propiedades cosmeticas deseadas ya que la solubilidad del compuesto en la mayoria de los aceites que mas probablemente se usan en formulaciones farmaceuticas en emulsion puede ser muy baja. Por tanto, la crema debe ser preferentemente un producto no graso, que no manche y lavable, con una consistencia adecuada para evitar fugas de los tubos u otros recipientes. Pueden usarse esteres de alquilo mono- o dibasicos de cadena lineal o ramificada tales como diisoadipato, estearato de isocetilo, diester de propilenglicol de acidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de esteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, siendo los esteres preferidos los tres ultimos. Estos pueden usarse solos o en combination dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, pueden usarse lipidos de alto punto de fusion tales como vaselina filante blanca y/o la vaselina liquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para la administraron intranasal, donde el vehiculo es un liquido, incluyen, por ejemplo, las pulverizaciones nasales, las gotas nasales o la administration por aerosol mediante un nebulizador, incluyen las soluciones acuosas u oleosas del compuesto.
Las formulaciones adecuadas para administracion intranasal, donde el vehiculo es un solido, incluyen, por ejemplo, las presentadas en forma de un polvo grueso que tiene un tamano de particula, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micrometros que se administra de la manera en que se toma el rape, es decir, por inhalation rapida a traves del conducto nasal desde el recipiente del polvo mantenido cerca de la nariz.
Las formulaciones adecuadas para la administracion pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalacion o insuflacion) incluyen las presentadas en forma de una pulverization de aerosol desde un envase presurizado, con el uso de un propulsor adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gases adecuados.
Las formulaciones adecuadas para administracion ocular incluyen los colirios en los que el compuesto se disuelve o suspende en un vehiculo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el compuesto.
Las formulaciones adecuadas para la administracion rectal pueden presentarse en forma de un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semiliquidos o liquidos, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato; o en forma de una solution o suspension para el tratamiento mediante un enema.
Las formulaciones adecuadas para la administracion vaginal pueden presentarse en forma de pesarios, tampones,
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cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverizacion que contengan ademas del compuesto, vehnculos de los tipos conocidos en la tecnica como apropiados.
Las formulaciones adecuadas para la administracion parenteral (por ejemplo, mediante inyeccion), incluyen liquidos acuosos o no acuosos, isotonicos, esteriles, apirogenos (por ejemplo, soluciones, suspensiones), en los que el compuesto se disuelve, se suspende o se proporciona de otra forma (por ejemplo, en un liposoma u otra microparticula). Dichos liquidos pueden contener adicionalmente otros ingredientes farmaceuticamente aceptables, tales como antioxidantes, tampones, conservantes, estabilizantes, bacteriostaticos, agentes de suspension, agentes espesantes y solutos que convierten la formulacion en isotonica con la sangre (u otro fluido corporal pertinente) del receptor previsto. Los ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Los ejemplos de vehiculos isotonicos adecuados para su uso en dichas formulaciones incluyen la solucion para inyeccion de cloruro de sodio, la solucion de Ringer o la solucion para inyeccion de Ringer lactato. Normalmente, la concentracion del compuesto en el liquido es de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10 |jg/ml, por ejemplo de aproximadamente l0 ng/ml a aproximadamente 1 |jg/ml. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes sellados de dosis unitarias o de dosis multiples, por ejemplo, ampollas y viales y pueden almacenarse en un estado secado por congelacion (liofilizado) que requiere solamente la adicion del vehiculo liquido esteril, por ejemplo el agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyeccion extemporaneas pueden prepararse a partir polvos, granulos y comprimidos esteriles.
Dosificacion
Se apreciara por un experto en la materia que las dosificaciones apropiadas de los compuestos 38TM y de las composiciones que comprenden los compuestos 38TM, pueden variar de un paciente a otro. La determinacion de la dosificacion optima implicara generalmente el equilibrio del nivel de beneficio terapeutico frente a cualesquier riesgos o efectos secundarios perjudiciales. El nivel de dosificacion seleccionado dependera de una diversidad de factores incluyendo, pero no limitados a, la actividad del compuesto 38TM particular, la via de administracion, el tiempo de administracion, la tasa de excrecion del compuesto 38TM, la duracion del tratamiento, otros farmacos, compuestos y/o materiales usados en combination, la gravedad de la afeccion y la especie, sexo, edad, peso, afeccion, salud general e historial medico previo del paciente. La cantidad de compuesto 38TM y la via de administracion quedaran en ultima instancia a criterio del medico, veterinario o clinico, aunque generalmente la dosis se seleccionara para conseguir concentraciones locales en el sitio de action que logren el efecto deseado sin causar efectos secundarios perjudiciales o deletereos sustanciales.
La administracion puede efectuarse en una dosis, continuamente o intermitentemente (por ejemplo, en dosis divididas a intervalos apropiados) a lo largo del curso del tratamiento. Los metodos de determination de los medios y las dosificaciones de administracion mas eficaces son bien conocidos por los expertos en la materia y variaran con la formulacion usada para la terapia, la finalidad de la terapia, la celula o celulas objetivo que se tratan y el sujeto que se trata. Las administraciones unicas o multiples pueden realizarse con el nivel de dosis y el patron que se seleccionen por el medico, veterinario o clinico.
En general, una dosis adecuada del compuesto 38TM esta en el intervalo de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 250 mg (mas normalmente de aproximadamente 100 jg a aproximadamente 25 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto por dia. Cuando el compuesto es una sal, un ester, una amida, un profarmaco o similar, la cantidad administrada se calcula sobre la base del compuesto parental y por ello el peso real que se usa se incrementa proporcionalmente.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan unicamente para ilustrar la presente invention y no pretenden limitar el alcance de la invencion, como se describe en el presente documento.
(I) Preparation de acidos C8-carboxilicos
A una solucion (o casi solucion) de la carboxamida apropiada en acido trifluoroacetico (1 ml/mmol de carboxamida) en un bano de agua a temperatura ambiente se le anadio una solucion de nitrito de sodio (0,25 g/mmol de carboxamida) en agua (0,5 ml/mmol carboxamida) durante 30-60 minutos. Despues, la mezcla se calento durante 3 horas a 35 °C (tiempo durante el cual el color de la mezcla se aclaro considerablemente) y despues se dejo enfriar, antes de verterse sobre hielo. El precipitado resultante se filtro y se seco en la estufa de vacio.
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Sintesis 1
imagen31
Acido 3-(metoximetil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbox^lico
imagen32
Usando el metodo general, se obtuvo el compuesto del tttulo en forma de un polvo de color beige (78 %). 5h (DMSO- ds)13,39 (1H, s a), 8,86 (1H, s), 5,62 (2H, s), 3,42 (3H, s). IR (cm-1) 1753, 1711, 1560.
Sintesis 2
Acido 4-oxo-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxilico
imagen33
Usando el metodo general, se obtuvo el compuesto del tttulo en forma de un polvo de color blanco (60 %). 5h (DMSO-ds) 13,39 (1H, s a), 8,85 (1H, s), 5,15 (2H, d, J = 2,5), 3,53 (1H, t, J = 2,5). IR (cm-1) 1742, 1709, 1452.
Sintesis 3
Acido 3-(metiltiometil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxilico.
imagen34
Usando el metodo general, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un polvo de color crema palido (66 %). 5h (DMSO-ds) 13,37 (1H, s a), 8,85 (1H, s), 5,44 (2H, s), 2,26 (3H, s). IR (cm-1) 1749, 1716, 1458.
(ii) Preparacion de C8-tioamidas
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Sintesis 4
imagen35
3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbotioamida
imagen36
Una mezcla de temozolomida (3 g, 15,5°mmol) y reactivo de Belleau (4,49 g, 8,5°mmol) se sometio a reflujo en DCM (80 ml) durante la noche. La reaccion se interrumpio con agua y el precipitado se filtro y se lavo con eter dietilico para proporcionar el compuesto del tttulo puro en forma de un solido de color naranja. (2,75 g, 84 %). 5h (DMSO-d6): 9,92 (1 H, s), 9,45 (1 H, s), 8,81 (1 H, s), 3,85 (3H, s).
Sintesis 5
4-oxo-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbotioamida (TT-001)
imagen37
Se agitaron 4-oxo-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida (13,75°mmol), pentasulfuro de fosforo (10,98°mmol) y hexametildisiloxano (32,93°mmol) en DCM a 40 °C durante 5 horas. La mezcla de reaccion en bruto se vertio directamente en una columna y se purifico mediante cromatografia, eluyendo con MeCN al 10 %/DCM. Rendimiento = 56 %. 5h (DMSO-d6) 9,97 (1 H, s a), 9,48 (1H, s a), 8,85 (1 H, s), 5,14 (2H, d, J = 2,5), 3,53 (1 H, t, J = 2,5).
Sintesis 6
3-(Metiltiometil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbotioamida
imagen38
Se anadio pentasulfuro de fosforo (25 mg, 0,11°mmol) en una porcion a una suspension de 3-(metiltiometil)-4-oxo- 3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida y hexametildisiloxano (85 mg; 0,112 ml, 0,525°mmol) en DCM (5 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante la noche. El producto en bruto se absorbio sobre silice y se purifico mediante cromatografia ultrarrapida usando DCM:MeOH (95:5) como eluyente para proporcionar 39 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color naranja (rendimiento del 36 %). 5h (DMSO-d6): 9,95 (1 H, s), 9,47 (1 H, s), 8,85 (1H, s), 5,43 (2H, s), 2,26 (3H, s).
Sintesis 7
3-(Metoximetil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbotioamida
imagen39
se agitaron 3-(metoximetil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida (0,100 g, 0,446°mmol), pentasulfuro de fosforo (27 mg; 0,06°mmol) y hexametildisiloxano (87 mg; 0,114 ml; 0,535°mmol) en DCM a reflujo durante 24 horas. Despues de 24 horas, se anadio una segunda parte de P2S5 (27 mg; 0,06°mmol) y el reflujo 10 continuo durante 24 horas adicionales, despues de lo cual la mezcla de reaccion se filtro y el precipitado se lavo con
EtOAc, Et2O y se seco al aire para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color naranja (rendimiento del 67 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9,95 (1 H, s a), 9,47 (1H, s a), 8,85 (1 H, s), 5,74 (2H, s) y 3,40 (3H, s).
15 (III) Preparation de C8-tiazoles
A una solution de la C-8 tioamida apropiada (1 eq.) en acetonitrilo (15 ml/mmol) se le anadio la a-bromo cetona apropiada (1 eq.) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Si se presento un precipitado solido, se filtro; de lo contrario la mezcla de reaccion se anadio ya sea directamente en una columna o se concentro 20 y el solido se lavo y se purifico mediante cromatografia en columna (MeCN al 5-10 %/DCM) en caso necesario.
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Sintesis 8 25
8-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)-3-metilimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-001)
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30 Usando el metodo general para 8-tiazoles, se obtuvo el compuesto del titulo con adicion de agua a la mezcla de reaccion tras la finalization. El precipitado se filtro y se seco. Rendimiento del 90 %. 5h (DMSO-d6) 8,91 (1 H, s), 8,30 (1H, s) 8,13 (2H, dd, J = 8,9, 5,5), 7,34 (2H, t, J = 8,9), 3,89 (3H, s).
Sintesis 9 35
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Usando el metodo general para 8-tiazoles, donde la mezcla de reaccion se calento durante 4 horas y se anadio agua despues del enfriamiento, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo brillante, que se filtro, se lavo con agua y se seco al vado. p.f. 180-182 °C. Rendimiento del 78 %. 5h (DMSO-d6) 8,92 (1 H, s), 8,32 (1 H, s), 8,09 (2H, d, J = 7,1), 7,52 (2H, t, J = 7,6), 7,39-7,43 (1H, m), 3,89 (3H, s).
Sintesis 10
8-(4-Etiltiazol-2-il)-3-metilimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-003)
imagen43
Usando el metodo general para 8-tiazoles, el compuesto del titulo se obtuvo despues de la adicion de agua a la mezcla de reaccion. El precipitado se filtro, se lavo con eter dietilico y se seco. Rendimiento del 56 %.
Sintesis 11
8-(4-Feniltiazol-2-il)-3-(prop-2-inil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-004)
imagen44
Usando el metodo general para 8-tiazoles, la mezcla de reaccion en bruto se evaporo a sequedad y se purifico mediante cromatogratia en columna, eluyendo con MeCN/DCM 1/5 para proporcionar el compuesto del titulo. Rendimiento del 83 %. 5h (DMSO-d6) 8,96 (1 h, s), 8,34 (1H, s), 8,90 (2H, d, J = 7,2), 7,51 (2H, t, J = 7,6), 7,42 (1H, t, J = 7,2), 5,16 (2H, d, J = 2,5), 3,54 (1H, t, J = 2,5).
Sintesis 12
8-(4-terc-Butiltiazol-2-il)-3-(prop-2-inil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-020)
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Usando el metodo general para 8-tiazoles, se obtuvo una mezcla de reaccion en bruto y se evaporo a sequedad y se purifico mediante cromatografia en columna, eluyendo con MeCN al 2 %/DCM, para proporcionar el compuesto del tltulo. Rendimiento del 90 %. 5h (DMSO-ds) 8,48 (1H, s), 7,12 (1H, s), 5,13 (2H, d, J = 2,4), 2,44 (1 H, t, J = 2,4), 1,44 (9H, s).
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Sintesis 13
8-(4-(4-(Metilsulfonil)fenil)tiazol-2-il)-3-(prop-2-inil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-025)
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Usando el metodo general para 8-tiazoles, se obtuvo una mezcla de reaccion en bruto y se evaporo a sequedad y se purifico mediante cromatografia en columna, eluyendo con MeCN al 10 %/DCM, para proporcionar el compuesto del tltulo. Rendimiento del 48 %. 5h (DMSO-ds) 8,98 (1 H, s), 8,61 (1 H, s), 8,34 (2H, dt, J = 8,8, 1,6), 8,06 (2H, dt, J = 15 8,8, 1,6), 5,16 (2H, d, J = 2,4), 3,55 (1 H, t, J = 2,8), 3,28 (3H, s).
Sintesis 14
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3-Metil-8-(4-(piridin-4-il)tiazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-013)
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Se agitaron 3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbotioamida (0,48°mmol), 2-bromo-1-(4- piridil)-1-etanona (0,48°mmol) y DBU (2 gotas) en MeCN (2 ml) durante la noche a temperatura ambiente. El 25 precipitado resultante se filtro, se disolvio en solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (5 ml, 3 veces). Las capas organicas se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto del titulo. Rendimiento del 7 %. 5h (DMSO-ds) 8,73 (2H, dd, J = 4,8, 1,6), 8,52 (1H, s), 7,95 (2H, dd, J = 4,4, 1,6), 7,91 (1H, s), 4,10 (3H, s).
Sintesis 15 30
8-(4-(3-Clorofenil)tiazol-2-il)-3-(prop-2-inil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-023)
imagen48
35 Se agitaron 4-oxo-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbotioamida (0,43°mmol) y cloruro de 3'-clorofenacilo (0,43°mmol) en MeCN (2 ml) durante 60 horas. Despues, la mezcla de reaccion se evaporo a sequedad y se purifico mediante cromatografia en columna, eluyendo con MeCN al 10 %/DCM, para proporcionar el compuesto del titulo. Rendimiento del 48 %. 5h (DMSO-ds) 8,98 (1H, s), 8,50 (1 H, s), 8,14 (1H, t, J = 1,6), 8,06 (1 H,
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8-(4-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tiazol-2-il)-3-(prop-2-inil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-026)
imagen49
Se agitaron 4-oxo-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbotioamida (0,22°mmol), 1-(1,3- benzodioxol-5-il)-2-bromoetan-1-ona (0,22°mmol) y trietilamina (0,22°mmol) en MeCN (2 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Despues, la mezcla de reaccion se evaporo a sequedad y se purifico mediante cromatografia en columna eluyendo con MeCN 3 ^ 5 %/DCM, para proporcionar el compuesto del titulo. Rendimiento del 59 %. 5h (DMSO-ds) 9,01 (1 H, s), 8,27 (1H, s), 7,70 (1H, dd, J = 8,4, 2,0) 7,67 (1H, d, J = 1,6), 7,10 (1H, d, J = 8,4), 6,16 (2H, s), 5,21 (2H, d, J = 2,4), 3,60 (1H, t, J = 2,4).
Sintesis 17
3-(Prop-2-inil)-8-(4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-029)
imagen50
Se agitaron 4-oxo-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbotioamida (0,43°mmol) y 2-bromo- 1-(2-tienil)-1-etanona (0,43°mmol) en MeCN seco (2 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se formo un precipitado que se retiro por filtracion y se trato con resina de intercambio ionico basica. Despues de la retirada de la resina, el licor se recombino con el filtrado original y se evaporo a sequedad antes de purificarse mediante cromatografia en columna eluyendo con MeCN al 5 %/DCM para proporcionar el compuesto del fitulo. Rendimiento del 73 %. 5h (DMSO-ds) 8,95 (1 H, s), 8,16 (1 H, s) 7,67 (1 H, dd, J = 3,6, 1,2), 7,58 (1 H, dd, J = 4,8, 1,2), 7,16 (1 H, dd, J = 4,8, 3,6), 5,14 (2H, d, J = 2,4), 3,53 (1 H, t, J = 2,4).
Sintesis 18
8-(2,4'-Bitiazol-2'-il)-3-(prop-2-inil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-028)
imagen51
Se agitaron 4-oxo-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbotioamida (0,43°mmol) y 2-bromo- 1-(1,3-tiazol-2-il)etanona (0,43°mmol) en MeCN (2 ml) durante la noche a temperatura ambiente. Despues, la mezcla de reaccion que contenia un precipitado recien formado se trato con suficiente trietilamina para solubilizarse antes de evaporarse a sequedad y purificarse mediante cromatografia en columna, eluyendo con MeCN al 10 %/DCM, para proporcionar el compuesto del fitulo. Rendimiento del 38 %. 5h (DMSO-ds) 9,00 (1 H, s) 8,44 (1 H, s), 7,97 (1 H,
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N-terc-Butil-2-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-8-il)tiazol-4-carboxamida (WW-009)
imagen52
Usando el metodo general para 8-tiazoles y donde se anadieron unas pocas gotas de diclorometano a la mezcla de reaccion para disolver los materiales de partida, el compuesto del titulo se obtuvo y se purifico mediante cromatografia en columna (CHCb/MeCN 19/1 ^ 9/1). Rendimiento del 69 %. 5h (DMSO-d6) 8,85 (1 H, s), 7,45 (1 H, s), 3,85 (3H, s), 1,36 (9H, s).
Sintesis 20
8-(2,4'-Bitiazol-2'-il)-3-metilimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-010)
imagen53
Usando el metodo general para 8-tiazoles, el producto precipito en la mezcla de reaccion y se lavo con acetonitrilo, para proporcionar el compuesto del titulo. Rendimiento del 99 %. 5h (DMSO-d6) 8,95 (1 H, s); 8,42 (1 H, s), 7,97 (1 H, d, J = 3,2), 7,85 (1 H, d, J = 3,2), 3,90 (Me, s, 3H).
Sintesis 21
8-(4-(4-Bromofenil)tiazol-2-il)-3-metilimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-022)
imagen54
Se agitaron 3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbotioamida (0,48°mmol) y 2,4'- dibromoacetofenona (0,48°mmol) en MeCN durante la noche a temperatura ambiente. Permanecio un solido de ligero color amarillo que se separo por filtracion antes de que la mezcla restante se purificara mediante cromatografia en capa fina preparativa, eluyendo con MeCN al 10 %/DCM, para proporcionar el compuesto del titulo. Rendimiento del = 81 %. 5h (DMSO-d6): 8,92 (1 H, s), 8,39 (1H, s), 8,04 (2H, d, J = 8,8), 7. (2H, d, J = 8,8), 3,89 (3H, s).
Sintesis 22
8-(4-(4-Bromofenil)tiazol-2-il)-3-(prop-2-inil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-021)
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imagen55
Usando el metodo general para 8-tiazoles, se obtuvo un precipitado que se filtro y se purifico mediante cromatografia en columna, eluyendo con MeCN al 2,5 %/DCM, para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanquecino. Rendimiento del 33 %. 5h (DMSO-ds): 8,54 (1H, s), 7,95 (2H, d, J = 8,4), 7,71 (1 H, s), 7,60 (2H, d, J = 8,4), 5,19 (2H, d, J = 2,4), 2,49 (2H, t, J = 2,8), 2,03 (1 H, s).
Sintesis 23
3-Metil-8-(4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-012)
imagen56
Usando el metodo general para 8-tiazoles, se obtuvo una mezcla de reaccion en bruto que se evaporo a sequedad y se purifico mediante cromatografia en columna de silice eluyendo con MeCN 5 ^ 10 %/DCM, para proporcionar el compuesto del titulo. Rendimiento = 50 %. 5h (DMSO-ds): 8,91 (1H, s), 8,14 (s, 1 H), 8,01 (1 H, dd, J = 2,8, 1,1), 7,68 (2H, m) 3,89 (1 H, s).
Sintesis 24
3-(Prop-2-inil)-8-(4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-024)
imagen57
Usando el metodo general para 8-tiazoles, se obtuvo una mezcla de reaccion en bruto que se evaporo a sequedad y se purifico mediante cromatografia en columna eluyendo con MeCN 5 ^ 10 %/DCM para proporcionar el compuesto del titulo. Rendimiento del 39 %. 5h (DMSO-ds): 8,95 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 8,02 (1 H, dd, J = 2,8, 1,6), 7,69 (2H, m), 5,15 (2H, d, J = 2,4), 3,54 (1 H, t, J = 2,4).
Sintesis 25
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imagen58
Usando el metodo general para 8-tiazoles, se obtuvo una mezcla de reaccion en bruto que se evaporo a sequedad y se purifico mediante cromatografia en columna, (CHCl3/MeCN 19/1), para proporcionar el compuesto del fitulo. Rendimiento del 75 %. 5h (DMSO-ds) 8,92 (1H, s), 8,15 (1H, s, 7,68 (1H, dd, J = 3,6, 1,2), 7,67 (1 H, dd, J = 5,2, 1,2), 7,17 (1 H, dd, J = 4,8, 3,6), 3,89 (3H, s).
Sintesis 26
8-(4-terc-Butiltiazol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-014)
imagen59
Usando el metodo general para 8-tiazoles, se obtuvo una mezcla de reaccion en bruto que se evaporo a sequedad y se purifico mediante cromatografia en columna, eluyendo con DCM a DCM:MeOH, 10:1 para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo (rendimiento del 87 %). 5h (DMSO-ds) 8,90 (1 H, s), 7,47 (1 H, s), 5,59 (2H, s), 3,42 (3H, s), 1,36 (9H, s).
Sintesis 27
8-(2,4'-Bitiazol-2'-il)-3-(metoximetil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-015)
imagen60
Usando el metodo general para 8-tiazoles, se obtuvo una mezcla de reaccion en bruto que se evaporo a sequedad y se purifico mediante cromatografia en columna, eluyendo con DCM a DCM:MeOH, 1:1, para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo (rendimiento del 74 %). 5h (DMSO-ds) 9,11 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J = 3,2), 7,97 (1H, d, J = 3,2), 5,71 (2H, s), 3,56 (3H, s).
Sintesis 28
imagen61
Usando el metodo general para 8-tiazoles, se obtuvo una mezcla de reaccion en bruto que se evaporo a sequedad y se purifico mediante cromatografia en columna, eluyendo con DCM a DCM:MeOH, 10:1, para producir el compuesto 5 del fitulo en forma de un solido de color amarillo (rendimiento del 54 %). 5h (DMSO-d6) 8,96 (l H, s), 8,33 (1 H, s), 8,80 (2H, d, J = 7), 7,52 (2H, t, J = 7), 7,41 (1 H, tt, J = 1,2), 5,40 (2H, s), 3,43 (3H, s).
Sintesis 29
10 3-(Metoximetil)-8-(4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-017)
imagen62
Usando el metodo general para 8-tiazoles, se obtuvo una mezcla de reaccion en bruto que se evaporo a sequedad y 15 se purifico mediante cromatografia en columna, eluyendo con DCM a DCM:MeOH, 10:1, para proporcionar el compuesto del titulo (rendimiento del 37 %). 5h (DMSO-d6) 8,94 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,01 (1 H, dd, J = 3,2, 1,6), 7,68-7,64 (2H, m), 5,60 (2H, s), 3,42 (3H, s).
Sintesis 30
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3-(Metoximetil)-8-(4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-018)
imagen63
25 Usando el metodo general para 8-tiazoles, se obtuvo una mezcla de reaccion en bruto que se evaporo a sequedad y se purifico mediante cromatografia en columna, eluyendo con DCM a DCM:MeOH, 10:1, para proporcionar el compuesto del fitulo (rendimiento del 95 %). 5h (DMSO-d6) 8,95 (1H, s), 8,16 (1 H, s), 7,68 (1 H, dd, J = 3,6, 1,2), 7,59 (1H, dd, J = 4,8, 1,2), 7,17 (1 H, dd, J = 4,8, 3,6), 5,61 (2H, s), 3,43 (3H, s).
30 Sintesis 31
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imagen64
Se agito 3-(metoximetil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbotioamida (0,050 g, 0,208°mmol) en MeCN (2 ml) a temperatura ambiente en atmosfera de N2 y despues se anadio clorhidrato de 2-bromo-1-(4-piridinil-
1-etanona (0,064 g, 0,227°mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro al vado y se volvio a disolver en EtOAc y se lavo con NaHCO3 ac. (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml, 3 veces) y las fracciones organicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacio para proporcionar un solido de color naranja (0,036 g). Despues, el solido se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (gel de silice, elucion en gradiente, DCM (100 %) a DCM:MeCN, 10:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un solido de color amarillo (0,029 g, 41 %); 5h (DMSO-d6) 9,06 (1H, s), 8,77-8,76 (2H, m), 8,74 (1H, s), 8,10-8,08 (2H, m), 5,82 (2H, s), 3,51 (3H s).
Sintesis 32
3-(Metoximetil)-8-(4-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-027)
imagen65
Usando el metodo general para 8-tiazoles, se obtuvo una mezcla de reaccion en bruto que se evaporo a sequedad y se purifico mediante cromatografia en columna, eluyendo con DCM a DCM:MeCN, 10:1, para proporcionar el compuesto del titulo (rendimiento del 70 %). 5h (DMSO-d6) 9,00 (1 H, s), 8,62 (1 H, s), 8,36 (2H, d, J = 8,8), 8,07 (2H, d, J = 8,4), 5,64 (2H, s), 3,45 (3H, s), 3,27 (3H, s).
Sintesis 33
(Metoximetil)-8-(4-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-032)
imagen66
Usando el metodo general para 8-tiazoles y despues de agitar la mezcla de reaccion durante 6 dias, la mezcla de reaccion en bruto se evaporo a sequedad y se purifico mediante cromatografia en columna, eluyendo con DCM a DCM:MeCN, 10:1, para proporcionar el compuesto del fitulo (rendimiento del 55 %). 5h (DMSO-d6) 9,02 (1H, s), 8,27 (1H, s), 7,85-7,67 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,0), 6,15 (2H, s), 5,69 (2H, s), 3,68 (3H, s).
(IV) Preparacion de 8-tiazol-4-carboxamidas
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imagen67
Sintesis 34
Acido 3-(imino(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-8-il)metiltio)-2-oxopropanoico
imagen68
A una solucion de acido 3-bromopiruvico (1,388 g; 8,3°mmol) en acetonitrilo seco (20 ml) se le anadio 3-metil-4-oxo- 3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbotioamida (1,000 g; 4,8°mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche y despues se concentro a presion reducida. El residuo se lavo con DCM (15 ml, 3 veces) y eter dietilico (20 ml, 2 veces) y el solido de color amarillo palido (1,20 g; 84 %) se uso sin purificacion adicional.
Sintesis 35
2-(3-Metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-8-il)-N-(prop-2-inil)tiazol-4-carboxamida (WW-005)
imagen69
A una solucion de acido 3-(imino(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-8-il)metiltio)-2- oxopropanoico (0,65 g; 2,2°mmol) en THF seco (30 ml) en atmosfera de nitrogeno se le anadio cloroformiato de isobutilo (0,60 ml; 4,4°mmol), seguido de trietilamina (0,62 ml; 4,4°mmol). La mezcla se agito durante 1 hora y despues se anadio propargilamina (0,28 ml; 4,4°mmol) y se continuo agitando durante 3 horas adicionales. El precipitado se lavo con agua (15 ml, 5 veces) y eter dietilico (15 ml, 2 veces) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido (0,250 g; 36 %). 5h (DMSO-d6) 3,13 (1 H, m), 3,89 (3H, s), 4,10 (2H, m), 8,47 (1H, s), 8,68 (1H, t, J = 5,9), 8,95 (1 H, s).
Sintesis 36
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imagen70
A una solucion de acido 3-(imino(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-8-il)metiltio)-2-propanoico (0,700 g; 2,5°mmol) en THF seco (30 ml) en atmosfera de nitrogeno se le anadio cloroformiato de isobutilo (0,50 ml; 3,8°mmol), seguido de trietilamina (0,53 ml; 3,8°mmol). La mezcla se agito durante 1 hora y despues se anadio solucion de amoniaco (0,5 M en dioxano; 20 ml) y se continuo agitando durante 3 horas adicionales. El precipitado se filtro, se lavo con agua (20 ml, 5 veces) y eter dietilico (15 ml, 2 veces) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido (0,223 g; 40 %). 5h (DMSO-d6) 8,94 (1H, s), 8,42 (1H, s), 7,74 (1H, s a), 7,59 (1H, s a), 3,89 (3H, s).
Sintesis 37
N-Ciclopropil-2-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-8-il)tiazol-4-carboxamida (WW-008)
imagen71
A una solucion de acido 3-(imino(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-8-il)metiltio)-2- oxopropanoico (0,500 g; 1,8°mmol) en THF seco (30 ml) en atmosfera de nitrogeno se le anadio cloroformiato de isobutilo (0,47 ml; 3,6°mmol), seguido de trietilamina (0,51 ml; 3,6°mmol). La mezcla se agito durante 1 hora y despues se anadio ciclopropilamina (0,206 g; 3,6°mmol) y se continuo agitando durante 3 horas adicionales. El precipitado se filtro, se lavo con agua (20 ml, 5 veces) y eter dietilico (15 ml, 2 veces) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido (0,278 g; 49 %). 5h (DMSO-d6) 8,94 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,22 (1 H, d, J = 4,3), 3,89 (3H, s), 2,88 (1 H, m), 0,66 -0,76 (4H, m).
Sintesis 38
2-(3-Metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-8-il)tiazol-4-carbonitrilo (WW-006)
imagen72
3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbotioamida: A cianuro de trimetilsililo (0,744 g; 7,5°mmol) se le anadio bromuro de 2-bromoacetilo (1,010 g; 5°mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 0,5 horas y despues se calento a 70 °C durante 3 horas. Los materiales de partida sin reaccionar se retiraron a presion reducida a 120 °C. La mezcla en bruto se uso sin purificacion adicional.
A 3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbotioamida (0,100 g; 0,48°mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le anadio cianuro de 2-bromoacetilo (0,070 g; 0,48°mmol) y la mezcla se agito durante 8 horas y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico usando cromatografia en columna (DCM:CH3CN 5:1) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (0,070 mg; 57 %). 5h (DMSO-d6)
3,90 (3H, s), 8,98 (1H, s), 9,02 (1 H, s).
(V) Preparacion de N3-Sulfuros/sulf6xidos de C8-tiazoles
5 Una mezcla de la a-bromocetona (1 eq.) apropiada y 3-(metiltiometil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1- d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbotioamida en acetonitrilo (~1 ml/0,1°mmol) se agito a temperatura ambiente durante la noche. El producto en bruto se absorbio sobre silice y se purifico mediante cromatografia ultrarrapida usando una elucion en gradiente de DCM:hexano (50:50) a DCM:MeOH (95:5) para proporcionar los compuestos objetivo en un rendimiento del 62-86 %.
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imagen73
Una solucion acuosa de Oxone™ (2,2 eq.) se anadio gota a gota a una solucion del sulfuro apropiado en DMF (4 ml/100 mg) y la reaccion se controlo por TLC (tiempo de reaccion: 5 a 20 horas). La suspension resultante se 15 vertio en hielo y el precipitado se filtro y se lavo sucesivamente con agua, acetato de etilo y eter dietilico. El producto en bruto se analizo por RMN para detectar cualquier material de partida restante. En caso necesario, el producto en bruto se suspendio en DMF y se anadio una solucion acuosa de Oxone™ (0,5 eq.). El producto se trato como anteriormente y el proceso se repitio hasta que se obtuvo una conversion adecuada (> 95 %) (rendimiento del 3767 %).
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imagen74
Sintesis 39
25 3-(Metiltiometil)-8-(4-feniltiazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-030)
imagen75
Usando el metodo general, se obtuvo el compuesto del titulo. 5h (DMSO-d6): 8,96 (1 H, s), 8,34 (1H, s), 8,10-8,08 30 (2H, m), 7,53-7,49 (2H, m), 7,39-7,43 (1H, m), 5,45 (2H, s), 2,29 (3H, s).
Sintesis 40
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3-(Metiltiometil)-8-(4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-035)
imagen76
Usando el metodo general, se obtuvo el compuesto del titulo. 5h (DMSO-d6): 8,95 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 8,03 (1 H,
5
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dd, J = 2,8, 1,3), 7,70 (1 H, dd, J = 5,0, 1,3), 7,68 (1H, dd, J = 5,0, 2,8), 5,45 (2H, s), 2,29 (3H, s). Sintesis 41
3-(Metiltiometil)-8-(4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-034)
imagen77
Usando el metodo general, se obtuvo el compuesto del titulo. 5h (DMSO-d6): 8,95 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), dd, J = 3,6, 1,2), 7,60 (1 H, dd, J = 5,0, 1,2), 7,17 (1 H, dd, J = 5,0, 3,6), 5,44 (2H, s), 2,29 (3H, s).
Sintesis 42
3-(Metilsulfinilmetilo)-8-(4-feniltiazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-031)
imagen78
Usando el metodo general, se obtuvo el compuesto del titulo. 5h (DMSO-d6): 9,06 (1 H, s), 8,40 (1 H, s) (2H, m), 7,57-7,53 (2H, m), 7,47-7,45 (1 H, m), 5,65 (1H, d, J = 13,2), 5,52 (1 H, d, J = 13,2), 2,83 (3H, s).
Sintesis 43
3-(Metilsulfinilmetil)-8-(4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-033)
imagen79
Usando el metodo general, se obtuvo el compuesto del titulo. 5h (DMSO-d6): 9,01 (1 H, s), 8,18 (1 H, s), dd, J = 2,8, 1,3), 7,70 (1 H, dd, J = 5,0, 1,3), 7,68 (1 H, dd, J = 5,0, 2,8), 5,61 (1 H, d, J = 13,2), 5,48 (1 13,2), 2,79 (3H, s).
Sintesis 44
3-(Metilsulfinilmetil)-8-(4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-036)
7,68 (1 H,
, 8,14-8,12
8,03 (1 H, H, dd, J =
5
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Usando el metodo general, se obtuvo el compuesto del tttulo. 5h (DMSO-d6): 9,00 (1 H, s), 8,18 (1 H, s), 7,67 (1H, dd, J = 3,6, 1,2), 7,59 (1H, dd, J = 5,0, 1,2), 7,16 (1 H, dd, J = 5,0, 3,6), 5,59 (1 H, d, J = 13,2), 5,46 (1H, d, J = 13,2), 2,78 (3H, s).
(VI) Preparacion de C8-Oxazoles
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Sintesis 45
3-Metil-4-oxo-N-(2-oxo-2-feniletil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida
imagen82
A cloruro de 3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbonilo (0,620 g; 2,90°mmol) y clorhidrato de 2-aminoacetofenona (0,500 g; 2,90°mmol) se le anadio DMF (6 ml) y piridina (1,2 ml). La mezcla de reaction se agito durante 16 horas a temperatura ambiente y despues se vertio en agua. El precipitado se filtro, se lavo con agua y se seco en la estufa de vacio y se uso sin purification adicional. 5h (DMSO-d6): 8,89 (1 H, s), 8,68 (1 H, t, J = 5,6), 8,06 (2H, dd, J = 8,3, 1,2), (1 H, tt, J = 7,4, 1,8), 7,58 (2H, m), 4,86 (1H, d, J = 5,6), 3,89 (3H, s).
Sintesis 46
N-(2-(4-Bromofenil)-2-oxoetil)-3-(metoximetil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida
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35
A una solucion del acido carboxilico apropiado (1 eq.) en DMF (2 ml/mmol) se le anadio HBTU (1,05 eq.) y la mezcla se agito durante 20 minutos. Se anadio el clorhidrato de amina apropiado (1,1 eq.), seguido de DIPEA (4 eq.). La mezcla se agito durante 2 horas y despues se vertio sobre hielo y el precipitado se purifico mediante cromatografia en columna (CHCb:CH3CN 7:3) para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un polvo de color amarillo (rendimiento del 56 %). 5h (DMSO-ds): 8,94 (1H, s), 8,74 (1H, t, J = 5,6), 8,00 (2H, d, J = 8,6), 7,79 (2H, d, J = 8,6), 5,63 (2H, s), 4,84 (2H, d, J = 5,6), 3,43 (3H, s).
Sintesis 47
4-Oxo-N-(2-oxo-2-feniletil)-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida
imagen84
A una solucion del acido carboxilico apropiado (1 eq.) en DMF (2 ml/mmol) se le anadio HBTU (1,05 eq.) y la mezcla se agito durante 20 minutos. Se anadio el clorhidrato de amina apropiado (1,1 eq.), seguido de DIPEa (4 eq.). La mezcla se agito durante 2 horas y despues se vertio sobre hielo y el precipitado se purifico mediante cromatografia en columna (CHCb:MeOH 19:1) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (rendimiento del 64 %). 5h (DMSO-ds) 8,93 (1H, s), 8,71 (1H, t, J = 5,5), 8,04-8,02 (2H, m), 7,72-7,68 (1 H, m), 7,607,56 (2H, m).
Sintesis 48
3-Metil-8-(4-feniloxazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-037)
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Se agitaron temozolomida (0,200 g; 1,03°mmol) y 2-bromoacetofenona (0,246 g; 1,24°mmol) en un tubo sellado en atmosfera de nitrogeno y se calentaron a 130 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrio y despues se concentro al vacio antes de aplicarse directamente al cabezal de una columna de cromatografia (SO) y se purificaron mediante cromatografia en columna (DCM:Me-OH, 5:1), para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo (0,003 g; 1 %). 5h (DMSO-ds) 8,97 (1 H, s), 8,88 (1 H, s), 7,91 (2H, t, J = 7,4), 7,50 (2H, t, J = 7,4), 7,39 (1 H, t, J = 7,4), 3,90 (3H, s).
Sintesis 49
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Se anadio 3-metil-4-oxo-N-(2-oxo-2-feniletil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida (0,180 g; 0,58°mmol) a oxicloruro de fosforo (3,6 ml) y la mezcla agitada se calento a 110 °C durante 1,5 horas. La mezcla se 5 enfrio y se vertio sobre hielo y se dejo reposar durante 3 horas. El solido se filtro y se extrajo con cloroformo en un aparato Soxhlet. La concentracion a presion reducida proporciono el compuesto del fitulo puro en forma de un polvo de color amarillo brillante (55 mg; 32 %). 5h (DMSO-d6): 8,94 (1 H, s), 7,99 (1 H, s), 7,85 (2H, m), 7,55 (2H, m), 7,44 (1 H, tt, J = 7,8, 1,1), 3,90 (3H, s).
10 Sintesis 50
8-(5-(4-Bromofenil)-oxazol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-039)
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15
Se burbujeo gas nitrogeno a traves de N-(2-(4-bromofenil)-2-oxoetil)-3-(metoximetil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1- d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida (0,252 g; 0,6°mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) y se anadio reactivo de Burgess (0,285 g; 1,2°mmol). La reaccion se calento a 60 °C con irradiation de microondas durante 10 minutos, despues la reaction se analizo por CL/EM, lo que indico que se haWa formado algo de producto. Se anadieron lotes adicionales 20 de reactivo de Burgess y la irradiacion de microondas se refirio, hasta que todo el material de partida se habia consumido - se usaron un total de 6°mmol de reactivo Burgess. El producto se purifico mediante cromatografia en columna (CHCh:MeOH 98:2) seguido de una segunda columna (hexano:EtOAc 2:1 ^ 1:1), para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo palido (36 mg; 15 %). 5h (DMSO-d6) 3,60 (3H, s), 5,78 (2H, s), 7,63 (2H, d, J = 8,7), 7,67 (1 H, s), 7,72 (2H, d, J = 8,7), 8,59 (1 H, s).
25
Sintesis 51
8-(5-Feniloxazol-2-il)-3-(prop-2-inil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-040)
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Se burbujeo gas nitrogeno a traves de 4-oxo-N-(2-oxo-2-feniletil)-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1- d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida (0,067 g; 0,2°mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) y se anadio reactivo de Burgess (0,190 g; 0,8°mmol). La reaccion se calento a 60 °C con irradiacion de microondas durante 10 minutos, despues la 35 reaccion se analizo por CL/EM, que indico que la reaccion estaba incompleta. Se anadio reactivo de Burgess adicional (0,190 g; 0,8°mmol) y la mezcla se calento de nuevo a 60 °C con irradiacion de microondas durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio, se filtro y se lavo con tetrahidrofurano y se purifico mediante cromatografia en columna (hexano:acetato de etilo 1:1) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo brillante (0,005 g; 8 %). 5h (CDCh), 8,58 (1 H, s), (2H, d, J = 8,3, 1,2), 7,66 (1 H, s), 7,39-7,43 (1 H, m), 5,20
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(2H, d, J = 2,5), 2,49 (1 H, t, J = 2,5).
(VII) Preparacion de C8-oxadiazoles
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Sintesis 52
3-Metil-8-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-041)
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Se agitaron acido 3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbox^lico (0,26°mmol), EDCI (0,26°mmol) e hidrazida de benzoHo (0,26°mmol) en MeCN (1,5 ml) durante 36 horas. El precipitado de color amarillo que se formo se filtro, se lavo con eter dietilico y se seco para proporcionar N'-benzoil-3-metil-4-oxo-3,4- dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbohidrazida (72 %). 5h (DMSO-ds): 10,54 (1H, s), 10,42 (1H, s), 8,91 (1H, s), 7,93 (2H, dd, J = 5,2 y 7,2), 7,59 (3H, m), 3,89 (3H, s).
Se agitaron N'-benzoil-3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbohidrazida (0,03°mmol), tetrabromuro de carbono (0,06°mmol) y trifenilfosfina (0,06°mmol) en DCM (0,5 ml) durante 3 horas. La mezcla de reaccion en bruto se purifico mediante cromatografia en columna, eluyendo con MeCN al 10 %/DCM, para proporcionar el compuesto del titulo. 5h (DMSO-d6): 9,06 (1 H, s), 8,11 (2H, m), 7,67 (3H, m), 3,93 (3H, s).
Sintesis 53
8-(5-Fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-(prop-2-inil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-042)
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Se agitaron acido 4-oxo-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxilico (0,23°mmol), EDCI (0,23°mmol) e hidrazida de benzoilo (0,23°mmol) en MeCN (1,5 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. Despues, la reaccion se vertio en hielo-agua, se filtro y se seco para proporcionar N'-benzoil-4-oxo-3-(prop-2-inil)- 3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbohidrazida (74 %). 5h (DMSO-d6): 10,49 (2H, s a), 8,95 (1H, s), 7,93 (2H, dd, J = 6,8, 5,2), 7,60 (3H, m), 5,16 (2H, d, J = 2,4), 3,34 (1 H, t, J = 2,4).
Se calentaron N'-benzoil-4-oxo-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbohidrazida (0,15°mmol) y reactivo de Burgess (0,30°mmol) con irradiacion de microondas en THF (1 ml) a 60 °C durante 2 minutos (maxima potencia 100 W). El precipitado se filtro y se lavo con DCM para proporcionar el compuesto del
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tltulo. 5h (DMSO-ds): 9,10 (1H, s), 8,13 (2H, m), 7,70 (3H, m), 5,20 (2H, d, J = 2,8), 3,57 (1H, t, J = 2,8). Sintesis 54
Acido 3-(metiltiometil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxilico
imagen92
A una solucion de 3-(metiltiometil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida (12,43°mmol, 3 g, 1 eq.) en TFA (12 ml) se le anadio nitrito de sodio (43,5°mmol, 3 g, 3,5 eq.) disuelto en agua (6 ml) en porciones manteniendo la efervescencia exotermica bajo control y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante mas de 3 horas. La mezcla de reaccion se vertio en hielo y se agito suavemente hasta que se fundio el hielo. La suspension resultante se filtro, se lavo con agua y eter y se seco al vado para proporcionar el compuesto del titulo. Rendimiento = 61 %. 5h (DMSO-ds): 8,85 (1H, s), 5,44 (2H, s), 2,25 (3H, s).
Sintesis 55
N'-Benzoil-3-(metiltiometil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbohidrazida
imagen93
Se colocaron acido 3-(metiltiometil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbox^lico (0,73°mmol, 175 mg, 1 eq.), 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCl) (0,76°mmol, 146 mg, 1,05 eq.) y benzohidrazida (0,76°mmol, 104 mg, 1,05 eq.) en un matraz de fondo redondo y se disolvieron en acetonitrilo (3 ml). Se desarrollo una suspension 1 minuto despues de comenzar la agitacion a temperatura ambiente y se agito durante otros 90 minutos. La mezcla de reaccion se filtro y el solido obtenido se lavo con agua, acetonitrilo y eter y se seco al vado. El filtrado se vertio en hielo/agua y se repitieron las etapas de filtracion, lavado y secado. Rendimiento del 65 %. 5h (DMSO-ds): 10,35 (1H, s a), 10,28 (1H, s a), 8,75 (1H, s a), 7,74 (2H, m), 7,37 (3H, m), 5,25 (2H, s a), 2,07 (3H, s a).
Sintesis 56
3-(Metiltiometil)-8-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona
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Se disolvieron N'-benzoil-3-(metiltiometil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbohidrazida (0,47 mmol, 170 mg, 1 eq.) y 1-metoxi-N-trietilamoniosulfonil-metanimidato (reactivo de Burgess) (1,61°mmol, 383 mg, 3,4 eq.) en THF (8 ml). Se aplico energia de microondas a la solucion durante 5 minutos, manteniendo la temperatura de reaccion a 60 °C. La mezcla de reaccion se vertio en hielo/agua y el solido formado se filtro y se lavo con agua, acetonitrilo y eter y se seco al vado para proporcionar el compuesto del titulo. Rendimiento del 71 %. 5h
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(DMSO-ds): 8,90 (1H, s a), 7,92 (2H, s a), 7,49 (3H, s a), 5,29 (2H, s a), 2,09 (3H, s a). Sintesis 57
3-(Metilsulfinilmetilo)-8-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-043)
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A una solution a 0 °C de 3-(metiltiometil)-8-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (0,337°mmol, 115 mg, 1 eq.) en DMF (6 ml) se le anadio peroximonosulfato de potasio (Oxone™) (0,37°mmol, 114 mg, 1,1 eq.) disuelto en agua (1,2 ml) gota a gota. La suspension formada se agito a 0 °C y se hicieron adiciones escalonadas de Oxone™ en agua hasta la finalization de la reaction. La mezcla de reaction se filtro y el solido obtenido se lavo con agua, acetonitrilo y eter y se seco al vatio para proporcionar el compuesto del t^tulo. Rendimiento del 90 %. %. 5h (DMSO-ds): 9,15 (1 H, s), 8,13 (2H, dd, J: 7,96, 2,25), 7,70 (3H, m), 5,67 (1H, d, J: 13,06), 5,52 (1 H, d, J: 13,06), 2,81 (3H, s).
(VIII) Preparation de C8-lmidazoles
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Sintesis 58
Hidroyoduro de 3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbimidotioato de metilo
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Una solucion de 3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbotioamida (2,75 g, 13,1°mmol) y yoduro de metilo (8,2 ml, 131°mmol) en acetonitrilo (900 ml) se agito a, temperatura ambiente durante 3 dias. La mezcla se concentro al vacio y el solido se suspendio en eter dietilico. El precipitado se filtro y se lavo con eter dietilico para proporcionar el compuesto del titulo puro en forma de un solido de color naranja (4,03 g, rendimiento del 88 %). 5h (DMSO-ds): 11,6 (1 H, s a), 9,18 (1H, s) 3,94 (3H, s), 2,82 (3H, s).
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Hidroyoduro de metil-4-oxo-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbimidotioato
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Se disolvio 4-oxo-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbotioamida (0,323 g; 0,86°mmol) en MeCN seco (1 ml) y se anadio yodometano (1,220 g; 8,6°mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Un precipitado amarillo se filtro, se lavo con eter dietflico y se seco para proporcionar el compuesto del titulo (90 %). 5h (DMSO-d6): 9,23 (1 H, s), 5,24 (2H, d, J = 2,6), 3,61 (1 H, t, J = 6): 2,6), 2,87 (3H, s).
Amidinas C8-sustituidas: se anadio trietilamina (1,1 eq.) a una suspension del clorhidrato de aminocetona apropiado en acetonitrilo (4 ml/100 mg de hidroyoduro de S-metiltioimidato) y la mezcla se agito durante 5 minutos (10 minutos en el caso de la aminoacetofenona) a temperatura ambiente antes de la adicion del derivado de hidroyoduro de S- metiltioimidato 8-sustituido apropiado. La mezcla se agito durante el tiempo de reaccion especificado para cada compuesto y el precipitado, que se formo durante la reaccion, se filtro, se lavo sucesivamente con agua fria, acetonitrilo, acetato de etilo y eter dietilico para proporcionar el derivado de hidroyoduro de amidina 8-sustituido en forma de un solido de color blanquecino. El producto se uso en bruto para la siguiente etapa. (Los espectros de RMN de las amidinas en bruto mostraron que estas se obtuvieron como una mezcla con los hidroyoduros de imidazol 8-sustituido.)
Sintesis 60
Hidroyoduro de 3-metil-4-oxo-N-(2-oxo-2-feniletil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboximidamida
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Usando el procedimiento general, el compuesto del titulo se sintetizo a partir de hidroyoduro de 3-metil-4-oxo-3,4- dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbimidotioato de metilo y aminoacetofenona, usando un tiempo de reaccion para la formacion de amidina de 3,5 horas. Rendimiento del 34 %. 5h (DMSO-d6): 9,69 (2H, m), 9,51 (1H, s a), 9,22 (1H, s), 8,07-8,05 (2H, m), 7,78-7,73 (1 H, m), 7,65 -7,61 (2H, m), 5,24 (2H, d, J = 6,0), 4,06 (3H, s).
Sintesis 61
Hidroyoduro de 3-metil-4-oxo-N-(2-oxo-2-(tiofen-2-il)etil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-
carboximidamida
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Usando el procedimiento general, el compuesto del titulo se sintetizo a partir de hidroyoduro de 3-metil-4-oxo-3,4- dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbimidotioato de metilo y clorhidrato de 2-amino-1-(tiofen-2-il)etanona, usando un tiempo de reaccion de 16 horas para la formation de amidina. Rendimiento del 66 %. 5h (DMSO-d6): 9,76-9,73 (1H, m), 9,69 (1H, s), 9,49 (1 H, s a), 9,22 (1 H, s), 8,16 (1 H, dd, J = 4,9, 1,1), 8,12 (1 H, dd, J = 3,8, 1,1), 7,37 (1 H, dd, J = 4,9, 3,8), 5,17 (2H, d, J = 6,3), 4,06 (3H, s).
Sintesis 62
Hidroyoduro de 4-oxo-N-(2-oxo-2-feniletil)-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-
carboximidamida
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Usando el procedimiento general, el compuesto del titulo se sintetizo a partir de hidroyoduro de 4-oxo-3-(prop-2-inil)- 3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbimidotioato de metilo y clorhidrato de aminoacetofenona, usando un tiempo de reaccion de 5 horas y 30 minutos para la formacion de amidina. Rendimiento del 29 %. 5h (DMSO-d6): 9,74 (2H, m), 9,54 (1H, s a), 9,25 (1 H, s), 8,07-8,05 (2H, m), 7,78-7,73 (1H, m), 7,65-7,61 (2H, m), 5,27-5,24 (4H, m), 3,62 (1 H, t, J = 2,5).
Sintesis 63
3-Metil-8-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-049)
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Una mezcla de hidroyoduro de 3-metil-4-oxo-N-(2-oxo-2-feniletil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8- carboximidamida (250 mg) en HCl 3 N (17 ml) se calento a 80 °C durante la noche. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se dejo a 4 °C durante 1 hora y el precipitado se filtro y se lavo sucesivamente con agua fria, acetato de etilo y eter dietilico para proporcionar una mezcla 97:3 de sal de clorhidrato y hidroyoduro (analisis elemental) del compuesto del titulo.
La sal (50 mg) se disolvio en MeCN:MeOH y se anadio trietilamina (23 |jl) y se formo un precipitado casi inmediatamente. La suspension resultante se agito durante 5 minutos y se anadio metanol. El precipitado se filtro y se lavo sucesivamente con agua, acetato de etilo y eter dietilico para proporcionar el compuesto del titulo puro en forma de un solido de color amarillo brillante (26 mg, 50 %). 5h (DMsO-d6): 12,9 (1H, s a), 8,89 (1H, s), 7,92-7,89 (2H, m), 7,80 (1 H, s a), 7,40 (2H, t, J = 7,6), 7,24 (1 H, t, J = 7,2), 3,86 (3H, s).
Sintesis 64
3-Metil-8-(4-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-048)
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Una mezcla de hidroyoduro de 3-metil-4-oxo-N-(2-oxo-2-(tiofen-2-il)etil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8- carboximidamida (40 mg) en HCl 3 N (3 ml) se calento a 80 °C durante la noche. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se dejo a 4 °C durante 2 horas y el precipitado se filtro y se lavo sucesivamente con agua fria, acetato de etilo y eter dietilico para proporcionar una mezcla de las sales de clorhidrato y yodhidrato del compuesto del titulo (24 mg).
La sal (24 mg) se disolvio en MeCN:MeOH y se anadio trietilamina (10 pl). La mezcla se agito durante 5-10 minutos y se concentro al vado. El solido resultante se suspendio en acetato de etilo y el producto se filtro y se lavo sucesivamente con agua, acetato de etilo y eter dietilico para proporcionar el compuesto del titulo puro en forma de un solido de color amarillo brillante (10 mg, 49 %). 5h (DMSO-ds): 12,9 (1H, s a), 8,89 (1H, s), 7,67 (1H, s a), 7,447,39 (2H, m), 7,08 (1 H, dd J = 4,7, 3,9), 3,86 (3H, s).
Sintesis 65
8-(4-Fenil-1H-imidazol-2-il)-3-(prop-2-inil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-050)
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Una mezcla de hidroyoduro de 4-oxo-N-(2-oxo-2-feniletil)-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8- carboximidamida (45 mg) en HCl 3 N (4 ml) se calento a 80 °C durante la noche. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se dejo a 4 °C durante 2 horas y el precipitado se filtro y se lavo sucesivamente con agua fria, acetato de etilo y eter dietilico para proporcionar una mezcla de las sales de clorhidrato y yodhidrato del compuesto del titulo.
El producto se disolvio en MeCN:MeOH y se anadio trietilamina (30 pl). La mezcla se agito durante 10 minutos y se concentro al vacio. El solido resultante se suspendio en acetato de etilo y el producto se filtro y se lavo sucesivamente con agua, acetato de etilo y eter dietilico para proporcionar el compuesto del titulo puro en forma de un solido de color amarillo brillante (18 mg, 34 %). 5h (DMSO-ds): 12,9 (1H, s a), 8,93 (1H, s), 7,90-7,88 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 2,3), 7,43-7,36 (2H, m), 7,21-7,25 (1 H, m), 5,11 (2H, d, J = 2,5), 3,51 (1 H, d, J = 2,5). (El espectro de RMN mostro que el producto contenia ~15 % del regioisomero.)
Sintesis 66
Hidroyoduro de N-(2,2-dimetoxietil)-3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboximidamida
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Se anadio dimetil acetal de aminoacetaldehido (68 pl, 0,624°mmol) a una suspension de hidroyoduro de 3-metil-4- oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbimidotioato de metilo (200 mg, 0,568°mmol) en acetonitrilo (8 ml) y la mezcla se agito durante la noche. El precipitado, que se formo durante la reaccion, se filtro y se lavo sucesivamente con agua, acetonitrilo, acetato de etilo y eter dietilico para proporcionar el producto del titulo en forma de un solido de color amarillo brillante (92 mg, 58 %). 5h (DMSO-ds): 9,50 (3H, s a), 9,17 (1H, s), 4,69-4,71 (1 H, t, J = 5,3), 3,95 (3H, s), 3,70-3,72 (2H, d, J = 5,3), 3,37 (6H, s).
(En algunos casos, la concentracion del filtrado, la suspension del solido resultante en eter y filtration del producto podria proporcionar la amidina en una pureza adecuada para usarse, sin manipulation adicional, en la siguiente etapa).
Sintesis 67
8-(1H-lmidazol-2-il)-3-metilimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-047)
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Una solution de hidroyoduro de N-(2,2-dimetoxietil)-3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8- carboximidamida (60 mg; 0,147°mmol) en HCl 3 N (4,5 ml) se agito a 80 °C durante la noche y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. La solucion se concentro a alto vacio y el residuo se disolvio en MeCN:MeOH. Se anadio trietilamina (1,2 eq.) y la mezcla se agito durante 5 minutos. La mezcla se absorbio sobre silice y el producto se purifico mediante cromatografia ultrarrapida usando DCM:MeOH (90:10) como eluyente para proporcionar un solido de color amarillo/verde (22 mg). El espectro de RMN del producto mostro contamination con clorhidrato de trietilamina, por lo que el producto se suspendio en eter dietilico, se filtro y se lavo sucesivamente con agua, acetato de etilo y eter dietilico para proporcionar el producto del titulo puro en forma de un solido de color amarillo/verde (16 mg, 39 %). 5h (DMSO-ds): 12,8 (1 H, s a), 8,86 (1 H, s), 7,22 (1 H, s), 3,85 (3H, s).
(IX) Preparation de imidazoles C8-alquilados
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Sintesis 68
3-Metil-8-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-051)
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Se anadio hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral, 19 mg, 0,467°mmol) en porciones a una solucion de clorhidrato de 8-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3-(prop-2-inil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (70 mg) en DMF (3 ml) y la mezcla se sometio a ultrasonidos varias veces hasta que ceso el desprendimiento de hidrogeno. Se anadio yoduro de metilo (66 pl, 1,065°mmol) y la mezcla se agito durante la noche. La solucion resultante se vertio en hielo y despues se dejo a 4 °C durante 5 horas. El precipitado se filtro y se lavo sucesivamente con agua y eter diefilico. Se combinaron 10 mg de producto en bruto obtenido de un experimento anterior y la mezcla en bruto se absorbio sobre silice. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia ultrarrapida usando DCM:MeOH (95:5) como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo brillante (25 mg, 23 %). El espectro de RMN del producto mostro que contenia ~5/6 % de cada material de partida o el regioisomero del producto. 5h (DMSO-d6): 8,92 (1 H, s), 7,89 (1H, s), 7,89-7,92 (2H, m), 7,38-7,42 (2H, m), 7,22-7,26 (1H, m), 3,98 (3H, s), 3,87 (3H, s).
Sintesis 69
8-(1-Metil-4-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-3-(prop-2-inil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-053)
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Se disolvio 3-(prop-2-inil)-8-(5-(tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (0,15°mmol) en DMF seca (1 ml) y se enfriaron en hielo en una atmosfera de nitrogeno. Se anadio una suspension al 60 % de hidruro de sodio en aceite mineral (0,17°mmol) en una porcion y la reaccion se agito en hielo durante 10 minutos. Despues, se anadio yoduro de metilo (0,30°mmol) gota a gota a la reaccion y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se retiro al vacio y el producto se aislo mediante cromatografia en capa fina preparativa eluyendo con MeOH al 2,5 %/DCM. Rendimiento del 90 %. 5h (DMSO-d6): 8,97 (1 H, s), 7,78 (1 H, s), 7,40 (1 H, dd, J = 5,2, 1,2), 7,33 (1 H, dd, J = 3,6, 1,2), 7,08 (1 H, m), 5,13 (2H, d, J = 2,4), 3,96 (3H, s), 3,52 (1 H, t, J = 2,4).
Sintesis 70
8-(1-Metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3-(prop-2-inil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-052)
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Se disolvio 8-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3-(prop-2-inil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (1,07°mmol) en DMF seca (35 ml) y se enfriaron en hielo en una atmosfera de nitrogeno. Se anadio una suspension al 60 % de hidruro de sodio en aceite mineral (1,18°mmol) en una porcion y la reaccion se agito en hielo durante 10 minutos. Despues, se anadio yoduro de metilo (2,14°mmol) gota a gota a la reaccion y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se vertio en agua con hielo (140 ml) y el precipitado se filtro, se lavo con agua, acetato de etilo y
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eter dietilico y se purifico mediante cromatografia en columna (hexano:acetato de etilo 4:3) para proporcionar el compuesto del tltulo (0,030 g; 89 %). 5h (DMSO-d6): 8,97 (1 H, s), 7,90 (1 H, s), 7,83 (2H, d, J = 7,2), 7,40 (2H, t, J = 7,6), 7,25 (1 H, t, J = 7,2), 5,13 (2H, d, J = 2,0), 3,99 (3H, s), 3,52 (1 H, J = 2,0).
(X) Preparacion de C8-Imidamidas
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Sintesis 71
Hidroyoduro de 2-(4-oxo-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboximidamido)acetato de metilo (SS-001)
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Se suspendio ester metflico de glicina (0,14°mmol) en MeCN seco (1 ml). Se anadio trietilamina (0,14°mmol) y la solucion se agito durante 10 minutos. Despues, se anadio hidroyoduro 4-oxo-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1- d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbimidotioato de metilo (0,13°mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado resultante se filtro y se lavo con MeCN y eter. 5h (DMSO-d6): 9,70 (2H, s a), 9,22 (1 H, s), 5,76 (1 H, s), 5,24 (2H, d, J = 2,4), 4,45 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,60 (1 H, t, J = 2,4).
(XI) Preparacion de C8-benzoxazoles
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Sintesis 72
8-(Benzo[d]oxazol-2-il)-3-metilimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-054)
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Se anadio doroformiato de isobutilo (350 ml, 2,69°mmol, 1,05 eq.) seguido de trietilamina (375 ml, 2,69°mmol, 1,05 eq.) a una solucion de acido 3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxflico (500 mg, 2,56°mmol) en THF (150 ml) y la mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado de clorhidrato de trietilamina, que se formo durante la reaccion, se retiro por filtracion y se anadio 2-aminofenol (294 mg, 2,69°mmol, 1,05 eq) al filtrado. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante la noche. El precipitado, que se formo durante la noche, se filtro y el solido se lavo sucesivamente con acetato de etilo y eter dietilico.
El producto en bruto se suspendio en acetato de etilo y la suspension resultante se filtro. El solido se lavo sucesivamente con agua, acetato de etilo y eter dietilico para proporcionar 415 mg de N-(2-hidroxifenil)-3-metil-4- oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida en forma de un solido de color amarillo brillante (rendimiento del 57 %). El producto se utilizo sin purification adicional en la siguiente etapa. 5h (DMSO-d6): 10,3 (1 H, s), 9,79 (1 H, s), 8,93 (1 H, s), 8,33 (1 H, dd, J = 8,0, 1,2), 6,94-7,00 (2H, m), 6,86 (1 H, ddd, J = 8,0, 6,5, 2,0), 3,91 (3H, s).
Se anadio azodicarboxilato de diisopropilo (0,688 ml, 3,49°mmol) gota a gota a una suspension de la N-hidroxifenil carboxamida (200 mg, 0,70°mmol) en bruto y trifenilfosfina (916 mg, 3,49°mmol) en THF (8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla, que se convirtio en una solucion y despues en una suspension espesa, se agito durante la noche. La mezcla se diluyo con una pequena cantidad de THF y el precipitado se filtro y se lavo con THF y eter dietilico para proporcionar 470 mg del compuesto del titulo en bruto en forma de un solido de color amarillo verde brillante. Se absorbieron 235 mg del producto en bruto sobre silice y el producto se purifico mediante cromatografia ultrarrapida usando DCM:MeOH (98:2) como eluyente para proporcionar 65 mg del compuesto del titulo puro en forma de un solido de color amarillo/verde brillante (rendimiento del 69 %). 5h (DMSO-d6): 9,01 (1 H, s), 7,87-7,91 (2H, m), 7,48 (2H, m), 3,91 (3H, s).
Sintesis 73
8-(Benzo[d]oxazo)-2-il)-3-(metilsulfinilmetil)imidazo[5,1 -d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-056)
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Se anadio cloroformiato de isobutilo (141 |jl, 1,09°mmol) seguido de trietilamina (152 |jl, 1,09°mmol) a una solucion de acido 3-(metiltiometil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxflico (250 mg, 1,04°mmol) en THF (60 ml) y la mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado de clorhidrato de trietilamina, que se formo durante la reaccion, se retiro por filtracion y se anadio 2-aminofenol (119 mg, 1,09°mmol) al filtrado. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante tres dias y se concentro al vacio. El producto en bruto se absorbio sobre silice y se purifico mediante cromatografia ultrarrapida usando una elucion en gradiente de DCM:MeOH (97:3 a 90:10) para proporcionar 167 mg de N-(2-hidroxifenil)-3-(metiltiometilo)- 4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida en forma de un solido de color amarillo/verde (rendimiento del 49 %). El producto estaba contaminado con aproximadamente el 10 % de una impureza sin caracterizar y se uso sin purificacion adicional. 5h (DMSO-d6): 10,3 (1H, s), 9,80 (1H, s), 8,96 (1 H, s), 8,33 (1 H, dd, J = 8,0, 1,2), 6,95-6,99 (2H, m), 6,85-6,89 (1 H, ddd, J = 8,0, 6,5, 2,2), 5,47 (1 H, s), 2,26 (3H, s).
Se anadio azodicarboxilato de diisopropilo (206 jl, 1,09°mmol) gota a gota a una suspension de la N-hidroxifenil-
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carboxamida en bruto (165 mg, 0,50°mmol) y trifenilfosfina (286 mg, 1,09°mmol) en THF (6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se volvio homogenea y se agito durante la noche. El precipitado, que se formo durante la noche, se filtro y se lavo con eter dietilico. El filtrado, que contenia principalmente 8-(benzo[d]oxazol-2-il)-3- (metiltiometil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona, se combino con el precipitado para la purificacion mediante cromatografia ultrarrapida usando DCM:MeOH (98:2) como eluyente para proporcionar 50 mg de 8-(benzo[d]oxazol-
2-il)-3-(metiltiometilo)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona en forma de un solido de color amarillo/verde brillante. 5h (DMSO-ds): 9,05 (1H, s), 7,88-7,93 (2H, m), 7,46-7,54 (2H, m), 5,48 (2H, s), 2,29 (3H, s). El espectro de RMN tambien mostro que el producto contenia un 5-10 % de oxido de trifenilfosfina. El producto se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Una solucion acuosa (250 pl) de Oxone™ (54 mg, 0,195°mmol) se anadio a una solucion agitada de 8- (benzo[d]oxazol-2-il)-3-(metiltiometilo)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (25 mg, 0,0795°mmol) en DMF (1 ml) y la suspension resultante se agito durante la noche. La mezcla se vertio en hielo (10 g) y el precipitado se filtro y se lavo sucesivamente con agua, acetato de etilo y eter dietilico para proporcionar 19 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo brillante (rendimiento del 73 %). 5h (DMSO-d6): 9,12 (1 H, s), 7,89-7,94 (2H, m), 7,47-7,55 (2H, m), 5,66 (1H, d, J = 13,2), 5,53 (1 H, d, J = 13,2), 2,80 (3H, s). CLEM: pureza del 97 % a 4,63 min, m/z (EN+): 331,1 (MH+).
Sintesis 74
8-(benzo[d]oxazol-il-2)-3-(prop-2-inil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-055)
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se anadio cloroformiato de isobutilo (156 pl, 1,20°mmol) seguido de trietilamina (167 pl, 1,20°mmol) a una solucion de acido 4-oxo-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxilico (250 mg, 1,14°mmol) en THF (100 ml) y la mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado de clorhidrato de trietilamina, que se formo durante la reaccion, se retiro por filtracion y se anadio 2-aminofenol (131 mg, 1,20°mmol) al filtrado. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante tres dias y se concentro al vacio. El producto en bruto se absorbio sobre silice y se purifico mediante cromatografia ultrarrapida usando DCM:MeOH (98:2) como eluyente para proporcionar 156 mg de N-(2-hidroxifenil)-4-oxo-3-(prop-2-inil)-3,4- dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida en forma de un solido de color amarillo (rendimiento del 44 %). 5h (DMSO-d6): 10,3 (1H, s), 9,79 (1H, s), 8,97 (1H, s), 8,33 (1H, dd, J = 8,0, 1,3), 6,95-6,99 (2H, m), 6,85-6,89 (1H, ddd, J = 8,0, 6,5, 2,0), 5,18 (1H, d, J = 2,5), 3,55 (1 H, t, J = 2,5).
Se anadio azodicarboxilato de diisopropilo (98 pl, 0,518°mmol) gota a gota a una suspension de la N- hidroxifenilcarboxamida (74 mg, 0,238°mmol) en bruto y trifenilfosfina (136 mg, 0,518°mmol, 2,2) en THF (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se volvio homogenea y se agito durante la noche. El precipitado, que se formo durante la noche, se filtro y se lavo con una pequena cantidad de DCM para proporcionar 39 mg de producto en bruto. Se combinaron 19 mg de mezcla en bruto obtenida de una sintesis anterior para la purificacion mediante cromatografia ultrarrapida usando DCM:MeOH (98:2) como eluyente para proporcionar 34 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo/verde brillante (rendimiento del 29 %). 5h (DMSO-d6): 9,06 (1 H, s, CH), 7,88-7,93 (2H, m), 7,48-7,52 (2H, m), 5,19 (2H, d, J = 2,5), 3,56 (1H, t, J = 2,5).
Sintesis 75
8-(Benzo[d]oxazol-2-carbonil)-3-(metoximetil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-057)
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A acido 3-(metoximetil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxilico (1,14°mmol 0,256 g) en DMF (2,5 ml) se le anadio HBTU (0,454 g; 1,20°mmol), y la mezcla se agito durante 20 minutos. Se anadio 2-aminofenol (0,187 g; 1,71°mmol), seguido inmediatamente por DIPEA (400 pl). La mezcla se agito durante 6 horas, despues se vertio sobre hielo. Una vez que el hielo se haWa derretido, el solido de color naranja/marron se filtro y se uso sin purificacion adicional. 5h (DMSO-ds): 10,36 (1 H, s), 9,80 (1 H, s), 8,98 (1 H, s), 8,34 (1 H, m), 6,96-7,01 (2H, m), 6,85-6,89 (1H, m), 5,65 (2H, s), 3,44 (3H, s).
A una suspension de la N-(2-hidroxifenil)-3-(metoximetil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8- carboxamida (0,102 g; 0,322°mmol) y trifenilfosfina (0,184 mg; 0,700°mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se le anadio azodicarboxilato de diisopropilo (132 pl; 0,700°mmol). La suspension desaparecio inmediatamente y la mezcla de reaccion se volvio de color rojo. Despues de agitarse durante un corto periodo de tiempo, reaparecio un precipitado. Se continuo agitando durante la noche. El solido se filtro y se lavo con DCM para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo. (0,037 mg; 39 %).
(XII) Preparacion de C8-benzotiazoles
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Sintesis 76
8-(Benzo[d]tiazol-2-il)-3-metilimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-058)
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A. Una mezcla de 3-metil-4-oxo-N-fenil-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida (430 mg, 1,59°mmol), pentasulfuro de fosforo (212 mg, 0,48°mmol) y hexametildisiloxano (680 pl, 3,18°mmol) en DCM (20 ml) se calento a reflujo durante la noche. El producto en bruto se absorbio sobre silice y se purifico mediante cromatografia ultrarrapida usando una elucion en gradiente de DCM:MeOH (100:0 a 98:2) para proporcionar 372 mg de 3-metil-4-oxo-N-fenil-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbotioamida en forma de una mezcla inseparable 1,5:1 con el material de partida.
B. Se anadio peryodinano de Dess Martin (202 mg, 0,477°mmol) en pequenas porciones a una solucion de 3-metil- 4-oxo-N-fenil-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbotioamida (300 mg (en forma de una mezcla 3:2 con carboxamida), 0,434 mmol) en cloroformo (60 ml) y la reaccion se controlo mediante cromatografia en capa fina. La mezcla se agito durante 1 hora y se anadieron 20 mg de peryodinano de Dess Martin. La mezcla se agito durante 30
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minutos y el producto en bruto se absorbio sobre silice y se purifico mediante cromatografia ultrarrapida usando DCM:MeOH (98:2) como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo puro en forma de un solido de color amarillo brillante (12 mg, 10 %). 5h (DMSO-ds): 8,96 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J = 8,0), 8,15 (1 H, d, J = 8,0), 7,58 (1 H, td, J = 7,6,1,3), 7,50 (1 H, td, J = 7,6, 1,2), 3,90 (3H, s).
Sintesis 77
8-(Benzo[d]tiazol-2-il)-3-(prop-2-inil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-059)
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Se anadio cloroformiato de isobutilo (187 pl, 1,43°mmol) seguido de trietilamina (200 pl, 1,43°mmol) a una solution de acido 4-oxo-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxnico (300 mg, 1,37°mmol) en THF (100 ml) y la mezcla se agito durante 75 minutos a temperatura ambiente. El precipitado de clorhidrato de trietilamina, que se formo durante la reaction, se filtro y se anadio 2-aminotiofenol (153 pl, 1,43°mmol) al filtrado. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante la noche y la suspension se filtro. El precipitado se caracterizo como clorhidrato de trietilamina. El filtrado se concentro al vacio y el residuo se suspendio en eter dietilico. El precipitado se filtro y se lavo sucesivamente con agua y acetato de etilo. El producto era soluble en acetato de etilo por lo que el filtrado se concentro al vacio. El residuo se suspendio en eter dietilico y se filtro para proporcionar N-(2-mercaptofenil)-4-oxo-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8- carboxamida (254 mg). El espectro de RMN del producto en bruto mostro que se obtuvo una mezcla compleja que contenia la N-mercaptofenil carboxamida, el compuesto del titulo y otras impurezas no caracterizadas. Se anadio azodicarboxilato de diisopropilo (127 pl, 0,674°mmol) gota a gota a una suspension de la mezcla (100 mg) y trifenilfosfina (178 mg, 0,674°mmol) en THF (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante la noche y se diluyo en diclorometano y metanol. El producto en bruto se absorbio sobre silice y se purifico mediante cromatografia ultrarrapida usando DCM:MeOH (98:2) como eluyente para proporcionar 44 mg de un solido pegajoso. El solido se suspendio en eter dietilico. El precipitado se filtro y se lavo con eter dietilico para proporcionar el compuesto del titulo puro en forma de un solido de color amarillo brillante (12 %). 5h (DMSO-d6): 9,02 (1H, s, CH), 8,21-8,23 (1H, ddd, J = 8,0, 1,3, 0,6), 8,18-8,16 (1 H, ddd, J = 8,0, 1,3, 0,6), 7,63-7,55 (1 H, m), 7,54-7,51 (1 H, m), 5,19 (2H, d, J = 2,5), 3,56 (1 H, t, J = 2,5).
Sintesis 78
8-(Benzo[d]tiazol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-060)
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A una mezcla de ester de polifosfato (vease, por ejemplo Yalpn et al., Eur. J. Med. Chem., 1992, Vol. 27, pags. 401406) (1 g) y cloroformo (3 ml) se le anadio acido 3-(metoximetil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8- carboxilico (225 mg; 1°mmol) y 2-aminotiofenol (107 pl; 1°mmol). La mezcla se calento cuidadosamente a 70 °C durante 3,5 horas, despues se enfrio y el cloroformo se retiro a presion reducida. El residuo se anadio a agua (100 ml), que se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las fracciones organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El producto en bruto se lavo con eter/hexano y se purifico mediante cromatografia en columna para proporcionar un polvo de color amarillo palido (0,007 g; 3 %). 5h (DMSO-d6): 9,03 (1 H, s), 8,22 (1 H, d, J = 7,9), 8,17 (1 H, d, J = 7,9), 7,61 (1 H, td, J = 7,7, 1,3), 7,53 (1 H, td, J = 7,6, 1,2), 5,65 (2H, s), 3,46 (3H, s).
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A una solucion de acido 3-(metiltiometil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbox^lico (2,07°mmol, 0,5 g, 1 eq.) en THF (166 ml) se le anadio cloroformiato de isobutilo (2,18°mmol, 285 |jl, 1,05 eq.) y trietilamina (2,18°mmol, 302 jl, 1,05 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 90 minutos y despues se anadio 2-aminobencenotiol (2,18°mmol, 233 jl, 1,05 eq.) de una sola vez y la solucion se agito a temperatura ambiente durante la noche. El volumen de la mezcla de reaccion se redujo a sequedad y el residuo solido se trituro en acetato de etilo, se filtro, se lavo con agua y eter y se seco al vado. El solido obtenido se purifico mediante la absorcion en s^lice y la carga en una columna para cromatografia ultrarrapida y se eluyo usando DCM:MeOH 200:1 para proporcionar el compuesto del titulo. Rendimiento = 26 %. 5h (DMsO-de): 9,01 (1 H, s), 8,21 (1 H, m), 8,15 (1 H, m), 7,60 (1 H, m), 7,53 (1 H, m), 5,47 (2H, s), 2,29 (3H, s).
Sintesis 80
8-(Benzo[d]tiazol-2-il)-3-(metilsulfinilmetil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-061)
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A una solucion a 0 °C de 8-(benzo[d]tiazol-2-il)-3-(metiltiometilo)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (0,23°mmol, 75 mg, 1 eq.) en DMF (4,5 ml) se le anadio lentamente gota a gota Oxone™ (0,25°mmol, 77 mg, 1,1 eq.) disuelto en agua (0,75 ml). La suspension formada se agito a 0 °C y se hicieron adiciones escalonadas de Oxone™ en agua hasta la finalizacion de la reaccion. La mezcla de reaccion se filtro y el solido obtenido se lavo con agua, acetonitrilo, acetato de etilo y eter y se seco al vacio para proporcionar el compuesto del titulo. Rendimiento: 98 %. 5h (DMSO-ds): 9,07 (1 H, s), 8,22 (1H, m), 8,16 (1H, m), 7,60 (1 H, m), 7,52 (1H, m), 5,63 (1 H, d, J = 13,2), 5,50 (1 H, d, J = 13,2), 2,79 (3H, s).
(XIII) Preparation de C8-bencimidazoles
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Sintesis 81
N-(2-Aminofenil)-3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida
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El compuesto del titulo se sintetizo siguiendo el procedimiento general para la smtesis de derivados de N-fenil-8- carboxamida usando fenilendiamina en lugar de anilina y DCM:MeOH (98:2) como eluyente durante la purificacion mediante cromatografia ultrarrapida (rendimiento del 38 %). 5h (DMSO-d6): 9,72 (1H, s), 8,94 (1H, s), 7,43-7,45 (1H, dd, J1 = 7,8, J2 = 1,3), 6,96-7,00 (1 H, ddd, J = 7,5, 7,3, 1,6), 6,83-6,85 (1 H, dd, J = 8,0, 1,3), 6,64-6,66 (1 H, m), 4,91 (2H, s), 3,90 (3H, s).
Sintesis 82
8-(1 H-Benzo[d]imidazol-2-il)-3-metilimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-062)
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Una solucion de N-(2-aminofenil)-3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida (300 mg) en HCl 3 N (15 ml) se calento a 90 °C durante la noche. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentro a sequedad a alto vado y el residuo se disolvio en MeCN:MeOH. Se anadio trietilamina (170 pl) a la solucion y el producto en bruto se absorbio sobre silice y se purifico mediante cromatografia ultrarrapida usando DCM:MeOH (95:5) como eluyente para proporcionar 8 mg del compuesto del titulo puro en forma de un solido de color verde (rendimiento del 3 %). 5h (DMSO-d6): 13,0 (1 H, s), 8,99 (1H, s), 7,73-7,75 (1 H, d, J = 7,5), 7,56-7,58 (1 H, d, J = 7,5), 7,23-7,27 (2H, m), 3,90 (3H, s).
Sintesis 83
3-Metil-8-(1-metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-066)
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A una solucion a 0 °C de 8-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-metilimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (0,54°mmol, 0,144 gramos, 1 eq.) en DMF anhidro (2,5 ml) se le anadio hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral (0,59°mmol, 24 mg, 1,1 eq.) en porciones. La suspension formada se agito a baja temperatura durante 10 minutos y se le anadio yoduro de metilo (1,07°mmol, 67 pl, 2 eq.) en una porcion. La suspension se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se filtro y el solido obtenido se lavo con agua, acetonitrilo y acetato de etilo y se seco al vado para proporcionar el compuesto del titulo. Rendimiento: 55 %. 5h (DMSO-d6): 9,02 (1H, s), 7,77 (1H, d, J: 8,09), 7,68 (1H, d, J: 8,12), 7,36 (1 H, m), 7,32 (1 H, m), 4,14 (3H, s), 3,90 (3H, s).
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Etapa A. Se anadio hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-W,W,W'N'-tetrametiluronio (908 mg, 2,40°mmol) a una solucion de acido 4-oxo-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxilico (500 mg, 2,28°mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla se agito 20 minutos antes de anadirse lentamente gota a gota a una solucion de fenilendiamina (370 mg, 3,42°mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agito durante la noche y se vertio en hielo. El precipitado resultante se filtro y se lavo sucesivamente con agua, acetato de etilo y eter dietilico para proporcionar 629 mg de un solido de color naranja. El producto en bruto se absorbio sobre silice y se purifico mediante cromatografia ultrarrapida usando DCM:MeOH (98:2) como eluyente para proporcionar 344 mg (49 %) de N-(2- aminofenil)-4-oxo-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida en forma de un solido de color naranja. 5h (DMSO-ds): 9,74 (1 H, s), 8,98 (1 H, s), 7,42-7,44 (1 H, dd, J = 8,0, 1,3), 6,96-7,00 (1 H, ddd, J = 8,0, 7,3, 1,6), 6,82-6,85 (1 H, dd, J = 8,0, 1,4), 6,64-6,68 (1 H, m), 5,17 (2H, d, J = 2,5), 4,91 (2H, s),3,54 (1 H, t, J =
2.5) .
Etapa B. Se anadio anhidrido triflico (82 pl, 0,485°mmol) gota a gota a 0 °C en atmosfera de nitrogeno a una solucion de oxido de trifenilfosfina (135 mg, 0,485°mmol) en DCM (1,5 ml) y la mezcla se agito a 0 °C durante 20 minutos. Despues, la solucion resultante se anadio gota a gota a 0 °C en atmosfera de nitrogeno a una suspension agitada de N-(2-aminofenil)-4-oxo-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida (50 mg, 0,162°mmol) en DCM (1,5 ml). La mezcla de color marron oscuro resultante se agito durante 3 dias y el precipitado, que se formo durante la reaction, se filtro. El solido se disolvio en MeCN:MeOH y se anadio trietilamina (75 pl). La mezcla se agito durante aproximadamente 5 minutos y despues se concentro al vacio. El producto en bruto se suspendio en acetato de etilo y la suspension resultante se filtro. El solido se lavo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo puro en forma de un solido de color amarillo brillante (22 mg, 47 %). (Se uso menos trietilamina (100 pl/250 mg material de partida) durante la neutralization en preparaciones a mayor escala). 5h (DMSO-ds): 13,1 (1H, s), 9,02 (1H, s), 7,73-7,75 (1H, m), 7,56-7,58 (1H, m), 7,22-7,27 (2H, m), 5,15 (2H, d, J =
2.5) , 3,53 (1 H, t, J = 2,5).
Sintesis 85
8-(1-Metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(prop-2-inil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-065)
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Se anadio hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral, 8 mg, 0,189 mmol, 1,1 eq.) en una portion a una suspension de 8-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(prop-2-inil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (50 mg, 0,172 mmol) en DMF (4,5 ml) a 0 °C y la mezcla, que se volvio de color rojo, se agito durante 5 minutos antes de la adicion de Mel (21 pl, 0,344°mmol, 2 eq.). Despues, la mezcla se agito durante la noche y se concentro a alto vacio. El producto se absorbio sobre silice y se purifico mediante cromatografia ultrarrapida usando DCM:MeCN (80:20) como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo/verde brillante (33 mg, rendimiento del 62 %). Despues, el producto se suspendio en acetato de etilo, se filtro y se lavo sucesivamente con agua, acetato de etilo y eter dietilico para retirar cualquier traza de DMF. 5h (DMSO-ds): 9,07 (1H, s), 7,76-7,79 (1H, m), 7,67-7,70 (1H, m), 7,35-7,39 (1H, m), 7,29-7,33 (1H, m), 5,17 (2H, d, J = 2,5), 4,14 (3H, s), 3,53-3,54 (1H, t, J = 2,5).
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A una solucion de acido 3-(metoximetil)-4-oxo-3,4-dil^idroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbox^lico (512 mg; 2,28°mmol) en DMF (50 ml) se le anadio HBTU (908 mg; 2,40°mmol). La solucion se agito durante 20 minutos, despues se anadio gota a gota durante 20 minutos a una solucion de fenilendiamina (370 mg; 6,84°mmol) en DMF (50 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 24 horas, despues se vertio sobre hielo (1 kg) y se dejo reposar hasta que el hielo se derritio. El solido resultante de color naranja se filtro y se purifico mediante cromatografia en columna (DCM:MeOH 98:2) para proporcionar N-(2-aminofenil)-3-(metoximetil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1- d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida en forma de un solido de color naranja. (474 mg; 70 %). 5h (DMSO-d6): 9,76 (1H, s), 8,99 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J = 7,9, 1,0), 6,99 (1 H, td, J = 7,6, 1,5), 6,84 (1 H, dd, J = 8,0, 1,3), 6,67 (1 H, dd, J = 7,6, 1,3), 5,64 (2H, s), 4,91 (2H, s), 3,44 (3H, s).
Se anadio anhidrido triflico (820 pl; 4,85°mmol) a una solucion de oxido de trifenilfosfina (1,35 g; 4,85°mmol) en DCM (15 ml) a 0 °C y la mezcla se agito durante 20 minutos, despues se anadio a una suspension de N-(2- aminofenil)-3-(metoximetil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida (0,500 g; 1,61°mmol- lotes combinados) en DCM (15 ml). La solucion se agito durante 96 horas y el precipitado se filtro. Esta era la sal de triflato del producto deseado (550 mg). Esta sal se disolvio en una mezcla de MeCN (19 ml) y MeOH (1 ml) y se anadio trietilamina (750 pl). El precipitado resultante se filtro y se lavo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo (269 mg; 56 %). La concentracion del filtrado y el lavado del residuo con acetato de etilo proporcionaron 48 mg adicionales de material puro. 5h (DMSO-d6): 13,09 (1 H, s), 7,75 (1H, d, J = 7,5), 7,58 (1 H, d, J = 7,1), 7,30-7,22 (2H, m), 5,64 (2H, s), 3,45 (3H, s).
(XIV) Preparacion de C8-Amino oxadiazoles
El acido carboxilico apropiado (1,03°mmol), tiosemicarbazida (1,03°mmol) y EDCI (0,592 g, 3,09°mmol) se agitaron en DCM (30 ml) a temperatura ambiente durante 48-144 horas. La mezcla se filtro y la "goma" resultante se volvio a disolver en MeOH, se sometio a ultrasonidos y se concentro al vacio para producir un material de color naranja/amarillo. La "goma" se adsorbio sobre silice y se purifico mediante cromatografia ultrarrapida para proporcionar el amino-oxadiazol objetivo.
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Sintesis 87
3-Metil-8-(5-(metilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-045)
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Usando el procedimiento general, el compuesto del fitulo se prepare y despues se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (DCM ^ DCM:MeOH, 10:3) para proporcionar un solido de color amarillo (0,027 g; %). 5h (DMSO-d6): 8,90 (1 H, s), 7,91 (1 H, c, J = 10), 3,85 (3H, s) y 2,89 (3H, d, J = 5).
Sintesis 88
3-Metil-8-(5-(fenilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW -044)
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Usando el procedimiento general, el compuesto del fitulo se prepare y despues se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (gel de s^lice, elucion en gradiente, DCM (100 %) a DCM:MeOH, 10:1) para proporcionar un solido de color amarillo (0,050 g, 0,161°mmol, 16 %). 5h (DMSO-d6): 10,90 (1H, s), 8,96 (1H, s), 7,66 (2H, d, J = 8,0), 7,39 (2H, t, J = 7,2), 7,05 (1 H, t, J = 7,2), 3,82 (3H, s).
Sintesis 89
8-(5-(Bencilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (WW-046)
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Usando el procedimiento general, el compuesto del trtulo se prepare y despues se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (DCM) para producir un solido de color verde palido. Rendimiento del 20 %. 5h (DMSO-d6): 8,97 (1H, s), 8,64 (1 H, t, J = 6,8), 7,42-7,34 (4H, m), 7,30-7,28 (1 H, m), 5,61 (1 H, s), 4,50 (2H, d, J = 4), 3,43 (3H, s).
(XV) Preparacion de C8-alquenos
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Sintesis 90
(E)-4-(2-(5-Nitro-1H-imidazol-4-il)vinil)benzonitrilo
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Se calento 4-cianobenzaldehido (75 g, 0,57 mol) a 110 °C. Una vez fundido, se anadieron 4-metil-5-nitroimidazol (15 g, 0,12 mol) y piperidina (5 g, 0,06 mol) y el calentamiento continuo durante 24 horas adicionales. Despues, se anadieron DMF (15 ml) e IPA (150 ml) y el precipitado se filtro de la solucion y se lavo con IPA (50 ml) para dejar el producto en forma de un solido de color amarillo (13,8 g, 49 %). pf > 300 °C. 5h (DMSO-d6): 7,95 (1 H, s), 7,88 (2H, d, J = 6,8), 7,78 (2H, d, J = 6,8), 7,78 (1H, d, J = 16,8), 7,50 (1H, d, J = 16,8); IR (cm-1) 2239 (C=N), 1502, 1348 (NO2); EM (m/z) 241,1 (C12H9N4O2 (M+1)).
Sintesis 91
(E)-4-(2-(5-Amino-1H-imidazol-4-il)vinil)benzonitrilo
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Se anadio paladio al 5 % sobre carbono (0,5 g) a una solucion de (E)-4-(2-(5-nitro-1H-imidazol-4-il)vinil)benzonitrilo (10 g, 0,04 mol) en metanol (500 ml) y la mezcla resultante se hidrogeno a presion atmosferica durante 24 horas. El catalizador se retiro por filtracion a traves de un lecho corto de Celite™ y el Celite™ se lavo con MeOH al 10 %/DCM (200 ml). El filtrado se evaporo a sequedad y se purifico mediante cromatografia en columna (MeOH al 10 %/DCM) para dejar el producto en forma de un solido de color amarillo/marron (6 g, 69 %). 5h (DMSO-d6): 11,76 (1H, s a, NH), 7,70 (2H, d, J = 8,4), 7,50 (2H, d, J = 8,4), 7,44 (1 H, d, J = 16,0), 7,36 (1 H, s), 6,42 (1 H, d, J = 16,0), 5,17 (2H, s a, NH2); IR (cm-1) 2220 (CeN), 1629 (C=C); EM (m/z) 211,0969 (C12H11N4 (M+1)) requiere 211,0984.
Sintesis 92
(E)-4-(2-(3-(Metoximetil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-8-il)vinil)benzonitrilo (MM-001)
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Se anadio nitrito de sodio (40 mg, 0,57°mmol) en agua (0,5 ml) a una suspension de (E)-4-(2-(5-amino-1H-imidazol-
4- il)vinil)benzonitrilo (100 mg, 0,47°mmol) en HBF4 al 50 % (2 ml) a 0 °C. Despues de agitarse a 0 °C durante 20 minutos, el precipitado se filtro de la solucion y se seco sobre P2O5. Este diazo compuesto se uso sin purificacion adicional. Se anadio isocianato de metoximetilo (150 mg, 1,8°mmol) a una solucion de (E)-4-(2-(4-diazo-4H-imidazol-
5- il)vinil)benzonitrilo (80 mg, 0,36°mmol) en DMSO seco (1 ml) en atmosfera de nitrogeno. La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 24 horas, despues se purifico mediante cromatografia en columna (MeCN al 5 %/DCM) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo (42 mg, 38 %). 5h (DMSO-d6): 8,48 (1H, s), 7,81 (1 H, d, J = 16,0), 7,71 (4H, m), 7,60 (1 H, d, J = 16,0) 5,72 (2H, s), 3,58 (3H, s); IR (cm-1) 2222 (CeN), 1631 (C=N); EM (m/z) 309,1121 (C15H13N6O2 (M+1)) requiere 309,1100.
Sintesis 93
(E)-5-Nitro-4-(2-(tiofen-2-il)vinil)-1H-imidazol
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Se anadio piperidina (1,7 g, 0,02 mol) a una suspension de 4-metil-5-nitro-imidazol (5 g, 0,04 mol) y 2- tiofenocarboxaldehido (22 g, 0,2 mol) y se calentaron a 100 °C durante 15 horas. Despues de enfriarse, se anadieron DMF (5 ml) e IPA (15 ml) y el precipitado se filtro de la solucion y se lavo con IPA (50 ml) para dejar el producto en forma de un solido de color amarillo (6,0 g, 69 %). 5h (DMSO-d6): 13,56 (1H, s a, NH), 7,90 (1 H, s), 7,66 (1 H, d, J = 16,4), 7,66 (1H, d, J = 5,0), 7,40 (1H, d, J = 16,4), 7,35 (1H, d, J = 3,6), 7,15 (1H, dd, J = 3,6, 5,0).
Sintesis 94
(E)-4-(2-(Tiofen-2-il)vinil)-1H-imidazol-5-amina
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Se anadio paladio al 5 % sobre carbono (0,5 g) a una solucion de (E)-5-nitro-4-(2-(tiofen-2-il)vinil)-1H-imidazol (4,5 g, 0,02 mol) en metanol (500 ml) y la mezcla resultante se hidrogeno a presion atmosferica durante 24 horas. El catalizador se retiro por filtracion a traves de un lecho corto de Celite™ y el Celite™ se lavo con MeOH al 10 %/DCM (200 ml). El filtrado se evaporo a sequedad y se purifico mediante cromatografia en columna (MeOH al 5-10 %/DCM) para dejar el producto en forma de un solido de color marron palido (2,75 g, 71 %). 5h (DMSO-d6): 11,58 (1H, s a, NH), 7,25 (2H, m), 6,95 (3H, m), 6,62 (1 H, d, J = 16,0), 4,86 (2H, s a, NH2).
Sintesis 95
(E)-3-(Metoximetil)-8-(2-(tiofen-2-il)vinil)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ona (MM-004)
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Se anadio nitrito de sodio (150 mg, 2,1°mmol) en agua (1 ml) a una suspension de (E)-4-(2-(tiofen-2-il)vinil)-1H- imidazol-5-amina (0,35 g, 1,8°mmol) en HBF4 al 10 % (4 ml) a 0 °C. Despues de agitarse a 0 °C durante 60 minutos, el precipitado se filtro de la solucion y se seco sobre P2O5. Este diazo compuesto (tramo de IR 2193°cm-1) se utilizo sin purificacion adicional. Se anadio isocianato de metoximetilo (0,43 g, 4,9°mmol) a una solucion de (E)-4-diazo-5- (2-(tiofen-2-il)vinil)4H-imidazol (0,3 g, 1,47°mmol) en DMSO seco (2 ml) en atmosfera de nitrogeno. La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 48 horas, despues se purifico mediante cromatografia en columna (DCM) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo (50 mg, 12 %). 5H (CDCb) 8,44 (1 H, s), 7,95 (1 H, d, J = 15,6), 7,34 (1 H, d, J = 5,1), 7,31 (1H, d, J = 15,6), 7,26 (1 H, d, J = 3,6), 7,08 (1 H, dd, J = 5.1,3.6), 5,69 (2H, s), 3,57 (3H, s).
Sintesis 96
(E)-4-(2-(3-(Metiltiometil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-8-il)vinil)benzonitrilo (MM-002)
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Una solucion de (isocianatometil)(metil)sulfano (337 mg, 3,27°mmol) en DMSO seco (1 ml) se anadio gota a gota en la oscuridad en atmosfera de nitrogeno a una suspension agitada de (E)-4-(2-(4-diazo-4H-imidazol-5- il)vinil)benzonitrilo (600 mg, 2,71°mmol) en DMSO (6 ml) y la mezcla se agito durante la noche. La solucion resultante se vertio en hielo y el precipitado se filtro y se lavo sucesivamente con agua y eter dietflico. El producto en bruto se seco al vado y se absorbio sobre silice y se purifico mediante cromatografia ultrarrapida usando DCM:MeCN (95:5) como eluyente para proporcionar el compuesto del fitulo puro en forma de un solido de color amarillo brillante (71 mg, 8 %). 5h (DMSO-d6): 8,87 (1H, s), 7,94-7,97 (2H, d, J = 8,6), 7,85-7,87 (2H, d, J = 8,6), 7,73 (2H, s), 5,40 (2H, s), 2,27 (3H, s).
Sintesis 97
(E)-4-(2-(3-(Metilsulfonilmetil)-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-8-il)vinil)benzonitrilo (MM-003)
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Se anadio isocianato(metilsulfonil)metano (440 mg, 3,25°mmol) gota a gota en la oscuridad en atmosfera de nitrogeno a una suspension agitada de (E)-4-(2-(4-diazo-4H-imidazol-5-il)vinil)benzonitrilo (600 mg, 2,71°mmol) en DMSO (6 ml) y la mezcla se agito durante la noche. La solucion resultante se vertio en hielo y el precipitado se filtro y se lavo sucesivamente con agua, acetato de etilo y eter dietilico. El producto en bruto se seco al vado y se absorbio sobre silice y se purifico mediante cromatografia ultrarrapida usando DCM:MeCN (90:10) como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo puro en forma de un solido de color amarillo brillante (31 mg, rendimiento del 3 %). 5h (DMSO-d6): 8,95 (1 H, s), 7,95-7,97 (2H, d, J = 8,6), 7,84-7,87 (2H, d, J = 8,6), 7,75 (2H, s), 5,76 (2H, s), 3,16 (3H, s).
(XVI) Preparacion de C8-carboxamidas
Se anadio cloroformiato de isobutilo (1,05 eq.) seguido de trietilamina (1,05 eq.) a una solucion del derivado de acido 8-carboxilico apropiado en THF y la mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. El precipitado de clorhidrato de trietilamina, que se formo durante la reaccion, se retiro por filtracion y se anadio anilina (1,05 eq.) al filtrado. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante la noche y se concentro al vado. El producto en bruto se absorbio sobre silice y se purifico mediante cromatografia ultrarrapida usando DCM:MeOH (95:5) como eluyente para proporcionar los compuestos objetivo (rendimiento del 57 %-68 %).
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Sintesis 98
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3-Metil-4-oxo-N-fenil-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida (LL-001)
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Usando el procedimiento general, se obtuvo el compuesto del tttulo. 5h (DMSO-d6): 10,40 (1 H, s), 8,95 (1H, s) 7,877,89 (2H, m), 7,35-7,39 (2H, m), 7,13-7,15 (1H, m), 3,90 (3H, s).
Sintesis 99
3-(Metoximetil)-4-oxo-N-fenil-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida (LL-002)
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Usando el procedimiento general, se obtuvo el compuesto del titulo. 5h (DMSO-d6): 10,4 (1H, s), 9,01 (1H, s), 7,877,89 (2H, m), 7,35-7,39 (2H, m), 7,11-7,16 (1 H, m), 5,65 (2H, s), 3,44 (3H, s).
(XVII) Preparacion de C8-hidroxamatos
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Sintesis 100
N-(Benciloxi)-4-oxo-3-(prop-2-inil)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida (RR-003)
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Se disolvieron acido 4-oxo-3-(prop-2-iml)-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxilico (0,46°mmol, 100 mg, 1 eq.), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU) (0,55°mmol, 208 mg, 1,2 eq.) y trietilamina (0,55°mmol, 77 pl, 1,2 eq.), en THF (30 ml) y DMF (1 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adicion de O-bencilhidroxilamina (0,55°mmol, 68 mg, 1,2 eq.) en una porcion. Despues de 24 horas de agitacion a temperatura ambiente, el volumen de la solucion se redujo a 5 ml y se vertio en hielo/agua. El solido formado se filtro y lavo con agua, acetato de etilo y eter y se seco al vado. Rendimiento: 72 %. 5h (DMSO- ds): 11,93 (1 H, s a), 8,89 (1 H, s), 7,48 (2H, m), 7,40 (3H, m), 5,15 (2H, d, J: 1,84), 4,97 (2H, s), 3,53 (1 H, sa).
Sintesis 101
N-(Benciloxi)-3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida (RR-002)
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Se anadio O-bencilhidroxilamina (195 pl, 1,68°mmol, 2 eq.) a una solucion de cloruro de 3-metil-4-oxo-3,4- dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbonilo en bruto (200 mg, 0,84°mmol; vease Arrowsmith et al., J. Med Chem, 2002, Vol. 45, n.° 25, pag. 5458) en THF (6 ml) y se formo un precipitado inmediatamente. La suspension resultante se agito durante 1 hora y 30 minutos y despues se vertio en hielo. La suspension se diluyo con agua y el precipitado se filtro y se lavo sucesivamente con agua, acetato de etilo y eter dietilico para proporcionar 158 mg del compuesto del titulo puro en forma de un solido de color blanquecino (rendimiento del 63 %). 5h (DMSO-d6): 11,9 (1H, s), 8,85 (1H, s), 7,42-7,50 (2H, m), 7,36-7,42 (3H, m), 4,96 (2H, s), 3,88 (3H, s).
Sintesis 102
N-hidroxi-3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida (RR-001)
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Una solucion de N-(benciloxi)-3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida (200 mg, 0,67°mmol) y Pd al 10 %/C (20 mg) en acetato de etilo:DMF (5:1) (36 ml) se puso en una atmosfera de hidrogeno durante 3 dias. La mezcla se filtro a traves de un lecho de Celite™ y el filtrado se concentro al vado. El residuo se suspendio en acetato de etilo y el precipitado se filtro y se lavo sucesivamente con agua, acetato de etilo y eter dietilico para proporcionar el compuesto del titulo puro en forma de un solido de color naranja palido (35 mg, rendimiento del 25 %). 5h (DMSO-ds): 11,2 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,82 (1H, s), 3,86 (3H, s)
Metodos biologicos
Metodos generates de cultivos celulares
La tecnicas de cultivo celular se realizaron en una cabina de seguridad microbiologica de Clase II que se limpio con IMS al 70 % en agua destilada antes de cada uso. Se cultivaron sistematicamente celulas de glioma en matraces de cultivo tisular Costar en medio liquido RPMI 1640 (que contenia 0,3 g/l de L-glutamina y 2 g/l de bicarbonato de sodio) complementado con FBS al 10 % inactivado por calor (55-59 °C) durante 1 hora para desnaturalizar las proteinas del complemento que de otro modo provocarian una respuesta inmunitaria celular que daria como resultado la lisis celular, aminoacidos no esenciales al 1 %, gentamicina 50 pg/ml y G418 400 pg/ml (reactivo de seleccion de vector). Se mantuvieron celulas de cancer colorrectal y melanoma en RPMI 1640 complementado con FBS al 10 %. Se cultivaron celulas MRC-5 en EMEM + FBS al 10 %, penicilina/estreptomicina al 1 %, aminoacidos no esenciales al 1 %, HEPES al 1 % (1 M) y bicarbonato de sodio al 1 %.
Las celulas se cultivaron a 37 °C en una incubadora humidificada en una atmosfera que comprendia aire al 95 %/CO2 al 5 %. Las celulas se subcultivaron cuando el crecimiento supero aproximadamente una confluencia del
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Para la crioconservacion, se separaron celulas viables en confluencia del 60-80 % por una cantidad minima de tripsina/EDTA y se volvieron a suspender en medio de congelacion esterilizado por filtracion (SFB al 95 %, DMSO al 5 %), se transfirieron a viales criogenicos esteriles y se congelaron durante la noche a -20 °C seguido de -80 °C durante 1-2 dias y se almacenaron en nitrogeno liquido para su almacenamiento a largo plazo.
Soluciones de farmaco
La mayoria de los compuestos de ensayo, incluyendo la temozolomida, se prepararon como soluciones madre 100°mM en DMSO y se almacenaron a -20 °C durante no mas de 6 meses.
Ensayo MTT para ensayo de toxicidad de 7 d^as
Este ensayo se describe por primera vez en Mosmann, T., 1983, "Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays", Journal of Immunological Methods, vol. 65, n.° 1-2, pags. 55-63.
Se usaron estirpes celulares de glioma, SNB19 y U373, tanto transfectadas establemente con MGMT (es decir, SNB19M y U373M) o sus respectivos vectores de control (es decir, SNB19V y U373V); estirpes celulares de carcinoma colorrectal, HCT116, HT29 y DLD1; estirpe celular de melanoma, SKMEL-28; estirpe celular de cancer de mama, MCF-7; y estirpe celular de fibroblastos de pulmon fetal humano normal, MRC-5; a una confluencia del 6080 %, durante la fase logaritmica de crecimiento.
Despues de la recoleccion con tripsina/EDTA, las celulas en suspension se inyectaron suavemente a traves de una aguja de calibre 23 para obtener una suspension de casi una sola celula. Despues, las celulas se sembraron en placas de 96 pocillos a la densidad deseada en 180 |jl de medio de cultivo si solo se iba a anadir un compuesto de ensayo o en 160 jl si se iban a anadir dos compuestos de ensayo en combinacion. Se dejo que las celulas se unieran durante la noche mediante incubacion a 37 °C en aire al 95 %/CO2 al 5 %. Para el ensayo de 7 dias, las densidades de siembra de celulas para las diferentes estirpes celulares fueron las siguientes: SNB19V, SNB19M: 650 celulas/pocillo; U373V, U373M: 650 celulas/pocillo; SNB19VR, U373VR: 650 celulas/pocillo; HCT116, DLD-1, SKMEL-28, MRC-5, MCF-7: 400 celulas/pocillo.
Las dos calles perifericas de cada placa se usaron como pocillos de blanco (sin celulas) y se llenaron con 200 jl de medio para reducir minimizar la evaporacion del medio de la placa. Una placa separada de tiempo cero (To) se preparo junto a otras placas. Se prepararon diluciones en serie en medio de cultivo tisular de una solucion madre 100°mM de compuesto de ensayo inmediatamente antes de cada ensayo a diez veces las concentraciones finales requeridas. Se anadieron 20 jl a cada pocillo (200 jl de medio total por pocillo) para conseguir concentraciones finales de 0,5°jM, 1°jM, 5°jM, 10°jM, 50°jM, 100°jM, 500°jM y 1000°jM. Un minimo de cuatro pocillos recibieron la misma concentracion de compuesto de ensayo. A los pocillos de control, incluyendo los de la placa To, se les anadieron 20 jl de medio. Se habian realizado ensayos anteriores para verificar que la viabilidad celular no se viera afectada por la cantidad de DMSO anadida en los pocillos tratados con el compuesto de ensayo. Una placa separada tratada de la misma manera, pero sin compuesto de ensayo, se uso como una medida de la viabilidad celular en el momento de la adicion del farmaco (To).
Despues de la incubacion a 37 °C, aire al 95 %/CO2 al 5 % durante 7 dias (o inmediatamente para la placa del dia 0), se cuantifico la viabilidad celular usando el ensayo MTT. Se anadieron 50 jl de MTT (bromuro de 3-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio) esterilizado por filtracion (2 mg/ml en solucion salina tamponada con fosfato) a cada pocillo (concentracion final de 0,4 mg/ml) y las placas se volvieron a incubar durante 4 horas para permitir la conversion metabolica del MTT por deshidrogenasas en las celulas viables en cristales de formazan insolubles. Se aspiro el medio y cualquier resto de MTT sin convertir, se anadieron 150 jl de DMSO a cada pocillo y las placas se agitaron en un agitador de placas (Stuart Scientific 503) para asegurar la solubilizacion completa del formazan. Despues, se leyo la absorbancia a 550 nm en un lector de placa Anthos Labtec Systems y las lecturas de absorbancia (corregidas para la absorbancia de fondo) se registraron en el software Deltasoft 3™.
La absorbancia a 550 nm es directamente proporcional al numero de celulas viables. Existe una relacion lineal entre el numero de celulas y la cantidad de formazan, por lo que la absorbancia media determinada para todos los pocillos de la misma concentracion puede usarse como una medicion cuantitativa de celulas viables en comparacion con los controles. Se trazo un grafico de la absorbancia frente a la concentracion del farmaco y se calculo la concentracion
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Generacion de estirpes celulares resistentes a TMZ
Se cultivaron estirpes celulares SNB19V y U373V en presencia de concentraciones crecientes de TMZ (1, 2, 5, 10, 20, 50, 100°|jM) (y hasta 150°|jM para U373V) para generar las correspondientes estirpes celulares con resistencia a TMZ adquirida (es decir, SNB19VR y U373VR). En cada etapa de la seleccion, las celulas se expusieron a una concentracion mas alta de TMZ hasta que el re-crecimiento fue evidente y se etiquetaron como SNB19VR y U373VR, respectivamente, para distinguirlos de las estirpes celulares parentales.
Ensayo clonogenico de supervivencia
Se uso un ensayo clonogenico, que mide la supervivencia de las celulas tumorales y la posterior capacidad proliferativa despues de la exposicion al farmaco, para verificar que las celulas siguen siendo metabolicamente activas despues del tratamiento con TMZ y compuestos de ensayo. Vease, por ejemplo, Brown, J.M., et al., 1999, "Apoptosis, p53, and tumor cell sensitivity to anticancer agents", Cancer Research, Vol. 59, N.° 7, pags. 1391-1399.
Las celulas de crecimiento exponencial se sembraron por triplicado a una densidad de 200 celulas/pocillo en placas de 6 pocillos, se dejaron que se unieran durante la noche y despues se expusieron a concentraciones crecientes de TMZ o compuestos de ensayo (0, 5, 10, 100, 500, 1000°jM). Despues de 18 horas, se cambio el medio a medio sin farmaco y las celulas se dejaron crecer en la incubadora a 37 °C, aire al 95 %/CO2 al 5 %. Despues de 14 dias, las placas se aclararon en PBS y se fijaron con metanol previamente enfriado a temperatura ambiente durante 20 minutos, se tineron con azul de metileno al 0,5 % en metanol/H2O 1:1 (v/v) durante 10 minutos, se lavaron minuciosamente en agua destilada y se secaron al aire. Se contaron las colonias de celulas que contenian > 30 celulas. La inhibicion del crecimiento por TMZ y por los compuestos de ensayo se estimo expresando el numero medio de colonias por pocillos tratados con TMZ o compuesto de ensayo como un porcentaje del numero medio de colonias en el control.
Datos biologicos
Como se muestra en los datos de la tabla siguiente (que representa mas de 80 repeticiones), el compuesto parental, temozolomida (TMZ), es demostrablemente mas activo en las estirpes de glioma que son MGMT- (SNB 19V y U373V) que en las que expresan MGMT (estirpes MGMT+ SNB 19M y U373M).
Tabla 1 Valores de IC50 para temozolomida (TMZ)
SNB19V IC50 (jM) SNB19M IC50 (jM) U373V IC50 (jM) U373M IC50 (jM)
TMZ
45,6 526,3 72,9 394,8
Cada uno de los compuestos WW-001 a WW-066 (es decir, -A es -A1), tiene un IC50 para SNB19V de menos de 65°jM y la mayoria tienen un IC50 para SNB19V de menos de 45°jM.
Especificamente, cada uno de los siguientes compuestos tiene un IC50 para SNB19V de menos de 45°jM: WW-001, WW-002, WW-003, WW-004, WW-005, WW-006, WW-007, WW-008, WW-009, WW-010, WW-011, WW-012, WW- 017, WW-018, WW-019, WW-022, WW-023, WW-024, WW-025, WW-026, WW-027, WW-029, WW-031, WW-033, WW-036, WW-037, WW-038, WW-041, WW-042, WW-043, WW-045, WW-047, WW-048, WW-049, WW-050, WW- 051, WW-052, WW-053, WW-054, WW-055, WW-056, WW-057, WW-058, WW-059, WW-060, WW-061, WW-062, WW-063, WW-064, WW-065, WW-066.
De este modo, estos compuestos tienen una actividad de SNB19V que es similar, si no mejor, que la de la TMZ (45,6°jM).
Ademas, mientras que la TMZ tiene un IC50 para SNB19M de 526,3°jM, cada uno de los compuestos WW-001 a WW-066 tiene un 1C50 para SNB19M de menos de 100°jM y muchos tienen un IC50 para SNB19M de menos de 70°jM.
Espedficamente, cada uno de los siguientes compuestos tiene un IC50 para SNB19M de menos de 70°jM: WW-001, WW-002, WW-003, WW-004, WW-005, WW-007, WW-008, WW-010, WW-011, WW-012, WW-013, WW-014, WW- 015, WW-016, WW-017, WW-018, WW-019, WW-020, WW-021, WW-022, WW-023, WW-024, WW-025, WW-026, WW-027, WW-028, WW-029, WW-030, WW-031, WW-032, WW-033, WW-034, WW-035, WW-036, WW-037, WW- 038, WW-039, WW-040, WW-042, WW-043, WW-046, WW-047, WW-048, WW-049, WW-050, WW-051, WW-052, WW-053, WW-055, WW-056, WW-057, WW-058, WW-059, WW-060, WW-061, WW-062, WW-063, WW-064, WW- 065, WW-066.
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De este modo, estos compuestos tienen una actividad de SNB19M que es muy superior que la de la TMZ (526,3°jM).
Estos resultados se repitieron en estudios similares en la estirpe celular U373.
Espedficamente, cada uno de los siguientes compuestos tiene un IC50 para U373V de menos de 75°|jM: WW-001, WW-002, WW-003, WW-004, WW-005, WW-006, WW-007, WW-008, WW-009, WW-011, WW-012, WW-013, WW- 014, WW-015, WW-016, WW-021, WW-023, WW-024, WW-025, WW-026, WW-027, WW-028, WW-029, WW-030, WW-031, WW-032, WW-033, WW-034, WW-035, WW-036, WW-037, WW-038, WW-039, WW-040, WW-041, WW- 042, WW-044, WW-045, WW-046, WW-047, WW-048, WW-049, WW-050, WW-051, WW-052, WW-054, WW-055, WW-058, WW-062, WW-063.
De este modo, estos compuestos tienen una actividad de U373V que es similar, si no mejor, que la de la TMZ (72,9°jM).
De forma similar, cada uno de los siguientes compuestos tiene IC50 para U373M de menos de 60°jM: WW-001, WW-002, WW-003, WW-004, WW-005, WW-006, WW-007, WW-008, WW-009, WW-012, WW-013, WW-014, WW- 015, WW-016, WW-021, WW-023, WW-024, WW-025, WW-026, WW-027, WW-028, WW-029, WW-030, WW-031, WW-032, WW-033, WW-034, WW-035, WW-036, WW-037, WW-038, WW-039, WW-040, WW-042, WW-046, WW- 047, WW-048, WW-049, WW-050, WW-051, WW-052, WW-055, WW-058, WW- 062, WW-063.
De este modo, estos compuestos tienen una actividad de U373M que es muy superior que la de la TMZ (394,8°jM).
Los datos para unos compuestos particulares se resumen en la siguiente tabla.
Tabla 2 Valores de IC50
SNB19V SNB19M U373V U373M
IC50 (jM) IC50 (jM) IC50 (jM) IC50 (jM)
TMZ
45,6 526,3 72,9 394,8
MM-004
4,5 5,1 4,4 6,5
WW-028
54,0 56,5 50,0 35,1
WW-027
22,0 33,8 9,3 33,1
Como se demuestra por los datos analizados anteriormente y, a diferencia de la TMZ, estos compuestos tienen una buena actividad frente a estirpes celulares tumorales, independientemente del estado de MGMT y MMR (reparacion de desapareamiento) de la estirpe celular.
Ademas, tambien se han ensayado varios de los compuestos y ha demostrado ser activos en otras estirpes celulares, incluyendo HCT116, DLD-1, SKMEL-28, MRC-5, MCF-7 y HT29.
Se obtuvieron resultados similares para los compuestos en los que -A es -A2, -A3, -A4, -A5 o -A6.
Los datos para los ejemplos de cada una de estas clases se resumen en la siguiente tabla.
Tabla 1 Valores de IC50 para temozolomida (TMZ)
SNB19V IC50 (jM) SNB19M IC50 (jM) U373V IC50 (jM) U373M IC50 (jM)
TMZ
45,6 526,3 72,9 394,8
TT-001
63,2 54,7 42,3 53,4
SS-001
59,0 52,7 51,2 55,1
RR-001
41,0 87,1 - -
LL-002
55,3 43,8 36,3 52,3
MM-001
9,1 8,9 7,7 8,8
Una vez mas, estos compuestos tienen una actividad de SNB19V que es similar, si no mejor, que la de la TMZ (45,6°jM).
Una vez mas, estos compuestos tienen una actividad de SNB19M que es muy superior que la de la TMZ (526,3°jM).
Una vez mas, estos compuestos tienen una actividad de U373V que es similar, si no mejor, que la de la TMZ (72,9°jM).
Una vez mas, estos compuestos tienen una actividad de U373M que es muy superior que la de la TMZ (394,8°jM).
Lo anterior ha descrito los principios, realizaciones preferidas y modos de funcionamiento de la presente invencion. 5 Sin embargo, no debe interpretarse que la invencion se limita a las realizaciones particulares analizadas. En cambio, las realizaciones descritas anteriormente deben considerarse ilustrativas en lugar de restrictivas y deberia apreciarse que pueden hacerse variaciones en las realizaciones por expertos en la materia sin apartarse del alcance de las reivindicaciones.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado entre compuestos de la siguiente formula y sales, hidratos y solvatos de los mismos:
    imagen1
    en la que: -A es independientemente -A1, -A3 o -A6; y -B es independientemente -B1, -B2, -B3, -B4, -B5, -B6, -B7, - B8, -B9, -B10, -B11, -B12, -B13 o -B14;
    o en la que: -A es independientemente -A4; y -B es independientemente -B1, -B2, -B3, -B4, -B5, -B6, -B7, -B8, -B10, -
    B11, -b12, -B13 o -B14; en la que:
    -A1 es independientemente heteroarilo C5-12 y esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -RZ1 -CF3,
    -OH, -ORZ1, -OCF3,
    -SRZ1,
    -NH2, -NHRZ1, -NRZ12, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino,
    -C(=O)OH, -C(=O)ORZ1,
    -C(=O)RZ1,
    -OC(=O)RZ1,
    -C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ1, -C(=O)NRZ12, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino,
    -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil C1-4)-piperizino,
    -NHC(=O)RZ1 -NRZ1C(=O)RZ1,
    -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRZ1, -OC(=O)NRZ12, -OC(=O)-pirrolidino,
    -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)-morfolino, -OC(=O)-piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino,
    -NHC(=o)OH, -NHC(=O)ORZ1, -NRZ1C(=O)ORZ1,
    -NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHRZ1, -NHC(=O)NRZ12, -NHC(=O)-pirrolidino,
    -NHC(=o)-piperidino, -NHc(=O)-morfolino, -NHC(=O)-piperizino,
    -NHC(=o)-(N-alquil C1-4)-piperizino,
    -NO2 y -CN;
    en donde cada -RZ1 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, alquinilo C3-6 alifatico, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RZ1A, -CF3, -OH, -ORZ1A y -OCF3, en donde cada -RZ1A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado,
    y adicionalmente en donde dos sustituyentes adyacentes pueden formar juntos -O-CH2-O- o -O-CH2CH2-O-;
    -A3 es independientemente -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHRZ3 o -C(=NH)NRZ32, -C(=NH)-pirrolidino, -C(=NH)- piperidino, -C(=NH)-morfolino, -C(=NH)-piperizino o -C(=NH)-(N-alquil C1-4)-piperizino, en donde:
    -RZ3 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2- heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph,
    en donde cada uno de dichos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -RZ3A, -CF3,
    -OH, -ORZ3A, -OCF3,
    -SRZ3A,
    -NH2, -NHRZ3A, -NRZ3A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino, -C(=O)OH, -C(=O)ORZ3A,
    -C(=O)RZ3A,
    -OC(=O)RZ3A,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRZ3A, -OC(=O)NRZ3A2, -OC(=O)-pirrolidino, -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)-morfolino, -OC(=O)-piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino, -NHC(=O)OH, -NHC(=O)ORZ3A, -NRZ3AC(=O)ORZ3A,
    -NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHRZ3A, -NHC(=O)NRZ3A2, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=o)-piperidino, -NHc(=O)-morfolino, -NHC(=O)-piperizino,
    -NHC(=o)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
    -NO2 y -CN,
    en donde cada -RZ3A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o - CH2-Ph, en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RZ3B, -CF3, -OH, -ORZ3B y -OCF3, en donde cada -RZ3B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado;
    -A4 es independientemente acido hidroxamico o hidroxamato;
    -A6 es independientemente -L6-RZ6, en el que:
    -L6- es independientemente alquenilo C2-6 alifatico y -RZ6 es independientemente heteroarilo C5-6 o -Ph,
    en donde cada uno de dichos heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -RZ6A, -CF3,
    -OH, -ORZ6A, -OCF3,
    -SRZ6A,
    -NH2, -NHRZ6A, -NRZ6A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino, -C(=O)OH, -C(=O)ORZ6A,
    -C(=O)RZ6A,
    -OC(=O)RZ6A,
    -C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ6A, -C(=O)NRZ6A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=0)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
    -NHC(=O)RZ6A, -NRZ6AC(=O)RZ6A,
    -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRZ6A, -OC(=O)NRZ6A2, -OC(=O)-pirrolidino,
    -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)-morfolino, -OC(=O)-piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino, -NHC(=O)OH, -NHC(=O)ORZ6A, -NRZ6AC(=O)ORZ6A -NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHRZ6A, -NHC(=O)NRZ6A2, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=o)-piperidino, -NHc(=O)-morfolino, -NHC(=O)-piperizino,
    -NHC(=o)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
    -NO2 y -CN,
    en donde cada -RZ6A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o - CH2-Ph,
    en donde cada cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RZ6B, -CF3, -OH, -ORZ6B y -OCF3, en el que cada -RZ6B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado;
    y en donde:
    -B1 es independientemente alquilo C1-6 alifatico saturado;
    -B2 es independientemente alquinilo C2-6 alifatico;
    -B3 es independientemente mercapto-alquilo C1-4, sulfanil-alquilo C1-4, sulfinil-alquilo C1-4 o sulfonil-alquilo C1-4; -B4 es independientemente hidroxi-alquilo C1-4 o eter-alquilo C1-4;
    -B5 es independientemente: -LY5-ArY5 en el que:
    -LY5- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado y -ArY5 es independientemente heteroarilo C5-6 o -Ph,
    en donde cada uno de dichos heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -RY5A, -CF3,
    -OH, -ORY5A, -OCF3,
    -SRY5A,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    -C(=O)RY5A,
    -OC(=O)RY5A,
    -C(=O)NH2, -C(=O)NHRY5A, -C(=O)NRY5A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=o)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil C1-4)-piperizino,
    -NHC(=O)RY5A, -NRY5AC(=O)RY5A,
    -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRY5A, -OC(=O)NRY5A2, -OC(=O)-pirrolidino, -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)-morfolino, -OC(=O)-piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino, -NHC(=O)OH, -NHC(=O)ORY5A, -NRY5AC(=O)ORY5A,
    -NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHRY5A, -NHC(=O)NRY5A2, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=o)-piperidino, -NHc(=O)-morfolino, -NHC(=O)-piperizino,
    -NHC(=o)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
    -NO2 y -CN,
    en donde cada -RY5A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o - CH2-Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-8 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RY5B, -CF3, -OH, -ORY5B y -OCF3, en donde cada -RY5B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado;
    -B6 es independientemente acil-alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, oxiacil-alquilo C1-6 o aciloxi-alquilo C1-6;
    -B7 es independientemente amido-alquilo C1-4 o amido-alquilo C1-4 sustituido;
    -B8 es independientemente -RY8 o -LY8-RY8, en donde:
    -LY8- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado y
    -RY8 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado o heterociclilo C3-6 saturado, en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y heterociclilo C3-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -RY8A, -CF3,
    -OH, -ORY8A, -OCF3,
    -NH2, -NHRY8A, -NRY8A2, piperidino pirrolidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
    -C(=O)OH, -C(=O)ORY8A,
    -C(=O)RY8A,
    -OC(=O)RY8A,
    -C(=O)NH2, -C(=O)NHRY8A, -C(=O)NRY8A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino,
    -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
    -NHC(=O)RY8A, -NRY8AC(=O)RY8A y -CN;
    en donde cada -RY8A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o - CH2-Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RY8B, -CF3, -OH, -ORY8B y -OCF3, en donde cada -RY8B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado;
    -B9 es independientemente halo-alquilo C1-6;
    -B10 es independientemente nitro-alquilo C1-6;
    -B11 es independientemente ciano-alquilo C1-6;
    -B12 es independientemente fosfato-alquilo C1-6;
    -B13 es independientemente carbamato-alquilo C1-6; y -B14 es independientemente oxima-alquilo Cm
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que -A es independientemente -A1; y -A1 es independientemente:
    furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo o quinazolinilo,
    y esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -RZ1 -CF3,
    -OH, -ORZ1, -OCF3,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    -SRZ1,
    -NH2, -NHRZ1, -NRZ12, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino,
    -C(=O)OH, -C(=O)ORZ1,
    -C(=O)RZ1,
    -OC(=O)RZ1,
    -C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ1, -C(=O)NRZ12, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino,
    -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
    -NHC(=O)RZ1, -NRZ1C(=O)RZ1,
    -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRZ1, -OC(=O)NRZ12, -OC(=O)-pirrolidino,
    -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)-morfolino, -OC(=O)-piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
    -NHC(=o)OH, -NHC(=O)ORZ1, -NRZ1C(=O)ORZ1,
    -NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHRZ1, -NHC(=O)NRZ12, -NHC(=O)-pirrolidino,
    -NHC(=o)-piperidino, -NHc(=O)-morfolino, -NHC(=O)-piperizino,
    -NHC(=o)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
    -NO2 y -CN;
    en el que cada -RZ1 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, alquinilo C3-6 alifatico, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RZ1A, -CF3, -OH, -ORZ1A y -OCF3, en donde cada -RZ1A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado,
    y adicionalmente en donde dos sustituyentes adyacentes pueden formar juntos -O-CH2-O- o -O-CH2CH2-O-.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que -A1 es independientemente oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo u oxadiazolilo y esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -RZ1 -CF3,
    -OH, -ORZ1, -OCF3,
    -SRZ1,
    -NH2, -NHRZ1, -NRZ12, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino,
    -C(=O)OH, -C(=O)ORZ1,
    -C(=O)RZ1,
    -OC(=O)RZ1,
    -C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ1, -C(=O)NRZ12, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino,
    -C(=0)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil C1-4)-piperizino,
    -NHC(=O)RZ1, -NRZ1C(=O)RZ1,
    -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRZ1, -OC(=O)NRZ12, -OC(=O)-pirrolidino,
    -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)-morfolino, -OC(=O)-piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino,
    -NHC(=o)OH, -NHC(=O)ORZ1, -NRZ1C(=O)ORZ1,
    -NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHRZ1, -NHC(=O)NRZ12, -NHC(=O)-pirrolidino,
    -NHC(=o)-piperidino, -NHc(=O)-morfolino, -NHC(=O)-piperizino,
    -NHC(=o)-(N-alquil C1-4)-piperizino,
    -NO2 y -CN;
    en el que cada -RZ1 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, alquinilo C3-6 alifatico, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RZ1A, -CF3, -OH, -ORZ1A y -OCF3, en donde cada -RZ1A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado,
    y adicionalmente en donde dos sustituyentes adyacentes pueden formar juntos -O-CH2-O- o -O-CH2CH2-O-.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que -A1 es independientemente bencimidazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo y esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -RZ1 -CF3,
    -OH, -ORZ1, -OCF3,
    -SRZ1,
    -NH2, -NHRZ1, -NRZ12, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino, -C(=O)OH, -C(=O)ORZ1,
    -C(=O)RZ1,
    -OC(=O)RZ1,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRZ1, -OC(=O)NRZ12, -OC(=O)-pirrolidino, -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)-morfolino, -OC(=O)-piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino, -NHC(=o)OH, -NHC(=O)ORZ1, -NRZ1C(=O)ORZ1,
    -NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHRZ1, -NHC(=O)NRZ12, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=o)-piperidino, -NHc(=O)-morfolino, -NHC(=O)-piperizino,
    -NHC(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
    -NO2 y -CN;
    en el que cada -RZ1 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, alquinilo C3-6 alifatico, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RZ1A, -CF3, -OH, -ORZ1A y -OCF3, en donde cada -RZ1A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado,
    y adicionalmente en donde dos sustituyentes adyacentes pueden formar juntos -O-CH2-O- o -O-CH2CH2-O-.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que -A1 es independientemente imidazol-2-ilo y esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -RZ1 -CF3,
    -OH, -ORZ1, -OCF3,
    -SRZ1,
    -NH2, -NHRZ1, -NRZ12, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino,
    -C(=O)OH, -C(=O)ORZ1,
    -C(=O)RZ1,
    -OC(=O)RZ1,
    -C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ1, -C(=O)NRZ12, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino,
    -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil C1-4)-piperizino,
    -NHC(=O)RZ1, -NRZ1C(=O)RZ1,
    -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRZ1, -OC(=O)NRZ12, -OC(=O)-pirrolidino,
    -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)-morfolino, -OC(=O)-piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino,
    -NHC(=o)OH, -NHC(=O)ORZ1, -NRZ1C(=O)ORZ1,
    -NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHRZ1, -NHC(=O)NRZ12, -NHC(=O)-pirrolidino,
    -NHC(=o)-piperidino, -NHc(=O)-morfolino, -NHC(=O)-piperizino,
    -NHC(=o)-(N-alquil C1-4)-piperizino,
    -NO2 y -CN;
    en el que cada -RZ1 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, alquinilo C3-6 alifatico, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RZ1A, -CF3, -OH, -ORZ1A y -OCF3, en donde cada -RZ1A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado,
    y adicionalmente en donde dos sustituyentes adyacentes pueden formar juntos -O-CH2-O- o -O-CH2CH2-O-.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que -A es independientemente -A4; y -A4 es independientemente:
    -C(=O)-NH-OH, -C(=O)-NRZ4-OH, -C(=O)-NH-ORZ4 o -C(=O)-NRZ4-ORZ4, en donde:
    -RZ4 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2- heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -RZ4A, -CF3,
    -OH, -ORZ4A, -OCF3,
    -SRZ4A
    -NH2, -NHRZ4A, -NRZ4A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino, -C(=O)OH, -C(=O)ORZ4A,
    -C(=O)RZ4A
    -OC(=O)RZ4A,
    -C(=O)NH2, -C(=O)NHRZ4A, -C(=O)NRZ4A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil C1-4)-piperizino,
    -NHC(=O)RZ4A, -NRZ4AC(=O)RZ4A,
    -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRZ4A, -OC(=O)NRZ4A2, -OC(=O)-pirrolidino,
    -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)-morfolino, -OC(=O)-piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino,
    -NHC(=O)OH, NHC(=O)ORZ4A, -NRZ4AC(=O)ORZ4A,
    -NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHRZ4A, -NHC(=O)NRZ4A2, -NHC(=O)-pirrolidino,
    -NHC(=o)-piperidino, -NHc(=O)-morfolino, -NHC(=O)-piperizino,
    -NHC(=o)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
    5 -NO2 y -CN,
    en donde cada -RZ4A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o - CH2-Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas 10 sustituyentes seleccionados entre -F, -CI, -Br, -I, -RZ4B, -CF3, -OH, -ORZ4B, y -OCF3,
    en donde cada -RZ4B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
    15
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre los siguientes compuestos y las sales, los hidratos y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
    Compuestos WW-001 a WW-066:
    Codigo n.°
    Estructura
    WW-001
    'O'Y} N=\ VS N. 1 1 V-N^N^ 0
    WW-002
    O-Yj N=\ VS 'Vn 0
    WW-003
    /— N=( N. 1 1 0
    WW-004
    cv? N, 1 1 T 0
    0 ^ X 1 1 N W)
    (HO -MM
    0 1 1 N %^< V=N H / 0
    600-AAM
    0 'N'^^N''X\ 1 1 N %-S; )=N\ H sXrNv o v
    800-AAM
    0 1 1 N Nn >w V=N s^h 0
    ZOO-AAM
    0 1 I N Vn
    900-AAAA
    0 1 1 N V=N 0
    800-AAAA
    WW-011
    0-0 N=\ Vn^,nx 0
    WW-012
    N=( )=<% N. 1 1 V-n^/N^ 0
    WW-013
    Or? N=\ Vs V-Nv^N^ 0
    WW-014
    N=\ >=<% N. 1 1 VNyN^O^ 0
    WW-015
    Q~rj NF=\ W'S, N. 1 1 Vn^n^o^ 0
    WW-016
    O-YJ N=\ Vn"n N. 1 1 0
    0 1 1 N
    220‘AAM
    0 ^ JJ S^( &-o~.
    1.30-MM
    0 ^ x pN •vs VrN
    030-AAM
    0 ^o^n-^nP 1 I N WN
    61.0-MM
    0 X0/XN/^xN^ 1 1 N V=N
    81.0-AMA
    0 ^ ^ X O N N^p 1 1 N %>=< V=N
    Zl-O-AAAA
    WW-023
    NV-n n^^# T 0
    WW-024
    Oy> N=( T 0
    WW-025
    '/Or* N=( Vs N. 1 1 ^ T 0
    WW-026
    rO^r? 0 N=\ Vn n^#- T 0
    WW-027
    ~tO~r? N=\ Wn"n N. 1 1 0
    WW-028
    ,—N QWy N=( w% V-NyN^^ 0
    0 ^S^N^N-'V. i | N Xn
    17E0-AAM
    0 ^S^N^N-'V, ii i 1 N 0 n*n-W Xn •■"o
    EEO-AAM
    0 X0/VN'^VN^ 1 1 N V=N 0 °-0-i
    3E0-AAM
    0 'VsS^'N^N^s II 1 I N 0 N. >W ^-o
    l-EO-AAM
    0 1 1 N
    OEO-AAM
    0 ^ X ^TJ\ •V^ \=N W)
    630-AAM
    imagen2
    WW-040
    o—(, Vs NV'N N^^^' T 0
    WW-041
    Ovj* o—( V-N^Nv 0
    WW-042
    Gy> o—( Wn-n N. 1 \ ^ 0
    WW-043
    0v> Vs o N. 1 1 II VN^Nx/S^ 0
    WW-044
    (YH> ^ W% 'Vn^n^ 0
    WW-045
    H N o—( W% V-n nv 0
    0 1 1 N -^o
    1-90-AAM
    0 _ X % \-N
    090-AAM
    0 1 1 N % V-N
    6W-AAM
    0 1 1 N % V-N "®t>
    8W-AAM
    0 1 1 N v=n hn/\^
    ZKhAAM
    0 1 1 N %>=< y-° Nnm^n/nYX N H u
    9W-AAM
    0 1 I N Ns V=N ”t)
    ZSO-AAM
    0 X'^'N^N^ II 1 I N 0 Nv, \=N *•6
    9S0-AAM
    0 \ I N N^ ^N^ \ \=N °t)
    SSO-AAM
    0 ^N^N^ 1 1 N %^< WN St)
    17S0-AMA
    0 ^ X pN %X -NXt>
    ESO-AAM
    0 _ X ^Yj\ "*nM/ “X?
    3S0-AAAA
    imagen3
    WW-063
    ft 1 NH N^=/ >Yn"n ^ NUyN^ 0
    WW-064
    ft k/NH N 1 1 VNyN^Os, 0
    WW-065
    ft- N^/ NVNy^ 0
    WW-066
    QC N =i N. 1 1 0
    Compuesto TT-001:
    Codigo n.°
    Estructura
    TT-001
    s h2n^( >=<% Nv 1 1 ^ V-N^N^^ 0
    Codigo n.°
    Estructura
    SS-001
    h, HN=( N. 1 1 ^ T 0
    Compuestos RR-001 a RR-003:
    Codigo n.°
    Estructura
    RR-001
    H /? N— HO N. 1 1 0
    RR-002
    Q H-/ Nv 1 1 VN^Nv 0
    RR-003
    Q u-/ Vn^N^ 0
    5
    Compuestos LL-001 a LL-003:
    Codigo n.°
    Estructura
    LL-001
    H /P N—Y Y 0
    LL-002
    H /P N—Y /=( W \-N N O T o
    Codigo n.°
    Estructura
    MM-001
    \ \) N 1 1 0
    MM-002
    V Nv 1 1 0
    MM-003
    V \) V .l\U N 0 1 1 II 0
    MM-004
    Q N 1 1 ^NyN^°\ 0
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que -B es independientemente - B1 y -B1 es independientemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu o -tBu;
    5 o en el que -B es independientemente -B2 y -B2 es independientemente -C=CH, -CeC-CH3, -CH2-CECH, -CEC-CH2- CH3, -CeC-CH=CH2, -CeC-CeCH, -CH2-CH2-CECH, -CH=CH-CeCH, -CeC-CeCH, -CH2-CEC-CH3 o -CH(CH)- CeCH;
    o en el que -B es independientemente -B3 y -B3 es independientemente: -LY3-SH, -LY3-SRY3, -LY3-S(=O)RY3 o -LY3- S(=O)2-RY3,
    10 en donde:
    -LY3- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado y
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    -RY3 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2- heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
    -F, -Cl,-Br, -I,
    -RY3A, -CF3,
    -OH, -ORY3A, -OCF3,
    -SRY3A,
    -NH2, -NHRY3A, -NRY3A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino, -C(=O)OH, -C(=O)ORY3A,
    -C(=O)RY3A,
    -OC(=O)RY3A,
    -C(=O)NH2, -C(=O)NHRY3A, -C(=O)NRY3A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
    -NHC(=O)RY3A, -NRY3AC(=O)RY3A,
    -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRY3A, -OC(=O)NRY3A2, -OC(=O)-pirrolidino,
    -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)-morfolino, -OC(=O)-piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino, -NHC(=O)OH, -NHC(=O)ORY3A, -NRY3AC(=O)ORY3A,
    -NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHRY3A, -NHC(=O)NRY3A2, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=o)-piperidino, -NHc(=O)-morfolino, -NHC(=O)-piperizino,
    -NHC(=o)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
    -NO2 y -CN,
    en donde cada -RY3A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2- Ph, en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RY3B, -CF3, -OH, -ORY3B y -OCF3, en donde cada -RY3B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado;
    o en donde -B es independientemente -B4 y -B4 es independientemente:
    -LY4-OH o -LY4-ORY4,
    en donde:
    -LY4- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado, y
    -RY4 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2- heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -RY4A, -CF3,
    -OH, -ORY4A, -OCF3.
    -SRY4A,
    -NH2, -NHRY4A, -NRY4A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino, -C(=O)OH, -C(=O)ORY4A,
    -C(=O)RY4A,
    -OC(=O)RY4A,
    -C(=O)NH2, -C(=O)NHRY4A, -C(=O)NRY4A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
    -NHC(=O)RY4A, -NRY4AC(=O)RY4A,
    -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRY4A, -OC(=O)NRY4A2, -OC(=O)-pirrolidino,
    -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)-morfolino, -OC(=O)-piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino, -NHC(=O)OH, -NHC(=O)ORY4A, -NRY4AC(=O)ORY4A,
    -NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHRY4A, -NHC(O)NRY4A2, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=o)-piperidino, -NHc(=O)-morfolino, -NHC(=O)-piperizino,
    -NHC(=o)-(N-alquil Ci-4)-piperizino -NO2 y -CN,
    en el que cada -RY4A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2- Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-8 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl , -Br, -I, -RY4B, -CF3, -OH, -ORY4B y -OCF3, en donde cada -RY4B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    o en donde -B es independientemente -B5 y -B5 es como se ha definido anteriormente; o en donde -B es independientemente -B6 y -B6 es independientemente:
    -LY6-C(=O)RY6, -LY6-C(=O)OH, -LY6-C(=O)ORY6 o -LY6-OC(=O)RY6, en donde:
    -LY6- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado, y
    -RY6 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2- heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -RY6A, -CF3,
    -OH, -ORY6A, -OCF3,
    -SRY6A,
    -NH2, -NHRY6A, -NRY6A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino, -C(=O)OH, -C(=O)ORY6A,
    -C(=O)RY6A,
    -OC(=O)RY6A,
    -C(=O)NH2, -C(=O)NHRY6A, -C(=O)NRY6A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
    -NHC(=O)RY6A, -NRY6AC(=O)RY6A,
    -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRY6A, -OC(=O)NRY6A2, -OC(=O)-pirrolidino,
    -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)-morfolino, -OC(=O)-piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino, -NHC(=O)OH,-NHC(=O)ORY6A, -NRY6AC(=O)ORY6A,
    -NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHRY6A, -NHC(=o)nRY6A2, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=o)-piperidino, -NHc(=O)-morfolino, -NHC(=O)-piperizino,
    -NHC(=o)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
    -NO2 y -CN,
    en donde cada -RY6A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2- Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RY6B, -CF3, -OH, -ORY6B y -OCF3, en donde cada RY6B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado;
    o en donde -B es independientemente -B7 y -B7 es independientemente:
    -LY7-C(=O)NH2, -LY7-C(=O)NHRY7, -LY7-C(=O)NRY72,
    -LY7-C(=O)-pirrolidino, -LY7-C(=O) piperidino, -LY7-C(=O)-morfolino,
    -LY7-C(=O)-piperizino o -LY7-C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino, en donde:
    -LY7- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado y
    -RY7 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, -CH2- heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -RY7A, -CF3,
    -OH, -ORY7A, -OCF3,
    -SRY7A,
    -NH2, -NHRY7A, -NRY7A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino, -C(=O)OH, -C(=O)ORY7A,
    -C(=O)RY7A,
    -OC(=O)RY7A,
    -C(=O)NH2, -C(=O)NHRY7A, -C(=O)NRY7A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
    -NHC(=O)RY7A, -NRY7AC(=O)RY7A,
    -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRY7A, -OC(=O)NRY7A2, -OC(=O)-pirrolidino,
    -OC(=O)-piperidino, -OC(=O)-morfolino, -OC(=O)-piperizino, (N-alquil Ci-4)-piperizino,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    -NHC(=O)OH, -NHC(=O)ORY7A, -NRY7AC(=O)ORY7A,
    -NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHRY7A, -NHC(=O)NRY7A2, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=o)-piperidino, -NHc(=O)-morfolino, -NHC(=O)-piperizino, -NHC(=o)-(N-alquil Ci-4)-piperizino,
    -NO2 y -CN,
    en donde cada -RY7A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o -CH2- Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RY7B, -CF3, -OH, -ORY7B y -OCF3, en donde cada -RY7B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado; o en donde -B es independientemente -B8 y -B8 es como se ha definido anteriormente;
    o en donde -B es independientemente -B9 y -B9 se selecciona independientemente entre: -CH2F, -CH2CH2F, - CH2CH2CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2Cl, -CH2Br, -CH2CH2Br, -CH2CH2CH2Br, -CH2l, -CH2CH2l, - CH2CH2CH2l, -CHF2, -CH2CHF2, -CH2CH2CHF2, -CF3, -CH2CF3 y -CH2CH2CF3;
    o en donde -B es independientemente -B10 y -B10 es independientemente -LY10-NO2, en donde -LY10- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado;
    o en donde -B es independientemente -B11 y -B11 es independientemente -LY11-CN, en donde -LY11- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado; o en donde -B es independientemente -B12 y -B12 es independientemente:
    -LY12-P(=O)(OH)2, -LY12-P(=O)(OH)(ORY12) o -LY12-P(=O)(ORY12)2, en donde:
    -LY12- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado y
    cada -RY12 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5- 6, -CH2-heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -RY12A, -CF3,
    -OH,-ORY12A, -OCF3,
    -NH2, -NHRY12A, -NRY12A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino,
    -C(=O)OH, -C(=O)ORY12A,
    -C(=O)RY12A,
    -OC(=O)RY12A,
    -C(=O)NH2, -C(=O)NHRY12A, -C(=O)NRY12A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino,
    -C(=o)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil C1-4)-piperizino, -NHC(=O)RY12A,
    -NRY12AC(=O)RY12A y -CN;
    en donde cada -RY12A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado,-Ph o - CH2-Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RY12B, -CF3, -OH, -ORY12B y -OCF3, en donde cada -RY12B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado;
    o en donde -B es independientemente -B13 y -B13 es independientemente:
    -LY13-NH-C(=O)OH, -LY13-NH-C(=O)-RY13, -LY13-NRY13-C(=O)OH o -LY13-NRY13-C(=O)-RY13,
    en donde:
    -LY13- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado y
    cada -RY13 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, - CH2-heteroarilo C5-6, fluorenilo, -CH2-fluorenilo, -Ph o -CH2-Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6, fluorenilo y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -RY13A, -CF3,
    -OH, -ORY13A, -OCF3,
    -NH2, -NHRY13A, -NRY13A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino, -C(=O)OH, -C(=O)ORY13A,
    -C(=O)RY13A,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    -OC(=O)RY13A,
    -C(=O)NH2, -C(=O)NHRY13A, -C(=O)NRY13A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino,
    -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil C1-4)-piperizino,
    -NHC(=O)RY13A, -NRY13AC(=O)RY13A y -CN;
    en donde cada -RY13A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o - CH2-Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RY13B, -CF3, -OH, -ORY13B y -OCF3, en donde cada -RY13B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado;
    o en donde -B es independientemente -B14 y -B14 es independientemente:
    -LY14-CH(=N-O-H), -LY14-CH (=N-O-RY14), -LY14-CRY14(=N-O-H) o
    -LY14-CRY14(=N-O-RY14),
    en donde:
    -LY14- es independientemente alquileno C1-4 alifatico saturado y
    cada -RY14 es independientemente C1-4 alquilo alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, heteroarilo C5-6, - CH2-heteroarilo C5-6, -Ph o -CH2-Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6, heteroarilo C5-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -RY14A, -CF3,
    -OH, -ORY14A, -OCF3,
    -NH2, -NHRY14A, -NRY14A2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, (N-alquil C1-4)-piperizino,
    -C(=O)OH, -C(=O)ORY14A,
    -C(=O)RY14A,
    -OC(=O)RY14A,
    -C(=O)NH2, -C(=O)NHRY14A, -C(=O)NRY14A2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino,
    -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-(N-alquil C1-4)-piperizino,
    -NHC(=O)RY14A, -NRY14AC(=O)RY14A y -CN;
    en donde cada -RY14A es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, cicloalquilo C3-6 saturado, -Ph o - CH2-Ph,
    en donde cada uno de dichos cicloalquilo C3-6 y -Ph esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I, -RY14B, -CF3, -OH, -ORY14B y -OCF3, en donde cada -RY14B es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que B es -B3 y -B3 es independientemente -CH2-S-Me, - CH2-S(=O)-Me o -CH2-S(=O)2-Me.
  10. 10. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehiculo o un diluyente farmaceuticamente aceptables.
  11. 11. Un metodo de preparacion de una composicion farmaceutica que comprende la etapa de mezclar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehiculo o un diluyente farmaceuticamente aceptables.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en un metodo de tratamiento del cuerpo humano o de un animal mediante terapia.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en un metodo de tratamiento de una afeccion proliferativa, tal como cancer, en particular cancer de pulmon, cancer de mama, cancer de ovario, cancer colorrectal, melanoma, cancer renal, cancer de prostata, cancer de esofago, carcinoma escamoso de cabeza y cuello o glioma.
  14. 14. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabrication de un medicamento para el tratamiento de una afeccion proliferativa tal como cancer, en particular cancer de tumor solido, cancer hemolinfatico, cancer hematico, cancer de pulmon, cancer de mama, cancer de ovario, cancer colorrectal, melanoma, cancer renal, cancer de prostata, cancer de esofago, carcinoma escamoso de cabeza o cuello o glioma.
  15. 15. Un metodo de inhibicion in vitro de la proliferacion celular, de la inhibicion de la progresion del ciclo celular, de la promocion de la apoptosis o de una combinacion de uno o mas de estos, que comprende poner en contacto la celula con una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
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