RU2825649C1 - Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии - Google Patents
Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2825649C1 RU2825649C1 RU2022113506A RU2022113506A RU2825649C1 RU 2825649 C1 RU2825649 C1 RU 2825649C1 RU 2022113506 A RU2022113506 A RU 2022113506A RU 2022113506 A RU2022113506 A RU 2022113506A RU 2825649 C1 RU2825649 C1 RU 2825649C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cachexia
- compound
- treating
- therapeutic
- combination
- Prior art date
Links
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 title claims abstract description 122
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 65
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 title description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 102000000393 Ghrelin Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 66
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 66
- 108010052640 anamorelin Proteins 0.000 claims abstract description 63
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 59
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 59
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 57
- VQPFSIRUEPQQPP-MXBOTTGLSA-N anamorelin Chemical compound C([C@@]1(C(=O)N(C)N(C)C)CN(CCC1)C(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(C)(C)N)C1=CC=CC=C1 VQPFSIRUEPQQPP-MXBOTTGLSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229950005896 anamorelin Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical group N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 33
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 60
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 51
- VFYAEUWJFGTGGO-GHTUPXNNSA-N 2-amino-n-[(2r)-1-[(3r)-3-benzyl-3-[dimethylamino(methyl)carbamoyl]piperidin-1-yl]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-2-methylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@]1(C(=O)N(C)N(C)C)CN(CCC1)C(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(C)(C)N)C1=CC=CC=C1 VFYAEUWJFGTGGO-GHTUPXNNSA-N 0.000 description 43
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 41
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 34
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 34
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 26
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 19
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 19
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 4
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 4
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012356 Product development Methods 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002948 appetite stimulant Substances 0.000 description 2
- 229940029995 appetite stimulants Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)[C@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N 0.000 description 1
- YSSPGXCFFITNCE-OAQYLSRUSA-N (3s)-3-(2-chlorophenyl)-1-[2-(diethylamino)ethyl]-3-hydroxy-2-oxo-4-(trifluoromethyl)indole-6-carboxamide Chemical compound C1([C@]2(O)C(=O)N(C3=C2C(=CC(=C3)C(N)=O)C(F)(F)F)CCN(CC)CC)=CC=CC=C1Cl YSSPGXCFFITNCE-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- AKHXXQAIVSMYIS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-3-pentyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCCC)NC2=C1 AKHXXQAIVSMYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMUPQWIGCOZEOY-JOCHJYFZSA-N 2-amino-2-methyl-n-[(2r)-1-(1-methylsulfonylspiro[2h-indole-3,4'-piperidine]-1'-yl)-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]propanamide Chemical compound C([C@@H](NC(=O)C(C)(N)C)C(=O)N1CCC2(C3=CC=CC=C3N(C2)S(C)(=O)=O)CC1)OCC1=CC=CC=C1 UMUPQWIGCOZEOY-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- UJVDJAPJQWZRFR-DHIUTWEWSA-N 2-amino-n-[(2r)-1-[[(1r)-1-formamido-2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)C(C)(N)C)NC=O)=CNC2=C1 UJVDJAPJQWZRFR-DHIUTWEWSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- JCCBZCMSYUSCFM-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl JCCBZCMSYUSCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- BKYKPTRYDKTTJY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(cyclopentylmethyl)-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1CCCC1 BKYKPTRYDKTTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N Benzylhydrochlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N Ethiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(CC)NC2=C1 VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100039256 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710202385 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N Mefruside Chemical compound C=1C=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=CC=1S(=O)(=O)N(C)CC1(C)CCCO1 SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123054 Opioid kappa receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYPAJVJMXQXTR-ABNZCKJZSA-N Ulimorelin Chemical compound C1([C@@H]2NC[C@H](OC3=CC=CC=C3CCCNC(=O)[C@@H](CC=3C=CC(F)=CC=3)NC(=O)[C@@H](C)N(C)C2=O)C)CC1 WGYPAJVJMXQXTR-ABNZCKJZSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N azosemide Chemical compound C=1C=CSC=1CNC=1C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=1C1=NN=N[N]1 IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004988 azosemide Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007003 benzylhydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- AVVIDTZRJBSXML-UHFFFAOYSA-L calcium;2-carboxyphenolate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O AVVIDTZRJBSXML-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- KVLLHLWBPNCVNR-SKCUWOTOSA-N capromorelin Chemical compound C([C@@]12CN(CCC1=NN(C2=O)C)C(=O)[C@@H](COCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C)(C)N)C1=CC=CC=C1 KVLLHLWBPNCVNR-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 1
- 229950004826 capromorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 229960003206 cyclopenthiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950007164 ethiazide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000013230 female C57BL/6J mice Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 108010085742 growth hormone-releasing peptide-2 Proteins 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000934 ibutamoren Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 125000001810 isothiocyanato group Chemical group *N=C=S 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960000298 macimorelin Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004678 mefruside Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical class OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229950001707 penflutizide Drugs 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001085 piretanide Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960000208 pralmorelin Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229950002963 ulimorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается комбинации соединения общей формулы (I) или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина, представляющего собой анаморелин или его фармацевтически приемлемую соль, а также применения такой комбинации для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения кахексии. В общей формуле (I) двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную связь или одинарной связью, R1 представляет собой циклопропилметил, R2 представляет собой метил, и В представляет собой транс-форму -СН=СН-. Использование изобретения позволяет эффективно лечить или предотвращать кахексию. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 ил., 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001]
Настоящее изобретение относится к терапевтическому или профилактическому средству для лечения или предотвращения кахексии.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002]
Кахексия представляет собой сложный синдром нарушения обмена веществ, связанный с основным заболеванием, и определяется как потеря мышечной массы независимо от потери массы жировой ткани. Примеры основного заболевания, которое вызывает кахексию, включают такие хронические заболевания, как злокачественные опухоли, туберкулез, диабет, заболевания крови, эндокринные заболевания, инфекционные заболевания и синдром приобретенного иммунодефицита. Кахексия известна как системный синдром с выраженными симптомами, такими как значительная потеря массы тела, анемия, отеки, анорексия, общая слабость и недомогание (Непатентный документ 1).
[0003]
Среди них кахексия, вызванная злокачественными опухолями в качестве основного заболевания, называется раковой кахексией, и говорят, что кахексия является причиной примерно 20% смертей, вызываемых злокачественными опухолями.
[0004]
При раковой кахексии пациенты заметно теряют физическую силу при продолжающихся неисчезающих симптомах. По этой причине не только нельзя продолжать лечение противоопухолевыми лекарственными средствами, но также снижается способность пациентов реагировать на эти противоопухолевые лекарственные средства. Пищевые добавки для облегчения симптомов кахексии, наоборот, ускоряют обострение злокачественных опухолей, и, таким образом, раковая кахексия является значительной помехой в лечении злокачественных опухолей. Сообщается, что даже если пациенты обладают физической силой, позволяющей вводить им противоопухолевые препараты, возникают побочные эффекты, вызванные противоопухолевыми препаратами, такие как токсичность в отношении костного мозга, и положительная динамика кахексии не наблюдается (Непатентный документ 2).
[0005]
До сих пор нет стандартного и эффективного метода лечения кахексии. В качестве веществ, вызывающих положительную динамику кахексии, известны агонист рецептора грелина (Патентный документ 1), модулятор рецептора андрогена (Патентный документ 2) и т.п.
[0006]
Грелин представляет собой пептидный гормон, обнаруженный в качестве эндогенного лиганда (агониста GHSR) рецептора усилителя секреции соматотропного гормона (growth hormone secretagogue receptor - GHSR). У человека и животных грелин вырабатывается главным образом в желудке через рецептор грелина для усиления секреции гормона роста (Непатентный документ 3). Кроме того, сообщается, что грелин обладает целым рядом активностей, таких как увеличение потребления пищи (положительная динамика расстройства пищевого поведения), усиление секреции желудочной кислоты и перистальтики желудка, а также увеличение скелетной мышечной массы (Непатентный документ 3). Сообщается также, что в ходе клинических испытаний третьей фазы анаморелин, который является агонистом рецептора грелина, значительно увеличивает безжировую массу тела и поэтому рассматривается как потенциальное терапевтическое средство для лечения кахексии (Патентная литература 3).
[0007]
Однако у пациентов с раковой кахексией наблюдается повышение концентрации грелина в крови и снижение способности реагировать на введение грелина, точнее развитие резистентности к грелину (Непатентный документ 4). Риккуншито (Rikkunshito), традиционное японское фитотераптическое средство, в некоторой степени снижает резистентность к грелину, что позволяет сделать предположение о его терапевтическом потенциале в отношении раковой кахексии (Непатентный документ 5).
[0008]
С другой стороны, описано соединение с морфинановым скелетом или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль со свойствами агониста опиоидного κ-рецептора, а также их применение в качестве обезболивающих и мочегонных средств (Патентный документ 4). Раскрыто также их применение в качестве терапевтических средств для лечения кахексии (Патентная литература 5).
СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА
[0009]
Патентный документ 1: Международная публикация № WO 05/097261
Патентный документ 2: Международная публикация № WO 02/066475
Патентный документ 3: Международная публикация № WO 16/036598
Патентный документ 4: Международная публикация № WO 93/015081
Патентный документ 5: Международная публикация № WO 12/105475
НЕПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА
[0010]
Непатентный документ 1: Kern et al., Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 1988, Vol. 12, p. 286-298
Непатентный документ 2: Nelson et al., Journal of Clinical Oncology, 1994, Vol. 12, p. 213-225
Непатентный документ 3: Kojima, Kangawa, Physiological Reviews, 2005, Vol. 85, p. 495-522
Непатентный документ 4: Nakazato et al., Nature, 2001, Vol. 409, p. 194-198
Непатентный документ 5: Terawaki et al., PLos One, 2017, Vol. 12, p.e0173113
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА
[0011]
В любом случае, при применении в лечении стимуляторов аппетита, таких как агонисты рецепторов грелина, не наблюдается какого-либо улучшающего действия на метаболические нарушения, а терапевтическое действие стимуляторов аппетита ограничено вследствие резистентности пациентов к грелину. Стероидные противовоспалительные лекарственные средства трудно применять в течение длительного периода вследствие их сильных побочных эффектов.
[0012]
Для соединений с морфинановым скелетом или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей нет данных о снижении дозировки, увеличении терапевтического эффекта в отношении кахексии и снижении побочных эффектов при совместном применении с агонистом рецептора грелина. Не высказывались также предположения о терапевтическом действии в отношении кахексии при резистентности к грелину. Таким образом, в настоящее время предполагается создание лекарственного средства с новым механизмом действия для лечения кахексии.
[0013]
Соответственно, целью настоящего изобретения является разработка терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии, которое проявляет высокую эффективность лекарственного средства в лечении кахексии при снижении побочных эффектах.
РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ
[0014]
Авторы настоящего изобретения провели серьезные исследования для решения описанных выше проблем и обнаружили, что высокий терапевтический или профилактический эффект для лечения или предотвращения кахексии обеспечивает применение комбинации специфического соединения с морфинановым скелетом или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина, и оформили настоящее изобретение.
[0015]
Таким образом, настоящее изобретение относится к терапевтическому или профилактическому средству для лечения или предотвращения кахексии, в котором соединение, представленное общей формулой (I) ниже, или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль и агонист рецептора грелина используются в комбинации.
[0016]
[Формула 1]
где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, означает двойную или одинарную связь, R1 представляет собой циклоалкилалкил, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, R2 представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и B представляет собой -CH=CH-.
[0017]
В качестве одного аспекта терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии, настоящее изобретение также относится к терапевтическому или профилактическому средству для лечения или предотвращения кахексии, включающее соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль и агонист рецептора грелина в качестве активных ингредиентов.
[0018]
В соединении, представленном общей формулой (I), предпочтительно, R1 представляет собой циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил или циклогексилметил, R2 представляет собой метил, этил или пропил; более предпочтительно, R1 представляет собой циклопропилметил, R2 представляет собой метил, B представляет собой транс-форму -СH=CH-.
[0019]
Соединение общей формулы (I) более предпочтительно представляет собой (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламид]морфинан, представленный в качестве примера ниже, а агонист рецептора грелина более предпочтительно представляет собой анаморелин или его фармакологически приемлемую соль.
[0020]
Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии предпочтительно представляет собой терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения раковой кахексии, а также может подходящим образом использоваться в качестве терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения раковой кахексии при состояниях резистентности к грелину.
[0021]
В качестве одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения кахексии, в которой соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль и агонист рецептора грелина используются в комбинации и которая включает один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
[0022]
В качестве еще одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация или набор для лечения или предотвращения кахексии, в которых соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль и агонист рецептора грелина используются в комбинации.
[0023]
В качестве еще одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии в настоящем изобретении предложено применение комбинации соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина для производства лекарственного средства для лечения или предотвращения кахексии (такого как терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии). Кроме того, в качестве еще одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии в настоящем изобретении предложена комбинация соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина для лечения или предотвращения кахексии.
[0024]
В качестве еще одного варианта осуществления терапевтического или профилактическогоу средства для лечения или предотвращения кахексии в настоящем изобретении предложено терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии, включающее соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве активного ингредиента, которое используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с агонистом рецептора грелина, а также предложено применение соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения кахексии (такого как терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии), которое используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с агонистом рецептора грелина.
[0025]
Кроме того, в качестве еще одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии в настоящем изобретении предложено терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии, включающее агонист рецептора грелина в качестве активного ингредиента, который используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с соединением, представленным общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной солью, а также предложено применение агониста рецептора грелина в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения кахексии (такого как терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии), которое используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с соединением, представленным общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной солью.
[0026]
Кроме того, в качестве еще одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии в настоящем изобретении предложено соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль для применения в лечении или предотвращении кахексии, которое(ая) используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с агонистом рецептора грелина, а также предложен агонист рецептора грелина для применения в лечении или профилактике кахексии, который используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с соединением, представленным общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной солью.
[0027]
Кроме того, в качестве еще одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии в настоящем изобретении предложен способ лечения или предотвращения кахексии, который включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении или профилактике кахексии, комбинации соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина (в виде комбинированного применения).
ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0028]
Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии по настоящему изобретению может обеспечить снижение дозы(доз) соединения с морфинановым скелетом и/или агониста рецептора грелина, снижение риска побочных эффектов и положительную динамику системных синдромов с такими основными симптомами, как значительная потеря массы тела, анемия, отек, анорексия, общая слабость и недомогание, у пациента, страдающего кахексией. Кроме того, терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии по настоящему изобретению может также вызывать положительную динамику симптомов кахексии при состояниях резистентности к грелину.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
[0029]
[Фигура 1] На фигуре 1 представлен график, показывающий действие повышения кумулятивного потребления пищи при введении соединения 1 и анаморелина в комбинации в модели опухоленесущей мыши (модель немелкоклеточного рака легкого с резистентностью к грелину).
[Фигура 2] На фигуре 2 представлен график, показывающий увеличение массы тела при введении соединения 1 и анаморелина в комбинации в модели опухоленесущей мыши (модель немелкоклеточного рака легкого с резистентностью к грелину).
[Фигура 3] На фигуре 3 представлен график, показывающий действие повышения кумулятивного потребления пищи при введении соединения 1 и анаморелина в комбинации в модели опухоленесущей мыши (модель немелкоклеточного рака легкого).
[Фигура 4] Фигура 4 представляет собой график, показывающий увеличение массы тела при введении соединения 1 и анаморелина в комбинации в модели опухоленесущей мыши (модель немелкоклеточного рака легкого).
[Фигура 5] На фигуре 5 представлен график, показывающий действие повышения кумулятивного приема пищи при введении соединения 1 и анаморелина в комбинации в модели опухоленесущей мыши (модель рака кожи).
[Фигура 6] На фигуре 6 представлен график, показывающий увеличение массы тела при введении соединения 1 и анаморелина в комбинации в модели опухоленесущей мыши (модель рака кожи).
[0030]
Настоящее описание охватывает содержание и/или чертежи Заявки на патент Японии № 2019-193743, на которой основан приоритет настоящей заявки.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0031]
Настоящее изобретение характеризуется тем, что относится к терапевтическому или профилактическому средству для лечения или предотвращения кахексии, в котором соединение, представленное приведенной ниже общей формулой (II), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль и агонист рецептора грелина используются в комбинации.
[0032]
[Формула 2]
где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную или одинарную связь,
R1 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, циклоалкилалкил, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, циклоалкенилалкил, содержащий от 5 до 7 атомов углерода, арил, содержащий от 6 до 12 атомов углерода, аралкил, содержащий от 7 до 13 атомов углерода, алкенил, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, аллил, фуран-2-илалкил, где алкильный фрагмент содержит от 1 до 5 атомов углерода, или тиофен-2-илалкил, где алкильный фрагмент содержит от 1 до 5 атомов углерода, или тиофен-2-илалкил, где алкильный фрагмент содержит от 1 до 5 атомов углерода,
R14 представляет собой водород, гидроксильную группу, нитрогруппу, алканоилоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или NR9R10, где R9 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и R10 представляет собой водород, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или -(C=O)R11, где R11 представляет собой водород, фенил или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода,
R3 представляет собой водород, гидроксильную группу, алканоилоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода,
A представляет собой -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X- или -XSO2-, где X, Y и Z независимо представляют собой NR4, где R4 представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или арил, содержащий от 6 до 12 атомов углерода; и когда присутствуют два или более R4, они могут быть одинаковыми или разными, S или O,
B представляет собой связь, линейный или разветвленный алкилен, содержащий от 1 до 14 атомов углерода, где алкилен может быть замещенным по меньшей мере одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, алканоилоксигруппы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильной группы, фтора, хлора, брома, йода, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметила и фенокси, и от 1 до 3 их метиленов могут быть замещены карбонами, линейным или разветвленным нециклическим ненасыщенным углеводородом, содержащим от 2 до 14 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей и/или тройных связей, где нециклический ненасыщенный углеводород может быть замещенным по меньшей мере одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, алканоилоксигруппы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильной группы, фтора, хлора, брома, йода, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметила и фенокси, и от 1 до 3 их метиленов могут быть замещены карбонилами, линейным или разветвленным насыщенным или ненасыщенным углеводородом, содержащим от 1 до 14 атомов углерода и от 1 до 5 простых тиоэфирных связей, простых эфирных связей и/или аминосвязей, где гетероатомы непосредственно не связаны с А, и от 1 до 3 метиленов углеводорода могут быть замещены карбонилами, линейным или разветвленным нециклическим ненасыщенным углеводородом, содержащим от 2 до 14 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей и/или тройных связей, где углеводород может быть замещенным по меньшей мере одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, алканоилоксигруппы, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильной группы, фтора, хлора, брома, йода, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметила и феноксигруппы, и от 1 до 3 их метиленов могут быть замещены карбонилами или линейными или разветвленными насыщенными или ненасыщенными углеводородами, содержащими от 1 до 14 атомов углерода и от 1 до 5 простых тиоэфирных связей, простых эфирных связей и/или аминосвязей, где гетероатомы непосредственно не связаны с А, и от 1 до 3 метиленов углеводорода могут быть замещены карбонилами),
R5 представляет собой водород или органическую группу с любым из представленных ниже скелетов молекулы:
[Формула 3]
где Q представляет собой N, O или S, T представляет CH2, NH, S или O, l представляет целое число от 0 до 5, m и n независимо представляют собой целые числа от 0 до 5, где сумма m и n равна 5 или менее, и каждая из органических групп может быть замещенной по меньшей мере одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, алканоилоксигруппы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильной группы, фтора, хлора, брома, йода, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, изотиоцианатогруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы и метилендиоксигруппы,
R6 представляет собой водород, и
R7 представляет собой водород, гидроксильную группу, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или алканоилоксигруу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или
R6 и R7 вместе представляют собой -O-, -CH2- или -S-,
R8 представляет собой водород, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или алканоил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода,
R12 и R13 вместе представляют собой водород, один из них представляет собой водород, а другой представляет собой гидроксильную группу, или вместе представляют собой оксогруппу, и
общая формула (II) и включает (+)форму, (-)форму и ±форму.
[0033]
В терапевтическом или профилактическом средстве для лечения кахексии среди соединений, представленных общей формулой (II) или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей предпочтительным является соединение, представленное общей формулой (I) с уже представленным морфинановым скелетом или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
[0034]
В общей формуле (I) двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную или одинарную связь, предпочтительно одинарную связь.
[0035]
В общей формуле (I) R1 представляет собой циклоалкилалкил, содержащий от 4 до 7 атомов углерода. Среди них R1 предпочтительно представляет собой циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил, особенно предпочтительно циклопропилметил.
[0036]
R2 представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода. Среди них R2 предпочтительно представляет собой метил, этил и пропил, особенно предпочтительно метил.
[0037]
B представляет собой -CH=CH-. B предпочтительно представляет собой транс-форму -CH=CH-.
[0038]
Соединение, представленное общей формулой (I), особенно предпочтительно представляет собой (-)-форму соединения, где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой одинарную связь, R1 представляет собой циклопропилметил, R2 представляет собой метил, B представляет собой транс-форму -CH=CH-, а именно (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламид]морфинан.
[Формула 4]
[0039]
Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль может быть получено(а) способом, описанным в WO 93/015081.
[0040]
Среди соединений, представленных общей формулой (II), соединение, в котором R12 и R13 оба представляют собой водород, может быть получено способом, описанным в WO 93/015081. Кроме того, соединение, в котором R12 и R13 вместе представляют собой оксогруппу, может быть получено, например, способом, описанным в статье Horikiri et al. (Chem. Pharm. Bull., 2004, Vol. 52, No. 6, p. 664-669) и в WO 93/015081 с использованием в качестве исходного вещества соединения, которое может быть получено способом, описанным в статье Horikiri и Kawamura (Heterocycles, 2004, Vol. 63, p. 865-870) и в статье Sagara et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, Vol. 5, p. 1505-1508). Кроме того, соединение, в котором R12 представляет собой гидроксильную группу, и R13 представляет собой водород, может быть получено способом, описанным в статье Horikiri et al., указанной выше.
[0041]
В терапевтическом или профилактическом средстве для лечения или предотвращения кахексии в качестве агониста рецептора грелина могут использоваться известные пептидные или непептидные соединения. Примеры пептидного соединения включают грелин в качестве эндогенного лиганда и пралморелин. Примеры непептидного соединения включают анаморелин, макиморелин, ибутаморена метансульфонат, улиморелин, капроморелин и SM-130686. Если агонист рецептора грелина является солью, его примеры также включают диссоциированные формы соли; если агонист рецептора грелина может образовывать соль, его примеры также включают его фармакологически приемлемые соли. Если агонист рецептора грелина представляет собой непептидное соединение, предпочтительным является анаморелин или его фармакологически приемлемая соль.
[0042]
Среди агонистов рецептора грелина, таких как анаморелин, может использоваться 2-амино-N-[(1R)-2-[(3R)-3-бензил-3-(N, N',N'-триметилгидразинокарбонил)пиперидин-1-ил]-1-(1H-индол-3-илметил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамид, который может быть получен способом, описанным в Патенте США 6576659.
[0043]
В терапевтическом или профилактическом средстве для лечения или предотвращения кахексии предпочтительный аспект соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и предпочтительный аспект агониста рецептора грелина могут быть необязательно объединяться. Примеры таких комбинаций включают комбинацию (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламид]морфинана или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и анаморелина или его фармакологически приемлемой соли.
[0044]
В настоящем описании используются термины, значения которых, если не указано иное, представлены далее.
[0045]
Примеры «фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли» по настоящему изобретению включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат, бромид, йодид и фосфат; соли органических карбоновых кислот, такие как ацетат, лактат, цитрат, оксалат, глутарат, малат, тартрат, фумарат, манделат, малеат, бензоат и фталат; и органические сульфонаты, такие как метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и камфорсульфонат. Среди них предпочтительны гидрохлорид, гидробромид, фосфат, тартрат и метансульфонат.
[0046]
Примеры «фармакологически приемлемой соли» по настоящему изобретению включают кислотно-аддитивные соли, указанные выше, соли неорганических оснований, такие как натриевая соль, калиевая соль, кальциевая соль, магниевая соль и соль аммония; и соли органических оснований, такие как метиламинная соль, диэтиламинная соль, триметиламинная соль, триэтиламинная соль, соль пиридиния, триэтаноламинная соль, этилендиаминная соль и гуанидиновая соль.
[0047]
Термин «рецептор грелина», когда используется в настоящем изобретении, означает кодируемый геном (Ensembl ID: ENSG00000121853) белок (UniProt ID: Q92847) человека, который также обозначается как GHSR, GHDP или GHS-R.
[0048]
Термин «агонист рецептора грелина», когда используется в настоящем изобретении, означает пептидное соединение или непептидное соединение, которое воздействует на рецептор грелина и проявляет то же действие, что и грелин.
[0049]
Термин «кахексия», когда используется в настоящем изобретении, включает системные синдромы, среди которых основными являются значительная потеря массы тела, анемия, отек, анорексия, общая слабость и недомогание, связанные с хроническими заболеваниями, такими как злокачественные опухоли, туберкулез, диабет, заболевания крови, эндокринные заболевания, инфекционные заболевания и синдромы приобретенного иммунодефицита. Примеры кахексии включают раковую кахексию, туберкулезную кахексию, диабетическую кахексию, кахексию, вызванную заболеванием крови, кахексию, вызванную эндокринным заболеванием, кахексию, вызванную инфекционным заболеванием, и кахексию, вызванную синдромом приобретенного иммунодефицита. Среди указанных типов кахексии терапевтическое или профилактическое средство предпочтительно используется при раковой кахексии, вызванной злокачественными опухолями.
[0050]
Термин «злокачественная опухоль» (а также рак или злокачественнле новообразование), когда используется в настоящем изобретении, включает рак эпителиальной ткани (также называемый карциномой), саркому неэпителиальной ткани и опухоли гемопоэтических органов. Примеры злокачественной опухоли включают злокачественную меланому, злокачественную опухоль кости, рак желудка, печеночно-клеточный рак, острый миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз, рак шейки матки, рак матки, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак молочной железы, рак легких, рак мочевого пузыря и рак яичников.
[0051]
Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии обладает действием, вызывающим положительную динамику кахексии, то есть вызывает положительную динамику системных синдромов, основными симптомами которых являются значительная потеря массы тела, анемия, отек, анорексия, общая слабость и недомогание, проявляющиеся при хронических заболеваниях, таких как злокачественная опухоль, туберкулез, диабет, заболевания крови, эндокринная болезнь, инфекционное заболевание и синдромы приобретенного иммунодефицита.
[0052]
Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии используется в качестве терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии у млекопитающих (таких как человек, мыши, крысы, кролики, собаки, кошки, крупный рогатый скот, лошади, свиньи и обезьяны).
[0053]
Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии, в котором соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль и агонист рецептора грелина используются в комбинации, может вводиться перорально или парентерально в форме смеси, а именно в форме комбинированного лекарственного средства, как оно есть, или дополнительно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Альтернативно, соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль и агонист рецептора грелина могут быть получены отдельно, т.е. в виде отдельных лекарственных средств, а не в виде комбинированного лекарственного средства; и эти отдельные лекарственные средства могут вводиться одновременно, как они есть, или в виде смесей с фармацевтически приемлемыми добавками которые обычно используются в области разработки лекарственных препаратов, соответственно. Кроме того, эти отдельные лекарственные средства также могут вводиться отдельно в разное время с соответствующим интервалом. В этих случаях формы препаратов и способы введения этих отдельных лекарственных средств не должны быть обязательно одинаковыми и могут отличаться. «Соответствующий интервал» может определяться клинически или с помощью тестов на животных.
[0054]
Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии включает комбинацию соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина и может необязательно содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и, в частности, может состоять из комбинации соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина.
[0055]
В другом аспекте настоящего изобретения терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии включает соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль и агонист рецептора грелина в качестве активных ингредиентов. Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии включает соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль и агонист рецептора грелина в качестве активных ингредиентов и необязательно может содержать один или нескольно фармацевтически приемлемых носителей, в частности может состоять из соединения, представленного общей формулой (I) или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина.
[0056]
В качестве еще одного варианта осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения кахексии, в которой соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль и агонист рецептора грелина используются в комбинации и которая включает один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Фармацевтическая композиция в соответствии с этим вариантом осуществления предпочтительно включает соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль и агонист рецептора грелина в качестве активных ингредиентов и дополнительно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
[0057]
В качестве еще одного варианта осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая комбинация для лечения или предотвращения кахексии, в которой соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль и агонист рецептора грелина используются в комбинации. Фармацевтическая комбинация в соответствии с этим вариантом осуществления предпочтительно включает соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль и агонист рецептора грелина в комбинации. Например, фармацевтическая комбинация в соответствии с этим вариантом осуществления может быть представлена в форме одного препарата, содержащего указанные выше активные ингредиенты (т.е. комбинированного лекарственного средства), или может быть представлена в виде множества отдельных лекарственных средств, в которые активные ингредиенты, указанные выше, введены отдельно. Если фармацевтическая комбинация в соответствии с этим вариантом осуществления представлена в форме множества отдельных лекарственных средств, фармацевтическая комбинация в соответствии с этим вариантом осуществления может быть представлена в виде набора, включающего множество фармацевтических препаратов, содержащих каждый из указанных выше активных ингредиентов, и необязательно инструкцию по введению фармацевтических препаратов.
[0058]
В качестве другого варианта осуществления настоящего изобретения предложено применение комбинации соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения кахексии (такого, как терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии). Кроме того, в качестве другого варианта осуществления настоящего изобретения предложена комбинация соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина для лечения или предотвращения кахексии.
[0059]
Для соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина форма препарата для их перорального введения в виде отдельных лекарственных средств или комбинированного лекарственного средства может быть выбрана, например, из таблеток, капсул, пероральных дезинтегрантов, порошков и гранул, и способы парентерального введения могут быть выбраны, например, из внутривенной быстрой инфузии, внутривенной непрерывной инфузии, внутримышечной инфузии, подкожной инъекции, внутрикожной инъекции, пленочных средств и пластырей.
[0060]
Отдельные лекарственные средства соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина или их комбинированное лекарственное средство в вышеуказанной форме препарата могут быть получены известным способом производства, обычно используемым в области разработки лекарственных средств. В этом случае они могут быть получены добавлением наполнителя, связующего вещества, смазывающего вещества, дезинтергирующего вещества, подсластителя, поверхностно-активного вещества, суспендирующего агента и эмульгатора, которые обычно используются в области разработки препаратов лекарственных средств и при необходимости являются фармацевтически приемлемыми.
[0061]
Хотя содержание соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли в терапевтическом или профилактическом средстве для лечения или предотвращения кахексии может быть скорректировано, оно обычно составляет, но без конкретных ограничений, в интервале от 0,1 мг до 100 мг на дозу. Доза может подбираться соответствующим образом в зависимости от симптома, возраста, пола и массы тела пациента или способа введения. Обычно соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль вводят в количестве от 0,1 мг до 20 мг, предпочтительно от 1 мг до 10 мг, более предпочтительно от 1 мг до 40 мг, в сутки для взрослого. Каждое из указанных количеств может быть введено в разовой дозе или в нескольких дозах. Если они представлены в наборе, отдельные фармацевтические препараты могут вводиться одновременно или отдельно с некоторым интервалом.
[0062]
Хотя содержание анаморелина или его фармакологически приемлемой соли в терапевтическом или профилактическом средстве для лечения кахексии может быть скорректировано, оно обычно составляет, но без конкретного ограничения, от 10 мг до 10000 мг на дозу. Его доза может быть соответствующим образом подобрана в зависимости от симптома, возраста, пола и массы тела пациента или способа введения. Обычно анаморелин или его фармакологически приемлемая соль вводится в количестве от примерно 10 мг до примерно 2000 мг, предпочтительно от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, более предпочтительно от примерно 100 мг до примерно 400 мг, в сутки для взрослого. Каждое из указанных количеств может быть введено в разовой дозе или в нескольких дозах. Если они представлены в наборе, отдельные фармацевтические препараты могут вводиться одновременно или отдельно с некоторым интервалом.
[0063]
В терапевтическом или профилактическом средстве для лечения или предотвращения кахексии соотношение соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина в комбинации может быть соответствующим образом выбрано в зависимости от субъекта, которому предназначено введение, его возраста и массы тела, симптома, времени введения, формы препарата, способа введения и комбинации лекарственных средств.
[0064]
Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии может быть предпочтительно использоваться в терапевтическом или профилактическом средстве для лечения раковой кахексии (вызванной злокачественной меланомой, злокачественной опухолью кости, раком желудка, печеночно-клеточным раком, острым миелоидном лейкозом, острой лимфолейкозом, раком шейки матки, раком матки, раком пищевода, раком поджелудочной железы, раком предстательной железы, колоректальным раком, раком молочной железы, раком легких, раком мочевого пузыря и раком яичников, например).
[0065]
Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии также может подходящим образом использоваться в качестве терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения раковой кахексии при состояниях резистентности к грелину.
[0066]
Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии, если оно предоставлено в наборе, может разрабатываться таким образом, что фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль в форме указанного выше препарата, и фармацевтический препарат, содержащий агонист рецептора грелина, будут расфасованы отдельно, и фармацевтические препараты будут извлекаться из соответствующих упаковок при введении. Эти фармацевтические препараты также могут быть расфасованы в формы, подходящие для одноразового введения в комбинации.
[0067]
Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии может вводиться в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами, используемыми для лечения или предотвращения заболеваний или уменьшения или подавления симптомов. Лекарственное средство, предназначенное для комбинированного введения, может представлять собой низкомолекулярное соединение или может представлять собой полимерный белок, полипептид, антитело или вакцину. В то же самое время терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии может вводиться одновременно с комбинируемым лекарственным средством или может вводиться отдельно от него с некоторым интервалом времени. Комбинированный способ подходит, если эти препараты используются в комбинации, и они могут вводиться в комбинированное лекарственное средство. Дозировка каждого лекарственного средства, используемого в комбинации, может быть соответствующим образом подбираться в зависимости от клинически используемой дозы. Соотношение терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии и комбинированного лекарственного средства в комбинации быть соответствующим образом выбрано в зависимости от субъекта, которому предназначено введение, его возраста и массы тела, симптома, времени введения, формы препарата, способа введения и комбинации лекарственных средств.
[0068]
Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии может использоваться в комбинации с лекарственным средством, таким как химиотерапевтическое средство, иммунотерапевтическое средство или мочегонное средство.
[0069]
Примеры химиотерапевтического средства включают алкилированные лекарственные средства, такие как циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, бусульфан, нимустин, ранимустин и темозоломид; нуклеинокислотные антиметаболиты, такие как метотрексат, фторурацил, тегафур, кармофур, доксифлуридин, капецитабин, цитарабин, анцитабин, эноцитабин, окфосфат цитарабина, гемцитабин, меркаптопурин и флударабин; противоопухолевые антибиотики, такие как доксорубицин, даунорубицин, пирарубицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон, митомицин С, блеомицин и пепломицин; ингибиторы микротрубочек, такие как винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин, паклитаксел и доцетаксел; препараты платины, такие как цисплатин, карбплатин и недаплатин; ингибиторы топоизомеразы, такие как иринотекан, ногитекан и этопозид; и молекулярно-таргетные лекарственные средства, такие как трастузумаб, ритуксимаб и иматиниб.
[0070]
Примеры иммунотерапевтического средства включают производные мурамилдипептида, лентинан, шизофиллан, убенимекс, пицибанил, Krestin, интерферон, интерлейкин, колониестимулирующие факторы гранулоцитов и эритропоэтин.
[0071]
Примеры мочегонного средства включают производные ксантина, такие как салицилат натрия и теобромин, салицилат кальция и теобромин; тиазидные лекарственные средства, такие как этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлоротиазид, пенфлутизид, политиазид и метиклотиазид; антагонисты альдостерона, такие как спиронолактон и триамтерен; ингибиторы карбоангидразы, такие как ацетазоламид; хлорбензолсульфонамидные препараты, такие как хлорталидон, мефрузид и индапамид; азосемид, изосорбид, этакриновую кислоту, пиретанид, буметанид и фуросемид.
[0072]
Примеры одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии включают терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии, включающее соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве активного ингредиента, которое используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с агонистом рецептора грелина; и терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии, включающее агонист рецептора грелина в качестве активного ингредиента, который используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с соединением, представленным общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной солью.
[0073]
Примеры одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии включают применение соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения кахексии (такого как терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии), которое используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с агонистом рецептора грелина; и применение агониста рецептора грелина в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения кахексии (такого как терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии), которое используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с соединением, представленным общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной солью.
[0074]
Примеры одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии включают соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивная соль для применения в лечении или предотвращении, которое используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с агонистом рецептора грелина; и агонист рецептора грелина для применения в лечении или предотвращении кахексии, который используется в комбинации (в видее комбинированного применения) с соединением, представленным общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной солью.
[0075]
Кроме того, примеры одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии включают способ лечения или предотвращения кахексии, который включает введение комбинации соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агонистина рецептора грелина (в виде комбинированного применения) пациенту, нуждающемуся в лечении или предотвращении кахексии. В этом варианте осуществления соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль и агонист рецептора грелина могут вводиться пациенту в эффективных количествах (например, в количествах в терапевтическом или профилактическом средстве для лечения или предотвращения кахексии, примеры которых приведены выше). Более того, в указанном варианте осуществления соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль и агонист рецептора грелина могут вводиться одновременно или могут вводиться отдельно в разное время с подходящим интервалом (например, непрерывно или последовательно с постоянным интервалом).
ПРИМЕРЫ
[0076]
Далее настоящее изобретение будет конкретно описано с помощью примеров, которые не следует рассматривать как ограничения настоящего изобретения.
[0077]
(Пример 1) Эффект комбинированного применения гидрохлорида (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламид]морфинана (далее - соединение 1) и гидрохлорида анаморелина в модели опухоленесущей мыши (модель немелкоклеточного рака легкого с резистентностью к грелину)
Используя опухоленесущие животные модели, где голым мышам имплантированы раковые клетки эпидермальной железы альвеолярного основания человека, клетки A549, исследуют эффективность лекарственного средства в отношении потребления пищи и массы тела при комбинированном применении соединения 1 и гидрохлорида анаморелина (MedChemExpress LLC).
[0078]
Субкультуру клеток A549 получают с использованием культуральной среды RPMI1640, содержащей 10% FBS. Для оценки эффективности лекарственного средства приобретают самок мышей BALB/C slc/nu/nu (Japan SLC, Inc.) возраста 7 недель, которых используют по окончании периода их привыкания, составляющего одну неделю. Опухоленесущие животные модели получают следующим образом. В частности, 2,5 × 107 клеток A549 имплантируют в правую область брюшной полости каждой мыши подкожным введением. На 41-й день после имплантирования клеток мышей разделяют на группы с равным усредненным объемом опухоли.
[0079]
Влияние различных соединений на потребление пищи и массу тела выявляют следующим образом. В частности, в течение 28 дней с 43-го по 70-й день после имплантирования клеток соединения ежедневно вводят перорально и одновременно измеряют потребление пищи и массу тела. При раздельном введении соединений доза соединения 1 составляет 0,25 мг/кг (9 примеров), доза гидрохлорида анаморелина составляет 30 мг/кг (9 примеров). При комбинированном введении соединения 1 и гидрохлорида анаморелина используют 0,25 мг/кг соединения 1 и 30 мг/кг гидрохлорида анаморелина, где для получения указанных доз смешивают соединение 1 и гидрохлорид анаморелина, предварительно растворенные в дистиллированной воде (9 примеров). В качестве контроля таким же образом вводят дистиллированную воду (9 примеров). Потребление пищи рассчитывают вычитанием массы крышки каждой отдельной клетки, содержащей пищу, в предыдущий день из массы крышки отдельной клетки, содержащей пищу, в день измерения.
[0080]
Полученные результаты представлены на фигурах 1 и 2. На фигуре 1 ордината представляет совокупное потребление пищи в период введения соединений (от начала введения до дня, следующего за последним днем введения). На фигуре 2 ордината представляет массу тела на 29-й день от начала введения соединений (день, следующий за последним днем введения) (после 28-дневного введения). На абсциссах фигур 1 и 2 столбик «Дистиллированная вода» представляет результаты, полученные в группе, обработанной дистиллированной водой, столбик «Соединение 1» представляет результаты, полученные в группе, обработанной соединением 1, столбик «Анаморелин» представляет результаты, полученные в группе, обработанной гидрохлоридом анаморелина, и столбик «Комбинированное введение» представляет результаты, полученные в группе комбинированной обработки соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина. На фигуре 1 и 2 «*» означает статистическую значимость (*: P < 0,05) по сравнению с группой, обработанной дистиллированной водой (тест множественных сравнений Даннетта).
[0081]
Что касается совокупного потребления пищи в период введения соединений, несмотря на то, что в группе, получавшей лечение соединением 1, или в группе, получавшей лечение гидрохлоридом анаморелина, не наблюдается никакого статистически значимого увеличения потребления пищи по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой, в группе, получавшей комбинированное лечение соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина, наблюдается статистически значимое увеличение потребления пищи по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой. Что касается массы тела после введения соединений в течение 28 дней, несмотря на то, что никакое статистически значимое увеличение массы тела не наблюдается в группе, получавшей лечение соединением 1, или в группе, получавшей лечение гидрохлоридом анаморелина, по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой, в группе, получавшей комбинированное лечение соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина, наблюдается статистически значимое увеличение массы тела по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой.
[0082]
Представленные выше результаты показывают, что хотя гидрохлорид анаморелина сам по себе не проявляет эффективности в отношении потребления пищи и массы тела, эффект проявляется при комбинированном введении соединения 1 и гидрохлорида анаморелина. Это говорит о том, что опухоленесущие животные модели обладают резистентностью к грелину, и комбинированное применение соединения 1 и гидрохлорида анаморелина улучшает состояние при кахексию рака с резистентностью к грелину.
[0083]
(Пример 2) Эффект комбинированного применения соединения 1 и гидрохлорида анаморелина в модели опухоленесущей мыши (модель немелкоклеточного рака легкого)
Используя опухоленесущие животные модели, где голым мышам имплантированы раковые клетки эпидермальной железы альвеолярного основания человека, клетки A549, исследуют эффективности лекарственных средств в отношении потребления пищи и массы тела при комбинированном применении соединения 1 и гидрохлорида анаморелина.
[0084]
Субкультуру клеток A549 получают с использованием культуральной среды RPMI1640, содержащей 10% FBS. Для оценки эффективности лекарственных средств приобретают самок мышей BALB/C slc/nu/nu (Japan SLC, Inc.) возраста 7 недель, которых используют по окончании периода их привыкания, составляющего одну неделю. Опухоленесущие животные модели получают следующим образом. В частности, 2,5 × 107 клеток A549 высаживают в правую область брюшной полости каждой мыши подкожным введением. На 22 день после высаживания клеток мышей разделяют на группы с равным усредненным объемом опухоли.
[0085]
Влияние различных соединений на потребление пищи и массу тела выявляют следующим образом. В частности, в течение 28 дней с 23-го по 50-й день после высаживания клеток соединения ежедневно вводят перорально и одновременно измеряют потребление пищи и массу тела. При раздельном введении соединений доза соединения 1 составляет 0,25 мг/кг (13 примеров), доза гидрохлорида анаморелина составляет 30 мг/кг (13 примеров). При комбинированном введении соединения 1 и гидрохлорида анаморелина используют 0,25 мг/кг соединения 1 и 30 мг/кг гидрохлорида анаморелина, где для получения указанных доз смешивают соединение 1 и гидрохлорид анаморелина, предварительно растворенные в дистиллированной воде (13 примеров). В качестве контроля таким же образом вводят дистиллированную воду (13 примеров). Потребление пищи рассчитывают вычитанием массы крышки каждой отдельной клетки, содержащей пищу, в предыдущий день из массы крышки отдельной клетки, содержащей пищу, в день измерения.
[0086]
Полученные результаты представлены на фигурах 3 и 4. На рисунке 3 ордината представляет совокупное потребление пищи в период введения соединений (от начала введения до дня, следующего за последним днем введения). На фигуре 4 ордината представляет массу тела на 29-й день от начала введения соединений (день, следующий за последним днем введения) (после 28-дневного введения). На абсциссах фигур 3 и 4 столбик «Дистиллированная вода» представляет результаты, полученные в группе, получавшей лечение дистиллированной водой, столбик «Соединение 1» представляет результаты, полученные в группе, получавшей лечение соединением 1, столбик «Анаморелин» представляет результаты, полученные в группе, получавшей лечение гидрохлоридом анаморелина, и столбик «Комбинированное введение» представляет результаты, полученные в группе, получавшей лечение соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина. На фигурах 3 и 4 «*» означает статистическую значимость (*: P < 0,05) по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой (тест множественных сравнений Даннетта).
[0087]
Что касается совокупного потребления пищи в период введения соединений, статистически значимое увеличение потребления пищи наблюдается в группе, получавшей лечение соединением 1, и в группе комбинированного лечения соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой, а также наблюдается тенденция увеличения потребления пищи в группе, получавшей лечение гидрохлоридом анаморелина, по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой. Наиболее заметное увеличение потребления пищи наблюдается в группе комбинированного лечения соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина. Что касается массы тела после введения соединений в течение 28 дней, статистически значимое увеличение массы тела наблюдается в группе лечения соединением 1, в группе лечения гидрохлоридом анаморелина и в группе комбинированного лечения соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина, по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой, но наиболее заметное увеличение массы тела наблюдается в группе комбинированного лечения соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина.
[0088]
(Пример 3) Эффект комбинированного применения соединения 1 и гидрохлорида анаморелина в модели опухоленесущей мыши (модель рака кожи)
Используя опухоленесущие животные модели, где мышам имплантированы клетки злокачественной меланомы мыши, клетки B16/F10, исследуют эффективность лекарственных средств в отношении потребления пищи и массы тела при комбинированном применении соединения 1 и гидрохлорида анаморелина.
[0089]
Субкультуру клеток B16/F10 получают с использованием культуральной среды DMEM, содержащей 10% FBS и пеницилин-стрептомицин. Для оценки эффективности лекарственных средств приобретают 6-недельных самок мышей C57BL/6J (Charles River Laboratories, Япония, Inc.), которых используют после окончания периода их привыкания, составляющего одну неделю. Опухоленесущие животные модели получают следующим образом. В частности, 5 × 106 клеток B16/F10 имплантируют каждой мыши в правую область брюшной полости. На 5-й день после имплантации клеток мышей разделяют на группы с равным усредненным объемом опухоли.
[0090]
Влияние различных соединений на потребление пищи и массу тела выявляют следующим образом. В частности, в течение 11 дней с 5-го по 15-й день после имплантирования клеток соединения ежедневно вводят перорально и одновременно измеряют потребление пищи и массу тела. При раздельном введении доза соединения 1 составляет 0,05 мг/кг (8 примеров), доза гидрохлорида анаморелина составляет 30 мг/кг (8 примеров). При комбинированном введении соединения 1 и гидрохлорида анаморелина используют 0,05 мг/кг соединения 1 и 30 мг/кг гидрохлорида анаморелина, где для получения указанных доз смешивают соединение и гидрохлорид аноморелина, предварительно растворенные в дистиллированной воде (8 примеров). В качестве контроля таким же образом вводят дистиллированную воду (8 примеров). Потребление пищи рассчитывают вычитанием массы крышки каждой отдельной клетки, содержащей пищу, в предыдущий день из массы крышки отдельной клетки, содержащей пищу, в день измерения. Восемь особей из каждой группы разделяют на две клетки, в каждой из которых выращивают по 4 особи. Потребление пищи на одну мышь рассчитывали путем деления общего потребления пищи в 2 клетках на 8.
[0091]
Полученные результаты представлены на фигурах 5 и 6. На фигуре 5 ордината представляет совокупное потребление пищи в период введения соединений (от начала введения до дня, следующего за последним днем введения). На фигуре 6 ордината представляет массу тела на 12-й день от начала введения соединений (день, следующий за последним днем введения) (после 11-дневного введения). На абсциссах фигур 5 и 6 столбик «Дистиллированная вода» представляет результаты, полученные в группе, получавшей лечение дистиллированной водой, столбик «Соединение 1» представляет результаты, полученные в группе, получавшей лечение соединением 1, столбик «Анаморелин» представляет результаты, полученные в группе, получавшей лечение гидрохлоридом анаморелина, и столбик «Комбинированное введение» представляет результаты, полученные в группе, получавшей лечение соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина. На фигуре 5 значок «*» означает статистическую значимость (*: P < 0,05) по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой (тест множественных сравнений Даннетта).
[0092]
Что касается совокупного потребления пищи в период введения соединений, в то время как в группе, получавшей лечение соединением 1, и в группе, получавшей лечение гидрохлоридом анаморелина, не наблюдается никакого статистически значимого увеличения потребления пищи по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой, в группе, получавшей лечение соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина наблюдается статистически значимое увеличения потребления пищи по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой. Что касается массы тела после введения соединений в течение 11 дней, тенденция к увеличению массы тела не проявляется в группе, получавшей лечение соединением 1, в группе, получавшей лечение гидрохлоридом анаморелина, и в группе комбинированного лечения соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой, но тенденция увеличения массы тела выявлена в группе комбинированного лечения соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина.
[0093]
Приведенные выше результаты показывают, что действие увеличения потребления пищи и массы тела при комбинированном введении соединения 1 и гидрохлорида анаморелина наблюдается не только в модели немелкоклеточного рака легкого, но и в модели рака кожи, показывая таким образом, что комбинированное применение соединения 1 и гидрохлорида анаморелина улучшает раковую кахексию, вызванную раком различных типов.
[0094]
Представленные результаты показывают, что поражительные эффекты подавления симптомов кахексии проявляются при совместном применении соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина в дозах, каждая из которых отдельно не приводит к увеличению потребления пищи и массы тела. Также показано, что комбинированное применение соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина может снижать дозировку(и) обоих или одного из них, тем самым снижая риск проявления побочных эффектов. Кроме того, показано, что этот эффект комбинированного применения проявляется в отношении злокачественных опухолей в целом.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
[0095]
Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии в соответствии с настоящим изобретением обладает высоким терапевтическим эффектом при кахексии и, таким образом, может применяться в области разработки медицинских препаратов.
[0096]
Все публикации, патенты и заявки на патенты, упомянутые в настоящем описании, включены в описание в качестве ссылок.
Claims (14)
1. Применение комбинации соединения, представленного приведенной ниже общей формулой (I)
[Формула 1]
,
где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную связь или одинарной связью, R1 представляет собой циклопропилметил, R2 представляет собой метил, и В представляет собой транс-форму -СН=СН-,
или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина, который представляет собой анаморелин или его фармацевтически приемлемую соль, для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения кахексии.
2. Комбинация для лечения или предотвращения кахексии соединения, представленного приведенной ниже общей формулой (I)
[Формула 2]
,
где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную или одинарную связь, R1 представляет собой циклопропилметил, R2 метил, и В представляет собой транс-форму -СН=СН-,
или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина, который представляет собой анаморелин или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Применение или комбинация по п.1 или 2, где соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламид]морфинан, представленный структурной формулой
[Формула 3]
.
4. Применение или комбинация по любому из пп. 1-3, где кахексия представляет собой раковую кахексию.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019-193743 | 2019-10-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2825649C1 true RU2825649C1 (ru) | 2024-08-28 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012105475A1 (ja) * | 2011-01-31 | 2012-08-09 | 東レ株式会社 | 悪液質の治療又は予防剤 |
| JP2017526695A (ja) * | 2014-09-04 | 2017-09-14 | ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム | アナモレリンに基づく医療 |
| RU2692785C1 (ru) * | 2013-11-20 | 2019-06-27 | Огайо Стейт Инновейшн Фаундейшн | Способы уменьшения кахексии, связанной с раком |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012105475A1 (ja) * | 2011-01-31 | 2012-08-09 | 東レ株式会社 | 悪液質の治療又は予防剤 |
| RU2692785C1 (ru) * | 2013-11-20 | 2019-06-27 | Огайо Стейт Инновейшн Фаундейшн | Способы уменьшения кахексии, связанной с раком |
| JP2017526695A (ja) * | 2014-09-04 | 2017-09-14 | ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム | アナモレリンに基づく医療 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Nobuyuki Takahashi et al. RQ-00432933, a Novel Orally Active Small Molecule Ghrelin Receptor Agonist for Potential Use in Cancer Patients With Gastrointestinal Dysmotility and Anorexia/Cachexia. Gastroenterology, 2014, vol. 146(5), Supplement 1, Pages S-361, Sa2041. Villars, Fabienne O et al. "Oral Treatment with the Ghrelin Receptor Agonist HM01 Attenuates Cachexia in Mice Bearing Colon-26 (C26) Tumors." International journal of molecular sciences, 2017, vol. 18(5), 986. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5929753B2 (ja) | 悪液質の治療又は予防剤 | |
| EP4415721A1 (en) | Combinations of wee 1 inhibitors and anti-cd47 antibodies | |
| JP2021510680A (ja) | Ｅｔｂｒ活性化に関連する癌を処置するための重水素化化合物、組成物、および方法 | |
| JP7479292B2 (ja) | 組み合わせ医薬として用いられるｅｚｈ１／２二重阻害剤を含有する医薬組成物 | |
| JP7605122B2 (ja) | 悪液質の治療剤又は予防剤 | |
| RU2825649C1 (ru) | Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии | |
| US20110009335A1 (en) | Anticancer Treatments | |
| EP4327825A1 (en) | Therapeutic or prophylactic agent for cachexia accompanied by ghrelin resistance | |
| TW201306833A (zh) | 包含康布列塔司他汀（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎｓ）族衍生物及西妥昔單抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）之組合 | |
| CN112168971B (zh) | 抗vegf抗体和pdgf/pdgfr抑制剂在制备治疗表达fgf2肿瘤的药物的应用 | |
| EP1485090B1 (en) | Combinations comprising an epothilone derivative and an imidazotetrazinone | |
| JP6295247B2 (ja) | 食後期の胃運動亢進剤 | |
| WO2025068461A1 (en) | Guanfacine derivatives and their use in treating cancer | |
| KR20110104932A (ko) | Ａｖｅ８０６２ 및 도세탁셀이 조합된 항종양 조합물 |