MX2013008749A - Agente terapeutico o profilactico para caquexia. - Google Patents

Abstract

La presente invención tiene la intención de proporcionar un agente novedoso útil como un agente terapéutico o profiláctico para caquexia, el cual es un síndrome sistémico teniendo síntomas principales tales como pérdida de peso corporal sobresaliente, anemia, edema, anorexia, postración general, malestar general y similar en enfermedades crónicas tales como tumor maligno, tuberculosis, diabetes, enfermedades sanguíneas, trastornos endocrinos, infecciones, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, etc. La presente invención proporciona un agente terapéutico o profiláctico para caquexia comprendiendo como un ingrediente efectivo un compuesto teniendo un esqueleto de morfinano especificado representado por un compuesto de la estructura siguiente: [Fórmula Química 1] (ver Fórmula) o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable de la misma.

Description

AGENTE TERAPÉUTICO O PROFILÁCTICO PARA CAQUEXIA Campo Técnico La presente invención se refiere a un agente terapéutico o profiláctico para caquexia que comprende como un ingrediente efectivo un compuesto teniendo un esqueleto de morfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo.

Materia Antecedente Caquexia es un síndrome sistémico teniendo síntomas principales tales como pérdida de peso corporal sobresaliente, anemia, edema, anorexia, postración general, malestar general y similares en enfermedades crónicas tales como tumor maligno, tuberculosis, diabetes, enfermedades sanguíneas, trastornos endocrinos, infecciones, síndrome de inmunodeficiencia adquirida y similares (documentos no de patentes 1 y 2) .

Entre esos tipos de caquexia, un tipo particular de caquexia ocasionado por tumor maligno, esto es, caquexia de cáncer, se observa frecuentemente, y se dice que la caquexia de cáncer cuenta por alrededor de 20% de las muertes a partir de un tumor maligno (documento no de patente 3) . En caquexia de cáncer, el progreso de la caquexia significativamente debilita la fortaleza física de los pacientes, y por ende no permite que los pacientes tratados con agentes an i-tumores, los cuales on generalmente altamente tóxicos, y seriamente socava el tratamien- to de un tumor maligno. Más aun, soporte nutricional para mejorar los síntomas de caquexia pueden por el contrario llevar a exacerbación del tumor maligno, calidad de vida (QOL) reducida del paciente y tiempo de vida disminuido. Más aun, en casos de caquexia de cáncer, administración de un agente anti-tumor puede inducir efectos anti-tumor pero la administración, en la mayoría de los casos, en su lugar ocasiona efectos secundarios de agentes anti-tumores tales como toxicidad de médula de huesos y similares, y por ende la caquexia no se mejora (documento no de patente 4) .

Hasta este punto, como una sustancia teniendo un efecto de mejora sobre caquexia, derivados de 1, 2-difenilpirrol (documento de patente 1), derivados de amida de ácido carboxílico (documento de patente 2), anticuerpos de péptido relacionados con hormona paratiroidea (documento de patente 3) , compuestos de moléculas pequeñas similares a grelina (documento de patente 4), moduladores de receptor de andrógeno (documento de patente 5) y similares se conocen. Aun en el presente, sin embargo, la patogénesis de caquexia no está calara, y ningún agente es suficientemente activo para ser usado clínicamente como un agente terapéutico para caquexia.

Mientras tanto, un compuesto teniendo un esqueleto de morfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo, el cual es un ingrediente efectivo de la presente invención, ha sido divulgado por tener una actividad agonista sobre el receptor de opioide kappa, y los usos como un analgésico y un diurético han sido divulgados (documento de patente 6) . Más aun, los usos del compuesto o la sal de adición de ácido como un antitusivo (documento de patente 7), un agente protector de células cerebrales (documento de patente 8), un anti-pruritico (documento de patente 9) , un agente terapéutico para hiponatremia (documento de patente 10) , un agonista del receptor de ORL-1 (documento de patente 11) , un agente terapéutico para dolor neuropático (documento de patente 12), un anti-pruritico para córnea o conjuntiva (documento de patente 13), un agente terapéutico para dependencia a fármacos (documento de patente 15) , un agente terapéutico para septicemia (documento de patente 16) , un agente terapéutico para dolor asociado con esclerosis múltiple (documento de patente 17), un agente terapéutico para esquizofrenia (documento de patente 18), un agente terapéutico para mejorar condiciones de la piel (documento de patente 19) y un agente terapéutico para discinesia (documento de patente 20) han sido divulgados, y, aunque publicados después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, los usos del compuesto o la sal de adición de ácido como un agente terapéutico para fibromialgia (documento de patente 21) y un agente terapéutico para enfermedad del tracto biliar (documento de patente 22) también han sido divulgados. Sin embargo, el efecto terapéutico o profiláctico de los mismos para caquexia no ha sido divulgado en absoluto.

Documentos del Estado de la Técnica Documentos de Patente Documento de patente 1: JP 2000-95685 A Documento de patente 2: JP Hei 5-43466 A Documento de patente 3: PCT WO98/051329 Documento de patente 4: PCT WO05/097261 Documento de patente 5: PCT WO02/066475 Documento de patente 6: PCT O93/015081 Documento de patente 7: PCT WO95/001178 Documento de patente 8: PCT WO95/003307 Documento de patente 9: PCT WO98/023290 Documento de patente 10: PCT WO99/005146 Documento de patente 11: JP 2000-53572 A Documento de patente 12: PCT O01/014383 Documento de patente 13: JP 2001-163784 A Documento de patente 14: PCT WO02/078744 Documento de patente 15: PCT O99/011289 Documento de patente 16: PCT WO02/089845 Documento de patente 17: PCT WO06/095836 Documento de patente 18: PCT WO09/001764 Documento de patente 19: PCT O09/044883 Documento de patente 20: PCT O08/133297 Documento de patente 21: JP 2011-074018 A Documento de patente 22: PCT WO11/093441 Documentos No de Patente Documento no de patente 1: J. Parenteral and Enteral Nutrition, 12, 286-298 (1988) Documento no de patente 2: Am. J. Med. , 85, 289-291 (1988) Documento no de patente 3: J. Nati. Cáncer Inst., 89, 1763-1773 (1997) Documento no de patente 4: J. Clin. Oncol., 12, 213-225 (1994) Compendio de la Invención Problemas a Ser Resueltos por la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico o profiláctico para caquexia, el cual comprende como un ingrediente efectivo un compuesto teniendo un esqueleto de morfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo y es capaz de prevenir o mejorar la progresión de síntomas de caquexia.

Medios para Resolver los Problemas Los presentes inventores estudiaron de manera intensa para resolver el objeto anteriormente descrito y descubrieron que un compuesto específico teniendo un esqueleto de morfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo tiene un excelente efecto terapéutico o profiláctico sobre caquexia, con ello completando la presente invención.

Esto es, la presente invención se refiere a los siguientes [1] a [5] . [1] Un agente terapéutico o profiláctico para caquexia que comprende como un ingrediente efectivo un compuesto de la siguiente Fórmula (I): [Fórmula Química 1] [en donde la linea doble que consiste en una linea punteada y una línea sólida representa un enlace doble o un enlace simple, R1 representa cicloalquilalquilo C4-C7, R2 representa alquilo lineal o ramificado C^-Cs, y B representa -CH=CH-] o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo. [2] El agente terapéutico o profiláctico para caquexia de acuerdo con [1], en donde en la Fórmula (I), R1 es ciclopro-pilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmeti-lo, y R2 es metilo, etilo o propilo. [3] El agente terapéutico o profiláctico para caquexia de acuerdo con [1], en donde en la Fórmula (I), R1 es ciclopro-pilmetilo, R2 es metilo, y B es -CH=CH- en forma trans. [4] El agente terapéutico o profiláctico para caquexia de acuerdo con [1], en donde el compuesto representado por la Fórmula (I) es (-) -17- (ciclopropilmetil) -3, 14 -dihidroxi-4 , 5a-epoxi-ßß- [N-metil-trans-3- (3-furil) acrilamido] morfinano : [Fórmula Química 2] [5] El agente terapéutico o profiláctico para caquexia de acuerdo con cualquiera de [1] a [4], en donde la caquexia es caquexia de cáncer.

Efectos de la Invención La presente invención proporciona un agente terapéutico 0 profiláctico para caquexia que comprende como un ingrediente efectivo al compuesto teniendo un esqueleto de morfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo. El agente terapéutico o profiláctico de la presente invención mejora un síndrome sistémico teniendo síntomas principales tales como pérdida de peso corporal sobresaliente, anemia, edema, anorexia, postración general, malestar general y similares en enfermedades crónicas.

Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 muestra un efecto terapéutico del compuesto 1 sobre caquexia (efecto de prolongación de vida) .

La figura 2 muestra un efecto terapéutico del compuesto 1 sobre caquexia (efecto supresor de pérdida de peso corporal) Meior Modo para Llevar a Cabo la Invención Un agente terapéutico o profiláctico de la presente invención para caquexia comprende un ingrediente efectivo de un compuesto de la siguiente Fórmula (II) : [Fórmula Química 3] [en donde la línea doble que consiste en una línea punteada y una línea sólida representa un enlace doble o un enlace simple; R1 representa alquilo C^-C^, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C5-C7, arilo C6-Ci2, arilalquilo C7-C13, alquenilo C4-C7, alilo, furan-2-ilalquilo (en donde el número de átomos de carbono en la fracción alquilo es 1 a 5) ; R14 representa hidrógeno, hidroxi, nitro, alcanoiloxi C1-C5, alcoxi CÍ-CJ, alquilo 0?-?5 o NR9R10 (en donde R9 representa hidrógeno o alquilo C1-C5, y R10 representa hidrógeno, alquilo Cx-Cs o -(C=0)RN (en donde R11 representa hidrógeno, fenilo o alquilo C,-C5) ) ; R3 representa hidrógeno, hidroxi, alcanoiloxi C^-Cs o alcoxi CÍ-CJ; A representa -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X- o -XS02- (en donde X, Y y Z cada uno representa de manera independiente NR4, S u 0 (en donde R4 representa hidrógeno, alquilo lineal o ramificado 0-05, o arilo C6-C12, y en casos donde dos o más R4 existen en la fórmula, estos pueden ser los mismos o diferentes) ) ; B representa un enlace de valencia, alquileno lineal o ramificado C1-C^ (el cual puede ser sustituido por al menos uno o más tipos de sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxi C1-C5, alcanoiloxi Ci-Cs, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo y fenoxi; y cuyos 1 a 3 metilenos pueden ser sustituidos por carbonilo) , hidrocarburo no cíclico insaturado lineal o ramificado C2-C14 teniendo 1 a 3 enlaces dobles y/o enlaces triples (los cuales pueden ser sustituidos por al menos uno o más tipos de sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxi Ci-Cs, alcanoiloxi ^- ^, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo y fenoxi; y cuyos 1 a 3 metilenos pueden ser sustituidos por carbonilo) , o hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado, C^-C^ conteniendo 1 a 5 enlaces tioéter, enlaces éter y/o enlaces amino (en donde ningún heteroátomo está enlazado directamente a A, y 1 a 3 metilenos del mismo pueden ser sustituidos por carbonilo) ; R5 representa hidrógeno o un grupo orgánico teniendo cualquiera de los siguientes esqueletos básicos: [Fórmula Química 4] (en donde Q representa N, O u S; T representa CH2, NH, S u O; 1 representa un entero de 0 a 5; m y n cada uno representan de manera independiente un entero de 0 a 5; la suma de m y n no es más de 5; y cada grupo orgánico puede ser sustituido por al menos uno o más tipos de sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo C^-Cs, alcoxi Ci~ 5l alcanoiloxi Cx-C5, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilenodioxi ) ; R6 representa hidrógeno, y R7 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi ^-Cj o alcanoiloxi C1-C5; o R6 y R7 juntos representan -0-, -CH2- o -S-; R8 representa hidrógeno, alquilo CJ-CJ o alcanoilo ??-05; tanto R12 y R13 representan hidrógeno; uno de estos representa hidrógeno y el otro representa hidroxi; o estos juntos representan oxo; la Fórmula (II) incluye isómeros (+) , (-) y (±) ] , o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable de la misma.

Entre los compuestos representados por la Fórmula (II) o sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables de los mismos, un compuesto de la ya mostrada Fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo está de preferencia contenido como un ingrediente efectivo' en el agente terapéutico o profiláctico de la presente invención para caquexia .

La linea doble que consiste en una linea punteada y una linea sólida en la Fórmula (I) representa un doble enlace o un enlace simple, y de preferencia es un enlace simple.

R1 en la Fórmula (I) representa cicloalquilo C4-C7. Entre estos, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilme-tilo y ciclohexilmetilo son preferidos como R1, y ciclopropilmetilo es especialmente preferido.

R2 representa alquilo lineal o ramificado C^-Cs. Entre estos, metilo, etilo, y propilo son preferidos como R2, y metilo es especialmente preferido.

B representa -CH=CH-. Como B, -CH=CH- en forma trans se prefiere .

Como un compuesto representado por la Fórmula (I), el compuesto en isómero (-) , en donde Rl es ciclopropilmetilo, R2 es metilo, y B es -CH=CH- en forma trans, esto es, (-)-17-(ciclopropilmetil) -3, 14p-dihidroxi-4 , 5a-e????-6ß- [N-metil-trans-3- (3-furil) acrilamido] morfinano : [Fórmula Química 5] es especialmente preferido.

Compuestos representados por la Fórmula (I) o sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables de los mismos pueden producirse de acuerdo con el método descrito en PCT O 93/015081.

Entre estos compuestos representados por la Fórmula (II), los compuestos en los cuales R12 y R13 representan hidrógeno pueden producirse de acuerdo con el método descrito en PCT WO 93/015081. Más aun, los compuestos en los cuales R12 y R13 juntos representan oxo pueden ser producidos de acuerdo con los métodos descritos en Chem. Pharm. Bull., 52, 664-669 (2004) y PCT WO 93/015081 a partir de un compuesto, como una materia prima, el cual puede producirse de acuerdo con los métodos descritos en, por ejemplo, Heterocycles, 63, 865-870 (2004) y Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1505-1508 (1995). Más aun, los compuestos en los cuales R12 representa hidroxi y R13 representa hidrógeno pueden producirse de acuerdo con el método descrito en Chem. Pharm. Bull., 52, 664-669 (2004).

Ejemplos de "sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables" en la presente invención incluyen sales de ácido inorgánico tales como sal de ácido clorhídrico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido nítrico, sal de ácido bromhídrico, sal de ácido yodhídrico, sal de ácido fosfórico y similares; sales de ácido carboxílico orgánico tales como sal de ácido acético, sal de ácido láctico, sal de ácido cítrico, sal de ácido oxálico, sal de ácido glutárico, sal de ácido málico, sal de ácido tartárico, sal de ácido fumárico, sal de ácido mandélico, sal de ácido maleico, sal de ácido benzoico, sal de ácido ftálico y similares; sales de ácido sulfónico orgánico tales como sal de ácido metanosulfónico, sal de ácido etanosulfónico, sal de ácido bencenosulfónico, sal de ácido p-toluenosulfónico, sal de ácido canforsulfónico y similares; y similares. Entre estas, sal de ácido clorhídrico, sal de ácido bromhídrico, sal de ácido fosfórico, sal de ácido tartático, sal de ácido metanosulfónico y similares de preferencia se usan.

"Caquexia" en la presente invención incluye un síndrome sistemático teniendo síntomas principales tales como pérdida de peso corporal sobresaliente, anemia, edema, anorexia, postración general, malestar general y similares en enfermedades crónicas tales como tumor maligno, tuberculosis, diabetes, enfermedades cardiacas, trastornos endocrinos, infecciones, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, etc. Incluye, por ejemplo, caquexia de cáncer, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia asociada con una infección, y caquexia asociada con síndrome de inmunodeficiencia adquirida. El agente terapéutico o profiláctico de la presente invención es de preferencia usado para, entre esos tipos de caquexia, caquexia de cáncer asociada con tumor maligno.

"Tumor maligno" (también referido como cáncer o neoplasma maligno) en la presente invención incluye "cáncer (también referido como carcinoma)" derivado de tejido epitelial, "sarcoma" derivado de tejido no epitelial, y aquellos derivados a partir del órgano hematopoyético. Incluye, por ejemplo, melanoma maligno, osteoma maligno, cáncer estomacal, hepatoma, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer del esófago, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de pecho, cáncer de pulmón, cáncer de la vejiga y cáncer de los ovarios.

Los compuestos representados por la Fórmula (I) de la presente invención o sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables de los mismos tienen un efecto de mejora sobre caquexia, esto es, un efecto para mejorar un síndrome sistémico teniendo síntomas principales tales como pérdida de peso corporal sobresaliente, anemia, edema, anorexia, postración general, malestar general y similares manifestados en enfermedades crónicas tales como tumor maligno, tuberculosis, diabetes, enfermedades sanguíneas, trastornos endocrinos, infecciones, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, etc.

El agente terapéutico o profiláctico de la presente invención para caquexia se usa como, un agente terapéutico o profiláctico para caquexia en mamíferos (por ejemplo, humano, ratón, rata, conejo, perro, gato, reses, caballo, cerdo, mono y similares ) .

Los compuestos representados por la Fórmula (I) o sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables de los mismos se purifican a niveles de calidad adecuados para aplicación médica y, después de pasar una prueba de seguridad, cada uno de los compuestos y sales de adición de ácido de los mismos puede ser administrado oralmente o parenteralmente como está o como una composición farmacéutica en mezcla con ácidos, portadores, vehículos y similares farmacológicamente aceptables conocidos. Una forma de dosis puede ser seleccionada para administración oral a partir de tabletas, cápsulas, o tabletas dispersables , polvos, granulos y similares; para administración parentérica a partir de inyección de bolo intravenoso, infusión continua intravenosa, inyección intramuscular, inyección subcutánea, inyección intradérmica, cintas, parches y similares.

El contenido de los compuestos representados por la Fórmula (I) o sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables de los mismos en una composición farmacéutica no está particularmente limitado, y la composición farmacéutica puede ser formulada para contener generalmente 0.1 µ? a 100 mg de cualquiera de los compuestos y sales de adición de ácido de los mismos por una sola dosis. Más aun, la dosis de administración puede elegirse de manera apropiada dependiendo de los síntomas, edad, sexo y peso corporal del paciente, y su método de administración y similares, la dosis de los compuestos representados por la Fórmula (I) o sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables de los mismos sean administrados diariamente a un humano adulto es típicamente 0.1 µg a 20 mg, de preferencia 1 µg a 10 mg, más preferentemente 1 pg a 40 pg, la cual puede ser administrada en una sola dosis o en dosis separadas.

Como el agente terapéutico o profiláctico de la presente invención, cualquiera de los compuestos representados por la Fórmula (I) o sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables de los mismos pueden ser administrados ya sea solos o en combinación con uno o más agentes usados para tratamiento o prevención de enfermedades, o para alivio o reducción de síntomas. Los agentes a ser combinados pueden ser compuestos de bajo peso molecular, o proteínas de alto peso molecular, polipéptidos , anticuerpos o vacunas, etc. En este caso, los agentes en combinación pueden ser administrados simultáneamente con el compuesto o sal de adición de ácido de los mismos, o pueden ser administrados secuencialmente con intervalos de tiempo de intervención. Como un método en combinación, cada agente puede ser usado en combinación o una combinación de fármacos puede ser formulada. La dosis de los agentes combinados a ser administrados puede ser elegida de manera apropiada con base en la dosis clínica de cada agente. Más aun, una relación en combinación del agente terapéutico o profiláctico de la presente invención para caquexia y los agentes a ser combinados puede elegirse de manera apropiada dependiendo del sujeto de administración; la edad, peso corporal y síntomas del sujeto de administración; el periodo de administración, sus formas de dosis, sus métodos de administración, la combinación de fármacos, y similares.

El agente terapéutico o profiláctico de la presente invención puede usarse en combinación con agentes quimioterapéu-ticos, agentes inmunoterapéuticos, agentes diuréticos y similares .

Ejemplos de los agentes quimioterapéuticos incluyendo agentes de alquilación tales como ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, busulfano, nimustina, ranimustina, temozolomida y similares; anti-metabolitos de metabolismo de ácido nucleico tal como metotrexato, fluorouracilo, tegafur, carmofur, doxifluridi-na, capecitabina, citarabina, ancitabina, enocitabina, ocfosfato de citarabina, gemcitabina, mercaptopurina, fludarabina y similares; antibióticos anti-tumores tales como doxorubicina, daunorubicina, pirarubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxan-trona, mitomicina C, bleomicina, peplomicina y similares; inhibidores de micro-túbulos tales como vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel y similares; fármacos a base de platino tales como cisplatina, carboplatina, nedaplatina y similares; inhibidores de topoisomerasa tales como irinotecano, nogitecano, etopósido y similares; agentes terapéu-tidos dirigidos moleculares tales como trastuzumab, rituximab, imanitib y similares; o similares.

Ejemplos de agentes inmunoterapéuticos incluyen derivados de muramil dipéptido, lentinano, sizofirano, ubenimex, picibanil, krestina, interferón, interleucina, factor estimulante de colonia de granulocitos, eritropoyetina y similares.

Ejemplos de agentes diuréticos incluyen fármacos derivados de xantina tales como salicilato sódico de teobromina; fármacos de tiazisa tales como etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencil hidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida ; fármacos anti-aldosterona tales como espironolactona, triamtereno y similares; inhibidores de anhidrasa carbónica tales como acetazolamida y similares; fármacos de clorobenceno sulfonamida tales como clortalidona, mefrusida, indapamida y similares; azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida y similares.

La efectividad de los compuestos representados por la Fórmula (I) o sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables de los mismos en el tratamiento o prevención de caquexia, los cuales son ingredientes efectivos del agente terapéutico o profiláctico de la presente invención para caquexia, puede evaluarse por los efectos de los mismos según se describe en los ejemplos para prolongar el tiempo de vida o para suprimir la pérdida de peso corporal y similares en animales portadores de cáncer.

Ejemplos La presente invención será descrita posteriormente en la presente mediante ejemplos. Sin embargo, la presente invención no deberá limitarse a estos.

Ejemplo 1 - El efecto de prolongación de vida y efecto supresivo sobre pérdida de peso corporal de clorhidrato de (-)-ll- (ciclopropilmetil) -3, 143-dihidroxi- , 5a-?????-6ß- [N-metil-trans-3- ( 3-furil) acrilamido] morfinano en un modelo de caquexia [Fórmula Química 6] El efecto terapéutico del compuesto 1 sobre caquexia se estudió usando un modelo animal de caquexia, la línea de ratón C57BL/6 trasplantada con células de melanoma B16-F10. Morfina y CI-977 se emplearon como controles de comparación. Morfina es un analgésico ampliamente usado para el tratamiento de dolor de cáncer es un compuesto teniendo un esqueleto de morfinano similar a aquel de los compuestos de la presente invención, mientras que CI-977 asi como el compuesto de la presente invención es un compuesto agonista del receptor de opioide kappa (Br. J. Pharmacol., 101, 183-189 (1990)).

Ratones C57BL/6 trasplantados con células de melanoma B16-F10 desarrollaron los síntomas de caquexia tales como pérdida de peso corporal, cantidad reducida de movimiento y similares conforme el tumor crece. El efecto de cada tipo de compuesto sobre los síntomas de caquexia, el cual se ocasionó por células de melanoma B16-F10, se midió por tasa de supervivencia y cambio porcentual en peso corporal como indicadores. 1. Métodos experimentales Sub-cultivo de células de melanoma B16-F10 se llevó a cabo usando medio RPMI1640 conteniendo FCS al 10%. Para evaluación de fármacos, ratones C57BL/6 macho de 4 semanas de edad (Japan SLC, Inc.) se adquirieron y se usaron después de aclimatación de 3 semanas. Preparación de modelo animal de caquexia se llevó a cabo como sigue: 4 x 105 células de melanoma B16-F10 por ratón se trasplantaron en una almohadilla plantar de un ratón; se verificó 3 semanas después de trasplante que el volumen de tumor se ha incrementado en algún grado, y por ende un modelo animal de caquexia se obtuvo. También, el volumen de tumor se midió para cada ratón trasplantado y los ratones se dividieron en varios grupos tal que el volumen de tumor promedio de cada grupo se volvería igual. La evaluación de los efectos terapéuticos sobre caquexia se llevó a cabo como se describe a continuación.

En los análisis de cada tipo de compuesto para el efecto de prolongación de vida y efecto de supresión sobre pérdida de peso corporal, cada tipo de compuesto se administró diariamente (el día de la primera administración se consideró el día 1; los compuestos no se administraron solamente en el día 16) a los modelos animales después de agrupamiento (3 semanas después del trasplante de las células) , y el tiempo de vida y cambio en peso corporal de cada modelo animal se observó. La dosis de cada tipo de compuesto fue como sigue: 30 y 100 g/kg para el Compuesto 1 (n=19, respectivamente; los valores numéricos en los paréntesis mostrados en las figuras indican las dosis) , 5 mg/kg para morfina (n=ll), 100 yg/kg para CI-977 (n=ll) . Solución salina fisiológica como un control se administró a modelos animales (n=19) en la misma manera. Los resultados observados hasta que todos los sujetos murieron (día 57) se usaron para analizar el efecto de prolongación de vida. La tasa de supervivencia (%) indica una relación (%) de animales vivos en cada punto del tiempo a todos los animales al comienzo de la administración. Más aun, los resultados observados hasta el día 15 se usaron para analizar el efecto supresor de pérdida de peso corporal. El cambio porcentual en peso corporal indica un peso corporal en cada punto del tiempo expresado en porcentaje, donde el peso corporal en el día 1 se define como 100%. Los resultados de la observación se mostraron en las figuras 1 y 2. 2. Resultados Un efecto de prolongación de vida estadísticamente significativo se demostró por administración del Compuesto 1 en comparación con el tiempo de vida del grupo administrado con solución salida fisiológica (p=0.0335, estimación de curvas de supervivencia por método Kaplan-Meier y comparación por prueba de rango de logaritmo) . En contraste, la administración de CI-977 y morfina mostró una tendencia para reducir el tiempo de vida. Un efecto supresor estadísticamente significativo sobre pérdida de peso corporal se demostró por administración del Compuesto 1 y CI-977 en comparación con la pérdida de peso corporal en el grupo administrado con solución salina fisiológica (p=0.0365 para 30 g/kg de Compuesto 1, p=0.0007 para 100 µ?/kg de Compuesto 1, p=0.0009 para CI-977; múltiples comparaciones sobre el tiempo (comparación de Dunnett) ) , mientras que la administración de morfina mostró una tendencia de pérdida de peso corporal adicional .

Por compuestos de la Fórmula (I), según se representan por el Compuesto 1, o sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables de los mismos demostraron efectos sobre tanto prolongación de vida y supresión de pérdida de peso corporal, indicando la efectividad como un agente terapéutico o profiláctico para caquexia.

Claims (5)

REIVINDICACIONES

1. Un agente terapéutico o profiláctico para caquexia que comprende como un ingrediente efectivo un compuesto de la siguiente Fórmula (I) : [Fórmula Química 1] (I) en donde la línea doble que consiste en una línea punteada y una línea sólida representa un enlace doble o un enlace simple, R1 representa cicloalquilalquilo C4-C7, R2 representa alquilo lineal o ramificado C^-Cs, y B representa -CH=CH- o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo.

2. El agente terapéutico o profiláctico para caquexia de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la Fórmula (I), R1 es ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo, y R2 es metilo, etilo o propilo.

3. El agente terapéutico o profiláctico para caquexia de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la Fórmula (I), R1 es ciclopropilmetilo, R2 es metilo, y B es -CH=CH- en forma trans .

4. El agente terapéutico o profiláctico para caquexia de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la Fórmula (I) es (-) -17- (ciclopropilmetil) -3, 14p-dihidroxi-4, 5a-ß????-6ß- [N-metil-trans-3 - ( 3 -furil) acrilamido] morfinano : [Fórmula Química 2]

5. El agente terapéutico o profiláctico para caquexia de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la caquexia es caquexia de cáncer.