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ES2564388T3 - Modulador del receptor androgénico para el tratamiento del cáncer de próstata y enfermedades asociadas con el receptor androgénico - Google Patents

Modulador del receptor androgénico para el tratamiento del cáncer de próstata y enfermedades asociadas con el receptor androgénico Download PDF

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ES2564388T3
ES2564388T3 ES07754060.7T ES07754060T ES2564388T3 ES 2564388 T3 ES2564388 T3 ES 2564388T3 ES 07754060 T ES07754060 T ES 07754060T ES 2564388 T3 ES2564388 T3 ES 2564388T3
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Spain
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aryl
alkyl
alkenyl
arylalkyl
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ES07754060.7T
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Michael E. Jung
Charles L. Sawyers
Samedy Ouk
Chris Tran
John Wongvipat
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University of California Berkeley
University of California San Diego UCSD
Original Assignee
University of California Berkeley
University of California San Diego UCSD
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Publication date
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Publication of ES2564388T7 publication Critical patent/ES2564388T7/es
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Abstract

Un compuesto según la fórmula II:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Het es seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula** en donde R4, R5, R6 y R7 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, halógeno, CN, NO2, OR11, SR11, NR11R12, NH(CO)OR11, NH(CO)NR11R12, NR12(CO)R11, O(CO)R11, O(CO)OR11, O(CS)R11, NR12(CS)R11, NH(CS)NR11R12, y NR12(CS)OR11, en donde cualquiera de R4, R5, R6 y R7 puede estar unido a un R4, R5, R6 y R7 adyacente para formar un ciclo que puede ser aromático, aromático sustituido, aromático o no aromático heterocíclico, aromático o no aromático heterocíclico sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, en donde X es seleccionado de entre azufre, oxígeno y NR8, y en donde R8 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, halógeno, (CO)R11, (CO)OR11, (CS)R11 y (CS)OR11; y en donde: A es azufre y B es oxígeno; R11 y R12 son independientemente seleccionados de entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, compuesto aromático o no aromático heterocíclico, o compuesto aromático o no aromático heterocíclico sustituido, o R11 y R12 pueden estar unidos para formar un ciclo que puede ser aromático o no aromático heterocíclico, o aromático heterocíclico sustituido, R1 es seleccionado de entre arilo y arilo sustituido, R2 y R3 son independientemente seleccionados de entre hidrógeno, arilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, compuesto aromático o no aromático heterocíclico, compuesto aromático o no aromático heterocíclico sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido; cada alquilo sustituido está sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de entre hidroxilo, bromo, fluoro, cloro, yodo, mercapto o tio, ciano, alquiltio, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, carboalcoilo, alquilo, alquenilo, nitro, amino, alcoxilo y amido; cada cicloalquilo sustituido, alquenilo sustituido o alquinilo sustituido está sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de entre halógeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, arilo, ariloxilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, bromo, fluoro, cloro, yodo, mercapto, heterociclilo, heteroarilo, carboxilo, carboalcoilo, alquenilo y amido; cada arilalquilo sustituido, arilalquenilo sustituido o arilalquinilo sustituido está sustituido en la porción arílica con uno o más grupos independientemente seleccionados de entre halógeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, arilo, ariloxilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, bromo, fluoro, cloro, yodo, mercapto, heterociclilo, heteroarilo, carboxilo, carboalcoilo, alquenilo y amido; cada arilo sustituido o compuesto aromático sustituido está sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de entre halo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxilo, ariloxialquilo, arilalcoxilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxilo, hidroxilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, carbamoilo, alquilcarbamoilo, carboxilo amidificado, carboxialquilo amidificado, alquil-carboxialquilo amidificado, tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino, arilsulfonaminocarbonilo, bromo, fluoro, cloro, yodo, mercapto o tio, heterociclilo, carboxilo, carboalcoilo, alcoxilo y amido; cada heteroarilo sustituido o compuesto aromático heterocíclico sustituido está sustituido con de uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de entre halógeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, arilo, ariloxilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, bromo, fluoro, cloro, yodo, mercapto, heterociclilo, heteroarilo, carboxilo, carboalcoilo, alquenilo y amido; y cada amino sustituido tiene 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxilo, ariloxialquilo, arilalcoxilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, arilalquinilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxilo, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, arilaminocarbonilo, arilcarboniloxilo, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino y arilsulfonaminocarbonilo.

Description

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DESCRIPCION
Modulador del receptor androgenico para el tratamiento del cancer de prostata y enfermedades asociadas con el receptor androgenico
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos de hidantomas, tiohidantomas, ditiohidantomas, hidantoiniminas y tiohidantoiniminas, metodos para utilizar dichos compuestos en el tratamiento de estados asociados con el receptor androgenico, tales como enfermedades relacionadas con la edad, por ejemplo, el cancer de prostata, y a composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos.
Antecedentes de la invencion
El cancer de prostata es el caso mas comun de cancer y la segunda causa principal de muerte por cancer en el hombre occidental. Cuando el cancer esta localmente confinado, la enfermedad puede ser curada mediante cirugfa o radiacion. Sin embargo, el 30% de dichos canceres presentan recidivas con enfermedad metastasica distante y otros presentan una enfermedad avanzada al hacer el diagnostico. La enfermedad avanzada es tratada mediante castracion y/o administracion de compuestos antiandrogenicos, la llamada terapia de privacion de androgenos. La castracion disminuye los niveles de androgenos circulantes y reduce la actividad del receptor androgenico (AR; del ingles, androgen receptor). La administracion de compuestos antiandrogenicos bloquea la funcion del AR al competir en la union de los androgenos y, por lo tanto, reduce la actividad del AR. Aunque inicialmente eficaces, estos tratamientos fracasan rapidamente y el cancer se vuelve refractario a hormonas.
Recientemente se ha identificado la sobreexpresion del AR y se ha validado como una causa del cancer de prostata refractario a hormonas (Nat. Med. 2004, 10, 33-39). La sobreexpresion del AR es suficiente para causar la progresion del cancer de prostata sensible a hormonas al cancer de prostata refractario a hormonas, lo que sugiere que inhibidores del AR mejores que los farmacos actuales pueden lentificar la progresion del cancer de prostata. Se ha demostrado que el aR y la union de sus ligandos son necesarios para el desarrollo del cancer de prostata refractario a hormonas, lo que indica que el AR es aun una diana para esta enfermedad. Se ha demostrado tambien que la sobreexpresion del Ar convierte los compuestos antiandrogenicos de antagonistas en agonistas en el cancer de prostata refractario a hormonas (un antagonista del AR inhibe la actividad del AR, y un agonista del AR estimula la actividad del AR). Los datos de este trabajo explican por que la castracion y los compuestos antiandrogenicos no consiguen evitar la progresion del cancer de prostata y revelan propiedades no reconocidas del cancer de prostata refractario a hormonas.
La bicalutamida (marca comercial: Casodex) es el compuesto antiandrogenico mas comunmente utilizado. Aunque presenta un efecto inhibitorio sobre el AR en el cancer de prostata sensible a hormonas, no consigue suprimir el Ar cuando el cancer se vuelve refractario a hormonas. Dos puntos debiles de los compuestos antiandrogenicos actuales son culpados del fracaso en cuanto a prevenir la progresion del cancer de prostata de la fase sensible a hormonas a la enfermedad refractaria a hormonas y en cuanto a tratar eficazmente el cancer de prostata refractario a hormonas. Uno es sus debiles actividades antagonicas, y el otro es sus potentes actividades agonistas cuando el AR esta sobreexpresado en el cancer de prostata refractario a hormonas. Por lo tanto, son necesarios mejores inhibidores del AR con actividades antagonicas mas potentes y mmimas actividades agonistas para retrasar la progresion de la enfermedad y para tratar el fatal cancer de prostata refractario a hormonas.
Se han preferido los compuestos antiandrogenicos no esteroides a los compuestos esteroides para el cancer de prostata porque son mas selectivos y presentan menos efectos secundarios. En las Patentes de EE.UU. numeros 4.097.578, 5.411.981 y 5.705.654, las solicitudes publicadas de EE.UU. 2004/0009969 y 2007/0004753,, y las solicitudes internacionales PCT publicadas como WO 97/00071, WO 00/17163 y WO 06/124118 se describio una gran variedad de tales compuestos.
En consecuencia, la identificacion de compuestos que tuvieran una elevada potencia para antagonizar la actividad androgenica y que tuvieran una minima actividad agonista derrotana al cancer de prostata refractario a hormonas (HRPC; del ingles, hormone refractory prostate cancer) y evitana o lentificana la progresion del cancer de prostata sensible a hormonas (HSPC; del ingles, hormone sensitive prostate cancer). En la tecnica existe la necesidad de la identificacion de moduladores selectivos del receptor androgenico, tales como moduladores que sean no esteroides, atoxicos y tisularmente selectivos.
En el Documento WO 2005/042488 se describen compuestos que presentan una accion inhibitoria de peptidasas, que son utiles para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes.
En el Documento WO 01/92253 se describen compuestos que son inhibidores de la adhesion celular mediada por aLp2, que podnan ser utiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
En el Documento US 5.434.176 se describen compuestos que presentan actividad antiandrogenica.
En el Documento WO 2006/010642 se describen compuestos que son inhibidores de protema cinasas.
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Sumario de la invencion
Se presenta una serie de compuestos que modulan la funcion de los receptores nucleares de hormonas, especialmente el receptor androgenico. Estos compuestos pueden causar la desaparicion de celulas y tumores de cancer de prostata.
La invencion proporciona un compuesto segun la Formula II:
A
imagen1
Formula II
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde Het es seleccionado del grupo que consiste en:
imagen2
en donde R4, R5, R6 y R7 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, halogeno, CN, NO2, OR11, SR11, NR11R12, NH(CO)ORn, NH(CO)NRnRi2, NRi2(CO)Rn, O(CO)Rn, O(CO)ORn, O(CS)Rn, NRi2(CS)Rn, NH(CS)NRnRi2, y NR12(CS)ORh,
en donde cualquiera de R4, R5, R6 y R7 puede estar unido a un R4, R5, R6 y R7 adyacente para formar un ciclo que puede ser aromatico, aromatico sustituido, aromatico o no aromatico heterodclico, aromatico o no aromatico heterodclico sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido,
en donde X es seleccionado de entre azufre, oxfgeno y NR8, y
en donde R8 es seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, halogeno, (CO)Rn, (CO)ORn, (CS)Rn y (CS)ORn; y en donde:
A es azufre y B es oxfgeno;
R11 y R12 son independientemente seleccionados de entre hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, compuesto aromatico o no aromatico heterodclico, o compuesto aromatico o no aromatico heterodclico sustituido, o
R11 y R12 pueden estar unidos para formar un ciclo que puede ser aromatico o no aromatico heterodclico, o aromatico heterodclico sustituido,
R1 es seleccionado de entre arilo y arilo sustituido,
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R2 y R3 son independientemente seleccionados de entre hidrogeno, arilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, compuesto aromatico o no aromatico heterodclico, compuesto aromatico o no aromatico heterodclico sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido;
cada alquilo sustituido esta sustituido con uno o mas grupos independientemente seleccionados de entre hidroxilo, bromo, fluoro, cloro, yodo, mercapto o tio, ciano, alquiltio, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, carboalcoilo, alquilo, alquenilo, nitro, amino, alcoxilo y amido;
cada cicloalquilo sustituido, alquenilo sustituido o alquinilo sustituido esta sustituido con uno o mas grupos independientemente seleccionados de entre halogeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, arilo, ariloxilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, bromo, fluoro, cloro, yodo, mercapto, heterociclilo, heteroarilo, carboxilo, carboalcoilo, alquenilo y amido;
cada arilalquilo sustituido, arilalquenilo sustituido o arilalquinilo sustituido esta sustituido en la porcion anlica con uno o mas grupos independientemente seleccionados de entre halogeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, arilo, ariloxilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, bromo, fluoro, cloro, yodo, mercapto, heterociclilo, heteroarilo, carboxilo, carboalcoilo, alquenilo y amido;
cada arilo sustituido o compuesto aromatico sustituido esta sustituido con uno o mas grupos independientemente seleccionados de entre halo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxilo, ariloxialquilo, arilalcoxilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxilo, hidroxilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, carbamoilo, alquilcarbamoilo, carboxilo amidificado, carboxialquilo amidificado, alquil-carboxialquilo amidificado, tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino, arilsulfonaminocarbonilo, bromo, fluoro, cloro, yodo, mercapto otio, heterociclilo, carboxilo, carboalcoilo, alcoxilo y amido;
cada heteroarilo sustituido o compuesto aromatico heterodclico sustituido esta sustituido con de uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de entre halogeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, arilo, ariloxilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, bromo, fluoro, cloro, yodo, mercapto, heterociclilo, heteroarilo, carboxilo, carboalcoilo, alquenilo y amido; y
cada amino sustituido tiene 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxilo, ariloxialquilo, arilalcoxilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, arilalquinilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxilo, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, arilaminocarbonilo, arilcarboniloxilo, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino y arilsulfonaminocarbonilo.
Por ejemplo, el compuesto puede ser A51 o A52.
imagen3
La invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la Formula II, o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehfculo, diluyente o agente adyuvante farmaceuticamente aceptable.
La composicion farmaceutica puede incluir una disolucion de dimetilsulfoxido, disolucion salina tamponada con fosfato, y agua. La composicion farmaceutica puede incluir dimetilsulfoxido, una carboximetilcelulosa, un polisorbato y agua.
La invencion tambien se refiere a compuestos para usar en un metodo para prevenir o tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la actividad de receptores nucleares.
La invencion tambien se refiere a compuestos para utilizar en un metodo para prevenir o tratar un trastorno hiperproliferativo, tal como el cancer de prostata sensible a hormonas o el cancer de prostata refractario a hormonas, que puede incluir administrar un compuesto de acuerdo con la Formula II, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesita dicha prevencion o dicho tratamiento, previniendose o tratandose de esta
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manera el trastorno hiperproliferativo. El compuesto puede ser administrado en una dosis en el intervalo de aproximadamente 1 mg por kg de peso corporal al dfa a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal al dfa. El compuesto puede ser administrado, por ejemplo, por inyeccion intravenosa, por inyeccion en un tejido, o intraperitoneal, oral o nasalmente.
El compuesto de acuerdo con la Formula II descrito en esta memoria es un antagonista de un receptor nuclear o un antagonista de un receptor androgenico.
Descripcion de los dibujos
La Figura 1 es un grafico de barras que representa el efecto antagonista de los compuestos A51 y A52 sobre celulas cancerosas HS.
La Figura 2 es un grafico de barras que representa el efecto antagonista de los compuestos A51 y A52 sobre celulas cancerosas HS.
La Figura 3 es un grafico de barras que representa el efecto antagonista de los compuestos A51 y A52 sobre celulas cancerosas HR.
La Figura 4 es un grafico que representa el comportamiento farmacocinetico del compuesto A52.
La Figura 5 es un grafico que representa el efecto del compuesto A52 sobre el tamano de un tumor LnCap con AR sobreexpresado, en una cantidad de 10 mg/kg.
En la Figura 6 se presentan imagenes que representan la desaparicion de actividad luciferasa despues de 17 dfas de tratamiento con el compuesto A52.
Descripcion detallada
La presente invencion se refiere a los compuestos de formula II, utilizando dichos compuestos como moduladores de receptores androgenicos, y a composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y sales de los mismos. Los compuestos de formula II pueden ser empleados para que actuen como agonistas o antagonistas de la funcion del receptor nuclear. Los compuestos pueden ser empleados para que actuen como antagonistas del receptor androgenico. El uso de los compuestos no se limita a afectar al receptor androgenico sino que, por ejemplo, pueden ser ademas utiles para el tratamiento de otras enfermedades relacionadas con la funcion del receptor nuclear. La Formula II puede ser representada como la estructura
A
Formula II
en donde Het es seleccionado de entre las estructuras
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En esta memoria, R4, R5, R6 y R7 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo,
arilalquenilo, arilalquinilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, halogeno, CN, NO2, OR11, SR11, NR11R12, NH(CO)ORn, NH(CO)NRnRi2, NRi2(CO)Rn, O(CO)Rn, O(CO)ORn, O(CS)Rn, NRi2(CS)Rn, NH(CS)NRnRi2, y NRi2(CS)ORii. R4 es preferiblemente Cn o NO2. R5 es preferiblemente trifluorometilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado o halogeno. R6 y R7 son preferiblemente hidrogeno, alquilo 5 o halogeno. Cualquiera de R4, R5, R6 y R7 puede estar unido a un R4, R5, R6 y R7 adyacente para formar un ciclo que puede ser aromatico, aromatico sustituido, aromatico o no aromatico heterodclico, aromatico o no aromatico heterodclico sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. X es seleccionado de entre azufre (S), oxfgeno (O) y NR8, en donde N es nitrogeno y R8 es seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, 10 alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, halogeno, (CO)Rii, (CO)ORii, (Cs)Rii y (CS)ORii.
Ri es arilo o arilo sustituido.
R2 y R3 son independientemente seleccionados de entre hidrogeno, arilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, compuesto aromatico o no aromatico heterodclico, compuesto aromatico o no 15 aromatico heterodclico sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido.
R11 y R12 son independientemente seleccionados de entre hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, compuesto aromatico o no aromatico heterodclico, y compuesto aromatico o no aromatico heterodclico sustituido. R11 y R12 pueden estar unidos para formar un ciclo que puede ser aromatico o no aromatico heterodclico, o aromatico 20 heterodclico sustituido.
Las definiciones siguientes se aplican a los terminos que se utilizan a lo largo de esta memoria descriptiva, a menos que se limiten a otra cosa en casos espedficos.
Como se emplea en esta memoria, el termino "alquilo" significa cadenas hidrocarbonadas ramificadas o no ramificadas, que tienen preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 carbonos, tales como metilo, 25 etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 2-metilpentilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo y similares. "Alquilo sustituido" incluye un grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos funcionales que estan comunmente unidos a dichas cadenas, tales como hidroxilo, bromo, fluoro, cloro, yodo, mercapto o tio, ciano, alquiltio, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, carboalcoilo, alquilo, alquenilo, nitro, amino, alcoxilo, amido, y similares, para formar grupos alquilo tales como trifluorometilo, 330 hidroxihexilo, 2-carboxipropilo, 2-fluoroetilo, carboximetilo, cianobutilo y similares.
A menos que se indique otra cosa, el termino "cicloalquilo", como se emplea en esta memoria solo o como parte de otro grupo, incluye grupos hidrocarbonados dclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 o mas dobles enlaces) que contienen de 1 a 3 anillos, incluyendo monocicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo, que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos, preferiblemente de 3 a 10 carbonos, y que pueden 35 estar fusionados con 1 o 2 anillos aromaticos como los descritos para arilo, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, y ciclohexenilo. "Cicloalquilo sustituido" incluye un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 o mas sustituyentes tales como halogeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, arilo, ariloxilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes incluidos en la definicion de "alquilo 40 sustituido". Por ejemplo,
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y similares.
A menos que se indique otra cosa, el termino "alquenilo", como se emplea en esta memoria solo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente de 2 a 12 45 carbonos, y mas preferiblemente de 2 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluyen uno o mas dobles enlaces en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3- hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12- tetradecatrienilo, y similares. "Alquenilo sustituido" incluye un grupo alquenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, tales como los sustituyentes incluidos anteriormente en las definiciones de "alquilo sustituido" y 50 "cicloalquilo sustituido".
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A menos que se indique otra cosa, el termino "alquinNo", como se emplea en esta memoria solo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente de 2 a l2 carbonos y mas preferiblemente de 2 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluyen uno o mas triples enlaces en la cadena normal, tales como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3- heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares. "Alquinilo sustituido" incluye un grupo alquinilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, tales como los sustituyentes incluidos anteriormente en las definiciones de "alquilo sustituido" y "cicloalquilo sustituido".
Los terminos "arilalquilo", "arilalquenilo" y "arilalquinilo", como se emplean solos o como parte de otro grupo, se refieren a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo como los anteriormente descritos que tienen un sustituyente anlico. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 1- y 2-feniletilo, 2- y 3-fenilpropilo, benzhidrilo y naftilmetilo y similares. "Arilalquilo sustituido" incluye grupos arilalquilo cuya porcion anlica esta opcionalmente sustituida con uno o mas sustituyentes, tales como los sustituyentes incluidos anteriormente en las definiciones de "alquilo sustituido" y "cicloalquilo sustituido".
Los terminos "halogeno" y "halo", como se emplean en esta memoria solos o como parte de otro grupo, se refieren a cloro, bromo, fluor y yodo.
Las expresiones "alquilo halogenado", "alquenilo halogenado" y "alquinilo halogenado", como se emplean en esta memoria solas o como parte de otro grupo, se refieren a "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" que estan sustituidos con uno o mas atomos seleccionados de entre fluor, cloro, bromo y yodo.
A menos que se indique otra cosa, el termino "arilo" o "Ar", como se emplea en esta memoria solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromaticos monodclicos y polidclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porcion anular (tal como fenilo o naftilo, incluyendo 1 -naftilo y 2-naftilo) y puede incluir opcionalmente de uno a tres anillos adicionales fusionados con un anillo carbodclico o un anillo heterodclico (tales como anillos de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo).
"Arilo sustituido" incluye un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos funcionales, tales como halo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxilo, ariloxialquilo, arilalcoxilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxilo, hidroxilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido en donde el amino incluye 1 o 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos anlicos mencionados en las definiciones), carbamoilo, alquil-carbamoilo, carboxilo amidificado, carboxialquilo amidificado, alquil- carboxialquilo amidificado, tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes alqrnlicos expuestos en esta memoria.
A menos que se indique otra cosa, los terminos "heterodclico" y "heterociclo", como se emplean en esta memoria, representan un sistema anular monodclico estable de 5 a 10 miembros, sustituido o no sustituido, que puede ser saturado o insaturado y que consiste en atomos de carbono y de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de entre N, O y S, y en donde los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroatomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El anillo heterodclico puede estar unido a cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de lugar a la creacion de una estructura estable. Los ejemplos de dichos grupos heterodclicos incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, azepinilo, oxoazepinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil- sulfoxido, tiamorfolinil-sulfona, y oxadiazolilo. La expresion "compuesto aromatico heterodclico", como se emplea en esta memoria solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo aromatico de 5 o 7 miembros que incluye 1, 2, 3 o 4 heteroatomos tales como nitrogeno, oxfgeno y azufre y dichos anillos fusionados con un anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo (por ejemplo, benzotiofenilo e indolilo), e incluye posibles N-oxidos. "Heteroarilo sustituido" incluye un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes, tales como los sustituyentes anteriormente incluidos en las definiciones de "alquilo sustituido" y "cicloalquilo sustituido". Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes:
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y similares.
Los compuestos de formula II pueden estar presentes como sales, que estan tambien dentro del alcance de esta invencion. Se prefieren sales farmaceuticamente aceptables (es decir, atoxicas y fisiologicamente aceptables). Si los compuestos de formula II tienen, por ejemplo, al menos un centro basico, pueden formar sales por adicion de acido. Estas se forman, por ejemplo, con acidos inorganicos fuertes, tales como acidos minerales, por ejemplo, acido sulfurico, acido fosforico y un acido halogentndrico, con acidos carboxflicos organicos fuertes, tales como acidos alcanocarboxflicos de 1 a 4 atomos de carbono que estan no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, con halogeno, por ejemplo, acido acetico, tales como acidos dicarboxflicos saturados o insaturados, por ejemplo, los acidos oxalico, malonico, succmico, maleico, fumarico, ftalico y tereftalico, tales como acidos hidroxicarboxflicos, por ejemplo, los acidos ascorbico, glicolico, lactico, malico, tartarico y cftrico, tales como aminoacidos (por ejemplo, acido aspartico o acido glutamico o lisina o arginina), o acido benzoico, o con acidos sulfonicos organicos, tales como acidos alquil (C1-C4)- o aril-sulfonicos que estan no sustituidos o sustituidos con, por ejemplo, halogeno, por ejemplo, los acidos metilsulfonico y p-toluenosulfonico. Tambien se pueden formar las correspondientes sales por adicion de acido que tengan, si se desea, un centro basico adicionalmente presente. Los compuestos de formula II que tienen al menos un grupo acido (por ejemplo, COOH) pueden tambien formar sales con bases. Las sales adecuadas con bases son, por ejemplo, sales metalicas, tales como sales de metales alcalinos o metales alcalinoterreos, por ejemplo, sales de sodio, potasio y magnesio, o sales con amomaco o una amina organica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri-alquil inferior-amina, por ejemplo, etil-, terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetil-propil-amina, o una mono-, di- o tri-hidroxialquil inferior-amina, por ejemplo, mono-, di- o tri-etanolamina. Se pueden formar ademas las correspondientes sales internas. Tambien se incluyen sales que son inadecuadas para usos farmaceuticos pero que pueden ser empleadas, por ejemplo, para el aislamiento o la purificacion de compuestos libres de formula II o sus sales farmaceuticamente aceptables. Las sales preferidas de los compuestos de formula II que contienen un grupo basico incluyen monohidrocloruro, hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato y nitrato. Las sales preferidas de los compuestos de formula II que contienen un grupo acido incluyen sales de sodio, potasio y magnesio y aminas organicas farmaceuticamente aceptables.
El termino "modulador" empleado en esta invencion se refiere a un compuesto qrnmico con capacidad para potenciar (por ejemplo, actividad "agonista") o inhibir (por ejemplo, actividad "antagonista") una propiedad funcional de una actividad o proceso biologicos (por ejemplo, actividad enzimatica o union a receptor); dicha potenciacion o inhibicion puede estar supeditada a la aparicion de un suceso espedfico, tal como la activacion de una via de transduccion de senales, y/o se puede manifestar solo en tipos celulares particulares.
La expresion "esteres profarmacos", como se emplea en esta memoria, incluye iminas, esteres y carbonatos formados al hacer reaccionar uno o mas hidroxilos de compuestos de formula II con agentes acilantes sustituidos con alquilo, alcoxilo o arilo, empleando procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica para generar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos y similares. Cualquier compuesto que pueda ser convertido in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto de formula II) es un profarmaco. En la tecnica se conocen bien varias formas de profarmacos. En (1) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Capftulo 31 (Academic Press, 1996); (2) Design of Prodrugs, redactado por H. Bundgaard (Elsevier, 1985); y (3) A Textbook of Drug Design and Development, redactado por P. Krogsgaard-Larson y H. Bundgaard, Capftulo 5, paginas 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991), se presenta una amplia descripcion de profarmacos y derivados de profarmacos.
Sintesis
Los compuestos de formula II de la invencion pueden ser preparados como se muestra en los siguientes esquemas de reaccion y la descripcion de los mismos, asf como mediante relevantes procedimientos bibliograficos publicados
que pueden ser empleados por quien tiene experiencia en la tecnica. Los reactivos y procedimientos ejemplares para estas reacciones aparecen mas adelante y en los Ejemplos operativos.
Esquema 1
Het-NCO
or
Het-NCS
A1
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5 Como se ilustra en el Esquema 1, se pueden preparar compuestos de formula A4 a partir del producto intermedio A3 con un apropiado agente electrofilo. Se pueden obtener productos intermedios de formula A3 al hacer reaccionar productos intermedios A1 con A2 en un disolvente apropiado, tal como N,N-dimetilformamida. Los productos intermedios A1 y A2 se pueden obtener comercialmente, se pueden preparar por metodos conocidos en la bibliograffa o pueden ser facilmente preparados por un experto en la tecnica. Se pueden tratar compuestos de 10 formula A3 con acido para obtener compuestos de formula A5. Se pueden tratar compuestos de formula A5 con reactivo de Lawesson para obtener compuestos de formula A6.
Esquema 2: Smtesis de A51
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Smtesis de 3-(trifluorometil)piridina-N-oxido, A8
15 Se anadio peroxido de hidrogeno al 30% (4 ml) a una mezcla de 3-(trifluorometil)piridina A7 (1,47 g, 10 milimoles) y metiltrioxorrenio (0,0025 g, 0,01 milimoles) en diclorometano (2 ml). Se agito la mezcla a temperatura ambiental durante 5 horas. Se anadio una pequena porcion de MnO2 (3 mg) y se agito el medio durante 1 hora adicional y luego se anadio diclorometano (50 ml). El medio fue lavado con salmuera, secado sobre MgSO4 y concentrado para obtener el compuesto A8 en forma de polvo blancuzco (1,56 g, 9,6 milimoles, 96%). 1H NMR (400 MHz, CDCh), 6: 20 7,22-7,23 (m, 2H), 8,15 (d, J = 3,6, 1H), 8,23 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCla) 6: 120,50 (q, J = 3,5 Hz), 121,58 (q,
J = 271,4 Hz), 126,48, 130,10 (q, J = 34,5 Hz), 136,52 (q, J = 3,7 Hz), 141,89.
Smtesis de 2-ciano-3-(trifluorometil)piridina, A9
Se anadieron cianuro de trimetilsililo (0,99 g, 10 milimoles) y trietilamina (2,02 g, 20 milimoles) a una disolucion de 3- (trifluorometil)piridina-N-oxido A8 (1,3 g, 8 milimoles) en acetonitrilo. La mezcla fue agitada a temperatura ambiental 25 durante 24 horas y fue luego lavada con disolucion saturada de Na2CO3 y sometida a extraccion con diclorometano.
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La capa organica fue secada sobre MgSO4 y fue concentrada para obtener un residuo marron que fue sometido a cromatograffa (EtOAc:pentano, 1:2). Se obtuvo el compuesto A9 en forma de solido de color amarillo claro (0,715 g, 4,16 milimoles, 52%). 1H NMR (400 MHz, CDCls) 6: 7,73 (dd, Ji = 8,0 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCla) 6: 114,18, 121,74 (q, J = 272,3 Hz), 126,65, 130,45 (q, J = 33,8 Hz), 131,25, 134,66 (q, J = 4,2 Hz), 153,44.
Smtesis de 2-ciano-3-(trifluorometil)-5-nitropiridina, A10
Se anadio anhffdrido trifluoroacetico (1,68 g, 8 milimoles) a una mezcla de A9 (0,688 g, 4 milimoles) y nitrato de tetrametilamonio (1,09 g, 8 milimoles) en 1,2-dicloroetano. La mezcla fue hermeticamente encerrada y fue calentada a 60 °C durante 48 horas. La mezcla fue lavada con disolucion saturada de bicarbonato sodico y fue sometida a extraccion con acetato de etilo. La capa organica fue secada sobre MgSO4 y fue concentrada para obtener un residuo amarillo que fue sometido a cromatograffa (EtOAc:pentano, 1:4) para obtener el compuesto A10 (0,095 g, 0,44 milimoles, 11%) y el material de partida restante. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 6: 8,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCh) 6: 112,70, 120,65 (q, J = 273,5 Hz), 129,11, 130,40 (q, J = 4,4 Hz), 131,58 (q, J = 35,5 Hz), 144,22, 148,23.
Smtesis de 2-ciano-3-(trifluorometil)-5-aminopiridina, A11
Se calento durante 15 horas una mezcla de 2-ciano-3-(trifluorometil)-5-nitropiridina A10 (0,095 g, 0,44 milimoles) y polvo de hierro (0,112 g, 2 milimoles) en acetato de etilo (1 ml) y acido acetico (1 ml). Las parffculas solidas fueron separadas por filtracion a traves de Celite, y el filtrado fue concentrado y sometido a cromatograffa (EtOAc:pentano, 1:1) para obtener el compuesto A11 (0,075 g, 0,4 milimoles, 91%).1H NMR (400 MHz, CDCh) 6: 6,36 (s ancho, 2H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Alternativamente, se puede hacer reaccionar 2-ciano-3-(trifluorometil)-5-nitropiridina A10 con hidrogeno sobre Ni Raney para obtener 2-ciano-3-(trifluorometil)-5-aminopiridina, A11.
Smtesis de 5-isotiocianato-3-trifluorometilpiridina-2-carbonitrilo, A12
Se anadio tiofosgeno (50 pl) a una mezcla heterogenea de 2-ciano-3-(trifluorometil)-5-nitropiridina A11 (0,075 g, 0,4 milimoles) en agua (2 ml). La mezcla fue agitada durante 2 horas y fue luego lavada con agua y sometida a extraccion con cloroformo. La capa organica fue secada sobre MgSO4 y concentrada para obtener el compuesto A12 (0,087 g, 0,38 milimoles, 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 6: 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCh) 6: 113,61, 121,04 (q, J = 273,1 Hz), 127,41, 130,38 (q, J = 4,3 Hz), 131,44 (q, J = 34,4 Hz), 133,55, 144,75, 150,30.
Smtesis de 1-(4-metilfenil)aminociclobutanonitrilo, B1
Se anadio cianuro de trimetilsililo (0,93 ml, 7 milimoles) gota a gota a una mezcla de p-toluidina (0,535 g, 5 milimoles) y ciclobutanona (0,42 g, 6 milimoles). La mezcla de reaccion fue agitada a temperatura ambiental durante 6 horas y fue luego concentrada bajo vado para obtener un ffquido marron que fue sometido a cromatograffa (diclorometano) para obtener B1 (0,912 g, 4,9 milimoles, 98%) en forma de solido amarillento.
Smtesis de 5-[8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3,4]oct-7-il]-3-trifluorometilpiridina-2-carbonitrilo, A51
Se agito a temperatura ambiental, durante 24 horas, una mezcla de A12 (0,057 g, 0,265 milimoles) y B1 (0,05 g, 0,265 milimoles) en DMF (0,5 ml). Se anadieron metanol (2 ml) y HCl acuoso 2 N (1 ml) a esta mezcla. Se hizo refluir la segunda mezcla durante 2 horas. Una vez enfriada a la temperatura ambiental, la mezcla de reaccion fue vertida sobre agua fria (10 ml) y sometida a extraccion con acetato de etilo (20 ml). La capa organica fue secada sobre MgSO4, concentrada y sometida a cromatograffa (diclorometano) para obtener el compuesto A51 (0,066 g, 0,159 milimoles, 60%) en forma de polvo blanco. 1
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1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 6: 1,63-1,73 (m, 1H), 2,17-2,28 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,55-2,71 (m, 4H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCh, 100 MHz) 6: 13,70, 21,38, 31,46, 67,61, 113,88, 121,36 (q, J = 272,9 Hz), 129,45, 129,73, 130,40 (q, J = 34,3 Hz), 130,86, 132,14, 132,53, 134,04 (q, J = 4,3 Hz), 140,33, 152,37, 174,74, 179,17.
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35
N-metil-4-(1-cianociclobutilamino)-2-fluorobenzamida, B2
Se anadio cianuro sodico (1,47 g, 30 milimoles) a una mezcla de N-metil-4-amino-2-fluorobenzamida (1,68 g, 10 milimoles) y ciclobutanona (1,4 g, 20 milimoles) en acido acetico al 90% (20 ml). La mezcla de reaccion fue agitada a 80 °C durante 24 horas. La mezcla fue lavada con agua y fue sometida a extraccion con acetato de etilo. La capa organica fue secada sobre sulfato magnesico y fue concentrada hasta sequedad bajo vado. El solido fue lavado con una mezcla 50:50 de eter dietflico y hexano (10 ml) para eliminar la cianohidrina de ciclobutanona, para obtener B2 (2,19 g, 8,87 milimoles, 89%) despues de una filtracion. 1H NMR (CDCla, 400 MHz) 6: 1,87-1,95 (m, 1H), 2,16-2,27 (m, 1H), 2,35-2,41 (m, 2H), 2,76-2,83 (m, 2H), 2,97 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 4,68 (s ancho, 1H), 6,29 (dd, J = 14,3, 1,8 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,75 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H); 13C NMR (CDCla, 100 MHz) 6: 15,7, 26,7, 33,9, 49,4, 100,2 (d, J = 29,5 Hz), 110,6, 111,0 (d, J = 11,8 Hz), 133,1 (d, J = 4,2 Hz), 148,4 (d, J = 12,0 Hz), 162,0 (d, J = 244,1 Hz), 164,4 (d, J = 3,6 Hz).
Smtesis de 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]oct-5-il]-2-fluoro-N-
metilbenzamida, A52
Se calento bajo irradiacion de microondas a 80 °C, durante 20 horas, una mezcla de A12 (0,03 g, 0,13 milimoles) y B2 (0,032 g, 0,13 milimoles) en DMF (0,5 ml). Se anadieron metanol (2 ml) y HCl acuoso 2 N (1 ml) a esta mezcla. Se hizo refluir la segunda mezcla durante 2 horas. Una vez enfriada a la temperatura ambiental, la mezcla de reaccion fue vertida sobre agua fria (10 ml) y fue sometida a extraccion con acetato de etilo (15 ml). La capa organica fue secada sobre MgSO4, concentrada y sometida a cromatograffa (diclorometano:acetona, 95:5) para obtener A52 (0,022 g, 0,046 milimoles, 35%) en forma de polvo blanco.
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1H NMR (CDCls, 400 MHz) 6: 1,66-1,76 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,51-2,60 (m, 2H), 2,67-2,75 (m, 2H), 3,07 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 6,75 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 11,4, 1,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 13C NMR (CDCls, 100 MHz) 6: 13,6, 27,0, 31,7, 67,6, 113,7, 118,1, 118,4, 121,4 (q, J = 272,9 Hz), 126,5, 130,0, 130,5 (q, J = 34,5 Hz), 132,2, 133,7, 134,0 (q, J = 4,2 Hz), 138,7 (d, J = 10,7 Hz), 152,2, 160,5 (d, J = 249,4 Hz), 162,6, 174,1, 179,0; 19F NMR (CDCls,100 MHz) 6: -110,94, - 62,57.
Esquema 3: Smtesis de A52
En otras realizaciones, la presente invencion se dirige al metodo para sintetizar A52 descrito mas adelante. En ciertas realizaciones, se pueden desarrollar secuencialmente los Ejemplos 1-8 para sintetizar A52. Sin embargo, como apreciara quien tiene experiencia en la tecnica, esta invencion no se limita a las operaciones de los Ejemplos 1-8 ya que operaciones equivalentes a las siguientes quedan tambien abarcadas por la presente invencion. Las personas expertas en la tecnica reconoceran que se pueden preparar compuestos adicionales utilizando una metodologfa similar.
Smtesis de 3-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona, 2
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Se hizo refluir durante 7 dfas una disolucion de 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina 1 (5,00 g, 27,54 milimoles) en una mezcla de acido acetico glacial (50 ml) y agua (5 ml). Se diluyo la mezcla con agua (100 ml) y se anadio NaOH acuoso 6 N hasta que se alcanzo un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6. Se sometio la mezcla a extraccion con acetato de etilo (3 x 40 ml), se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y luego se eliminaron todos los disolventes bajo presion reducida. Se disolvio el residuo resultante en acetato de etilo y se anadio hexano para que precipitara un producto. Despues de una filtracion se obtuvo 3-(trifluorometil)piridin-2(1H)- ona 2 en forma de polvo blancuzco (4,16 g, 25,51 milimoles, 93%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 6: 12,31 (s ancho, 1H), 7,91 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,30 (t, J = 6,7 Hz, 1H).1
Smtesis de 5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona, 3
2$
HNO3/H2SO4
2 dias, 90 °C, 60%
% o
Se calento a 90 °C una mezcla de 3-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona 2 (2,00 g, 12,26 milimoles) y acido sulfurico (H2SO4, 3,5 ml, 30%) y se anadio acido mtrico (HNO3, 2,5 ml, 65%). Se agito la mezcla a 90 °C durante 8 horas y se 5 anadio mas acido mtrico (1 ml, 65%). La mezcla fue agitada durante 6 horas mas a 90 °C y fue luego vertida en un vaso de precipitados que contema hielo (30 ml). Se diluyo la mezcla con agua (30 ml) y se anadio NaOH acuoso 6 N hasta un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 5. Se sometio la mezcla a extraccion con acetato de etilo (3 x 40 ml), se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se eliminaron todos los disolventes bajo presion reducida. Se disolvio el residuo en acetato de etilo y se precipito el producto mediante la adicion de hexano. 10 Despues de una filtracion se obtuvo 5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona 3 en forma de polvo amarillo (1,58 g, 7,59 milimoles, 62%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 6: 13,47 (s ancho, 1H), 8,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H).2 Smtesis de 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina, 4
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15 Se calienta a aproximadamente 110-120 °C, durante 8 horas, una mezcla de 5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2(1H)- ona 3 (1,50 g, 7,21 milimoles), POCh (2,76 g, 18,02 milimoles) y PCl5 (1,4 g, 10,09 milimoles) y luego se vierte sobre hielo-agua. La mezcla es neutralizada con NaHCO3 solido y es sometida a extraccion con acetato de etilo (3 x 40 ml). Se secan las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se eliminan todos los disolventes bajo presion reducida para obtener 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina 4.
20 Smtesis de 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina, 5
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Se disuelve 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina 4 (1,57 g, 6,93 milimoles) en tetrahidrofurano (THF; 10 ml) y se anade la disolucion a una suspension de Ni Raney (200 mg) en THF (20 ml). Se hace burbujear lentamente hidrogeno gaseoso a traves de la disolucion agitada durante 24 horas utilizando un balon. Se filtra la mezcla a traves 25 de Celite® (asequible de World Minerals, Inc., Lompoc, California, EE.UU.) y se elimina el disolvente bajo presion reducida para obtener 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina 5.
Smtesis de 1,1-dimetiletilcarbamato de N-6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 6
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Se disuelve la 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina 5 cruda (1,3 g de producto crudo, 6,61 milimoles) en piridina 30 (10 ml) y se anade 4-dimetilaminopiridina (DMAP; 50 mg). Se anade gota a gota dicarbonato de di-terc-butilo (2,17
g) y se agita la mezcla a 22 °C durante 4 horas. Se anade tolueno (20 ml) y se eliminan todos los disolventes bajo presion reducida. Se filtra el residuo a traves de un tapon de gel de sflice (hexano/acetato de etilo, 2:1) para obtener N-6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo 6.
Smtesis de 5-amino-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrilo, 8
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KCN/CuCN
Fenantrolina NHBoc DMA
110 °C (2 h)
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NB-fe
Se disuelve el N-6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo 6 crudo (2,4 g, 6,61 milimoles) en dimetilacetamida (DMA; 25 ml) y se anade fenantrolina (120 mg, 0,66 milimoles). Se calienta la mezcla a 80 °C y se 5 anade KCN (0,47 g, 7,27 milimoles). Una vez agitada la mezcla durante 10 minutos, se anade CuCN (118 mg, 0,13 milimoles) y se agita la mezcla durante 2 horas a 110 °C. Se vierte en un tampon de fosfato (150 ml, pH de 7) la mezcla enfriada, se anade acetato de etilo (50 ml) y se filtra la mezcla a traves de Celite®. Se separan las capas y se somete la fase acuosa a extraccion con acetato de etilo (3 x 40 ml). Se lavan las fases organicas combinadas con disolucion acuosa saturada de NaCl (4 x 30 ml) y se secan sobre Na2SO4, y se eliminan todos los disolventes bajo 10 presion reducida para producir el nitrilo N-t-butoxicarbomlico 7 crudo.
Se disuelve el nitrilo N-t-butoxicarbomlico 7 crudo en diclorometano (20 ml) y se anade acido trifluoroacetico (TFA; 4 ml). La mezcla es agitada durante 3 horas y es sometida a evaporacion. El residuo se purifica por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo, 2:1) para obtener 5-amino-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrilo 8.
Smtesis de 5-isotiocianato-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrilo, 9
15
Se mezcla 5-amino-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrilo 8 (1,141 g, 6,1 milimoles) con cloroformo (5 ml) y agua (40 ml) para obtener una suspension blanca. Se anade tiofosgeno (0,701 ml, 9,15 milimoles) y se agita la mezcla de reaccion durante 2 horas a 22 °C para obtener un sistema bifasico claro. Se anade cloroformo (20 ml) y se separan las fases. La capa acuosa es sometida a extraccion con cloroformo (30 ml), las fases organicas combinadas son 20 lavadas con disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y con agua y son secadas sobre MgSO4, y el disolvente es eliminado bajo presion reducida. La 5-isotiocianato-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrilo 9 cruda se seca bajo vacm y se emplea como tal en la siguiente operacion, por ejemplo, en la operacion descrita mas adelante en el Ejemplo 8.
Smtesis de 4-{7-[6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]octan-5-il}-2-fluoro-N- metilbenzamida 11, A52
25
Se pone 5-isotiocianato-3-(trifluorometil)picolinonitrilo 9 crudo (1,390 g, 6,07 milimoles) en un matraz de fondo redondo y 50 ml de capacidad y se anade 4-(1-cianociclobutilamino)-2-fluoro-N-metilbenzamida 10 (0,5 g, 2,022 milimoles) al matraz. Se deja la mezcla bajo vacm (utilizando una bomba de aceite) durante 1 hora. Se anade N,N- dimetilformamida (DMF; 6 ml), y el matraz se sella bajo argon con un tapon y se calienta a 80 °C en un reactor de 30 microondas CEM durante 20 horas. Se anaden metanol (10 ml) y HCl 2 N (6 ml) y se hace refluir la mezcla durante 2 horas. Se diluye la mezcla con agua (30 ml) y se anade disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (30 ml). Se somete la mezcla a extraccion con acetato de etilo (3 x 20 ml).
Las capas organicas combinadas son lavadas con disolucion acuosa saturada de NaCl (20 ml), secadas sobre Na2SO4, filtradas y concentradas bajo presion reducida. El producto crudo es purificado por cromatograffa en 35 columna de gel de sflice (diclorometano/acetona, 95:5) para obtener 4-{7-[6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-8-oxo-
13
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6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]octan-5-il}-2-fluoro-N-metilbenzamida 11. Esquema 4: Smtesis de A52
Ejemplo 1: Smtesis de 2-bromo-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina, 21
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5 Se obtiene 5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona 3 por las vias anteriormente provistas en los Ejemplos 1 y 2 del Esquema 3.
Se calienta a aproximadamente 90-110 °C una mezcla de 5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona 3, POBr3 (1,5 equivalentes), PBr3 (4 equivalentes) y Br2 (2 equivalentes) y se vierte luego sobre hielo-agua. La mezcla es neutralizada y sometida a extraction. Se secan las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se eliminan todos 10 los disolventes bajo presion reducida para obtener 2-bromo-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina 21 con un rendimiento de 88%.
Alternativamente, se sustituye el POBr3 por POCl3 para obtener en el producto una mezcla que tiene una proportion de sustituyentes bromo a cloro de 6:1 o mejor.
Smtesis de 5-nitro-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrilo, 22
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Se disuelve la 2-bromo-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina 21 cruda en dimetilacetamida (DMA) y se anade fenantrolina (0,2 equivalentes). Se calienta la mezcla a 160 °C y se anade CuCN (2 equivalentes). Se agita la mezcla durante 40 minutos. Se lleva a cabo una cromatograffa para producir el 5-nitro-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrilo 22 con un rendimiento de 67%.
20 Smtesis de 5-amino-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrilo, 8
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Se calienta una mezcla de 5-nitro-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrilo 22 y polvo de hierro en acido acetico. Se obtiene 5-amino-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrilo 8 con un rendimiento de 91%.
Smtesis de 4-{7-[6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]octan-5-il}-2-fluoro-N-
metilbenzamida 11, A52
Se trata 5-amino-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrilo 8 del modo anteriormente discutido en el Ejemplo 7 del Esquema 3 para obtener 5-isotiocianato-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrilo 9.
Se hace reaccionar 5-isotiocianato-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrilo 9 con 4-(1-cianociclobutilamino)-2-fluoro-N- 5 metilbenzamida 10 del modo anteriormente discutido en el Ejemplo 8 del Esquema 3 para obtener 4-{7-[6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il]-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]octan-5-il}-2-fluoro-N-metilbenzamida 11 (A52).
Esquema 5: Smtesis alternativa de A52
Smtesis de 3-(trifluorometil)-5-isotiocianatopiridina-2-carbonitrilo (A)
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10 Se calienta a 80 °C, durante 2 horas, una disolucion de 2-hidroxi-3-(trifluorometil)piridina C en una mezcla de N- yodosuccinimida (NIS), acetonitrilo y dimetilformamida (DMF) para producir 2-hidroxi-3-trifluorometil-5-(yodo)piridina I (rendimiento superior al 80%). Luego se mezcla la 2-hidroxi-3-trifluorometil-5-(yodo)piridina I con POCl3 en DMF y se calienta la mezcla 130 °C en un microondas durante 20 minutos para producir 2-cloro-3-trifluorometil-5-(yodo)piridina J (rendimiento de 50 a 55%). Se hace reaccionar la 2-cloro-3-trifluorometil-5-(yodo)piridina J en una disolucion de 15 pMBnNH2, acetato de paladio(II), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), trietilamina y carbonato de cesio en
tolueno para producir 5-[(4-metoxifenil)metilamino]-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina K (rendimiento de 40%). Se hace reaccionar la 5-[(4-metoxifenil)metilamino]-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina K en una disolucion de cianuro de zinc, tris(dibencilidenacetona)dipaladio [Pd2(dba)3] y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf) en DMF para obtener 5-(4- metoxibencilamina)-2-ciano-3-(trifluorometil)piridina K (rendimiento de 92%). Se hace reaccionar la 5-(4- 20 metoxibencilamina)-2-ciano-3-(trifluorometil)piridina K en una disolucion de diclorometano y acido trifluoroacetico para obtener 2-ciano-3-trifluorometil-5-(amino)piridina H (rendimiento superior a 95%). Se hace reaccionar la 2- ciano-3-trifluorometil-5-(amino)piridina H con tiofosgeno en agua a 25 °C durante 2 horas para obtener 5- isotiocianato-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrilo A (rendimiento de 74% a 95%).
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Smtesis del producto intermedio 4-(1-cianociclobutilamino)-2-fluoro-N-metilbenzamida B
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Se deja reaccionar una disolucion de cloruro de 2,4-difluoro-benzoilo D en una disolucion de metilamina y tetrahidrofurano (THF) para producir 2,4-difluoro-N-metilbenzamida M (rendimiento cuantitativo). Se mezcla la 2,4- difluoro-N-metilbenzamida M con una disolucion de acetonitrilo y 4-metoxi-bencenometanamina y se calienta la mezcla en un microondas durante 20 minutos a 190 °C para producir 2-fluoro-4-(4-metoxibencilamino)-N- metilbenzamida S (rendimiento de 40%). Se hace reaccionar la 2-fluoro-4-(4-metoxibencilamino)-N-metilbenzamida S en una disolucion de diclorometano y acido trifluoroacetico para producir 2-fluoro-4-amino-N-metilbenzamida T (rendimiento superior a 95%). Se hace reaccionar la 2-fluoro-4-amino-N-metilbenzamida T con una disolucion de cianuro sodico y ciclobutanona para producir 4-(1-cianociclobutilamino)-2-fluoro-N-metilbenzamida B.
Copulacion de A y B para producir 4-{7-[6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]octan- 5-il}-2-fluoro-N-metilbenzamida, A52
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Se hace reaccionar 5-isotiocianato-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrilo 9, A con 4-(1-cianociclobutilamino)-2-fluoro- N-metilbenzamida B en disolucion en DMF mediante calentamiento en un microondas a 80 °C durante 20 horas. Luego se anaden metanol y acido clorhfdrico y se deja que transcurra la reaccion durante 2 horas para producir 4-{7- [6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3,4]octan-5-il}-2-fluoro-N-metilbenzamida, A52 (rendimiento de 35 a 87%).
Actividad
Utilidad
Los compuestos de la presente invencion modulan la funcion de los receptores nucleares de hormonas, particularmente el receptor androgenico, e incluyen compuestos que, por ejemplo, son agonistas selectivos o antagonistas selectivos del receptor androgenico (AR). De este modo, los presentes compuestos son utiles en el tratamiento de estados asociados con el AR. Un "estado asociado con el AR", como se emplea en esta memoria, significa un estado o trastorno que puede ser tratado modulando la funcion o actividad de un AR en un sujeto, en donde el tratamiento comprende la prevencion, el alivio parcial o la curacion del estado o el trastorno. La modulacion puede tener lugar localmente, por ejemplo, dentro de ciertos tejidos del sujeto, o mas ampliamente por todo el sujeto que esta siendo tratado para dicho estado o trastorno. Preferiblemente, los compuestos con potente actividad antagonica se utilizan para el tratamiento del cancer de prostata relacionado con androgenos.
Combinacion
Dentro de su alcance, la presente invencion incluye composiciones farmaceuticas que comprenden, como un ingrediente activo, una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de formula II, solo o en combinacion con un vehfculo o diluyente farmaceutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invencion pueden ser utilizados solos, en combinacion con otros compuestos de la invencion o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos distintos, por ejemplo, un antibiotico u otro material farmaceuticamente activo.
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Ensayo farmacologico
Los compuestos de esta invencion fueron identificados a traves de la exploracion de celulas de cancer de prostata sensibles a hormonas y refractarias a hormonas en cuanto a sus actividades antagonistas y agonistas. Los compuestos con actividad antagonista son farmacos potenciales para el tratamiento del cancer de prostata, tanto el 5 sensible a hormonas como el refractario a hormonas.
La actividad biologica del compuesto de formula II fue medida por los niveles secretados de antigeno espedfico de la prostata (PSA; del ingles, prostate specific antigen). Esta bien establecido que los niveles de PSA son indicadores de actividades del AR en el cancer de prostata. Para examinar si los compuestos afectan a la funcion del AR en un entorno fisiologico, determinamos los niveles secretados de PSA endogeno inducidos por R1881 en las celulas de 10 cancer sensibles a hormonas (HS) y refractarias a hormonas (HR). Las celulas HR son celulas LNCaP modificadas para que expresen niveles elevados de protema receptora androgenica (celulas LNCaP/AR), analogos a los niveles observados en pacientes con cancer HR que presentan recidivas mientras estan tomando compuestos antiandrogenicos actuales tales como la bicalutamida, que adquieren propiedades agonistas cuando se expresa mucho el AR. Se mantuvieron celulas LNCaP (o celulas LNCaP/AR) en medio de Iscove que contema FBS al 10%. 15 Cinco dfas antes del tratamiento farmacologico, se cultivaron las celulas en medio de Iscove que contema CS-FBS al 10% para privarlas de androgenos. Las celulas fueron repartidas y fueron cultivadas en medio de Iscove que contema CS-FBS al 10% con concentraciones apropiadas de R1881 y los compuestos de ensayo. Despues de 5 dfas de incubacion, se examinaron los niveles de PSA secretados usando kits de ELISA para PSA (American Qualex, San Clemente, California, EE.UU.) (veanse la Figura 1 y la Figura 3). Tambien se utilizo el ensayo del MTS 20 para examinar la inhibicion del crecimiento por los compuestos de formula II (vease la Figura 2).
Datos farmacocineticos
Se evaluo in vivo la farmacocinetica de A52 utilizando ratones FVB de 8 semanas de edad que fueron adquiridos a Charles River Laboratories. Los ratones se dividieron en grupos de tres para cada punto temporal (vease la Figura 4). Dos ratones no fueron tratados con farmaco y otros dos ratones fueron tratados con disolucion vehicular. Cada 25 grupo fue tratado con 10 mg por kilogramo de peso corporal. El farmaco se disolvio en una mezcla 50 : 10 : 1 : 989 de DMSO : carboximetilcelulosa : Tween 80 T : H2O (disolucion vehicular) y fue administrado oralmente. Despues de la administracion del farmaco, se sacrificaron los animales por medio de inhalacion de CO2 en diferentes puntos temporales: 1 minuto, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 2 horas, 4 horas, 8 horas y 16 horas. Los animales fueron inmediatamente sangrados despues de la exposicion a CO2 a traves de una puncion cardfaca (jeringa BD de 1 ml de 30 capacidad + aguja 27G 5/8).
Se analizaron las muestras de suero para determinar la concentracion de farmaco mediante un sistema de HPLC (bomba Waters 600, dispositivo controlador Waters 600 y detector Waters 2487) que estaba provisto de una
columna Alltima C18 (3 pm, 150 mm x 4,6 mm). Se detectaron todos los compuestos RD a una longitud de onda de
254 nm y se detecto la bicalutamida a una longitud de onda de 270 nm.
35 Las muestras para el analisis por HPLC se prepararon de acuerdo con el procedimiento siguiente:
- Se separaron las celulas sangumeas del suero por centrifugacion.
- Se anadieron 80 pl de una disolucion 10 pM de RD75 en acetonitrilo como patron interno y 520 pl de
acetonitrilo, a 400 pl de suero. Se produjo una precipitacion.
- La mezcla fue revuelta con formacion de remolinos durante 3 minutos y fue luego colocada bajo
40 ultrasonidos durante 30 minutos.
- Las partfculas solidas fueron separadas por filtracion o por centrifugacion.
- El filtrado fue secado hasta sequedad bajo una corriente de argon. La muestra fue reconstruida hasta 80 pl con acetonitrilo antes de ser analizada por HPLC para determinar la concentracion de farmaco.
- Para mejorar la precision se utilizo una curva patron de farmaco.
45 Ensayo in vivo
Todos los experimentos con animales se llevaron a cabo conforme a las directrices del Animal Research Committee de la Universidad de California en Los Angeles. Los animales fueron comprados a Taconic y fueron mantenidos en una torre de flujo laminar en una colonia de flora definida. Se mantuvieron celulas vector LNCaP-AR y LNCaP en medio RPMI complementado con FBS al 10%. Se inyectaron subcutaneamente 106 celulas en 100 pl de Matrigel y 50 medio RPMI en proporcion 1:1 en las ijadas de machos de raton SCID intactos o castrados. Se midio semanalmente el tamano tumoral en tres dimensiones (longitud x anchura x profundidad) usando calibres. Los ratones se distribuyeron aleatoriamente en grupos de tratamiento cuando el tamano tumoral alcanzo aproximadamente 100 mm3. Se administraron oralmente los farmacos cada dfa en una dosis de 10 mg/kg (veanse la Figura 5 y la Figura 6). Se hallo que los compuestos A51 y A52, en una dosis diaria de 10 mg/kg, retrasaban completamente el crecimiento
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tumoral.
Tambien se probaron otras dosis. Se hallo que los compuestos A51 y A52, en una dosis diaria de 1 mg/kg, produdan un leve efecto. Se hallo que los compuestos A51 y A52, en una dosis diaria de 25-50 mg/kg, indudan cierta citotoxicidad tumoral.
Se emplearon lmeas celulares de cancer de prostata para xenoinjertos. Por ejemplo, se prepararon un xenoinjerto de LNCaP, un xenoinjerto de LAPC4, un xenoinjerto de LAPC9, y xenoinjertos de los equivalentes refractarios a hormonas de estas lmeas celulares. Otras lmeas celulares inclrnan las lmeas celulares V-cap, CWR22 y LAPC4. Se generaron dos lmeas celulares que sobreexpresan el receptor androgenico, LNCaP AR y LAPC4 AR. Se hallo que la progresion del cancer de prostata en estas lmeas celulares geneticamente modificadas difena de la de sus equivalentes parentales. Bajo ablacion de androgenos, las lmeas LNCaP AR y LAPC4 AR continuaban desarrollandose, comportandose asf como celulas refractarias a hormonas.
Se hallo que algunas de las lmeas celulares no arraigaban bien en ratones en cuanto a la formacion de tumores cuando eran xenoinjertadas. Sin embargo, con LNCaP, 2 millones de celulas proporcionaron un arraigo de 95%. Se puede usar tan solo 1 millon de celulas. Estas celulas requenan Matrigel a al menos 25% pero a no mas de 50%. Puesto que se requieren elevadas concentraciones de celulas para un buen mdice de arraigo tumoral, se hallo que una aguja 27G era la mas pequena aguja apropiada.
Se hallo que era muy diffcil que la lmea celular LAPC4 se desarrollara en animales. Las celulas han de ser resuspendidas y filtradas a traves de un filtro de malla micrometrica, por ejemplo, un filtro de 40-100 pm de malla, porque forman frecuentemente grandes agregados. La resuspension y el paso a traves de un filtro ayudan a normalizar el numero de celulas entre los animales y, por lo tanto, proporcionan resultados mas consistentes. La lmea LAPC4 requiere Matrigel a aproximadamente 25%-50%, por ejemplo, Matrigel al 50%, pero puede ser exitosamente injertada en una concentracion menor, de 105 celulas.
Se hallo que el arraigo tumoral en ratones SCID es mejor que en ratones desnudos. Por ejemplo, se hallo que en ratones desnudos el arraigo tumoral a traves de un animal individual es muy inconsistente. Se usaron ratones SCID CB17 en el estudio.
Se realizaron inyecciones subcutaneas en la ijada derecha del raton. Se hallo que una inyeccion lenta ayuda a producir un tumor redondo, que era mas facil de medir y podfa ser medido mas precisamente. Ademas, a causa de la utilizacion de Matrigel, se hallo apropiada una inyeccion no superior a 200 pl. Se hallo apropiada una inyeccion de 100-200 pl. La inyeccion de un volumen demasiado grande creaba perdidas tras la extraccion de la aguja.
Un metodo alternativo para ayudar a prevenir las perdidas de la retirada de la aguja puede ser calentar un par de segundos la jeringa llena de Matrigel:medios:celulas para producir una forma de tipo gel. Cuando se inyecta el lfquido de tipo gel no debenan producirse perdidas. Sin embargo, el permitir que el Matrigel se caliente durante demasiado tiempo puede causar que la suspension se solidifique y no pueda ser inyectada.
Composiciones farmaceuticas y administracion
Los compuestos de la invencion son utiles como composiciones farmaceuticas preparadas con una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, como el definido en esta memoria, y un vehmulo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de la invencion pueden ser formulados como composiciones farmaceuticas y ser administrados a un sujeto que necesita tratamiento, por ejemplo, un mairnfero, tal como un paciente humano, en una diversidad de formas adaptadas a la via de administracion elegida, por ejemplo, oral, nasal, intraperitoneal o parenteral mente, por via intravenosa, intramuscular, topica o subcutanea, o por inyeccion en un tejido. Dichas composiciones y preparaciones debenan contener al menos 0,01% de un compuesto o unos compuestos de la invencion. Por supuesto, el porcentaje de las composiciones y preparaciones puede ser variado y, por ejemplo, puede ser entre aproximadamente el 0,05% y aproximadamente el 2% del peso de una forma de dosificacion unitaria dada. La cantidad de compuestos en tales composiciones terapeuticamente utiles es tal que se obtiene un nivel de administracion eficaz.
Por lo tanto, los compuestos de la invencion pueden ser administrados sistemicamente, por ejemplo, oralmente, en combinacion con un vehmulo farmaceuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un vehmulo comestible asimilable, o por inhalacion o insuflacion. Pueden ser encerrados en capsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden ser comprimidos en tabletas o pueden ser directamente incorporados a la comida de la dieta del paciente. Para administracion terapeutica oral, los compuestos pueden ser combinados con uno o mas excipientes y ser empleados en forma de tabletas para ingestion, tabletas bucales, pastillas, capsulas, elixires, suspensiones, jarabes, sellos y similares. Los compuestos pueden ser combinados con un vehmulo inerte en polvo fino y ser inhalados por el sujeto o ser insuflados. Dichas composiciones y preparaciones debenan contener al menos 0,1% de un compuesto o unos compuestos de la invencion. Por supuesto, el porcentaje de las composiciones y preparaciones puede ser variado y puede ser convenientemente entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 60% del peso de una forma de dosificacion unitaria dada. La cantidad de compuestos en tales composiciones
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terapeuticamente utiles es tal que se obtiene un nivel de administracion eficaz.
Las tabletas, pastillas, pMdoras, capsulas y similares pueden tambien contener lo siguiente: aglutinantes tales como goma tragacanto, goma arabiga, almidon de mafz y gelatina; excipientes tales como fosfato dicalcico; un agente disgregante tal como almidon de mafz, almidon de patata, acido algmico o similar; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo, o se puede anadir un agente saboreador tal como menta, aceite de gaulteria o un agente con sabor a cereza. Cuando la forma de dosificacion unitaria es una capsula, puede contener, ademas de materiales del tipo anterior, un vehuculo lfquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Otros materiales diversos pueden estar presentes como revestimientos o, de otro modo, para modificar la forma ffsica de la forma solida de dosificacion unitaria. Por ejemplo, se pueden revestir tabletas, pfldoras o capsulas con gelatina, cera, goma laca, azucar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metil- y propil-parabenos como conservantes, un colorante, y un agente saboreador tal como un agente con sabor a cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado en la preparacion de cualquier forma de dosificacion unitaria debena ser farmaceuticamente aceptable y sustancialmente atoxico en las cantidades empleadas. Ademas, los compuestos de la invencion pueden ser incorporados a preparaciones y dispositivos de liberacion ininterrumpida. Por ejemplo, los compuestos pueden ser incorporados a capsulas de liberacion temporal, tabletas de liberacion temporal y pfldoras de liberacion temporal.
Los compuestos de la invencion pueden ser tambien administrados intravenosa o intraperitonealmente por infusion o inyeccion. Se pueden preparar disoluciones de los compuestos en agua, opcionalmente mezclada con un agente tensioactivo atoxico. Se pueden tambien preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles lfquidos, triacetina y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas de dosificacion farmaceuticas adecuadas para inyeccion o infusion pueden incluir disoluciones o dispersiones acuosas esteriles o polvos esteriles que comprenden los compuestos de la invencion y estan adaptados para la preparacion extemporanea de disoluciones o dispersiones para inyeccion o infusion esteriles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificacion final debena ser esteril, fluida y estable bajo las condiciones de fabricacion y almacenamiento. El vehuculo lfquido puede ser un medio disolvente o medio de dispersion lfquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles lfquidos y similares), aceites vegetales, esteres de glicerilo atoxicos, y mezclas adecuadas de los mismos. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante la formacion de liposomas, mediante el mantenimiento del tamano de partfcula requerido en el caso de dispersiones, o mediante la utilizacion de agentes tensioactivos. La prevencion de la accion de microorganismos puede ser llevada a cabo por diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, acido sorbico, timerosal y similares. En muchos casos, sera preferible incluir agentes isotonicos, por ejemplo, azucares, tampones o cloruro sodico. La absorcion prolongada de las composiciones inyectables puede ser llevada a cabo mediante el uso de agentes que retrasan la absorcion, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina, en las composiciones.
Se preparan disoluciones inyectables esteriles al incorporar los compuestos de la invencion en la cantidad requerida al disolvente apropiado con algunos de los otros ingredientes anteriormente enumerados, segun se requieran, lo que va seguido de esterilizacion por filtracion. En el caso de polvos esteriles para la preparacion de disoluciones inyectables esteriles, los metodos de preparacion preferidos son tecnicas de secado en vado y de liofilizacion, que permiten obtener un polvo del ingrediente activo mas cualquier ingrediente deseado adicional presente en las disoluciones previamente esterilizadas por filtracion.
Para administracion topica, los compuestos de la invencion pueden ser aplicados en forma pura. Sin embargo, generalmente sera deseable administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinacion con un vehuculo dermatologicamente aceptable, que puede ser un solido o un lfquido.
Los vehfculos solidos utiles incluyen solidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sflice, alumina y similares. Otros veldculos solidos incluyen nanopartfculas o micropartfculas polimericas atoxicas. Los veldculos lfquidos utiles incluyen agua, alcoholes, o glicoles o mezclas de agua/alcohol/glicol, en que se pueden disolver o dispersar los compuestos de la invencion en niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de agentes tensioactivos atoxicos. Se pueden anadir agentes adyuvantes tales como perfumes y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones lfquidas resultantes pueden ser aplicadas desde almohadillas absorbentes, utilizadas para impregnar vendas y otros vendajes, o pulverizadas sobre la zona afectada usando pulverizadores de tipo bomba o de aerosoles.
Tambien se pueden emplear agentes espesativos, tales como polfmeros sinteticos, acidos grasos, sales y esteres de acidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas y materiales minerales modificados, con vehfculos lfquidos para formar pastas, geles, unguentos, jabones y similares extensibles, para aplicacion directa a la piel del usuario.
En la tecnica se conocen ejemplos de composiciones dermatologicas utiles que pueden ser empleadas para proporcionar los compuestos de la presente invencion a la piel; veanse, por ejemplo, Jacquet et al. (Patente de
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EE.UU. n° 4.608.392), Geria (Patente de EE.UU. n° 4.992.478), Smith et al. (Patente de EE.UU. n° 4.559.157) y Wortzman (Patente de EE.UU. n° 4.820.508).
Las dosificaciones utiles de los compuestos de Formula II pueden ser determinadas comparando su actividad in vitro y comparando su actividad in vivo en modelos animales. En la tecnica se conocen metodos para la extrapolacion de dosificaciones eficaces en ratones y otros animales a seres humanos; vease, por ejemplo, la Patente de EE.UU. n° 4.938.949.
Por ejemplo, la concentracion de los compuestos en una composicion lfquida, tal como una locion, puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25% en peso, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10% en peso. La concentracion en una composicion semisolida o solida, tal como un gel o un polvo, puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% en peso, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,5% en peso.
La cantidad de los compuestos de la invencion requerida para uso en un tratamiento variara no solo con la sal particular seleccionada sino tambien con la via de administracion, la naturaleza del estado que se trata y la edad y el estado del paciente, y sera finalmente la que disponga el medico o clmico responsable.
Las dosis y vfas de administracion eficaces de agentes de la invencion son convencionales. La cantidad exacta (dosis eficaz) del agente variara de sujeto a sujeto dependiendo de, por ejemplo, la especie, la edad, el peso y el estado general o clmico del sujeto, la gravedad o el mecanismo de cualquier trastorno que se trate, el agente o el vehmulo particulares utilizados, el metodo y la programacion de la administracion, y similares. Se puede determinar empmcamente una dosis terapeuticamente eficaz mediante procedimientos convencionales conocidos por quienes tienen experiencia en la tecnica. Vease, por ejemplo, The Pharmacological Basis of Therapeutics, redactado por Goodman y Gilman, Macmillan Publishing Co., New York, EE.UU. Por ejemplo, se puede estimar inicialmente una dosis eficaz en ensayos de cultivo celular o en modelos animales adecuados. Tambien se puede utilizar el modelo animal para determinar los intervalos de concentraciones y las vfas de administracion apropiados. Dicha informacion puede ser luego utilizada para determinar dosis y vfas de administracion utiles en seres humanos. Tambien se puede seleccionar una dosis terapeutica por analogfa con dosificaciones para agentes terapeuticos comparables.
El modo de administracion particular y el regimen de administraciones seran seleccionados por el clmico responsable teniendo en cuenta los pormenores del caso (por ejemplo, el sujeto, la enfermedad, el estado morboso implicado, y si el tratamiento es profilactico). El tratamiento puede implicar dosis diarias o multidiarias de compuesto(s) a lo largo de un periodo de unos pocos dfas a meses o incluso anos.
Sin embargo, en general, una dosis adecuada estara en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg/kg al dfa, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal al dfa, tal como de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del receptor al dfa. Por ejemplo, una dosis adecuada puede ser aproximadamente 1 mg/kg, 10 mg/kg o 50 mg/kg de peso corporal al dfa.
Los compuestos de la invencion son convenientemente administrados en una forma de dosificacion unitaria que contiene, por ejemplo, de aproximadamente 0,0005 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg, o aproximadamente 5 mg de ingrediente activo por forma de dosificacion unitaria.
Los compuestos de la invencion pueden ser administrados para alcanzar concentraciones plasmaticas maximas de, por ejemplo, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 75 pM, aproximadamente 1 a 50 pM, aproximadamente 2 a aproximadamente 30 pM, o aproximadamente 5 a aproximadamente 25 pM. las concentraciones plasmaticas deseables ejemplares incluyen al menos o no mas de 0,25, 0,5, 1, 5, 10, 25, 50, 75, 100 o 200 pM. Esto puede ser alcanzado, por ejemplo, mediante la inyeccion intravenosa de una disolucion de los compuestos de la presente invencion en una concentracion de 0,05 a 5%, opcionalmente en disolucion salina, u oralmente administrados como un bolo que contiene aproximadamente 1-1000 mg de los compuestos. Se pueden mantener niveles sangumeos deseables mediante infusion continua para proporcionar de aproximadamente 0,0005 a aproximadamente 25 mg por kilogramo de peso corporal por hora, por ejemplo, al menos o no mas de 0,0005, 0,005, 0,05, 0,5, 5 o 25 mg/kg/h. Alternativamente, se pueden obtener dichos niveles mediante infusiones intermitentes que contienen de aproximadamente 0,002 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal, por ejemplo, al menos uno mas de 0,002, 0,02, 0,2, 2, 20, 50 o 100 mg de los compuestos por kilogramo de peso corporal.
Los compuestos de la invencion pueden ser convenientemente presentados en una sola dosis o como dosis divididas administradas en intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o mas subdosis al dfa. La propia subdosis puede ser adicionalmente dividida, por ejemplo, en un numero de administraciones discretas holgadamente espaciadas, tales como multiples inhalaciones mediante un insuflador.
Ejemplo: Formulacion intravenosa
Un compuesto actualmente descrito, por ejemplo, el compuesto A51 o A52, puede estar en una formulacion adecuada para administracion intravenosa. En una realizacion, el compuesto se disuelve en dimetilsulfoxido (DMSO) en una concentracion de aproximadamente 10% a aproximadamente 25%. Luego se mezcla disolucion salina
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tamponada con fosfato (PBS; del ingles, phosphate buffered saline) 1X en la disolucion como resto de componentes, y se somete la disolucion a sonicacion con un sonicador de bano de agua hasta su homogeneidad.
Para una concentracion de compuesto de 1,5 mg/ml, pueden bastar 5 minutos de sonicacion para que se disuelva el compuesto. Para una concentracion de compuesto de 2 mg/ml, se pueden requerir mas de 5 minutos de sonicacion para que se disuelva el compuesto, y se puede anadir un polietilenglicol para mantener el compuesto en suspension. Por ejemplo, se puede anadir PEG-400 (un polietilenglicol) en una concentracion de 5 a 40%, tal como PEG-400 al 5-10%.
Se hallo que la disolucion anterior, que inclrna A51 o A52, era estable a temperatura ambiental durante al menos una semana.
Antes de la administracion se debena sonicar la disolucion anterior durante algunos minutos. Se hallo que un volumen de administracion apropiado maximo para ratones era 0,2 ml.
Cuando se administro a ratones, se observo endurecimiento de la piel e irritacion cutanea alrededor del sitio de inyeccion, y esto se atribuyo al uso de DMSO. Aunque los compuestos A51 y A52 son solubles en etanol, se hallo que el etanol reduce la estabilidad de los compuestos in vivo.
A lo largo de un periodo de 2 semanas despues de la administracion de la disolucion anterior, se observo que los ratones perdfan un 15% de peso corporal.
Ejemplo: Formulacion oral
Un compuesto actualmente descrito, por ejemplo, el compuesto A51 o A52, puede estar en una formulacion adecuada para administracion oral. En una realizacion, el compuesto se disuelve en DMSO al 100%.
Se pueden anadir productos qmmicos adicionales, tales como una carboximetilcelulosa, un polisorbato y agua. Por ejemplo, los componentes de la disolucion que no son A51 ni A52 pueden estar presentes en las concentraciones: DMSO en de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%, carboximetilcelulosa (CMC) en de aproximadamente 1% a aproximadamente 2% y Tween 80 (un polisorbato) al 0,1%, siendo agua el resto. La concentracion del compuesto A51 o A52 en la formulacion oral puede ser aproximadamente 1,5 mg/ml. La disolucion es mecanicamente homogeneizada durante al menos 30 segundos. Se hallo que el compuesto A51 o A52 permanece en suspension durante solo un par de horas y, por lo tanto, la formulacion oral debe ser administrada en un par de horas tras la preparacion.
Se hallo que, cuando se inclrna carboximetilcelulosa (CMC) en concentracion superior a 2% en la disolucion, la formulacion resultaba muy viscosa, por lo que, cuando se administraba a un animal de ensayo con una jeringa para sonda gastrica, gran parte de la formulacion se perdfa en las paredes de la jeringa, lo que evitaba una administracion farmacologica precisa. Se hallo que una disolucion de DMSO al 10% que inclrna CMC y Tween 80 mantema el compuesto en suspension cuando se aplicaba una homogeneizacion mecanica. Es decir, no se requena DMSO en concentracion superior a 10%. Se debena emplear una cantidad minima de DMSO ya que se hallo que irritaba a los ratones y estaba asociado con una perdida de hasta el 10% del peso corporal de los ratones a lo largo de un periodo de 2 semanas despues de la administracion.
Se hallo que un volumen de administracion apropiado maximo para ratones es 0,2 ml.
Se hallo que la semivida del compuesto era mas larga cuando se administraba intravenosamente que cuando se administraba oralmente. Sin embargo, la administracion oral diaria daba lugar a una concentracion serica aceptable del compuesto en estado estacionario, comparable a la concentracion en estado estacionario que se ve con la bicalutamida. La administracion oral puede ser mas conveniente que la administracion intravenosa.
Los compuestos A51 y A52 ejercen un efecto beneficioso sobre los tumores en un ensayo in vivo administrado del modo descrito.
Con las realizaciones ilustradas y discutidas en esta memoria descriptiva solo se pretende ensenar a los expertos en la tecnica el mejor modo conocido por los inventores para realizar y utilizar la invencion. Nada de esta memoria descriptiva debena ser considerado restrictivo del alcance de la presente invencion. Todos los ejemplos presentados son representativos y no restrictivos. Por lo tanto, se ha de entender que, dentro del alcance de las reivindicaciones y sus equivalentes, la invencion puede ser llevada a la practica de otro modo que el espedficamente descrito.

Claims (11)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto segun la formula II:
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    Het'N'^N'R<
    .'H'r3
    B R
    Formula II
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde Het es seleccionado del grupo que consiste en:
    imagen1
    en donde R4, R5, R6 y R7 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, halogeno, CN, NO2, OR11, SR11, NR11R12, NH(CO)ORn, NH(CO)NRiiRi2, NRi2(CO)Rn, O(CO)Rn, O(CO)ORn, O(CS)Rn, NRi2(CS)Rii, NH(CS)NRnRi2, y NRi2(CS)ORn,
    en donde cualquiera de R4, R5, R6 y R7 puede estar unido a un R4, R5, R6 y R7 adyacente para formar un ciclo que
    puede ser aromatico, aromatico sustituido, aromatico o no aromatico heterodclico, aromatico o no aromatico heterodclico sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido,
    en donde X es seleccionado de entre azufre, oxfgeno y NR8, y
    en donde R8 es seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, halogeno, (CO)R-n, (CO)OR-n, (CS)R-n y (CS)OR-n; y en donde:
    A es azufre y B es oxfgeno;
    R11 y R12 son independientemente seleccionados de entre hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, compuesto aromatico o no aromatico heterodclico, o compuesto aromatico o no aromatico heterodclico sustituido, o
    R11 y R12 pueden estar unidos para formar un ciclo que puede ser aromatico o no aromatico heterodclico, o aromatico heterodclico sustituido,
    R1 es seleccionado de entre arilo y arilo sustituido,
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    R2 y R3 son independientemente seleccionados de entre hidrogeno, arilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, compuesto aromatico o no aromatico heterodclico, compuesto aromatico o no aromatico heterodclico sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido;
    cada alquilo sustituido esta sustituido con uno o mas grupos independientemente seleccionados de entre hidroxilo, bromo, fluoro, cloro, yodo, mercapto o tio, ciano, alquiltio, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, carboalcoilo, alquilo, alquenilo, nitro, amino, alcoxilo y amido;
    cada cicloalquilo sustituido, alquenilo sustituido o alquinilo sustituido esta sustituido con uno o mas grupos independientemente seleccionados de entre halogeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, arilo, ariloxilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, bromo, fluoro, cloro, yodo, mercapto, heterociclilo, heteroarilo, carboxilo, carboalcoilo, alquenilo y amido;
    cada arilalquilo sustituido, arilalquenilo sustituido o arilalquinilo sustituido esta sustituido en la porcion anlica con uno o mas grupos independientemente seleccionados de entre halogeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, arilo, ariloxilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, bromo, fluoro, cloro, yodo, mercapto, heterociclilo, heteroarilo, carboxilo, carboalcoilo, alquenilo y amido;
    cada arilo sustituido o compuesto aromatico sustituido esta sustituido con uno o mas grupos independientemente seleccionados de entre halo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxilo, ariloxialquilo, arilalcoxilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxilo, hidroxilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, carbamoilo, alquilcarbamoilo, carboxilo amidificado, carboxialquilo amidificado, alquil-carboxialquilo amidificado, tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino, arilsulfonaminocarbonilo, bromo, fluoro, cloro, yodo, mercapto o tio, heterociclilo, carboxilo, carboalcoilo, alcoxilo y amido;
    cada heteroarilo sustituido o compuesto aromatico heterodclico sustituido esta sustituido con de uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de entre halogeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, arilo, ariloxilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, bromo, fluoro, cloro, yodo, mercapto, heterociclilo, heteroarilo, carboxilo, carboalcoilo, alquenilo y amido; y
    cada amino sustituido tiene 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxilo, ariloxialquilo, arilalcoxilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, arilalquinilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxilo, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, arilaminocarbonilo, arilcarboniloxilo, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino y arilsulfonaminocarbonilo.
  2. 2. Un compuesto de la Reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:
    (a) R1 es arilo sustituido con al menos un atomo de fluor; o
    (b) R2 y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fluorometilo, clorometilo y bromometilo.
  3. 3. Un compuesto de la Reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es seleccionado del grupo que consiste en CN y NO2,
    en donde R5 es seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado y halogeno, y
    en donde R6 y R7 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y halogeno.
  4. 4. Un compuesto de la Reivindicacion 3 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo y yoduro, y
    en donde R6 y R7 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno y halogeno.
  5. 5. Un compuesto segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
  6. 6. Un compuesto segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en un metodo para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la actividad de receptores nucleares o un trastorno hiperproliferativo o cancer de prostata, o cancer de prostata sensible a hormonas o cancer de prostata
    refractario a hormonas.
  7. 7. El compuesto segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se administra por inyeccion intravenosa, por inyeccion en un tejido, o intraperitoneal, oral o nasalmente.
    5 8. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, que tiene una forma seleccionada del grupo que
    consiste en una disolucion, dispersion, suspension, polvo, capsula, tableta, pfldora, capsula de liberacion temporal, tableta de liberacion temporal y pfldora de liberacion temporal.
  8. 9. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehuculo,
    10 diluyente o agente adyuvante farmaceuticamente aceptable.
  9. 10. Una composicion farmaceutica segun la Reivindicacion 9, para uso como un medicamento.
  10. 11. Una composicion farmaceutica segun la Reivindicacion 9 o 10, para uso en un metodo para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la actividad de receptores nucleares o un trastorno hiperproliferativo o cancer de prostata, o cancer de prostata sensible a hormonas o cancer de prostata refractario a hormonas.
    15 12. La composicion farmaceutica de cualquiera de las Reivindicaciones 9 a 11, en donde la composicion se
    administra por inyeccion intravenosa, por inyeccion en un tejido, o intraperitoneal, oral o nasalmente.
  11. 13. La composicion farmaceutica de cualquiera de las Reivindicaciones 9 a 12, que tiene una forma seleccionada del grupo que consiste en una disolucion, dispersion, suspension, polvo, capsula, tableta, pfldora, capsula de liberacion temporal, tableta de liberacion temporal y pfldora de liberacion temporal.
    20
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Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602004031881D1 (de) 2003-12-19 2011-04-28 Univ California Verfahren und materialien zur beurteilung von prostatakrebstherapien
WO2005099693A2 (en) 2004-02-24 2005-10-27 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
US7709517B2 (en) * 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
PL3412290T3 (pl) 2006-03-27 2021-09-06 The Regents Of The University Of California Modulator receptora androgenowego do leczenia raka gruczołu krokowego i chorób związanych z receptorem androgenowym
CA2648139A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 The Regents Of The University Of California Diaryl thiohydantoin compounds and their use in the treatment of hyperproliferative disorders
WO2008119015A2 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
US8680291B2 (en) 2007-10-26 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
FR2944524B1 (fr) * 2009-04-17 2012-11-30 Ipsen Pharma Sas Derives d'imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme medicament
EP2475647B1 (en) * 2009-09-10 2015-11-04 Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor antagonists and uses thereof
BR112012015868A2 (pt) 2009-12-11 2017-06-20 Autifony Therapeutics Ltd derivados de imidazolidinadiona
JP5702595B2 (ja) * 2009-12-25 2015-04-15 石原産業株式会社 ２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンの製造方法
AU2014271290C1 (en) * 2010-02-16 2016-10-27 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
EA028869B1 (ru) * 2010-02-16 2018-01-31 Арагон Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы рецептора андрогенов и их применение
AU2016208310B2 (en) * 2010-02-16 2017-10-05 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
EP2538785B1 (en) * 2010-02-24 2018-03-21 Medivation Prostate Therapeutics LLC Processes for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds
WO2012076877A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors
EP2718285B1 (en) 2011-06-07 2016-03-16 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives as kv3 inhibitors
CN103997894B (zh) 2011-07-29 2016-08-24 麦迪韦逊前列腺治疗股份有限公司 乳癌的治疗
US9708276B2 (en) 2011-10-12 2017-07-18 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecules targeting androgen receptor nuclear localization and/or level in prostate cancer
WO2013056547A1 (zh) * 2011-10-22 2013-04-25 Chen Degui 一组乙内酰脲衍生物的合成及其应用
CN103159680A (zh) * 2011-12-14 2013-06-19 爱美尼迪药物有限公司 咪唑二酮类化合物及其用途
UY34646A (es) 2012-03-02 2013-10-31 Novartis Ag Compuestos de espirohidantoína y su uso como moduladores selectivos del receptor de andrógenos
WO2013152342A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination
BR112014028718A2 (pt) 2012-05-22 2017-06-27 Autifony Therapeutics Ltd derivados de hidantoína como inibidores de kv3
CN104334547B (zh) 2012-05-22 2017-06-06 奥蒂福尼疗法有限公司 作为kv3抑制剂的三唑类
ES2809738T3 (es) 2012-06-07 2021-03-05 Aragon Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de un modulador de receptor de andrógenos
WO2014043208A1 (en) 2012-09-11 2014-03-20 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Formulations of enzalutamide
PT3305285T (pt) 2012-09-26 2020-11-24 Aragon Pharmaceuticals Inc Antiandrogénios para o tratamento de cancro da próstata resistente à castração não metastático
US9175291B2 (en) 2012-10-11 2015-11-03 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of androgen receptor expression
EP2911666B1 (en) 2012-10-26 2022-08-24 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Modulators of resistant androgen receptor
JOP20200097A1 (ar) * 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
AU2014273618B2 (en) * 2013-05-29 2016-10-13 Hinova Pharmaceuticals Inc. Imidazole diketone compound and use thereof
WO2015018356A1 (zh) * 2013-08-08 2015-02-12 上海医药集团股份有限公司 二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
WO2015042170A1 (en) 2013-09-17 2015-03-26 Wayne State University Compositions and uses of combinations of dim-related indoles and selected anti-androgen compounds
BR112016005000A8 (pt) * 2013-09-19 2018-01-23 Glaxosmithkline Llc combinação, kit de combinação, uso de uma combinação, composição farmacêutica, e, composto
US20160257657A1 (en) 2013-09-20 2016-09-08 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
US10882834B2 (en) 2013-09-20 2021-01-05 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Compounds for treating prostate cancer
CN103601671B (zh) * 2013-10-22 2016-08-17 上海泰坦科技股份有限公司 碘代三氟甲基吡啶的制备方法
ES2725881T3 (es) * 2013-12-31 2019-09-30 Ipsen Pharma Sas Nuevos derivados de imidazolidin-2,4-diona
KR20160115999A (ko) 2014-02-14 2016-10-06 더 유니버시티 오브 브리티쉬 콜롬비아 치료제로서의 인간 안드로겐 수용체 dna-결합 도메인(dbd) 화합물 및 그의 사용 방법
CN104003939B (zh) * 2014-06-06 2017-07-07 山东大学 二芳基取代乙内酰硫脲类化合物及其制备方法与应用
WO2015196144A2 (en) 2014-06-20 2015-12-23 England Pamela M Androgen receptor antagonists
BR112017011788A2 (pt) 2014-12-05 2017-12-26 Aragon Pharmaceuticals Inc composições anticâncer
CA2969675C (en) 2014-12-05 2023-06-06 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions
CR20170217A (es) * 2014-12-05 2017-08-30 Aragon Pharmaceuticals Inc Composiciones anticancerígenas
CA2970469A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Amy Christian Peterson Method for predicting response to breast cancer therapeutic agents and method of treatment of breast cancer
SG10201907094QA (en) * 2014-12-19 2019-09-27 Aragon Pharmaceuticals Inc Processes for the preparation of a diarylthiohydantoin compound
PL3233803T3 (pl) * 2014-12-19 2019-07-31 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Sposób wytwarzania związku diarylotiohydantoiny
CN105732575A (zh) * 2015-02-06 2016-07-06 苏州晶云药物科技有限公司 一种治疗前列腺癌的新型抗雄激素类药物的新晶型及其制备方法
WO2016141458A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether derivatives and methods for using the same
ES2899906T3 (es) 2015-07-06 2022-03-15 Alkermes Inc Inhibidores bicíclicos de histona desacetilasa
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
US10980806B2 (en) 2016-03-24 2021-04-20 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
US20170298033A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 The University Of British Columbia Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
EP3500310A1 (en) * 2016-08-20 2019-06-26 FTF Pharma Private Limited Pharmaceutical composition comprising an androgen receptor inhibitor
CN107954936B (zh) * 2016-10-17 2021-03-19 海创药业股份有限公司 一种制备氘代咪唑二酮类化合物的方法
CN108069869B (zh) * 2016-11-09 2022-03-01 上海医药工业研究院 一种Apalutamide的制备方法及其中间体
ES2952770T3 (es) 2016-12-13 2023-11-06 Watson Lab Inc Formas de estado sólido de apalutamida
ES2875562T3 (es) 2017-01-11 2021-11-10 Alkermes Inc Inhibidores bicíclicos de histona desacetilasa
TW201831461A (zh) * 2017-01-18 2018-09-01 台灣神隆股份有限公司 製備阿帕魯醯胺的方法
CN111032644B (zh) * 2017-08-07 2021-08-10 正大天晴药业集团股份有限公司 用作雄激素受体拮抗剂的二芳基硫代乙内酰脲化合物
US11225475B2 (en) 2017-08-07 2022-01-18 Alkermes, Inc. Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase
NZ763299A (en) 2017-09-14 2025-09-26 Daiichi Sankyo Co Ltd Compound having cyclic structure
EP4438126A3 (en) 2017-10-16 2025-01-01 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer
CN108047200A (zh) * 2017-12-05 2018-05-18 上海丰瑞医药科技有限公司 一种二芳基乙内酰硫脲类化合物的制备方法及其中间体
CN108003093A (zh) * 2017-12-07 2018-05-08 山东汇盟生物科技有限公司 2-羟基-3-三氟甲基吡啶的制备方法
CN107987055A (zh) * 2017-12-19 2018-05-04 刘秀云 硫代咪唑二酮类雄激素受体拮抗剂及其用途
CN109988077A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 上海法默生物科技有限公司 一种阿帕鲁胺的合成方法及中间体
WO2019135254A1 (en) 2018-01-02 2019-07-11 Mylan Laboratories Limited Apalutamide polymorphs and their preparation thereof
US10513504B2 (en) 2018-03-08 2019-12-24 Apotex Inc. Processes for the preparation of apalutamide and intermediates thereof
US10934269B2 (en) * 2018-03-28 2021-03-02 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of apalutamide
US10807965B2 (en) * 2018-03-28 2020-10-20 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of apalutamide
CN108314646B (zh) * 2018-04-11 2021-03-19 武汉慧敏科技中心 一种高分散双金属纳米材料制备泌尿生殖系统用药物中间体的方法
CN108311155B (zh) * 2018-05-14 2020-11-06 上海奥萝拉医药科技有限公司 一种催化制备治疗前列腺癌症药物阿帕鲁胺中间体的方法
US11485713B2 (en) 2018-05-25 2022-11-01 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for their use
WO2019242439A1 (zh) 2018-06-20 2019-12-26 苏州科睿思制药有限公司 Arn-509的晶型及其制备方法和用途
CN108976171B (zh) 2018-08-27 2020-06-16 长沙泽达医药科技有限公司 化合物、组合物及其在药物制备中的用途
WO2020049598A2 (en) 2018-09-08 2020-03-12 Cipla Limited Apalutamide polymorphs
WO2020095183A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Pfizer Inc. Combination for treating cancer
AU2019387367A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
WO2020157699A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of metastatic castration-sensitive prostate cancer
BR112021015122A2 (pt) 2019-02-01 2021-09-28 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd Cristal de composto de diariltio-hidantoína
IT201900003839A1 (it) 2019-03-15 2020-09-15 Olon Spa Sintesi di apalutamide amorfa stabile
AU2020248105A1 (en) * 2019-03-28 2021-11-11 Essa Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof
US12109179B2 (en) 2019-03-28 2024-10-08 Essa Pharma Inc. Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof
IT201900010593A1 (it) 2019-07-01 2021-01-01 Dipharma Francis Srl Forma cristallina di un inibitore di recettori degli androgeni
EP4009969A1 (en) 2019-08-08 2022-06-15 Laekna Limited Method of treating cancer
EP4017848A1 (en) * 2019-08-22 2022-06-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of apalutamide
IT201900015974A1 (it) 2019-09-10 2021-03-10 Olon Spa Apalutamide cristallina stabile in forma pura e processo per la sua preparazione
PE20221167A1 (es) * 2019-11-15 2022-07-25 Kandy Therapeutics Ltd Nuevo proceso quimico para la elaboracion de 6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-amina, un intermediario clave de nt-814
CN115916170A (zh) 2020-04-17 2023-04-04 埃萨制药股份有限公司 固体形式的n-末端结构域雄激素受体抑制剂及其用途
US20240000783A1 (en) 2020-08-13 2024-01-04 Pfizer Inc. Combination therapy
WO2022049265A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Synthon B.V. Improved process for preparation of apalutamide
CN114621184B (zh) * 2020-12-10 2024-04-26 奥锐特药业股份有限公司 一种阿帕他胺的制备方法
BR112023018906A2 (pt) 2021-03-24 2023-10-10 Astellas Pharma Inc Combinação de talazoparib e um antiandrógeno para o tratamento de câncer de próstata metastático sensível à castração com mutação no gene ddr
TWI883565B (zh) 2022-10-02 2025-05-11 美商輝瑞大藥廠 用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌之他拉唑帕尼及恩雜魯胺之組合
WO2024088395A1 (zh) * 2022-10-28 2024-05-02 南京明德新药研发有限公司 桥环类化合物及其在药学上的应用
JP2025537273A (ja) * 2022-11-09 2025-11-14 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物との組み合わせ療法
WO2024121163A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Cancer Research Technology Limited Combination of 10d1f and an androgen inhibitor for treatment and prevention of cancers
TW202425976A (zh) 2022-12-17 2024-07-01 美商輝瑞大藥廠 用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌之他拉唑帕尼及恩雜魯胺之組合
WO2025174375A1 (en) * 2024-02-15 2025-08-21 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE550650A (es) 1955-08-30
US3823240A (en) 1970-10-06 1974-07-09 Rhone Poulenc Sa Fungicidal hydantoin derivatives
GB1472467A (en) 1974-04-19 1977-05-04 Wyeth John & Brother Ltd Thiohydantoins
FR2329276A1 (fr) 1975-10-29 1977-05-27 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant
DE2614831A1 (de) 1976-04-06 1977-10-20 Bayer Ag 1,3,4-thiadiazolylderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide
MC1220A1 (fr) 1977-10-28 1979-07-20 Hoffmann La Roche Nouveaux derives d'imidazolidine
CA1138334A (en) 1977-10-28 1982-12-28 Karl Bernauer Pharmaceutical preparations containing certain urea derivatives
DK543178A (da) 1977-12-01 1979-06-02 Wellcome Found Thiodydantoinderivater
EP0004723A1 (en) 1978-03-30 1979-10-17 Beecham Group Plc Deoxyhydantoins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2449448B1 (fr) 1979-02-20 1983-05-27 Inst Nat Radio Elements Composition pharmaceutique comprenant un derive de phenylhydantoine, derives mis en oeuvre et leur preparation
FI801184A7 (fi) 1979-04-24 1981-01-01 F Hoffmann La Roche & Co Menetelmä imidatsolidiini-johdannaisten valmistamiseksi.
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
EP0065404A3 (en) * 1981-05-08 1984-06-06 Ace Coin Equipment Limited Video gaming or amusement machine
JPS57197268A (en) 1981-05-29 1982-12-03 Sumitomo Chem Co Ltd Substituted phenylhydantoin derivative, its preparation, and herbicide containing the same as active ingredient
EP0091596B1 (de) 1982-04-08 1991-09-11 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Neue Hydantoine, ihre Herstellung und Verwendung
US4473393A (en) 1982-08-06 1984-09-25 Buffalo Color Corporation Pesticidal thiohydantoin compositions
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
JPS59210083A (ja) * 1983-05-13 1984-11-28 Otsuka Chem Co Ltd １，３，４−チアジアゾ−ル−５−オン誘導体、その製造法及び該誘導体を有効成分とする除草剤
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
JPS6092285A (ja) * 1983-10-26 1985-05-23 Shionogi & Co Ltd イソオキサゾ−ル系環状尿素類
JPS60239737A (ja) * 1984-05-14 1985-11-28 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
DE3604042A1 (de) 1986-02-08 1987-08-13 Hoechst Ag Imidazolidin(thi)on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz
US5071773A (en) 1986-10-24 1991-12-10 The Salk Institute For Biological Studies Hormone receptor-related bioassays
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
JPS649978A (en) * 1987-07-02 1989-01-13 Shionogi & Co Perfluoroalkylisoxazole derivative
US4859228A (en) 1987-07-16 1989-08-22 Ici Americas Inc Novel 5-aminomethylene-2,4-imidazolidinediones and 5-aminomethylene-2-thionoimidazolidine-4-ones
US5010182A (en) 1987-07-28 1991-04-23 Chiron Corporation DNA constructs containing a Kluyveromyces alpha factor leader sequence for directing secretion of heterologous polypeptides
FR2619381B1 (fr) 1987-08-13 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un radical hydroxymethyle et un radical phenyl substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et un intermediaire pour leur preparation
CA1331757C (en) 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
US5614620A (en) 1988-03-30 1997-03-25 Arch Development Corporation DNA binding proteins including androgen receptor
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US6307030B1 (en) 1988-04-15 2001-10-23 The University Of North Carolina At Chapel Hill Androgen receptor proteins, recombinant DNA molecules coding for such, and use of such compositions
JPH0219363A (ja) 1988-07-06 1990-01-23 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd イミダゾリジン誘導体
AU4005289A (en) 1988-08-25 1990-03-01 Smithkline Beecham Corporation Recombinant saccharomyces
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
DE3835168A1 (de) 1988-10-15 1990-04-19 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen, mehrere verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
FR2646437B1 (fr) 1989-04-28 1991-08-30 Transgene Sa Nouvelles sequences d'adn, leur application en tant que sequence codant pour un peptide signal pour la secretion de proteines matures par des levures recombinantes, cassettes d'expression, levures transformees et procede de preparation de proteines correspondant
FR2656302B1 (fr) 1989-12-22 1992-05-07 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de l'anandron et derives de l'anandron.
FR2693461B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5411981A (en) 1991-01-09 1995-05-02 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
USRE35956E (en) 1991-01-09 1998-11-10 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
FR2671348B1 (fr) 1991-01-09 1993-03-26 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
JP2845384B2 (ja) 1991-11-14 1999-01-13 キヤノン株式会社 画像処理装置
US5346913A (en) 1992-05-26 1994-09-13 Rohm And Haas Company N-iodopropargyl hydantoin compounds, compositions, preparation, and use as antimicrobial agents
FR2694290B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines éventuellement substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
TW521073B (en) 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them
FR2715402B1 (fr) 1994-01-05 1996-10-04 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
WO1995019770A1 (en) 1994-01-21 1995-07-27 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex
JPH089997A (ja) 1994-06-28 1996-01-16 Shimadzu Corp 核酸合成法およびそれに用いる試薬キット
DE69519921T2 (de) 1994-07-29 2001-06-13 Suntory Limited, Osaka Imidazolidin-derivate und ihre verwendung
FR2725206B1 (fr) 1994-09-29 1996-12-06 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un heterocycle, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
DE19540027A1 (de) * 1995-10-27 1997-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
FR2741346B1 (fr) 1995-11-16 1997-12-19 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives phenylimidazolidine
FR2741342B1 (fr) 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
TW418195B (en) * 1995-11-28 2001-01-11 American Home Prod 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
JP2000514401A (ja) 1995-11-28 2000-10-31 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション ２―（置換スルファニル）―３，５―ジヒドロ―イミダゾール―４―オン誘導体
US5554607A (en) * 1995-11-28 1996-09-10 American Home Products Corporation Use of 2-thioxo-imidazolin-4-one derivatives in the treatment of atherosclerosis
FR2742749B1 (fr) 1995-12-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines comportant notamment un radical nitrooxy ou carbonyloxy, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelles utilisations et compositions pharmaceutiques
US6489163B1 (en) 1996-05-08 2002-12-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Ribozyme mediated inactivation of the androgen receptor
JP3697320B2 (ja) 1996-06-20 2005-09-21 株式会社日立製作所 光ファイバセンサ
US5726061A (en) 1996-10-08 1998-03-10 Smithkline Beechum Corporation Method of diagnosing and monitoring colorectal cancer
US7053263B2 (en) 1996-10-15 2006-05-30 The Regents Of The University Of California Mouse models of human prostate cancer progression
US6506607B1 (en) 1997-12-24 2003-01-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the identification and assessment of prostate cancer therapies and the diagnosis of prostate cancer
EP1087770A4 (en) 1998-06-15 2001-11-14 Merck & Co Inc PRENYL PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
DE59905623D1 (de) 1998-09-22 2003-06-26 Degussa Verfahren zur Herstellung von Imidazolidin-2,4-dionen
KR100660309B1 (ko) 1998-09-22 2006-12-22 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 시아노페닐 유도체
WO2000026195A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 G.D. Searle & Co. Novel amino acid heterocyclic amide derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6472415B1 (en) 1998-12-18 2002-10-29 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
AU2847200A (en) 1999-01-27 2000-08-18 G.D. Searle & Co. Novel hydroxyamidino carboxylate derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
WO2001007048A1 (en) * 1999-07-21 2001-02-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6479063B2 (en) 1999-12-27 2002-11-12 Kenneth Weisman Therapeutic uses of hormonal manipulation using combinations of various agents to treat atherosclerosis
EP1284973B1 (en) 2000-05-31 2007-06-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitors of alpha l beta 2 mediated cell adhesion
US6482829B2 (en) * 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
WO2002053155A1 (en) 2000-12-30 2002-07-11 Geron Corporation Telomerase inhibitor
FR2823209B1 (fr) 2001-04-04 2003-12-12 Fournier Lab Sa Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique
AR036663A1 (es) 2001-10-01 2004-09-22 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de espiro-hidantoina utiles como agentes anti-inflamatorios, las composiciones farmaceuticas que las contienen y los intermediarios para preparar dichos compuestos
WO2003032994A2 (de) * 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimidinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
US6861432B2 (en) 2001-11-23 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors
GB0200283D0 (en) 2002-01-08 2002-02-20 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE10218963A1 (de) 2002-04-27 2003-11-20 Aventis Pharma Gmbh Zubereitungen zur topischen Applikation von antiandrogen wirksamen Substanzen
TW200407324A (en) * 2002-05-17 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic modulators of androgen receptor function
JP2006512924A (ja) 2002-08-15 2006-04-20 ジェンザイム・コーポレーション 脳内皮細胞発現パターン
AU2002951247A0 (en) * 2002-09-06 2002-09-19 Alchemia Limited Compounds that interact with kinases
FR2845384B1 (fr) 2002-10-04 2004-12-31 Fournier Lab Sa Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique
FR2845385B1 (fr) 2002-10-04 2004-12-31 Fournier Lab Sa Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique
AU2003284005B2 (en) * 2002-10-03 2009-12-17 Forest Laboratories Holdings Limited Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders
AU2003279442A1 (en) 2002-10-04 2004-04-23 Laboratoires Fournier S.A. 2-thiohydantoine derivative compounds and use thereof for the treatment of diabetes
UA79504C2 (en) 2002-11-07 2007-06-25 Organon Nv Indols for treating diseases associated with androgen receptors
FR2850652B1 (fr) 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
WO2004111012A1 (ja) 2003-06-12 2004-12-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha イミダゾリジン誘導体
AU2004247319A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Novo Nordisk A/S Pyridinyl carbamates as hormone-sensitive lipase inhibitors
PE20050444A1 (es) * 2003-10-31 2005-08-09 Takeda Pharmaceutical Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa
US7256208B2 (en) 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
AU2004298604B2 (en) 2003-12-15 2010-09-23 The Regents Of The University Of California Molecular signature of the PTEN tumor suppressor
DE602004031881D1 (de) 2003-12-19 2011-04-28 Univ California Verfahren und materialien zur beurteilung von prostatakrebstherapien
WO2005099693A2 (en) 2004-02-24 2005-10-27 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
US8940896B2 (en) * 2004-03-15 2015-01-27 Ptc Therapeutics, Inc. Tetra-cyclic carboline derivatives useful in the inhibition of angiogenesis
SI1576967T1 (sl) * 2004-03-18 2008-02-29 Pasteur Institut Rekombinantni protein, ki nosi epitope humanega papilomavirusa, vstavljene v adenilat ciklazni protein ali njegov fragment, in njegove terapevtske uporabe
EP1621536A1 (en) 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Amino cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
EP1621539A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
ATE503746T1 (de) 2004-08-03 2011-04-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Neue imidazolidinderivate
CN101676270A (zh) 2004-09-09 2010-03-24 中外制药株式会社 新型四氢咪唑衍生物及其用途
RS52274B2 (sr) * 2005-05-13 2018-05-31 Univ California Jedinjenje diarilhidantoina
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
GB0521373D0 (en) * 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
CN101032483B (zh) * 2006-03-09 2011-05-04 陈德桂 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物及其应用
PL3412290T3 (pl) * 2006-03-27 2021-09-06 The Regents Of The University Of California Modulator receptora androgenowego do leczenia raka gruczołu krokowego i chorób związanych z receptorem androgenowym
CA2648139A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 The Regents Of The University Of California Diaryl thiohydantoin compounds and their use in the treatment of hyperproliferative disorders
WO2008119015A2 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins

Also Published As

Publication number Publication date
SI2656842T1 (sl) 2016-10-28
PL2004181T3 (pl) 2016-06-30
HK1190928A1 (en) 2014-07-18
EP2656841A1 (en) 2013-10-30
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DK2004181T6 (da) 2023-08-21
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HUE032085T2 (en) 2017-09-28
EP3100727B1 (en) 2018-08-22
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HUE031079T2 (en) 2017-06-28
US20180318276A1 (en) 2018-11-08
PT2368550E (pt) 2013-12-03
ES2588606T3 (es) 2016-11-03
JP2018065879A (ja) 2018-04-26
LUC00123I1 (es) 2019-06-06
US20130072511A1 (en) 2013-03-21
CY2019028I2 (el) 2019-11-27
DK2656842T3 (en) 2016-11-07
CY1114623T1 (el) 2016-10-05
SI3100727T1 (sl) 2018-11-30
US11771687B2 (en) 2023-10-03
BRPI0709771B1 (pt) 2022-01-25
JP2009531439A (ja) 2009-09-03
JP2014133755A (ja) 2014-07-24
EP2368550A1 (en) 2011-09-28
PT3412290T (pt) 2021-04-19
ES2863798T3 (es) 2021-10-11
NL300993I2 (nl) 2019-07-11
HK1163495A1 (en) 2012-09-14
US9987261B2 (en) 2018-06-05
EP2656842A2 (en) 2013-10-30
US20210121450A1 (en) 2021-04-29
JP6701237B2 (ja) 2020-05-27
JP2012092149A (ja) 2012-05-17
US9388159B2 (en) 2016-07-12
SI3412290T1 (sl) 2021-09-30
US20110003839A1 (en) 2011-01-06
PL2004181T6 (pl) 2023-09-04
CN101454002A (zh) 2009-06-10
LT3100727T (lt) 2018-12-10
PL3412290T3 (pl) 2021-09-06
EP3100727A1 (en) 2016-12-07
WO2007126765A3 (en) 2008-11-06
PL2656842T3 (pl) 2017-01-31
PT3100727T (pt) 2018-11-09
LTPA2019512I1 (lt) 2019-07-25
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