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ES2569252T3 - Métodos para sintetizar derivados Z del precursor de molibdopterina - Google Patents

Métodos para sintetizar derivados Z del precursor de molibdopterina Download PDF

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ES2569252T3
ES2569252T3 ES12747519.2T ES12747519T ES2569252T3 ES 2569252 T3 ES2569252 T3 ES 2569252T3 ES 12747519 T ES12747519 T ES 12747519T ES 2569252 T3 ES2569252 T3 ES 2569252T3
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ES
Spain
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formula
compound
carbamate
aryl
pharmaceutically acceptable
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Application number
ES12747519.2T
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English (en)
Inventor
Xiangtian LONG
Danmei Dai
Andreas Brunner
Derek Kevin WATT
Keith Clinch
Sylvia Myrna BAARS
Rachel Anne DIXON
Gillian Mary Little
Cyrille Abel Sébastien LANDREAU
Nicolas Georges Rene PROISY
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Alexion Pharma International SARL
Original Assignee
Alexion Pharma International SARL
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Abstract

proceso para preparar un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el proceso: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):**Fórmula** en la que: cada R1 es independientemente H o un grupo protector, con un compuesto de fórmula (III):**Fórmula** para producir un compuesto de fórmula (IV):**Fórmula** (b) proteger selectivamente el compuesto de fórmula (IV) para preparar un compuesto de fórmula (V):**Fórmula** (c) fosforilar el compuesto de fórmula (V) para preparar un compuesto de fórmula (VI):**Fórmula** (d) oxidar el compuesto de fórmula (VI) para preparar un compuesto de fórmula (VII):**Fórmula** y (e) desproteger el compuesto de fórmula (VII) para preparar el compuesto de fórmula (I).

Description

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DESCRIPCION
Metodos para sintetizar derivados Z del precursor de molibdopterina Campo tecnico
Se proporciona en el presente documento metodos sinteticos para preparar el precursor Z derivado de molibdopterina y nuevos intermedios sinteticos utiles para el mismo. Tambien se proporciona en el presente documento intermedios, derivados, profarmacos y sales farmaceuticamente aceptables, solvatos e hidratos utiles de precursor Z. Estos compuestos son utiles para, entre otras cosas, tratar enfermedades asociadas a la deficiencia del cofactor de molibdeno.
Antecedentes
La deficiencia de cofactor de molibdeno (Moco) es un trastorno genetico pleiotropico. El Moco consiste en molibdeno unido covalentemente a uno o dos ditiolatos unidos a un unico resto de pterina triciclica comunmente denominada molibdopterina (MPT). El Moco se sintetiza por una ruta biosintetica que puede dividirse en cuatro etapas, de acuerdo con los intermedios biosinteticos precursor Z (monofosfato de piranopterina ciclica; PMPc), MTP y MPT andenilado. Las mutaciones en los genes de la Moco biosintetasa dan como resultado la perdida de produccion en las enzimas dependientes de molibdeno sulfito-oxidasa, xantina oxidorreductasa y aldehido oxidasa. Mientras que las actividades de las tres de estas enzimas que contienen cofactor se perjudican por la deficiencia de cofactor, las consecuencias devastadoras de la enfermedad pueden atribuirse a la perdida de actividad sulfito oxidasa. La deficiencia de Moco humana es un trastorno raro pero grave acompanado por sintomas neurologicos serios que incluyen crecimiento atenuado del cerebro, convulsiones intratables, cristalinos oculares dislocados y retraso mental. Hasta recientemente, no habia disponible una terapia eficaz y los pacientes afligidos que padecian la deficiencia de moco morian en la infancia temprana.
Se ha encontrado que la administracion del precursor Z derivado de molibdopterina, un intermedio relativamente estable en la ruta biosintetica de Moco, es un medio eficaz de terapia para la deficiencia humana de Moco y las enfermedades asociadas relacionadas con la sintesis alterada de Moco (vease Patente de Estados Unidos n.° 7.504.095). Como con la mayoria de terapias de reemplazamiento para las enfermedades, sin embargo, el tratamiento esta limitado por la disponibilidad del agente activo terapeutico.
Sumario
La presente invencion se define por las reivindicaciones independientes 1, 11, 12, 13, 14 y 15. Las reivindicaciones dependientes representan otras realizaciones de la invencion.
El precursor Z (un compuesto de formula (I) y (XIII)) se ha preparado previamente usando procesos de fermentacion. Estos procesos, sin embargo, tienen problemas de estabilidad, bajos rendimientos y son de coste prohibitivo para la produccion a gran escala. Los siguientes procesos sinteticos se proponen como una alternativa a estos procesos de fermentacion.
Se proporciona en el presente documento un proceso para preparar un compuesto de formula (I):
imagen1
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el proceso: hacer reaccionar un compuesto de formula (II):
imagen2
en el que cada R1 es independientemente H o un grupo protector, con un compuesto de formula (III):
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imagen3
15 desproteger el compuesto de formula (VII) para preparar el compuesto de formula (I).
En algunas realizaciones, la sal farmaceuticamente aceptable es una sal de HCl. En algunas realizaciones, la sal farmaceuticamente aceptable es una sal de HBr.
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En algunas realizaciones, el compuesto de formula (III) es una galactosa, una manosa, una glucosa o una gulosa protegidas o desprotegidas. Por ejemplo, un compuesto de formula (III) puede ser:
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En algunas realizaciones, dos grupos Ri adyacentes se juntan para formar un resto isopropilidina acetal o bencilidina acetal.
En algunas realizaciones, la reaccion entre los compuestos de formula (II) y (III) comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (II) y el compuesto de formula (III) en presencia de una hidrazina. Por ejemplo, la hidrazina puede seleccionarse del grupo que consiste en fenilhidrazinas y alquilhidrazinas. En algunas realizaciones, la hidrazina es fenilhidrazina.
En algunas realizaciones, la etapa de fosforilacion comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (V) con un agente de fosforilacion P(V). Por ejemplo, un agente de fosforilacion P(V) puede seleccionarse del grupo que consiste en: POCh, H3PO4; PO(Obn)xCl3-x; Cl3CCH2OP(O)Cl2; y (BnO)2P(O)OP(O)(OBn)2. En algunas realizaciones, el agente de fosforilacion P(V) es POCh. En algunas realizaciones, la etapa de fosforilacion comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (V) con un agente fosfitilante P(III). Por ejemplo, el agente fosfitilante P(III) puede seleccionarse del grupo que consiste en: P(OCH2CH2CN)2Cl; P(OCH2CH2CN)(NPr2-i)Cl; y cianoetil-O-P[N(i- Pr)2]2. En algunas realizaciones, la etapa de fosforilacion comprende adicionalmente oxidar el fosfito resultante para preparar el fosfato del compuesto (VI).
En algunas realizaciones, la etapa de oxidacion comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (VI) con un agente oxidante seleccionado del grupo que consiste en: RuO4; Dess-Martin; DMSO/anhfdrido trfflico; y PCD.
En algunas realizaciones, la desproteccion del compuesto de formula (VII) se realiza en condiciones anaerobias.
Tambien se proporciona en el presente documento un proceso para preparar un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el proceso: hacer reaccionar un compuesto de formula (II- A):
imagen6
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en presencia de una hidrazina para producir un compuesto de formula (IV-A):
imagen8
proteger selectivamente el compuesto de formula (IV-A) para preparar un compuesto de formula (V-A):
imagen9
en la que Ri es un grupo protector, fosforilar el compuesto de formula (V-A) para preparar un compuesto de formula (VI-A):
imagen10
10 desproteger el compuesto de formula (VII-A) para preparar el compuesto de formula (I).
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Adicionalmente se proporciona en el presente documento un proceso para preparar un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el proceso: hacer reaccionar un compuesto de formula (II-A) con un compuesto de formula (III-A) en presencia de una hidrazina para producir un compuesto de formula (IV-A); proteger selectivamente el compuesto de formula (IV-A) para preparar un compuesto de formula (V-
B):
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y
desproteger el compuesto de formula (VII-B) para preparar el compuesto de formula (I).
La presente description tambien proporciona un proceso para preparar un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el proceso: oxidar el compuesto de formula (VI) para preparar un compuesto de formula (VII); y desproteger el compuesto de formula (VII) para preparar el compuesto de formula (I).
En algunas realizaciones, un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede prepararse fosforilando el compuesto de formula (V) para preparar un compuesto de formula (VI); oxidar el compuesto de formula (VI) para preparar un compuesto de formula (VII); y desproteger el compuesto de formula (VII) para preparar el compuesto de formula (I).
Tambien se proporciona en el presente documento un proceso para preparar un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el proceso: proteger selectivamente el compuesto de formula (IV) para preparar un compuesto de formula (V); fosforilar el compuesto de formula (V) para preparar un compuesto de formula (VI); oxidar el compuesto de formula (VI) para preparar un compuesto de formula (VII); y desproteger el compuesto de formula (VII) para preparar el compuesto de formula (I).
En algunas realizaciones, el proceso descrito anteriormente comprende adicionalmente formular el compuesto de formula (I) como una composition farmaceutica.
Se proporciona adicionalmente en el presente documento un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, preparado por cualquiera de los procesos descritos anteriormente. En algunas realizaciones, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, preparado por cualquiera de los procesos descritos anteriormente y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
La presente descripcion tambien proporciona un proceso para preparar un compuesto de formula (XIII):
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o una forma salina farmaceuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el proceso: hacer reaccionar un compuesto de formula (II):
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en el que cada Ri es independientemente H o un grupo protector, con un compuesto de formula (III):
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fosforilar el compuesto de formula (V) para preparar un compuesto de formula (VI):
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oxidar el compuesto de formula (VI) para preparar un compuesto de formula (XIV):
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Ri Ri .
y
(e) desproteger el compuesto de formula (XIV) para preparar el compuesto de formula (XIII).
Se proporciona adicionalmente en el presente documento un proceso para preparar un compuesto de formula (XIII) o una forma salina farmaceuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el proceso: hacer reaccionar un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (III) para producir un compuesto de formula (IV); proteger selectivamente el compuesto de formula (IV) para preparar un compuesto de formula (V); fosforilar el compuesto de formula (V) para preparar un compuesto de formula (VI); oxidar el compuesto de formula (VI) para preparar un compuesto de formula (XIV); y desproteger el compuesto de formula (XIV) para preparar el compuesto de formula
(XIII) .
La presente divulgacion tambien proporciona un proceso para preparar un compuesto de formula (XIII) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el proceso: oxidar el compuesto de formula (VI) para preparar un compuesto de formula (XIV); y desproteger el compuesto de formula (XIV) para preparar el compuesto de formula (XIII).
En algunas realizaciones, un compuesto de formula (XIII) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se prepara fosforilando el compuesto de formula (V) para preparar un compuesto de formula (VI); oxidando el compuesto de formula (VI) para preparar un compuesto de formula (XIV); y desprotegiendo el compuesto de formula
(XIV) para preparar el compuesto de formula (XIII).
Tambien se proporciona en el presente documento un proceso para preparar un compuesto de formula (XIII) o una forma salina farmaceuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el proceso: proteger selectivamente el compuesto de formula (IV) para preparar un compuesto de formula (V); fosforilar el compuesto de formula (V) para preparar un compuesto de formula (VI); oxidar el compuesto de formula (VI) para preparar un compuesto de formula (XIV); y desproteger el compuesto de formula (XIV) para preparar el compuesto de formula (XIII).
La presente divulgacion tambien proporciona un proceso para preparar un compuesto de formula (XIII) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el proceso: hacer reaccionar un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (XXII) para producir un compuesto de formula (IV); proteger selectivamente el compuesto de formula (IV) para preparar un compuesto de formula (V); fosforilar el compuesto de formula (V) para preparar un compuesto de formula (VI); oxidar el compuesto de formula (VI) para preparar un compuesto de formula (XIV); y desproteger el compuesto de formula (XIV) para preparar el compuesto de formula (XIII).
En algunas realizaciones, los procesos descritos anteriormente comprenden adicionalmente formular el compuesto de formula (XIII) como una composition farmaceutica.
Se proporciona adicionalmente en el presente documento un compuesto de formula (XIII) preparado por cualquiera de los procesos descritos anteriormente. En algunas realizaciones, una composicion farmaceutica se proporciona comprendiendo un compuesto de formula (XIII) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, preparados por cualquiera de los procesos descritos anteriormente y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
5
La presente descripcion tambien proporciona un compuesto de formula (IV):
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o una forma salina farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que cada Ri es independientemente H o un grupo protector. Por ejemplo, un compuesto de formula (IV) puede ser:
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o una forma salina farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de formula (IV) es:
imagen21
Tambien se proporciona en el presente documento un compuesto de formula (V):
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20 o una forma salina farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que cada Ri es independientemente H o un grupo protector. Por ejemplo, un compuesto de formula (V) puede seleccionarse del grupo que consiste en:
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o una forma salina farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, un compuesto de formula (V) se selecciona del grupo que consiste en:
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OBoc
OBoc
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OBoc
Boc.
AXXX
OBoc OBoc
Boc
Boc
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, un compuesto de formula (V) es
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o una forma salina farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que cada R1 es independientemente H o un grupo protector. Por ejemplo, un compuesto de formula (VI) puede seleccionarse del grupo que consiste en:
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5
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y
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o una forma salina farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, un compuesto de formula (VI) se selecciona del grupo que consiste en:
10
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imagen34
15 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de formula (VI) es:
imagen35
Se proporciona en el presente documento un compuesto de formula (VIII):
imagen36
5 o una forma salina farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que cada Ri es independientemente H o un grupo protector. Por ejemplo, un compuesto de formula (VII) se selecciona del grupo que consiste en:
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o una forma salina farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, un compuesto de formula 15 (VII) se selecciona del grupo que consiste en:
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o una forma salina farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de formula (VII) es:
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Description de los dibujos
La Figura 1 muestra graficos de barras que ilustran la sintesis in vitro de Moco usando tanto el precursor Z (PMPc) sintetico como el precursor Z (PMPc) preparado y purificado a partir de un proceso de fermentation.
La Figura 2 proporciona los datos de tres repeticiones de la sintesis in vitro de MPT a partir del precursor Z (PMPc) sintetico.
La Figura 3 proporciona los datos de tres repeticiones de la sintesis in vitro de MPT a partir del precursor Z (PMPc) preparado y purificado a partir de un proceso de fermentacion usando E. coli.
Descripcion detallada
Se aprecia que ciertas caracteristicas de la descripcion, que se describen, por claridad, en el contexto de realizaciones separadas, tambien pueden proporcionarse en combination en una realization unica. De forma inversa, diversas caracteristicas de la descripcion que se describen, por brevedad, en el contexto de una unica realizacion, tambien pueden proporcionarse separadamente o en cualquier subcombinacion adecuada.
Salvo que se defina de otra manera, todos los terminos tecnicos y cientificos usados en el presente documento tienen el mismo significado como se entiende comunmente por un experto en la materia al que pertenece la presente descripcion. En el caso en el que hay una diversidad de definiciones para los terminos citados en el presente documento, aquellos en esta section prevalecen salvo que se indique de otra manera.
Para las frases "por ejemplo" y "tal como" y las equivalencias gramaticales de las mismas, la frase "y sin limitation" se entiende seguir salvo que se indique explicitamente de otra manera. Como se usa en el presente documento, el termino "aproximadamente" se entiende que cuenta las variaciones debidas al error experimental. Todas las mediciones indicadas en el presente documento se entienden para modificarse por el termino "aproximadamente", aunque se use o no el termino explicitamente, salvo que se especifique explicitamente de otra manera. Como se usa en el presente documento, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referentes plurales salvo que el contexto claramente lo indique de otra manera.
El termino "sal" incluye cualquier forma ionica de un compuesto y una o mas especies contraionicas (cationes y/o aniones). Las sales tambien incluyen compuestos zwitterionicos (es decir, una molecula que contiene una o mas especies cationicas y anionicas, por ejemplo, aminoacidos zwitterionicos). Los contraiones presentes en una sal pueden incluir cualquier especie cationica, anionica o zwitterionica. Los aniones ejemplares incluyen, pero no se limitan a: cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato acido, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, peryodato, yodato, yodito, hipoyodito, carbonato, bicarbonato, isonicotinato, acetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, p-trifluorometilbencenosulfonato, hidroxido, aluminatos y boratos. Los cationes ejemplares incluyen, pero no se limitan a: cationes metalicos alcalinos monovalentes, tales como litio, sodio, potasio y cesio y metales alcalinoterreos alcalinos divalentes, tales como berilio, magnesio, calcio, estroncio y bario. Tambien se incluyen los cationes metalicos de transition, tales como oro, plata, cobre y cinc, asi como cationes no metalicos, tales como sales de amonio.
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El termino "profarmaco", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que, tras la administracion a un sujeto, se somete a una conversion qulmica por procesos metabolicos o qulmicos para producir, por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento y/o una sal y/o un solvato de los mismos. El termino "profarmacos" puede incluir esteres y carbonatos formados, por ejemplo, haciendo reaccionar uno o mas grupos hidroxilos de los compuestos descritos en el presente documento con agentes acilantes alquilo, alcoxi o aril sustituidos empleando procedimientos conocidos por los expertos en la materia para generar, por ejemplo, los acetatos, pivalatos, metilcarbonatos y benzoatos correspondientes. Por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar esteres fisiologicamente hidrolizables que sirven como profarmacos hidrolizandose en el cuerpo para producir los compuestos proporcionados en el presente documento. Tales profarmacos pueden administrarse oralmente ya que la hidrolisis en muchos casos se da bajo la influencia de las enzimas digestivas. Tambien puede usarse la administracion parenteral, por ejemplo, en situaciones donde la hidrolisis se da en la sangre.
El termino "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende un compuesto proporcionado en el presente documento y una cantidad estequiometrica de una o mas moleculas disolventes farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El termino "hidrato" se emplea cuando el disolvente es agua. Los procedimientos tlpicos para producir e identificar hidratos y solvatos se describen en las paginas 202209 de K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," en: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Brittan, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1999.
Como se usa en el presente documento, las estructuras quimicas que contienen uno o mas estereocentros
representados con enlaces discontinues y en negrita (es decir, ; I) se entiende que indican la estereoquimica absoluta del estereocentro o estereocentros presentes en la estructura qulmica. Como se entiende en el presente documento, los enlaces simbolizados por una llnea simple no indican una estereo-preferencia. Salvo que de otra manera se indique lo contrario, las estructuras quimicas, que incluyen uno o mas estereocentros, ilustradas en el presente documento sin indicar la estereoquimica absoluta o relativa abarcan todas las formas estereoisomericas posibles del compuesto (por ejemplo, diastereomeros, enantiomeros) y mezclas de los mismos. Las estructuras con una unica linea en negrita o discontinua y al menos una linea simple adicional, abarca una unica serie enantiomerica de todos los diastereomeros posibles.
La resolucion de las mezclas racemicas de los compuestos puede llevarse a cabo por cualquiera de los metodos numerosos conocidos en la tecnica. Un metodo ejemplar incluye la recristalizacion fraccional usando un acido de resolucion quiral que es un acido organico opticamente activo que forma sales. Los agentes de resolucion adecuados para los metodos de recristalizacion fraccional son, por ejemplo, acidos opticamente activos, tales como las formas D y L de acido tartarico, acido dietiltartarico, acido dibenzoiltartarico, acido mandelico, acido malico, acido lactico o los diversos acidos canforsulfonicos opticamente activos tales como el acido canforsulfonico. Otros agentes de resolucion adecuados para los metodos de cristalizacion fraccional incluyen formas estereoisomericas puras de metilbencilamina (por ejemplo, las formas S y R o las formas diastereomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.
La resolucion de las mezclas racemicas tambien puede llevarse a cabo por la elucion en una columna envasada con un agente de resolucion opticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Las composiciones disolventes de elucion pueden determinarse por un experto en la materia.
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden incluir tambien todos los isotopos de atomos que se dan en los intermedios o en los compuestos finales. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros masicos. Por ejemplo los isotopos de hidrogeno incluyen hidrogeno, tritio y deuterio.
El termino "compuesto", como se usa en el presente documento se entiende que incluye todos los estereoisomeros, los isomeros geometricos, los tautomeros y los isotopos de las estructuras representadas. Los compuestos en el presente documento identificados por el nombre o la estructura como una forma tautomerica particular se entiende que incluyen otras formas tautomericas salvo que se especifique de otra manera.
Todos los compuestos y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, pueden encontrarse junto con otras sustancias tales como agua y disolventes (por ejemplo, hidratos y solvatos).
En otras realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento o las sales del mismo, se aislan sustancialmente. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto se separa al menos parcial o sustancialmente del medio en el que se formo o se detecto. La separacion parcial puede incluir, por ejemplo, una composicion enriquecida en los compuestos proporcionados en el presente documento. La separacion sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 90 %, al menos aproximadamente un 95 %, al menos aproximadamente un 97 % o al menos aproximadamente un 99 % en peso de los compuestos proporcionados en el presente documento, o una sal de los mismos. Los metodos para aislar los compuestos y sus sales son rutinarios en la tecnica.
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La frase "farmaceuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que son, dentro del alcance del juicio medico, adecuados para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales sin toxicidad, irritacion, respuesta alergica excesivas u otro problema o complicacion, acorde con una relacion beneficio/riesgo razonable.
Las expresiones "temperatura ambiente" y "temperatura ambiente" como se usan en el presente documento, se entienden en la tecnica y se refieren generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reaccion, que es aproximadamente la temperatura de la habitacion en la que la reaccion se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.
Tambien se proporcionan en el presente documento sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. Como se usa en el presente documento, "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto parental se modifica convirtiendo un resto acido o basico existentes en su forma salina. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de acidos minerales u organicos de restos basicos tales como aminas; sales alcalinas u organicas de restos acidos tales como acidos carboxllicos; y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen las sales no toxicas convencionales del compuesto parental formadas, por ejemplo, a partir de acidos inorganicos u organicos no toxicos. Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento pueden sintetizarse a partir del compuesto parental que contiene un resto basico o acido por metodos qulmicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de acido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o el acido apropiados en agua o en un disolvente organico o en una mezcla de los dos; en algunas realizaciones, puede usarse un medio no acuoso como eter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, iso-propanol o butanol) o acetonitrilo (ACN). Las listas de las sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977). Los metodos convencionales para preparar formas salinas se describen, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, 2002.
Sfntesis
Los compuestos proporcionados en el presente documento, incluyendo las sales de los mismos, pueden prepararse usando tecnicas de slntesis organica conocidas y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de numerosas rutas sinteticas posibles.
Las reacciones para preparar los compuestos proporcionados en el presente documento pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden seleccionarse facilmente por un experto en la materia de la slntesis organica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), con los intermedios o con los productos a las temperaturas a las que las reacciones se llevan a cabo, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelacion del disolvente hasta la temperatura de ebullicion del disolvente. Una reaccion dada puede llevarse a cabo en un disolvente o en una mezcla de mas de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reaccion particular, los disolventes adecuados para una etapa de reaccion particular pueden seleccionarse por el experto en la materia.
La preparation de los compuestos proporcionados en el presente documento puede implicar la protection y la desproteccion de diversos grupos qulmicos. La necesidad de proteccion y desproteccion y la selection de grupos protectores apropiados pueden determinarse facilmente por un experto en la materia. La qulmica de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en Protecting Group Chemistry, 1a Ed., Oxford University Press, 2000; March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a Ed., Wiley-Interscience Publication, 2001; y Peturssion, S. et al., "Protecting Group in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 74(11), 1297 (1997).
Las reacciones pueden monitorizarse de acuerdo con cualquier metodo adecuado conocido en la tecnica. Por ejemplo, la formation de producto puede monitorizarse por medios espectroscopicos, tales como espectroscopla de resonancia magnetica nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopla infrarroja, espectrofotometrla (por ejemplo, UV-visible), espectrometrla de masas o por espectroscopla de masas por cromatografla llquida (LCMS) o cromatografla en capa fina (TLC). Los compuestos pueden purificarse por los expertos en la materia por una diversidad de metodos, incluyendo cromatografla llquida de alto rendimiento (HPLC) ("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" K.F. Blom, et al., J. Combi. Chem. 6(6), 874 (2004) y cromatografla en sllice en fase normal.
El compuesto de formula (I) y otros compuestos e intermedios utiles, pueden formarse como se muestra en el Esquema 1. Por ejemplo, un compuesto de diaminopirimidinona de formula (II) puede hacerse reaccionar con un azucar hexosa protegido o desprotegido de formula (III) para dar un compuesto de formula (IV). Los atomos de nitrogeno del anillo del anillo de piperizina de la formula (IV) pueden protegerse selectivamente usando condiciones convencionales para dar un derivado de formula (V). La fosforilacion del compuesto de formula (V) puede proporcionar un intermedio fosfato de formula (VI). El fosfato de formula (VI) puede convertirse en un diol de formula
(VII) en condiciones de oxidacion apropiadas. Finalmente, el compuesto de formula (VII) puede desprotegerse para dar el compuesto de formula (I).
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Esquema 1
Formacion del anillo
OR, Proteccion del
(por ejemplo, con hidrazlna)
anillo de piperizina
(in)
Ri = H O
grupo protector
Fosforilacion
P=0 Desproteccion
(VII)
Compuestos de formula (II):
En algunas realizaciones, se contempla la preparation de los compuestos de formula (II):
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en los que cada R1 es independientemente H o un grupo protector.
La formula (II) puede incluir, por ejemplo, el compuesto 2,5,6-triaminopirimidin-4(3H)-ona:
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y sales y derivados del mismo. En algunas realizaciones, un compuesto de formula (II) puede estar en forma de una sal de clorhidrato:
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Como se indica, ciertos grupos funcionales de la estructura de la formula (II) (por ejemplo, el grupo amino, la posicion 2 del anillo de pirimidina y el atomo del anillo de nitrogeno en la posicion 3) pueden protegerse con un grupo protector R1. Para este fin, R1 puede incluir cualquier grupo protector amino adecuado, incluyendo, pero no limitado a, grupos protectores derivados de carbamato, amida, N-alquilo o N-arilo. Los grupos protectores R1 pueden ser el mismo o diferentes.
En particular, el grupo protector carbamato puede incluir, por ejemplo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de f-butilo (Boc), carbamato de carboxibencilo (cbz), carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, carbamato de 17- tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenilmetilo (Tbfmoc), carbamato de 2-cloro-3-indenilmetilo (Climoc), carbamato de 2,7-di-f- butil[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo (DBD-Tmoc), carbamato de 1,1-dioxobenzo[b]tiofen-2- ilmetilo (Bsmoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2- feniletilo (hZ), carbamato de 1,1-dimetil-2-haloetilo, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-f-boc), carbamato de 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBoc), carbamato de 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo (Bpoc), carbamato de 1-(3,5-di-f- butilfenil)-1-metiletilo (f-Bumeoc), carbamato de N-2-pivaloilamino-1,1-dimetiletilo, carbamato de 2-[(2-nitrofenil)ditio]- 1 -feniletilo (NpSSPeoc), carbamato de 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, carbamato de 1-adamantilo (1-Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de 1-isopropilalilo (Ipaoc), carbamato de 4-nitrocinnamilo (Noc), carbamato de 3-(3'piridil)prop-2-enilo (Paloc), carbamato de 8-quinolilo, carbamato de alquilditio, carbamato de p-metoxibencilo (Moz), carbamato de p-nitrobencilo (Pnz), carbamato de p-bromobencilo, carbamato de p-clorobencilo, carbamato de 2,4-diclorobencilo, carbamato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz), carbamato de difenilmetilo, carbamato de 2-meti ltioeti lo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(p-toluensulfonil)etilo, carbamato de [2-(1,3-ditianil)]metilo (Dmoc), carbamato de 2-metiltiofenilo (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfonoetilo (Peoc), carbamato de 1,1-dimeitl-2-cianoetilo, carbamato de 2-(4-nitrofenil)etilo, carbamato de 4-fenilacetoxibencilo (PhAcOZ) y m-cloro-p-aciloxibencilo. En algunas realizaciones, el grupo protector carbamato se elige de carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de f-butilo (Boc) y carbamato de carboxibencilo (cbz).
El grupo protector amida puede incluir, por ejemplo, acetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, pent-4-enamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, benzamida, p-fenilbenzamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4- clorobutanamida, acetoacetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida y (N'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetamida.
Los compuestos de formula (II) pueden prepararse usando metodos conocidos, tales como aquellos descritos por Sharma et al., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 43B, 385 (2004). Por ejemplo, la 2,5,6-triaminopirimidin-4(3H)-ona se prepara como se muestra en el Esquema 2.
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Esquema 2
1. Na. EtOH
2. Reflujo
3. H2SO4, HNO3, H2O
4. HCI, Sn
2,5,6-triaminopirimidin-4(3W)-ona
Los compuestos de formula (II) tambien pueden incluir la estructura tautomerica:
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o una sal de la misma.
Compuestos de formula (III):
Otra realizacion de la presente descripcion proporciona la preparacion de compuestos de formula (III):
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en la que cada R1 es independientemente H o un grupo protector.
La formula (III) puede incluir, por ejemplo, azucares hexosa protegidos o desprotegidos. Por ejemplo, un azucar hexosa de formula (III) puede incluir glucosa, manosa, galactosa, alosa, altrosa, gulosa, idosa, talosa y derivados de las mismas. Las hexosas pueden estar en forma D o L. Por ejemplo, las siguientes hexosas se incluyen en el alcance de formula (III):
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En algunas realizaciones, la hexosa es una glucosa o una galactosa protegida o desprotegidas. Por ejemplo, el compuesto de formula (III) puede ser una galactosa protegida o desprotegida (por ejemplo, D-galactosa). En algunas realizaciones, la hexosa es una glucosa o una galactosa protegida o desprotegida.
Como se indica, el compuesto de formula (III) puede estar en forma de un azucar libre (es decir, un monosacarido desprotegido). De forma alternativa, ciertos grupos hidroxilo de la estructura de la formula (III) (por ejemplo, los grupos hidroxilo en las posiciones 3, 4 y 5 de la hexosa) pueden protegerse con un grupo protector Ri. Para este fin, R1 puede incluir cualquier grupo funcional hidroxilo adecuado incluyendo, pero no limitado a grupos protectores eter, ester, carbonato o sulfonato. Los grupos protectores R1 pueden ser el mismo o diferentes.
En particular, el grupo protector eter puede incluir grupos protectores metilo, metoxi metilo (MOM), benciloximetoxi (BOM), metoxietoximetilo (MEM), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), metiltiometilo (MTM), feniltiometilo (PTM), azidometilo, cianometilo, 2,2-dicloro-1,1-difluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, tetrahidropiranilo (THP), 1 -etoxietilo (EE), fenacilo, 4-bromofenacilo, ciclopropilmetilo, alilo, propargilo, isopropilo, ciclohexilo, t-butilo, bencilo, 2,6- dimetilbencilo, 4-metoxibencilo (MPM-OAr), o-nitrobencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-
(dimetilamino)carbonilbencilo, 4-metilsulfinilbencilo (Msib), 9-antrilmetilo, 4-picolilo, heptafluoro-p-tolilo, tetrafluoro-4- piridilo, trimetilsililo (TMS), t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsiliilo (TBDPS) y triisopropilsililo (TIPS).
El grupo protector ester puede incluir acetoxi (OAc), formiato de arilo, acetato de arilo, levulinato de arilo, pivaloato de arilo, benzoato de arilo y 9-fluorencarboxilato de arilo. En una realizacion el grupo protector ester es un grupo acetoxi.
El grupo protector carbonato puede incluir carbonato de aril metilo, carbonato de 1-adamantilo (Adoc-OAr), carbonato de t-butilo (BOC-OAr), carbonato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz-OAr), carbonato de 2,4-dimetilpent-3-ilo (Doc-OAr), carbonato de aril 2,2,2-tricloroetilo, carbonato de aril vinilo, carbonato de aril bencilo y carbonato de arilo.
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Los grupos protectores sulfonato pueden incluir metanosulfonato de arilo, toluenosulfonato de arilo y 2- formilbencenosulfonato de arilo.
En algunas realizaciones, el grupo protector R1 es carbamato de t-butilo (Boc).
En algunas realizaciones, dos grupos R1 adyacentes se juntan para formar un resto acetal de isopropilidina, un acetal de bencilidina, un 1,5-dioxaspiro[5.5]undecano (acetal de ciclohexilideno), 6,10-dioxaspiro[4.5]decano (acetal de cilopentilideno) o un 2-isobutil-2-metil-1,3-dioxano. Por ejemplo, los grupos R1 en las posiciones 4 y 5 del azucar hexosa pueden combinarse para formar una o mas de las siguientes hexosas protegidas:
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Los compuestos de formula (III) pueden prepararse de acuerdo con metodos conocidos de sfntesis de carbohidratos. Los metodos para proteger carbohidratos tambien se conocen, como se describe en The Organic Chemistry of Sugars, Taylor & Francis, 2006, p. 181; and Peturssion, S. et al., J. Chem. Educ., 74(11), 1297 (1997).
Como se reconocera por un experto en la materia, y como se analiza mas adelante, la estereoqufmica de la estructura de formula (III) puede gobernar la estereoqufmica de los intermedios posteriores en la sfntesis de la formula (I) o la formula (XIII). Ademas, la protection de ciertos grupos hidroxilo puede mejorar la solubilidad de los compuestos de formula (III) y modular la estereoespecificidad de las etapas de reaction sucesivas.
Compuestos de formula (IV):
Otra realization proporcionada en el presente documento se refiere a la preparation de los compuestos de formula (IV):
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o las sales farmaceuticamente aceptables o los hidratos del mismo, en la que R1 es independientemente H o un grupo protector.
Como se indica, los grupos amino e hidroxilo en el compuesto de formula (IV) pueden estar en forma protegida o desprotegida. Por ejemplo, en una forma desprotegida, el compuesto de formula (IV) puede incluir el compuesto 2- amino-6,7-dihidroxi-8-(hidroximetil)-5a,6,7,8,9a,10-hexahidro-3H-pirano[3,2-g]pteridin-4(5H)-ona:
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2-amino-6,7-dihidroxi-8-(hidroximetil)
5a,6,7,8,9a,10-hexahidro-3H-pirano[3,2-g]pteridin-4(5H)-ona
0 una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Ciertos grupos amino y/o hidroxilo de la estructura de formula (IV) pueden protegerse con un grupo protector R1. Para este fin, R1 puede incluir cualquier grupo funcional amino o hidroxilo adecuado elegido por un experto en la materia de la quimica. Por ejemplo, los grupos amino protectores dentro del alcance de la presente descripcion incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores derivados de carbamato, amida, N-alquilo o N-arilo. Los ejemplos no limitantes de los grupos protectores hidroxilo pueden incluir grupos protectores ester, eter, carbonato o sulfonato. Los grupos protectores R1 pueden ser el mismo o diferentes.
En particular, el grupo protector carbamato puede incluir, por ejemplo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de f-butilo (Boc), carbamato de carboxibencilo (cbz), carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, carbamato de 17- tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenilmetilo (Tbfmoc), carbamato de 2-cloro-3-indenilmetilo (Climoc), carbamato de 2,7-di-f- butil[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo (DBD-Tmoc), carbamato de 1,1-dioxobenzo[b]tiofen-2- ilmetilo (Bsmoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2- feniletilo (hZ), carbamato de 1,1-dimetil-2-haloetilo, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-f-boc), carbamato de 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBoc), carbamato de 1 -metil-1 -(4-bifenilil)etilo (Bpoc), carbamato de 1 -(3,5-di-f- butilfenil)-1-metiletilo (f-Bumeoc), carbamato de N-2-pivaloilamino-1,1 -dimetiletilo, carbamato de 2-[(2-nitrofenil)ditio]-
1 -feniletilo (NpSSPeoc), carbamato de 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, carbamato de 1-adamantilo (1-Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de 1-isopropilalilo (Ipaoc), carbamato de 4-nitrocinnamilo (Noc), carbamato de
3- (3'piridil)prop-2-enilo (Paloc), carbamato de 8-quinolilo, carbamato de alquilditio, carbamato de p-metoxibencilo (Moz), carbamato de p-nitrobencilo (Pnz), carbamato de p-bromobencilo, carbamato de p-clorobencilo, carbamato de 2,4-diclorobencilo, carbamato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz), carbamato de difenilmetilo, carbamato de 2-metiltioetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(p-toluensulfonil)etilo, carbamato de [2-(1,3-ditianil)]metilo (Dmoc), carbamato de 2-metiltiofenilo (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfonoetilo (Peoc), carbamato de 1, 1 -dimeitl-2-cianoetilo, carbamato de 2-(4-nitrofenil)etilo, carbamato de 4-fenilacetoxibencilo (PhAcOZ) y m-cloro-p-aciloxibencilo. En algunas realizaciones, el grupo protector carbamato se elige de carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de f-butilo (Boc) y carbamato de carboxibencilo (cbz).
El grupo protector amida puede incluir, por ejemplo, acetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, pent-4-enamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, benzamida, p-fenilbenzamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4- clorobutanamida, acetoacetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida y (W-ditiobenciloxicarbonilamino)acetamida.
El grupo protector eter puede incluir grupos protectores metilo, metoxi metilo (MOM), benciloximetoxi (BOM), metoxietoximetilo (MEM), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), metiltiometilo (MTM), feniltiometilo (PTM), azidometilo, cianometilo, 2,2-dicloro-1,1-difluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, tetrahidropiranilo (THP), 1 -etoxietilo (EE), fenacilo,
4- bromofenacilo, ciclopropilmetilo, alilo, propargilo, isopropilo, ciclohexilo, f-butilo, bencilo, 2,6-dimetilbencilo, 4- metoxibencilo (MPM-OAr), o-nitrobencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-(dimetilamino)carbonilbencilo, 4- metilsulfinilbencilo (Msib), 9-antrilmetilo, 4-picolilo, heptafluoro-p-tolilo, tetrafluoro-4-piridilo, trimetilsililo (TMS), f- butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsiliilo (TBDPS) y triisopropilsililo (TIPS).
El grupo protector ester puede incluir acetoxi (OAc), formiato de arilo, acetato de arilo, levulinato de arilo, pivaloato de arilo, benzoato de arilo y 9-fluorencarboxilato de arilo. En una realization el grupo protector ester es un grupo acetoxi.
El grupo protector carbonato puede incluir carbonato de aril metilo, carbonato de 1-adamantilo (Adoc-OAr), carbonato de f-butilo (BOC-OAr), carbonato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz-OAr), carbonato de 2,4-dimetilpent-3-ilo (Doc-OAr), carbonato de aril 2,2,2-tricloroetilo, carbonato de aril vinilo, carbonato de aril bencilo y carbonato de arilo.
Los grupos protectores sulfonato pueden incluir metanosulfonato de arilo, toluenosulfonato de arilo y 2- formilbencenosulfonato de arilo.
En algunas realizaciones, el grupo protector Ri es carbamato de f-butilo (Boc).
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En algunas realizaciones, dos grupos Ri adyacentes se juntan para formar un resto acetal de isopropilidina, un acetal de bencilidina, un 1,5-dioxaspiro[5.5]undecano (acetal de ciclohexilideno), un 6,10-dioxaspiro[4.5]decano (acetal de cilopentilideno) o un 2-isobutil-2-metil-1,3-dioxano. Por ejemplo, los grupos R1 en las posiciones 4 y 5 del componente del anillo hexosa de formula (IV) pueden combinarse para formar un resto acetal de isopropilidina, un acetal de bencilidina, un 1,5-dioxaspiro[5.5]undecano (acetal de ciclohexilideno), un 6,10-dioxaspiro[4.5]decano (acetal de cilopentilideno) o un 2-isobutil-2-metil-1,3-dioxano.
La protection de ciertos grupos amino e hidroxilo puede mejorar la solubilidad de los compuestos de formula (IV). Por ejemplo, la preparation de derivados acetilo de formula (IV) puede mejorar la solubilidad y aumentar el rendimiento del producto aislado.
Un compuesto de formula (IV) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (II):
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con un compuesto de formula (III):
OR!
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para producir un compuesto de formula (IV):
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en el que:
cada R1 es independientemente H o un grupo protector, como se define anteriormente.
En particular, un compuesto de formula (IV) puede prepararse tras la reaction de un compuesto de formula (II) y de formula (III) en presencia de cualquier reactivo que lograrla el ciclado deseado. Un reactivo tal puede determinarse facilmente por el experto en la materia y puede incluir, por ejemplo, hidracinas sustituidas o no sustituidas Los ejemplos no limitantes de los reactivos hidrazida adecuados incluyen fenilhidrazinas y alquilhidrazinas, por ejemplo, fenilhidrazina y p-nitrofenilhidrazina.
Como se entendera, la forma isomerica de la estructura de formula (IV) puede gobernar la estereoespecificidad de los intermedios posteriores en las etapas sucesivas de la slntesis de la formula (I) o la formula (XIII). En consecuencia, puede aislarse un isomero particular en esta etapa de la slntesis o, alternativamente, pueden llevarse a traves mezclas isomericas de formula (IV) y aislarlas en etapas posteriores de la slntesis.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula (IV) incluye el isomero:
5
10
15
20
25
imagen55
o sales farmaceuticamente aceptables o hidratos del mismo.
Durante la smtesis, la estereoqmmica del producto de formula (IV) puede controlarse opcionalmente manipulando la estereoqmmica de las posiciones C-3 y C-4 de la hexosa de formula (III). Por ejemplo, los reactivos de formula (III) derivados de glucosa, manosa, galactosa, altrosa, gulosa, idosa y talosa y los derivados que difieren con respecto a la estereoqmmica de las posiciones C-3 y C-4 del azucar produciran diferentes mezclas isomericas del producto de formula (iV).
La estereoselectividad de la smtesis de la formula (IV) puede controlarse tambien incorporando grupos protectores voluminosos en ciertas posiciones del compuesto de formula (III). Por ejemplo, introducir un acetal de isopropilidina en cualquiera de las posiciones C-3, C-4 o C-5 del azucar de formula (III) puede modular la estereoselectividad de la reaccion.
Compuestos de formula (V):
imagen56
o sales farmaceuticamente aceptables o hidratos de los mismos, en la que R1 es independientemente H o un grupo protector. Por ejemplo, el compuesto de formula (V) incluye el compuesto (V-A), (V-B) y (V-C):
imagen57
imagen58
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en los que Ri es H o un grupo protector. El compuesto de formula (V) tambien incluye, por ejemplo, el compuesto 2-amino-6,7-dihidroxi-8-(hidroximetil)-4-oxo-5a,6,7,8,9a,10- 5 hexahidro-3H-pirano[3,2-g]pteridina-5(4H)-carboxilato de (9H-fluoren-9-il)metilo:
O Fmoc OH
imagen59
2-amino-6,7-dihidroxi-8-(hidroximetil)-4-oxo-5a,6,7,8,9a,10-hexahidro- 3/-/-pirano[3,2-g]pteridina-5(4/-/)-carboxilato de (9/-/-fluoren-9-il)metilo,
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de formula (V) puede 10 incluir, por ejemplo, uno o mas de los siguientes compuestos:
15
imagen60
imagen61
imagen62
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5
10
15
imagen64
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. Por ejemplo, un compuesto de formula (V) puede incluir uno o mas de:
imagen65
5
10
15
20
25
30

OBoc OBoc

I I

Boc Boc
OBoc OBoc
imagen66
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, uno o mas de los compuestos anteriores puede separarse por los expertos en la materia mediante una diversidad de metodos, incluyendo cromatograffa lfquida de alto rendimiento (HPLC) ("Preparative LC- MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" K.F. Blom, et al., J. Combi. Chem. 6(6), 874 (2004) y por cromatograffa en sflice en fase normal.
Como se indica, ciertos grupos amino y/o hidroxilo de la estructura de formula (V) pueden protegerse con un grupo protector Ri. Para este fin, Ri puede incluir cualquier grupo funcional amino o hidroxilo adecuado elegido por un experto en la materia de la qufmica. Por ejemplo, los grupos amino protectores dentro del alcance de la presente descripcion incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores derivados de carbamato, amida, /V-alquilo o W-arilo. Los ejemplos no limitantes de los grupos protectores hidroxilo pueden incluir grupos protectores ester, eter, carbonato o sulfonato. Los grupos protectores Ri pueden ser el mismo o diferentes.
En particular, el grupo protector carbamato puede incluir, por ejemplo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de f-butilo (Boc), carbamato de carboxibencilo (cbz), carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, carbamato de 17- tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenilmetilo (Tbfmoc), carbamato de 2-cloro-3-indenilmetilo (Climoc), carbamato de 2,7-di-f- butil[9-( 10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo (DBD-Tmoc), carbamato de 1,1-dioxobenzo[b]tiofen-2- ilmetilo (Bsmoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2- feniletilo (hZ), carbamato de 1,1 -dimetil-2-haloetilo, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-f-boc), carbamato de 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBoc), carbamato de 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo (Bpoc), carbamato de 1 -(3,5-di-f-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
butilfenil)-1 -metiletilo (f-Bumeoc), carbamato de N-2-pivaloilamino-1,1 -dimetiletilo, carbamato de 2-[(2-nitrofenil)ditio]- 1 -feniletilo (NpSSPeoc), carbamato de 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, carbamato de 1-adamantilo (1-Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de 1 -isopropilalilo (Ipaoc), carbamato de 4-nitrocinnamilo (Noc), carbamato de
3- (3'piridil)prop-2-enilo (Paloc), carbamato de 8-quinolilo, carbamato de alquilditio, carbamato de p-metoxibencilo (Moz), carbamato de p-nitrobencilo (Pnz), carbamato de p-bromobencilo, carbamato de p-clorobencilo, carbamato de
2,4-diclorobencilo, carbamato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz), carbamato de difenilmetilo, carbamato de 2-metiltioetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(p-toluensulfonil)etilo, carbamato de [2-(1,3-ditianil)]metilo (Dmoc), carbamato de 2-metiltiofenilo (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfonoetilo (Peoc), carbamato de 1,1-dimeitl-2-cianoetilo, carbamato de 2-(4-nitrofenil)etilo, carbamato de 4-fenilacetoxibencilo (PhAcOZ) y m-cloro-p-aciloxibencilo. En algunas realizaciones, el grupo protector carbamato se elige de carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de f-butilo (Boc) y carbamato de carboxibencilo (cbz).
El grupo protector amida puede incluir, por ejemplo, acetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, pent-4-enamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, benzamida, p-fenilbenzamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4- clorobutanamida, acetoacetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida y (W-ditiobenciloxicarbonilamino)acetamida.
El grupo protector eter puede incluir grupos protectores metilo, metoxi metilo (MOM), benciloximetoxi (BOM), metoxietoximetilo (MEM), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), metiltiometilo (MTM), feniltiometilo (PTM), azidometilo, cianometilo, 2,2-dicloro-1,1-difluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, tetrahidropiranilo (THP), 1 -etoxietilo (EE), fenacilo,
4- bromofenacilo, ciclopropilmetilo, alilo, propargilo, isopropilo, ciclohexilo, f-butilo, bencilo, 2,6-dimetilbencilo, 4- metoxibencilo (MPM-OAr), o-nitrobencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-(dimetilamino)carbonilbencilo, 4- metilsulfinilbencilo (Msib), 9-antrilmetilo, 4-picolilo, heptafluoro-p-tolilo, tetrafluoro-4-piridilo, trimetilsililo (TMS), f- butildimetilsililo (TbDmS), f-butildifenilsiliilo (TbDPS) y triisopropilsililo (TIPS).
El grupo protector ester puede incluir acetoxi (OAc), formiato de arilo, acetato de arilo, levulinato de arilo, pivaloato de arilo, benzoato de arilo y 9-fluorencarboxilato de arilo. En una realization el grupo protector ester es un grupo acetoxi.
El grupo protector carbonato puede incluir carbonato de aril metilo, carbonato de 1-adamantilo (Adoc-OAr), carbonato de f-butilo (BOC-OAr), carbonato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz-OAr), carbonato de 2,4-dimetilpent-3-ilo (Doc-OAr), carbonato de aril 2,2,2-tricloroetilo, carbonato de aril vinilo, carbonato de aril bencilo y carbonato de arilo.
Los grupos protectores sulfonato pueden incluir metanosulfonato de arilo, toluenosulfonato de arilo y 2- formilbencenosulfonato de arilo.
En algunas realizaciones, el grupo protector R1 es carbamato de f-butilo (Boc).
En algunas realizaciones, dos grupos R1 adyacentes se juntan para formar un resto acetal de isopropilidina, un acetal de bencilidina, un 1,5-dioxaspiro[5.5]undecano (acetal de ciclohexilideno), un 6,10-dioxaspiro[4.5]decano (acetal de cilopentilideno) o un 2-isobutil-2-metil-1,3-dioxano. Por ejemplo, los grupos R1 en las posiciones 4 y 5 del componente del anillo hexosa de formula (IV) pueden combinarse para formar un resto acetal de isopropilidina, un acetal de bencilidina, un 1,5-dioxaspiro[5.5]undecano (acetal de ciclohexilideno), un 6,10-dioxaspiro[4.5]decano (acetal de cilopentilideno) o un 2-isobutil-2-metil-1,3-dioxano.
La protection de ciertos grupos amino e hidroxilo puede mejorar la solubilidad de los compuestos de formula (V). Por ejemplo, la preparation de derivados acetilo de formula (V) puede mejorar la solubilidad y aumentar el rendimiento del producto aislado.
Un compuesto de formula (V) puede prepararse protegiendo selectivamente un compuesto de formula (IV):
O OR-i
imagen67
H
R1
para preparar un compuesto de formula (V):
5
10
15
20
25
30
imagen68
en el que:
cada R1 es independientemente H o un grupo protector, como se define anteriormente.
En particular, un compuesto de formula (V) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (IV) con cualquier reactivo y usando condiciones para lograr la instalacion selectiva del grupo protector Ri en N-5. Los reactivos adecuados y las condiciones para instalar el grupo protector R1 pueden determinarse facilmente por los expertos en la materia. Por ejemplo, el carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc) puede instalarse usando un derivado cloruro activado, como se informa por E. Atherton et al., "The Fluorenylmethoxycarbonyl Amino Protecting Group," en The Peptides, S. Udenfriend y J. Meienhofer, Eds., Academic Press, Nueva York, 1987, Vol. 9, pagina 1. La protection usando carbamato de f-butilo (Boc) se consigue haciendo reaccionar un compuesto de formula (IV) con, por ejemplo, (Boc)2O en NaOH acuoso como se describe por D. Tarbell et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 69, 730 (1972). El carbamato de metilo y de etilo puede introducirse facilmente como se describe por E.J. Corey et al., Tetrahedron Lett., 19(12), 1051 (1978).
Como se entendera, la forma isomerica de la estructura de formula (V) puede gobernar la estereoespecificidad de los intermedios posteriores en las etapas sucesivas de la sintesis de la formula (I) o la formula (XIII). En consecuencia, puede aislarse un isomero particular en esta etapa de la sintesis o, alternativamente, pueden llevarse a traves mezclas isomericas de formula (V) y aislarlas en etapas posteriores de la sintesis.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula (V) incluye el isomero:
imagen69
Ademas, como se muestra anteriormente, el compuesto de formula (V) tambien incluye la estructura tautomerica:
OR-[ R-| OR-]
imagen70
(V)
imagen71
imagen72
o una sal de la misma.
Compuesfos de formula (VI):
En otra realization, se preparan compuestos de formula (VI):
imagen73
o sales farmaceuticamente aceptables o hidratos de los mismos, en la que Ri es independientemente H o un grupo protector. Por ejemplo, el compuesto de formula (VI) incluye el compuesto (VI-A):
5
imagen74
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es H o un grupo protector. El compuesto de formula (VI) tambien incluye, por ejemplo, el compuesto:
10
imagen75
2-oxido de 8-amino-2,12-dihidroxi-10-oxo-4,4a,5a,6,9,10,12,12a-octahidro- [1,3,2]dioxafosfinino[4’,5':5,6]pirano[3,2-g]pteridina-11(11 aH)-carboxilato de
(9H-fluoren-9-il)metilo,
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de formula (VI) incluye, por ejemplo, el compuesto (VI-B):
15
imagen76
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de formula (VI) incluye, por ejemplo, el compuesto (VI-C):
imagen77
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de formula (VI) puede incluir uno o mas de:
5
imagen78
10 o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. Por ejemplo, un compuesto de formula (VI) puede incluir uno o mas de los siguientes:
15
imagen79
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen80
0 una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, uno o mas de los compuestos anteriores puede separarse por los expertos en la materia mediante una diversidad de metodos, incluyendo cromatografia liquida de alto rendimiento (HPLC) ("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" K.F. Blom, et al., J. Combi. Chem. 6(6), 874 (2004) y por cromatografia en silice en fase normal.
Como se indica, ciertos grupos amino y/o hidroxilo de la estructura de formula (VI) pueden protegerse con un grupo protector Ri. Para este fin, Ri puede incluir cualquier grupo funcional amino o hidroxilo adecuado elegido por un experto en la materia de la quimica. Por ejemplo, los grupos amino protectores dentro del alcance de la presente description incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores derivados de carbamato, amida, W-alquilo o W-arilo. Los ejemplos no limitantes de los grupos protectores hidroxilo pueden incluir grupos protectores ester, eter, carbonato o sulfonato. Los grupos protectores R1 pueden ser el mismo o diferentes.
En particular, el grupo protector carbamato puede incluir, por ejemplo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de f-butilo (Boc), carbamato de carboxibencilo (cbz), carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, carbamato de 17- tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenilmetilo (Tbfmoc), carbamato de 2-cloro-3-indenilmetilo (Climoc), carbamato de 2,7-di-f- butil[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo (DBD-Tmoc), carbamato de 1,1-dioxobenzo[b]tiofen-2- ilmetilo (Bsmoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2- feniletilo (hZ), carbamato de 1,1-dimetil-2-haloetilo, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-f-boc), carbamato de 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBoc), carbamato de 1 -metil-1 -(4-bifenilil)etilo (Bpoc), carbamato de 1 -(3,5-di-f- butilfenil)-1 -metiletilo (f-Bumeoc), carbamato de N-2-pivaloilamino-1,1-dimetiletilo, carbamato de 2-[(2-nitrofenil)ditio]-
1 -feniletilo (NpSSPeoc), carbamato de 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, carbamato de 1-adamantilo (1-Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de 1 -isopropilalilo (Ipaoc), carbamato de 4-nitrocinnamilo (Noc), carbamato de
3- (3'piridil)prop-2-enilo (Paloc), carbamato de 8-quinolilo, carbamato de alquilditio, carbamato de p-metoxibencilo (Moz), carbamato de p-nitrobencilo (Pnz), carbamato de p-bromobencilo, carbamato de p-clorobencilo, carbamato de
2,4-diclorobencilo, carbamato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz), carbamato de difenilmetilo, carbamato de 2-metiltioetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(p-toluensulfonil)etilo, carbamato de [2-(1,3-ditianil)]metilo (Dmoc), carbamato de 2-metiltiofenilo (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfonoetilo (Peoc), carbamato de 1, 1 -dimeitl-2-cianoetilo, carbamato de 2-(4-nitrofenil)etilo, carbamato de 4-fenilacetoxibencilo (PhAcOZ) y m-cloro-p-aciloxibencilo. En algunas realizaciones, el grupo protector carbamato se elige de carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de f-butilo (Boc) y carbamato de carboxibencilo (cbz).
El grupo protector amida puede incluir, por ejemplo, acetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, pent-4-enamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, benzamida, p-fenilbenzamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4- clorobutanamida, acetoacetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida y (W'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetamida.
El grupo protector eter puede incluir grupos protectores metilo, metoxi metilo (MOM), benciloximetoxi (BOM), metoxietoximetilo (MEM), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), metiltiometilo (MTM), feniltiometilo (PTM), azidometilo, cianometilo, 2,2-dicloro-1,1 -difluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, tetrahidropiranilo (THP), 1 -etoxietilo (EE), fenacilo,
4- bromofenacilo, ciclopropilmetilo, alilo, propargilo, isopropilo, ciclohexilo, f-butilo, bencilo, 2,6-dimetilbencilo, 4- metoxibencilo (MPM-OAr), o-nitrobencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-(dimetilamino)carbonilbencilo, 4- metilsulfinilbencilo (Msib), 9-antrilmetilo, 4-picolilo, heptafluoro-p-tolilo, tetrafluoro-4-piridilo, trimetilsililo (TMS), f- butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsiliilo (TBDPS) y triisopropilsililo (TIPS).
El grupo protector ester puede incluir acetoxi (OAc), formiato de arilo, acetato de arilo, levulinato de arilo, pivaloato de arilo, benzoato de arilo y 9-fluorencarboxilato de arilo. En una realization el grupo protector ester es un grupo acetoxi.
El grupo protector carbonato puede incluir carbonato de aril metilo, carbonato de 1-adamantilo (Adoc-OAr), carbonato de f-butilo (BOC-OAr), carbonato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz-OAr), carbonato de 2,4-dimetilpent-3-ilo (Doc-OAr), carbonato de aril 2,2,2-tricloroetilo, carbonato de aril vinilo, carbonato de aril bencilo y carbonato de arilo.
5
10
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20
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45
Los grupos protectores sulfonato pueden incluir metanosulfonato de arilo, toluenosulfonato de arilo y 2- formilbencenosulfonato de arilo.
En algunas realizaciones, el grupo protector R1 es carbamato de f-butilo (Boc).
La protection de ciertos grupos amino e hidroxilo puede mejorar la solubilidad de los compuestos de formula (VI). Por ejemplo, la preparation de derivados acetilo de formula (VI) puede mejorar la solubilidad y aumentar el rendimiento del producto aislado.
Un compuesto de formula (VI) puede prepararse fosforilando un compuesto de formula (V):
imagen81
para preparar un compuesto de formula (VI):
imagen82
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que cada Ri es independientemente H o un grupo protector, como se define anteriormente.
En particular, un compuesto de formula (VI) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (V) con cualquier agente de fosforilacion adecuado para formar un compuesto de formula (VI). Los reactivos de fosforilacion y las condiciones adecuados pueden determinarse facilmente por los expertos en la materia. Por ejemplo, un compuesto de formula (VI) puede lograrse tratando un compuesto de formula (V) con un agente de fosforilacion P(V). Los agentes fosforilantes P(V) adecuados incluyen, pero no se limitan a, POCI3, H3PO4, PO(Obn)xCl3-x, Cl3CCH2OP(O)Cl2, PO(OCH3)xCl3-x, PO(OCH3)Cl2 y (BnO)2P(O)OP(O)(OBn)2. En algunas realizaciones, el agente de fosforilacion p(v) es pOcI3.
En una realization, la reaction de fosforilacion se lleva a cabo tratando un compuesto de formula (V) con POCI3 a temperatura ambiente para producir un compuesto de formula (VI). En otra realizacion, un compuesto de formula (VI) se forma tratando un compuesto de formula (V) con POCI3 a 60 °C.
La reaccion de fosforilacion puede implicar tambien tratar un compuesto de formula (V) con un agente fosfitilante P(III) para formar un intermedio fosfito. Los agentes fosfitilantes P(III) adecuados incluyen, por ejemplo, p(oCH2CH2CN)2CI; P(OCH2CH2CN)(NPr2-i)Cl; y cianoetil-O-P[N(i-Pr)2]2. Cuando se usa un agente fosfitilante P(III) para la fosforilacion, puede usarse la oxidation posterior para producir el fosfato correspondiente. Cuando se emplean los reactivos P(III) para la slntesis de un compuesto de formula (VI), pueden usarse grupos Boc o Cbz para la proteccion Ri del N-5 del compuesto de formula (IV) debido al medio basico usado para la fosfitilacion.
Como se entendera, la forma isomerica de la estructura de formula (VI) puede gobernar la estereoespecificidad de los intermedios posteriores en las etapas sucesivas de la slntesis de la formula (I). En consecuencia, puede aislarse un isomero particular en esta etapa de la slntesis o, alternativamente, pueden llevarse a traves mezclas isomericas de formula (VI) y aislarlas en etapas posteriores de la slntesis.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula (VI) incluye el isomero:
imagen83
5
10
Como se muestra anteriormente, el compuesto de formula (VI) tambien puede incluir la estructura tautomerica.
imagen84
H H
imagen85
o una sal de la misma.
Compuestos de formula (VII):
En otra realizacion, se preparan compuestos de formula (VII):
imagen86
o sales farmaceuticamente aceptables o hidratos de los mismos, en la que Ri es independientemente H o un grupo 15 protector. Por ejemplo, el compuesto de formula (VII) incluye el compuesto (VII-A):
imagen87
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que Ri es H o un grupo protector. El compuesto de formula 20 (VII) tambien incluye, por ejemplo, el compuesto:
imagen88
2-oxido de 8-amino-2,12,12-trihidroxi-10-oxo-4,4a,5a,6,9,10,12,12a-octahidro- [1,3,2]dioxafosfinino[4’,5':5,6]pirano[3,2-g]pteridina-11(11 aH)-carboxilato de (9H-fluoren-9-il)metilo,
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de formula (VII) incluye el compuesto (VII-B):
imagen89
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de formula (VII) incluye el compuesto (VII-C):
imagen90
10
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de formula (VII) puede incluir uno o mas de los siguientes:
15
imagen91
5
imagen92
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. Por ejemplo, un compuesto de formula (VII) puede incluir uno 20 o mas de los siguientes:
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen93
imagen94
0 una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, uno o mas de los compuestos anteriores puede separarse por los expertos en la materia mediante una diversidad de metodos, incluyendo cromatografla llquida de alto rendimiento (HPLC) ("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" K.F. Blom, et al., J. Combi. Chem. 6(6), 874 (2004) y por cromatografla en sllice en fase normal.
Como se indica, ciertos grupos amino y/o hidroxilo de la estructura de formula (VII) pueden protegerse con un grupo protector Ri. Para este fin, Ri puede incluir cualquier grupo funcional amino o hidroxilo adecuado elegido por un experto en la materia de la qulmica. Por ejemplo, los grupos amino protectores dentro del alcance de la presente description incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores derivados de carbamato, amida, N-alquilo o N-arilo. Los ejemplos no limitantes de los grupos protectores hidroxilo pueden incluir grupos protectores ester, eter, carbonato o sulfonato. Los grupos protectores Ri pueden ser el mismo o diferentes.
En particular, el grupo protector carbamato puede incluir, por ejemplo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de f-butilo (Boc), carbamato de carboxibencilo (cbz), carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, carbamato de 17- tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenilmetilo (Tbfmoc), carbamato de 2-cloro-3-indenilmetilo (Climoc), carbamato de 2,7-di-f- butil[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo (DBD-Tmoc), carbamato de 1,1-dioxobenzo[b]tiofen-2- ilmetilo (Bsmoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2- feniletilo (hZ), carbamato de 1,1-dimetil-2-haloetilo, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-f-boc), carbamato de 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBoc), carbamato de 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo (Bpoc), carbamato de 1 -(3,5-di-f- butilfenil)-1-metiletilo (f-Bumeoc), carbamato de N-2-pivaloilamino-1,1-dimetiletilo, carbamato de 2-[(2-nitrofenil)ditio]-
1 -feniletilo (NpSSPeoc), carbamato de 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, carbamato de 1-adamantilo (1-Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de 1-isopropilalilo (Ipaoc), carbamato de 4-nitrocinnamilo (Noc), carbamato de 3-(3'piridil)prop-2-enilo (Paloc), carbamato de 8-quinolilo, carbamato de alquilditio, carbamato de p-metoxibencilo (Moz), carbamato de p-nitrobencilo (Pnz), carbamato de p-bromobencilo, carbamato de p-clorobencilo, carbamato de
2,4-diclorobencilo, carbamato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz), carbamato de difenilmetilo, carbamato de 2-metiltioetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(p-toluensulfonil)etilo, carbamato de [2-(1,3-ditianil)]metilo (Dmoc), carbamato de 2-metiltiofenilo (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfonoetilo (Peoc), carbamato de 1,1-dimeitl-2-cianoetilo, carbamato de 2-(4-nitrofenil)etilo, carbamato de 4-fenilacetoxibencilo (PhAcOZ) y m-cloro-p-aciloxibencilo. En algunas realizaciones, el grupo protector carbamato se elige de carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de f-butilo (Boc) y carbamato de carboxibencilo (cbz).
El grupo protector amida puede incluir, por ejemplo, acetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, pent-4-enamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, benzamida, p-fenilbenzamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4- clorobutanamida, acetoacetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida y (N'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetamida.
5
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50
El grupo protector eter puede incluir grupos protectores metilo, metoxi metilo (MOM), benciloximetoxi (BOM), metoxietoximetilo (MEM), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), metiltiometilo (MTM), feniltiometilo (PTM), azidometilo, cianometilo, 2,2-dicloro-1,1-difluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, tetrahidropiranilo (THP), 1 -etoxietilo (EE), fenacilo, 4-bromofenacilo, ciclopropilmetilo, alilo, propargilo, isopropilo, ciclohexilo, f-butilo, bencilo, 2,6-dimetilbencilo, 4- metoxibencilo (MPM-OAr), o-nitrobencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-(dimetilamino)carbonilbencilo, 4- metilsulfinilbencilo (Msib), 9-antrilmetilo, 4-picolilo, heptafluoro-p-tolilo, tetrafluoro-4-piridilo, trimetilsililo (TMS), f- butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsiliilo (TBDPS) y triisopropilsililo (TIPS).
El grupo protector ester puede incluir acetato, formiato de arilo, acetato de arilo, levulinato de arilo, pivaloato de arilo, benzoato de arilo y 9-fluorencarboxilato de arilo.
El grupo protector carbonato puede incluir carbonato de aril metilo, carbonato de 1-adamantilo (Adoc-OAr), carbonato de f-butilo (BOC-OAr), carbonato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz-OAr), carbonato de 2,4-dimetilpent-3-ilo (Doc-OAr), carbonato de aril 2,2,2-tricloroetilo, carbonato de aril vinilo, carbonato de aril bencilo y carbonato de arilo.
Los grupos protectores sulfonato pueden incluir metanosulfonato de arilo, toluenosulfonato de arilo y 2- formilbencenosulfonato de arilo.
En algunas realizaciones, el grupo protector R1 es carbamato de f-butilo (Boc).
La protection de ciertos grupos amino e hidroxilo puede mejorar la solubilidad de los compuestos de formula (VII). Por ejemplo, la preparation de derivados acetilo de formula (VII) puede mejorar la solubilidad y aumentar el rendimiento del producto aislado.
Un compuesto de formula (VII) puede prepararse oxidando el compuesto de formula (VI):
imagen95
para preparar un compuesto de formula (VII):
imagen96
en el que:
cada R1 es independientemente H o un grupo protector, como se define anteriormente.
En esta sfntesis, un compuesto de formula (VII) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (VI) con cualquier agente oxidante adecuado para formar selectivamente el diol de la formula (VII). Los agentes oxidantes y las condiciones adecuados pueden determinarse facilmente por los expertos en la materia. Por ejemplo, puede formarse un compuesto de formula (VII) tras el tratamiento de un compuesto de formula (VI) con un compuesto de rutenio, tal como RuO4-/NMO. Pueden usarse tambien otros oxidantes, tales como el reactivo de Dess-Martin, DMSO/anhfdrido trfflico, TFAA/DMSO, peroxido de hidrogeno, peroxidos inorganicos, acido nftrico, nitratos, clorito, clorato, perclorato, hipoclorito, peroxido, yodo, ozono, trioxido de cromo, clorocromato de piridinio, acido persulfurico, sulfoxidos, acido sulfurico, reactivo de Tollens, 2,2'-dipiridildisulfuro (DPS) y tetroxido de osmio. En una realization, las condiciones de oxidation se realizan de tal manera que el anillo de pirazina del compuesto
(VI) no se oxide. En algunas realizaciones, el agente oxidante se elige de RuO4-/NMO, reactivo de Dess-Martin, DMSO/anhfdrido trfflico y PDC.
Por ejemplo, la reaction de oxidacion puede llevarse a cabo tratando un compuesto de formula (VI) con RuO4-/NMO a temperatura ambiente para producir un compuesto de formula (VII). En otra realizacion, un compuesto de formula
(VII) se forma tratando un compuesto de formula (VI) con RuO4-/NMO a una temperatura de 20 - 60 °C o a 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 o 55 °C.
5
10
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30
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Un compuesto de formula (VII) puede usarse para preparar un compuesto de formula (XIV) a traves de deshidratacion. Las condiciones de reaccion adecuadas para una reaccion de deshidratacion tal se determinan facilmente por los expertos en la materia. Por ejemplo, un compuesto de formula (VII) puede combinarse con un acido o una base concentrados para preparar un compuesto de formula (XIV). En algunas realizaciones, cualquiera de los metodos de oxidacion proporcionados en el presente documento puede incluir la etapa adicional de deshidratar el producto de reaccion para obtener la cetona correspondiente.
Como se entendera, la forma isomerica de la estructura de formula (VII) puede regular la estereoespecificidad de las etapas sucesivas en la slntesis de la formula (I). En consecuencia, puede aislarse un isomero particular en esta etapa de la slntesis o, alternativamente, pueden llevarse a traves mezclas isomericas de formula (VII) y aislarlas en etapas posteriores de la slntesis.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula (VII) incluye el isomero:
imagen97
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Como se muestra anteriormente, el compuesto de formula (VII) puede incluir tambien la estructura tautomerica:
imagen98
o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
Compuesto de formula (I):
En algunas realizaciones, la preparation de un compuesto de formula (I):
imagen99
y se proporcionan sales farmaceuticamente aceptables e hidratos del mismo. El compuesto de formula (I) tambien incluye la estructura tautomerica:
imagen100
o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
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La sfntesis del compuesto de formula (I) se lleva a cabo preferentemente de tal manera que se logre la estereoqufmica deseada y se evite la oxidation debido a la apertura del anillo pirano durante la sfntesis quimica.
El compuesto de formula (I) puede prepararse, por ejemplo, desprotegiendo el compuesto de formula (VII):
imagen101
en el que cada Ri es independientemente H o un grupo protector, como se define anteriormente, para preparar el compuesto de formula (I).
En esta sfntesis, la desproteccion puede implicar, por ejemplo, la desproteccion secuencial o bien en un solo recipiente de ciertos grupos protectores amino e hidroxilo en un compuesto de formula (VII) para producir el compuesto de formula (I). Los reactivos y las condiciones adecuados para la desproteccion de un compuesto de formula (VII) pueden determinarse por los expertos en la materia. Por ejemplo, el compuesto (I) puede formarse tras el tratamiento de un compuesto de formula (VII) en condiciones de tal manera que los grupos protectores hidroxilo, tales como grupos acetato, isopropilidina y bencilidina, se retiren de la estructura de formula (VII). El grupo acetato puede escindirse, por ejemplo, usando condiciones Zemplen usando NaOMe catalitico como una base en metanol. Los grupos bencilideno e isopropilideno pueden escindirse por hidrogenacion o usando hidrolisis acida como se informa por R.M. Hann et al., J. Am. Chem. Soc., 72, 561 (1950). Todavia en otro ejemplo, la desproteccion puede realizarse de tal manera que los grupos protectores amino, tales como los grupos protectores carbamato de 9- fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de f-butilo (Boc) y carbamato de carboxibencilo (cbz) se escindan del compuesto de formula (VII). El carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc) puede retirarse en condiciones suaves con una base amina (por ejemplo, piperidina) para producir la amina libre y dibenzofulveno, como se describe por E. Atherton et al., "The Fluorenylmethoxycarbonyl Amino Protecting Group," n The Peptides, S. Udenfriend y J. Meienhofer, Academic Press, Nueva York, 1987, p. 1. El carbamato de f-butilo (Boc) puede retirarse, como se informa por G.L. Stahl et al., J. Org. Chem., 43, 2285 (1978), en condiciones acidas (por ejemplo, HCl 3M en EtOAc). La hidrogenacion puede usarse para escindir el grupo protector carbamato de carboxibencilo (cbz) como se describe por J. Meienhofer et al., Tetrahedron Lett., 29, 2983 (1988).
Para prevenir la oxidacion de la formula (I) durante la reaction, la desproteccion puede realizarse en condiciones anaerobias. La desproteccion tambien puede realizarse a temperatura ambiente o a temperaturas de aproximadamente 20 - 60 °C (por ejemplo, 25, 30, 35, 40, 45, 50 o 55 °C).
El compuesto de formula (I) puede aislarse en forma de una sal farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, el compuesto de formula (I) puede cristalizarse en presencia de HCl para formar la forma salina de HCl del compuesto. En algunas realizaciones, el compuesto de formula (I) puede cristalizarse como la forma salina de HBr del compuesto. El compuesto de formula (I) puede aislarse tambien, por ejemplo, por precipitation como una sal de sodio tratando con NaOH. El compuesto de formula (I) es labil en ciertas condiciones de reaccion y de almacenamiento. En algunas realizaciones, la solution final que comprende el compuesto de formula (I) puede acidificarse por metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo el compuesto de formula (I), si se almacena en solucion, puede almacenarse en una solucion acida.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula (I) puede prepararse, por ejemplo: haciendo reaccionar un compuesto de formula (II-A):
imagen102
con un compuesto de formula (III-A):
imagen103
en presencia de una hidrazina para producir un compuesto de formula (IV-A):
5
imagen104
protegiendo selectivamente el compuesto de formula (IV-A) para preparar un compuesto de formula (V-A):
imagen105
10
en el que:
15
R1 es un grupo protector, como se define anteriormente;
fosforilando el compuesto de formula (V-A) para preparar un compuesto de formula (VI-A):
imagen106
oxidando el compuesto de formula (VI-A) para preparar un compuesto de formula (VII-A):
20
imagen107
y
desprotegiendo el compuesto de formula (VII-A) para preparar el compuesto de formula (I). Por ejemplo, un compuesto de formula (I) puede prepararse como se muestra en el Esquema 3.
5
10
imagen108
imagen109
HO O
en presencia de una hidrazina para producir un compuesto de formula (IV-A):
imagen110
imagen111
en el que:
cada Ri es independientemente un grupo protector, como se define anteriormente; fosforilando el compuesto de formula (V-B) para preparar un compuesto de formula (VI-B):
imagen112
oxidando el compuesto de formula (VI-B) para preparar un compuesto de formula (VII-B):
imagen113
10 y
desprotegiendo el compuesto de formula (VII-B) para preparar el compuesto de formula (I). Por ejemplo, un compuesto de formula (I) puede prepararse como se muestra en el Esquema 4.
imagen114
15
De forma alternativa, puede formarse un compuesto de formula (I) como se muestra en el Esquema 5. Un compuesto de diaminopirimidinona de formula (II) puede acoplarse con un azucar hexosa fosforilado de formula (VIII), para dar un compuesto diol de formula (IX). El diol de formula (IX) puede desprotegerse despues usando condiciones apropiadas y convertirse en el compuesto de formula (I).
imagen115
Formacion del anillo
(por ejemplo, con hidrazina)
V1U
(IX)
R2 = H O
Grupo protector
Grupo protector
Anillo de proteccion
De piperizina
R3 = grupo protector
R4 = H o grupo protector
Desproteccion
En esta realizacion, el fosfato se introducira al principio de la sintesis para evitar el equilibrio indeseable entre los isomeros pirano y furano durante las posteriores etapas de la sintesis. Por ejemplo, un compuesto de formula (I) 5 puede prepararse como se muestra en el Esquema 6.
imagen116
Un compuesto de formula (I) tambien puede formarse como se muestra en el Esquema 7. Un compuesto de 10 diaminopirimidona de formula (II) puede acoplarse a un compuesto de formula (III) para proporcionar el derivado piperizina de formula (IV). Los atomos de nitrogeno del anillo de piperizina del compuesto de formula (IV) pueden protegerse en condiciones convencionales para dar un derivado de formula (V). La estructura de formula (V) puede oxidarse para producir compuestos de formula (XII). La fosforilacion de un compuesto de formula (XII) da un compuesto de formula (VII). La desproteccion global del compuesto de formula (VII) puede producir el compuesto de 15 formula (I).
imagen117
Formation del anillo
OR, Anillo de protection
OR, -------------- -----
(por ejemplo, con hidrazina)
de pipenzina
(HI)
Rt = H 0
Grupo protector
Fosfori acion
(XII)
7—0 Desproteccion
(VII)
Por ejemplo, un compuesto de formula (I) puede prepararse como se muestra en el Esquema 8.
5
imagen118
En un ejemplo alternativo, el compuesto de formula (I) puede formarse como se muestra en el Esquema 9. Un compuesto de diaminopirimidona de formula (II) puede condensarse con un bloque en construction de hexosa 2- carbonilo de formula (XVIII) para producir una imina de formula (XX) con buena regioselectividad. La activation 10 adicional de un grupo funcional en la position anomerica (tal como un acetato) por un acido de Lewis (LA) (por ejemplo, TMSOTf) proporcionara un compuesto ciclado de formula (XXI). El enlace glucosidico nuevamente generado puede estar en una posicion ecuatorial. La hidrogenacion de un compuesto de formula (XXI) puede producir un compuesto de formula (IC). La protection selectiva de un compuesto de formula (IV) da un compuesto de formula (V) que se oxida para dar un compuesto de formula (XII). Un compuesto de formula (XII) puede tratarse 15 despues como se describe en el presente documento para producir el compuesto de formula (I).
imagen119
Por ejemplo, un compuesto de formula (I) puede prepararse como se muestra en el Esquema 10.
5
imagen120
De forma alternativa, el compuesto de formula (I) puede formarse como se muestra en el Esquema 11. En esta sfntesis, la ciclacion de una diaminopirimidinona de formula (II) con un bloque de construction de hexosa puede llevarse a cabo en presencia de una base. La activation con un Acido de Lewis (LA) proporciona un producto cfclico, 10 que puede desprotegerse para formar una cetona desprotegida. La cetona puede fosforilarse y/o desprotegerse globalmente como se describe en el presente documento para producir el compuesto de formula (I) o un compuesto de formula (XIII).
5
10
15
20
imagen121
Por ejemplo, un compuesto de formula (I) puede prepararse como se muestra en el Esquema 12.
imagen122
En una realizacion alternativa, el compuesto de formula (I) puede prepararse a partir de una reaccion de ciclacion del compuesto Z, como se muestra en el esquema 13.
imagen123
En algunos ejemplos, el compuesto de formula (I) puede prepararse como se muestra en el Esquema 14. Un compuesto de diaminopirimidinona de formula (II) puede acoplarse a un compuesto de formula (XXII) para producir el derivado piperizina de formula (IV). Los atomos de nitrogeno del anillo de piperizina del compuesto de formula (IV) pueden protegerse en condiciones convencionales para dar un derivado de formula (V). En algunas realizaciones, el compuesto de formula (V) puede someterse a desproteccion selectiva antes de la fosforilacion. Por ejemplo, uno o mas de los restos hidroxilo pueden desprotegerse antes de la fosforilacion. La fosforilacion de un compuesto de formula (V) produce un compuesto de formula (VI). La estructura de la formula (VI) puede oxidarse para preparar un compuesto de formula (VII). La desproteccion global del compuesto de formula (VII) produce el compuesto de formula (I).
imagen124
PhHNI
OR, Anillo de proteccion
Base
de piperizina
(XXII)
grupo protector
Fosforilacion
P—° Desproteccion
Formula (I)
(VII)
5
Por ejemplo, un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente eficaz del mismo, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (ll-A):
o
imagen125
(II-A)
con un compuesto de formula (XXII-A):
imagen126
10 en presencia de una base para producir un compuesto de formula (IV-A):
imagen127
El compuesto de formula (IV-A) puede protegerse selectivamente para preparar un compuesto de formula (V-C):
imagen128
5
10
15
20
en la que cada R1 es H o un grupo protector, como se describe en el presente documento. El compuesto de (V-C) puede fosforilarse despues para producir un compuesto de formula (Vl-C):
imagen129
El compuesto de formula (Vl-C) puede oxidarse despues para preparar un compuesto de formula (Vll-C):
imagen130
Finalmente, el compuesto de formula (VII-C) se desprotege para preparar el compuesto de formula (I). En algunas realizaciones, ambos nitrogenos en el anillo de piperazina de los compuestos (V-C), (VI-C) y (VII-C) pueden unirse a Ri.
Alternativamente, el compuesto de formula (I) puede prepararse como se muestra en el Esquema 15. Un compuesto de formula (XXIII) puede someterse a epoxidacion para proporcionar un compuesto de formula (XXIV). El compuesto de formula (XXIV) puede unirse a un compuesto de formula (II) para preparar un compuesto de formula (XXV). El compuesto de formula (XXV) puede someterse a una reaccion de cierre del anillo para producir el derivado de piperazina de formula (IV). Los atomos de nitrogeno del anillo de piperizina del compuesto de formula (IV) pueden protegerse en condiciones convencionales para dar un derivado de formula (V). La fosforilacion de un compuesto de formula (V) proporciona un compuesto de formula (VI). La estructura de formula (VI) puede oxidarse para proporcionar un compuesto de formula (VII). La desproteccion global del compuesto de formula (VII) proporciona el compuesto de formula (I).
imagen131
Esquema 15
Formacion del
anillo epoxido
(XXIV)
(XX111)
(XXV)
Ri = H 0
grupo protector
R4 = H o
grupo saliente
0R Anillo de proteccion
de piperizina
ORl I HO OH
p=o P
p=o Desproteccion
Fosfori acion
Formula (I)
(vid
5
10
15
Por ejemplo, el compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (XXIII-A):
imagen132
en el que cada R1 es independientemente H o un grupo protector y R4 es H o un grupo saliente, para producir un compuesto de formula (XXIV):
imagen133
Hacer reaccionar el compuesto de formula (XXIV) con un compuesto de formula (Il-A):
imagen134
para producir un compuesto de formula (XXV-A):
imagen135
Catalizar la formacion del anillo del compuesto de formula (XXV-A) para producir un compuesto de formula (IV-D):
imagen136
Proteger selectivamente el compuesto de formula (IV-D) para preparar un compuesto de formula (V-D):
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5
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20
25
30
35
40
en el que cada Ri es H o un grupo protector.
Fosforilar el compuesto de formula (V-D) para preparar un compuesto de formula (VI-D):
imagen138
Oxidar el compuesto de formula (VI-D) para preparar un compuesto de formula (VII-D):
imagen139
Finalmente, desproteger el compuesto de formula (VII-D) para preparar el compuesto de formula (I). Compuestos de formula (XII):
En otro ejemplo, se preparan compuestos de formula (XII):
imagen140
o sales farmaceuticamente aceptables o hidratos de los mismos, en los que cada Ri es independientemente H o un grupo protector.
Como se indica, ciertos grupos amino y/o hidroxilo de la estructura de formula (XII) pueden protegerse con un grupo protector Ri. Para este fin, Ri puede incluir cualquier grupo funcional amino o hidroxilo adecuado elegido por un experto en la materia de la qulmica. Por ejemplo, los grupos amino protectores dentro del alcance de la presente description incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores derivados de carbamato, amida, W-alquilo o W-arilo. Los ejemplos no limitantes de los grupos protectores hidroxilo pueden incluir grupos protectores ester, eter, carbonato o sulfonato. Los grupos protectores Ri pueden ser el mismo o diferentes.
En particular, el grupo protector carbamato puede incluir, por ejemplo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de t-butilo (Boc), carbamato de carboxibencilo (cbz), carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, carbamato de i7- tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenilmetilo (Tbfmoc), carbamato de 2-cloro-3-indenilmetilo (Climoc), carbamato de 2,7-di-t- butil[9-(i0,10-dioxo-i0,i0,i0,i0-tetrahidrotioxantil)]metilo (DBD-Tmoc), carbamato de i,i-dioxobenzo[b]tiofen-2- ilmetilo (Bsmoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2- feniletilo (hZ), carbamato de i,i-dimetil-2-haloetilo, carbamato de i,i-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-t-boc), carbamato de i,i-dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBoc), carbamato de i-metil-i-(4-bifenilil)etilo (Bpoc), carbamato de i-(3,5-di-t- butilfenil)-i-metiletilo (t-Bumeoc), carbamato de N-2-pivaloilamino-i,i -dimetiletilo, carbamato de 2-[(2-nitrofenil)ditio]-
i-feniletilo (NpSSPeoc), carbamato de 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, carbamato de i-adamantilo (i-Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de i-isopropilalilo (Ipaoc), carbamato de 4-nitrocinnamilo (Noc), carbamato de 3-(3'piridil)prop-2-enilo (Paloc), carbamato de 8-quinolilo, carbamato de alquilditio, carbamato de p-metoxibencilo (Moz), carbamato de p-nitrobencilo (Pnz), carbamato de p-bromobencilo, carbamato de p-clorobencilo, carbamato de
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2,4-diclorobencilo, carbamato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz), carbamato de difenilmetilo, carbamato de 2-metiltioetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(p-toluensulfonil)etilo, carbamato de [2-(1,3-ditianil)]metilo (Dmoc), carbamato de 2-metiltiofenilo (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfonoetilo (Peoc), carbamato de 1, 1 -dimeitl-2-cianoetilo, carbamato de 2-(4-nitrofenil)etilo, carbamato de 4-fenilacetoxibencilo (PhAcOZ) y m-cloro-p-aciloxibencilo. En algunas realizaciones, el grupo protector carbamato se elige de carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de f-butilo (Boc) y carbamato de carboxibencilo (cbz).
El grupo protector amida puede incluir, por ejemplo, acetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, pent-4-enamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, benzamida, p-fenilbenzamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4- clorobutanamida, acetoacetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida y (W-ditiobenciloxicarbonilamino)acetamida.
El grupo protector eter puede incluir grupos protectores metilo, metoxi metilo (MOM), benciloximetoxi (BOM), metoxietoximetilo (MEM), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), metiltiometilo (MTM), feniltiometilo (PTM), azidometilo, cianometilo, 2,2-dicloro-1, 1 -difluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, tetrahidropiranilo (THP), 1 -etoxietilo (EE), fenacilo, 4-bromofenacilo, ciclopropilmetilo, alilo, propargilo, isopropilo, ciclohexilo, f-butilo, bencilo, 2,6-dimetilbencilo, 4- metoxibencilo (MPM-OAr), o-nitrobencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-(dimetilamino)carbonilbencilo, 4- metilsulfinilbencilo (Msib), 9-antrilmetilo, 4-picolilo, heptafluoro-p-tolilo, tetrafluoro-4-piridilo, trimetilsililo (TMS), f- butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsiliilo (TBDPS) y triisopropilsililo (TIPS).
El grupo protector ester puede incluir acetoxi (OAc), formiato de arilo, acetato de arilo, levulinato de arilo, pivaloato de arilo, benzoato de arilo y 9-fluorencarboxilato de arilo. En una realization el grupo protector ester es un grupo acetoxi.
El grupo protector carbonato puede incluir carbonato de aril metilo, carbonato de 1-adamantilo (Adoc-OAr), carbonato de f-butilo (BOC-OAr), carbonato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz-OAr), carbonato de 2,4-dimetilpent-3-ilo (Doc-OAr), carbonato de aril 2,2,2-tricloroetilo, carbonato de aril vinilo, carbonato de aril bencilo y carbonato de arilo.
Los grupos protectores sulfonato pueden incluir metanosulfonato de arilo, toluenosulfonato de arilo y 2- formilbencenosulfonato de arilo.
En algunas realizaciones, el grupo protector R1 es carbamato de f-butilo (Boc).
La protection de ciertos grupos amino e hidroxilo puede mejorar la solubilidad de los compuestos de formula (XII). Por ejemplo, la preparation de derivados acetilo de formula (XII) puede mejorar la solubilidad y aumentar el rendimiento del producto aislado.
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cada R1 es independientemente H o un grupo protector, como se define anteriormente, para preparar un compuesto de formula (XII):
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En esta slntesis, un compuesto de formula (XII) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (V) con cualquier agente oxidante adecuado para formar selectivamente el diol de formula (XII). Los agentes oxidantes y las condiciones adecuados pueden determinarse facilmente por los expertos en la materia. Por ejemplo, un compuesto de formula (XII) puede formarse tras el tratamiento de un compuesto de formula (V) con un compuesto de rutenio, tal como RuO4-/NMO. Pueden usarse tambien otros oxidantes, tales como el reactivo de Dess-Martin,
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DMSO/anhfdrido trfflico, TFAA/DMSO, peroxido de hidrogeno, peroxidos inorganicos, acido nftrico, nitratos, clorito, clorato, perclorato, hipoclorito, peroxido, yodo, ozono, trioxido de cromo, clorocromato de piridinio, acido persulfurico, sulfoxidos, acido sulfurico, reactivo de Tollens, 2,2'-dipiridildisulfuro (DPS) y tetroxido de osmio. En una realization, las condiciones de oxidation se realizan de tal manera que el anillo de pirazina del compuesto (XII) no se oxide. En algunas realizaciones, el agente oxidante se elige de RuO4-/NMO, reactivo de Dess-Martin, DMSO/anhfdrido trfflico y PDC.
Por ejemplo, la reaction de oxidacion puede llevarse a cabo tratando un compuesto de formula (V) con RuO4-/NMO a temperatura ambiente para producir un compuesto de formula (XII). En otra realizacion, un compuesto de formula (XII) se forma tratando un compuesto de formula (V) con RuO4-/NMO a una temperatura de aproximadamente 20 - 60 °C (por ejemplo, a aproximadamente 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 o 55 °C).
Como se entendera, la forma isomerica de la estructura de formula (XII) puede regular la estereoespecificidad de los intermedios posteriores en las etapas sucesivas de la sfntesis de la formula (I) o la formula (XIII). En consecuencia, puede aislarse un isomero particular en esta etapa de la sfntesis o, alternativamente, pueden llevarse a traves mezclas isomericas de formula (XII) y aislarlas en etapas posteriores de la sfntesis.
Compuestos de formula (XIII):
En otra realizacion, se prepara un compuesto de formula (XIII):
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o las sales farmaceuticamente aceptables o los hidratos de los mismos. Un compuesto de formula (XIII) tambien incluye la estructura tautomerica:
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o las sales farmaceuticamente aceptables o los hidratos de la misma.
El compuesto de formula (I) puede ser un producto de reaccion de un compuesto de formula (XIII) y agua. Alternativamente, el compuesto de formula (XIII) puede ser un producto de deshidratacion de un compuesto de formula (I). Dado el equilibrio creado entre estos dos productos, a ciertos pH y condiciones, ambas especies pueden estar presentes en una solution acuosa. Un experto en la materia puede controlar las condiciones sinteticas (por ejemplo, trabajando en ausencia de agua) para aislar las especies cetona de formula (XIII) para reducir o eliminar la presencia del compuesto de formula (I). Aunque los metodos descritos anteriormente para producir un compuesto de formula (I) dan lugar a gemdiol despues de la oxidacion (por ejemplo, un compuesto de formula (VII)), los metodos pueden incluir una etapa adicional que implica condiciones de deshidratacion adecuadas (por ejemplo, acido o base concentrados) para producir una cetona (por ejemplo, un compuesto de formula (XIV)). Por ejemplo, la conversion puede darse como se muestra en el Esquema 16.
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Siguiendo la formation de la cetona, las etapas restantes de los metodos descritos a continuation pueden usarse para producir un compuesto de formula (XIII).
El compuesto de formula (XIII) puede prepararse desprotegiendo el compuesto de formula (XIV):
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en el que:
cada R1 es independientemente H o un grupo protector, como se define anteriormente, para preparar el
compuesto de formula (XIII).
En esta sintesis, la desproteccion puede implicar, por ejemplo, la desproteccion secuencial o bien en una reaction de ciertos grupos protectores amino e hidroxilo de formula (XIV) para producir el compuesto de formula (XIII). Los reactivos y las condiciones adecuados para la desproteccion del compuesto de formula (XIV) pueden determinarse facilmente por los expertos en la materia. Por ejemplo, el compuesto (XIII) puede formarse tras el tratamiento del compuesto de formula (XIV) en condiciones de tal manera que los grupos protectores hidroxilo, tales como grupos protectores acetato, isopropilidina y bencilidina, se retiren de la formula (XIV). El grupo acetato puede escindirse, por ejemplo, usando condiciones Zemplen usando NaOMe catalitico como una base en metanol. Los grupos bencilideno e isopropilideno pueden escindirse por hidrogenacion o usando hidrolisis acida como se informa por R.M. Hann et al., J. Am. Chem. Soc., 72, 561 (1950). Todavia en otro ejemplo, la desproteccion puede realizarse de tal manera que los grupos protectores amino, tales como los grupos protectores carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de f-butilo (Boc) y carbamato de carboxibencilo (cbz) se escindan del compuesto de formula (VII). El carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc) puede retirarse en condiciones suaves con una base amina (por ejemplo, piperidina) para producir la amina libre y dibenzofulveno, como se describe por E. Atherton et al., "The Fluorenylmethoxycarbonyl Amino Protecting Group," n The Peptides, S. Udenfriend y J. Meienhofer, Academic Press, Nueva York, 1987, p. 1. El carbamato de f-butilo (Boc) puede retirarse, como se informa por G.L. Stahl et al., J. Org. Chem., 43, 2285 (1978), en condiciones acidas (por ejemplo, HCl 3M en EtOAc). La hidrogenacion puede usarse para escindir el grupo protector carbamato de carboxibencilo (cbz) como se describe por J. Meienhofer et al., Tetrahedron Lett., 29, 2983 (1988).
Para prevenir la oxidation de la formula (XIII) durante la reaction, la desproteccion puede realizarse en condiciones anaerobias. La desproteccion tambien puede realizarse a temperatura ambiente o a temperaturas de aproximadamente 20 - 60 °C o 25, 30, 35, 40, 45, 50 o 55 °C.
Alternativamente, los compuestos de formula (XIII) pueden formarse como se muestra en el Esquema 17. Un compuesto de diaminopirimidinona de formula (II) puede acoplarse a un azucar hexosa fosforilado de formula (VIII), para dar un compuesto de formula (IX). Los atomos de nitrogeno del anillo de piperizina pueden protegerse para dar un derivado de formula (X) que puede oxidarse para dar un diol de formula (XV). El diol de formula (XV) puede desprotegerse despues usando condiciones apropiadas y convertirse en el compuesto de formula (XIII).
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Esquema 17
2 Formacion del anillo
(por ejemplo, con hidrazina)
vm
R2= H O
Ri = H 0
grupo protector
grupo protector
Anillo de protecclon
de piperizina
R3 = grupo protector
XV
R4 = H o grupo protector
Desproteccion
XIII
En otra realizacion, puede formarse un compuesto de formula (XIII) como se muestra en el Esquema 18. Por ejemplo, un compuesto de diaminopirimidona de formula (II) puede hacerse reaccionar con un azucar hexosa 5 protegido o desprotegido de formula (III) para dar un compuesto de formula (IV). Los atomos de nitrogeno del anillo del anillo de piperizina de formula (IV) pueden despues protegerse selectivamente usando condiciones convencionales para dar un derivado de formula (V). La fosforilacion del compuesto de formula (V) puede producir un intermedio fosfato de formula (VI). El fosfato de formula (VI) puede convertirse en una cetona de formula (XIV) en condiciones de oxidacion apropiadas. Finalmente, el compuesto de formula (XIV) puede desprotegerse para dar el 10 compuesto de formula (XIII).
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Alternativamente, el compuesto de formula (XIII) puede prepararse como se muestra en el esquema 19. Un compuesto de diaminopirimidinona de formula (II) puede acoplarse a un compuesto de formula (XXII) para producir el derivado de piperizina de formula (IV). Los atomos de nitrogeno del anillo de piperizina del compuesto de formula (IV) pueden protegerse en condiciones convencionales para dar un derivado de formula (V). En algunas 5 realizaciones, el compuesto de formula (V) puede someterse a desproteccion selectiva antes de la fosforilacion. Por ejemplo, uno o mas de los restos hidroxilo pueden desprotegerse antes de la fosforilacion. La fosforilacion de un compuesto de formula (V) proporciona compuestos de formula (VI). La estructura de formula (VI) puede oxidarse para producir compuestos de formula (XIV). La desproteccion global del compuesto de formula (XIV) puede proporcionar el compuesto de formula (XIII).
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Alternativamente, el compuesto de formula (XIII) puede prepararse como se muestra en el esquema 20. Un compuesto de formula (XXIII) puede someterse a epoxidacion para proporcionar un compuesto de formula (XXIV). El compuesto de formula (XXIV) puede acoplarse a un compuesto de formula (II) para preparar un compuesto de 15 formula (XXV). El compuesto de formula (XXV) puede someterse a una reaccion de cierre del anillo para producir el derivado de piperizina de formula (IV). Los atomos de nitrogeno del anillo de piperizina del compuesto de formula (IV) pueden protegerse en condiciones convencionales para dar un derivado de formula (V). La fosforilacion de un compuesto de formula (V) proporciona compuestos de formula (VI). La estructura de formula (VI) puede oxidarse para producir compuestos de formula (XIV). La desproteccion global del compuesto de formula (XIV) puede 20 proporcionar el compuesto de formula (XIII).
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Esquema 20
Formacion del
anilio epoxido
(XXIV)
(XXIII)
(XXV)
grupo protector
R4 = h o
grupo saliente
Or^ Anilio de proteccion N
1\ J\.ORi
N N N XT
de piperizina
o Desproteccion
Fosforilacion
Formula (XIII)
XIV
El compuesto de formula (XIII) puede aislarse en forma de una sal farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, el compuesto de formula (XIII) puede cristalizarse en presencia de HCl para formar la forma salina de HCl del compuesto. En algunas realizaciones, el compuesto de formula (XIII) puede cristalizarse como la forma salina de HBr del compuesto. El compuesto de formula (XIII) puede aislarse tambien, por ejemplo, por precipitacion como una sal de sodio tratando con NaOH. El compuesto de formula (XIII) es labil en ciertas condiciones de reaction y de almacenamiento. En algunas realizaciones, la solution final que comprende el compuesto de formula (XIII) puede acidificarse por metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo el compuesto de formula (XIII), si se almacena en solucion, puede almacenarse en una solucion acida.
Compuestos de formula (XIV):
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o las sales farmaceuticamente aceptables o los hidratos de los mismos, en los que Ri es independientemente H o un grupo protector. Por ejemplo, el compuesto de formula (XIV) incluye el compuesto (XIV-A):
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que Ri es H o un grupo protector. El compuesto de formula (XIV) tambien incluye, por ejemplo, el compuesto:
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2-oxido de 8-amino-2-hidroxi-10,12-dioxo-4,4a,5a,6,9,10,12,12a-octahidro- [1,3,2]dioxafosfinino[4’,5':5,6]pirano[3,2-g]pteridina-11(11 a/-/)-carboxilato de (9/-/-fluoren-9-il)metilo,
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de formula (XIV) incluye el compuesto (XIV-B):
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de formula (XIV) incluye el compuesto (XIV-C):
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, un compuesto de formula (XIV) puede incluir uno o mas de los siguientes:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, un compuesto de formula (XIV) puede incluir uno o mas de los siguientes:
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Boc Boc
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0 una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, uno o mas mas de los compuestos anteriores puede separarse por los expertos en la materia mediante una diversidad de metodos, incluyendo cromatograffa lfquida de alto rendimiento (HPLC) ("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" K.F. Blom, et al., J. Combi. Chem. 6(6), 874 (2004) y por cromatograffa en sflice en fase normal.
Como se indica, ciertos grupos amino y/o hidroxilo de la estructura de formula (XIV) pueden protegerse con un grupo protector R1. Para este fin, R1 puede incluir cualquier grupo funcional amino o hidroxilo adecuado elegido por un experto en la materia de la qufmica. Por ejemplo, los grupos amino protectores dentro del alcance de la presente description incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores derivados de carbamato, amida, N-alquilo o N-arilo. Los ejemplos no limitantes de los grupos protectores hidroxilo pueden incluir grupos protectores ester, eter, carbonato o sulfonato. Los grupos protectores Ri pueden ser el mismo o diferentes.
En particular, el grupo protector carbamato puede incluir, por ejemplo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de f-butilo (Boc), carbamato de carboxibencilo (cbz), carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, carbamato de 17- tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenilmetilo (Tbfmoc), carbamato de 2-cloro-3-indenilmetilo (Climoc), carbamato de 2,7-di-f- butil[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo (DBD-Tmoc), carbamato de 1,1-dioxobenzo[b]tiofen-2- ilmetilo (Bsmoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2- feniletilo (hZ), carbamato de 1, 1 -dimetil-2-haloetilo, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-f-boc), carbamato de 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBoc), carbamato de 1 -metil-1 -(4-bifenilil)etilo (Bpoc), carbamato de 1 -(3,5-di-f- butilfenil)-1 -metiletilo (f-Bumeoc), carbamato de N-2-pivaloilamino-1, 1 -dimetiletilo, carbamato de 2-[(2-nitrofenil)ditio]-
1 -feniletilo (NpSSPeoc), carbamato de 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, carbamato de 1-adamantilo (1-Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de 1 -isopropilalilo (Ipaoc), carbamato de 4-nitrocinnamilo (Noc), carbamato de 3-(3'piridil)prop-2-enilo (Paloc), carbamato de 8-quinolilo, carbamato de alquilditio, carbamato de p-metoxibencilo (Moz), carbamato de p-nitrobencilo (Pnz), carbamato de p-bromobencilo, carbamato de p-clorobencilo, carbamato de 2,4-diclorobencilo, carbamato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz), carbamato de difenilmetilo, carbamato de 2-metiltioetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(p-toluensulfonil)etilo, carbamato de [2-(1,3-ditianil)]metilo (Dmoc), carbamato de 2-metiltiofenilo (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfonoetilo (Peoc), carbamato de 1, 1 -dimeitl-2-cianoetilo, carbamato de 2-(4-nitrofenil)etilo, carbamato de 4-fenilacetoxibencilo (PhAcOZ) y m-cloro-p-aciloxibencilo. En algunas realizaciones, el grupo protector carbamato se elige de carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de f-butilo (Boc) y carbamato de carboxibencilo (cbz).
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El grupo protector amida puede incluir, por ejemplo, acetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, pent-4-enamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, benzamida, p-fenilbenzamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4- clorobutanamida, acetoacetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida y (W-ditiobenciloxicarbonilamino)acetamida.
El grupo protector eter puede incluir grupos protectores metilo, metoxi metilo (MOM), benciloximetoxi (BOM), metoxietoximetilo (MEM), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), metiltiometilo (MTM), feniltiometilo (PTM), azidometilo, cianometilo, 2,2-dicloro-1,1-difluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, tetrahidropiranilo (THP), 1 -etoxietilo (EE), fenacilo, 4-bromofenacilo, ciclopropilmetilo, alilo, propargilo, isopropilo, ciclohexilo, f-butilo, bencilo, 2,6-dimetilbencilo, 4- metoxibencilo (MPM-OAr), o-nitrobencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-(dimetilamino)carbonilbencilo, 4- metilsulfinilbencilo (Msib), 9-antrilmetilo, 4-picolilo, heptafluoro-p-tolilo, tetrafluoro-4-piridilo, trimetilsililo (TMS), f- butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsiliilo (TBDPS) y triisopropilsililo (TIPS).
El grupo protector ester puede incluir acetato, formiato de arilo, acetato de arilo, levulinato de arilo, pivaloato de arilo, benzoato de arilo y 9-fluorencarboxilato de arilo.
El grupo protector carbonato puede incluir carbonato de aril metilo, carbonato de 1-adamantilo (Adoc-OAr), carbonato de f-butilo (BOC-OAr), carbonato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz-OAr), carbonato de 2,4-dimetilpent-3-ilo (Doc-OAr), carbonato de aril 2,2,2-tricloroetilo, carbonato de aril vinilo, carbonato de aril bencilo y carbonato de arilo.
Los grupos protectores sulfonato pueden incluir metanosulfonato de arilo, toluenosulfonato de arilo y 2- formilbencenosulfonato de arilo.
En algunas realizaciones, el grupo protector Ri es carbamato de f-butilo (Boc).
La protection de ciertos grupos amino e hidroxilo puede mejorar la solubilidad de los compuestos de formula (XIV). Por ejemplo, la preparation de derivados acetilo de formula (XIV) puede mejorar la solubilidad y aumentar el rendimiento del producto aislado.
El compuesto de formula (XIV) puede prepararse oxidando el compuesto de formula (VI):
imagen162
para preparar un compuesto de formula (XIV):
imagen163
en el que:
cada R1 es independientemente H o un grupo protector, como se define anteriormente.
En esta sintesis, un compuesto de formula (XIV) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (VI) con cualquier agente oxidante adecuado para formar selectivamente la cetona de formula (XIV). Los agentes oxidantes y las condiciones adecuados pueden determinarse facilmente por los expertos en la materia. Por ejemplo, puede formarse un compuesto de formula (XIV) tras el tratamiento de un compuesto de formula (VI) con un compuesto de rutenio, tal como RuO4-/NMO. Pueden usarse tambien otros oxidantes, tales como el reactivo de Dess-Martin, DMSO/anhidrido triflico, TFAA/DMSO, peroxido de hidrogeno, peroxidos inorganicos, acido nitrico, nitratos, clorito, clorato, perclorato, hipoclorito, peroxido, yodo, ozono, trioxido de cromo, clorocromato de piridinio, acido persulfurico, sulfoxidos, acido sulfurico, reactivo de Tollens, 2,2'-dipiridildisulfuro (DPS) y tetroxido de osmio. En una realization, las condiciones de oxidation se realizan de tal manera que el anillo de pirazina del compuesto (VI) no se oxide. En algunas realizaciones, el agente oxidante se elige de RuO4-/NMO, reactivo de Dess-Martin, DMSO/anhidrido triflico y PDC.
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Por ejemplo, la reaccion de oxidation puede llevarse a cabo tratando un compuesto de formula (VI) con RuO47NMO a temperatura ambiente para producir un compuesto de formula (XIV). En otra realization, el compuesto de formula (XIV) se forma tratando un compuesto de formula (VI) con RuO4"/NMO a una temperatura de 20 - 60 °C o a 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 o 55 °C.
Un compuesto de formula (XIV) tambien puede prepararse deshidratando un compuesto de formula (VII). Las condiciones de reaccion adecuadas para una reaccion de deshidratacion tal se determinan facilmente por los expertos en la materia. Por ejemplo, un compuesto de formula (VII) puede combinarse con un acido o una base concentrados para preparar un compuesto de formula (XIV).
Como se entendera, la forma isomerica de la estructura de formula (XIV) puede regular la estereoespecificidad de las etapas sucesivas en la sfntesis de la formula (XIII). En consecuencia, puede aislarse un isomero particular en esta etapa de la sfntesis o, alternativamente, pueden llevarse a traves mezclas isomericas de formula (XIV) y aislarlas en etapas posteriores de la sfntesis.
En una realizacion, el compuesto de formula (XIV) incluye el isomero:
imagen164
El compuesto de formula (XIV) tambien incluye la estructura tautomerica
imagen165
o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
Compuestos de formula (XXII):
Otro ejemplo se refiere a un compuesto de formula (XXII):
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o sales farmaceuticamente aceptables o hidratos del mismo, en el que cada R1 es independientemente H o un grupo protector.
Como se indica, los grupos hidroxilo en el compuesto de formula (XXII) pueden estar en forma protegida o desprotegida. Por ejemplo, en una forma desprotegida, el compuesto de formula (XXII) puede incluir el compuesto (XXII-A):
OH
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4?
PhHNI\r HO —
6-(2-fenilhidrazono)hexano-1,2,3,4,5-pentanol
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Ciertos grupos amino y/o hidroxilo de la estructura de formula (XXII) pueden protegerse con un grupo protector Ri. Para este fin, Ri puede incluir cualquier grupo funcional amino o hidroxilo adecuado elegido por un experto en la materia de la qufmica. Los ejemplos no limitantes de los grupos protectores hidroxilo pueden incluir grupos protectores ester, eter, carbonato o sulfonato. Los grupos protectores Ri pueden ser el mismo o diferentes.
El grupo protector eter puede incluir grupos protectores metilo, metoxi metilo (MOM), benciloximetoxi (BOM), metoxietoximetilo (MEM), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), metiltiometilo (MTM), feniltiometilo (PTM), azidometilo, cianometilo, 2,2-dicloro-1, 1 -difluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, tetrahidropiranilo (THP), 1 -etoxietilo (EE), fenacilo, 4-bromofenacilo, ciclopropilmetilo, alilo, propargilo, isopropilo, ciclohexilo, f-butilo, bencilo, 2,6-dimetilbencilo, 4- metoxibencilo (MPM-OAr), o-nitrobencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-(dimetilamino)carbonilbencilo, 4- metilsulfinilbencilo (Msib), 9-antrilmetilo, 4-picolilo, heptafluoro-p-tolilo, tetrafluoro-4-piridilo, trimetilsililo (TMS), f- butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsiliilo (TbDPS) y triisopropilsililo (TIPS).
El grupo protector ester puede incluir acetoxi (OAc), formiato de arilo, acetato de arilo, levulinato de arilo, pivaloato de arilo, benzoato de arilo y 9-fluorencarboxilato de arilo.
El grupo protector carbonato puede incluir carbonato de aril metilo, carbonato de 1-adamantilo (Adoc-OAr), carbonato de f-butilo (BOC-OAr), carbonato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz-OAr), carbonato de 2,4-dimetilpent-3-ilo (Doc-OAr), carbonato de aril 2,2,2-tricloroetilo, carbonato de aril vinilo, carbonato de aril bencilo y carbonato de arilo.
Los grupos protectores sulfonato pueden incluir metanosulfonato de arilo, toluenosulfonato de arilo y 2- formilbencenosulfonato de arilo.
En algunos ejemplos, el grupo protector R1 es carbamato de f-butilo (Boc).
En algunas realizaciones, dos grupos R1 adyacentes se juntan para formar un resto acetal de isopropilidina, un acetal de bencilidina, un 1,5-dioxaspiro[5.5]undecano (acetal de ciclohexilideno), un 6,10-dioxaspiro[4.5]decano (acetal de cilopentilideno) o un 2-isobutil-2-metil-1,3-dioxano. Por ejemplo, los grupos R1 en las posiciones 4 y 5 del componente del anillo hexosa de formula (XXII) pueden combinarse para formar un resto acetal de isopropilidina, un acetal de bencilidina, un 1,5-dioxaspiro[5.5]undecano (acetal de ciclohexilideno), un 6,10-dioxaspiro[4.5]decano (acetal de cilopentilideno) o un 2-isobutil-2-metil-1,3-dioxano.
La proteccion de ciertos grupos amino e hidroxilo puede mejorar la solubilidad de los compuestos de formula (XXII). Por ejemplo, la preparacion de derivados acetilo de formula (XXII) puede mejorar la solubilidad y aumentar el rendimiento del producto aislado.
Un compuesto de formula (XXII) puede prepararse por metodos conocidos (vease, por ejemplo Goswami, S.; Adak, A.K. Tetrahedron Lett. (2005), 46, 221-224) u obtenerse comercialmente.
Como se entendera, la forma isomerica de la estructura de formula (XXII) puede gobernar la estereoespecificidad de los intermedios posteriores en las etapas sucesivas de la sfntesis de la formula (I) o la formula (XIII). En consecuencia, puede aislarse un isomero particular en esta etapa de la sfntesis o, alternativamente, pueden llevarse a traves mezclas isomericas de formula (XXII) y aislarlas en etapas posteriores de la sfntesis.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula (XXII) incluye el isomero:
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o sales farmaceuticamente aceptables o hidratos del mismo. Compuestos de formula (XXIII):
Otro ejemplo se refiere a un compuesto de formula (XXIII):
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o sales farmaceuticamente aceptables o hidratos del mismo, en el que cada R1 es independientemente H o un grupo protector y R4 es H o un grupo saliente.
Como se indica, los grupos hidroxilo en el compuesto de formula (XXIII) pueden estar en forma protegida o desprotegida. Por ejemplo, en una forma desprotegida, el compuesto de formula (XXIII) puede incluir el compuesto
2-(aliloxi)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Ciertos grupos amino y/o hidroxilo de la estructura de formula (XXIII) pueden protegerse con un grupo protector R1. Para este fin, Ri puede incluir cualquier grupo funcional amino o hidroxilo adecuado elegido por un experto en la materia de la qufmica. Por ejemplo, los ejemplos no limitantes de los grupos protectores hidroxilo pueden incluir grupos protectores ester, eter, carbonato o sulfonato. Los grupos protectores Ri pueden ser el mismo o diferentes.
El grupo protector eter puede incluir grupos protectores metilo, metoxi metilo (MOM), benciloximetoxi (BOM), metoxietoximetilo (MEM), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), metiltiometilo (MTM), feniltiometilo (PTM), azidometilo, cianometilo, 2,2-dicloro-1,1-difluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, tetrahidropiranilo (THP), 1 -etoxietilo (EE), fenacilo, 4-bromofenacilo, ciclopropilmetilo, alilo, propargilo, isopropilo, ciclohexilo, f-butilo, bencilo, 2,6-dimetilbencilo, 4- metoxibencilo (MPM-OAr), o-nitrobencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-(dimetilamino)carbonilbencilo, 4- metilsulfinilbencilo (Msib), 9-antrilmetilo, 4-picolilo, heptafluoro-p-tolilo, tetrafluoro-4-piridilo, trimetilsililo (TMS), f- butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsiliilo (TbDPS) y triisopropilsililo (TIPS).
El grupo protector ester puede incluir acetoxi (OAc), formiato de arilo, acetato de arilo, levulinato de arilo, pivaloato de arilo, benzoato de arilo y 9-fluorencarboxilato de arilo.
El grupo protector carbonato puede incluir carbonato de aril metilo, carbonato de 1-adamantilo (Adoc-OAr), carbonato de f-butilo (BOC-OAr), carbonato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz-OAr), carbonato de 2,4-dimetilpent-3-ilo (Doc-OAr), carbonato de aril 2,2,2-tricloroetilo, carbonato de aril vinilo, carbonato de aril bencilo y carbonato de arilo.
Los grupos protectores sulfonato pueden incluir metanosulfonato de arilo, toluenosulfonato de arilo y 2- formilbencenosulfonato de arilo.
En algunos ejemplos, el grupo protector R1 es carbamato de f-butilo (Boc).
En algunas realizaciones, dos grupos R1 adyacentes se juntan para formar un resto acetal de isopropilidina, un acetal de bencilidina, un 1,5-dioxaspiro[5.5]undecano (acetal de ciclohexilideno), un 6,10-dioxaspiro[4.5]decano (acetal de cilopentilideno) o un 2-isobutil-2-metil-1,3-dioxano. Por ejemplo, los grupos R1 en las posiciones 4 y 5 del componente del anillo hexosa de formula (XXIII) pueden combinarse para formar un resto acetal de isopropilidina, un acetal de bencilidina, un 1,5-dioxaspiro[5.5]undecano (acetal de ciclohexilideno), un 6,10-dioxaspiro[4.5]decano (acetal de cilopentilideno) o un 2-isobutil-2-metil-1,3-dioxano. Por ejemplo, un compuesto de formula (XXIII) puede ser un compuesto de formula (XXIII-B):
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, un compuesto de (XXIII) puede incluir un compuesto:
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o
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La proteccion de ciertos grupos amino e hidroxilo puede mejorar la solubilidad de los compuestos de formula (XXIII). Por ejemplo, la preparacion de derivados acetilo de formula (XXIII) puede mejorar la solubilidad y aumentar el rendimiento del producto aislado.
Como se indica anteriormente, R4 puede ser un grupo saliente. Para este fin, R4 puede incluir cualquier grupo saliente hidroxilo adecuado elegido por un experto en la materia quimica. Por ejemplo, los ejemplos no limitantes de grupos protectores hidroxilo pueden incluir tosilatos, brosilatos, nosilatos, mesilatos, oxonios, triflatos, nonaflatos y tresilatos.
Un compuesto de formula (XXIII) puede prepararse por metodos conocidos u obtenerse comercialmente.
Como se entendera, la forma isomerica de la estructura de formula (XXIII) puede gobernar la estereoespecificidad de los intermedios posteriores en las etapas sucesivas de la sintesis de la formula (I) o la formula (XIII). En consecuencia, puede aislarse un isomero particular en esta etapa de la sintesis o, alternativamente, pueden llevarse a traves mezclas isomericas de formula (XXIII) y aislarlas en etapas posteriores de la sintesis.
En un ejemplo, el compuesto de formula (XXIII) incluye el isomero:
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o sales farmaceuticamente aceptables o hidratos del mismo.
Compuestos de formula (XXIV):
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Otro ejemplo se refiere a un compuesto de formula (XXIV):
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o sales farmaceuticamente aceptables o hidratos del mismo, en el que cada Ri es independientemente H o un grupo protector.
Como se indica, los grupos hidroxilo en el compuesto de formula (XXIV) pueden estar en forma protegida o desprotegida. Por ejemplo, en una forma desprotegida, el compuesto de formula (XXIV) puede incluir el compuesto 2-(aliloxi)-4-(hidroximetil)-3,7-dioxabiciclo[4.1.0]heptan-5-ol:
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2-(aliloxi)-4-(hidroximetil)-3,7-dioxabiciclo[4.1,0]heptan-5-ol ? o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Ciertos grupos hidroxilo de la estructura de formula (XXIV) pueden protegerse con un grupo protector Ri. Para este fin, Ri puede incluir cualquier grupo funcional hidroxilo adecuado elegido por un experto en la materia de la qulmica. Por ejemplo, los ejemplos no limitantes de los grupos protectores hidroxilo pueden incluir grupos protectores ester, eter, carbonato o sulfonato. Los grupos protectores Ri pueden ser el mismo o diferentes.
El grupo protector eter puede incluir grupos protectores metilo, metoxi metilo (MOM), benciloximetoxi (BOM), metoxietoximetilo (MEM), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), metiltiometilo (MTM), feniltiometilo (PTM), azidometilo, cianometilo, 2,2-dicloro-1, 1 -difluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, tetrahidropiranilo (THP), 1 -etoxietilo (EE), fenacilo, 4-bromofenacilo, ciclopropilmetilo, alilo, propargilo, isopropilo, ciclohexilo, f-butilo, bencilo, 2,6-dimetilbencilo, 4- metoxibencilo (MPM-OAr), o-nitrobencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-(dimetilamino)carbonilbencilo, 4- metilsulfinilbencilo (Msib), 9-antrilmetilo, 4-picolilo, heptafluoro-p-tolilo, tetrafluoro-4-piridilo, trimetilsililo (TMS), f- butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsiliilo (TBDPS) y triisopropilsililo (TIPS).
El grupo protector ester puede incluir acetoxi (OAc), formiato de arilo, acetato de arilo, levulinato de arilo, pivaloato de arilo, benzoato de arilo y 9-fluorencarboxilato de arilo.
El grupo protector carbonato puede incluir carbonato de aril metilo, carbonato de 1-adamantilo (Adoc-OAr), carbonato de f-butilo (BOC-OAr), carbonato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz-OAr), carbonato de 2,4-dimetilpent-3-ilo (Doc-OAr), carbonato de aril 2,2,2-tricloroetilo, carbonato de aril vinilo, carbonato de aril bencilo y carbonato de arilo.
Los grupos protectores sulfonato pueden incluir metanosulfonato de arilo, toluenosulfonato de arilo y 2- formilbencenosulfonato de arilo.
En algunos ejemplos, el grupo protector R1 es carbamato de f-butilo (Boc).
En algunos ejemplos, dos grupos R1 adyacentes se juntan para formar un resto acetal de isopropilidina, un acetal de bencilidina, un 1,5-dioxaspiro[5.5]undecano (acetal de ciclohexilideno), un 6,10-dioxaspiro[4.5]decano (acetal de cilopentilideno) o un 2-isobutil-2-metil-1,3-dioxano. Por ejemplo, los grupos R1 en las posiciones 4 y 5 del componente del anillo hexosa de formula (XXIV) pueden combinarse para formar un resto acetal de isopropilidina, un acetal de bencilidina, un 1,5-dioxaspiro[5.5]undecano (acetal de ciclohexilideno), un 6,10-dioxaspiro[4.5]decano (acetal de cilopentilideno) o un 2-isobutil-2-metil-1,3-dioxano. Por ejemplo, un compuesto de formula (XXIV) puede ser un compuesto:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La protection de ciertos grupos amino e hidroxilo puede mejorar la solubilidad de los compuestos de formula (XXIV). Por ejemplo, la preparation de derivados acetilo de formula (XXIV) puede mejorar la solubilidad y aumentar el rendimiento del producto aislado.
Un compuesto de formula (XXIV) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (XXIII):
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con una base para preparar un compuesto de formula (XXIV):
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en el que Ri es independientemente H o un grupo protector y R4 es H o un grupo saliente, como se define anteriormente.
En esta sfntesis, un compuesto de formula (XXIV) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula
(XXIII) con cualquier base adecuada para formar selectivamente el epoxido de formula (XXIV). Las bases y las condiciones adecuadas pueden determinarse facilmente por los expertos en la materia. Por ejemplo, un compuesto de formula (XXIV) puede formarse tras el tratamiento de un compuesto de formula (XXIII) con una base fuerte, tal como hidroxido sodico. Tambien pueden usarse otras bases, tales como hidroxido potasico, hidroxido de bario, hidroxido de cesio, hidroxido de estroncio, hidroxido calcico, hidroxido de magnesio, hidroxido de litio, hidroxido de rubidio, butilo de litio, diisopropilamida de litio, dietilamida de litio, amida sodica, hidruro sodico y bis(trimetilsilil)amida de litio.
Por ejemplo, la reaction puede llevarse a cabo tratando un compuesto de formula (XXIII) con hidroxido sodico en un disolvente organico a aproximadamente 0 °C calentando despues a temperatura ambiente durante toda la noche para producir un compuesto de formula (XXIV).
Como se entendera, la forma isomerica de la estructura de formula (XXIV) puede gobernar la estereoespecificidad de los intermedios posteriores en las etapas sucesivas de la sfntesis de la formula (I) o la formula (XIII). En consecuencia, puede aislarse un isomero particular en esta etapa de la sfntesis o, alternativamente, pueden llevarse a traves mezclas isomericas de formula (XXIV) y aislarlas en etapas posteriores de la sfntesis.
En un ejemplo, el compuesto de formula (XXIV) incluye el isomero:
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o sales farmaceuticamente aceptables o hidratos del mismo. Compuestos de formula (XXV):
Otro ejemplo se refiere a un compuesto de formula (XXV):
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o sales farmaceuticamente aceptables o hidratos del mismo, en el que cada R1 es independientemente H o un grupo protector.
Como se indica, los grupos hidroxilo en el compuesto de formula (XXV) pueden estar en forma protegida o desprotegida. Por ejemplo, en una forma desprotegida, el compuesto de formula (XXV) puede incluir el compuesto 6-(aliloxi)-5-((2,4-diamino-6-hidroxipirimidin-5-il)amino)-2-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol:
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6-(aliloxi)-5-((2,4-diamino-6-hidroxipirimidin-5-il)amino)-2-
(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,5-diol
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Alternativamente, uno o mas de los grupos hidroxilo pueden estar protegidos. Por ejemplo, el compuesto de formula (XXV) puede incluir un compuesto de formula (XXV-A):
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tal como el compuesto 6-(aliloxi)-7-((2,4-diamino-6-(benciloxi)pirimidin-5-il)amino)-2-fenilhexahidropirano[3,2- d][1,3]dioxin-8-ol:
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o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Como se indica, ciertos grupos hidroxilo de la estructura de formula (XXV) pueden protegerse con un grupo protector R1. Para este fin, R1 puede incluir cualquier grupo funcional amino o hidroxilo adecuado elegido por un experto en la materia de la qufmica. Por ejemplo, los grupos amino protectores dentro del alcance de la presente description incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores derivados de carbamato, amida, N-alquilo o N-arilo. Los ejemplos no limitantes de los grupos protectores hidroxilo pueden incluir grupos protectores ester, eter, carbonato o sulfonato. Los grupos protectores Ri pueden ser el mismo o diferentes.
En particular, el grupo protector carbamato puede incluir, por ejemplo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de f-butilo (Boc), carbamato de carboxibencilo (cbz), carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, carbamato de 17- tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenilmetilo (Tbfmoc), carbamato de 2-cloro-3-indenilmetilo (Climoc), carbamato de 2,7-di-f- butil[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo (DBD-Tmoc), carbamato de 1,1-dioxobenzo[b]tiofen-2- ilmetilo (Bsmoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2- feniletilo (hZ), carbamato de 1, 1 -dimetil-2-haloetilo, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-f-boc), carbamato de 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBoc), carbamato de 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo (Bpoc), carbamato de 1 -(3,5-di-f- butilfenil)-1-metiletilo (f-Bumeoc), carbamato de N-2-pivaloilamino-1,1-dimetiletilo, carbamato de 2-[(2-nitrofenil)ditio]- 1-feniletilo (NpSSPeoc), carbamato de 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, carbamato de 1-adamantilo (1-Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de 1-isopropilalilo (Ipaoc), carbamato de 4-nitrocinnamilo (Noc), carbamato de
3- (3'piridil)prop-2-enilo (Paloc), carbamato de 8-quinolilo, carbamato de alquilditio, carbamato de p-metoxibencilo (Moz), carbamato de p-nitrobencilo (Pnz), carbamato de p-bromobencilo, carbamato de p-clorobencilo, carbamato de 2,4-diclorobencilo, carbamato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz), carbamato de difenilmetilo, carbamato de 2-metiltioetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(p-toluensulfonil)etilo, carbamato de [2-(1,3-ditianil)]metilo (Dmoc), carbamato de 2-metiltiofenilo (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfonoetilo (Peoc), carbamato de 1, 1 -dimeitl-2-cianoetilo, carbamato de 2-(4-nitrofenil)etilo, carbamato de 4-fenilacetoxibencilo (PhAcOZ) y m-cloro-p-aciloxibencilo. En algunas realizaciones, el grupo protector carbamato se elige de carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de f-butilo (Boc) y carbamato de carboxibencilo (cbz).
El grupo protector amida puede incluir, por ejemplo, acetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, pent-4-enamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, benzamida, p-fenilbenzamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4- clorobutanamida, acetoacetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida y (N'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetamida.
El grupo protector eter puede incluir grupos protectores metilo, metoxi metilo (MOM), benciloximetoxi (BOM), metoxietoximetilo (MEM), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), metiltiometilo (MTM), feniltiometilo (PTM), azidometilo, cianometilo, 2,2-dicloro-1, 1 -difluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, tetrahidropiranilo (THP), 1 -etoxietilo (EE), fenacilo,
4- bromofenacilo, ciclopropilmetilo, alilo, propargilo, isopropilo, ciclohexilo, f-butilo, bencilo, 2,6-dimetilbencilo, 4- metoxibencilo (MPM-OAr), o-nitrobencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-(dimetilamino)carbonilbencilo, 4- metilsulfinilbencilo (Msib), 9-antrilmetilo, 4-picolilo, heptafluoro-p-tolilo, tetrafluoro-4-piridilo, trimetilsililo (TMS), f- butildimetilsililo (TbDmS), f-butildifenilsiliilo (TbDPS) y triisopropilsililo (TIPS).
El grupo protector ester puede incluir acetoxi (OAc), formiato de arilo, acetato de arilo, levulinato de arilo, pivaloato de arilo, benzoato de arilo y 9-fluorencarboxilato de arilo.
El grupo protector carbonato puede incluir carbonato de aril metilo, carbonato de 1-adamantilo (Adoc-OAr), carbonato de f-butilo (BOC-OAr), carbonato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz-OAr), carbonato de 2,4-dimetilpent-3-ilo (Doc-OAr), carbonato de aril 2,2,2-tricloroetilo, carbonato de aril vinilo, carbonato de aril bencilo y carbonato de arilo.
Los grupos protectores sulfonato pueden incluir metanosulfonato de arilo, toluenosulfonato de arilo y 2- formilbencenosulfonato de arilo.
En algunos ejemplos, el grupo protector R1 es carbamato de f-butilo (Boc).
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En algunos ejemplos, dos grupos Ri adyacentes se juntan para formar un resto acetal de isopropilidina, un acetal de bencilidina, un 1,5-dioxaspiro[5.5]undecano (acetal de ciclohexilideno), un 6,10-dioxaspiro[4.5]decano (acetal de cilopentilideno) o un 2-isobutil-2-metil-1,3-dioxano. Por ejemplo, los grupos R1 en las posiciones 4 y 5 del componente del anillo hexosa de formula (XXV) pueden combinarse para formar un resto acetal de isopropilidina, un acetal de bencilidina, un 1,5-dioxaspiro[5.5]undecano (acetal de ciclohexilideno), un 6,10-dioxaspiro[4.5]decano (acetal de cilopentilideno) o un 2-isobutil-2-metil-1,3-dioxano. Por ejemplo, un compuesto de formula (XXV) puede incluir un compuesto:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La proteccion de ciertos grupos amino e hidroxilo puede mejorar la solubilidad de los compuestos de formula (XXV). Por ejemplo, la preparation de derivados acetilo de formula (XXV) puede mejorar la solubilidad y aumentar el rendimiento del producto aislado.
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para producir un compuesto de formula (XXV):
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en el que R1 es independientemente H o un grupo protector, como se define anteriormente.
En esta sfntesis, un compuesto de formula (XXV) puede prepararse acoplando un compuesto de formula (XXIV) con un compuesto de formula (II) para formar el compuesto de formula (XXV). Las condiciones adecuadas de reaction pueden determinarse facilmente por los expertos en la materia. Por ejemplo, puede formarse un compuesto de
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formula (XXV) tras el tratamiento de un compuesto de formula (XXIV) y (II) en presencia de un oxidante, tal como perclorato de litio. Pueden usarse tambien otros oxidantes, tales como RuO4-/NMO, reactivo de Dess-Martin, DMSO/anhfdrido trfflico, TFAA/DMSO, PDC, peroxido de hidrogeno, peroxidos inorganicos, acido nftrico, nitratos, clorito, clorato, perclorato, hipoclorito, peroxido, yodo, ozono, oxido nitroso, oxido de plata, sales de permanganato, compuestos de cromo hexavalente, acido cromico, acidos dicromicos, trioxido de cromo, clorocromato de piridinio, acido persulfurico, sulfoxidos, acido sulfurico, reactivo de Tollens, 2,2'-dipiridildisulfuro (DPS) y tetroxido de osmio.
Por ejemplo, la reaction de oxidation puede llevarse a cabo tratando una mezcla de un compuesto de formula
(XXIV) y (II) con perclorato de litio en un disolvente organico mientras se calienta (por ejemplo, a aproximadamente 90 °C) para producir un compuesto de formula (XXV).
Como se entendera, la forma isomerica de la estructura de formula (XXV) puede gobernar la estereoespecificidad de los intermedios posteriores en las etapas sucesivas de la sfntesis de la formula (I) o la formula (XIII). En consecuencia, puede aislarse un isomero particular en esta etapa de la sfntesis o, alternativamente, pueden llevarse a traves mezclas isomericas de formula (XXV) y aislarlas en etapas posteriores de la sfntesis.
En un ejemplo, el compuesto de formula (XXV) incluye el isomero:
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o sales farmaceuticamente aceptables o hidratos del mismo.
El compuesto de formula (XXV) puede usarse despues para producir un compuesto de formula (IV). Un compuesto de formula (IV) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (XXV):
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con acido 1,3-dimetilbarbiturico para producir un compuesto de formula (IV), en el que cada Ri es independientemente H o un grupo protector, como se define anteriormente.
En esta sfntesis, puede prepararse un compuesto de formula (IV) haciendo reaccionar un compuesto de formula
(XXV) con acido 1,3-dimetilbarbiturico en presencia de un catalizador para formar el compuesto de formula (IV). Los catalizadores y las condiciones de reaccion adecuados pueden determinarse facilmente por los expertos en la materia. Por ejemplo, un compuesto de formula (XXV) puede formarse tras el tratamiento de un compuesto de formula (XXIV) y (II) en presencia de un catalizador, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0). Tambien pueden usarse otros catalizadores.
Formulaciones farmaceuticas y formas de dosificacion
Cuando se emplean como productos farmaceuticos, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden administrarse en forma de composiciones farmaceuticas. Estas composiciones pueden prepararse de manera bien conocida en la tecnica farmaceutica y pueden administrarse por una diversidad de rutas, dependiendo de si se desea el tratamiento local o bien sistemico y del area a tratarse. La administration puede ser topica (incluyendo transdermica, epidermica, oftalmica y en las membranas mucosas incluyendo el transporte intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalation o insuflacion de polvos o aerosoles, incluyendo por
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nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administracion parenteral incluye la administracion intravenosa, intraarterial, subcutanea, intraperitoneal, intramuscular o inyeccion o infusion; o intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administracion parenteral puede ser en forma de una dosis de bolo unico o puede ser, por ejemplo, por una bomba de perfusion continua. Las composiciones y las formulaciones farmaceuticas para la administracion topica pueden incluir parches transdermicos, unguentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, pulverizados, llquidos y polvos. Los vehlculos farmaceuticos convencionales, las bases acuosas, en polvo u oleaginosas, los espesantes y similares pueden ser necesarios o deseables.
La presente descripcion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que contienen, como ingrediente activo, un compuesto proporcionado en el presente documento o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables (excipientes). En algunas realizaciones, la composicion es adecuada para la administracion topica. Para producir las composiciones proporcionadas en el presente documento, el ingrediente activo se mezcla tlpicamente con un excipiente, se diluye por un excipiente o se encierra dentro de un vehlculo en forma de, por ejemplo, una capsula, una bolsita, un papel u otro envase. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material solido, semi-solido o llquido, que actua como un vehlculo, transportador o medio para el ingrediente activo. De esta manera, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, plldoras polvos, pastillas, bolsitas, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un solido o en un medio llquido), unguentos que contienen, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del principio activo, capsulas de gelatina duras y blandas, supositorios, soluciones inyectables esteriles y polvos envasados esteriles.
Para preparar una formulacion, puede molerse un compuesto activo para proporcionar el tamano de partlcula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si un compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse a un tamano de partlcula de menos de 75 pm (malla 200). Si un principio activo es sustancialmente soluble en agua, el tamano de partlcula puede ajustarse moliendo para proporcionar una distribucion sustancialmente uniforme en la formulacion, por ejemplo, aproximadamente 425 pm (malla 40).
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden molerse usando procedimientos de molienda conocidos tales como molienda en humedo para obtener un tamano de partlcula apropiado para la formacion de comprimidos y para otros tipos de formulacion. Las preparaciones de los compuestos divididos finamente (nanoparticulados) proporcionadas en el presente documento pueden prepararse por procesos conocidos en la tecnica, por ejemplo, vease la Solicitud Internacional n.° WO 2002/000196.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato calcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato calcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato magnesico y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspension; agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes. Las composiciones proporcionadas en el presente documento pueden formularse de tal manera que proporcionen una liberacion rapida, sostenida o retardada del ingrediente activo despues de la administracion al paciente empleando procedimientos conocidos en la tecnica.
Para preparar composiciones solidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmaceutico para formar una composicion de preformulacion solida que contiene una mezcla homogenea de un compuesto proporcionado en el presente documento. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulacion como homogeneas, el ingrediente activo se dispersa tlpicamente de forma uniforme a lo largo de toda la composicion de tal manera que la composicion puede subdividirse facilmente en formas de dosificacion unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, plldoras y capsulas. Esta preformulacion solida se subdivide despues en formas de dosificacion unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de, por ejemplo, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo proporcionado en el presente documento.
Los comprimidos o las plldoras proporcionados en el presente documento pueden recubrirse o componerse de otra manera para proporcionar una forma de dosificacion que proporcione la ventaja de accion prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la plldora pueden comprender un componente de dosificacion interno y un componente de dosificacion externo, estando el ultimo en forma de una envuelta sobre el formador. Los dos componentes pueden separarse por una capa enterica que sirve para resistir la desintegracion en el estomago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que pueda liberarse con retardo. Puede usarse una diversidad de materiales para tales capas o recubrimientos entericos, tales materiales incluyendo un numero de acidos polimericos y mezclas de acidos polimericos con tales materiales tales como goma laca, alcohol cetllico y acetato de celulosa.
Las formas llquidas en las que los compuestos y las composiciones proporcionadas en el presente documento pueden incorporarse para la administracion oralmente o por inyeccion incluyen soluciones acuosas, de forma adecuada jarabes con sabor, suspensiones acuosas u oleaginosas y emulsiones con sabor con aceites comestibles tales como aceite de semillas de algodon, aceite de sesamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, as! como elixires y vehlculos farmaceuticos similares.
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En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento se formulan para la administracion intravenosa. Las composiciones farmaceuticas adecuadas para el uso inyectable pueden incluir soluciones acuosas esteriles (donde sean solubles en agua) o dispersiones y polvos esteriles para la preparacion extemporanea de soluciones inyectables esteriles o dispersiones. Para la administracion intravenosa, los vehlculos adecuados incluyen solucion salina fisiologica, agua bacteriostatica, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ) o solucion salina tamponada (PBS). En todos los casos, la composicion debe ser esteril y debe ser fluida hasta el grado de que exista una capacidad facil para ponerlo en una jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricacion y almacenamiento y debe conservarse frente a la accion contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehlculo puede ser un disolvente o un medio de dispersion que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol llquido y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partlcula requerido en el caso de una dispersion y mediante el uso de tensioactivos. La prevencion de la accion de los microorganismos puede lograrse por diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, acido ascorbico, timerosal y similares. En muchos casos, sera preferible incluir agentes isotonicos, por ejemplo, azucares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro sodico en la composicion. La absorcion prolongada de las composiciones inyectadas puede llevarse aproximadamente incluyendo en la composicion un agente que retrase la absorcion, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables esteriles pueden prepararse incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinacion de ingredientes enumerados anteriormente, segun se requiera, seguido de esterilizacion por filtrado. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehlculo esteril, que contiene un medio de dispersion basico y los otros ingredientes requeridos de aquellos enumerados anteriormente. En el caso de los polvos esteriles para la preparacion de soluciones inyectables esteriles, los metodos preferidos de preparacion son secado al vaclo y secado por congelacion, que producen un polvo del ingrediente activo mas cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solucion del mismo previamente esterilizada por filtrado.
Las composiciones para la inhalacion o la insuflacion incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u organicos farmaceuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones llquidas o solidas pueden contener excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados como se describe anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por la ruta oral o respiratoria nasal para el efecto local o sistemico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente del dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede unirse a una mascara facial, carpa o maquina de respiracion por presion positiva intermitente. Las composiciones en solucion, en suspension o en polvo pueden administrarse oral o nasalmente desde dispositivos que transportan la formulacion de una forma apropiada.
Las formulaciones topicas pueden contener uno o mas vehlculos convencionales. En algunas realizaciones, los unguentos pueden contener agua y uno o mas vehlculos hidrofobos seleccionados de, por ejemplo, parafina llquida, eter de alquilo de polioxietileno, propilenglicol, Vaselina blanca y similares. Las composiciones vehlculo de cremas pueden basarse en agua en combinacion con glicerol y uno o mas otros compuestos, por ejemplo, glicerinmonoestearato, PEG-glicerinmonoestearato y alcohol cetilestearllico. Los geles pueden formularse usando alcohol isopropllico y agua, de forma adecuada en combinacion con otros componentes tales como, por ejemplo, glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones topicas contienen al menos aproximadamente un 0,1, al menos aproximadamente un 0,25, al menos aproximadamente un 0,5, al menos aproximadamente un 1, al menos aproximadamente un 2 o al menos aproximadamente un 5 % en peso del compuesto proporcionado en el presente documento. Las formulaciones topicas pueden envasarse de forma adecuada en tubos de, por ejemplo, 100 g que se asocian opcionalmente a las instrucciones para el tratamiento de la indicacion seleccionada.
En una realizacion, los compuestos proporcionados en el presente documento se preparan con vehlculos que protegeran los compuestos frente a la rapida eliminacion del cuerpo, tal como una formulacion de liberacion controlada, incluyendo implantes y sistemas de transporte microencapsulados. Pueden usarse pollmeros biodegradables, biocompatibles, tales como acetato de etilenvinilo, polianhldridos, acido poliglicolico, colageno, poliortoesteres y acido polilactico. Tales formulaciones pueden prepararse usando tecnicas convencionales u obtenerse comercialmente, por ejemplo, de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Las suspensiones liposomicas (incluyendo liposomas marcados para celulas seleccionadas con anticuerpos monoclonales para antlgenos celulares) tambien pueden usarse como vehlculos farmaceuticamente aceptables. Estas pueden prepararse de acuerdo con metodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, como se describe en la Patente de Estados Unidos n.° 4.522.811.
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmaceuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse por tecnicas de esterilizacion convencionales o pueden filtrarse para esterilizar. Las soluciones acuosas pueden envasarse para usar como tal o liofilizarse, combinandose la preparacion liofilizada con un vehlculo acuoso esteril antes de la administracion. El pH de las preparaciones del
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compuesto estara tlpicamente entre 3 y 11, mas preferentemente de 5 a 9 y mas preferentemente de 7 a 8. Se entendera que el uso de ciertos de los excipientes, vehlcuios o estabilizantes anteriores daran como resultado la formacion de las sales farmaceuticas.
Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificacion unitaria, conteniendo cada dosificacion de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), mas usualmente de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. La frase "formas de dosificacion unitarias" se refiere a unidades flsicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamlferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con un excipiente farmaceuticamente adecuado.
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento contienen de
aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg del principio activo. Un experto en la materia apreciara que esto abarca composiciones que contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 10, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15, de aproximadamente 15 a aproximadamente 20, de aproximadamente 20 a aproximadamente 25, de aproximadamente 25 a aproximadamente 30, de aproximadamente 30 a aproximadamente 35, de aproximadamente 35 a aproximadamente 40, de aproximadamente 40 a aproximadamente 45 o de aproximadamente 45 a aproximadamente 50 mg del ingrediente activo.

En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento contienen de
aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Un experto en la materia apreciara que esto abarca composiciones que contienen de aproximadamente 50 a aproximadamente 100, de aproximadamente 100 a aproximadamente 150, de aproximadamente 150 a aproximadamente 200, de aproximadamente 200 a

aproximadamente 250, de aproximadamente 250 a aproximadamente 300, de aproximadamente 300 a

aproximadamente 350, de aproximadamente 350 a aproximadamente 400, de aproximadamente 400 a
aproximadamente 450 o de aproximadamente 450 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo.

En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento contienen de
aproximadamente 500 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo. Un experto en la materia apreciara que esto abarca composiciones que contienen de aproximadamente 500 a aproximadamente 550, de aproximadamente 550 a aproximadamente 600, de aproximadamente 600 a aproximadamente 650, de aproximadamente 650 a aproximadamente 700, de aproximadamente 700 a aproximadamente 750, de aproximadamente 750 a
aproximadamente 800, de aproximadamente 800 a aproximadamente 850, de aproximadamente 850 a
aproximadamente 900, de aproximadamente 900 a aproximadamente 950 o de aproximadamente 950 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo.
Pueden usarse dosis similares de los compuestos descritos en el presente documento en los metodos y usos proporcionados en el presente documento.
El compuesto activo puede ser eficaz por encima de un intervalo de dosificacion y se administra generalmente en una cantidad farmaceuticamente eficaz. Se entendera, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrado se determinara normalmente por un medico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afeccion a tratarse, la ruta de administracion elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los slntomas del paciente y similares.
La cantidad de compuesto o de composicion administrada a un paciente variara dependiendo de que se esta administrando, del fin de la administracion, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la manera de administracion y similares. En aplicaciones terapeuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad eficaz para curar o al menos retirar parcialmente los slntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependeran de la enfermedad o afeccion a tratarse as! como el juicio del medico que atiende dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y la condicion general del paciente y similares.
La dosificacion terapeutica de un compuesto proporcionado en el presente documento puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se hace el tratamiento, la forma de administracion del compuesto, la salud y la condicion del paciente y el juicio del medico que prescribe. La proporcion o la concentracion de un compuesto proporcionado en el presente documento en una composicion farmaceutica pueden variar dependiendo de un numero de factores que incluyen la dosificacion, las caracterlsticas qulmicas (por ejemplo, hidrofobia) y la ruta de administracion. Por ejemplo, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden proporcionarse en una solucion tamponada fisiologica acuosa que contiene de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10 % p/v del compuesto para la administracion parenteral. Algunos intervalos de dosificacion tlpicos son de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por dla. En algunas realizaciones, el intervalo de dosificacion es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dla. La dosificacion probablemente depende de tales variables como el tipo y el grado del avance de la enfermedad o el trastorno, el estado de salud global del paciente particular, la eficiencia biologica relativa del compuesto
seleccionado, la formulacion del excipiente y su ruta de administracion. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de respuesta a dosis derivadas de sistemas de ensayo de modelos in vitro o animales.
Ejemplos
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Ejemplo 1. Preparation de precursor Z (PMPc)
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Se realizaron reacciones sensibles al aire en argon. Se secaron soluciones organicas sobre MgSO4 anhidro y los disolventes se evaporaron a presion reducida. Se obtuvieron disolventes anhidro y de cromatografia comercialmente (disolvente de clasificacion anhidro de Sigma-Aldrich Fine Chemicals) y se usaron sin ninguna purification adicional. Se realizo una cromatografia en capa fina (t.l.c.) en laminas de vidrio o de aluminio recubiertas con gel de sflice 60 F254. Se visualizaron compuestos organicos bajo luz UV o con el uso de un bano de molibdato de amonio (5 % en peso) y sulfato de cerio (IV) 4 H2O (0,2 % en peso) en H2SO4 ac. (2M), uno de I2 (0,2 %) y KI (7 %) en H2SO4 (1M) o ninhidrina en EtOH al 0,1 %. La cromatografia (columna ultrarrapida) se realizo en gel de sflice (40 - 63 gm) o en un sistema automatizado con posibilidad de gradiente continuo. Se grabaron las rotaciones opticas a una longitud de paso de 1 dm y estan en unidades de 10-1 grados cm2 g-1; las concentraciones estan en g/100 ml. Se midieron los espectros de RMN 1H en CDCl3, CD3OD (Me4Si interno, 5 0 ppm) o D2O (HOD, 5 4,79 ppm) y los espectros de RMN 13C en CDCl3 (lrnea central, 5 77,0 ppm), CD3OD (lrnea central, 5 49,0 ppm) o DMSO d6 (lrnea central 5 39,7 ppm) D2O (sin referencia interna o CH3CN interno, 5 1,47 ppm donde se indica). Las asignaciones de las resonancias 1H y 13C se basaron en experimentos de 2D (1H-1H DQF-COSY, 1H-13C HSQC, HMBC) y DEPT. Las RMN 31P se ejecutaron a 202,3 MHz y se informan sin referencia. Los espectros de masas de electropulverizador de alta resolution (ESI-HRMS) se grabaron en un Espectrometro de Masas en Tandem Q-TOF. Los microanalisis se realizaron por el Departamento Microanalflico de Campbell, Universidad de Otago, Dunedin, Nueva Zelanda.
A. Preparation de monohidrato de (5aS,6R,7R,8R,9aR)-2-amino-6,7-dihidroxi-8-(hidroximethil)-
3H,4H,5H,5aH,6H,7H,8H,9aH, 10Hpirano[3,2-g]pteridin-4-ona (1).
Dihidrocloruro de 2,5,6-triamino-3,4-dihidropirimidin-4-ona (Pfleiderer, W.; Chem. Ber. 1957, 90, 2272; Org. Synth. 1952, 32, 45; Org Synth. 1963, Coll. Vol. 4, 245, 10,0 g, 46,7 mmol), fenilhidrazona de D-galactosa (Goswami, S.; Adak, A.K. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 221-224, 15,78 g, 58,4 mmol) y 2-mercaptoetanol (1 ml) se agitaron y se calentaron a reflujo (temperatura del bano 110 °C) en una mezcla 1:1 de MeOH-H2O (400 ml) durante 2 h. Despues
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de enfriar a temperatura ambiente, se anadio eter de dietilo (500 ml), el matraz se agito y la capa de eter de dietilo se decanto y se descarto. El proceso se repitio con dos porciones adicionales de eter de dietilo (500 ml) y despues se evaporaron los volatiles que quedaban. Se anadieron sucesivamente metanol (40 ml), H2O (40 ml) y trietilamina (39,4 ml, 280 mmol) y la mezcla se sembro con unos pocos miligramos de 1. Despues de 5 min se filtro un solido amarillo, se lavo con un poco de MeOH y se seco para dar 1 como un monohidrato (5,05 g, 36 %) de pureza adecuada para usar adicionalmente. Se recristalizo una porcion analltica a partir de DMSO-EtOH o H2O hirviendo. PE 226 °C. [a]D20 + 135,6 (c1,13, DMSO). RMN 1H (DMSO ids): 5 10,19 (bs, D2O intercambiado, 1H), 7,29 (d, J = 5,0 Hz, D2O intercambiado lentamente, 1H), 5,90 (s, D2O intercambiado, 2H), 5,33 (d, J= 5,4 Hz, D2O intercambiado, 1H), 4,66 (ddd, J~5,0, ~1,3, ~1,3 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 5,6 Hz, D2O intercambiado, 1H), 4,39 (d, J = 10,3 Hz, D2O intercambiado, 1H), 3,80 (bt, J~1,8 Hz, D2O intercambiado, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,58 (dd, J = 10,3, 3,0 Hz, 1H), 3,53 (dt, J = 10,7, 6,4 Hz, 1H), 3,43 (ddd, J = 11,2, 5,9, 5,9 Hz, 1H), 3,35 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,04 (m a, 1H). RMN 13C (DMSO d6 llnea central 5 39,7): 5 156,3 (C), 150,4 (C), 148,4 (C), 99,0 (C), 79,4 (CH), 76,5 (CH), 68,9 (CH), 68,6 (CH), 60,6 (CH2), 53,9 (CH). Anal. Calc. para C10H15N5O5 H2O 39,60 C, 5,65 H, 23,09 N, encontrado 39,64 C, 5,71
H, 22,83 N.
B. Preparation de los compuestos 2 (a o b) y 3 (a, b o c).
Dicarbonato de di-terc-butilo (10,33 g, 47,3 mmol) y DMAP (0,321 g, 2,63 mmol) se anadieron a una suspension agitada de 1 (1,5 g, 5,26 mmol) en THF anhidro (90 ml) a 50 °C en A. Despues de 20 h resulto una solucion transparente. El disolvente se evaporo y el residuo se cromatografio en gel de sllice (gradiente del 0 al 40 % de EtOAc n hexanos) para dar dos fracciones de producto. El primer producto que eluyo fue una espuma amarilla (1,46 g). Se observo por RMN 1H que era una mezcla de dos componentes que contienen principalmente un producto con siete grupos Boc (2a o 2b). Se cristalizo una muestra a partir de EtOAc-hexanos para dar 2a o 2b como un solido cristalino fino. PE 189 - 191 °C. [a]D20 -43,6 (c 0,99, MeOH). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 5 5,71 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 5,15 (dt, J = 3,5, ~ 1,0, 1H), 4,97 (t, J = 3,8, 1H), 4,35 (t a, J = ~ 1,7, 1H), 4,09-3,97 (m, 3H), 3,91 (m, 1H), 1,55,
I, 52, 1,51, 1,50, 1,45(5s,45H), 1,40 (s, 18H). RMN 13C (125,7 MHz, CDCla): 5 152,84 (C), 152,78 (C), 151,5 (C), 150,9 (C), 150,7 (2 x C), 150,3 (C), 149,1 (C), 144,8 (C), 144,7 (C), 118,0 (C), 84,6 (C), 83,6 (C), 83,5 (C), 82,7 (3 x C), 82,6 (C), 76,3 (CH), 73,0 (CH), 71,4 (CH), 67,2 (CH), 64,0 (CH2), 51,4 (CH), 28,1 (CH3), 27,8 (2 x CH3), 27,7 (CH3), 27,6 (3 x CH3). MS-ESI+ para C45H72N5O19+, (M+H)+, Calc. 986,4817 encontrado 986,4818. Anal. calc. para C45H71N5O19 H2O 54,39 C, 7,39 H, 6,34 N; encontrado 54,66 C, 7,17 H, 7,05 N. Se obtuvo una segunda fraccion como una espuma amarilla (2,68 g) que por RMN 1H era un producto con seis grupos Box presentes (3a, 3b 0 3c).
Se cristalizo una pequena cantidad a partir de EtOAc-hexanos para dar cristales incoloros. ; I -47,6 (c, 1,17, CHCI3). RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 5 11,10 (s a, D20 intercambiado, 1H), 5,58 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,62 (s, D2O intercambiado, 1H), 4,16 (dd, J = 11,3, 5,9 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 11,3, 6,4 Hz, 1H), 3,95 (dt, J = 6,1, 1,1 Hz, 1H), 3,76 (m, 1H), 1,51, 1,50, 1,49, 1,48, 1,46 (5s, 54H). RMN 13C (125,7 MHz, CDCla): 5 156,6 (C), 153,0 (C), 152,9 (C), 151,9 (C), 150,6 (C), 149,4 (2 3 C), 136,2 (C), 131,8 (C), 116,9 (C), 85,0 (2 x C), 83,3 (C), 82,8 (C), 82,49 (C), 82,46 (C), 73,3 (CH), 71,5 (CH), 67,2 (CH), 64,5 (CH2), 51,3 (CH), 28,0, 27,72, 27,68, 27,6 (4 x CH3). MS-ESI+ para C40H64N5O17+, (M+H)+ calc, 886,4287, encontrado 886,4289,
C. Preparation del compuesto 4a, 4b o 4c.
Etapa 1 - La primera fraccion de B anterior que contiene principalmente los compuestos 2a o 2b (1,46 g, 1,481 mmol) se disolvio en MeOH (29 ml) y se anadio metoxido sodico en MeOH (1 M, 8,14 ml, 8,14 mmol). Despues de dejar a temperatura ambiente durante 20 h la solucion se neutralizo con una resina Dowex 50WX8 (H+) despues los solidos se filtraron y se evaporo el disolvente.
Etapa 2 - La segunda fraccion de B anterior que contiene principalmente 3a, 3b o 3c (2,68 g, 3,02 mmol) se disolvio en MeOH (54 ml) y se anadio metoxido sodico en MeOH (1 M, 12,10 ml, 12,10 mmol). Despues de dejar a temperatura ambiente durante 20 h la solucion se neutralizo con una resina Dowex 50WX8 (H+) despues los solidos se filtraron y se evaporo el disolvente.
Los productos de la etapa 1 y la etapa 2 anteriores se combinaron y se cromatografiaron en gel de sllice (gradiente de 0 a 15 % de MeOH en Chub) para dar 4a, 4b o 4c como un solido de color crema (1,97 g). RMN 1H (500 MHz, DMSO d6):5 12,67 (s a, D2O intercambiado, 1H), 5,48 (d, J = 5,2 Hz, D2O intercambiado, 1H), 5,43 (t, J = ~1,9 Hz, despues del D2O intercambiado se volvio un d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,00 (s a, D2O intercambiado, 1H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, D2O intercambiado, 1H), 3,89 (dt, J= 5,2, 3,8 Hz, despues del D2O intercambiado se volvio un t, J= 3,9 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 6,0, 3,7 Hz, despues del D2O intercambiado se volvio un d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,52 - 3,39 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,41 (s, 18H). RMN 13C (125,7 MHz, DMSO d6): 5 157,9 (C), 151,1, (C), 149,8 (2 x C), 134,6 (C), 131,4 (C), 118,8 (C), 83,5 (2 x C), 81,3 (C), 78,2 (CH), 76,5 (CH), 68,1 (CH), 66,8 (CH), 60,6 (CH2), 54,4 (CH), 27,9 (CH3), 27,6 (2 x CH3). MS-ESI+ para C25H40N5O11+, (M+H)+ calc. 586,2719, encontrado 586,2717.
D. Preparation del compuesto 5a, 5b o 5c
El compuesto 4a, 4b o 4c (992 mg, 1,69 mmol) se disolvio en piridina anhidro y se concentro. El residuo se disolvio en CH2O2 anhidro (10 ml) y piridina (5 ml) en una atmosfera de nitrogeno y la solucion se enfrio a -42 °C en un bano
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15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de acetonitrilo/hielo seco. Se anadio diclorofosfato de metilo (187 |jl, 1,86 mmol) gota a gota y la mezcla se agito durante 2 h 20 min. Se anadio agua (10 ml) a la solucion fria que se retiro despues del bano frio y se diluyo con acetato de etilo (50 ml) y solucion saturada de NaCl (30 ml). La porcion organica se separo y se lavo con solucion saturada de NaCl. Las porciones acuosas combinadas se extrajeron dos veces adicionales con acetato de etilo y las porciones organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La purificacion por cromatografia en columna ultrarrapida en gel de silice (eluyendo con metanol al 2 - 20 % en acetato de etilo) dio el fosfato de metilo dclico 5a, 5b o 5c (731 mg, 65 %). RMN 1H (500 MHz, CDCh,): 5 11,72 (bs, D2O intercambiado, 1H), 5,63 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 5,41 (s, D2O intercambiado, 1H), 4,95 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 4,70 (dt, J = 12,4, 1,8 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 22,1, 12,1 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 3,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,58 (d, J = 11,7 Hz, 3H), 2,10 (bs, D2O intercambiado, 1H + H2O), 1,50 (s, 9H), 1,46 (s, 18H). RMN 13C (125,7 MHz, CDCla, linea central 5 77,0): 5 157,5 (C), 151,2 (C), 149,6 (2 x C), 134,5 (C), 132,3 (C), 117,6 (C), 84,7 (2 x C), 82,8 (C), 77,3 (CH), 74,8 (d, J= 4,1 Hz, CH), 69,7 (CH2), 68,8 (d, J = 4,1 Hz, CH), 68,6 (d, J= 5,9 Hz, CH), 56,0 (d, J= 7,4 Hz, CH3), 51,8 (CH), 28,1 (CH3), 27,8 (CH3). MS-ESI+ para C26H40N5NaO13P+ (M+Na)+, calc. 684,2252, encontrado 684,2251.
E. Preparation del compuesto 6a, 6b o 6c
El compuesto 5a, 5b o 5c (223 mg, 0,34 mmol) se disolvio en CH2Cl2 anhidro (7 ml) en atmosfera de nitrogeno. Se anadio DMSO anhidro (104 jl, 1,46 mmol) y la solucion se enfrio a -78 °C. Se anadio anhidrido trifluoroacetico (104 jl, 0,74 mmol) gota a gota y la mezcla se agito durante 40 min. Se anadio N,N-diisopropiletilamina (513 jl, 2,94 mmol) y se continuo la agitacion durante 50 min a -78 °C. Se anadio una solucion saturada de NaCl (20 ml) y la mezcla se retiro del bano frio y se diluyo con CH2O2 (30 ml). Se anadio acido acetico glacial (170 jl, 8,75 mmol) y la mezcla se agito durante 10 min. Las capas se separaron y la fase acuosa se lavo con CH2O2 (10 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con HCl acuoso al 5 %, una solucion de NaCl saturada 3:1: una solucion de NaHCl3 al 10 % y una solucion de NaCl saturada sucesivamente, se seco sobre MgSO4 y se concentro para dar el compuesto 6a, 6b o 6c (228 mg, cuant.) de pureza adecuada para uso adicional. RMN 1H (500 MHz, CDCl3): 5 5,86 (m, 1 H), 5,07 (m, 1 H), 4,70 - 4,64 (m, 2 H), 4,49-4,40 (m, 1 H), 4,27 (m, 1 H), 3,56, m, 4 H), 1,49 (s, 9 H), 1,46 (s, 18 H) ppm. RMN 13C (500 MHz, CDCla): 5 157,5 (C), 151,1 (C), 150,6 (2 C), 134,6 (C), 132,7 (C), 116,6 (C), 92,0 (C), 84,6 (2 C), 83,6 (C), 78,0 (CH), 76,0 (CH), 70,4 (CH2), 67,9 (CH), 56,2 (CH3) 56,0 (CH), 28,2 (3 CH3), 26,8 (6 CH3) ppm. RMN 31P (500 MHz, CDCh): 5 - 6,3 ppm.
F. Preparation de compuesto 7: 8-amino-4a,5a,6,9,11,11a,12,12a-octahidro-2,12,12-trihidroxi-2-6xido de
(4aR,5aR,11aR,12aS)-1,3,2-dioxafosforino[4',5':5,6]pirano[3,2-g]pteridin-10(4H)-ona,
El compuesto 6a, 6b o 6c (10 mg, 14,8 jmol) se disolvio en acetonitrilo seco (0,2 ml) y se enfrio a 0 °C. Se anadio bromotrimetilsilano (19,2 jl, 148 jmol) gota a gota y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante5 h durante cuyo tiempo se formo un precipitado. Se anadio HCl(ac) (10 jl, 37 %) y la mezcla se agito durante unos 15 min adicionales. La mezcla se centrifugo durante 15 min (3000 g) y se recogio el precipitado resultante. Se anadio acetonitrilo (0,5 ml) y la mezcla se centrifugo durante 15 min adicionales. Se repitio el lavado de acetonitrilo y la centrifugacion dos veces adicionales y el solido resultante se seco a vacio alto para dar el compuesto 7 (4 mg, 75 %). RMN 1H (500 MHz, D2O): 5 5,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 4,34 (dt, J = 13, 1,6 Hz, 1H), 4,29 - 4,27 (m, 1H), 4,24 - 4,18 (m, 1H), 3,94 (m a, 1H), 3,44 (t, J = 1,4 Hz, 1H). RMN 31P (500 MHz, D2O): 5 -4,8 MS-ESI+ para C10H15N5O8P+, (M+H)+ calc. 364,0653, encontrado 364,0652.
Ejemplo 2. Comparacion del precursor Z (PMPc) preparado sinteticamente con el preparado a partir de E. coli en la sintesis in vitro de Moco
La sintesis in vitro de Moco se comparo usando muestras de precursor Z sintetico (PMPc) y PMPc purificado de E. coli. La sintesis de Moco tambien implico el uso de los componentes purificados MPT sintasa, gefirina, molibdato, ATP y apo-sulfito oxidasa de E. coli. Vease la Patente de Estados Unidos n.° 7.504.095 y "Biosynthesis and molecular biology of the molybdenum cofactor (Moco)" n Metal Ions in Biological Systems, Mendel, Ralf R. y Schwarz, Gunter, Informa Plc, 2002, Vol. 39, paginas 317-68. El ensayo se basa en la conversion de PMPc en MPT, la posterior insercion de molibdato usando gefrina recombinante y ATP y finalmente la reconstitucion de la apo- sulfito oxidasa humana.
Como se muestra en la Figura 1, la sintesis de Moco a partir de PMPc sintetico se confirmo, y no se encontraron diferencias en la conversion de Moco en comparacion con el PMPc purificado de E. coli.
Ejemplo 3. Comparacion del precursor Z (PMPc) preparado sinteticamente con el preparado a partir de E. coli en la sintesis in vitro de MTP
La sintesis in vitro de Moco se comparo usando muestras de precursor Z sintetico (PMPc) y PMPc purificado de E. coli. La sintesis de MPT tambien implico el uso la MPT sintasa de E. coli ensamblada in vitro. Vease la Patente de Estados Unidos n.° 7.504.095 y "Biosynthesis and molecular biology of the molybdenum cofactor (Moco)" n Metal Ions in Biological Systems, Mendel, Ralf R. y Schwarz, Gunter, Informa Plc, 2002, Vol. 39, paginas 317-68. Se realizaron tres repeticiones de cada experimento y se muestran en las Figuras 2 y 3.
Como se muestra en las Figura 2 y 3, la sfntesis de MPT a partir de PMPc sintetico se confirmo, y no se encontraron diferencias aparentes en la conversion de MTP cuando se compararon con el PMPc purificado de E. coli. Se ve una conversion lineal de PMPc en MPT en todas las muestras confirmando la identidad del PMPc sintetico (vease la Figura 2). Se cree que las ligeras diferencias entre las repeticiones se deben a una determination imprecisa de la 5 concentration de PMPc sintetico dada la presencia de cromoforos interferentes.
Ejemplo 4. Preparation del precursor Z (PMPc)
10
A. Preparacion de materiales de partida
imagen192
B. Introduccion del fosfato protegido
imagen193
La formation del fosfato ciclico usando el intermedio [10] (630 mg) dio el producto deseado [11] como una mezcla 1:1 de diastereoisomeros (494 mg, 69 %).
5
imagen194
Esquema 24.
Dess-Martin
Boc„N N N O
TMSBr (10 eq.
MeCN
Boc„N
TFAA, DMSO,
Dess-Martin
Base de Humgs
Oxidacion
-78°C. DCM
Boc„N N N O
TMSBr (10 eq.
MeCN
H
cPMP
C. Oxidacion y desproteccion global de la molecula
5 La oxidacion del alcohol secundario en el gem-diol fue exitosa en el intermedio [12], pero el producto oxidado [13] mostro inestabilidad significativa y no pudo purificarse. Por esta razon, se intento la desproteccion del fosfato antes de la oxidacion. Sin embargo, la reaccion del intermedio [11] con TMSBr dio lugar a la desproteccion completa de la molecula dando un intermedio [14]. Un intento de oxidar el alcohol en el gem-diol usando el peryodinano de Dess- Martin dio la pteridina aromatizada [15].
10
La oxidacion del intermedio [11] con el peryodinano de Dess-Martin dio una mezcla de materiales de partida, productos oxidados y varios productos secundarios. Finalmente, el intermedio [11] se oxido usando el metodo descrito en el Ejemplo 1. Tras el tratamiento, solamente se observo oxidacion parcial, dejando una mezcla 2:1 de [11 ]/[16]. La mezcla en bruto se sometio a la desproteccion final. Se obtuvo un solido blanco y se analizo por RMN 15 y por HPLC-MS. Estos analisis sugirieron que se ha producido PMPc junto con el precursor [11] desprotegido.
Debido a que las condiciones de HPLC analltica dieron una buena separation del PMPc de la mayorla de impurezas, este metodo se repetira en una HPLC preparativa para aislar el material final.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el proceso: (a) hacer reaccionar un compuesto de formula (II):
    imagen2
    cada R1 es independientemente H o un grupo protector, con un compuesto de formula (III):
    imagen3
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen4
    (e) desproteger el compuesto de formula (VII) para preparar el compuesto de formula (I). 2. El proceso de la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula (II) es:
    imagen5
  2. 4. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la fosforilacion de la etapa (c) comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (V) con un agente de fosforilacion P(V).
  3. 5. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la desproteccion del compuesto de formula (VII) se realiza en condiciones anaerobias.
  4. 6. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el compuesto de formula (IV) es:
    imagen6
  5. 7. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el compuesto de formula (V) es:
    5
    10
    15
    imagen7
  6. 8. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el compuesto de formula (VI) es:
    imagen8
  7. 9. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el compuesto de formula (VII) es:
    imagen9
  8. 10. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el proceso comprende adicionalmente formular el compuesto de formula (I) como una composition farmaceutica.
  9. 11. Un compuesto de formula (IV):
    imagen10
    o una forma salina farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que: cada R1 es independientemente H o un grupo protector.
  10. 12. Un compuesto de formula (V):
    imagen11
    o una forma salina farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que: cada R1 es independientemente H o un grupo protector.
    5
    10
    15
    20
    25
  11. 13. Un compuesto de formula (VI):
    imagen12
    o una forma salina farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que: cada R1 es independientemente H o un grupo protector.
  12. 14. Un compuesto de formula (VII):
    imagen13
    o una forma salina farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que: cada R1 es independientemente H o un grupo protector.
  13. 15. Un proceso para preparar un compuesto de formula (XIII):
    imagen14
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el proceso: (a) hacer reaccionar un compuesto de formula (II):
    O
    imagen15
    con un compuesto de formula (III):
    imagen16
    para producir un compuesto de formula (IV):
    5
    10
    15
    imagen17
    en las que:
    cada R1 es independientemente H o un grupo protector;
    (b) proteger selectivamente el compuesto de formula (IV) para preparar un compuesto de formula (V):
    imagen18
    (e) desproteger el compuesto de formula (XIV) para preparar el compuesto de formula (XIII).
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