ES2657121T3 - Derivados de diazacarbazol como ligandos tau-pet - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula**Fórmula** en la que R es hidrógeno o tritio; F es flúor o 18flúor; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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de transición con ácidos piridinborónicos apropiados 3, un catalizador como, por ejemplo, Pd(dppf)Cl2 y una base como, por ejemplo, carbonato de potasio en un disolvente adecuado como DMF. De forma alternativa, el 1,6-diazacarbazol 2 se convierte primero en los intermedios protegidos 8 mediante reacción con un reactivo adecuado, por ejemplo, di-terc-butildicarbonato, en un disolvente adecuado como, por ejemplo, DMF, seguido de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metales de transición para dar los intermedios 9 usando ácidos pridinborónicos apropiados 3, un catalizador como, por ejemplo, Pd(dppf)Cl2 y una base como, por ejemplo, carbonato de potasio en un disolvente como DMF. La desprotección da lugar, a continuación, a compuestos de fórmula I.

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De acuerdo con el esquema 2, un compuesto de fórmula I, en la que R es hidrógeno, se puede preparar tratando un compuesto de fórmula 4 (X = Br, Cl, nitro); preparado de acuerdo con la síntesis de los compuestos de fórmula I descrita en el esquema 1, con un reactivo fluorante adecuado como, por ejemplo, fluoruro de potasio o fluoruro de

15 tetrabutilamonio en un disolvente adecuado como, por ejemplo, DMF o DMSO.

Los compuestos de fórmula I en la que R es tritio o F es 18F

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20 se pueden preparar de manera convencional como se describe en los ejemplos específicos. Los compuestos de fórmula I no contienen simultáneamente tritio y 18F.

Aislamiento y purificación de los compuestos

25 El aislamiento y la purificación de los compuestos e intermedios descritos en el presente documento se pueden efectuar, si se desea, mediante cualquier procedimiento de separación o purificación adecuado, tal como, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina, cromatografía en capa gruesa, cromatografía preparativa de líquidos a baja o alta presión o una combinación de estos

30 procedimientos. Se pueden encontrar ilustraciones específicas de procedimientos de separación y aislamiento adecuados por referencia a las preparaciones y ejemplos descritos a continuación en el presente documento. Sin embargo, por supuesto, también se podrían usar otros procedimientos de separación o aislamiento equivalentes. Las mezclas racémicas de compuestos quirales de fórmula I se pueden separar usando HPLC quiral.

35 Sales de compuestos de fórmula I

Los compuestos de fórmula I son básicos y se pueden convertir en una sal de adición de ácido correspondiente. La conversión se consigue mediante tratamiento con al menos una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos 40 orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Típicamente, la base libre se disuelve en un disolvente orgánico inerte, tal como éter dietílico, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares, y se añade el ácido en un disolvente similar. La temperatura se

45 mantiene entre 0 °C y 50 °C. La sal resultante precipita espontáneamente o se puede precipitar mediante adición de un disolvente menos polar.

Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de fórmula I se pueden convertir en las correspondientes bases libres mediante tratamiento con al menos un equivalente estequiométrico de una base adecuada, tal como 50 hidróxido de sodio o potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, amoníaco y similares.

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Estructura

Denominación % de desplazamiento de [3H]T808 (10 nM) Ej.

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3H-2-(6-fluoro-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3b;3',4'-d]pirrol imagen10 2

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[18F]-2-(6-fluoro-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3b;3',4'-d]pirrol imagen12 3

Figura A:

Autorradiograma de 3H-2-(6-fluoro-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol incubado con una sección cortical de 5 cerebro humano obtenido de un paciente con EA en estadio V de Braak. La concentración del radioligando fue de 3,2 nM. El radioligando muestra una tinción punteada de agregados de tau en un patrón de distribución en capas.

Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de soluciones para

10 inyección.

Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden procesar con vehículos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Los vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa,

15 azúcar invertido, glucosa y similares. Los adyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, se pueden usar para soluciones acuosas para inyección de sales solubles en agua de compuestos de fórmula I, pero por regla general no son necesarios. Los vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.

20 Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para modificar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.

25 La dosificación puede variar dentro de límites amplios y, por supuesto, se puede ajustar a las necesidades individuales en cada caso particular.

Sección experimental:

30 Ejemplo 1 2-(6-Fluoro-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol

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Etapa 1: N-[3-(2,6-dicloro-3-piridil)-4-piridil]carbamato de terc-butilo

Un matraz precalentado se evacuó y se llenó de nuevo con argón varias veces y se cargó con 3-yodopiridin-4ilcarbamato de terc-butilo (4,56 g, 14,2 mmol), ácido 2,6-dicloropiridin-3-ilborónico (5,46 g, 28,4 mmol), Pd(OAc)2 40 (320 mg, 1,42 mmol) y trifenilfosfina (371 mg, 1,41 mmol) en atmósfera de argón. Se añadió trietilamina (4,32 g, 5,94 ml, 42,7 mmol) en DMF (137 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100 ºC y se agitó durante 3 h. El disolvente se evaporó casi por completo. Se añadió agua y la suspensión del producto bruto se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua (3 x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó. La trituración del producto bruto con diclorometano proporcionó 1,92 g del producto deseado.

45 La fase de diclorometano se evaporó y se purificó por cromatografía flash (utilizando gel de sílice y un gradiente acetato de etilo/heptano) para producir un total de 3,39 g (~90 % de pureza, 63 % de rendimiento) de N-[3-(2,6dicloro-3-piridil)-4-piridil]carbamato de terc-butilo como un sólido amarillo claro.

EM: m/z = 340,1 (M+H)+.

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Claims (1)

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