ES2582628T3 - Agente terapéutico o profiláctico para enfermedades de las vías biliares - Google Patents
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Abstract
Agente terapéutico o profiláctico para utilizar en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o enfermedades de las vías biliares, comprendiendo dicho agente, como componente eficaz, un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I):**Fórmula** [en la que la línea doble constituida por una línea de puntos y una línea continua representa un doble enlace o un enlace sencillo, R1 representa un cicloalquilalquilo C4-C7, R2 representa un alquilo lineal o ramificado C1-C5 y B representa -CH->=CH-] o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable.
Description
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DESCRIPCION
Agente terapeutico o profilactico para enfermedades de las vias biliares SECTOR TECNICO
La presente invencion se refiere a un agente terapeutico o profilactico para una enfermedad o enfermedades de las vias biliares que comprende, como componente eficaz, un derivado de morfinano o una sal de adicion de acido del mismo farmaceuticamente aceptable.
ANTECEDENTES TECNICOS
La enfermedad de las vias biliares es una expresion colectiva para las enfermedades digestivas que aparecen en la vesicula biliar, conducto biliar, pancreas o conducto pancreatico. Un ejemplo conocido de la causa de la aparicion de una enfermedad de las vias biliares es el aumento de la presion de las vias biliares debido a la contraccion del esfinter de Oddi en la papila duodenal, que es el conducto aguas abajo mas lejano de las vias biliares y corresponde a la parte distal del conducto biliar formado por la confluencia del conducto biliar comun y el conducto pancreatico. Entre los ejemplos conocidos de enfermedad de las vias biliares causada por la contraccion del esfinter de Oddi se incluyen la obstruccion biliar, trastornos de la vesicula biliar, colelitiasis, pancreatitis, disquinesia biliar, colangitis y colecistitis. Por lo tanto, es conocido que los farmacos que inhiben la contraccion del esfinter de Oddi son utiles como agentes terapeuticos para enfermedades de las vias biliares causadas por la contraccion del esfinter de Oddi.
Ademas, entre los ejemplos de enfermedades de las vias biliares que no son causadas por la contraccion del esfinter de Oddi, pero que pueden agravarse por la contraccion del esfinter de Oddi se incluyen la cirrosis biliar primaria (que se puede denominar en lo sucesivo como PBC). La PBC es una enfermedad en la que los conductos biliares interlobulares, que son los conductos biliares situados aguas arriba del conducto biliar comun y en el interior del higado, son destruidos y aparece estasis biliar. Es conocido que la obstruccion del conducto biliar comun causa el agravamiento de la PBC (documento no de patente 1). Por lo tanto, se cree que los farmacos que inhiben la contraccion del esfinter de Oddi pueden mejorar la obstruccion del conducto biliar comun y, por lo tanto, inhibir el agravamiento de la PBC.
Los derivados de morfinano y las sales de adicion de acido de los mismos farmaceuticamente aceptables como componentes eficaces de la presente invencion (que se pueden denominar en lo sucesivo como "compuestos de la presente invencion"), con su actividad agonista del receptor opioideo k, se han dado a conocer hasta ahora para utilizar como analgesicos y diureticos (documento de patente 1).
Ademas, hasta ahora se han dado a conocer tambien para utilizar en antitusivos (documento de patente 2), agentes protectores de celulas cerebrales (documento de patente 3), antipruriginosos (documento de patente 4), agentes terapeuticos para la hiponatremia (Documento de patente 5), antagonistas del receptor ORL-1 (documento de patente 6), agentes terapeuticos para el dolor neuropatico (documento de patente 7), antipruriginosos para cornea y conjuntiva (documento de patente 8), agentes terapeuticos para trastornos psiconeuroticos (documento de patente 9), agentes terapeuticos para la dependencia de las drogas (documento de patente 10), agentes terapeuticos para la sepsis (documento de patente 11), agentes terapeuticos para el picor debido a la esclerosis multiple (documento de patente 12), agentes terapeuticos para la esquizofrenia (documento de patente 13), agentes terapeuticos para la disquinesia (documento de patente 14) y agentes terapeuticos para inhibir el comportamiento de rascado secundario a la colestasis inducida por inyecciones cronicas de etinilestradiol en ratas (documento no de patente 13). Sin embargo, hasta ahora no se ha dado a conocer ningun efecto terapeutico o profilactico en enfermedades de las vias biliares.
Entre los ejemplos de farmacos que presentan la accion de inhibir la contraccion del esfinter de Oddi y se utilizan actualmente como agentes terapeuticos para enfermedades de las vias biliares se incluyen los que presentan la accion de promover la captacion de Ca2+ en los sitios de almacenamiento de Ca intracelular, tales como la trepibutona; los que presentan la accion de inhibir la union de Ca2+ en el fluido extracelular a proteinas contractiles, tales como la himecromona; los que presentan la accion de inhibir la catecol-O-metiltransferasa (que se puede denominar en lo sucesivo como “COMT") y una accion de tipo antiserotonina, tales como la flopropiona; los que tienen una accion de tipo antimuscarinica, tales como el tiquizio; los que presentan una accion similar a la atropina y una accion similar a la papaverina, tales como el oxapio; los que presentan una accion de inhibicion de la tripsina y la calicreina, aunque el mecanismo de accion para la inhibicion de la contraccion del esfinter de Oddi es desconocida, tales como el gabexato. Sin embargo, estos son farmacos que no tienen ni similitud estructural con los compuestos de la presente invencion ni actividad agonista del receptor opioideo k.
Ademas, dado que es conocido que los opioides causan la contraccion del esfinter de Oddi y, por lo tanto, agravan las enfermedades de las vias biliares, es conocido que la utilizacion de opioides para pacientes que sufren de enfermedades de las vias biliares requiere precaucion. Se han descrito los siguientes opioides.
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Se ha descrito que dado que la morfina, que tiene un esqueleto de morfinano similar al de los compuestos de la presente invencion, pero que es diferente de los compuestos de la presente invencion en vista del hecho de que es un agonista del receptor opioideo p, puede causar espasmos en las vias biliares en pacientes que sufren de un trastorno de la vesicula biliar o colelitiasis, debe administrarse con precaucion a estos pacientes (documento no de patente 2).
Ademas, se ha descrito que, dado que la oxicodona, que es un agonista del receptor opioideo p que tiene un esqueleto de morfinano, puede provocar la contraccion del esfinter de Oddi y, por lo tanto, agravar los sintomas en pacientes que sufren de un trastorno de la vesicula biliar, colelitiasis o pancreatitis, debe administrarse con precaucion a estos pacientes (documento no de patente 3). De manera similar, se ha descrito que, dado que la buprenorfina, que es un agonista parcial del receptor opioideo p que tiene un esqueleto de morfinano, provoca la contraccion del esfinter de Oddi en experimentos con animales (con perros) a dosis elevadas (a no menos de 0,1 mg/kg i.v.), debe administrarse con precaucion a pacientes que sufren de una enfermedad de las vias biliares (documento no de patente 4). Ademas, se ha descrito que, dado que el tramadol, que es un agonista del receptor opioideo p que no tiene esqueleto de morfinano, provoca la contraccion del esfinter de Oddi en experimentos con animales a dosis elevadas, debe administrarse con precaucion a pacientes que sufren de una enfermedad de las vias biliares (documento no de patente 5). De manera similar, se ha descrito que, dado que la pentazocina, que es un agonista parcial del receptor opioideo p que no tiene esqueleto de morfinano, puede provocar la contraccion del esfinter de Oddi a dosis elevadas, debe administrarse con precaucion a pacientes que sufren de una enfermedad de las vias biliares (documento no de patente 6).
Se ha descrito que los agonistas del receptor opioideo k que no tienen esqueleto de morfinano son utiles como agentes terapeuticos para la disfuncion gastrointestinal, y entre los ejemplos de la disfuncion gastrointestinal se incluyen la contraccion del esfinter de Oddi (documentos de patente 15 a 18). Sin embargo, no existe una descripcion sobre la inhibicion de la contraccion del esfinter de Oddi.
Ademas, con respecto a la nalbufina, que se conoce que tiene un esqueleto de morfinano y tiene actividad agonista del receptor opioideo k y actividad agonista parcial del receptor opioideo p, existe un informe que sugiere que no ejerce ninguna accion sobre la contraccion del esfinter de Oddi (documento no de patente 7) y un informe que muestra que aumenta la presion interna de las vias biliares en un 6%, aunque la accion no es estadisticamente significativa (documento no de patente 8). En otro informe, se observo que la presion del conducto biliar comun aumentaba en perros y seres humanos despues de la inyeccion de morfina y fentanilo, pero no despues de la inyeccion de nalbufina (documento no de patente 14). Ademas, dado que el butorfanol, que se clasifica como un agonista del receptor opioideo k, aumentaba la presion interna de las vias biliares en un 12% y esta accion era estadisticamente significativa (documento no de patente 8), se ha observado que produce la contraccion del esfinter de Oddi. Ademas, se describe que, dado que la eptazocina, que se conoce que no tiene esqueleto de morfinano, pero que actua como un agonista kappa sobre los receptores opioideos, muestra la accion de provocar la contraccion del esfinter de Oddi a dosis elevadas en experimentos con animales, debe administrarse con precaucion a pacientes que sufren de una enfermedad de las vias biliares (documento no de patente 9).
Se ha dado a conocer que la leucina encefalina y la metionina encefalina, que son peptidos agonistas del receptor opioideo 8 endogeno, provocan la contraccion transitoria del esfinter de Oddi, seguido de una accion continua de inhibicion de la contraccion (documento no de patente 10). Ademas, es tambien conocido que la naloxona, que es un antagonista del receptor opioideo p que tiene un esqueleto de morfinano, presenta la accion de inhibir la contraccion del esfinter de Oddi (documento no de patente 11).
De este modo, no se ha sugerido en absoluto la inhibicion de la contraccion del esfinter de Oddi por agonistas de receptores opioideos k que tienen un esqueleto de morfinano similar al de los compuestos de la presente invencion.
Se ha dado a conocer que los compuestos de la presente invencion muestran acciones antagonistas sobre el receptor ORL-1. Dado que la nociceptina (a la que a veces se denomina orfanina FQ), que es un peptido agonista endogeno de este receptor, se expresa en las neuronas motoras excitadoras en el plexo mienterico del esfinter de Oddi e inhibe la neurotransmision colinergica, se ha sugerido que la nociceptina puede actuar sobre el esfinter de Oddi a traves de un mecanismo autoinhibidor por retroalimentacion (documento no de patente 12).
De este modo, se considera que los agonistas del receptor ORL-1 inhiben la contraccion del esfinter de Oddi, pero no se ha sugerido la inhibicion de la contraccion del esfinter de Oddi por una accion antagonista sobre el receptor ORL-1.
DOCUMENTOS DE LA TECNICA ANTERIOR [Documentos de patente]
[Documento de patente 1] WO 93/015081
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[Documento de patente 2] WO 95/001178 [Documento de patente 3] WO 95/003307 [Documento de patente 4] WO 98/023290 [Documento de patente 5] WO 99/005146 [Documento de patente 6] JP 2000-53572 A [Documento de patente 7] WO 01/014383 [Documento de patente 8] JP 2001 -163784 A [Documento de patente 9] WO 02/078744 [Documento de patente 10] WO 99/011289 [Documento de patente 11] WO 02/089845 [Documento de patente 12] WO 06/095836 [Documento de patente 13] WO 09/001764 [Documento de patente 14] WO 08/133297 [Documento de patente 15] WO 05/004796 [Documento de patente 16] WO 05/049564 [Documento de patente 17] WO 05/023799 [Documento de patente 18] WO 04/093796
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[Documento no de patente 3] JAPIC ethical drugs in Japan 2010 (“Farmacos eticos del JAPIC en Japon 2010”), editado y publicado por el Centro de informacion farmaceutica de Japon, disponible en Maruzen Co., Ltd., pag. 618, hidrato del clorhidrato de oxicodona.
[Documento no de patente 4] JAPIC ethical drugs in Japan 2010 (“Farmacos eticos del JAPIC en Japon 2010”), editado y publicado por el Centro de informacion farmaceutica de Japon, disponible en Maruzen Co., Ltd., pag. 2166, clorhidrato de buprenorfina.
[Documento no de patente 5] JAPIC ethical drugs in Japan 2010 (“Farmacos eticos del JAPIC en Japon 2010”), editado y publicado por el Centro de informacion farmaceutica de Japon, disponible en Maruzen Co., Ltd., pag. 1713, clorhidrato de tramadol.
[Documento no de patente 6] JAPIC ethical drugs in Japan 2010 (“Farmacos eticos del JAPIC en Japon 2010”), editado y publicado por el Centro de informacion farmaceutica de Japon, disponible en Maruzen Co., Ltd., pag. 2448, pentazocina.
[Documento no de patente 7] Isenhower HL y otros, Am J Health-Syst Pharm., 55, 480 (1998)
[Documento no de patente 8] Thompson DR., Am J Gastroenterol., 96, 1266 (2001)
[Documento no de patente 9] JAPIC ethical drugs in Japan 2010 (“Farmacos eticos del JAPIC en Japon 2010”), editado y publicado por el Centro de informacion farmaceutica de Japon, disponible en Maruzen Co., Ltd., pag. 549, bromhidrato de eptazocina.
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[Documento no de patente 12] O'Donnell AM y otros., J. Comp Neurol., 29, 430 (2001)
[Documento no de patente 13] Inan S y otros, Pharmacol Biochem Behav., 85(1), 39 (2006)
[Documento no de patente 14] Vatashky E y otros, Curr Ther Res, 37, 95 (1985)
CARACTERISTICAS DE LA INVENCION
PROBLEMAS A RESOLVER POR LA INVENCION
La presente invencion tiene como objetivo dar a conocer un agente terapeutico o profilactico para una enfermedad o enfermedades de las vias biliares que tiene un efecto excelente, cuyo agente comprende como componente eficaz un compuesto especifico que tiene un esqueleto de morfinano o una sal de adicion de acido del mismo farmaceuticamente aceptable.
MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS
Los presentes inventores de la presente invencion estudiaron de manera exhaustiva para resolver los problemas anteriores y descubrieron que los compuestos especificos que tienen un esqueleto de morfinano y las sales de adicion de acido de los mismos farmaceuticamente aceptables presentan excelentes efectos terapeuticos en enfermedades de las vias biliares, llevando a cabo asi la presente invencion.
Es decir, la presente invencion se refiere a [1] a [5] a continuacion.
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[1] Un agente terapeutico o profilactico para utilizar en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad o enfermedades de las vfas biliares, comprendiendo el agente, como componente eficaz, un compuesto representado por la siguiente formula general (I):
[en la que la lmea doble constituida por una lmea de puntos y una lmea continua representa un doble enlace o un enlace sencillo, R1 representa un cicloalquilalquilo C4-C7, R2 representa un alquilo lineal o ramificado C1-C5 y B representa -CH-=CH-] o una sal de adicion de acido del mismo farmaceuticamente aceptable.
[2] El agente terapeutico o profilactico para utilizar en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad o enfermedades de las vfas biliares, segun [1], en el que, en la formula general (I), R1 es ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo, y R2 es metilo, etilo o propilo.
[3] El agente terapeutico o profilactico para utilizar en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad o enfermedades de las vfas biliares, segun [1], en el que el compuesto representado por la formula general (I) es (-)- 17-(ciclopropilmetil)-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6|3-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano.
[4] El agente terapeutico o profilactico para utilizar en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad o enfermedades de las vfas biliares, segun uno cualquiera de [1] a [3], en el que la enfermedad o enfermedades de las vfas biliares es/son obstruccion biliar, trastorno de la vesmula biliar, colelitiasis, pancreatitis, disquinesia biliar, colangitis, colecistitis y/o cirrosis biliar primaria.
[5] El agente terapeutico o profilactico para utilizar en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad o enfermedades de las vfas biliares, segun uno cualquiera de [1] a [3], agente que ejerce una accion terapeutica o profilactica sobre la enfermedad o enfermedades de las vfas biliares mediante la inhibicion de la contraccion del esfmter de Oddi.
EFECTO DE LA INVENCION
La presente invencion da a conocer un efecto terapeutico o profilactico destacado en enfermedades de las vfas biliares.
DESCRIPCION BREVE DE LOS DIBUJOS
La figura 1 es un diagrama que muestra la influencia del compuesto 1 sobre la contraccion del esfmter de Oddi en conejo en el ejemplo 1. El eje de abscisas indica una sustancia de prueba y la ordenada indica la tasa de cambio en la presion maxima de perfusion (contraccion del musculo de Oddi (% Delta) basandose en la comparacion entre el valor observado durante los 3 minutos inmediatamente antes del inicio de la administracion intravenosa de la sustancia de prueba y el valor observado durante los 3 minutos inmediatamente despues del inicio de la administracion (media ± error estandar; N = 11 casos, *p < 0,05, test t para datos emparejados).
MODO OPTIMO PARA LEVAR A CABO LA INVENCION
El agente terapeutico o profilactico de la presente invencion para para utilizar en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad o enfermedades de las vfas biliares comprende, como componente eficaz, un compuesto representado por la formula general (I) descrita anteriormente o una sal de adicion de acido del mismo farmaceuticamente aceptable.
La lmea doble constituida por una lmea de puntos y una lmea continua en la formula general (I) representa un doble enlace o un enlace sencillo, y la lmea doble representa, de manera preferente, un enlace sencillo.
En la formula general (I), R1 representa cicloalquilalquilo C4-C7. Entre estos, R1 es, de manera preferente, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo, en especial, de manera preferente, ciclopropilmetilo.
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R2 representa un alquilo lineal o ramificado C1-C5. R2 es, de manera preferente, metilo, etilo o propilo. Entre estos, metilo es mas preferente.
B representa -CH=CH-. B es, de manera preferente, -CH=CH- trans.
El compuesto representado por la formula general (I) es, de manera especialmente preferente, un compuesto (-) en el que la linea doble constituida por una linea de puntos y una linea continua representa un enlace sencillo; R1 representa ciclopropilmetilo; R2 representa metilo; y B representa -CH=CH- trans. Es decir, el compuesto representado por la formula general (I) es, de manera especialmente preferente, (-)-17-(ciclopropilmetil)-3,14p- dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano. Sin embargo, la presente invencion no se limita al mismo.
Estos compuestos representados por la formula general (I) y las sales de adicion de acido de los mismos farmaceuticamente aceptables pueden producirse segun el procedimiento descrito en el documento JP 2525552 B. Ademas, entre los compuestos representados por la formula general (I), aquellos en los que R12 representa hidroxilo y R13 representa hidrogeno pueden producirse segun el procedimiento descrito en el documento Chem. Pharm. Bull., 52, 664 (2004).
Entre los ejemplos de la sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable en la presente invencion se incluyen sales de acidos inorganicos, tales como la sal de acido clorhidrico, sal de acido sulfurico, sal de acido nitrico, sal de acido bromhidrico, sal de acido yodhidrico y sal de acido fosforico; sales de acidos carboxilicos organicos, tales como sal de acido acetico, sal de acido lactico, sal de acido citrico, sal de acido oxalico, sal de acido glutarico, sal de acido malico, sal de acido tartarico, sal de acido fumarico, sal de acido mandelico, sal de acido maleico, sal de acido benzoico y sal de acido ftalico; y sales de acidos sulfonicos organicos, tales como sal de acido metanosulfonico, sal de acido etanosulfonico, sal de acido bencenosulfonico, sal de acido p-toluenosulfonico y sal de acido alcanforsulfonico. Entre estas, se utilizan, de manera preferente, la sal de acido clorhidrico, la sal de acido bromhidrico, la sal de acido fosforico, la sal de acido tartarico, la sal de acido metanosulfonico y similares, pero, no es necesario decir que la sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable de la presente invencion no se limita a las mismas.
La "enfermedad de las vias biliares" en la presente invencion incluye enfermedades digestivas que aparecen en la vesicula biliar, el conducto biliar, el pancreas o el conducto pancreatico. Entre estas, el agente terapeutico o profilactico de la presente invencion para una enfermedad o enfermedades de las vias biliares es, de manera preferente, aplicable a una enfermedad o enfermedades de las vias biliares que aparecen y/o se agravan debido a la contraccion del esfinter de Oddi, de manera especialmente preferente, la obstruccion biliar, trastorno de la vesicula biliar, colelitiasis, pancreatitis, disquinesia biliar, colangitis, colecistitis, cirrosis biliar primaria y/o similares.
El compuesto representado por la formula general (I) o una sal de adicion de acido del mismo farmaceuticamente aceptable se purifica hasta un nivel adecuado para uso medico, y, despues de pasar una prueba de seguridad necesaria, el compuesto o sal de adicion de acido puede administrarse por via oral o parenteral tal como se encuentra o como una composicion farmaceutica preparada como una mezcla con un acido o acidos, portador o portadores, vehiculo o vehiculos farmaceuticamente aceptables, y/o similares. Entre los ejemplos de su formulacion se incluyen comprimidos, capsulas, comprimidos que se disgregan por via oral, polvos y granulos en el caso de administracion oral; y formulaciones para infusion intravenosa rapida, infusion intravenosa sostenida, inyeccion intramuscular, inyeccion subcutanea o inyeccion intradermica, y cintas adhesivas y parches, en el caso de administracion parenteral. Sin embargo, la formulacion, por supuesto, no se limita a los mismos.
El contenido del compuesto representado por la formula general (I) o una sal de adicion de acido del mismo farmaceuticamente aceptable no esta limitado y el compuesto o sal de adicion de acido se puede preparar habitualmente, de manera que la dosis por administracion es de 0,1 |xg a 100 mg. La dosis se puede seleccionar de manera apropiada dependiendo de los sintomas, edad y peso corporal del paciente, via de administracion y/o similares, y la dosis por adulto por dia es habitualmente de aproximadamente 0,1 |xg a 20 mg, de manera preferente, de aproximadamente 1 |xg a 10 mg en terminos a la cantidad del compuesto representado por la formula general (I) o una sal de adicion de acido del mismo farmaceuticamente aceptable, que se puede administrar de una vez o en varias veces.
Como agente terapeutico o profilactico de la presente invencion para una enfermedad o enfermedades de las vias biliares, el compuesto representado por la formula general (I) o una sal de adicion de acido del mismo farmaceuticamente aceptable se pueden administrar solos o en combinacion con uno o mas farmacos que se utilizan para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o enfermedades, o para el alivio o inhibicion de un sintoma o sintomas.
Entre los ejemplos de los farmacos se incluyen colagogos, tales como trepibutona (agente terapeutico para enfermedades pancreaticas/de las vias biliares), himecromona (agente terapeutico para enfermedades de las vias biliares), flopropiona (antiespasmodico pancreaticobiliar/vias urinarias), tiquizio (agente antimuscarinico), oxapio
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(agente anticolinergico antiespasmodico), gabexato (inhibidor de proteasas), acido deshidrocolico, anetoltrition, acido ursodesoxicolico y acido quenodesoxicolico.
Entre los ejemplos de los farmacos tambien se incluyen morfina, pentazocina, buprenorfina, oxicodona, fentanilo, remifentanilo, tramadol, butorfanol y eptazocina, que son medicamentos para ser administrados para el alivio del dolor debido a enfermedades de las vias biliares y, al mismo tiempo, tienen efectos secundarios que promueven la contraccion del esfinter de Oddi. Tambien es posible, mediante la combinacion de estos farmacos con el farmaco de la presente invencion, suprimir los efectos secundarios.
Estos son solo ejemplos y no deben interpretarse de ninguna manera restrictiva. El procedimiento para la combinacion de los farmacos puede ser la utilizacion combinada de los farmacos o la utilizacion de los farmacos como una mezcla.
El hecho de que un compuesto representado por la formula general (I) o una sal de adicion de acido del mismo farmaceuticamente aceptable como un componente eficaz del agente terapeutico o profilactico de la presente invencion sea eficaz para el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad o enfermedades de las vias biliares se puede confirmar mediante el procedimiento descrito en los ejemplos a continuacion. El modelo de conejo para la contraccion del esfinter de Oddi se utiliza habitualmente en la investigacion basica sobre enfermedades de las vias biliares (Wei JG y otros, World J. Gastroenterol., 6, 102 (2000)), y, en los casos en los que el farmaco muestra la accion de inhibir la contraccion del esfinter de Oddi en este modelo, se puede decir que el farmaco tiene un efecto terapeutico y/o profilactico sobre enfermedades de las vias biliares.
EJEMPLOS
La presente invencion se describira a continuacion concretamente por medio de un ejemplo.
Ejemplo 1
Efecto del clorhidrato de (-)-17-(ciclopropilmetil)-3,14p-dihidroxi-4,5a-epoxi-6p-[N-metil-trans-3-(3-
furil)acrilamido]morfinano (compuesto 1) sobre la contraccion del esfinter de Oddi en conejos.
El procedimiento descrito en el documento Wei JG y otros., World J. Gastroenterol., 6, 102 (2000) se modifico parcialmente y se utilizo para la medicion del cambio en la presion de perfusion en el esfinter de Oddi. El cambio en la presion de perfusion refleja la motilidad de un cambio de contraccion del esfinter de Oddi.
Se mantuvieron en ayunas conejos NZW macho (Japan SLC), que tenian un peso corporal de 2,0 a 2,5 kg despues de la entrega, desde la noche del dia anterior al experimento. El experimento se llevo a cabo bajo anestesia con pentobarbital, con ventilacion artificial. Cada conejo se inmovilizo en posicion supina y se sometio a una incision abdominal para exponer el area periduodenal y el conducto biliar comun. Se realizo una pequena incision en el conducto biliar comun y se inserto una canula en el conducto biliar comun hacia la cara del duodeno, seguido de la colocacion de su punta en el esfinter de Oddi (ampollas del esfinter). Para la excrecion biliar, se inserto otra canula en el conducto biliar hacia la cara de la vesicula biliar y se inmovilizo. Desde el otro extremo de la canula cuya punta estaba colocada en el esfinter de Oddi, se inyecto de manera continua solucion salina fisiologica a un caudal de 6 ml/hora para permitir la perfusion en el esfinter de Oddi. Mediante el registro de la presion de perfusion con un transductor de monitorizacion de la presion sanguinea (DX-300, Nihon Kohden Corporation), se midio la reaccion de contraccion del esfinter de Oddi.
Se administro al conejo por la vena yugular una solucion acuosa de manitol al 5%, que es el vehiculo para la solucion del compuesto 1. Posteriormente, no antes de 30 minutos despues de la administracion del vehiculo, se administro el compuesto 1 al mismo individuo a una dosis de 0,2 |xg/kg a traves de la vena yugular. El volumen de administracion del vehiculo y el compuesto 1 fue de 1 ml/kg y la administracion se llevo a cabo durante 60 segundos.
La figura 1 muestra el resultado del calculo de la tasa de cambio a la presion maxima de perfusion (contraccion del musculo de Oddi (% Delta)) basado en la comparacion entre el valor observado durante los 3 minutos inmediatamente antes del inicio de la administracion y el valor observado durante los 3 minutos inmediatamente despues del inicio de la administracion (media ± error estandar; N = 11 casos). A diferencia del hecho de que la tasa de cambio a la presion maxima de perfusion fue del 93,32% de promedio en el caso de la administracion intravenosa de 0,2 |xg/kg de compuesto 1, la tasa de cambio a la presion maxima de perfusion fue del 99,81% de promedio en el caso de la administracion del vehiculo. De este modo, en el grupo administrado con el compuesto 1, la tasa de cambio a la presion maxima de perfusion era menor en comparacion con el grupo administrado con el vehiculo, y esta diferencia era significativa (*p < 0,05, test t para datos emparejados). Esto indica que el compuesto 1 presenta la accion de inhibir la contraccion del esfinter de Oddi.
El yoduro de oxapio, que presenta la accion de inhibir la contraccion del esfinter de Oddi y en la actualidad se utiliza clinicamente como agente terapeutico para enfermedades de las vias biliares, reduce la presion de perfusion del esfinter de Oddi en aproximadamente 10 mm H2O (corresponde a 0,74 mm Hg) cuando se administra por via
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intravenosa a un perro a una dosis de 0,3 mg/kg (Tamasawa Y. y otros., Kiso to Rinsho, 6, 128 (1972)). Ademas, el mesilato de gabexato reduce la presion de perfusion del esfinter de Oddi en 6,9 mm H2O (corresponde a 0,51 mm Hg) o 10,6 mm H2O (corresponde a 0,78 mm Hg) cuando se administra por via intravenosa a un perro a una dosis de 1 mg/kg o 3 mg/kg, respectivamente (Yamasato T. y otros., J Smooth Muscle Res., 27, 87 (1991). Dado que el yoduro de oxapio se administra, en general, por via oral a una dosis de 30 a 60 mg por adulto por dia de forma dividida en 3 veces, y 100 mg de mesilato de gabexato, en general, se disuelven en 500 ml de solucion de Ringer y la solucion resultante se administra por infusion intravenosa con goteo a un caudal de no mas de 8 ml/minuto, se considera que las dosis descritas anteriormente son equivalentes a las dosis clinicas de estos farmacos.
En el presente ejemplo, mediante la administracion intravenosa de 0,2 pg/kg del compuesto 1 a conejos, el valor real de la presion maxima de perfusion se redujo en 0,95 mm Hg de promedio. Por lo tanto, este resultado indica que, mediante la utilizacion del compuesto 1, se puede esperar clinicamente un efecto terapeutico y profilactico sobre enfermedades de las vias biliares.
El compuesto 1 tiene una estructura representada por la siguiente formula (II).
La presente invencion da a conocer un efecto terapeutico excelente sobre las enfermedades de las vias biliares y es util para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades de las vias biliares.
Claims (5)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Agente terapeutico o profilactico para utilizar en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad o enfermedades de las vfas biliares, comprendiendo dicho agente, como componente eficaz, un compuesto representado por la siguiente formula general (I):representa -CH-=CH-]o una sal de adicion de acido del mismo farmaceuticamente aceptable.
- 2. Agente terapeutico o profilactico para utilizar en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad o enfermedades de las vfas biliares, segun la reivindicacion 1, en el que, en la formula general (I), R1 es ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo, y R2 es metilo, etilo o propilo.
- 3. Agente terapeutico o profilactico para utilizar en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad o enfermedades de las vfas biliares, segun la reivindicacion 1, en el que dicho compuesto representado por la formula general (I) es (-)-17-(ciclopropilmetil)-3,14|3-dihidroxi-4,5a-epoxi-6|3-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano.
- 4. Agente terapeutico o profilactico para utilizar en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad o enfermedades de las vfas biliares, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha enfermedad o enfermedades de las vfas biliares es/son obstruccion biliar, trastorno de la vesfcula biliar, colelitiasis, pancreatitis, disquinesia biliar, colangitis, colecistitis y/o cirrosis biliar primaria.
- 5. Agente terapeutico o profilactico para utilizar en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad o enfermedades de las vfas biliares, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, agente que ejerce una accion terapeutica o profilactica sobre la enfermedad o enfermedades de las vfas biliares mediante la inhibicion de la contraccion del esffnter de Oddi.
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