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ES2562903T3 - Nuevo compuesto que tiene actividad inhibidora de PARP - Google Patents

Nuevo compuesto que tiene actividad inhibidora de PARP Download PDF

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ES2562903T3
ES2562903T3 ES12811636.5T ES12811636T ES2562903T3 ES 2562903 T3 ES2562903 T3 ES 2562903T3 ES 12811636 T ES12811636 T ES 12811636T ES 2562903 T3 ES2562903 T3 ES 2562903T3
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pyrrolo
quinazolin
linear
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Takahiro Honda
Hiroshi Enomoto
Kenji Kawashima
Shinji Takaoka
Yasutaka Fujioka
Mamoru Matsuda
Koji Ohashi
Yukie Fujita
Shin-Ichiro Hirai
Hiroaki Kurashima
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) o una de sus sales; [Fórmula química 1]**Fórmula** (en donde R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo nitro o un grupo ciano; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de deuterio o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono o R4 y R5 pueden formar un grupo oxo; Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente o un grupo arilo que opcionalmente tiene un sustituyente; Ra y Rb se pueden unir entre sí para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con uno o varios Rc; Rc representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo arilo que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo formado al reemplazar un átomo de hidrógeno de un grupo formilo con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo formado al reemplazar un átomo de hidrógeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo formado al reemplazar un átomo de hidrógeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos átomos de hidrógeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo formado al reemplazar un átomo de hidrógeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos átomos de hidrógeno de un grupo amino con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo formado al reemplazar un átomo de hidrógeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo amino, un grupo formado al reemplazar uno o ambos átomos de hidrógeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono o un grupo carboxilo; anillo A representa un anillo benceno o un anillo heteromonocíclico insaturado; y m representa 0, 1 ó 2).

Description

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DESCRIPCION
Nuevo compuesto que tiene actividad inhibidora de PARP
La presente invencion se refiere a un nuevo compuesto que tiene actividad inhibidora de PARP.
PARP (Poly ADP Ribose Polymerase) es una enzima que existe en nucleos de celulas de diversos organos y se cree que esta implicada en la reparacion de la ruptura de la cadena del ADN. Como un compuesto que tiene actividad inhibidora de PARP (de ahora en mas en la presente, tambien mencionado como “inhibidor de PARP”), se han mencionado para ello varios compuestos y, por ejemplo, en los documentos WO 02/48117 A (documento de patente 1), WO 03/055865 A (documento de patente 2) y WO 03/063874 A (documento de patente 3), se revelan varios compuestos, y se sugiere que estos compuestos tienen el potencial de volverse agentes terapeuticos para muchas enfermedades.
En los anos recientes, los inhibidores de PARP atraen la atencion como novedosos farmacos anticancer y Annals of Oncology, 22, 268-279 (2011) (documento no patente 1) describe que varios inhibidores de PARP se encuentran en desarrollo como farmacos anticancer.
Ademas, el documento WO 2009/041565 A (documento de patente 4) y el documento WO 2009/041566 A (documento de patente 5) describen, respectivamente, prevencion o terapia de trastorno de queratoconjuntivis y enfermedad ocular posterior por medio de un inhibidor de PARP.
El documento WO 2007/149907 A2 se refiere a 1 H-bencimidazol-4-carboxamidas, su preparacion y su uso como inhibidores de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa para la preparacion de farmacos.
Ademas, el documento WO 2002/06284 A1 se refiere a nuevas indoloquinazolinonas, su preparacion, su uso como productos farmaceuticos y composiciones farmaceuticas que las contienen.
PTD 1: WO 02/48117 A
PTD 2: WO 03/055865 A
PTD 3: WO 03/063874 A
PTD 4: WO 2009/041565 A
PTD 5: WO 2009/041566 A
NPD 1: Annals of Oncology, 22, 268-279 (2011)
Como se describio con anterioridad, si bien se espera que los inhibidores de PARP tengan el potencial de volverse agentes terapeuticos para diversas enfermedades, el descubrimiento de un nuevo compuesto con actividad inhibidora de PARP es un tema de interes.
A la luz de lo anterior, los presentes inventores sintetizaron una variedad de compuestos para descubrir un nuevo inhibidor de PARP y compararon y examinaron sus actividades inhibidoras de PARP, para hallar que un compuesto representado por la siguiente formula general (1) o una de sus sales tiene una fuerte actividad inhibidora de PARP y realizaron la presente invencion. Espedficamente, la presente invencion proporciona un compuesto representado por la siguiente formula general (1) o una de sus sales (de ahora en mas en la presente, tambien se mencionan colectivamente como “presente compuesto”).
[Formula qmmica 1]
imagen1
En la formula general anterior (1), R1 representa un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo amino, un grupo nitro o un grupo ciano; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un
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atomo de halogeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un atomo de deuterio o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o R4 y R5 pueden formar un grupo oxo; Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente o un grupo arilo que opcionalmente tiene un sustituyente; Ra y Rb se pueden unir entre sf para formar un anillo heterodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido con uno o varios Rc; Rc representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo arilo que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo heterodclico que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo amino, un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo carboxilo; anillo A representa un anillo benceno o un anillo heteromonodclico insaturado; y m representa 0, 1 o 2.
Con preferencia, en el presente compuesto, en la formula general anterior (1), R1 representa un atomo de halogeno
0 un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene
1 a 8 atomos de carbono; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un atomo de deuterio o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o R4 y R5 pueden formar un grupo oxo; Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo arilo y el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o el grupo arilo puede estar sustituido con un atomo de deuterio, un grupo arilo, un grupo heterodclico, un grupo amino o un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono; Ra y Rb se pueden unir entre sf para formar un anillo heterodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido con uno o varios Rc; Rc representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo heterodclico, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo amino, un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo carboxilo y el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo arilo, el grupo heterodclico, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o el grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono puede estar sustituido con uno o varios grupos seleccionados del grupo que consiste en un atomo de deuterio, un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un
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atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido con un atomo de halogeno, un grupo heterodclico, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono; anillo A representa un anillo benceno o un anillo heteromonodclico insaturado de 5 miembros; y m representa 0 o 1.
Con preferencia, en el presente compuesto, en la formula general anterior (1), R1 representa un atomo de halogeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono; R2 y R3 cada uno representa un atomo de hidrogeno; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un atomo de deuterio o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o R4 y R5 pueden formar un grupo oxo; Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo arilo y el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o el grupo arilo puede estar sustituido con un grupo arilo, un grupo heterodclico, un grupo amino o un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono; Ra y Rb se pueden unir entre sf para formar un anillo heteromonodclico que contiene nitrogeno o un anillo heterobidclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido con uno o varios Rc; Rc representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo heterodclico, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo amino, un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo carboxilo y el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo arilo, el grupo heterodclico, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o el grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono puede estar sustituido con uno o varios grupos seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, anillo A representa un anillo benceno o un anillo heteromonodclico insaturado de 5 miembros; y m representa 0 o 1.
Con preferencia, en el presente compuesto, en la formula general anterior (1), Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo fenilo y el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono puede estar sustituido con un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo morfonilo, un grupo amino o un grupo dimetilamino.
Con preferencia, en el presente compuesto, en la formula general anterior (1), Ra y Rb se unen entre sf para formar un anillo heterodclico que contiene nitrogeno representado por la siguiente formula (2a) o (3a);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[Formula qmmica 2]
pea
Nd <2a>
[Formula qmmica 3]
imagen2
en la formula anterior (2a), X representa CH2, CH2CHRcp, CH=CRcp, CH2NRcp o CH2CH2NRcp; Rca representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono
0 un grupo fenilo; Rcp representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo heteromonodclico, un grupo heterobidclico, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene
1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono o un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo arilo, el grupo heteromonodclico, el grupo heterobidclico, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono puede estar sustituido con uno o varios grupos seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono.
Con preferencia, en el presente compuesto, en la formula general anterior (1), Ra y Rb se unen entre sf para formar un anillo heterodclico que contiene nitrogeno representado por la siguiente formula (2a);
[Formula qmmica 4]
imagen3
en la formula anterior (2a), Rca representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo fenilo; X representa CH2CHRcp, CH=CRcp o CH2NRcp; Rcp representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo heteromonodclico, un grupo heterobidclico, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono o un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo arilo, el grupo heteromonodclico, el grupo heterobidclico, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono puede estar sustituido con uno o varios grupos seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi
10
15
20
25
30
35
con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono.
Con preferencia, en el presente compuesto, en la formula anterior (2a), Rca representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo metilo o un grupo fenilo; Rcp representa un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo ciclohexilo, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo piperidilo, un grupo tiazol, un grupo morfonilo, un grupo indolilo, un grupo furo[3,2-c]piridin-4-ilo, un grupo 1,3-benzodioxol-5-ilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo ciclopropilcarbonilo o un grupo dimetilamino y el grupo metilo, el grupo ciclohexilo, el grupo fenilo, el grupo piridilo, el grupo piperidilo, el grupo tiazol, el grupo morfonilo, el grupo indolilo, el grupo furo[3,2-c]piridin-4-ilo o el grupo 1,3- benzodioxol-5-ilo puede estar sustituido con uno o varios grupos seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un grupo dimetilamino.
Con preferencia, en el presente compuesto, en la formula anterior (2a), Rca representa un atomo de hidrogeno, X representa CH2NRc|3 y Rcp representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno o varios grupos seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo hidroxi y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono.
Con preferencia, en el presente compuesto, en la formula general anterior (1), R1 representa un atomo de halogeno.
Con preferencia, en el presente compuesto, en la formula general anterior (1), R2 y R3 representan cada uno un atomo de hidrogeno.
Con preferencia, en el presente compuesto, en la formula general anterior (1), R4 y R5 representan cada uno un atomo de hidrogeno.
Con preferencia, en el presente compuesto, en la formula general anterior (1), anillo A representa un anillo benceno o un anillo heteromonodclico insaturado representado por la siguiente formula (4a).
[Formula qmmica 5]
imagen4
La presente invencion tambien proporciona un compuesto seleccionado de los siguientes compuestos o una de sus sales.
• 2-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
• 2-[4-(4-Clorobencil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
• 2-[4-(Tiazol-2-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
• 2-(4-Fenilpiperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
• 2-(4-Fenilpiperidin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
• 2-(4-Fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
• 2-[4-(4-Clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
• 2-[4-(4-Fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
• 2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
• 2-(4-Metilpiperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
5
10
15
20
25
30
2-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(4-Fluorobencil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(4-Fluorofenil)piperidin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(3-Fluorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[l,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(4-Metoxifenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(Piridin-2-il)piperazin-1-carbonil]pimolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(Piridin-3-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[N-Metil-N-(3-fenilpropil)aminocarbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(4-Bromofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-(4-Dimetilaminopiperidin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(Piridin-4-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(3-Metoxifenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-(4-Ciclohexilpiperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-Ciclopropilmetilpiperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(4-Trifluorometilfenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(5-Cloropiridin-2-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-(3-Fenilpiperidin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(3-Metilfenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(Piperidin-1-il)piperidin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-(Pirrolidin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(2,4-Difluorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(Furo[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(4-Isopropoxifenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
7-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e]pirimidin-4(5H)-ona,
7-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e]pirimidin-4(5H)-ona,
7-(Pirrolidin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e]pirimidin-4(5H)-ona,
7-Fluoro-2-[4-(piridin-2-il)piperazin-1l-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
5
10
15
20
25
30
2-[4-(4-Fluorofenil)homopiperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(ter-Butoxicarbonil)homopiperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(ter-Butoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-(Fenilaminocarbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-(4-Metilhomopiperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[(2-Dimetilaminoetil)aminocarbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[(Piridin-4-ilmetil)aminocarbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[2-(Morfolin-4-iletil)aminocarbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-(Bencilaminocarbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-(2-Feniletilaminocarbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-(3-Fenilpropilaminocarbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-[2-(2-Dimetilaminoetoxi)-4-fluorofenil]piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(Morfolin-4-il)piperidin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(4-Clorobencil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(Tiazol-2-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-(4-Fenilpiperazin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-(4-Fenilpiperidin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-(4-Fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(4-Clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a] quinazolin-5 (4H)-ona,
2-[4-(4-Fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a] quinazolin-5 (4H)-ona,
2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-(4-Metilpiperazin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-(4-Bencilpiperazin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(4-Fluorobencil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(4-Fluorofenil)piperidin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(3-Fluorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(4-Metoxifenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(Piridin-2-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(Piridin-3-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[N-Metil-N-(3-fenilpropil)aminometil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(4-Bromofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
5
10
15
20
25
30
2-(4-Dimetilaminopiperidin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(Piridin-4-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(3-Metoxifenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-(4-Ciclohexilpiperazin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-(4-Ciclopropilmetilpiperazin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(4-Trifluorometliilfenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(5-Cloropiridin-2-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-(3-Fenilpiperidin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(3-Metilfenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(Piperidin-1-il)piperidin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-(Pirrolidin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(2,4-Difluorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(Furo[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(4-Isopropoxifenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
7-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e]pirimidin-4(5H)-ona,
7-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e]pirimidin-4(5H)-ona,
7-(Pirrolidin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e]pirimidin-4(5H)-ona,
7-Fluoro-2-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
7-Fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-[2-(2-Dimetilaminoetoxi)-4-fluorofenil]piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5 (4H)-ona,
2-[4-(Morfolin-4-il)piperidin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[4-(4-Hidroxifenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
2-[1-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-il]-1,1-dideuteriometil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
Clorhidrato de 2-(homopiperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona, 2-(Piperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona, y 2-[4-Cidopropilcarbonilhomopiperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona.
Si bien el presente compuesto tiene una fuerte actividad inhibidora de PARP, puede servir como agente terapeutico
para diversas enfermedades que incluyen enfermedad ocular posterior.
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De ahora en mas en la presente, se describiran en detalle definiciones para la expresion (atomo y grupo) usada en esta descripcion. Cuando las siguientes definiciones para la expresion se aplican a la definicion de otra expresion, tambien se aplican un rango preferido y un rango de particular preferencia de las definiciones.
“Atomo de halogeno” representa un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo.
Un grupo alquilo lineal o ramificado tiene 1 a 8, con preferencia, 1 a 6 y, con preferencia particular, 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos espedficos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo n-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, un grupo n-heptilo, un grupo n-octilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo y un grupo isopentilo.
Un grupo cicloalquilo tiene 3 a 10, con preferencia, 3 a 8 y, con preferencia particular, 3 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos espedficos incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo, un grupo ciclononanilo y un grupo ciclodecanilo.
Los ejemplos espedficos de “grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono” incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n- propoxi, un grupo n-butoxi, un grupo n-pentoxi, un grupo n-hexiloxi, un grupo n-heptiloxi, un grupo n-octiloxi, un grupo isopropoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo ter-butoxi y un grupo isopentoxi.
Los ejemplos espedficos de “grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono” incluyen un grupo metilcarbonilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo n-propilcarbonilo, un grupo n-butilcarbonilo, un grupo n-pentilcarbonilo, un grupo n- hexilcarbonilo, un grupo n-heptilcarbonilo, un grupo n-octilcarbonilo, un grupo isopropilcarbonilo, un grupo isobutilcarbonilo, un grupo sec-butilcarbonilo, un grupo ter-butilcarbonilo y un grupo isopentilcarbonilo.
Los ejemplos espedficos de “grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono” incluyen un grupo ciclopropilcarbonilo, un grupo ciclopentilcarbonilo, un grupo ciclohexilcarbonilo, un grupo cicloheptilcarbonilo, un grupo ciclononanilcarbonilo y un grupo ciclodecanilcarbonilo.
“Grupo arilo” representa un residuo formado al remover un atomo de hidrogeno de un hidrocarburo aromatico monodclico o hidrocarburo aromatico bidclico o tridclico o polidclico condensado que tiene 6 a 14 atomos de carbono. Los ejemplos espedficos de “grupo arilo” incluyen un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo antrilo y un grupo fenantrilo y, entre ellos, se prefiere en particular un grupo fenilo.
Los ejemplos espedficos de “grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono” incluyen un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo dimetilamino y un grupo etil(metil)amino.
Los ejemplos espedficos de “grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono” incluyen un grupo ciclopropilamino, un grupo ciclobutilamino, un grupo ciclopentilamino, un grupo ciclohexilamino y un grupo ciclohexil(metil)amino.
Los ejemplos espedficos de “grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono” incluyen un grupo metilaminocarbonilo, un grupo etilaminocarbonilo, un grupo propilaminocarbonilo, un grupo dimetilaminocarbonilo, un grupo dietilaminocarbonilo y un grupo etil(metil)aminocarbonilo.
Los ejemplos espedficos de “grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono” incluyen un grupo ciclopropilaminocarbonilo, un grupo ciclobutilaminocarbonilo, un grupo ciclopentilaminocarbonilo, un grupo ciclohexilaminocarbonilo, un grupo cicloheptilaminocarbonilo, un grupo ciclooctilaminocarbonilo, un grupo diciclohexilaminocarbonilo y un grupo ciclohexil(metil)aminocarbonilo.
Los ejemplos espedficos de un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono incluyen un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo n- propoxicarbonilo, un grupo n-butoxicarbonilo, un grupo n-pentoxicarbonilo, un grupo n-hexiloxicarbonilo, un grupo n- heptiloxicarbonilo, un grupo n-octiloxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo sec-butoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo y un grupo isopentoxicarbonilo.
“Anillo heterodclico” representa un anillo heteromonodclico saturado o insaturado o anillo heterobidclico o heterotridclico que tiene uno o varios heteroatomos seleccionados de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre en el anillo.
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Como “anillo heteromonodclico saturado” en la presente invencion, se prefiere un anillo heteromonodclico saturado de 3 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroatomos y 2 a 5 atomos de carbono en el anillo y se prefiere en particular un anillo heteromonodclico saturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 a 3 heteroatomos y 3 a 5 atomos de carbono en el anillo. Los ejemplos espedficos de “anillo heteromonodclico saturado” incluyen un anillo pirrolidina, un anillo pirazolidina, un anillo imidazolidina, un anillo triazolidina, un anillo piperidina, un anillo hexahidropiridazina, un anillo hexahidropirimidina, un anillo piperazina, un anillo homopiperidina y un anillo homopiperazina que tiene un atomo de nitrogeno en el anillo; un anillo tetrahidrofurano y un anillo tetrahidropirano que tiene un atomo de oxfgeno en el anillo; un anillo tetrahidrotiofeno y un anillo tetrahidrotiopirano que tienen un atomo de azufre en el anillo; un anillo oxazolidina, un anillo isoxazolidina y un anillo morfolina que tienen un atomo de nitrogeno y un atomo de oxfgeno en el anillo; y un anillo tiazolidina, un anillo isotiazolidina y un anillo tiomorfolina que tienen un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre en el anillo.
Como “anillo heteromonodclico insaturado” en la presente invencion, se prefiere un anillo heteromonodclico insaturado de 3 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroatomos y 2 a 5 atomos de carbono en el anillo y se prefiere en particular un anillo heteromonodclico insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 a 3 heteroatomos y 3 a 5 atomos de carbono en el anillo. Los ejemplos espedficos de “anillo heteromonodclico insaturado” incluyen un anillo pirrol, un anillo dihidropirrol, un anillo pirazol, un anillo dihidropirazol, un anillo imidazol, un anillo dihidroimidazol, un anillo triazol, un anillo dihidrotriazol, un anillo piridina, un anillo dihidropiridina, un anillo tetrahidropiridina, un anillo piridazina, un anillo dihidropiridazina, un anillo tetrahidropiridazina, un anillo pirimidina, un anillo dihidropirimidina, un anillo tetrahidropirimidina, un anillo pirazina, un anillo dihidropirazina y un anillo tetrahidropirazina que tienen un atomo de nitrogeno en el anillo; un anillo dihidrofurano, un anillo furano, un anillo dihidropirano y un anillo pirano que tienen un atomo de oxfgeno en el anillo; un anillo dihidrotiofeno, un anillo tiofeno, un anillo dihidrotiopirano y un anillo tiopirano que tienen un atomo de azufre en el anillo; un anillo oxazol, un anillo dihidrooxazol, un anillo isoxazol, un anillo dihidroisoxazol, un anillo oxazina y un anillo dihidrooxazina que tienen un atomo de nitrogeno y un atomo de oxfgeno en el anillo; y un anillo tiazol, un anillo dihidrotiazol, un anillo isotiazol, un anillo dihidroisotiazol, un anillo tiazina y un anillo dihidrotiazina que tienen un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre en el anillo.
Como “anillo heterobidclico” o “anillo heterotridclico” en la presente invencion, se prefiere un anillo heteropolidclico condensado bidclico o tridclico que tiene 1 a 3 heteroatomos y 7 a 13 atomos de carbono en el anillo. “Anillo heterobidclico” o “anillo heterotridclico” se forma por condensacion del anillo heteromonodclico saturado o insaturado antes mencionado con un anillo benceno, o similares y sus ejemplos espedficos incluyen un anillo indol, un anillo dihidroindol, un anillo indazol, un anillo dihidroindazol, un anillo benzoimidazol, un anillo dihidrobenzoimidazol, un anillo benzotriazol, un anillo quinolina, un anillo dihidroquinolina, un anillo tetrahidroquinolina, un anillo isoquinolina, un anillo dihidroisoquinolina, un anillo tetrahidroisoquinolina, un anillo cinnolina, un anillo dihidrocinnolina, un anillo tetrahidrocinnolina, un anillo ftalazina, un anillo dihidroftalazina, un anillo tetrahidroftalazina, un anillo quinazolina, un anillo dihidroquinazolina, un anillo tetrahidroquinazolina, un anillo quinoxalina, un anillo dihidroquinoxalina, un anillo tetrahidroquinoxalina, un anillo fenantridina, un anillo carbazol, un anillo p-carbolina, un anillo acridina, un anillo fenantrolina, un anillo fenazina y un anillo perimidina que tienen un atomo de nitrogeno en el anillo; un anillo benzofurano, un anillo dihidrobenzofurano, un anillo isobenzofurano, un anillo dihidroisobenzofurano, un anillo cromeno, un anillo isocromeno, un anillo cromano, un anillo isocromano y un anillo xanteno que tienen un atomo de oxfgeno en el anillo; un anillo benzotiofeno, un anillo dihidrobenzotiofeno, un anillo isobenzotiofeno, un anillo dihidroisobenzotiofeno, un anillo tiocromano, un anillo isotiocromano, un anillo
tiocromeno y un anillo isotiocromeno que tienen un atomo de azufre en el anillo; un anillo benzoxazol, un anillo
dihidrobenzoxazol, un anillo bencisoxazol, un anillo dihidrobencisoxazol, un anillo benzoxazina, un anillo
dihidrobenzoxazina, un anillo furo[3,2-c]piridina y un anillo fenoxazina que tienen un atomo de nitrogeno y un atomo
de oxfgeno en el anillo; y un anillo benzotiazol, un anillo dihidrobenzotiazol, un anillo bencisotiazol, un anillo dihidrobencisotiazol, un anillo benzotiazina, un anillo dihidrobenzotiazina, un anillo fenoxantina y un anillo fenotiazina que tienen un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre en el anillo.
“Anillo heterodclico que contiene nitrogeno” representa aquellos que tienen uno o varios atomos de nitrogeno en el anillo entre los anillos heterodclicos como se mencionaron con anterioridad, y se prefiere un anillo heteromonodclico que contiene nitrogeno o un anillo heterobidclico que contiene nitrogeno.
“Anillo heteromonodclico que contiene nitrogeno” representa con preferencia un anillo heteromonodclico de 3 a 8 miembros que contiene nitrogeno que tiene 1 a 3 atomos de nitrogeno y 2 a 5 atomos de carbono en el anillo y, con preferencia particular, un anillo heteromonodclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrogeno que tiene 1 a 3 atomos de nitrogeno y 3 a 5 atomos de carbono en el anillo. Sus ejemplos espedficos incluyen aquellos ejemplificados como el anterior “anillo heteromonodclico insaturado o saturado que tiene un atomo de nitrogeno en el anillo”, el anterior “anillo heteromonodclico insaturado o saturado que tiene un atomo de nitrogeno y un atomo de oxfgeno en el anillo” y el anterior “anillo heteromonodclico insaturado o saturado que tiene un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre en el anillo”. Un ejemplo espedfico preferido de “anillo heteromonodclico que contiene nitrogeno” en la presente invencion es un anillo pirrolidina, un anillo piperidina, un anillo tetrahidropiridina (un anillo 1,2,3,6-tetrahidropiridina, o similares), un anillo piperazina o un anillo homopiperazina.
“Anillo heterobidclico que contiene nitrogeno” representa un anillo heteropolidclico condensado bidclico que tiene preferentemente 1 a 3 heteroatomos y 7 a 9 atomos de carbono en el anillo y sus ejemplos espedficos incluyen aquellos ejemplificados como el anterior “anillo heterobidclico que tiene un atomo de nitrogeno en el anillo”, el
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anterior “anillo heterobidclico que tiene un atomo de nitrogeno y un atomo de oxfgeno en el anillo” y el anterior “anillo heterobidclico que tiene un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre en el anillo”. Un ejemplo concreto preferido de “anillo heterobidclico que contiene nitrogeno” en la presente invencion es un anillo tetrahidroisoquinolina (anillo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina).
“Grupo heterodclico” representa un residuo formado al remover un atomo de hidrogeno del anillo heterodclico anterior. Como “grupo heterodclico” en la presente invencion, se prefiere el “grupo heteromonodclico” que es un residuo formado al remover un atomo de hidrogeno del “anillo heteromonodclico saturado o insaturado de 3 a 8 miembros que tiene 1 a 3 heteroatomos y 2 a 5 atomos de carbono en el anillo” y se prefiere en particular un “grupo heteromonodclico” que es un residuo formado al remover un atomo de hidrogeno del “anillo heteromonodclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 a 3 heteroatomos y 3 a 5 atomos de carbono en el anillo”. Ademas, tambien se prefiere el “grupo heterobidclico” que es un residuo formado al remover un atomo de hidrogeno del “anillo heteropolidclico condensado bidclico que tiene 1 a 3 heteroatomos y 7 a 9 atomos de carbono en el anillo” como el “grupo heterodclico” en la presente invencion.
Los ejemplos espedficos preferidos del “grupo heteromonodclico” en la presente invencion incluyen grupos tiazol (por ejemplo, grupo tiazol-2-ilo), grupos piridilo (por ejemplo, grupo 2-piridilo, grupo 3-piridilo, grupo 4-piridilo), grupos piperidilo (por ejemplo, grupo 1 -piperidilo) y grupos morfonilo (por ejemplo, grupo morfolin-4-ilo (grupo morfolino)).
Los ejemplos espedficos preferidos de “grupo heterobidclico” en la presente invencion incluyen grupos indolilo (por ejemplo, grupo 1H-indol-4-ilo), un grupo furo[3,2-c]piridin-4-ilo y un grupo 1,3-benzodioxol-5-ilo.
“Grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente” representa “grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono” que puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste, por ejemplo, en un atomo de deuterio, un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido con un atomo de halogeno, un grupo heterodclico, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y preferentemente representa “grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono” que puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono (por ejemplo, grupo ciclopropilo), un grupo arilo (por ejemplo, grupo fenilo), un grupo arilo sustituido con un atomo de halogeno (por ejemplo, grupo clorofenilo, grupo fluorofenilo) y un grupo heterodclico (por ejemplo, grupo piridilo, grupo morfonilo).
“Grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente” representa un “grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono” que puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste, por ejemplo, en un atomo de deuterio, un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido con un atomo de halogeno, un grupo heterodclico, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono.
“Grupo arilo que opcionalmente tiene un sustituyente” representa “grupo arilo” que puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste, por ejemplo, en un atomo de deuterio, un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido con un atomo de halogeno, un grupo heterodclico, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y preferentemente representa “grupo arilo” que puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un atomo de halogeno (por ejemplo, atomo de fluor, atomo de cloro, atomo de bromo), un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono (por ejemplo, grupo metilo), un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un atomo de halogeno (por ejemplo, grupo trifluorometilo), un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono (por ejemplo, grupo metoxi, grupo isopropoxi) y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un grupo formado al reemplazar uno o ambos
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atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono (por ejemplo, grupo dimetilaminoetoxi).
“Grupo heterodclico que opcionalmente tiene un sustituyente” representa “grupo heterodclico” que puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste, por ejemplo, en un atomo de deuterio, un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido con un atomo de halogeno, un grupo heterodclico, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal
0 ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y preferentemente representa “grupo heterodclico” que puede estar sustituido con uno o varios atomos de halogeno (por ejemplo, atomo de cloro).
“Grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente”, “grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente”, “grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente”, “grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente”, “grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente” y/o “un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente” cada uno representa “grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono”, “grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono”, “grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono,”, “grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene
1 a 8 atomos de carbono”, “grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono” y/o “grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono” que puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste, por ejemplo, en un atomo de deuterio, un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido con un atomo de halogeno, un grupo heterodclico, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono.
En cuanto a los “varios sustituyentes” en la presente invencion, los grupos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y los sitios de sustitucion pueden ser iguales o diferentes. Los “varios sustituyentes” anteriores representan preferentemente dos o tres grupos sustituyentes y, con preferencia particular, dos grupos sustituyentes.
(A) Los ejemplos del presente compuesto incluyen un compuesto en el que los grupos respectivos son los grupos como se muestran mas abajo o una de sus sales en los compuestos representados por la siguiente formula general (1) o sus sales.
[Formula qmmica 6]
imagen5
(A1) R1 representa un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal 5 o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo amino, un grupo nitro o un grupo ciano; y/o
(A2) R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono; y/o
(A3) R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un atomo de deuterio o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o R4 y R5 pueden formar un grupo oxo; y/o
10 (A4) Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo lineal o
ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente o un grupo arilo que opcionalmente tiene un sustituyente; y/o
(A5) Ra y Rb se pueden unir entre sf para formar un anillo heterodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido con uno o varios Rc; y/o
15 (A6) Rc representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene
un sustituyente, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo arilo que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo heterodclico que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un 20 grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o 25 ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 30 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo amino, un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo carboxilo;
(A7) anillo A representa un anillo benceno o un anillo heteromonodclico insaturado; y/o (A8) m representa 0, 1 o 2.
35 En otras palabras, el presente compuesto es un compuesto que tiene una o mas que una combinacion seleccionada del grupo que consiste en los (A1), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7) y (A8) anteriores o una de sus sales en los compuestos representados por la formula general (1) o sus sales.
(B) Los ejemplos preferidos del presente compuesto incluyen un compuesto en el que los grupos respectivos son los grupos mostrados mas abajo o una de sus sales en los compuestos representados por la formula general (1) o sus 40 sales.
(B1) R1 representa un atomo de halogeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono; y/o
(B2) R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono; y/o
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(B3) R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un atomo de deuterio o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o R4 y R5 pueden formar un grupo oxo; y/o
(B4) Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo arilo y el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o el grupo arilo puede estar sustituido con un atomo de deuterio, un grupo arilo, un grupo heterodclico, un grupo amino o un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono; y/o
(B5) Ra y Rb se pueden unir entre sf para formar un anillo heterodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido con uno o varios Rc; y/o
(B6) Rc representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo heterodclico, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo amino, un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo carboxilo y el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo arilo, el grupo heterodclico y el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o el grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono puede estar sustituido con uno o varios grupos seleccionados del grupo que consiste en un atomo de deuterio, un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido con un atomo de halogeno, un grupo heterodclico, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono; y/o
(B7) anillo A representa un anillo benceno o un anillo heteromonodclico insaturado de 5 miembros; y/o
(B8) m representa 0 o 1.
En otras palabras, el presente compuesto es preferentemente un compuesto que tiene una o mas de una combinacion seleccionada del grupo que consiste en los (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7) y (B8) anteriores o una de sus sales en los compuestos representados por la formula general (1) o sus sales.
(C) Los ejemplos preferidos del presente compuesto incluyen un compuesto en el que los grupos respectivos son los grupos mostrados mas abajo o una de sus sales en los compuestos representados por la formula general (1) o sus sales.
(C1) R1 representa un atomo de halogeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono; (C2) R2 y R3 cada uno representa un atomo de hidrogeno;
(C3) R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un atomo de deuterio o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o R4 y R5 pueden formar un grupo oxo;
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(C4) Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo arilo y el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o el grupo arilo puede estar sustituido con un grupo arilo, un grupo heterodclico, un grupo amino o un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono;
(C5) Ra y Rb se pueden unir entre sf para formar un anillo heteromonodclico que contiene nitrogeno o un anillo heterobidclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido con uno o varios Rc;
(C6) Rc representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo heterodclico, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo amino, un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo carboxilo y el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo arilo, el grupo heterodclico, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o el grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono pueden estar sustituidos con uno o varios grupos seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono,
(C7) Anillo A representa un anillo benceno o un anillo heteromonodclico insaturado de 5 miembros; y (C8) m representa 0 o 1.
En otras palabras, el presente compuesto es preferentemente un compuesto que tiene una o mas de una combinacion seleccionada del grupo que consiste en los (C1), (C2), (C3), (C4), (C5), (C6), (C7) y (C8) anteriores o una de sus sales en los compuestos representados por la formula general (1) o sus sales.
(D) Los ejemplos preferidos del presente compuesto incluyen un compuesto en el que Ra y Rb en la formula general (1) pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo fenilo o sus sales y en este caso, el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono puede estar sustituido con un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo morfonilo, un grupo amino o un grupo dimetilamino.
Los compuestos que satisfacen la condicion (D) y las condiciones (A), (B) y/o (C) o sus sales son mas preferidos como el presente compuesto.
(E) Los ejemplos preferidos del presente compuesto incluyen un compuesto en el que Ra y Rb en la formula general (1) se unen entre sf para formar un anillo heterodclico que contiene nitrogeno representado por la siguiente formula (2a) o (3a) o una de sus sales.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[Formula qmmica 7]
imagen6
V-X
C(X
(2a)
[Formula qmmica 8]
imagen7
En este caso, X representa CH2, CH2CHRcp, CH=CRcp, CH2NRcp o CH2CH2NRcp;
Rca representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo fenilo; y
Rcp representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo heteromonodclico, un grupo heterobidclico, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono o un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo arilo, el grupo heteromonodclico, el grupo heterobidclico, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono puede estar sustituido con uno o varios grupos seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono.
En esta condicion (E), el anillo heterodclico que contiene nitrogeno es mas preferentemente un anillo heterodclico que contiene nitrogeno representado por la formula anterior (2a).
En esta condicion (E), Rca es, con preferencia particular, un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo metilo o un grupo fenilo.
En esta condicion (E), X es preferentemente CH2CHRcp, CH=CRcp o CH2NRcp.
En esta condicion (E), Rcp es preferentemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo heteromonodclico, un grupo heterobidclico, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono o un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y en este caso, el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo arilo, el grupo heteromonodclico, el grupo heterobidclico, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono puede estar sustituido con uno o varios grupos seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo
5
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15
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25
30
35
40
45
formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono.
En esta condicion (E), Rcp es, con preferencia particular, un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo ciclohexilo, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo piperidilo, un grupo tiazol, un grupo morfonilo, un grupo indolilo, un grupo furo[3,2-c]piridin-4-ilo, un grupo 1,3-benzodioxol-5-ilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo ciclopropilcarbonilo o un grupo dimetilamino y en este caso, el grupo metilo, el grupo ciclohexilo, el grupo fenilo, el grupo piridilo, el grupo piperidilo, el grupo tiazol, el grupo morfonilo, el grupo indolilo, el grupo furo[3,2-c]piridin-4-ilo o el grupo 1,3-benzodioxol-5-ilo pueden estar sustituidos con uno o varios grupos seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un grupo dimetilamino.
Ademas, con preferencia particular, en esta condicion (E), en la formula anterior (2a), Rca representa un atomo de hidrogeno, X representa CH2NRc|3 y Rcprepresenta un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno o varios grupos seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo hidroxi y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono.
Los compuestos que satisfacen la condicion (E) y las condiciones (A), (B) y/o (C) o sus sales son mas preferidos como el presente compuesto.
(F) Los ejemplos preferidos del presente compuesto incluyen un compuesto en el que R1 en la formula general (1) es un atomo de halogeno o una de sus sales.
Los compuestos que satisfacen la condicion (F) y las condiciones (A), (B) y/o (C) o sus sales son mas preferidos como el presente compuesto.
(G) Los ejemplos preferidos del presente compuesto incluyen un compuesto en el que R2 y R3 en la formula general (1) es un atomo de hidrogeno o una de sus sales.
Los compuestos que satisfacen la condicion (G) y las condiciones (A), (B) y/o (C) o sus sales son mas preferidos como el presente compuesto.
(H) Los ejemplos preferidos del presente compuesto incluyen un compuesto en el que R4 y R5 en la formula general
(I) es un atomo de hidrogeno o una de sus sales.
Los compuestos que satisfacen la condicion (H) y las condiciones (A), (B) y/o (C) o sus sales son mas preferidos como el presente compuesto.
(I) Los ejemplos preferidos del presente compuesto incluyen un compuesto en el que anillo A en la formula general (1) es un anillo benceno o un anillo heteromonodclico insaturado representado por la siguiente formula (4a) o una de sus sales.
[Formula qmmica 9]
imagen8
Los compuestos que satisfacen la condicion (I) y las condiciones (A), (B) y/o (C) o sus sales son mas preferidos como el presente compuesto.
(J) Los ejemplos espedficos preferidos del presente compuesto incluyen los siguientes compuestos o sus sales.
• 2-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-1” descrito mas
tarde),
5
10
15
20
25
30
35
40
• 2-[4-(4-Clorobencil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-2” descrito mas tarde),
• 2-[4-(Ttiazol-2-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-3” descrito mas
tarde),
• 2-(4-Fenilpiperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-4” descrito mas tarde),
• 2-(4-Fenilpiperidin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-5” descrito mas tarde),
• 2-(4-Fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-6” descrito mas tarde),

• 2-[4-(4-Clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-7”
descrito mas tarde),

• 2-[4-(4-Fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-8”
descrito mas tarde),

• 2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-9” descrito mas
tarde),
• 2-(4-Metilpiperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-10” descrito mas tarde),
• 2-(4-Bencilpiperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-11” descrito mas tarde),

• 2-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-12” descrito mas
tarde),
• 2-[4-(4-Fluorobencil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-13” descrito mas tarde),
• 2-[4-(4-Fluorofenil)piperidin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-14” descrito mas tarde),

• 2-[4-(3-Fluorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-15” descrito mas
tarde),
• 2-[4-(4-Metoxifenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-16” descrito mas tarde),

• 2-[4-(Piridin-2-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-17” descrito mas
tarde),

• 2-[4-(Piridin-3-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-18” descrito mas
tarde),
• 2-[N-Metil-N-(3-fenilpropil)aminocarbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-19” descrito mas tarde),
• 2-[4-(4-Bromofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-20” descrito mas tarde),

• 2-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-21” descrito mas
tarde),

• 2-(4-Dimetilaminopiperidin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-22” descrito mas
tarde),

• 2-[4-(Piridin-4-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-23” descrito mas
tarde),
• 2-[4-(4-Fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-24” descrito mas tarde),
5
10
15
20
25
30
35
40
• 2-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-25” descrito mas tarde),
• 2-[4-(3-Metoxifenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-26” descrito mas tarde),
• 2-(4-Ciclohexilpiperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-27” descrito mas tarde),
• 2-[4-Ciclopropilmetilpiperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-28” descrito mas tarde),
• 2-[4-(4-Trifluorometilfenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-29” descrito mas tarde),
• 2-[4-(5-Cloropiridin-2-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-30” descrito mas tarde),
• 2-(3-Fenilpiperidin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-31” descrito mas tarde),
• 2-[4-(3-Metilfenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-32” descrito mas tarde),
• 2-[4-(Piperidin-1-il)piperidin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-33” descrito mas tarde),
• 2-(Pirrolidin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-34” descrito mas tarde),
• 2-[4-(2,4-Difluorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-35” descrito mas tarde),
• 2-[4-(Furo[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-36” descrito mas tarde),
• 2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-37” descrito mas tarde),
• 2-[4-(4-Isopropoxifenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-38” descrito mas tarde),
• 2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona descrito mas tarde),
• 2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona descrito mas tarde),
• 7-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e]pirimidin-4(5H)-ona descrito mas tarde),
• 7-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e]pirimidin-4(5H)-ona descrito mas tarde),
• 7-(Pirrolidin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e]pirimidin-4(5H)-ona (“Compuesto 1-43” descrito mas tarde),
• 7-Fluoro-2-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-44” descrito mas tarde),
• 7-Fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-45” descrito mas tarde),
• 2-[4-(4-Fluorofenil)homopiperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-46” descrito mas tarde),
• 2-[4-(ter-Butoxicarbonil)homopiperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-47” descrito mas tarde),
(“Compuesto 1-39” (“Compuesto 1-40” (“Compuesto 1-41” (“Compuesto 1-42”
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• 2-[4-(ter-Butoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-48” descrito
mas tarde),
• 2-(Fenilaminocarbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-49” descrito mas tarde),

• 2-(4-Metilhomopiperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-50” descrito mas
tarde),

• 2-[(2-Dimetilaminoetil)aminocarbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-51” descrito mas
tarde),
• 2-[(Piridin-4-ilmetil)aminocarbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-52” descrito mas tarde),

• 2-[2-(Morfolin-4-iletil)aminocarbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-53” descrito mas
tarde),
• 2-(Bencilaminocarbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-54” descrito mas tarde),
• 2-(2-Feniletilaminocarbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-55” descrito mas tarde),
• 2-(3-Fenilpropilaminocarbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-56” descrito mas tarde),
• 2-[4-[2-(2-Dimetilaminoetoxi)-4-fluorofenil]piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-57” descrito mas tarde),

• 2-[4-(Morfolin-4-il)piperidin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 1-58” descrito mas
tarde),

• 2-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-1” descrito mas
tarde),

• 2-[4-(4-Clorobencil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-2” descrito mas
tarde),
• 2-[4-(Tiazol-2-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-3” descrito mas tarde),
• 2-(4-Fenilpiperazin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-4” descrito mas tarde),
• 2-(4-Fenilpiperidin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-5” descrito mas tarde),
• 2-(4-Fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-6” descrito mas tarde),

• 2-[4-(4-Clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-7”
descrito mas tarde),

• 2-[4-(4-Fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-8”
descrito mas tarde),

• 2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-9” descrito mas
tarde),
• 2-(4-Metilpiperazin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-10” descrito mas tarde),
• 2-(4-Bencilpiperazin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-11” descrito mas tarde),

• 2-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-12” descrito mas
tarde),

• 2-[4-(4-Fluorobencil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-13” descrito mas
tarde),

• 2-[4-(4-Fluorofenil)piperidin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-14” descrito mas
tarde),
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• 2-[4-(3-Fluorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-15” descrito mas
tarde),

• 2-[4-(4-Metoxifenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-16” descrito mas
tarde),

• 2-[4-(Piridin-2-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-17” descrito mas
tarde),

• 2-[4-(Piridine-3-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-18” descrito mas
tarde),

• 2-[N-Metil-N-(3-fenilpropil)aminometil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-19” descrito mas
tarde),

• 2-[4-(4-Bromofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-20” descrito mas
tarde),
• 2-(1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolin-2(1H)-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-21” descrito mas tarde),

• 2-(4-Dimetilaminopiperidin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-22” descrito mas
tarde),

• 2-[4-(Piridin-4-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-23” descrito mas
tarde),
• 2-[4-(4-Fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-24” descrito
mas tarde),

• 2-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-25” descrito mas
tarde),

• 2-[4-(3-Metoxifenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-26” descrito mas
tarde),
• 2-(4-Ciclohexilpiperazin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-27” descrito mas tarde),

• 2-(4-Ciclopropilmetilpiperazin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-28” descrito mas
tarde),
• 2-[4-(4-Trifluorometilfenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-29” descrito mas tarde),
• 2-[4-(5-Cloropiridin-2-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-30” descrito mas tarde),
• 2-(3-Fenilpiperidin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-31” descrito mas tarde),
• 2-[4-(3-Metilfenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-32” descrito mas tarde),
• 2-[4-(Piperidin-1-il)piperidin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-33” descrito mas tarde),
• 2-(Pirrolidin-1-ilmetil)pinrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-34” descrito mas tarde),
• 2-[4-(2,4-Difluorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-35” descrito mas tarde),
• 2-[4-(Furo[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-36” descrito mas tarde),
• 2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-37” descrito mas tarde),
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• 2-[4-(4-Isopropoxifenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-38” descrito mas
tarde),
• 2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-39” descrito mas tarde),
• 2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-40” descrito mas tarde),
• 7-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e]pirimidin-4(5H)-ona (“Compuesto 2-41” descrito mas tarde),
• 7-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e]pirimidin-4(5H)-ona (“Compuesto 2-42” descrito mas tarde),
• 7-(Pirrolidin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e]pirimidin-4(5H)-ona (“Compuesto 2-43” descrito mas tarde),
• 7-Fluoro-2-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-44” descrito mas tarde),
• 7-Fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-45” descrito mas tarde),
• 2-[4-[2-(2-Dimetilaminoetoxi)-4-fluorofenil]piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-46” descrito mas tarde),
• 2-[4-(Morfolin-4-il)piperidin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 2-47” descrito mas tarde),
• 2-[4-(4-Hidroxifenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 3-1” descrito mas tarde),
• 2-[1-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-il]-1,1-dideuteriometil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 4-1” descrito mas tarde),
• Clorhidrato de 2-(homopiperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 5-1” descrito mas tarde),
• 2-(Piperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 5-2” descrito mas tarde),
• 2-[4-Ciclopropilcarbonilhomopiperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (“Compuesto 6-1” descrito mas tarde).
El presente compuesto se puede producir por medio del siguiente metodo. Los metodos de produccion concretos individuales se describiran en detalle en la seccion descrita mas tarde de los Ejemplos [Ejemplos de produccion]. Estas ejemplificaciones se dan para una mejor comprension de la presente invencion. X en las siguientes vfas de smtesis representa un atomo de halogeno.
El presente compuesto se puede sintetizar de acuerdo con la via de smtesis 1. Espedficamente, haciendo reaccionar el compuesto (2) con amina (3) en un disolvente organico como cloruro de metileno o N,N- dimetilformamida (de ahora en mas en la presente, “DMF”) en presencia de una base como diisopropiletilamina (de ahora en mas en la presente, “DIEA”) a temperatura ambiente hasta 100 °C durante 1 hora a 24 horas, se puede obtener el presente compuesto.
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El presente compuesto (1a) (compuesto en el que R4 y R5 son cada uno un atomo de hidrogeno en la formula general (1)) se puede sintetizar de acuerdo con la v^a de smtesis 2. Espedficamente, el presente compuesto (1 a) se puede obtener haciendo reaccionar el presente compuesto (1c) (R4 y R5 representan un grupo oxo en la formula general (1)) en un disolvente organico como tetrahidrofurano (de ahora en mas en la presente, “THF”) en presencia de un agente de reduccion como hidruro de litio y aluminio (de ahora en mas en la presente, “LAH”) a temperatura ambiente hasta 70 °C durante 1 hora a 24 horas,
[Formula qmmica 11]
(Ruta de smtesis 2)
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El presente compuesto (1b) (compuesto en el que R4 y R5 son cada uno un atomo de deuterio en la formula general (1)) se puede sintetizar de acuerdo con la via de smtesis 3. Espedficamente, el presente compuesto (1b) se puede obtener haciendo reaccionar el presente compuesto (1c) en un disolvente organico como THF en presencia de un agente de reduccion como deuteruro de litio y aluminio a temperatura ambiente hasta 70 °C durante 1 hora a 24 horas.
[Formula qmmica 12] (Ruta de smtesis 3)
imagen11
El presente compuesto (1c) (compuesto en el que R4 y R5 forman un grupo oxo en la formula general (1)) se puede sintetizar de acuerdo con la via de smtesis 4. Espedficamente, el presente compuesto (1c) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (4) con amina (3) en un disolvente organico como DMF en presencia de una base como DIEA y un agente de condensacion como hexafluorofosfato de O-(6-clorobenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio (de ahora en mas en la presente, “HCTU”) a temperatura ambiente hasta 70 °C durante 1 hora a 24 horas.
imagen12
El compuesto (2) se puede sintetizar de acuerdo con la v^a de smtesis 5. Espedficamente, el compuesto (2) se 5 puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (5) en un disolvente organico como 1,4-dioxano en presencia de un agente halogenante como tribromuro de fosforo o cloruro de tionilo a 0 °C hasta temperatura ambiente durante 30 minutos a 3 horas.
[Formula qmmica 14]
(Ruta de smtesis 5)
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El compuesto (5) se puede sintetizar de acuerdo con la via de smtesis 6. Espedficamente, el compuesto (5) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (6) en un disolvente organico como THF en presencia de un agente de reduccion como LAH o un agente alquilante como metil-litio o cloruro de metil-magnesio a temperatura ambiente hasta 70 °C durante 3 horas a 24 horas.
15 [Formula qmmica 15]
(Ruta de smtesis 6)
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El compuesto (6) (en la formula general (6), R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono) se puede sintetizar de acuerdo con la via de smtesis 7. Es decir, el 20 compuesto (6) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (7) en un disolvente organico como THF en presencia de un agente de reduccion como LAH o un agente alquilante como cloruro de metilmagnesio a temperatura ambiente durante 3 horas a 24 horas. El compuesto (7) se puede obtener a partir del compuesto (4) y clorhidrato de metoximetilamina de acuerdo con la via de smtesis 4.
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El compuesto (4) se puede sintetizar de acuerdo con la v^a de smtesis 8. Espedficamente, el compuesto (4) se 5 puede obtener por tratamiento del compuesto (8) en un acido fuerte como acido bromddrico al 47% a 100 °C durante 3 horas a 24 horas.
[Formula qmmica 17] (Ruta de smtesis 8)
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10 El compuesto (8) para usar en la via de smtesis 8 se puede sintetizar de acuerdo con la via de smtesis 9. Espedficamente, el compuesto (9) se puede obtener haciendo reaccionar sal de potasio (11) (Z. Chem. 1961, 1, 349) y la correspondiente amina (10) en una solucion mixta de agua y acido acetico a 100 °C durante 10 minutos a 30 minutos. El compuesto (8) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (9) obtenido en un disolvente organico como etanol en presencia de una base como etoxido de sodio a temperatura ambiente durante 1 hora a 3 15 horas.
[Formula qmmica 18] (Ruta de smtesis 9)
imagen17
Varias aminas (3) para usar en las vfas de smtesis 1 y 4 y amina (10) para usar en la via de smtesis 9 eran 20 compuestos asequibles en comercios o se prepararon por medio de un procedimiento de smtesis general conocido
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de la literatura. Los metodos de preparacion concretos se describiran en detalle en la seccion de ejemplos descrita mas tarde [Ejemplos de produccion].
Cuando el presente compuesto tiene isomeros geometricos o isomeros opticos, estos isomeros tambien estan implicados en el alcance de la presente invencion. El presente compuesto puede estar en la forma de un hidrato o un solvato.
Cuando el presente compuesto tiene tautomerismo protonico, estos tautomeros tambien estan implicados en la presente invencion.
Cuando el presente compuesto tiene polimorfos cristalinos y un grupo polimorfico cristalino (sistema polimorfico cristalino), tales polimorfos cristalinos y grupo polimorfico cristalino (sistema polimorfico cristalino) tambien estan implicados en la presente invencion. El grupo polimorfico cristalino (sistema polimorfico cristalino) usado en la presente significa formas cristalinas en las respectivas etapas cuando la forma cristalina cambia segun las condiciones tales como produccion, cristalizacion, almacenamiento, y similares del cristal y sus estados (incluyendo el estado formulado) y el proceso entero.
“Sal” en el presente compuesto no esta limitada en particular siempre que sea una sal farmaceuticamente aceptable y sus ejemplos incluyen sales con acidos inorganicos tales como acido clorhudrico, acido bromlddrico, acido yodhudrico, acido mtrico, acido sulfurico y acido fosforico; sales con acidos organicos tales como acido acetico, acido fumarico, acido maleico, acido sucdnico, acido dtrico, acido tartarico, acido adfpico, acido gluconico, acido glucoheptonico, acido glucuronico, acido tereftalico, acido metansulfonico, acido lactico, acido hipurico, acido 1,2- etandisulfonico, acido isetionico, acido lactobionico, acido oleico, acido pamoico, acido poligalacturonico, acido estearico, acido tanico, acido trifluorometansulfonico, acido bencensulfonico, acido p-toluensulfonico, ester de laurilsulfato, sulfato de metilo, naftalensulfonato y acido sulfosalidlico; sales de amonio cuaternario con bromuro de metilo, yoduro de metilo, etc.; sales con iones halogeno tales como ion bromo, ion cloro y ion yodo; sales con metales alcalinos tales como litio, sodio y potasio; sales con metales alcalinoterreos tales como calcio y magnesio; metal sales con hierro, zinc, etc.; sales con amomaco; y sales con aminas organicas tales como trietilendiamina, 2- aminoetanol, 2,2-iminobis(etanol), 1-desoxi-1-(metilamino)-2-D-sorbitol, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, procama, N,N-bis(fenilmetil)-1,2-etandiamina, etc.
En la presente invencion, “PARP” significa “poli(ADP ribosa) polimerasa”. PARP incluye varias isoformas tales como PARP1 y PARP2 y estas isoformas tambien estan implicadas en “PARP” en la presente invencion.
En la presente invencion, “inhibidor de PARP” significa aquella que inhibe la actividad de PARP. Como se describira en detalle en la seccion del “Ensayo farmacologico” en los Ejemplos descritos mas tarde, se puede medir facilmente la actividad inhibidora de PARP del presente compuesto usando el kit de ensayo universal colorimetrico de PARP con cavidades con cintas recubiertas con histona (disponibles de Trevigen, N.° de cat. 4677-096-K).
En la presente invencion, “composicion farmaceutica” significa una composicion util como una medicina.
La composicion farmaceutica que comprende el presente compuesto como un ingrediente activo se puede usar para prevencion o terapia de, por ejemplo, enfermedades oculares posteriores tales como degeneracion macular relacionada con la edad (incluyendo maculopatfa temprana relacionada con la edad, degeneracion macular atrofica relacionada con la edad y degeneracion macular exudativa relacionada con la edad), retinopatfa diabetica, edema macular diabetico, distrofia de conos, retinopatfa relacionada con cancer, retinitis pigmentosa, vitreorretinopatfa proliferativa, oclusion arterial retinal, oclusion venosa retinal, uveitis, enfermedad de Leber, retinopatfa de premadurez, desprendimiento de la retina, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, coriorretinopatfa serosa central, coriorretinopatfa exudativa central, vasculopatfa coroidal polipoidal, coroiditis multiple, maculopatfa neovascular, macroaneurisma arterial retinal, trastorno del nervio optico causado por estas enfermedades, trastorno del nervio optico causado por glaucoma, constriccion glaucomatosa del campo visual, neuropatfa optica isquemica, y similares; enfermedades oculares anteriores tales como ojo seco, queratopatfa punteada superficial, defecto epitelial de la cornea, erosion de la cornea, ulcera de la cornea, defecto epitelial de la conjuntiva, queratoconjuntivitis seca, queratoconjuntivitis lfmbica superior, queratoconjuntivitis filamentosa, queratitis infecciosa, queratitis no infecciosa, conjuntivitis infecciosa, conjuntivitis no infecciosa, blefaritis, xeroftalmia, conjuntivitis alergica, uveitis anterior, y similares; inflamacion anterior del ojo despues de cirugfa; inflamacion debida a rechazo al trasplante de tejido ocular, etc., a pesar de que su aplicacion de uso no esta limitada en particular.
Las composiciones farmaceuticas que comprenden el presente compuesto como un ingrediente activo se pueden usar como farmacos terapeuticos para tumores y sus metastasis (incluyendo un adyuvante en el tratamiento del cancer o un potenciador para la terapia por radiacion ionizante o un agente quimioterapeutico); farmaco terapeutico para enfermedad neurodegenerativa y trastorno neurogenico causado por isquemia, lesion o hemorragia masiva o enfermedades neurodegenerativas y trastornos neurogenicos tales como apoplejfa o lesion en la cabeza, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, y similares; farmacos terapeuticos para inmunodeficiencia o trastorno reumatico o artritis reumatoidea; farmacos terapeuticos para inflamaciones tales como sepsis; farmacos terapeuticos para trastorno cardfaco despues de enfermedad cardfaca isquemica; farmacos terapeuticos para una arteria coronaria severamente estenosada o arteria periferica severamente estenosada;
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farmacos para la terapia de infarto agudo de miocardio o dano durante y despues de solucion medica o solucion mecanica; farmacos terapeuticos para diabetes mellitus; farmacos terapeuticos para sepsis de falla tisular multiple y smdrome de distres respiratorio agudo; farmacos terapeuticos para trastorno renal despues de isquemia renal; farmacos terapeuticos para usar durante o despues de trasplante renal;, etc.
Como se describira en detalle en la seccion de “ensayo farmacologico” en los Ejemplos descritos mas tarde, el presente compuesto es de utilidad en particular como un farmaco preventivo o terapeutico para la enfermedad ocular posterior y los ejemplos espedficos de la enfermedad ocular posterior en la que es particularmente util el presente compuesto incluyen degeneracion macular relacionada con la edad, retinitis pigmentosa, desprendimiento de la retina, edema macular diabetico, oclusion venosa retinal y desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina.
El presente compuesto se puede administrar por via oral o parenteral. En cuanto a las formas de dosis, se mencionan comprimido, capsula, granulo, polvo, inyeccion, solucion oftalmica, supositorio, preparacion transdermica, unguento, aerosol (incluyendo inhalante), y similares y se pueden formular usando tecnicas de uso comun.
Por ejemplo, las preparaciones orales tales como comprimido, capsula, granulo y polvo se pueden preparar usando cantidades requeridas de excipientes tales como lactosa, manitol, almidon, celulosa cristalina, acido silfcico anhidro liviano, carbonato de calcio e hidrogeno-fosfato de calcio, lubricantes tales como acido estearico, estearato de magnesio y talco; aglutinantes tales como almidon, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona; disgregantes tales como carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa de baja sustitucion y citrato de calcio; agentes de revestimiento tales como hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol y resina siliconada; estabilizantes tales como paraoxibenzoato de etilo y alcohol bendlico; agentes saborizantes tales como endulzante, acidulante y sabor, etc., segun se requiera.
Las preparaciones parenterales tales como inyeccion y solucion oftalmica se pueden preparar usando cantidades requeridas de agentes de tonicidad tales como cloruro de sodio, glicerina concentrada, propilenglicol, polietilenglicol, cloruro de potasio, sorbitol y manitol; tampones tales como fosfato de sodio, hidrogeno-fosfato de sodio, acetato de sodio, acido dtrico, acido acetico glacial y trometamol; tensioactivos tales como polisorbato 80, polioxi 40 estearato y aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno 60; estabilizantes tales como citrato de sodio y edetato de sodio; conservantes tales como cloruro de benzalconio, parabeno, cloruro de bencetonio, ester de acido paraoxibenzoico, benzoato de sodio, clorobutanol y acido sorbico; ajustadores del pH tales como acido clorhudrico, acido dtrico, acido fosforico, acido acetico glacial, hidroxido de sodio, carbonato de sodio e hidrogeno-carbonato de sodio; agentes suavizantes tales como alcohol bendlico, etc., segun se requiera.
La dosis del presente compuesto se puede seleccionar apropiadamente segun el smtoma, la edad, la forma de dosificacion, y similares. Por ejemplo, se puede administrar una preparacion oral en una dosis de tfpicamente 0,01 a 1000 mg, con preferencia, 1 a 100 mg por dfa en una dosis simple o en varias dosis. Una gota oftalmica se puede administrar en una concentracion de tfpicamente 0,0001 % al 10% (p/v) y preferentemente 0,01 % al 5% (p/v) en una dosis simple o en varias dosis.
EJEMPLOS
A continuacion, se mostraran los Ejemplos de produccion, Ejemplos de formulacion y los resultados de un ensayo farmacologico del presente compuesto. Se ha de observar que estas ejemplificaciones se brindan para una mejor comprension de la presente invencion.
[Ejemplos de produccion]
(Ejemplo de referencia 1: sal potasica de 2-formilsuccinonitrilo (mezcla de isomero E / isomero Z) (Compuesto de referencia 1-1))
En una solucion de succinonitrilo (27,5 g, 0,344 mol) y formiato de etilo (33 mL, 0,410 mol) en tolueno (230 mL)/t- butanol (46 mL), se anadio una solucion de t-butoxido de potasio (39,3 g, 0,350 mol) en t-butanol (300 mL) despues de enfriar en hielo. La solucion de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El solido precipitado se recolecto por filtracion y se lavo con etanol (50 mL) y eter t-butilmetflico (100 mL). Al secar a presion reducida a 80 °C, se obtuvo el compuesto de referencia del tftulo 1-1 (49,3 g, rendimiento: 98%) en forma de un solido marron palido (ver Z. Chem. 1961, 1, 349).
[Tabla 1]
K+ O
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,06 (s, 2H), 8,28 (s, 1H).
Y.CN
T
"'CN
(Ejemplo de referencia 2: ester metilico de acido 2-(2,3-dicianopropen-1-ilamino)benzoico (mezcla de isomero E / isomero Z) (Compuesto de referencia 2-1))
5 En una solucion de sal potasica de 2-formilsuccinonitrilo (mezcla de isomero E / isomero Z) (Compuesto de referencia 1-1, 32,8 g, 0,224 mmol) y ester metflico de acido antramlico (33,0 mL, 0,225 mmol) en agua (100 mL), se anadio acido acetico (100 mL) y la solucion de reaccion se agito a 100 °C durante 10 minutos. Despues de dejar enfriar la solucion de reaccion hasta temperatura ambiente, el solido precipitado se recolecto por filtracion y se lavo con agua y etanol. El solido obtenido se seco a presion reducida, para obtener el compuesto de referencia del tttulo 10 2-1(40,1 g, rendimiento: 74%) en forma de un solido marron (ver Z. Chem. 1961, 1, 349).
[Tabla 2]
imagen18
'’H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 3,70 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,06-7,13 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58-7,67 (m, 1H), 7,94-7,80 (m, 1H), 8,10-8,20 (m, 1H), 10,30 (d, J = 12,4 Hz, 1H).
A continuacion, usando ester metflico de acido 3-aminotiofen-2-carboxflico y ester metflico de acido 2-amino-5- fluorobenzoico, se obtuvieron los Compuestos de referencia 2-2 y 2-3 de acuerdo con el metodo de produccion para 15 el Compuesto de referencia 2-1.
[Tabla 3]
ester metilico del acido 3-(2,3-dicianopropen-1- ilamino)tiofen-2-carboxflico (mezcla de isomero E / isomero Z) (Compuesto de referencia 2-2)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,63 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 9,65 (d, J = 13,4 Hz, 1H).
0 ,sY^0Me ' >;h rM
ester metilico del acido 2-(2,3-dicianopropen-1-
'’H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,64 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 7,49 (dd,
ilamino)-5-fluorobenzoico (mezcla de isomero
J = 9,3, 4,5 Hz, 1H), 7,60 (td, J = 9,3, 3,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 9,3,
E / isomero Z) (Compuesto de referencia 2-3)
3,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 10,51 (d, J = 13,0 Hz, 1H).
o F'^sV^'OMa
^Y^cn
CN
(Ejemplo de referencia 3: 5-Oxo-4,5-dihidropirrolo[1,2-a]quinazolin-2-carbonitrilo (Compuesto de referencia 3-1))
20 Bajo enfriamiento en hielo, en una solucion de ester metflico del acido 2-(2,3-dicianopropen-1-ilamino)benzoico (mezcla de isomero E / isomero Z) (Compuesto de referencia 2-1,40,1 g, 0,166 mol) en etanol (700 mL), se anadio
una solucion de etoxido de sodio (28,2 g, 0,414 mol) en etanol (300 mL) gota a gota. Despues de agitar la solucion de reaccion a temperatura ambiente durante 2 horas, se anadio acido clorhndrico 1 M (500 mL) despues de enfriar en hielo. El solido precipitado se recolecto por filtracion y se lavo con agua. Al secar a presion reducida, se obtuvo el compuesto de referencia del tttulo (33,8 g, rendimiento: 97%) en forma de un polvo incoloro (ver Z. Chem. 1961, 1, 5 349).
[Tabla 4]
imagen19
'H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 5,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 7,3, 7,0, 0,7 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 7,3, 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,3, 0,7 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 11,98 (s, 1H).
CN
A continuacion, usando los Compuestos de referencia 2-2 y 2-3, los Compuestos de referencia 3-2 y 3-3 se obtuvieron de acuerdo con el metodo de produccion para el Compuesto de referencia 3-1.
10 [Tabla 5]
4-Oxo-4,5-dihidropirrolo[1,2-a]tieno[2,3- e]pirimidine-7-carbonitrilo (Compuesto de referencia 3-2)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 5,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 12,07 (s, 1H).
0 ex1! IN N) CN
7-Fluoro-5-oxo-4,5-dihidropirrolo[1,2- a]quinazolin-2-carbonitrilo (Compuesto de referencia 3-3)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 5,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80 (td, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,9, 4,3 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 12,14 (s, 1H).
0 CN
(Ejemplo de referencia 4: acido 5-oxo-4,5-dihidropirrolo[1,2-a]qumazolm-2-carboxnico (Compuesto de referencia 4-1))
Una solucion de 5-oxo-4,5-dihidropirrolo[1,2-a]quinazolin-2-carbonitrilo (Compuesto de referencia 3-1, 33,8 g, 0,162 15 mol) en acido bromhndrico al 47% (400 mL) se agito a 100 °C durante 4 horas. La solucion de reaccion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente y se anadio agua (1,0 L). El solido precipitado se recolecto por filtracion y se seco a 80 °Ca presion reducida, para obtener el compuesto de referencia del titulo 4-1 (36,2 g, rendimiento: 98%) en forma de un polvo marron.
[Tabla 6]
imagen20
'H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 5,86 (s, 1H), 7,47 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 11,80 (s, 1H), 12,30 (brs, 1H).
A continuacion, usando los Compuestos de referencia 3-2 y 3-3, los Compuestos de referencia 4-2 y 4-3 se obtuvieron de acuerdo con el metodo de produccion para el Compuesto de referencia 4-1.
[Tabla 7]
acido 4-oxo-4,5-dihidropirrolo[1,2- a]tieno[2,3-e]pirimidine-7-carboxflico (Compuesto de referencia 4-2)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 5,89 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,92 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 11,86 (s, 1H).
0 <;srSH co7h
acido 7-fluoro-5-oxo-4,5- dihidropirrolo[1,2-a]quinazolin-2- carboxflico (Compuesto de referencia 4-3)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 5,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 11,95 (s, 1H), 12,29 (s, 1H).
G co2h
5 (Ejemplo de referencia 5: clorhidrato de 4-(4-fluorofenil)piperidina (Compuesto de referencia 5-1))
En una solucion de clorhidrato de 4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (1,07 g, 5,0 mmol) en metanol (20 mL), se anadio paladio sobre carbon al 10% (0,10 g) y se agito durante la noche en una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente. La mezcla se filtro usando Celite y se lavo con metanol (20 mL). El filtrado se concentro a presion reducida, para obtener el compuesto de referencia del titulo 5-1 (1,02 g, rendimiento: 94%) en forma de un 10 solido blanco amarillento.
[Tabla 8]
imagen21
HCI
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,71-1,97 (m, 4H), 2,80-2,91 (m, 1H), 2,91-3,03 (m, 2H), 3,33-3,40 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 2H), 7,22-7,30 (m, 2H), 8,75 (s, 2H).
(Ejemplo de referencia 6: 4-Isopropoxiyodobenceno (Compuesto de referencia 6-1))
En una suspension de 4-yodofenol (2,20 g, 10,0 mmol) y carbonato de potasio (2,77 g, 20,0 mmol) en N,N- 15 dimetilformamida anhidra (40 mL), se anadio yoduro de isopropilo (1,10 mL, 11,0 mmol). La solucion de reaccion se agito durante la noche a 80 °C. Despues de dejar enfriar la solucion de reaccion hasta temperatura ambiente, la solucion de reaccion se diluyo con agua (200 mL) y se extrajo con eter dietilico (200 mL). La capa organica se lavo con salmuera (100 mL) y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Por concentracion a presion reducida, se obtuvo el compuesto de referencia del tftulo 6-1 (2,45 g, rendimiento: 94%) en forma de una sustancia oleosa 20 marron.
[Tabla 9]
imagen22
O'Pr
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 4,55-4,61 (m, 1H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
A continuacion, usando 2-bromo-5-fluorofenol y clorhidrato de N-(2-cloroetil)dimetilamina, se obtuvo el Compuesto de referencia 6-2 de acuerdo con el metodo de produccion para el Compuesto de referencia 6-1.
[Tabla 10]
[2-(2-Bromo-5-
'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,24 (s, 6H), 2,66 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,14 (t,
fluorofenoxi)etil]dimetilamina
J = 5,5 Hz, 2H), 6,74-6,80 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 12,0, 3,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J
(Compuesto de referencia 6-2)
= 8,9, 6,4 Hz, 1H).
5 (Ejemplo de referencia 7: ester ter-butilico del acido 4-(4-fluoro-2-metoxifeml)piperazm-1-carboxilico (Compuesto de referencia 7-1))
En una atmosfera de argon, en una suspension de 1-Boc-piperazina (2,98 g, 16,0 mmol), acetato de paladio (115 mg, 0,0512 mmol), rac-BINAP (391 mg, 0,628 mmol) y ter-butoxido de sodio (2,10 g, 21,9 mmol) en tolueno anhidro (50 mL), se anadio 2-bromo-5-fluoroanisol (1,88 mL, 14,6 mmol) y la solucion de reaccion se calento a reflujo 10 durante la noche. Despues de dejar enfriar la solucion de reaccion, se anadio solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mL) y la solucion de reaccion se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La capa organica se lavo con salmuera (100 mL) y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano / acetato de etilo), para obtener el compuesto de referencia del tttulo 7-1 (2,63 g, rendimiento: 58%) en forma de una sustancia oleosa marron.
15 [Tabla 11]
imagen23
imagen24
MeO
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,41 (s, 9H), 2,80-2,86 (m, 4H), 3,39-3,46 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 6,65-6,70 (m, 1H), 6,84-6,90 (m, 2H).
A continuacion, usando 1-Boc-piperazina y los Compuestos de referencia 6-1, 6-2 o compuestos asequibles en los comercios, se obtuvieron los Compuestos de referencia 7-2 a 7-4 de acuerdo con el metodo de produccion para el Compuesto de referencia 7-1.
20 [Tabla 12]
ester ter-butilico del acido 4-(4- isopropoxifenil)piperazin-1-carboxflico (Compuesto de referencia 7-2)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,41 (s, 9H), 2,94 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,44 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 4,40-4,51 (m, 1H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
^—N N—/)—O'Pr 'BuO X----7 7----7
ester ter-butilico del acido 4-benzo[1,3]dioxol-5- il-piperazin-1-carboxflico (Compuesto de referencia 7-3)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,41 (s, 9H), 2,90-2,98 (m, 4H), 3,40-3,45 (m, 4H), 5,92 (s, 2H), 6,36 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
N-{ y° 'BuO V----7 ^----7
ester ter-butilico del acido 4-[2-(2- dimetilaminoetoxi)-4-fluorofenil]piperazin-1- carbox^lico (Compuesto de referencia 7-4)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,41 (s, 9H), 2,23 (s, 6H), 2,64 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,85-2,90 (m, 4H), 3,35-3,45 (m, 4H), 4,04 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,63-6,70 (m, 1H), 6,84-6,90 (m, 2H).
imagen25
(Ejemplo de referencia 8: diclorhidrato de 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)piperazina (Compuesto de referencia 8-1))
Una solucion de cloruro de hidrogeno 4 M en 1,4-dioxano (20 mL) se anadio a una solucion de ester ter-butilico del acido 4-(4-fluoro-2-metoxifeml)piperazin-1-carboxflico (Compuesto de referencia 7-1, 2,59 g, 8,34 mmol) en metanol 5 (5 mL) y se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas. El solido precipitado se recolecto por filtracion y se seco a
presion reducida, para obtener el compuesto de referencia del titulo 8-1 (1,55 g, rendimiento: 66%) en forma de un polvo incoloro.
[Tabla 13]
imagen26
'H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 3,10-3,23 (m, 8H), 3,81 (s, 3H), 6,10 (brs, 2H), 6,68-6,76 (m, 1H), 6,90-7,00 (m, 2H), 9,28 (brs, 1H).
2KCI
10 A continuacion, usando los Compuestos de referencia 7-2 a 7-5, se obtuvieron los Compuestos de referencia 8-2 a 8-4 de acuerdo con el metodo de produccion para el Compuesto de referencia 8-1.
[Tabla 14]
clorhidrato de 1-(4- isopropoxifenil)piperazina (Compuesto de referencia 8-2)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,24 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 3,32 (s, 4H), 3,42 (s, 4H), 4,49-4,59 (m, 1H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 9,47 (s, 2H).
/—\ /=\ . HCi HN^__XN"\ /-O'Pr
diclorhidrato de 1-benzo[1,3]dioxol-5-il- piperazina (Compuesto de referencia 8-3)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,18-3,30 (m, 8H), 5,95 (s, 2H), 6,44 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,00 (brs, 2H), 9,38 (brs, 1H).
P-, HN \l—4 V"0 W Ni—7 2HCI
triclorhidrato de 1-[2-(2- dimetilaminoetoxi)-4-fluorofenil]piperazina (Compuesto de referencia 8-4)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,86 (d, J = 4,9 Hz, 6H), 3,10-3,30 (m, 8H), 3,53-3,60 (m, 2H), 4,38-4,60 (m, 2H), 6,00 (brs, 1H), 6,77-6,83 (m, 1H), 6,99-7,08 (m, 1H), 9,47 (brs, 2H), 11,10 (brs, 1H).
HN^___N —— F O \___ 3 HCI N-Me Me
(Ejemplo de referencia 9: 1-(4-Fluorofenil)-3-metilpiperazina (Compuesto de referencia 9-1))
15 En una atmosfera de argon, se anadio 1-bromo-4-fluorobenceno (3,14 mL, 28,5 mmol) a una solucion de 2- metilpiperazina (3,15 g, 31,3 mmol), acetato de paladio (220 mg, 0,980 mmol), rac-BINAP (750 mg, 1,20 mmol) y ter- butoxido de sodio (4,00 g, 42,0 mmol) en tolueno anhidro (90 mL). La solucion de reaccion se calento a reflujo durante la noche y se dejo enfriar y luego se anadio agua (30 mL). La capa de tolueno se lavo con salmuera (30 mL)
y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de s^lice (hexano / acetato de etilo), para obtener el compuesto de referencia del tftulo 9-1 (4,24 g, rendimiento: 77%) en forma de una sustancia oleosa marron.
[Tabla 15]
5
imagen27
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 1,00 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,12 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 2,20 (brs, 1H), 2,44-2,55 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,90-2,95 (m, 1H), 3,35-3,43 (m, 2H), 6,85-6,94 (m, 2H), 6,98-7,05 (m, 2H).
(Ejemplo 1: 2-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 1-1))
Diisopropiletilamina (11,4 mL, 65,5 mmol) y HCTU (8,11 g, 19,6 mmol) se anadieron a una solucion de acido 5-oxo- 4,5-dihidropirrolo[1,2-a]quinazolin-2-carboxflico (Compuesto de referencia 4-1, 3,00 g, 13,1 mmol) y diclorhidrato de 4-fluorofenilpiperazina (3,98 g, 15,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) y la solucion de reaccion se agito 10 durante la noche a temperatura ambiente. Agua (100 mL) y acetato de etilo (100 mL) se anadieron a esta solucion de reaccion y la solucion de reaccion se agito durante 10 minutos. El solido precipitado en la capa organica se recolecto por filtracion y se seco a 50 °Ca presion reducida, para obtener el Compuesto del tftulo 1-1 (2,80 g) en forma de un polvo marron palido. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL), se lavo con salmuera (100 mL), se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentro a presion reducida y el solido precipitado se 15 recolecto por filtracion y se seco a 50 °C a presion reducida para obtener el Compuesto del tftulo 1-1 (0,48 g) en forma de un polvo marron palido (cantidad total: 3,28 g, rendimiento: 63%).
[Tabla 16]
imagen28
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 3,15-3,25 (m, 4H), 3,70-3,90 (m, 4H), 5,76 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,79-7,88 (m, 1H), 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,10-8,15 (m, 2H), 11,81 (s, 1H).
A continuacion, usando los Compuestos de referencia 4-1 a 4-3, 5-1, 8-1 a 8-5, 9-1 y los compuestos asequibles en 20 los comercios, se obtuvieron los Compuestos 1-2 a 1-58 de acuerdo con el metodo de produccion para el Compuesto 1-1.
[Tabla 17]
2-[4-(4-Clorobencil)piperazin-1- carbonil]pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 1-2)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,30-2,50 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,55-3,70 (m, 4H), 5,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H), 7,81 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10-8,13 (m, 2H), 1178 (s, 1H).
0 Cl 0 fr-H V-/ o x-—/
2-[4-(Tiazol-2-il)piperazin-1- carbonil]pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 1-3)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 3,48-3,51 (m, 4H), 3,79-3,81 (m, 4H), 5,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 11,81 (s, 1H).
0 /—\ V—N N—4 j] 0 ^---/ P'T
2-(4-Fenilpiperazin-1- carbonil)pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 1-4)
O-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 3,19 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,78-3,85 (m, 4H), 5,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,82 (tt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,97 (dt, J = 7,5, 1,3 Hz, 2H), 7,24 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 2H), 7,45 (ddd, J = 8,4, 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J = 8,4, 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12-8,14 (m, 2H), 11,82 (s, 1H).
0 o!j ^ VO \
[Tabla 18]
2-(4-Fenilpiperidin-1- carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazoNn- 5(4H)-ona (Compuesto 1-5)
O-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,49-1,71 (m, 2H), 1,75-1,96 (m, 2H), 2,77-3,11 (m, 3H), 4,29-4,67 (m, 2H), 5,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,13-7,37 (m, 5H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77-7,86 (m, 1H), 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,10-8,16 (m, 2H), 11,78 (s, 1H).
o xnh w H W\ )
2-(4-Fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin- 1-carbonN)pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-6)
O-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,60 (s, 2H), 3,86 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 5,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 7,27 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,43-7,45 (m, 1H), 7,47 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 11,82 (s, 1H).
0 OY^-nh
2-[4-(4-Clorofenil)-1,2,3,6- tetrahidropiridin-1- carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-7)
O-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,58 (s, 2H), 3,85 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 5,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,40-7,50 (m, 5H), 7,82 (ddd, J = 8,1, 7,3, 1,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 11,81 (s, 1H).
o II iN^K>ci
2-[4-(4-Fluorofenil)-1,2,3,6- tetrahidropiridin-1- carbonN]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-8)
"H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 2,58 (s, 2H), 3,85 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 5,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,19 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,82 (ddd, J = 8,0, 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 11,80 (s, 1H).
0 , X r [r Nh / nCJ^O”f
2-[4-(2-Fluorofeml)piperazin-1- carbonN]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-9)
"H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,03-3,07 (m, 4H), 3,79-3,86 (m, 4H), 5,77 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,98-7,20 (m, 4H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,82 (td, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11-8,15 (m, 2H), 11,81 (s, 1H).
Q r^V^NH U^A F o^OX")
2-(4-Metilpiperazin-1- carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazoNn- 5(4H)-ona (Compuesto 1-10)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,51-2,55 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 3,00-3,15 (m, 4H), 5,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (td, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 11,85 (s, 1H).
Q rV>° x 0 i s CD
[Tabla 20]
2-(4-Bencilpiperazin-1- carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-11)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,30-2,50 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,60-3,70 (m, 4H), 5,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24-7,40 (m, 5H), 7,43 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,0 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,05-8,14 (m, 2H), 11,77 (s, 1H).
o Ua q ,^—N N ' o x—1
2-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1- carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-12)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,20 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,79 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 5,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,45 (ddd, J = 8,2, 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J = 8,2, 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,0
0 cA v .... >nwn-~AAci
Hz, 1H), 8,11-8,14 (m, 2H), 11,81 (s, 1H).
2-[4-(4-Fluorobencil)piperazin-1- carbonN]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-13)
'’H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 2,39 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,65 (s, 4H), 5,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,13-7,18 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 8,0, 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 11,78 (s, 1H).
0 li f iL, X a—-{. NQ _ U w'A'-7 0 v---7
[Tabla 21]
2-[4-(4-Fluorofenil)piperidin-1- carbonN]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-14)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,48-1,69 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,80-3,16 (m, 3H), 4,48 (s, 2H), 5,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,09-7,17 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76-7,86 (m, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,138,14 (m, 2H), 11,78 (s, 1H).
0 A-A A r~ r-\ ao-a>f
2-[4-(3-FluorofenN)piperazin-1- carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-15)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,22-3,28 (m, 4H), 3,77-3,82 (m, 4H), 5,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,58 (td, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,75-6,81 (m, 2H), 7,24 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 2H), 11,81 (s, 1H).
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2-[4-(4-Metoxifenil)piperazin-1- carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-16)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,03-3,07 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,76-3,82 (m, 4H), 5,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11-8,14 (m, 2H), 11,81 (s, 1H).
0 A^A "NH NHk /VQMe o \—/ v—/
2-[4-(Piridin-2-il)piperazin-1 - carbonN]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-17)
"H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 3,55-3,59 (m, 4H), 3,74-3,79 (m, 4H), 5,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 7,0, 5,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,82 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12-8,15 (m, 3H), 11,81 (s, 1H).
O __ X ilJL 1 "V,OnAJ>
2-[4-(Piridin-3-il)piperazin-1- carbonN]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-18)
"H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,25-3,29 (m, 4H), 3,79-3,84 (m, 4H), 5,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 8,5, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 4,5, 1,2 Hz, 1H), 8,12-8,15 (m, 2H), 8,34 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 11,82 (s, 1H).
0 1; W Js N )/— N N—/) 0 '---'
2-[N-Metil-N-(3- fenNpropN)aminocarbonN]pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 1-19)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,86-1,90 (m, 2H), 2,58 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,48 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,76 (s, 1H), 7,20-7,24 (m, 5H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J = 7,9, 7,4, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 11,77 (s, 1H).
o U-A ^ f=-\
[Tabla 23]
2-[4-(4-Bromofenil)piperazin-1- carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-20)
'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 3,15-3,25 (m, 4H), 3,75-3,85 (m, 4H), 5,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,79-7,85 (m, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10-8,15 (m, 2H), 11,82 (s, 1H).
0 r^"'YA"NH /=\ An N —4 /!—Br O
2-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)- carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-21)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,87-2,93 (m, 2H), 3,83-3,90 (m, 2H), 4,76-4,86 (m, 2H), 5,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,18-7,22 (m, 4H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,12-8,15 (m, 2H), 11,81 (s, 1H).
0 oVV>
2-(4-DimetNaminopiperidin-1- carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazoNn- 5(4H)-ona (Compuesto 1-22)
'H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1,65-1,76 (m, 2H), 2,12-2,19 (m, 2H), 2,86-2,91 (m, 1H), 2,90 (s, 6H), 3,47-3,56 (m, 2H), 4,65-4,74 (m, 2H), 5,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H).
0 c& ,Me )-N O x—/ Me
[Tabla 24]
2-[4-(Piridin-4-il)piperazin-1 - carbonN]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-23)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,41-3,45 (m, 4H), 3,76-3,82 (m, 4H), 5,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11-8,15 (m, 2H), 8,19 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 2H), 11,82 (s, 1H).
0 ctx V__/ ~voo
2-[4-(4-Fluorofeml)-2- metilpiperazin-1- carbonN]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-24)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,782,84 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 2H), 3,56 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 5,74 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,94-7,00 (m, 2H), 7,03-7,11 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,10-8,15 (m, 2H), 11,80 (s, 1H).
0 ~ " X> Me ~VHwN^0^F
2-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1- carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-25)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,97-3,00 (m, 4H), 3,78-3,83 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 5,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,87-7,01 (m, 4H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 11,82 (s, 1H).
O MeO O x
2-[4-(3-Metoxifenil)piperazin-1- carbonil]pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 1-26)
A-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 3,17-3,21 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 3,76-3,81 (m, 4H), 5,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 11,78 (s, 1H).
g l-X.X ~ ''j 'J OMe K>3
2-(4-Cidohexilpiperazin-1- carbonil)pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 1-27)
A-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,00-1,30 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,64-1,82 (m, 4H), 2,10-2,35 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 4H), 3,50-3,70 (m, 4H), 5,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77-7,84 (m, 1H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10-8,15 (m, 2H), 11,79 (s, 1H).
o /V-N7 Yi—/ '\ o x—/ N-—'
2-[4-CidopropilmetNpiperazin- 1-carbonN]pirndo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 1-28)
'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 0,03-0,12 (m, 2H), 0,44-0,50 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H), 2,21 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,40-2,50 (m, 4H), 3,50-3,80 (m, 4H), 5,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,78-7,85 (m, 1H), 7,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10-8,14 (m, 2H), 11,79 (s, 1H).
0 N—/ 0 x—/
[Tabla 26]
2-[4-(4-Trifluorometilfenil)piperazin- 1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-29)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,36-3,41 (m, 4H), 3,78-3,84 (m, 4H), 5,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,82 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12-8,14 (m, 2H), 11,83 (s, 1H).
o ..... A.. r nh Avg-Q'-^
2-[4-(5-Cloropiridin-2-il)piperazin-1- carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-30)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,55-3,62 (m, 4H), 3,73-3,80 (m, 4H), 5,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,12-8,13 (m,
o /—v ,N=\ ^__^n—^—a
2H), 8,14 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 11,82 (s, 1H).
2-(3-Fenilpiperidin-1- carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazoNn- 5(4H)-ona (Compuesto 1-31)
"H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 1,50-1,63 (m, 1H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,922,01 (m, 1H), 2,70-2,78 (m, 2H), 2,84-2,89 (m, 1H), 4,28-4,49 (m, 2H), 5,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,28-7,33 (m, 4H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,09-8,13 (m, 2H), 11,77 (s,
0 o tv»ri O ■—/
1H).
[Tabla 27]
2-[4-(3-Metilfenil)piperazin-1- carbonN]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-32)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,26 (s, 3H), 3,12-3,21 (m, 4H), 3,74-3,84 (m, 4H), 5,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70-6,85 (m, 2H), 7,12 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79-7,85 (m, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10-8,16 (m, 2H), 11,80 (s, 1H).
0 r'Y1'™ Me 0 \—/ v—V
2-[4-(Piperidin-1-N)piperidin-1- carbonN]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-33)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,23-1,56 (m, 8H), 1,66-1,84 (m, 2H), 2,36-2,55 (m, 6H), 2,78-2,98 (m, 1H), 4,15-4,52 (m, 2H), 5,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77-7,85 (m, 1H), 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,08-8,16 (m, 2H), 11,78 (s, 1H).
0 ^ Jl r r "nh V_/ ri'y'O
2-(Pirrolidin-1 -carbonil)pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 1-34)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,78-2,00 (m, 4H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,65-3,80 (m, 2H), 5,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,78-7,85 (m, 1H), 7,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,10-8,15 (m, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 11,79 (s, 1H).
0 Ji Uva - h 'y vo 0
2-[4-(2,4-DifluorofenN)piperazin-1- carbonN]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-35)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 2,97-3,02 (m, 4H), 3,78-3,85 (m, 4H), 5,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12-8,15 (m, 2H), 11,82 (s, 1H).
0 (Y"nh rh— N N —\\ /)— F o v—7
2-[4-(Furo[3,2-c]piridin-4- il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 1-36)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,71-3,76 (m, 4H), 3,81-3,87 (m, 4H), 5,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 5,8, 0,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,12-8,16 (m, 2H), 11,83 (s, 1H).
0 ^ 1 [7 T Q K>i/
2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1- carbonN]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-37)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,13 3,18 (m, 4H), 3,87-3,92 (m, 4H), 5,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,44-6,51 (m, 2H), 6,98 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,11-8,16 (m, 2H), 11,07 (s, 1H), 11,82 (s, 1H).
o r'^p'NH ^N. N-{ /> 0 s—7 ^—7
[Tabla 29]
2-[4-(4-Isopropoxifenil)piperazin-1- carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)- ona (Compuesto 1-38)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,22 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 2,99-3,11 (m, 4H), 3,70-3,88 (m, 4H), 4,40-4,54 (m, 1H), 5,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,09-8,17 (m, 2H), 11,81 (s, 1H).
O ^Y^nh
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)piperazin- 1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-39)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,88-2,97 (m, 4H), 3,70-3,87 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 5,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,67-6,72 (m, 1H), 6,86-6,94 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 7,8, 7,3 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 7,8, 6,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,5 Hz,
0 fVV MeO \—/ \ K>0
1H), 8,10-8,15 (m, 2H), 11,82 (s, 1H).
2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-il)piperazin-1- carbonN]pirrolo[1,2-a]quinazoNn-5(4H)- ona (Compuesto 1-40)
'’H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 3,00-3,10 (m, 4H), 3,70-3,85 (m, 4H), 5,76 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,38 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 7,757,85 (m, 1H), 7,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,10-8,16 (m, 2H), 11,82 (s, 1H).
0 frV o w „ VvvN-O"0
[Tabla 30]
7-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1- carbonN]pirrolo[1,2-a]tieno[2,3- e]pirimidin-4(5H)-ona (Compuesto 1-41)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,10-3,20 (m, 4H), 3,70-3,90 (m, 4H), 5,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,98-7,12 (m, 4H), 7,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 11,86 (s, 1H).
0 N ^0~0^F
7-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1- carbonN]pirrolo[1,2-a]tieno[2,3- e]pirimidin-4(5H)-ona (Compuesto 1-42)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,15-3,30 (m, 4H), 3,70-3,90 (m, 4H), 5,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 11,87 (s, 1H).
0 s A, z'Y nh °
7-(PirroNdin-1-carbonN)pirrolo[1,2- a]tieno[2,3-e]pirimidin-4(5H)-ona (Compuesto 1-43)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,77-2,00 (m, 4H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,60-3,80 (m, 2H), 5,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 11,84 (s, 1H).
0 R. x..H Vl.A IN VN yO O
7-Fluoro-2-[4-(piridin-2- il)piperazin-1-carbonil]pinolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 1-44)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 3,54-3,60 (m, 4H), 3,73-3,79 (m, 4H), 5,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,67 (dd. J = 7,0, 4,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J = 8,8, 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,74 (td, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 11,97 (s, 1H).
O aa A ^ N =
7-Fluoro-2-[4-(4- fluorofenN)piperazin-1- carbonN]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-45)
'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 3,10-3,14 (m, 4H), 3,76-3,82 (m, 4H), 5,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,98-7,12 (m, 4H), 7,75 (td, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,8,4,3 Hz, 1H), 11,97 (s, 1H).
o UA, w ^ _ nwn^G^f
2-[4-(4-Fluorofenil)homopiperazin- 1-carbonN]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-46)
'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 100 °C) 8 1,90-2,00 (m, 2H), 3,55 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,58-3,65 (m, 4H), 3,82 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 5,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,706,80 (m, 2H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,77-7,81 (m, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 11,44 (s, 1H).
0 rpANH H 0 '—^
[Tabla 32]
2-[4-(ter- Butoxicarbonil)homopiperazin-1- carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-47)
'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 100 °C) 8 1,39 (s, 9H), 1,76-1,82 (m, 2H), 3,42 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,64 (t, J =5,5 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 5,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77-7,82 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 11,46 (s, 1H).
O rpY^NH O'Bu An A0 o7/ A
2-[4-(ter-Butoxicarbonil)piperazin-1- carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-48)
'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 1,42 (s, 9H), 3,30-3,45 (m, 4H), 3,57-3,70 (m, 4H), 5,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,79-7,83 (m, 1H), 7,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10-8,16 (m, 2H), 11,80 (s, 1H).
o \ O'Bu O x—/ 0
2-(FemlaminocarbonN)pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 1-49)
"H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 6,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (tt, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 2H), 7,85 (td, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,81 (s, 1H), 11,96 (s, 1H).
o r^Y^'NH >R ° w
[Tabla 33]
2-(4-Metilhomopiperazin-1- carbonN)pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 1-50)
"H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 100 °C) 8 1,15-1,90 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,552,64 (m, 2H), 2,65-2,83 (m, 2H), 3,60-3,73 (m, 4H), 5,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8,2, 7,3, 0,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 8,2, 7,3, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 11.43 (s, 1H).
0 ■’NH IJLa ~ IN cTVJ
2-[(2- Dimetilaminoetil)aminocarbonil]pirrol o[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 1-51)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,21 (s, 6H), 2,35-2,45 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 2H), 6,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,79-7,86 (m, 1H), 7,95-8,14 (m, 4H), 11,86 (s, 1H).
0 “\-Ma cb
2-[(Piridin-4- NmetN)aminocarbonN]pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 1-52)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 4,46 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,12 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,72 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 11,90 (s, 1H).
0 ^eT^“
2-[2-(Morfolin-4- iletil)aminocarbonil]pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 1-53)
"H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 2,35-2,48 (m, 4H), 2,49-2,55 (m, 2H), 3,27-3,41 (m, 2H), 3,58 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 6,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,95-8,10 (m, 3H), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 11,86 (s, 1H).
0 a .P 0 H
2-(BencilaminocarbonN)pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 1-54)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 4,45 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,22-7,35 (m, 5H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 7,9,1,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,61 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,87 (s, 1H).
0 0 H
2-(2- FemletNaminocarbonN)pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 1-55)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,44 (td, J = 7,4, 5,6 Hz, 2H), 6,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,18-7,32 (m, 5H), 7,44 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (td. J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 11,85 (s, 1H).
0 CxV p
[Tabla 35]
12-(3- Fenilpropilaminocarbonil)pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 156)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,77-1,85 (m, 2H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,24 (td, J = 7,6, 5,6 Hz, 2H), 6,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16-7,31 (m, 5H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (td, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 11,85 (s, 1H).
0 air Q
2-[4-[2-(2-Dimetilaminoetoxi)-4-
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,25 (s, 6H), 2,66 (t, J = 5,6 Hz, 2H),
fluorofenil]piperazin-1-
2,90-3,03 (m, 4H), 3,70-3,83 (m, 4H), 4,06 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 5,75 (d, J =
carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-
1,7 Hz, 1H), 6,65-6,72 (m, 1H), 6,86-6,91 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,79-
ona (Compuesto 1-57)
7,85 (m, 1H), 7,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,10-8,17 (m, 2H), 11,81 (s, 1H).
0 MeN M-Me NH ( ^ v V~N N-“^\ F O x—'' ^
2-[4-(Morfolin-4-il)piperidin-1- carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)- ona (Compuesto 1-58)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,39-1,51 (m, 2H), 1,88-2,02 (m, 2H), 2,47-2,49 (m, 2H), 2,84-2,90 (m, 3H), 3,41-3,46 (m, 2H), 3,59-3,79 (m, 4H), 4,34-4,48 (m, 2H), 5,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10-8,15 (m, 2H), 11.82 (s, 1H).
0 W r~ /"A V-N V- N ,0 O X---' 's---/
(Ejemplo 2: 2-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 2-1))
Bajo enfriamiento en hielo, hidruro de litio y aluminio (657 mg, 17,3 mmol) se anadio a una solucion de 2-[4-(4- fluorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (el Compuesto 1-1 anterior, 3,38 g, 8,66 mmol) en 5 tetrahidrofurano anhidro (75 mL). Esta solucion de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Una pequena cantidad de acetato de etilo se anadio gota a gota a la solucion de reaccion y luego se anadieron una solucion acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio tetrahidrato (100 mL) y agua (100 mL) de modo secuencial. La mezcla se extrajo dos veces con cloroformo (100 mL). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se recolecto por filtracion con etanol, para obtener el 10 compuesto del tttulo (2,85 g, rendimiento: 87%) en forma de un polvo amarillo palido.
[Tabla 36]
imagen29
'’H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,45-2,60 (m, 4H), 3,00-3,15 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 5,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,90-6,98 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 8,0, 7,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,74-7,80 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 11,66 (s, 1H).
A continuacion, usando cualquiera de los Compuestos 1-2 a 1-45, 1-57 y 1-58, se obtuvieron los Compuestos 2-2 a 2-47 de acuerdo con el metodo de produccion para el Compuesto 2-1.
15 [Tabla 37]
2-[4-(4-Clorobencil)piperazin- 1-ilmetil]pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 2-2)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,20-2,60 (m, 8H), 3,37 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 5,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29-7,40 (m, 5H), 7,42 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H), 11,65 (s, 1H).
9 Cl (J) ^—h/__Vj y
2-[4-(Tiazol-2-il)piperazin-1 - ilmetil]pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 2-3)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,51-2,53 (m, 4H), 3,38-3,41 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 5,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 (td, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 11,67 (s, 1H).
o f T T \ 1 ^ /S-Tl ' M N^(v \\ \---/
2-(4-Fenilpiperazin-1- ilmetil)pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 2-4)
"H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 2,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,13 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,44 (s, 2H), 5,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,76 (tt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,91 (dt, J = 7,5, 1,3 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,36 (ddd, J = 8,0, 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 8,0, 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 11,67 (s, 1H).
0 '—f/
[Tabla 38]
2-(4-FenNpiperidin-1- ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 2-5)
'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 1,57-1,82 (m, 4H), 1,97-2,12 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 2H), 2,93-3,10 (m, 2H), 3,36-3,51 (m, 2H), 5,54-5,61 (m, 1H), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20-7,33 (m, 4H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,73-7,81 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 11,68 (s, 1H).
o L ,J\ ^“nCKD
2-(4-Fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin- 1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 2-6)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,49 (s, 2H), 2,68 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,10 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 5,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,23 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30-7,38 (m, 3H), 7,42 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J = 8,0, 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 11,80 (s, 1H).
o ^•6 /-a -
2-[4-(4-Clorofenil)-1,2,3,6- tetrahidropiridin-1-ilmetil]pinolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 2-7)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,46 (s, 2H), 2,67 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,09 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 5,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 7,34-7,39 (m, 3H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J = 8,0, 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 11,68 (s, 1H).
0 UU,
2-[4-(4-Fluorofenil)-1,2,3,6- tetrahidropiridin-1-ilmetil]pinolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 2-8)
"H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 2,47 (s, 2H), 2,67 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,09 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 5,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 7,14 (t, J - 8,9 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44-7,47 (m, 2H), 7,49 (brs, 1H), 7,76 (ddd, J = 8,1, 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 11,68 (s, 1H).
Li_ 0
2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1- ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 2-9)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,53-2,61 (m, 4H), 2,98-3,05 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 5,58 (s, 1H), 6,92-7,15 (m, 4H), 7,36 (t J = 7,8 Hz, 1H) 7,49 (s 1H), 7,77 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 11,68 (s, 1H).
o r^jr^NH " 1 A ^
2-(4-Metilpiperazin-1- ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 2-10)
'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,14 (s, 3H), 2,22-2,32 (m, 4H), 2,35-2,44 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 5,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (td, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 11,65 (s, 1H).
0 r’VV '—N N~Me \__/
[Tabla 40]
2-(4-Bencilpiperazin-1- ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 2-11)
'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,20-2,60 (m, 8H), 3,36 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 5,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,38 (m, 6H), 7,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (td, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 11,65 (s, 1H).
0 M /—\
2-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1- ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 2-12)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,40-2,60 (m, 4H), 3,13 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,43 (s, 2H), 5,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,36 (ddd, J = 8,2, 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J = 8,2, 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 11,67 (s, 1H).
0 rT^rA'NH Li J. i '^nC/n'~0_c|
2-[4-(4-Fluorobencil)piperazin- 1-ilmetil]pinolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 2-13)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 2,37 (brs, 8H), 3,36 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 5,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,10-7,14 (m, 2H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (ddd, J = 8,0, 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 11,65 (s, 1H).
0 NH F ^ 0 X'—_H—*
[Tabla 41]
2-[4-(4-Fluorofenil)piperidin-1- NmetN]pirrolo[1,2-a]quinazoNn- 5(4H)-ona (Compuesto 2-14)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,53-1,79 (m, 4H), 1,95-2,08 (m, 2H), 2,43-2,54 (m, 1H), 2,99 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 5,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,05-7,14 (m, 2H), 7,24-7,32 (m, 2H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,727,80 (m, 1H), 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 11,66 (s, 1H).
0 w> __ \ J \ / \_F “Vy'"''00”F
2-[4-(3-Fluorofenil)piperazin-1- NmetN]pirrolo[1,2-a]quinazoNn- 5(4H)-ona (Compuesto 2-15)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,51-2,54 (m, 4H), 3,15-3,19 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 5,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,52 (td, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,69-6,75 (m, 2H), 7,19 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 (td, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 11,67 (s, 1H).
0 F A /—\ /==( —__/N—^
2-[4-(4-Metoxifenil)piperazin-1- Mmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 2-16)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,52-2,55 (m, 4H), 2,99-3,03 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 5,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (td, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz. 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 11,66 (s, 1H).
0 Yl—00—OIVte
2-[4-(Piridin-2-il)piperazin-1 - ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 2-17)
"H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 2,46-2,49 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,45-3,49 (m, 4H), 5,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 7,0, 5,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,5 Hz, 1H), 7,77 (td, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 11,67 (s, 1H).
o _N —jjf
2-[4-(Piridin-3-N)piperazin-1- NmetN]pirrolo[1,2-a]quinazoNn- 5(4H)-ona (Compuesto 2-18)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,53-2,58 (m, 4H), 3,17-3,22 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 5,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J = 8,3, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 (td, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 11,68 (s, 1H).
0 ' /---\ r— N ''w- N N —
2-[N-Metil-N-(3- fenNpropN)aminometN]pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 2-19)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,71-1,79 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,36 (s, 2H), 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 5,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,177,25 (m, 4H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,77 (ddd, J = 8,0, 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 11,66 (s, 1H).
0 ... Me
[Tabla 43]
2-[4-(4-Bromofenil)piperazin-1- NmetN]pirrolo[1,2-a]quinazoNn- 5(4H)-ona (Compuesto 2-20)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,40-2,60 (m, 4H), 3,00-3,20 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 5,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,29-7,40 (m, 3H), 7,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J = 8,5, 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 11,82 (br s, 1H).
0 uu,
2-(1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolin- 2(1H)-ilmetil)pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 2-21)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,68-2,73 (m, 2H), 2,79-2,84 (m, 2H), 3,56 (s, 4H), 5,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,00-7,11 (m, 4H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 (td, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 11,67 (s, 1H).
o i. JL A '4 ^A“\
2-(4-Dimetilaminopipendin-1- ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 2-22)
"H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1,55-1,66 (m, 2H), 1,90-1,97 (m, 2H), 2,10-2,18 (m, 2H), 2,40 (s, 6H), 2,41-2,47 (m, 1H), 3,09-3,15 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 5,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,75-7,82 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
o A "~~A /—\ M e ^—N )—N s7 Ms
[Tabla 44]
2-[4-(Pindin-4-N)piperazin-1- NmetN]pirrolo[1,2-a]quinazoNn- 5(4H)-ona (Compuesto 2-23)
"H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 2,63-2,69 (m, 4H), 3,40-3,47 (m, 4H), 3,57 (s, 2.H), 5,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 2H), 7,38 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 2H), 8,20 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H).
0
2-[4-(4-Fluorofenil)-2- metilpiperazin-1- NmetN]pirrolo[1,2-a]quinazoNn- 5(4H)-ona (Compuesto 2-24)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,17 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,26-2,35 (m, 1H), 2,402,50 (m, 2H), 2,68-2,76 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,30-3,43 (m, 3H), 3,82 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,89-6,94 (m, 2H), 6,96-7,06 (m, 2H), 7,347,40 (m, 1H), 7,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75-7,81 (m, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,10-8,15 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 11,68 (s, 1H).
0 Me^ vOi-C4f
2-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1- ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 2-25)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,51-2,57 (m, 4H), 2,93-2,99 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 5,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,84-6,95 (m, 4H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 (td, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 11,67 (s, 1H).
0 AV^nh ^ NA> MeO ^Crh
2-[4-(3-Metoxifenil)piperazin-1- ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 2-26)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 2,51-2,54 (m, 4H), 3,10-3,15 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 5,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,42 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,3 6 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (td, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 11,67 (s, 1H).
0 AV^nh ^ ^ ^ OMe
2-(4-Cidohexilpiperazin-1- NmetN)pirrolo[1,2-a]quinazoNn- 5(4H)-ona (Compuesto 2-27)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,00-1,25 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 4H), 2,10-2,35 (m, 1H), 2,20-2,50 (m, 10H), 5,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,72-7,80 (m, 1H) 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 11,65 (s, 1H).
o '^'n\ w ^—t/ Yl..^
2-(4-CidopropilmetNpiperazin- 1 -ilmetil)pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 2-28)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,01-0,60 (m, 2H), 0,40-0,46 (m, 2H), 0,75-0,85 (m, 1H), 2,14 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,20-2,60 (m, 10H), 5,53 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,73-7,78 (m, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 11,66 (s, 1H).
0 av%h ■— N_—
[Tabla 46]
2-[4-(4- Trifluorometilfenil)piperazin-1 - ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 2-29)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,52-2,56 (m, 4H), 3,25-3,30 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 5,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H) 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 (td, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 11,68 (s, 1H).
0 A rr^-r'NH N N—
2-[4-(5-Cloropiridin-2- il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 2-30)
'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,44-2,49 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,45-3,50 (m, 4H), 5,57 (s, 1H), 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,77 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 11,69 (s, 1H).
0 1==v^CnhL^ci
2-(3-Fenilpiperidin-1- ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 2-31)
"H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 1,36-1,47 (m, 1H), 1,54-1,65 (m, 1H), 1,67-1,75 (m, 1H), 1,77-1,84 (m, 1H), 1,96 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,69-2,77 (m, 1H), 2,87-2,95 (m, 2H), 3,38 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,15-7,20 (m, 4H), 7,21-7,29 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,74 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 11,64 (s, 1H).
o Pr> \ w w r-r '--O
[Tabla 47]
2-[4-(3-Metilfenil)piperazin-1- ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 2-32)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,23 (s, 3H), 2,51-2,57 (m, 4H), 3,07-3,16 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 5,58 (s, 1H), 6,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,66-6,76 (m, 2H), 7,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,73-7,81 (m, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 11,68 (s, 1H).
0 rVV '■? x> Me / \ /={
2-[4-(Piperidin-1-il)piperidin-1- ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 2-33)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,25-1,52 (m, 6H), 1,58-1,71 (m, 2H), 1,78-1,93 (m, 2H), 2,07-2,20 (m, 1H), 2,36-2,46 (m, 4H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,27-3,39 (m, 4H), 5,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 (td, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 11,65 (s, 1H).
0 ^ 1 V 'NH ^■X o-\J>
2-(Pirrolidin-1-ilmetil)pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 2-34)
'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 1,65-1,80 (m, 4H), 2,40-2,75 (m, 4H), 3,50-3,70 (m, 2H), 5,61 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,74-7,82 (m, 1H), 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 11,70 (s, 1H).
O r/- Ua
2-[4-(2,4-DifluorofenN)piperazin- 1-Nmetil]pin'olo[1,2-a]quinazoNn- 5(4H)-ona (Compuesto 2-35)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 2,53-2,59 (m, 4H), 2,93-3,00 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 5,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,95-7,09 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (td, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 11,68 (s, 1H).
Q F /---\ )=\ v- N ^F
2-[4-(Furo[3,2-c]piridin-4- il)piperazin-1-Mmetil]pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 2-36)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,53-2,58 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,62-3,67 (m, 4H), 5,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 5,8, 0,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 11,69 (s, 1H).
o ... J1 [f r '~nh ^ /~\ /=( H ,n-\n /)
2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1- ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 2-37)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,61-2,73 (m, 4H), 3,08-3,20 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 5,61 (s, 1H), 6,35-6,37 (m, 1H), 6,44 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,92-7,03 (m, 2H), 7,217,23 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H), 11,69 (s, 1H).
0 rr"NH \ r~\ h\
[Tabla 49]
2-[4-(4-Isopropoxifenil)piperazin-1- ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)- ona (Compuesto 2-38)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 2,45-2,59 (m, 4H), 2,94-3,08 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 4,37-4,49 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 6,78 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,77 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 11,68 (s, 1H).
O rVV ^ / \ /=\ . '—__7n"\ ^>-0'Pr
2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)piperazin- 1 -ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)- ona (Compuesto 2-39)
'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,40-2,60 (m, 4H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,66 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,48 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,75-8,00
0 MeO ' N_^— F
(m, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 11,68 (s, 1H).
2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-il)piperazin-1- NmetN]pirrolo[1,2-a]quinazoNn-5(4H)- ona (Compuesto 2-40)
■'H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 2,40-2,55 (m, 4H), 2,97-3,05 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 5,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,32 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,8, 7,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,74-7,80 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 11,68 (s, 1H).
o CfV ^ ^7 o.
[Tabla 50]
7-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1- ilmetil]pirrolo[1,2-a]tieno[2,3- e]pirimidin-4(5H)-ona (Compuesto 241)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,40-2,60 (m, 4H), 3,00-3,13 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 5,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,90-5,96 (m, 2H), 6,00-6,08 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 11,71 (s, 1H).
0 /S''Ti NH AA, L—- i _ v —(\^ — F
7-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1- NmetN]pirrolo[1,2-a]tieno[2,3- e]pirimidin-4(5H)-ona (Compuesto 242)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,40-2,60 (m, 4H), 3,08-3,20 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 5,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 11,71 (s, 1H).
0 {rSn 'U ^ LnJniJ~ci
7-(Pirrolidin-1 -ilmetil)pirrolo[1,2- a]tieno[2,3-e]pirimidin-4(5H)-ona (Compuesto 2-43)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 1,64-1,73 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 5,57 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 11,69 (s, 1H).
o ' nh AA. A0
7-Fluoro-2-[4-(piridin-2- il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2- a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 2-44)
F
imagen30
'H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 2,50-2,55 (m, 4H), 3,41-3,51 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 5,59 (s, 1H), 6,62 (dd, J = 7,0, 5,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,68 (td, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 11,84 (s, 1H).
7-Fluoro-2-[4-(4- fluorofenil)piperazin-1- ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin- 5(4H)-ona (Compuesto 2-45)
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,52-2,56 (m, 4H), 3,05-3,09 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 5,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,90-6,96 (m, 2H), 7,00-7,07 (m, 2H), 7,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,68 (td, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 11,83 (s, 1H).
imagen31
[Tabla 52]
2-[4-[2-(2-Dimetilaminoetoxi)-4- fluorofenil]piperazin-1- ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)- ona (Compuesto 2-46)
'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,22 (s, 6H), 2,40-2,60 (m, 4H), 2,63 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2,85-3,05 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 4,02 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 5,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,60-6,70 (m, 1H), 6,80-6,88 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H), 7,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,9, 1.5 Hz, 1H), 1168 (s, 1H).
o Me, [ N-Me fv r 0' X—I
2-[4-(Morfolin-4-il)piperidin-1- ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)- ona (Compuesto 2-47)
'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1,50-1,61 (m, 2H), 1,89-1,95 (m, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H), 2,15-2,24 (m, 1H), 2,54-2,59 (m, 4H), 3,04-3,10 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,66-3,71 (m, 4H), 4,32 (s, 1H), 5,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,74-7,83 (m, 2H), 8,19 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H).
0 ^n0^nC/°
5 (Ejemplo 3: 2-[4-(4-Hidroxifenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 3-1))
Bajo enfriamiento en hielo, se anadio tribromuro de boro (0,100 mL, 1,04 mmol) a una solucion de 2-[4-(4-
metoxifenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (el Compuesto 2-16 anterior, 200 mg, 0,515 mmol)
en cloruro de metileno (3,0 mL). La solucion de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La
solucion de reaccion se diluyo con metanol (2,0 mL) despues de enfriar en hielo y luego se concentro a presion
10 reducida. El residuo obtenido se disolvio en solucion acuosa 1 M de hidroxido de sodio (2,0 mL) y se anadio acido clorhndrico 2 M de modo que el pH de la solucion fuera de 7. El precipitado se recolecto por filtracion y se seco a
5
10
15
20
25
presion reducida, para obtener el Compuesto del t^tulo 3-1 (43,2 mg, rendimiento: 22%) en forma de un polvo anaranjado.
[Tabla 53]
imagen32
'’H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 2,52-2,56 (m, 4H), 2,93-2,98 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 6,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,77 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 11,67 (s, 1H).
-OH
(Ejemplo 4: 2-[1-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-il]-1,1-dideuteriometil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona
(Compuesto 4-1))
Bajo enfriamiento en hielo, se anadio deuteruro de litio y aluminio (66,4 mg, 1,42 mmol) a una solucion de 2-[4-(4- fluorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (el Compuesto 1-1 anterior, 278 mg, 0,712 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (6 mL). La solucion de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solucion de reaccion, se anadio una pequena cantidad de acetato de etilo gota a gota y luego se agregaron una solucion acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio tetrahidrato (3 mL) y agua (20 mL) de modo secuencial. La mezcla se extrajo dos veces con cloroformo (40 mL). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el disolvente se destilo a presion reducida. El residuo obtenido se recolecto por filtracion con etanol, para obtener el compuesto del tttulo (174 mg, rendimiento: 65%) en forma de un polvo amarillo palido.
[Tabla 54]
imagen33
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,30-2,60 (m, 4H), 3,00-3,15 (m, 4H), 5,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,90-6,97 (m, 2H), 6,99-7,07 (m, 2H), 7,36 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 (td, J = 7,3, 1,5 Hz,, 1H), 7,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 11,67 (s, 1H).
imagen34
(Ejemplo 5: Clorhidrato de 2-(homopiperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 5-1))
Cloruro de hidrogeno al 10% en metanol (3 mL) se anadio a una solucion de 2-[4-(ter-butoxicarbonil)homopiperazin- 1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (el Compuesto 1-47 anterior, 156 mg, 0,380 mmol) en metanol (1 mL) y la solucion de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. El solido precipitado se recolecto por filtracion y se seco a presion reducida, para obtener el compuesto del tttulo (102 mg, rendimiento: 87%) en forma de un polvo incoloro.
[Tabla 55]
imagen35
A continuacion, usando el Compuesto 1-48, se obtuvo el Compuesto 5-2 de acuerdo con el metodo de produccion para el Compuesto 5-1.
2-(Piperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-
'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,65-2,80 (m, 4H), 3,50-3,75 (m, 4H), 5,71 (d, J
a]quinazolin-5(4H)-ona
= 1,8 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,75-7,85 (m, 1H), 7,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
(Compuesto 5-2)
8,10-8,14 (m, 2H), 12,00 (s, 1H).
O rW
T C n:
(Ejemplo 6: 2-[4-Ciclopropilcarbonilhomopiperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 6-1))
5 Diisopropiletilamina (0,11 mL, 0,63 mmol) y cloruro de ciclopropancarbonilo (30 jL, 0,33 mmol) se anadieron de modo secuencial a una solucion de clorhidrato de 2-(homopiperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona (Compuesto 5-1, 70,0 mg, 0,20 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (0,50 mL) y la solucion de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se diluyo con acetato de etilo (20 mL) y se lavo de modo secuencial con solucion acuosa 0,1 M de hidroxido de sodio (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa acuosa se 10 extrajo dos veces con cloroformo (20 mL) y se combino con la capa de acetato de etilo y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues de concentrar a presion reducida, el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo), para obtener el compuesto del titulo (25,8 mg, rendimiento: 34%) en forma de un polvo incoloro.
[Tabla 57]
15
imagen36
■'H-RMN (500 MHz, DMSO-da, 100 °C) 8 0,60-0,80 (m, 4H), 1,70-2,00 (m, 3H), 3,50-4,00 (m, 8H), 5,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77-7,83 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 11,46 (s, 1H).
[Ejemplos de formulacion]
A continuacion, se muestran tfpicos ejemplos de formulacion que contienen el presente compuesto. 1) Comprimido (en 150 mg)
Presente compuesto
1 mg
Lactosa
100 mg
Almidon de mafz
40 mg
Carboximetilcelulosa de calcio
4,5 mg
Hidroxipropilcelulosa
4 mg
Estearato de magneio
0,5 mg
20 Al recubrir el comprimido de la formulacion anterior con 3 mg de un agente de recubrimiento (agentes de recubrimiento ordinarios tales como hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol, resina siliconada, y similares), se puede obtener un comprimido deseado. Tambien al cambiar apropiadamente el tipo y/o la cantidad del presente compuesto y aditivos, se puede obtener un comprimido deseado.
5
10
15
20
25
2) Capsula (en 150 mg)
Presente compuesto
5 mg
Lactosa
135 mg
Carboximetilcelulosa de calcio
4,5 mg
Hidroxipropilcelulosa
4 mg
Estearato de magnesio
1,5 mg
Al cambiar apropiadamente el tipo y/o la cantidad del presente compuesto y aditivos, se puede obtener una capsula deseada.
3) Solucion oftalmica (en 100 mL)
Presente compuesto
100 mg
Cloruro de sodio
900 mg
Polisorbato 80
500 mg
Hidroxido de sodio
c. s.
Acido clorhndrico
c. s.
Agua purificada esterilizada
c. s.
Al cambiar apropiadamente el tipo y/o la cantidad del presente compuesto y aditivos, se puede obtener una solucion oftalmica deseada.
[Ensayo farmacologico]
1. Ensayo de medicion de la actividad inhibidora de PARP
Para evaluar la actividad inhibidora de PARP del presente compuesto, se midio la actividad inhibidora de cada compuesto de ensayo respecto de PARP1 recombinante humana usando el kit de ensayo colorimetrico universal de PARP con cavidades con tiras recubiertas con histona (Cat N.°: 4677-096-K) disponible de Trevigen. El ensayo se realizo de acuerdo con el procedimiento en la instruccion adjunta a este kit. La operacion concreta se describira mas abajo.
(Preparacion de la solucion de compuesto de ensayo)
Tras disolver el compuesto de ensayo en dimetilsulfoxido, la solucion se diluyo con un tampon de PARP adjunto al kit para preparar una solucion de 50 pM de compuesto de ensayo.
(Metodo de ensayo y metodo de medicion)
En cada cavidad de una placa de 96 cavidades recubierta con histona, se anadieron 10 pL de solucion de compuesto de ensayo (50 pM), 15 pL de PARP1 recombinante humana (33,3 unidades/mL) y 25 pL de coctel de PARP (con contenido de ADN activado y NAD biotinado) y se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora (cantidad de reaccion final: 50 pL). Cada cavidad se lavo dos veces con 200 pL de tampon de fosfato de Dulbecco con contenido de Triton X al 0,1% y luego se lavo dos veces con 200 pL de tampon de fosfato de Dulbecco y luego se anadieron 50 pL de estrep-HRP, seguido de incubacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Cada cavidad se lavo dos veces con 200 pL de tampon de fosfato de Dulbecco con contenido de Triton X al 0,1% y luego se lavo dos veces con 200 pL de tampon de fosfato de Dulbecco y luego se anadieron 50 pL de sustrato colorimetrico TACS- Sapfire, seguido de incubacion a temperatura ambiente durante 15 minutos. Despues de detener la reaccion por
adicion de 50 pL de HCl 0,2 M, se midio la absorbancia a 450 nm (Abs 450) por medio de un lector de microplacas. La cantidad de ejemplos en cada grupo era de 1 a 2.
(Control negativo)
Usando una cavidad en la que se anadieron dimetilsulfoxido y un tampon de PARP en vez de la solucion de 5 compuesto de ensayo y PARpI recombinante humana, se realizo la operacion anterior como un control negativo.
(Positive control)
Usando una cavidad en la que se anadio un tampon de PARP con contenido de dimetilsulfoxido en vez de la solucion de compuesto de ensayo, se realizo la operacion anterior como un control positivo.
(Calculo de la tasa de inhibicion de PARP1)
10 La tasa de inhibicion de PARP1 (%) se calculo de acuerdo con la siguiente formula 1.
[Formula 1]
Tasa de inhibicion de PARP1 (%) = ( Absp, - Absx)/(Abse - AbsA) x 100
AbsA: absorbancia del control negativo (Abs 450)
AbsB: absorbancia del control positivo (Abs 450)
Absx: absorbancia del grupo tratado con compuesto de ensayo (Abs 450)
15 (Resultado)
Se muestra la tasa de inhibicion de PARP de cada compuesto de ensayo (concentracion del compuesto: 10 pM) en las siguientes Tablas 58 y 59.
[Tabla 58]
Compuesto
Tasa de inhibicion (%) Compuesto Tasa de inhibicion (%)
1-1
90 1-52 94
1-2
55 1-53 96
1-3
100 1-54 81
1-4
99 1-55 81
1-5
71 1-56 83
1-6
23 2-1 100
1-7
44 2-2 78
1-8
51 2-3 99
1-10
68 2-4 100
1-11
86 2-5 96
1-12
64 2-6 100
1-13
67 2-7 99
Compuesto
Tasa de inhibicion (%) Compuesto Tasa de inhibicion (%)
1-14
44 2-8 100
1-15
74 2-9 99
1-21
84 2-10 98
1-47
93 2-11 99
1-49
36 2-12 100
1-50
92 2-13 96
1-51
92 2-14 100
[Tabla 59]
Compuesto
Tasa de inhibicion (%) Compuesto Tasa de inhibicion (%)
2-15
98 2-34 96
2-16
100 2-35 100
2-17
100 2-36 82
2-18
95 2-37 71
2-19
93 2-38 98
2-20
90 2-39 100
2-21
65 2-40 100
2-22
97 2-41 100
2-23
100 2-42 100
2-24
99 2-43 91
2-25
100 2-44 98
2-26
78 2-45 100
2-27
99 2-46 85
2-28
99 2-47 99
2-29
40 3-1 100
2-30
100 4-1 100
2-31
66 5-1 99
Compuesto
Tasa de inhibicion (%) Compuesto Tasa de inhibicion (%)
2-32
97 5-2 85
2-33
96 6-1 90
(Discusion)
Como resulta obvio de las Tablas 58 y 59, se demostro que el presente compuesto tiene una fuerte actividad inhibidora de PARP.
5 2. Ensayo de evaluacion de la actividad inhibidora de la degeneracion de la retina en un modelo de rata
inducido con MNU
Para examinar la influencia del presente compuesto sobre la degeneracion de la retina, se evaluo la actividad inhibidora de la degeneracion de la retina del compuesto de ensayo, usando un modelo de degeneracion de la retina inducido por N-metil-N-nitrosourea de rata (de ahora en mas en la presente, “MNU”). El modelo de degeneracion de 10 la retina inducido por MNU de rata es un modelo animal en el que se induce la muerte celular de la celula fotorreceptora de la retina por administracion de MNU que es un agente de alquilacion de ADN y se usa en general como un modelo animal para las enfermedades degenerativas coriorretinales tales como retinitis pigmentosa (Exp. Eye. Res., 84(2), 285-292 (2007)).
(Metodo de ensayo y metodo de medicion)
15 El dfa previo a la administracion de MNU, se midieron los volumenes retinales de ratas macho Brown Norway de 8 semanas de edad usando tomograffa de coherencia optica (OCT) (producto de Carl Zeiss, numero de modelo: STRATUS OCT Modelo 3000). Se administro por via intraperitoneal un lfquido de administracion de MNU a las ratas en una dosis de 50 a 60 mg/kg y el septimo dia despues de la administracion, se midieron los volumenes retinales usando OCT. El grupo de control normal no se sometio a un tratamiento y los volumenes retinales se midieron el 20 mismo dfa que el grupo de administracion de MNU. La cantidad de ejemplos en cada grupo era de 4 ratas (8 ojos).
(Metodo de administracion)
• Grupo administrado con compuesto de ensayo: Una solucion de cada compuesto de ensayo suspendido en
solucion acuosa al 1% (p/v) de metilcelulosa se administro por via oral una vez 30 minutos antes de la administracion de MNU en una dosis de 1 a 30 mg/kg.
25 • Grupo de control normal y grupo administrado con vehfculo: se administro por via oral solucion acuosa al
1% (p/v) de metilcelulosa una vez 30 minutos antes de la administracion de MNU.
(Calculo de la tasa de inhibicion de reduccion del volumen retinal)
De acuerdo con la siguiente formula 2, se calculo la tasa de inhibicion del volumen retinal (%).
[Formula 2]
Tasa de inhibicion de reduccion del volumen retinal (%) = (RVx-pre/RVx-post - RVB-pre/RVB-
post)/(RVA-pre/RVA-post _ RVB-pre/RVB-post) X 100
30 RVA-pre: volumen retinal antes de la administracion de MNU del grupo de control normal (mm3)
RVA-post: volumen retinal al septimo dfa despues de la administracion de MNU de grupo de control normal (mm3) RVe-pre: volumen retinal antes de la administracion de MNU del grupo administrado con vehuculo (mm3)
RVe-post: volumen retinal al septimo dfa despues de la administracion de MNU del grupo administrado con vehuculo
(mm3)
35 RVx-pre: volumen retinal antes de la administracion de MNU del grupo administrado con el compuesto de ensayo
(mm3)
RVx-post: volumen retinal al septimo dfa despues de la administracion de MNU del grupo administrado con el compuesto de ensayo (mm3)
(Resultados)
Se muestra la tasa de inhibicion de la reduccion del volumen retinal por medio de cada compuesto de ensayo (dosis: 1, 10 o 30 mg/kg) en la Tabla 60.
[Tabla 60]
Compuesto
Dosis de administracion de MNU (mg/kg) Dosis de administracion del compuesto de ensayo (mg/kg) Tasa de inhibicion (%)
2-1
60 10 65
2-5
50 10 16
2-7
50 10 69
2-8
50 10 39
2-9
50 10 25
2-12
60 30 47
2-14
50 10 33
2-16
50 10 29
2-17
50 10 48
2-30
50 10 72
2-35
50 10 61
2-39
50 10 84
2-40
50 10 88
2-44
50 10 81
2-45
50 1 81
4-1
50 10 94
5
(Discusion)
Como resulta obvio de la Tabla 60, se demostro que el presente compuesto suprime la reduccion del volumen retinal observado en el modelo de rata inducido por MNU. En consecuencia, se considera que el presente compuesto tiene el potencial de volverse un agente terapeutico para las enfermedades oculares posteriores como degeneracion 10 macular relacionada con la edad, retinitis pigmentosa, desprendimiento de la retina, edema macular diabetico, distrofia de conos, retinopatfa relacionada con cancer, obstruccion de la vena retinal y desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina.
3. Ensayo de evaluacion de la actividad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular retinal en el modelo de trombina de rata
15 Para examinar la influencia del presente compuesto sobre la hiperpermeabilidad vascular retinal, se evaluo actividad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular retinal del compuesto de ensayo usando un modelo de hiperpermeabilidad vascular retinal inducida por trombina de rata. El modelo de hiperpermeabilidad vascular retinal inducida por trombina de rata es un animal en el que se incrementa la permeabilidad vascular retinal por
administracion de trombina y se usa como un modelo animal para la retinopatia diabetica, edema macular diabetico, etc. (IOVS, 2000, 41(4), S 18, 92).
(Metodo de ensayo y metodo de medicion)
Se administro por v^a intravftrea una preparacion l^quida de trombina a una rata macho Brown Norway de 8 semanas 5 de edad en una dosis de 3 U/ojo y se recolecto el cuerpo vftreo al dfa siguiente de la administracion y se midio la concentracion de la protema intravftrea por medio del metodo de Bradford. Un grupo de control normal recibio administracion intravftrea de DPBS. La cantidad de ejemplos en cada grupo era de 4 ratas (7-8 ojos).
(Metodo de administracion)
• Grupo administrado con compuesto de ensayo: Una solucion de cada compuesto de ensayo suspendido en 10 solucion acuosa al 1% (p/v) de metilcelulosa se administro por via oral en una dosis de 100 mg/kg, 1,5 horas antes y
22,5 horas despues de la administracion de trombina.
• Grupo de control normal y grupo administrado con vehmulo
Una solucion de cada compuesto de ensayo suspendido en solucion acuosa al 1% (p/v) de metilcelulosa se administro por via oral en una dosis de mg/kg 1,5 horas antes y 22,5 horas despues de la administracion de 15 trombina.
(Calculo de la tasa de inhibicion de la hiperpermeabilidad vascular retinal)
De acuerdo con la siguiente formula 3, se calculo la tasa de inhibicion de la hiperpermeabilidad vascular retinal. [Formula 3]
Tasa de inhibicion de la hiperpermeabilidad vascular retinal (%)
100
Pa: concentracion de protema intravftrea del grupo de control normal 20 Pb: concentracion de protema intravftrea del grupo administrado con vehmulo
Px: concentracion de protema intravftrea del grupo administrado con el compuesto de ensayo (Resultado)
La tasa de inhibicion de la hiperpermeabilidad vascular retinal del compuesto de ensayo se muestra en la Tabla 61. [Tabla 61]
Compuesto
Dosis de administracion (mg/kg) Tasa de inhibicion (%)
2-1
100 63
25
(Discusion)
Como resulta obvio de la Tabla 61, se demostro que el presente compuesto suprime la hiperpermeabilidad vascular retinal. En consecuencia, se considera que el presente compuesto tiene el potencial de volverse un agente terapeutico para las enfermedades oculares posteriores tales como retinopatfa diabetica y edema macular diabetico 30 acompanado por hiperpermeabilidad vascular retinal.
El presente compuesto es de utilidad porque tiene una fuerte actividad inhibidora de PARP y tiene el potencial de volverse un agente terapeutico para diversas enfermedades que incluyen enfermedades oculares posteriores.
= (Pb - Px)/(Pb - Pa) x b'

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1. Un compuesto representado por la siguiente formula general (1) o una de sus sales;
    [Formula qmmica 1]
    imagen1
    (en donde R1 representa un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo amino, un grupo nitro o un grupo ciano;
    R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono;
    R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un atomo de deuterio o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o R4 y R5 pueden formar un grupo oxo;
    Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente o un grupo arilo que opcionalmente tiene un sustituyente;
    Ra y Rb se pueden unir entre sf para formar un anillo heterodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido con uno o varios Rc;
    Rc representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo arilo que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo heterodclico que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, un grupo amino, un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo carboxilo;
    anillo A representa un anillo benceno o un anillo heteromonodclico insaturado; y m representa 0, 1 o 2).
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una de sus sales, en donde en la formula general (1),
    R1 representa un atomo de halogeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono;
    R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono;
    R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un atomo de deuterio o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o R4 y R5 pueden formar un grupo oxo;
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    Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo arilo y el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o el grupo arilo puede estar sustituido con un atomo de deuterio, un grupo arilo, un grupo heterodclico, un grupo amino o un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono;
    Ra y Rb se pueden unir entre sf para formar un anillo heterodclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido con uno o varios Rc;
    Rc representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo heterodclico, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo amino, un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo carboxilo y el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo arilo, el grupo heterodclico, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o el grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono puede estar sustituido con uno o varios grupos seleccionados del grupo que consiste en un atomo de deuterio, un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido con un atomo de halogeno, un grupo heterodclico, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono;
    anillo A representa un anillo benceno o un anillo heteromonodclico insaturado de 5 miembros; y
    m representa 0 o 1.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una de sus sales, en donde en la formula general (1),
    R1 representa un atomo de halogeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono;
    R2 y R3 cada uno representa un atomo de hidrogeno;
    R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un atomo de deuterio o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o R4 y R5 pueden formar un grupo oxo;
    Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo arilo y el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o el grupo arilo puede estar sustituido con un grupo arilo, un grupo heterodclico, un grupo amino o un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono;
    Ra y Rb se pueden unir entre sf para formar un anillo heteromonodclico que contiene nitrogeno o un anillo heterobidclico que contiene nitrogeno que puede estar sustituido con uno o varios Rc;
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    Rc representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo heterodclico, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo amino, un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo carboxilo y el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo arilo, el grupo heterodclico, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o el grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono puede estar sustituido con uno o varios grupos seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono,
    anillo A representa un anillo benceno o un anillo heteromonodclico insaturado de 5 miembros; y m representa 0 o 1.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales, en donde en la formula general (1),
    Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo fenilo y el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono puede estar sustituido con un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo morfonilo, un grupo amino o un grupo dimetilamino.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales, en donde en la formula general (1),
    Ra y Rb se unen entre sf para formar un anillo heterodclico que contiene nitrogeno representado por la siguiente formula (2a) o (3a);
    [Formula qmmica 2]
    imagen2
    [Formula qmmica 3]
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    imagen3
    en la formula anterior (2a),
    X representa CH2, CH2CHRcp, CH=CRcp, CH2NRcp o CH2 CH2NRcp;
    Rca representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo fenilo; y
    Rcp representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo heteromonodclico, un grupo heterobidclico, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono o un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo arilo, el grupo heteromonodclico, el grupo heterobidclico, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono puede estar sustituido con uno o varios grupos seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales, en donde en la formula general (1),
    Ra y Rb se unen entre sf para formar un anillo heterodclico que contiene nitrogeno representado por la siguiente formula (2a);
    [Formula qmmica 4]
    imagen4
    en la formula anterior (2a),
    Rca representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o un grupo fenilo;
    X representa CH2CHRcp, CH=CRcp o CH2NRcp; y
    Rcp representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo heteromonodclico, un grupo heterobidclico, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono o un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, el grupo arilo, el grupo heteromonodclico, el grupo heterobidclico, el grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono o el grupo formado al reemplazar
    5
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    25
    30
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    40
    45
    un atomo de hidrogeno de un grupo formilo con un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono puede estar sustituido con uno o varios grupos seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un grupo formado al reemplazar uno o ambos atomos de hidrogeno de un grupo amino con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5 o 6 o una de sus sales, en donde en la formula anterior (2a),
    Rca representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo metilo o un grupo fenilo; y
    Rcp representa un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, un grupo ciclohexilo, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo piperidilo, un grupo tiazol, un grupo morfonilo, un grupo indolilo, un grupo furo[3,2-c]piridin-4-ilo, un grupo 1,3- benzodioxol-5-ilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo ciclopropilcarbonilo o un grupo dimetilamino y el grupo metilo, el grupo ciclohexilo, el grupo fenilo, el grupo piridilo, el grupo piperidilo, el grupo tiazol, el grupo morfonilo, el grupo indolilo, el grupo furo[3,2-c]piridin-4-ilo o el grupo 1,3-benzodioxol-5-ilo puede estar sustituido con uno o varios grupos seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 atomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono sustituidos con un grupo dimetilamino.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 7 o una de sus sales, en donde en la formula anterior (2a), Rca representa un atomo de hidrogeno, X representa CH2NRcp, Rcp representa un grupo fenilo y el grupo fenilo puede estar sustituido con uno o varios grupos seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono, un grupo hidroxi y un grupo formado al reemplazar un atomo de hidrogeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales, en donde en la formula general (1), R1 representa un atomo de halogeno.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales, en donde en la formula general (1), R2 y R3 cada uno representa un atomo de hidrogeno.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales, en donde en la formula general (1), R4 y R5 cada uno representa un atomo de hidrogeno.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales, en donde en la formula general (1), anillo A representa un anillo benceno o un anillo heteromonodclico insaturado representado por la siguiente formula (4a).
    [Formula qmmica 5]
    imagen5
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado del grupo que consiste en:
    2-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Clorobencil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(Tiazol-2-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(4-Fenilpiperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(4-Fenilpiperidin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    2-[4-(4-Fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona;
    2-[4-(2-Ffluorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(4-Metilpiperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(4-Bencilpiperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Fluorobencil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Fluorofenil)piperidin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(3-Fluorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Metoxifenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(Piridin-2-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(Piridin-3-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[N-Metil-N-(3-fenilpropil)aminocarbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Bromofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(4-Dimetilaminopiperidin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(Piridin-4-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(3-Metoxifenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(4-Ciclohexilpiperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-Ciclopropilmetilpiperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Trifluorometilfenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(5-Cloropiridin-2-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(3-Fenilpiperidin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(3-Metilfenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(Piperidin-1-il)piperidin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(Pirrolidin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(2,4-Difluorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(Furo[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Isopropoxifenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-il)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    7-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e]pirimidin-4(5H)-ona,
    7-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e]pirimidin-4(5H)-ona,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    7-Fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Fluorofenil)homopiperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(ter-Butoxicarbonil)homopiperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(ter-Butoxicarbonil)piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(Fenilaminocarbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(4-Metilhomopiperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[(2-Dimetilaminoetil)aminocarbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[(Piridin-4-ilmetil)aminocarbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[2-(Morfolin-4-iletil)aminocarbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(Bencilaminocarbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(2-Feniletilaminocarbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(3-Fenilpropilaminocarbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-[2-(2-Dimetilaminoetoxi)-4-fluorofenil]piperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(Morfolin-4-il)piperidin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Clorobencil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(Tiazol-2-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(4-Fenilpiperazin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(4-Fenilpiperidin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(4-Fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(4-Metilpiperazin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(4-Bencilpiperazin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Fluorobencil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Fluorofenil)piperidin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(3-Fluorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Metoxifenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(Piridin-2-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(Piridin-3-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[N-Metil-N-(3-fenilpropil)aminometil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Bromofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolin-2(1H)-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    2-[4-(4-Fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(3-Metoxifenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(4-Ciclohexilpiperazin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(4-Ciclopropilmetilpiperazin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Trifluorometilfenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(5-Cloropiridin-2-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(3-Fenilpiperidin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(3-Metilfenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(Piperidin-1-il)piperidin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-(Pirrolidin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(2,4-Difluorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(Furo[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Isopropoxifenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    7-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e]pirimidin-4(5H)-ona,
    7-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e]pirimidin-4(5H)-ona,
    7-(Pirrolidin-1-ilmetil)pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e]pirimidin-4(5H)-ona,
    7-Fluoro-2-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    7-Fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-[2-(2-Dimetilaminoetoxi)-4-fluorofenil]piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(Morfolin-4-il)piperidin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[4-(4-Hidroxifenil)piperazin-1-ilmetil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    2-[1-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-il]-1,1-dideuteriometil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona,
    Clorhidrato de 2-(homopiperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona, 2-(Piperazin-1-carbonil)pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona, y
    2-[4-Ciclopropilcarbonilhomopiperazin-1-carbonil]pirrolo[1,2-a]quinazolin-5(4H)-ona o una de sus sales.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una de sus sales para usar en la inhibicion de la actividad de PARP.
  15. 15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una de sus sales para usar en la prevencion o la terapia de la enfermedad ocular posterior.
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