ES2577390T3

ES2577390T3 - Dispositivos de administración transmucosa con mayor captación

Info

Publication number: ES2577390T3
Application number: ES07796992.1T
Authority: ES
Inventors: Niraj Vasisht; Andrew Finn
Original assignee: Biodelivery Sciences International Inc
Current assignee: Biodelivery Sciences International Inc
Priority date: 2006-07-21
Filing date: 2007-07-23
Publication date: 2016-07-14
Anticipated expiration: 2027-07-23
Also published as: DK2054031T3; NZ594545A; MX2009000745A; HK1193566A1; US20240066024A1; US9597288B2; US20100015183A1; JP5448814B2; BRPI0714712B8; AU2007275581B2; CN101511337B; IL220722A; NO20090278L; JP2009544619A; BR122020000250B8; BRPI0714712B1; PL2054031T3; NZ574361A; NO20170380A1; KR20120102121A

Abstract

Un dispositivo de administración de fármacos bioerosionable para su uso en medicina, que es adecuado para su uso en un método de aumento de la administración transmucosa de buprenorfina a un sujeto mediante la administración transmucosa directa de buprenorfina a un sujeto, comprendiendo dicho dispositivo: buprenorfina dispuesta en un medio de difusión polimérico mucoadhesivo, en el que el medio de difusión polimérico mucoadhesivo es un medio tamponado que tiene un pH de entre 4 y 6,5; y un medio de barrera dispuesto con respecto al medio de difusión polimérico mucoadhesivo de manera que se crea un gradiente unidireccional tras la aplicación en la superficie de la mucosa; y en el que la buprenorfina se administra en una superficie de la mucosa oral del sujeto en dicho método.

Description

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

imagen6

imagen7

imagen8

para la administración transmucosa. En otros aspectos más, la presente divulgación se dirige a métodos de administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento a un sujeto que incluyen la administración de un dispositivo que incluye un medicamento dispuesto en un medio de difusión polimérico mucoadhesivo que tiene un medio tamponado para la administración transmucosa.

5 Los dispositivos de la presente invención pueden incluir cualquier combinación o subcombinación de ingredientes, capas y/o composiciones de, por ejemplo, los dispositivos descritos en la patente de EE.UU. n.º 6.159.493, la patente de EE.UU. n.º 5.800.832, la patente de EE.UU. n.º 6.585.997, la patente de EE.UU. n.º 6.200.604, la patente de EE.UU. n.º 6.759.059 y/o la Publicación PCT n.º WO 05/06321, siempre y cuando pertenezcan al alcance de las

10 reivindicaciones adjuntas.

En algunas realizaciones, las propiedades del medio de difusión polimérico son efectuadas por la naturaleza iónica de los polímeros empleados en el medio. En una realización, el medio de difusión polimérico mucoadhesivo es hidroerosionable y puede estar hecho de uno o varios polímeros bioadhesivos y, opcionalmente, un primer o varios

15 primeros polímeros hidroerosionables filmógenos. En una realización, el medio de difusión polimérico comprende al menos un sistema polimérico iónico, por ejemplo, ácido poliacrílico (opcionalmente reticulado), carboximetilcelulosa de sodio y mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, el medio de difusión polimérico mucoadhesivo puede incluir al menos un polímero

20 farmacológicamente aceptable capaz de efectuar la bioadhesión (el "polímero bioadhesivo") y puede incluir, opcionalmente, al menos un primer polímero hidroerosionable filmógeno (el "polímero filmógeno"). Como alternativa, el medio de difusión polimérico mucoadhesivo puede estar formado de un solo polímero que actúe como el polímero bioadhesivo y como el primer polímero filmógeno. Además o como alternativa, el medio de difusión polimérico mucoadhesivo hidroerosionable puede incluir otro/s primer/os polímero/s hidroerosionable/s filmógeno/s y

25 plastificante/s hidroerosionable/s tales como glicerina y/o polietilenglicol (PEG).

En algunas realizaciones, el polímero bioadhesivo del medio de difusión polimérico mucoadhesivo hidroerosionable puede incluir cualquier polímero celulósico sustituido hidroerosionable o polímero olefínico sustituido hidroerosionable en el que los sustituyentes pueden ser enlaces iónicos o de hidrógeno tales como grupos de ácido

30 carboxílico, grupos de hidroxilalquilo, grupos amina y grupos amida. Para los polímeros celulósicos que contienen hidroxilo, se preferirá una combinación de grupos alquilo e hidroxialquilo para aportar el carácter bioadhesivo, y la proporción de estos dos grupos tendrá un efecto sobre la capacidad de hinchamiento y de dispersión en el agua. Los ejemplos incluyen ácido poliacrílico (PAA) que, opcionalmente, puede estar parcialmente reticulado, carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de moderada a altamente sustituida,

35 polivinilpirrolidona (PVP, que opcionalmente puede estar parcialmente reticulada), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC) de moderada a altamente sustituida o combinaciones de los mismos. En una realización, la HEMC se puede usar como el polímero bioadhesivo y el primer polímero filmógeno como se ha descrito anteriormente para un medio de difusión polimérico mucoadhesivo formado de un polímero. Estos polímeros bioadhesivos se prefieren porque tienen propiedades mucoadhesivas buenas e instantáneas en un estado del sistema seco.

40 El/los primer/os polímero/s hidroerosionable/s filmógeno/s del medio de difusión polimérico mucoadhesivo puede/n ser derivados de hidroxialquilcelulosa y derivados de hidroxialquil-alquilcelulosa que tienen preferentemente una proporción de grupos hidroxialquilo con respecto a los grupos alquilo que potencia con eficacia los enlaces de hidrógeno. Dicho/s primero/s polímero/s bioerosionable/s filmógeno/s puede/n incluir hidroxietilcelulosa (HEC),

45 hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC) o una combinación de las mismas. Preferentemente, el grado de sustitución de estos polímeros celulósicos estará en el intervalo de bajo a ligeramente por encima de moderado.

También se pueden usar uno o varios polímeros hidroerosionables filmógenos similares. El/los polímero/s

50 hidroerosionable/s filmógeno/s puede/n estar opcionalmente reticulado/s y/o plastificado/s con el fin de alterar su cinética de disolución.

En algunas realizaciones, el medio de difusión polimérico mucoadhesivo, por ejemplo, un medio de difusión polimérico mucoadhesivo bioerosionable, está compuesto, en general, de polímeros hidroerosionables, que incluyen,

55 pero sin limitación, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, ácido poliacrílico (PAA) que puede o no estar parcialmente reticulado, carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC) y polivinilpirrolidona (PVP), o combinaciones de los mismos. En la presente invención, también se pueden usar otros polímeros hidroerosionables mucoadhesivos. La expresión "ácido poliacrílico" incluye las formas tanto no reticuladas como parcialmente reticuladas, por ejemplo, policarbofilo.

60 En algunas realizaciones, el medio de difusión polimérico mucoadhesivo es una capa de mucoadhesivo, por ejemplo, una capa de mucoadhesivo bioerosionable. En algunas realizaciones, los dispositivos de la presente invención incluyen una capa de mucoadhesivo bioerosionable que comprende un medio de difusión polimérico mucoadhesivo.

65

En algunas realizaciones, las propiedades del medio de difusión polimérico se efectúan por el medio de barrera. El medio de barrera está dispuesto de manera que el flujo de medicamento es esencialmente unidireccional. Por ejemplo, en un dispositivo en capas ilustrativo de la presente invención, que tiene una capa que comprende un medicamento dispersado en un medio de difusión polimérico y una capa de barrera colindante (véase, por ejemplo,

5 la Fig. 4B), tras la aplicación en la mucosa, parte del medicamento puede pasar a e incluso atravesar la línea divisoria no limitada por la mucosa o capa de barrera. En otro dispositivo en capas ilustrativo de la presente invención, una capa de barrera no circunscribe por completo la parte del medio de difusión polimérico mucoadhesivo que no estará en contacto directo con la mucosa tras la aplicación del dispositivo (véase, por ejemplo, la Fig. 4C). En ambos casos, la mayoría del medicamento, sin embargo, fluye hacia la mucosa. En otro dispositivo en capas ilustrativo de la presente invención, que tiene una capa de barrera que circunscribe la parte del medio de difusión polimérico mucoadhesivo que no estará en contacto directo con la mucosa tras la aplicación del dispositivo (véase, por ejemplo, la Fig. 4A), tras la aplicación en la mucosa, esencialmente todo el medicamento fluye normalmente hacia la mucosa.

15 El medio de barrera puede ser, por ejemplo, una capa de soporte. Una capa de soporte se puede incluir como una capa adicional dispuesta adyacente al medio de difusión polimérico mucoadhesivo. Las capas pueden ser colindantes o, por ejemplo, la capa de barrera puede circunscribir la parte del medio de difusión polimérico mucoadhesivo que no estará en contacto directo con la mucosa tras la aplicación del dispositivo. En una realización, el dispositivo comprende una capa de soporte dispuesta adyacente al medio de difusión polimérico mucoadhesivo. El dispositivo de la presente invención también puede comprender una tercera capa o recubrimiento. En los dispositivos de la presente invención, también se puede incluir una capa de soporte como una capa dispuesta adyacente a una capa que, a su vez, está dispuesta adyacente al medio de difusión polimérico mucoadhesivo (es decir, un dispositivo de tres capas).

25 En una realización, el dispositivo comprende además al menos una capa adicional que facilita la administración unidireccional del medicamento en la mucosa. En una realización, el dispositivo de la presente invención comprende además al menos una capa adicional dispuesta adyacente al medio de difusión polimérico mucoadhesivo. Dicha capa puede incluir más medicamento o diferentes medicamentos, y/o puede estar presente para reducir aún más la cantidad de medicamento (originariamente, en el medio de difusión polimérico mucoadhesivo) que se retire en la saliva.

También se pueden emplear opcionalmente polímeros y materiales no poliméricos especiales para conferir lubricación, protección adicional a la disolución, control de la velocidad de administración del medicamento y otras características deseadas para el dispositivo. Estos materiales de tercera capa o recubrimiento también pueden

35 incluir un componente que actúe para ajustar la cinética de la capacidad de erosión del dispositivo.

La capa de soporte es una capa hidroerosionable no adhesiva que puede incluir al menos un polímero hidroerosionable, filmógeno. En algunas realizaciones, la capa de soporte se erosionará o disolverá al menos parcialmente o esencialmente antes de la erosión sustancial del medio de difusión polimérico mucoadhesivo.

El medio de barrera y/o la capa de soporte se pueden emplear en diversas realizaciones para potenciar la administración unidireccional del medicamento (por ejemplo, fentanilo) en la mucosa y/o para proteger el medio de difusión polimérico mucoadhesivo contra una erosión significativa antes de la administración del principio activo en la mucosa. En algunas realizaciones, la disolución o erosión de la capa de soporte no adhesiva hidroerosionable

45 principalmente controla el tiempo de permanencia del dispositivo de la presente invención tras la aplicación en la mucosa. En algunas realizaciones, la disolución o erosión del medio de barrera y/o capa de soporte controla principalmente la direccionalidad del flujo de medicamento desde el dispositivo de la presente invención tras la aplicación en la mucosa.

El medio de barrera y/o la capa de soporte (por ejemplo, una capa de soporte no adhesiva hidroerosionable) pueden incluir además al menos un polímero hidroerosionable, filmógeno. El polímero o los polímeros pueden incluir poliéteres y polialcoholes, así como polímeros celulósicos de enlaces de hidrógeno que tienen bien sustitución de grupo hidroxialquilo, o sustitución de grupo hidroxialquilo y grupo alquilo, preferentemente con una proporción de moderada a alta de grupo hidroxialquilo con respecto a grupo alquilo. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación,

55 hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), alcohol polivinílico (PVA), polietilenglicol (PEG), óxido de polietileno (PEO), copolímeros de óxido de etileno-óxido de propileno y combinaciones de los mismos. El componente de la capa de soporte no adhesiva hidroerosionable opcionalmente puede estar reticulado. En una realización, la capa de soporte no adhesiva hidroerosionable incluye hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. La capa de soporte no adhesiva hidroerosionable puede funcionar como una superficie resbaladiza para evitar que se pegue a las superficies de la membrana mucosa.

En algunas realizaciones, el medio de barrera y/o la capa de soporte, por ejemplo, una capa de soporte no adhesiva bioerosionable, en general, se componen de polímeros hidroerosionables, filmógenos, farmacéuticamente 65 aceptables, que incluyen, pero sin limitación, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, polietilenglicol, óxido de polietileno, copolímeros de óxido de etileno-óxido

imagen9

imagen10

imagen11

imagen12

La idoneidad de los sujetos se determinó en la visita de selección, hasta 21 días antes de entrar en el centro de estudio. Los sujetos llegaron al centro de estudio a las 6:00 p.m. del día previo a la administración (día 0). Se realizaron procedimientos previos a la dosis (examen físico, pruebas clínicas de laboratorio, electrocardiograma y la prueba de abuso de sustancias). Después de una noche de ayuno de al menos 8 horas, los sujetos recibieron una

5 dosis oral de naltrexona a las 6 a.m. Recibieron un desayuno ligero convencional aproximadamente 1 hora antes de la administración del fármaco de estudio. Se colocó un catéter venoso en una vena gruesa del antebrazo o de la muñeca para el muestreo de sangre, y se conectaron un oxímetro de pulso y un manguito de presión arterial no invasivo. Los sujetos se colocaron en posición semirreclinada, que mantuvieron durante 8 horas después de cada dosis.

Los sujetos recibieron la primera dosis del fármaco a las 8 a.m. del día 1 y dosis posteriores a la misma hora, en los días 3, 5 y 7. Se extrajeron muestras de sangre (7 ml) en ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) para la medición del fentanilo en plasma justo antes de la dosis 1 y 5, 7,5, 10, 15, 20, 25, 30, 45 y 60 minutos, y 2, 3, 4, 8, 12, 16, 20, 24 y 48 horas después de cada dosis. La muestra de la dosis tras 48 horas se recogió justo antes de la

15 administración de la siguiente dosis. Se recogió un total de 511 ml de sangre durante el período de estudio para el análisis farmacocinético. Se centrifugaron las muestras, y se extrajo la porción de plasma y se congeló a -20 ºC o a una temperatura inferior.

Se monitorizó la oximetría de pulso del dedo de manera continua durante 8 horas después de cada dosis y después de cada hora durante cuatro horas más. Si la saturación de oxihemoglobina del sujeto se reducía de manera persistente a menos del 90 %, se pedía al sujeto que inhalara profundamente varias veces y se le observaba para detectar los signos de disminución de la saturación de la oxihemoglobina. Si el valor de saturación de oxihemoglobina aumentaba de inmediato al 90 % o más, no se tomaba ninguna acción adicional. Si la saturación de oxihemoglobina se mantenía por debajo del 90 % durante más de 1 minuto, se administraba oxígeno al sujeto a

25 través de una cánula nasal. Se midieron la frecuencia cardiaca, la frecuencia respiratoria y la presión arterial inmediatamente antes de la dosis, y cada 15 minutos durante 120 minutos, y a las 4, 6, 8 y 12 horas después de la dosis. A lo largo del estudio, los sujetos fueron instruidos para informar al personal del estudio de cualquier acontecimiento adverso.

Cada sujeto recibió una sola dosis bucal de cada uno de los 4 tratamientos del estudio en un diseño cruzado aleatorizado, abierto. El pH medido en los tres dispositivos durante el proceso de fabricación de acuerdo con el Ejemplo 1 fue de 5,95 para el dispositivo a un pH de 6,0, 7,44 para el dispositivo a un pH de 7,25, y 8,46 para el dispositivo a un pH de 8,5. Después de que los sujetos se enjuagaran la boca con agua, se aplicaron los dispositivos de administración de la presente divulgación en la mucosa oral en una ubicación aproximadamente al mismo nivel

35 de los dientes inferiores. Se mantuvieron los dispositivos en su sitio durante 5 segundos hasta que el dispositivo se humedeció con la saliva y se adhirió a la membrana de la mucosa. Tras la aplicación, se indicó a los sujetos que evitaran el roce del dispositivo con la lengua, ya que esto podría acelerar la disolución del dispositivo.

Las dosis de OTFC se administraron de acuerdo con el prospecto del envase. Tras cada enjuague de boca con agua, se colocó la unidad de OTFC en la boca entre la mejilla y la encía inferior. Se movió la unidad de OTFC de vez en cuando de un lado de la boca al otro. Se indicó a los sujetos que chuparan, sin masticar, la unidad de OTFC durante un período de 15 minutos. Para bloquear los efectos depresivos respiratorios del fentanilo, se administró una dosis oral de 50 mg de naltrexona a cada sujeto aproximadamente 12 horas y 0,5 horas antes de cada dosis del fármaco de estudio y 12 horas después del fármaco de estudio. Se ha demostrado que la naltrexona no interfiere

45 con la farmacocinética del fentanilo en sujetos no tratados previamente con opiáceos. Lo M., et al., Clin Pharmacol Ther.; 77: P76 (2005).

Al final del estudio, se analizaron muestras de EDTA en plasma para determinar las concentraciones de fentanilo en plasma usando una cromatografía líquida validada con un procedimiento de espectrofotometría de masas en tándem (LC/MS/MS). Las muestras se analizaron en un espectrofotómetro API 3000 de SCIEX usando fentanilo pentadeuterado como patrón interno. El método fue validado para un intervalo de 0,0250 a 5,00 ng/ml basándose en el análisis de 0.500 ml de plasma humano con EDTA. La cuantificación se realizó usando un análisis de regresión de mínimos cuadrados lineal ponderado (1/X2) generado a partir de patrones de calibración.

55 Los datos farmacocinéticos se analizaron mediante métodos no compartimentales en WinNonlin (Pharsight Corporation). En el análisis farmacocinético, las concentraciones por debajo del límite de cuantificación (< 0,0250 ng/ml) se trataron como cero desde el punto temporal cero hasta el punto temporal en el que se observó la primera concentración cuantificable (Cinicial). Tras la Cinicial, las concentraciones por debajo de este límite se consideran ausentes. Los datos de concentración de precisión total se usaron para todos los análisis farmacocinéticos y estadísticos. La Cinicial se definió como la primera concentración cuantificable por encima de la concentración previa a la dosis, porque se observaron datos cuantificables en las muestras previas a la dosis en algunos sujetos. λz se calculó usando análisis de regresión lineal no ponderado en al menos tres concentraciones transformadas logarítmicamente que según la evaluación visual estaban en la parte lineal de la pendiente terminal. t1/2 se calculó como la proporción de 0,693 con respecto a λz. Los parámetros farmacocinéticos se resumieron

65 mediante el tratamiento usando datos estadísticos descriptivos. Se compararon los valores de tinicial, tmáx, Cmáx y AUCinf de los tres dispositivos ilustrativos de la presente divulgación con el OTFC usando un análisis de modelo de

varianza (ANOVA) y la prueba de comparación múltiple de Tukey. El análisis estadístico se realizó usando SAS (SAS Institute Inc). La siguiente Tabla 3 presenta la farmacocinética de fentanilo para los 4 tratamientos después de una sola dosis.

Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos de OTFC y tres formulaciones de citrato de fentanilo BEMA

Parámetro: OTFC 800 μg (N = 12) Dispositivo a pH 6 Fentanilo 800 μg (N = 12) Dispositivo a pH 7,25 Fentanilo 800 μg (N = 12) Dispositivo a pH 8,5 Fentanilo 800 μg (N = 12)

Media (DE): CV % Media (DE) CV % Media (DE) CV % Media (DE) CV %

tinicial (h): 0,23 (0,18) 78,03 0,13 (0,04) 27,9 9 0,15 (0,08) 54,18 0,21 (0,11) 55,2 1

Cinicial (ng/ml): 0,07 (0,05) 64,95 0,05 (0,02) 35,2 5 0,06 (0,02) 41,59 0,06 (0,02) 30,0 8

tmáx (h): 2,28 (1,32) 58,04 2,15 (1,14) 53,2 3 1,61 (1,04) 64,49 2,21 (1,34) 60,6 4

Cmáx (ng/ml)1: 1,03 (0,25) 24,19 1,40 (0,49) 35,1 2 1,67 (0,75) 45,07 1,39 (0,41) 29,4 4

AUCfinal (h•ng/ml): 9,04 (3,53) 39,01 12,17 (4,28) 35,1 9 12,98 (5,59) 43,04 11,82 (4,54) 38,3 7

AUC0-24 (h•ng/ml): 7,75 (2,52) 32,48 10,43 (3,00) 28,7 4 11,38 (4,30) 37,78 10,18 (3,20) 31,4 4

AUCinf (h•ng/ml): 10,30 (3,84) 37,29 13,68 (4,55) 33,2 4 14,44 (5,39) 37,33 13,11 (4,77) 36,4 0

% AUCextrap: 12,15 (8,31) 68,40 11,53 (6,84) 59,3 3 11,72 (6,91) 58,96 10,31 (4,49) 43,4 9

λz (h-1): 0,05 (0,02) 37,83 0,05 (0,02) 31,1 0 0,05 (0,01) 21,18 0,06 (0,02) 26,9 8

t1/2 (h): 15,33 (6,85) 44,67 15,12 (5,09) 33,6 6 14,28 (2,75) 19,23 13,33 (4,14) 31,0 4

TMP: 15,92 (6,17) 38,73 15,73 (4,19) 26,6 3 14,45 (3,12) 21,61 14,31 (4,45) 31,0 9

1. Diferencias medias de las formulaciones de fentanilo BEMA y OTFC significativamente diferentes por ANOVA, p = 0,0304.

Las abreviaturas usadas en el presente documento son las siguientes: Cinicial es la primera concentración de fármaco en plasma cuantificable determinada directamente a partir de los datos de concentración-tiempo individuales; tinicial es el tiempo hasta la primera concentración cuantificable; Cmáx es la concentración máxima de 10 fármaco en plasma determinada directamente a partir de los datos de concentración-tiempo individuales; tmáx es el tiempo hasta que se alcanza la concentración máxima; λz es la constante de velocidad de eliminación observada; t1/2 es la semivida de eliminación terminal observada, calculada como ln(2)/λz; AUC0-24 es el área bajo la curva de concentración-tiempo desde el punto de tiempo cero hasta las 24 horas después de la dosis; calculada usando la regla trapezoidal lineal y extrapolada usando la constante de velocidad de eliminación si no se observaron datos 15 cuantificables a lo largo de 24 horas; la AUCfinal es el área bajo la curva de concentración-tiempo desde el punto de tiempo cero hasta el punto de tiempo de la última concentración cuantificable; calculada usando la regla trapezoidal lineal; AUCinf es el área bajo la curva de concentración-tiempo desde el punto de tiempo cero extrapolada hasta el infinito, calculada como AUCfinal + Cfinal/λz; AUCextrap (%) es el porcentaje de AUCinf basado en la extrapolación; TMP es el tiempo medio de permanencia, calculado como AUMCinf/AUCinf, donde AUMCinf es el área bajo la curva del

20 primer momento (concentración-tiempo en función del tiempo), calculada usando la regla trapezoidal lineal desde el punto de tiempo cero hasta tfinal (AUMCfinal) y extrapolada hasta el infinito. Cabe señalar que, dado que se observaron datos cuantificables en las muestras previas a la dosis para algunos sujetos, la Cinicial se redefine como la primera concentración cuantificable por encima de la concentración previa a la dosis que se fijó en cero en el cálculo de las concentraciones medias de fentanilo.

25 La Figura 1 ilustra la concentración de fentanilo en plasma de 0 a 48 horas después de la dosis para la dosis de OTFC y las dosis proporcionadas por los tres dispositivos ilustrativos de la presente divulgación. El dispositivo a un pH 7,25 proporcionó las concentraciones pico más altas de fentanilo de los tres dispositivos de la presente divulgación usados en el presente estudio. En general, el OTFC proporcionó concentraciones de fentanilo inferiores

30 para la mayoría de los puntos de tiempo en comparación con los dispositivos de la presente divulgación. El dispositivo a pH 6 y el dispositivo a pH 8,5 produjeron perfiles de concentración-tiempo muy similares, con valores de Cmáx de 1,40 ng/ml y 1,39 ng/ml, respectivamente. Estos valores se encuentran a medio camino entre los valores máximos de fentanilo en plasma de 1,03 ng/ml para el OTFC y 1,67 ng/ml para el dispositivo a pH 7,25. Tras

aproximadamente 6 horas después de la dosis, los perfiles de concentración-tiempo de fentanilo para los tres dispositivos de la presente divulgación eran similares. Las diferencias en los valores de Cmáx de fentanilo fueron estadísticamente significativas al comparar todos los dispositivos de la presente divulgación con el OTFC (p = 0,0304), y para las comparaciones por pares del dispositivo a pH 7,25 con el OTFC (p < 0,05).

5 En general, se observaron concentraciones de fentanilo cuantificables antes después de la administración de uno de los tres dispositivos ilustrativos de la presente divulgación (tinicial medio de 8 a 13 minutos) en comparación con el OTFC (tinicial medio de 14 minutos). El dispositivo a un pH 7,25 proporcionó el menor tmáx medio (1,61 horas) y la Cmáx más alta (media de 1,67 ng/ml). Como se muestra en la Figura 2, la absorción de fentanilo desde un dispositivo a pH 7,25 fue más rápida durante la primera hora después de la dosis que desde el OTFC, con concentraciones medias en plasma a los 30 minutos de 0,9 ng/ml para el dispositivo a pH 7,25 y de 0,5 mg/ml para el OTFC.

Los dispositivos de administración de la presente divulgación proporcionaron, en general, una mayor exposición al fentanilo, basándose en la AUC0-24 en comparación con el OTFC. Las exposiciones al fentanilo medidas según los

15 valores de AUC0-24 fueron similares en todos los grupos tratados con uno de los dispositivos de la presente divulgación, lo que sugiere que entran cantidades comparables de fentanilo en la circulación sistémica desde cada uno de los dispositivos. Sin embargo, el dispositivo a pH 7,25 demostró una concentración máxima de fentanilo en plasma aproximadamente un19 % superior.

En general, se observaron concentraciones de fentanilo antes que crecieron más rápidamente tras la administración de un dispositivo de la presente divulgación en comparación con el OTFC. Las concentraciones medias de fentanilo en plasma a los 30 y 60 minutos observadas con el uso del dispositivo a pH 7,25 fueron 1,8 y 1,7 veces superiores que con el OTFC, respectivamente. Del mismo modo, la concentración máxima de fentanilo en plasma fue un 60 % superior usando un dispositivo de la presente divulgación (media de 1,67 ng/ml) en comparación con el uso del

25 OTFC (media de 1,03 ng/ml). La Cmáx para el OTFC identificado en este estudio es casi idéntica al valor de Cmáx de 1,1 ng/ml publicado por Lee y colaboradores, tanto con una sola gragea de 800 μg, como con dos grageas de 400 μg. Lee, M., et al., J Pain Symptom Manage., 2003; 26: 743-747. En general, la exposición al fentanilo para las formulaciones de fentanilo de la presente divulgación fue mayor que para el OTFC. Las estimaciones medias de AUCfinal y AUCinf fueron ligeramente superiores, pero se observaron las mismas tendencias generales. Esto indica que la captación transmucosa se mejoró significativamente en los dispositivos de la presente divulgación en comparación con el OTFC.

Los valores medios de t1/2 y los valores de TMP fueron similares para todos los grupos de tratamiento, y los valores en ambos casos siguieron la misma tendencia. Además, dado que el TMP después de la administración

35 extravascular depende de las velocidades de absorción y de eliminación, los valores de TMP sugieren que el fentanilo se absorbe más rápidamente desde un dispositivo de administración de la presente divulgación, en particular, desde el dispositivo a pH 7,25 y el dispositivo a pH 8,5. Esta observación coincide con el tmáx para los dispositivos de administración de la presente divulgación en relación con el OTFC.

Los acontecimientos adversos fueron similares en todos los grupos de tratamiento y se confundieron con la administración conjunta de naltrexona con cada tratamiento del estudio. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron la sedación y los mareos. Un sujeto experimentó irritación de la mucosa oral con el OTFC. Ningún sujeto experimentó irritación de la mucosa con ninguno de los tres dispositivos ilustrativos de la presente divulgación. Todos los acontecimientos adversos informados fueron de naturaleza leve o moderada.

45 Como se ha demostrado anteriormente, los dispositivos de administración de la presente divulgación proporcionan concentraciones de fentanilo en plasma significativamente superiores a las del OTFC. El dispositivo de administración a pH 7,25 resultó proporcionar una mayor captación, que se cree que es atribuible a un equilibrio favorable entre la solubilidad del fármaco y la ionización. Estudios similares han demostrado que los dispositivos de administración de la presente divulgación proporcionan una biodisponibilidad absoluta del aproximadamente 70,5 %,y la absorción bucal fue del aproximadamente 51 % (estimada restando la AUCinf tras una dosis oral de fentanilo a la AUCinf tras la aplicación del fentanilo BEMA en la mucosa bucal, dividido entre la AUCinf de fentanilo BEMA de un solo disco y multiplicando por 100).

55 Ejemplo 3: Preparación de los dispositivos de acuerdo con la presente invención

Los dispositivos que contenían buprenorfina también se produjeron usando el mismo método que se describe en el Ejemplo de referencia 1, excepto que se añadió buprenorfina al medio de difusión polimérico mucoadhesivo en lugar del citrato de fentanilo.

Ejemplo 4: Estudio de captación de buprenorfina en seres humanos para los dispositivos de administración de la presente invención

También se realizó un estudio similar al descrito en el Ejemplo de referencia 2 con buprenorfina en los dispositivos

65 ilustrativos de la presente invención (a pH 6 y 7,25), suboxone sublingual y Buprenex intramuscular. Los resultados de dicho estudio se resumen en el gráfico de la Figura 3. Como se demuestra en la Tabla 4, los dispositivos de

administración de la presente invención a pH de 6 resultaron proporcionar una mayor captación, que se cree que es atribuible a un equilibrio favorable entre la solubilidad del fármaco y la ionización.

Tabla 4: Datos farmacocinéticos para la buprenorfina

pH: 6 7,25

tinicial (h): 0,75 0,75

Cinicial (ng/ml): 0,0521 0,0845

tmáx (h): 3 3

Cmáx (ng/ml)1: 1,05 0,86

5 EQUIVALENTES

Numerosas modificaciones y realizaciones alternativas de la presente invención serán evidentes para los expertos en la materia en vista de la descripción anterior. Por consiguiente, la presente descripción solo ha de interpretarse

10 como ilustrativa, y tiene el fin de enseñar a los expertos en la materia el mejor modo de llevar a cabo la presente invención. Los detalles de la estructura pueden variar esencialmente sin apartarse del espíritu de la invención, y se reserva el uso exclusivo de todas las modificaciones que entran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Se pretende que la presente invención solo esté limitada en la medida requerida por las reivindicaciones adjuntas y las normas legislativas aplicables.

15 Toda la literatura y material similar citados en la presente solicitud, incluyendo patentes, solicitudes de patentes, artículos, libros, tratados, tesis y páginas Web, independientemente del formato de dicha literatura y dichos materiales similares, se incorpora expresamente por referencia en su totalidad. En el caso de que uno o más de la literatura y de los materiales similares incorporados difiera de o contradiga la presente solicitud, incluyendo los

20 términos definidos, el uso de términos, las técnicas descritas, o similares, prevalece la presente solicitud.

Los títulos de los apartados usados en el presente documento solo tienen el fin de organizar y, de ningún modo, deben interpretarse como limitantes de la materia objeto que se describe.

25 Si bien las presentes invenciones se han descrito en relación con diversas realizaciones y ejemplos, no se pretende que las presentes enseñanzas se limiten a dichas realizaciones o ejemplos. Por el contrario, las presentes invenciones engloban diversas alternativas, modificaciones y equivalentes, como será apreciado por los expertos en la materia.

Claims

imagen1