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JP2001261675A - ピラゾリン誘導体またはテトラヒドロピリダジン誘導体を含有する医薬 - Google Patents

ピラゾリン誘導体またはテトラヒドロピリダジン誘導体を含有する医薬

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JP2001261675A
JP2001261675A JP2000078980A JP2000078980A JP2001261675A JP 2001261675 A JP2001261675 A JP 2001261675A JP 2000078980 A JP2000078980 A JP 2000078980A JP 2000078980 A JP2000078980 A JP 2000078980A JP 2001261675 A JP2001261675 A JP 2001261675A
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JP
Japan
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group
phenyl
derivative
nicotinoyl
pyrazoline
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP2000078980A
Other languages
English (en)
Inventor
Junya Fujiwara
純也 藤原
Kazuya Sakasai
一也 逆井
Kenji Kobayashi
健治 木林
Fuminori Shimada
史規 島田
Yoshio Shiga
義男 志賀
Shiro Takagi
司郎 高木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsui Chemicals Inc
Original Assignee
Mitsui Chemicals Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Mitsui Chemicals Inc filed Critical Mitsui Chemicals Inc
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Priority to EP01912487A priority patent/EP1270567A4/en
Priority to US10/239,311 priority patent/US6831083B2/en
Priority to PCT/JP2001/002169 priority patent/WO2001070732A1/ja
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Abstract

(57)【要約】 【課題】グルタミン酸トランスポーターの活性化作用を
有し、グルタミン酸毒性に起因する脳虚血障害（脳梗
塞、脳浮腫）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）等のの予
防および／または治療薬として有用な医薬を提供するこ
と。 【解決手段】下記一般式（１）で表される３−フェニル
−２−ピラゾリン誘導体および３−フェニル−テトラヒ
ドロピリダジン誘導体。 【効果】グルタミン酸毒性に起因する疾病の予防および
／または治療薬が提供された。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規な３−フェニル
−２−ピラゾリン誘導体もしくは３−フェニル−テトラ
ヒドロピリダジン誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩に関する。さらに詳しくは、該化合物を含有し、グ
ルタミン酸トランスポーターの活性化作用を有する薬剤
として、グルタミン酸毒性に起因する脳虚血障害（脳梗
塞、脳浮腫）、頭部外傷、緑内障、網膜症、てんかん、
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防に有効
な薬剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】グルタミン酸は中枢神経系において主要
な興奮性神経伝達物質であり、脳虚血時に引き起こされ
る神経障害に深く関与している。実験動物での虚血によ
るグルタミン酸の過剰流出、さらには脳虚血障害の患者
脳組織における持続的なグルタミン酸流出の増加が報告
されている。（Ｂ．Ｍｅｌｄｒｕｍ：Ｔｒｅｎｄｓ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９０， １１，３７９
−３８７）したがって、虚血時に惹起される過剰なグル
タミン酸流出をコントロールすることにより、細胞死か
ら脳組織を保護することが期待できる。
【０００３】また、シナプス間隙中に過剰に流出したグ
ルタミン酸は神経細胞またはアストロサイトに存在する
グルタミン酸トランスポーターにより細胞内へ取り込ま
れることで平衡性を維持している。現在までに、ナトリ
ウム依存性のグルタミン酸トランスポーターとして５種
類のトランスポーター（ＧＬＴ−１、 ＧＬＡＳＴ、Ｅ
ＡＡＣ１、ＥＡＡＴ４およびＥＡＡＴ５）がクローニン
グされ、その機能解明が近年盛んに行われている。グル
タミン酸トランスポーターは虚血障害時に引き起こされ
る細胞外グルタミン酸濃度の上昇に伴い活性化され、グ
ルタミン酸毒性から神経細胞を保護する重要な役割を果
たしていると考えられている。
【０００４】さらに、グルタミン酸トランスポーターの
変性が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のような神経変性
疾患の病態にも関与しているとの報告もある。したがっ
て、グルタミン酸トランスポーターを活性化させ、シナ
プス間隙に過剰流出したグルタミン酸の除去を行う事に
より、グルタミン酸毒性に起因するといわれている各種
疾患（脳虚血障害（脳梗塞、脳浮腫）、脳虚血障害の後
遺症、頭部外傷、緑内障、網膜症、てんかん、筋萎縮性
側索硬化症（ALS）等）に対する保護的効果が期待する
ことが出来る。しかしながら、これまでグルタミン酸ト
ランスポーターを活性化させる薬物の報告はない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】グルタミン酸トランス
ポーターの活性化作用を有し、グルタミン酸毒性に起因
する脳虚血障害（脳梗塞、脳浮腫）、脳虚血障害の後遺
症、頭部外傷、緑内障、網膜症、てんかん、筋萎縮性側
索硬化症（ＡＬＳ）の予防もしくは治療薬として有用な
化合物または該化合物を含有する医薬用組成物を提供す
ること。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題解決のため鋭意検討する中で、３−フェニル−２−ピ
ラゾリン誘導体もしくは３−フェニル−テトラヒドロピ
リダジン誘導体がグルタミン酸トランスポーターの強い
活性化作用を有することを見いだし、本発明を完成し
た。すなわち、本発明は、〔１〕下記の一般式（１）
[化５]
【０００７】
【化５】
【０００８】（式中、X1、X2、X3、X4、X5は同一または
異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜６のアルキル
基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ニトロ基、
炭素数１〜６のアルキルオキシ基、炭素数１〜６のアル
キルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、
炭素数１〜６のアルキルスルホニル基を表わす。Ｙは水
素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表わし、X5がアル
キルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル
基、アルキルスルホニル基、アルキル基である場合、X5
とＹが結合して６または７員環を形成してもよい。Ｑは
メチレン基またはエチレン基を表わす。Ａｒは下記一般
式の２−ピラジル基、３−キノリル基、無置換もしくは
Ｒｎで置換された３−ピリジル基を表わす。
【０００９】
【化６】
【００１０】ＲｎのＲは炭素数１〜６のアルキル基、ハ
ロゲン原子を、ｎは０〜４の整数を表わし、ＲｎはＲが
ｎあることを表わす。）で表わされる３−フェニル−２
−ピラ）で表わされる３−フェニル−２−ピラゾリン誘
導体もしくは３−フェニル−テトラヒドロピリダジン誘
導体またはその薬理学的に許容される塩であり、また、
〔２〕Ｙが水素原子である〔１〕記載の３−フェニル−
２−ピラゾリン誘導体もしくは３−フェニル−テトラヒ
ドロピリダジン誘導体またはその薬理学的に許容される
塩であり、また、〔３〕Ｑがメチレン基である〔１〕記
載の３−フェニル−２−ピラゾリン誘導体またはその薬
理学的に許容される塩であり、また、〔４〕Ａｒが３−
ピリジル基である〔１〕記載の３−フェニル−２−ピラ
ゾリン誘導体もしくは３−フェニル−テトラヒドロピリ
ダジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩であ
り、また、〔５〕Ｘ5が酸素原子、Ｙがメチレン基であ
る〔１〕記載の３−フェニル−２−ピラゾリン誘導体も
しくは３−フェニル−テトラヒドロピリダジン誘導体ま
たはその薬理学的に許容される塩であり、また、〔６〕
Yが水素原子、Ｑがメチレン基である〔４〕記載の３−
フェニル−２−ピラゾリン誘導体またはその薬理学的に
許容される塩であり、またまた、〔７〕Ａｒが３−ピリ
ジル基である〔５〕記載の３−フェニル−２−ピラゾリ
ン誘導体もしくは３−フェニル−テトラヒドロピリダジ
ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩であり、ま
た、〔８〕一般式（２）[化７]
【００１１】
【化７】
【００１２】（式中、X1、X2、X3、X4、X5、Ｙ、Ｑは一
般式（１）の場合と同義）で表わされる３−フェニル−
２−ピラゾリン誘導体もしくは３−フェニル−テトラヒ
ドロピリダジン誘導体と一般式（３）[化８]
【００１３】
【化８】
【００１４】（式中、Lは水酸基または求核性試薬によ
り容易に置換できる脱離基を表わし、Ａｒは一般式
（１）の場合と同義）で表わされるヘテロ環誘導体を反
応させることを特徴とする〔１〕から〔７〕記載の３−
フェニル−２−ピラゾリン誘導体または３−フェニル−
テトラヒドロピリダジン誘導体の製造方法であり、ま
た、
〔９〕 〔１〕から〔７〕記載の３−フェニル−２
−ピラゾリン誘導体もしくは３−フェニル−テトラヒド
ロピリダジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
を有効成分とする医薬用組成物であり、また、〔１０〕
〔１〕から〔７〕記載の３−フェニル−２−ピラゾリ
ン誘導体または３−フェニル−テトラヒドロピリダジン
誘導体を有効成分とする神経細胞内のグルタミン酸毒性
に起因する脳虚血障害（脳梗塞、脳浮腫）、脳虚血障害
の後遺症、頭部外傷、緑内障、網膜症、てんかん、筋萎
縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防剤である。
【００１５】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
【００１６】一般式（１）[化９]において、
【００１７】
【化９】
【００１８】炭素数１〜６のアルキル基とは、炭素数１
〜６の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基を表わ
し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−
ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロ
ピル基、シクロプロピル基、２−メチルプロピル基、１
−メチルプロピル基、ｔ−ブチル、シクロブチル基、シ
クロペンチル基、３-メチルブチル、２−メチルブチ
ル、１-メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、
１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピ
ル、シクロヘキシル基、４-メチルペンチル基、３−メ
チルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペ
ンチル基、１，２，２−トリメチルプロピル、１，１，
２−トリメチルプロピルオキシ基、１，１−ジメチルブ
チルオキシ基、２，２−ジメチルブチルオキシ基、１，
３−ジメチルブチルオキシ基、２，３−ジメチルブチル
オキシ基、等の基が例示できる。
【００１９】ハロゲン原子とはヨウ素原子、臭素原子、
塩素原子、フッ素原子が例示できる。
【００２０】炭素数１〜６のアルキルオキシ基とは、炭
素数１〜６の直鎖状、分岐状または環状のアルキルオキ
シ基を表し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオ
キシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、
ｎ−ヘキシルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｔ−ブ
チルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチル
オキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオ
キシ基、等の基が例示できる。
【００２１】炭素数１〜６のアルキルチオ基とは、炭素
数１〜６の直鎖状、分岐状または環状のアルキルチオ基
を表し、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチ
オ基、ｎ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｎ−ヘ
キシルチオ基、イソプロピルチオ基、ｔ−ブチルチオ
基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シク
ロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、等の基が例
示できる。
【００２２】炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基と
は、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状または環状のアルキ
ルスルフィニル基を表し、メチルスルフィニル基、エチ
ルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、ｎ−
ブチルスルフィニル基、ｎ−ペンチルスルフィニル基、
ｎ−ヘキシルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニ
ル基、ｔ−ブチルスルフィニル基、シクロプロピルスル
フィニル基、シクロブチルスルフィニル基、シクロペン
チルスルフィニル基、シクロヘキシルスルフィニル等の
基が例示できる。
【００２３】炭素数１〜６のアルキルスルホニル基と
は、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状または環状のアルキ
ルスルホニル基を表し、メチルスルホニル基、エチルス
ルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチルス
ルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシル
スルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｔ−ブチル
スルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロブ
チルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シク
ロヘキシルスルホニル基、等の基が例示できる。
【００２４】一般式（１）において、Ｙの炭素数１〜４
のアルキル基とは、炭素数１〜４の直鎖状、分岐状また
は環状のアルキル基を表わし、例えばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、
シクロプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、等
の基が例示できる
【００２５】一般式（１）において、Ａｒが３−ピリジ
ル基の場合の置換基Ｒｎの炭素数１〜６のアルキル基と
は、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状または環状のアルキ
ル基を表わし、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル
基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｔ−ブチル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、等の基が例示できる。
【００２６】ハロゲン原子とはヨウ素原子、臭素原子、
塩素原子、フッ素原子が例示できる。
【００２７】本発明の一般式（１）で表される化合物に
おいて、分子内に不斉炭素を有する場合には、これらの
不斉炭素に関してＲ配置、Ｓ配置のいずれの光学異性体
も本発明に包含される。
【００２８】一般式（１）の化合物は、必要に応じて薬
理学的に許容される塩とすることができ、例えば塩酸、
臭化水素酸、リン酸、硫酸などの無機酸またはギ酸、酢
酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、蓚酸、リンゴ
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられ
る。
【００２９】次に本発明化合物の製造方法について詳細
に説明する。一般式（２）［化10］で表わされる３−フ
ェニル−２−ピラゾリン誘導体もしくは３−フェニル−
テトラヒドロピリダジン誘導体と一般式（３）［化１
１］で表わされるヘテロ環誘導体
【００３０】
【化１０】
【００３１】
【化１１】
【００３２】を溶媒を用いず混合するか、適当な溶媒や
分散剤に溶解または懸濁した状態で反応させることによ
り合成できる。
【００３３】一般式（２）と一般式（３）の使用割合に
特に制限はないが、通常はモル比で前者：後者が２０：
１〜１：２０、好ましくは１：１〜１０：１である。本
反応により得た化合物はさらに再結晶、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーなど通常の方法で精製することが
できる。
【００３４】以下にＬが水酸基の場合と水酸基以外の場
合に分けて反応を説明する。 （１）Ｌが水酸基の場合：反応に縮合剤を使用すること
ができ、この反応に用いる適当な溶媒または分散剤とし
ては例えばベンゼン、トルエン、キシレン、１，４−ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと表
記）、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと表記）、エ
チルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルス
ルホキシド（以下、ＤＭＳＯと表記）、クロロホルム、
ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどが利用で
きる。
【００３５】反応に使用可能な縮合剤としては、例えば
１，１´−カルボニルジイミダゾール（H.A.Staab:Ange
w.Chem.Int.Ed.En gl.,1,351-367,(1962)）、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣと表記）、１−
エチル−３−（３´−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド、ジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられ
る。
【００３６】この反応は室温から当該反応混合物の還流
温度以下の温度で行われ、たとえば-10〜150℃、好まし
くは室温〜100℃に加熱することにより得られる。反応
時間は条件によるが、約1〜48時間である。
【００３７】（２）Ｌが水酸基以外の場合：一般式
（２）で表されるヘテロ環誘導体の活性化体としては、
例えば酸ハライド（Ｌ＝ハロゲンの場合）、酸無水物
（特に混合酸無水物としてＬ＝アルコキシカルボニルオ
キシ基、の場合）が挙げられ、一般式（２）のカルボン
酸（Ｌ＝ＯＨの場合）から公知の方法で容易に合成でき
る。
【００３８】酸ハライドとしては、カルボン酸から例え
ば塩化チオニル、オキザリルクロリド、五塩化リン等の
塩素化剤を用いてカルボン酸クロリドを合成できる。
【００３９】酸無水物は、カルボン酸から例えばクロロ
炭酸エチルなどの炭酸モノアルキルエステルとトリエチ
ルアミン等の塩基を用いて合成できる。
【００４０】３−フェニル−２−ピラゾリン誘導体もし
くは３−フェニル−テトラヒドロピリダジン誘導体と上
記カルボン酸活性化体との反応に用いる適当な溶媒また
は分散剤としては、メチルエチルケトン、１，４−ジオ
キサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、エチルエーテル、１，２−ジ
メトキシエタン、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、キ
シレン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、ピリジンなど、また場合によ
りメタノール、エタノール、イソプロパノールなどのア
ルコール類が使用できる。
【００４１】この３−置換フェニル−２−ピラゾリン誘
導体もしくは３−フェニル−テトラヒドロピリダジン誘
導体と上記カルボン酸活性化体との反応は、室温から当
該反応混合物の還流温度以下の温度で行われ、例えば−
１０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃に加熱するこ
とにより得られる。反応時間は条件によるが、約１〜４
８時間である。この反応を促進させる塩基としては、例
えばピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどの無機塩基を挙げることができる。ま
た、一般式（２）の３−フェニル−２−ピラゾリン誘導
体もしくは３−フェニル−テトラヒドロピリダジン誘導
体は以下の公知の方法に従い合成できる。
【００４２】[合成法１] 一般式（１）でＱがメチレン基の場合 例えば、Ｆ．Ｊ．ＭｃＥｖｏｙ：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１７，２８１−２８６（１９７４）に従い合成し
た３−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダ
ジン−６−オンをＪ．Ｌ．Ａｕｂａｇｎａｃ：Ｂｕｌ
ｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｆｒ．２８５９−２８６８（１
９７２）に従い還元することで３−フェニル−１，４，
５，６−テトラヒドロピリダジンを合成することができ
る。
【００４３】[合成法２] 一般式（１）でＱがエチレン基の場合 例えば、Ｃ．Ｅ．Ｍａｘｗｅｌｌ：Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔ
ｈ．ｃｏｌｌ．ｖｏｌ．ＩＩＩ,３０５−３０６記載の
方法に従ってアセトフェノン誘導体から合成したβ−ジ
アルキルアミノプロピオフェノン誘導体をＡ．Ｎ．Ｋｏ
ｓｔ：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ｏｆ ＵＳＳＲ，２７，１１５５−１１５８
（１９５７）記載の方法により３−フェニルピラゾリン
誘導体に変換することができる。
【００４４】本発明の一般式（１）に含まれる化合物と
して、例えば下記に具体的化合物名が挙げられるが、本
発明はこれらのものに限定されることはない。 （１） １−（２−ピラジノイル）−３−フェニル−
１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン （２） １−ニコチノイル−３−フェニル−１，４，
５，６−テトラヒドロピリダジン （３） １−（２−メチルニコチノイル）−３−フェニ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン （４） １−（４−メチルニコチノイル）−３−フェニ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン （５） １−（５−メチルニコチノイル）−３−フェニ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン （６） １−（６−メチルニコチノイル）−３−フェニ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン （７） １−（２−ヨードニコチノイル）−３−フェニ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン （８） １−（４−ブロモニコチノイル）−３−フェニ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン （９） １−（５−クロロニコチノイル）−３−フェニ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン （１０） １−（６−フルオロニコチノイル）−３−フ
ェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン （１１） １−（３−キノリルカルボニル）−３−フェ
ニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン （１２） １−（２−ピラジノイル）−３−フェニル−
２−ピラゾリン （１３） １−ニコチノイル−３−フェニル−２−ピラ
ゾリン （１４） １−（２−メチルニコチノイル）−３−フェ
ニル−２−ピラゾリン （１５） １−（４−エチルニコチノイル）−３−フェ
ニル−２−ピラゾリン （１６） １−（５−ｎ−プロピルニコチノイル）−３
−フェニル−２−ピラゾリン （１７） １−（２−ｎ−ブチルニコチノイル）−３−
フェニル−２−ピラゾリン （１８） １−（４−ｎ−ペンチルニコチノイル）−３
−フェニル−２−ピラゾリン （１９） １−（５−ｎ−ヘキシルニコチノイル）−３
−フェニル−２−ピラゾリン （２０） １−（６−メチルニコチノイル）−３−フェ
ニル−２−ピラゾリン（２１） １−（２−ヨードニコ
チノイル）−３−フェニル−２−ピラゾリン （２２） １−（４−クロロニコチノイル）−３−フェ
ニル−２−ピラゾリン （２３） １−（５−ブロモニコチノイル）−３−フェ
ニル−２−ピラゾリン （２４） １−（６−フルオロニコチノイル）−３−フ
ェニル−２−ピラゾリン （２５） １−（３−キノリルカルボニル）−３−フェ
ニル−２−ピラゾリン （２６） １−（２−ピラジノイル）−３−フェニル−
４−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン （２７） １−ニコチノイル−３−フェニル−４−メチ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン （２８） １−ニコチノイル−３−フェニル−４−エチ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン （２９） １−ニコチノイル−３−フェニル−４−イソ
プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン （３０） １−ニコチノイル−３−フェニル−４−ｔ−
ブチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン （３１） １−（２−ピラジノイル）−３−フェニル−
４−メチル−２−ピラゾリン （３２） １−ニコチノイル−３−フェニル−４−エチ
ル−２−ピラゾリン （３３） １−ニコチノイル−３−フェニル−４−シク
ロプロピル−２−ピラゾリン （３４） １−ニコチノイル−３−フェニル−４−イソ
ブチル−２−ピラゾリン （３５） １−ニコチノイル−３−（６−ヨードフェニ
ル）−２−ピラゾリン （３６） １−ニコチノイル−３−（５−ブロモフェニ
ル）−２−ピラゾリン （３７） １−ニコチノイル−３−（４−フルオロフェ
ニル）−２−ピラゾリン （３８） １−ニコチノイル−３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−ピラゾリン （３９） １−ニコチノイル−３−（４−クロロフェニ
ル）−２−ピラゾリン （４０） １−ニコチノイル−３−（３−クロロフェニ
ル）−２−ピラゾリン （４１） １−ニコチノイル−３−（２−フルオロフェ
ニル）−２−ピラゾリン （４２） １−ニコチノイル−３−（２−クロロフェニ
ル）−２−ピラゾリン （４３） １−（２−ピラジノイル）−３−（４−ブロ
モフェニル）−２−ピラゾリン （４４） １−（３−キノリルカルボニル）−３−（４
−クロロフェニル）−２−ピラゾリン （４５） １−ニコチノイル−３−（４−クロロフェニ
ル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン （４６） １−（２−ピラジノイル）−３−（３−ブロ
モフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジ
ン （４７） １−（３−キノリルカルボニル）−３−（２
−フルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ
ピリダジン （４８） １−ニコチノイル−３−（６−エトキシフェ
ニル）−２−ピラゾリン （４９） １−ニコチノイル−３−（５−ｎ−プロピル
オキシフェニル）−２−ピラゾリン （５０） １−ニコチノイル−３−（５−ｎ−ヘキシル
オキシフェニル）−２−ピラゾリン （５１） １−ニコチノイル−３−（４−メトキシフェ
ニル）−２−ピラゾリン （５２） １−ニコチノイル−３−（４−エトキシフェ
ニル）−２−ピラゾリン （５３） １−ニコチノイル−３−（４−ｎ−ブチルオ
キシフェニル）−２−ピラゾリン （５４） １−ニコチノイル−３−（４−ｎ−ヘキシル
オキシフェニル）−２−ピラゾリン （５５） １−ニコチノイル−３−（３−イソブチルオ
キシフェニル）−２−ピラゾリン （５６） １−ニコチノイル−３−（３−ｎ−ペンチル
オキシフェニル）−２−ピラゾリン （５７） １−ニコチノイル−３−（２−メトキシフェ
ニル）−２−ピラゾリン （５８） １−ニコチノイル−３−（２−エトキシフェ
ニル）−２−ピラゾリン （５９） １−ニコチノイル−３−（２，４−ジメトキ
シフェニル）−２−ピラゾリン （６０） １−ニコチノイル−３−（２−メトキシフェ
ニル）−４−メチル−２−ピラゾリン （６１） １−（２−ピラジノイル）−３−（４−メト
キシフェニル）−２−ピラゾリン （６２） １−（３−キノリルカルボニル）−３−（２
−メトキシフェニル）−２−ピラゾリン （６３） １−ニコチノイル−３−（４−メトキシフェ
ニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン （６４） １−ニコチノイル−３−（６−イソプロピル
フェニル）−２−ピラゾリン （６５） １−ニコチノイル−３−（５−エチルフェニ
ル）−２−ピラゾリン （６６） １−ニコチノイル−３−（４−メチルフェニ
ル）−２−ピラゾリン （６７） １−ニコチノイル−３−（４−イソブチルフ
ェニル）−２−ピラゾリン （６８） １−ニコチノイル−３−（４−ｎ−プロピル
フェニル）−２−ピラゾリン （６９） １−ニコチノイル−３−（３−メチルフェニ
ル）−２−ピラゾリン （７０） １−ニコチノイル−３−（２−メチルフェニ
ル）−２−ピラゾリン （７１） １−ニコチノイル−３−（２−ｎ−ペンチル
フェニル）−２−ピラゾリン （７２） １−ニコチノイル−３−（２−シクロヘキシ
ルフェニル）−２−ピラゾリン （７３） １−ニコチノイル−３−（２，４−ジメチル
フェニル）−２−ピラゾリン （７４） １−（２−ピラジノイル）−３−（４−メチ
ルフェニル）−２−ピラゾリン （７５） １−（３−キノリルカルボニル）−３−（３
−メチルフェニル）−２−ピラゾリン （７６） １−ニコチノイル−３−（２−メチルフェニ
ル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン （７７） １−ニコチノイル−３−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−２−ピラゾリン （７８） １−ニコチノイル−３−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−２−ピラゾリン （７９） １−ニコチノイル−３−（２−トリフルオロ
メチルフェニル）−２−ピラゾリン （８０） １−（３−キノリルカルボニル）−３−（４
−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピラゾリン （８１） １−（３−キノリルカルボニル）−３−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピラゾリン （８２） １−ニコチノイル−３−（２−トリフルオロ
メチルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリ
ダジン （８３） １−ニコチノイル−３−（６−ニトロフェニ
ル）−２−ピラゾリン （８４） １−ニコチノイル−３−（５−ニトロフェニ
ル）−２−ピラゾリン （８５） １−ニコチノイル−３−（４−ニトロフェニ
ル）−２−ピラゾリン （８６） １−ニコチノイル−３−（３−ニトロフェニ
ル）−２−ピラゾリン （８７） １−ニコチノイル−３−（２−ニトロフェニ
ル）−２−ピラゾリン （８８） １−（２−ピラジノイル）−３−（４−ニト
ロフェニル）−２−ピラゾリン （８９） １−（３−キノリルカルボニル）−３−（４
−ニトロフェニル）−２−ピラゾリン （９０） １−ニコチノイル−３−（２−ニトロフェニ
ル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン （９１） １−ニコチノイル−３−（６−メチルチオフ
ェニル）−２−ピラゾリン （９２） １−ニコチノイル−３−（５−エチルチオフ
ェニル）−２−ピラゾリン （９３） １−ニコチノイル−３−（４−ｎ−プロピル
チオフェニル）−２−ピラゾリン （９４） １−ニコチノイル−３−（３−ｎ−ブチルチ
オフェニル）−２−ピラゾリン （９５） １−ニコチノイル−３−（２−ｎ−ペンチル
チオフェニル）−２−ピラゾリン （９６） １−ニコチノイル−３−（４−ｎ−ヘキシル
チオフェニル）−２−ピラゾリン （９７） １−（２−ピラジノイル）−３−（３−エチ
ルチオフェニル）−２−ピラゾリン （９８） １−（３−キノリルカルボニル）−３−（２
−メチルチオフェニル）−２−ピラゾリン （９９） １−ニコチノイル−３−（２−メチルチオフ
ェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン （１００） １−ニコチノイル−３−（６−メチルスル
フィニルフェニル）−２−ピラゾリン （１０１） １−ニコチノイル−３−（５−エチルスル
フィニルフェニル）−２−ピラゾリン （１０２） １−ニコチノイル−３−（４−イソプロピ
ルスルフィニルフェニル）−２−ピラゾリン （１０３） １−ニコチノイル−３−（３−イソブチル
スルフィニルフェニル）−２−ピラゾリン （１０４） １−ニコチノイル−３−（２−シクロペン
チルスルフィニルフェニル）−２−ピラゾリン （１０５） １−ニコチノイル−３−（４−ｎ−ヘキシ
ルスルフィニルフェニル）−２−ピラゾリン （１０６） １−（２−ピラジノイル）−３−（３−メ
チルスルフィニルフェニル）−２−ピラゾリン （１０７） １−（３−キノリルカルボニル）−３−
（２−メチルスルフィニルフェニル）−２−ピラゾリン （１０８） １−ニコチノイル−３−（２−エチルスル
フィニルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピ
リダジン （１０９） １−ニコチノイル−３−（６−エチルスル
ホニルフェニル）−２−ピラゾリン （１１０） １−ニコチノイル−３−（５−メチルスル
ホニルフェニル）−２−ピラゾリン （１１１） １−ニコチノイル−３−（４−シクロプロ
ピルスルホニルフェニル）−２−ピラゾリン （１１２） １−ニコチノイル−３−（３−シクロブチ
ルスルホニルフェニル）−２−ピラゾリン （１１３） １−ニコチノイル−３−（２−ｎ−ペンチ
ルスルホニルフェニル）−２−ピラゾリン （１１４） １−ニコチノイル−３−（４−ｎ−ヘキシ
ルスルホニルフェニル）−２−ピラゾリン （１１５） １−（２−ピラジノイル）−３−（３−メ
チルスルホニルフェニル）−２−ピラゾリン （１１６） １−（３−キノリルカルボニル）−３−
（２−メチルスルホニルフェニル）−２−ピラゾリン （１１７） １−ニコチノイル−３−（４−メチルスル
ホニルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリ
ダジン （１１８） ２−ニコチノイル−３，３ａ−ジヒドロ−
２Ｈ，４Ｈ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ
−ル （１１９） ２−（２−ピラジノイル）−３，３ａ−ジ
ヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−［１］ベンゾピラノ［４，３−
ｃ］ピラゾ−ル （１２０） ２−（３−キノリルカルボニル）−３，３
ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−［１］ベンゾピラノ［４，
３−ｃ］ピラゾ−ル （１２１） ２−ニコチノイル−６−メトキシ−３，３
ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−［１］ベンゾピラノ［４，
３−ｃ］ピラゾ−ル （１２２） ２−ニコチノイル−６−エトキシ−３，３
ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−［１］ベンゾピラノ［４，
３−ｃ］ピラゾ−ル （１２３） ２−ニコチノイル−７−メトキシ−３，３
ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−［１］ベンゾピラノ［４，
３−ｃ］ピラゾ−ル （１２４） ２−ニコチノイル−７−ｎ−プロピルオキ
シ−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−［１］ベンゾピ
ラノ［４，３−ｃ］ピラゾ−ル （１２５） ２−ニコチノイル−８−メトキシ−３，３
ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−［１］−ベンゾピラノ
［４，３−ｃ］ピラゾ−ル （１２６） ２−ニコチノイル−８−ｎ−ブチルオキシ
−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−［１］−ベンゾピ
ラノ［４，３−ｃ］ピラゾ−ル （１２７） ２−ニコチノイル−６−クロロ−３，３ａ
−ジヒドロ−２H，４H−[１] −ベンゾピラノ［４，３
−ｃ］ピラゾ−ル （１２８） ２−ニコチノイル−６−ヨード−３，３ａ
−ジヒドロ−２H，４H−[１] −ベンゾピラノ［４，３
−ｃ］ピラゾ−ル （１２９） ２−ニコチノイル−７−クロロ−３，３ａ
−ジヒドロ−２H，４H−[１]−ベンゾピラノ［４，３−
ｃ］ピラゾ−ル （１３０） ２−ニコチノイル−７−ブロモ−３，３ａ
−ジヒドロ−２H，４H−[１]−ベンゾピラノ［４，３−
ｃ］ピラゾ−ル （１３１） ２−ニコチノイル−８−クロロ−３，３ａ
−ジヒドロ−２H，４H−[１]−ベンゾピラノ［４，３−
ｃ］ピラゾ−ル （１３２） ２−ニコチノイル−８−フルオロ−３，３
ａ−ジヒドロ−２H，４H−[１]−ベンゾピラノ［４，３
−ｃ］ピラゾ−ル （１３３） ２−ニコチノイル−６−メチル−３，３ａ
−ジヒドロ−２H，４H−[１]−ベンゾピラノ［４，３−
ｃ］ピラゾ−ル （１３４） ２−ニコチノイル−６−エチル−３，３ａ
−ジヒドロ−２H，４H−[１]−ベンゾピラノ［４，３−
ｃ］ピラゾ−ル （１３５） ２−ニコチノイル−７−メチル−３，３ａ
−ジヒドロ−２H，４H−[１]−ベンゾピラノ［４，３−
ｃ］ピラゾ−ル （１３６） ２−ニコチノイル−７−イソプロピル−
３，３ａ−ジヒドロ−２H，４H−[１]−ベンゾピラノ
［４，３−ｃ］ピラゾ−ル （１３７） ２−ニコチノイル−８−メチル−３，３ａ
−ジヒドロ−２H，４H−[１]−ベンゾピラノ［４，３−
ｃ］ピラゾ−ル （１３８） ２−ニコチノイル−８−ｔ−ブチル−３，
３ａ−ジヒドロ−２H，４H−[１]−ベンゾピラノ［４，
３−ｃ］ピラゾ−ル （１３９） ２−ニコチノイル−３，３ａ−ジヒドロ−
２Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピ
ラゾ−ル （１４０） ２−（２−ピラジノイル）−３，３ａ−ジ
ヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾチオピラノ［４，３
−ｃ］ピラゾ−ル （１４１） ２−（３−キノリルカルボニル）−３，３
ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾチオピラノ
［４，３−ｃ］ピラゾ−ル （１４２） ２−ニコチノイル−３，３ａ−ジヒドロ−
２Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピ
ラゾ−ル−S−オキシド （１４３） ２−（２−ピラジノイル）−３，３ａ−ジ
ヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾチオピラノ［４，３
−ｃ］ピラゾ−ル−S−オキシド （１４４） ２−（３−キノリルカルボニル）−３，３
ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾチオピラノ
［４，３−ｃ］ピラゾ−ル−S−オキシド （１４５） ２−ニコチノイル−３，３ａ−ジヒドロ−
２Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピ
ラゾ−ル−S−ジオキシド （１４６） ２−（２−ピラジノイル）−３，３ａ−ジ
ヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾチオピラノ［４，３
−ｃ］ピラゾ−ル−S−ジオキシド （１４７） ２−（３−キノリルカルボニル）−３，３
ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾチオピラノ
［４，３−ｃ］ピラゾ−ル−S−ジオキシド （１４８） ２−ニコチノイル−２，３ａ，４，５−テ
トラヒドロナフト［１，２−ｃ］ピラゾ−ル （１４９） ２−（２−ピラジノイル）−２，３ａ，
４，５−テトラヒドロナフト［１，２−ｃ］ピラゾ−ル （１５０） ２−（３−キノリルカルボニル）−２，３
ａ，４，５−テトラヒドロナフト［１，２−ｃ］ピラゾ
−ル
【００４５】製剤化は公知の方法によって可能である。
剤形としては、各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして固形製剤、液剤、その他坐
剤等が挙げられる。より詳しくは、次のような各種製剤
である。すなわち、固形製剤としては、錠剤、丸剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤等、液剤としては、溶液として
の注射剤の他、懸濁剤、シロップ剤、乳剤等、その他の
製剤としては、坐剤等である。
【００４６】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。その例としては、乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦
形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、セラック溶液、
メチルセルロース溶液、ヒドロキシプロピルセルロース
溶液、ポリビニルピロリドン溶液、カルボキシメチルセ
ルロース溶液等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カル
シウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸グリセリ
ド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸、結晶
性セルロース、軽質無水ケイ酸等の吸着剤、タルク、ス
テアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の
滑沢剤等である。
【００４７】さらに錠剤の場合、必要に応じ通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠と
することができる。
【００４８】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来この分野で公知のものを広く使用できる。その
例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ
脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビ
アゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメ
ロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤等を挙げること
ができる。
【００４９】カプセル剤は、常法に従い通常有効成分化
合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチ
ンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００５０】注射剤として調製する場合、液剤、乳剤お
よび懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として
この分野において汎用されているもの、例えば水、エタ
ノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル類、綿実油、トウモロコシ油、ラッカセイ
油、オリーブ油等が使用できる。さらに本発明の化合物
に水を加え、適切な界面活性剤の存在下に懸濁性水溶
液、さらにはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（HCO-6
0）、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール等の
界面活性剤を用いた乳濁液として調製することができ
る。なお、食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製
剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝
剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【００５１】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用することができる。その
例としては、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級
アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライド等を挙げることができる。
【００５２】さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有
させることもできる。
【００５３】本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の
条件、疾患の程度に応じた方法で投与される。例えば、
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、散剤、顆粒剤、シロ
ップ剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。注
射剤の場合には、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の
通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応
じて筋肉内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場
合は直腸内投与される。
【００５４】本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用
法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により
適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が１日当た
り成人１日当たり、0.001〜1,000mg程度とするのがよ
い。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約
0.001〜1,000mgの範囲で含有されることが望ましい。
【００５５】以下に、本発明の製造参考例、実施例、製
剤例および試験例を記載するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。
【００５６】
【実施例】[参考例１] ３−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジ
ンの合成 ３−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジ
ノン（３．０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、水
素化リチウムアルミニウム（０．５ｇ）を室温で加え
た。３時間攪拌後、反応混合物に酢酸エチル、エタノー
ル、水を順に加え、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮するこ
とにより、結晶として標題化合物２．４ｇを得た。
【００５７】[参考例２] ３−フェニル−２−ピラゾリンの合成 ヒドラジン・１水和物（６．２ｇ）をエタノール（１２
ｍｌ）に溶解し、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロ
ピオフェノン（５．４ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶
液を窒素雰囲気下、室温で滴下した。３時間加熱還流
後、反応混合物を氷水にあけ、クロロホルムで抽出し、
乾燥、濃縮することにより、標題化合物４ｇを得た。
【００５８】[参考例３] ３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−［１］−ベンゾピラ
ノ［４，３−ｃ］ピラゾ−ルの合成 ヒドラジン・１水和物（７．２ｇ）をエタノール（１０
ｍｌ）に溶解し、３−（N，N−ジメチルアミノメチル）
−４−クロマノン（６．７ｇ）のエタノール（１０ｍ
ｌ）溶液を窒素雰囲気下、室温で滴下した。４時間加熱
還流後、反応混合物を氷水にあけ、クロロホルムで抽出
し、乾燥、濃縮することにより、標題化合物６ｇを得
た。
【００５９】[実施例１] １−ニコチノイル−３−フェニル−１，４，５，６−テ
トラヒドロピリダジンの合成 参考例１で合成した３−フェニル−１，４，５，６−テ
トラヒドロピリダジン（２．４ｇ）をクロロホルム（５
０ｍｌ）に溶解し、氷冷下でニコチン酸クロリド・塩酸
塩（２．６ｇ）およびトリエチルアミン（３．２ｇ）を
加えた。３０分間攪拌後、反応混合物を水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化
合物１．８ｇを得た。 融点：８４−８６℃1 H-NMR（CDCl3）δｐｐｍ：2.15(t,2H),2.73(t,2H),4.0
3(t,2H),7.33-7.40(m,4H),7.57-7.59(m,2H),8.06-8.09
(m,1H),8.68-8.69(m,1H),9.02(d,1H)
【００６０】[実施例２] １−（２−ピラジノイル）−３−フェニル−１，４，
５，６−テトラヒドロピリダジンの合成 ３−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジ
ン（２．９ｇ）を出発原料とし、ニコチン酸クロリド・
塩酸塩の代りに２−ピラジノイルクロリドを用い、実施
例１と同様に操作することにより、標題化合物１．５ｇ
を得た。 融点：９８−１００℃1 H-NMR(CDCl3)，δ ppm：2.0-2.3(m, 2H),2.6-2.8(m,2
H),4.0-4.2(m,2H),7.2-7.6(m,5H),8.6-9.0(m,3H)
【００６１】[実施例３] １−ニコチノイル−３−フェニル−２−ピラゾリンの合
成 参考例２で合成した３−フェニル−２−ピラゾリン
（２．９ｇ）をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解し、氷
冷下でニコチン酸クロリド・塩酸塩（４ｇ）およびトリ
エチルアミン（６ｍｌ）を加えた。室温で３０分攪拌
後、反応混合物を水洗、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム
＝１／１００）で精製することにより、標題化合物３．
７ｇを得た。 融点：８７−８９℃1 H-NMR(DMSO-d6)，δ ppm：3.37(t,2H),4.16(t,2H),7.4
5-7.55(m,4H),7.68-7.73(m,2H),8.21-8.26(m,1H),8.30-
8.71(m,1H),9.02(d,1H)
【００６２】[実施例４] １−ニコチノイル−３−フェニル−２−ピラゾリン・塩
酸塩の合成 実施例３で合成した１−ニコチノイル−３−フェニル−
２−ピラゾリン（０．１ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に
溶解し、１N塩酸エタノール（０．９ｍｌ）を氷冷下で
加えた。析出した結晶をろ取し、エーテルで洗浄後乾燥
することにより標題化合物０．１ｇを黄色結晶として得
た。 融点：２３５−２３８℃1 H-NMR(DMSO-d6)，δ ppm：3.41(t,2H),4.18(t,2H),7.4
4-7.54(m,3H),7.71-7.78(m,2H),7.94-7.99(m,1H),8.70-
8.74(m,1H),8.74-8.95(m,1H),9.24(d,1H)
【００６３】[実施例５] １−ニコチノイル−３−フェニル−２−ピラゾリン・メ
タンスルホン酸塩の合成 実施例３で合成した１−ニコチノイル−３−フェニル−
２−ピラゾリン（０．１ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に
溶解し、１Nメタンスルホン酸エタノール溶液（０．６
ｍｌ）を氷冷下で加えた。析出した結晶をろ取し、エー
テルで洗浄後乾燥することにより標題化合物０．１ｇを
白色結晶として得た。融点：２１０−２１３℃1 H-NMR(DMSO-d6)，δ ppm：2.38(s,6H),3.41(t,2H),4.1
8(t,2H),7.47-7.49(m,3H),7.73-7.77(m,2H),7.86-7.91
(m,1H),8.62-8.65(m ,1H),8.88-8.90(m,1H),9.22(s,1H)
【００６４】[実施例６] １−（２−ピラジノイル）−３−フェニル−２−ピラゾ
リンの合成 ３−フェニル−２−ピラゾリンを出発原料とし、実施例
２と同様に操作することにより標題化合物を得た。（収
率４０％） 融点：１００−１０３℃1 H-NMR(CDCl3)，δ ppm：3.2-3.5(m,2H),4.2-4.4(m,2
H),7.3-7.5(m,3H),7.5-7.7(m,2H),8.4-8.9(m,2H),8.9-
9.1(m,1H)
【００６５】[実施例７] １−ニコチノイル−３−（４−フルオロフェニル）−２
−ピラゾリンの合成 ３−（４−フルオロフェニル）−２−ピラゾリンを出発
原料とし、実施例３と同様に操作することにより標題化
合物を得た。（収率５０％） 融点：１２８−１３０℃1 H-NMR(DMSO-d6)，δ ppm：3.37(t,2H),4.15(t,2H),7.2
9-7.33(m,2H),7.54-7.57(m,1H),7.75-7.78(m,2H),8.22-
8.25(m,1H),8.69-8.71(m,1H),8.99(d,1H) 元素分析 Ｃ１５Ｈ１２Ｎ３ＯＦとして 計算値 Ｃ：６６．９１；Ｈ：４．４９；Ｎ：１５．６
０；Ｆ：７．０６ 分析値 Ｃ：６６．８９；Ｈ：４．４９；Ｎ：１５．６
０；Ｆ：７．０６
【００６６】[実施例８] １−ニコチノイル−３−（２−フルオロフェニル）−２
−ピラゾリンの合成 ３−（２−フルオロフェニル）−２−ピラゾリンを出発
原料とし、実施例３と同様に操作することにより標題化
合物を得た。（収率５０％） 融点：８９−９１℃1 H-NMR(DMSO-d6)，δ ppm：3.41(t,2H),4.13(t,2H),7.2
8-7.36(m,2H),7.50-7.56(m,2H),7.74-7.78(m,1H),8.22-
8.25(m,1H),8.69-8.70(m,1H),9.03(d,1H)
【００６７】[実施例９] １−ニコチノイル−３−（４−ブロモフェニル）−２−
ピラゾリンの合成 ３−（４−ブロモフェニル）−２−ピラゾリンを出発原
料とし、実施例３と同様に操作することにより標題化合
物を得た。（収率４４％） 融点：１１７−１１９℃1 H-NMR(CDCl3)，δ ppm：3.3(t,2 H),4.3(t,2H),7.3-7.
6(m,5H),8.2-8.4(m,1H)8.6-8.8(m,1H),9.2-9.3(m,1H)
【００６８】[実施例１０] １−ニコチノイル−３−（４−クロロフェニル）−２−
ピラゾリンの合成 ３−（４−クロロフェニル）−２−ピラゾリンを出発原
料とし、実施例３と同様に操作することにより標題化合
物を得た。（収率４４％） 融点：１２５−１２６℃1 H-NMR(CDCl3)，δ ppm：3.23(t,2H),4.2(t,2H),7.3-8.
1(m,8H),8.5-8.9(m,2H )元素分析 Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ
３として 計算値 Ｃ：６２．８９；Ｈ：６．５０；Ｎ：１１．２
８ 分析値 Ｃ：６２．８７；Ｈ：６．８８；Ｎ：１１．２
６
【００６９】[実施例１１] １−ニコチノイル−３−（３−クロロフェニル）−２−
ピラゾリンの合成 ３−（３−クロロフェニル）−２−ピラゾリンを出発原
料とし、実施例３と同様に操作することにより標題化合
物を得た。（収率４１％） 融点：１２４−１２６℃1 H-NMR(CDCl3)，δ ppm：3.24(t,2H),4.24(t,2H),7.2-
7.8(m,5H),8.2-8. 4(m,1H),8.6-8.7(m,1H),9.2-9.4(m,1
H) 元素分析 Ｃ１５Ｈ１２Ｎ３ＯＣｌとして 計算値 Ｃ：６３．０５；Ｈ：４．２３；Ｎ：１４．７
１；Ｃｌ：１２．４１ 分析値 Ｃ：６３．４６；Ｈ：４．０５；Ｎ：１４．７
８；Ｃｌ：１２．１４
【００７０】[実施例１２] １−ニコチノイル−３−（２−クロロフェニル）−２−
ピラゾリンの合成 ３−（２−クロロフェニル）−２−ピラゾリンを出発原
料とし、実施例３と同様に操作することにより標題化合
物を得た。（収率１８％） 融点：１１５−１１６℃1 H-NMR(CDCl3)，δ ppm：3.4(t,2H),4.1(t,2H),7.0-8.0
(m,8H),8.3-8.8(m,2H)
【００７１】[実施例１３] １−ニコチノイル−３−（４−メトキシフェニル）−２
−ピラゾリンの合成 ３−（４−メトキシフェニル）−２−ピラゾリンを出発
原料とし、実施例３と同様に操作することにより標題化
合物を得た。（収率４２％） 融点：１３２−１３４℃1 H-NMR(CDCl3)，δ ppm：3 .2(t,2H),3.8(s,3H),4.2(t,
2H),6.9-7.7(m,4H),7.3-7.5(m,1H),8.2-8.4(m,1H),8.6-
8.7(m,1H),9.2(m,1H) 元素分析 Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２として 計算値 Ｃ：６８．３１；Ｈ：５．３７；Ｎ：１４．９
４ 分析値 Ｃ：６７．７８；Ｈ：５．３０；Ｎ：１４．６
３
【００７２】[実施例１４] １−ニコチノイル−３−（２−メトキシフェニル）−２
−ピラゾリンの合成 ３−（２−メトキシフェニル）−２−ピラゾリンを出発
原料とし、実施例３と同様に操作することにより標題化
合物を得た。（収率２１％） 融点：１３０−１３２℃1 H-NMR(CDCl3)，δ ppm：3.8(s,3H),3.4(t,2H),4.2(t,2
H),6.8-7.0(m,2H),7.2-7.5(m,2H),7.6-7.8(m,1H),8.2-
8.4(m,1H),8.6-8.7(m,1H),9.2(m,1H) 元素分析 Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２として 計算値 Ｃ：６８．３１；Ｈ：５．３７；Ｎ：１４．９
４ 分析値 Ｃ：６７．８６；Ｈ：５．３８；Ｎ：１４．８
６
【００７３】[実施例１５] １−ニコチノイル−３−（２−メトキシフェニル）−４
−メチル−２−ピラゾリンの合成 ３−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−ピラ
ゾリンを出発原料とし、実施例３と同様に操作すること
により標題化合物を得た。（収率４２％） 融点： １２４−１２５ ℃1 H-NMR(CDCl3)，δ ppm：1.2(d,3H),3.9(s,3H),3.8-4.5
(m,3H),6.8-7.1(m,2H),7.3-7.8(m,3H),8.3-8.4(m,1H),
8.6-8.8(m,1H),9.2-9.3(m,1H) 元素分析 Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として 計算値 Ｃ：６９．１４；Ｈ：５．８０；Ｎ：１４．２
３ 分析値 Ｃ：６９．０６；Ｈ：５．６１；Ｎ：１４．４
７
【００７４】[実施例１６] １−ニコチノイル−３−（２，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−ピラゾリンの合成 ３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−ピラゾリン
を出発原料とし、実施例３と同様に操作することにより
標題化合物を得た。（収率４３％） 融点：１１２−１１３℃ 元素分析 Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３として 計算値 Ｃ：６５．５８；Ｈ：５．５０；Ｎ：１３．５
０ 分析値 Ｃ：６５．３８；Ｈ：５．７１；Ｎ：１３．２
６
【００７５】[実施例１７] １−ニコチノイル−３−（４−エトキシフェニル）−２
−ピラゾリンの合成 ３−（４−エトキシフェニル）−２−ピラゾリンを出発
原料とし、実施例３と同様に操作することにより標題化
合物を得た。（収率３５％） 融点：１２１−１２２℃ 元素分析 Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として 計算値 Ｃ：６９．１４；Ｈ：５．８０；Ｎ：１４．２
３ 分析値 Ｃ：６８．９９；Ｈ：５．９２；Ｎ：１４．０
７
【００７６】[実施例１８] １−ニコチノイル−３−（２−エトキシフェニル）−２
−ピラゾリンの合成 ３−（２−エトキシフェニル）−２−ピラゾリンを出発
原料とし、実施例３と同様に操作することにより標題化
合物を得た。（収率５１％） 融点：１５５−１５７℃ 元素分析 Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として 計算値 Ｃ：６９．１４；Ｈ：５．８０；Ｎ：１４．２
３ 分析値 Ｃ：６８．５４；Ｈ：５．６９；Ｎ：１４．１
６
【００７７】[実施例１９] １−ニコチノイル−３−（４−メチルフェニル）−２−
ピラゾリンの合成 ３−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリンを出発原
料とし、実施例３と同様に操作することにより標題化合
物を得た。（収率２５％） 融点：１００−１０２℃1 H-NMR(CDCl3)，δ ppm：2.4(s,3H),3.4(t,2H),4.2(t,2
H),7.1-7.6(m,4H),7.2-7.5(m,1H),8.0-8.1(m,1H),8.6-
8.7(m,1H),9.2(m,1H) 元素分析 Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏとして 計算値 Ｃ：７２．４３；Ｈ：５．７０；Ｎ：１５．８
４ 分析値 Ｃ：７２．５７；Ｈ：５．６５；Ｎ：１５．８
１
【００７８】[実施例２０] １−ニコチノイル−３−（３−メチルフェニル）−２−
ピラゾリンの合成 ３−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリンを出発原
料とし、実施例３と同様に操作することにより標題化合
物を得た。（収率３３％）融点：９９−１００℃ 元素分析 Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏとして 計算値 Ｃ：７２．４３；Ｈ：５．７０；Ｎ：１５．８
４ 分析値 Ｃ：７２．４７；Ｈ：５．４６；Ｎ：１５．９
２
【００７９】[実施例２１] １−ニコチノイル−３−（２−メチルフェニル）−２−
ピラゾリンの合成 ３−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリンを出発原
料とし、実施例３と同様に操作することにより標題化合
物を得た。（収率２９％）1 H-NMR(CDCl3)，δ ppm：2.5(s,3H),3.3(t,2H),4.2(t,2
H),7.2-7.4(m,5H),8.1-8.2(m,2H),8.5-8.6(m,1H),9.2
(m,1H) この１−ニコチノイル−３−（２−メチルフェニル）−
２−ピラゾリンを１N塩酸エタノールにより塩酸塩とし
た。融点：１８４−１８６℃
【００８０】[実施例２２] １−ニコチノイル−３−（２，４−ジメチルフェニル）
−２−ピラゾリンの合成 ３−（２，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリンを
出発原料とし、実施例３と同様に操作することにより標
題化合物を得た。（収率２３％） 融点：１０２−１０４℃ 元素分析 Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏとして 計算値 Ｃ：７３．１０；Ｈ：６．１３；Ｎ：１５．０
４ 分析値 Ｃ：７３．２１；Ｈ：６．１７；Ｎ：１５．０
８
【００８１】[実施例２３] １−ニコチノイル−３−（２−トリフルオロメチルフェ
ニル）−２−ピラゾリンの合成 ３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピラゾ
リンを出発原料とし、実施例３と同様に操作することに
より標題化合物を得た。（収率４０％） 融点：９５−９７℃1 H-NMR(DMSO-d6)，δ ppm：3.40(t,2H),4.18(t,2H), 7.
46-7.49(m,1H),7.69-7.72(m,1H),7.76-7.81(m,2H),7.86
-7.88(m,1H),8.10-8.13(m,1H),8.65-8.66(m,1H),8.91-
8.92(m,1H)
【００８２】[実施例２４] １−ニコチノイル−３−（４−ニトロフェニル）−２−
ピラゾリンの合成 ３−（４−ニトロフェニル）−２−ピラゾリンを出発原
料とし、実施例３と同様に操作することにより標題化合
物を得た。（収率５９％） 融点：１７５−１７７℃1 H-NMR(CDCl3)，δ ppm：3.3(t,2 H),4.4(t,2H),7.2-7.
5(m,2H),8.1-8.3(m,2H),8.6-8.8(m,1H),8.6-8.8(m,1H),
9.1-9.2(m,1H) 元素分析 Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ３として 計算値 Ｃ：６０．８１；Ｈ：４．０８；Ｎ：１８．９
１ 分析値 Ｃ：６０．３９；Ｈ：３．６６；Ｎ：１８．８
６
【００８３】[実施例２５] １−ニコチノイル−３−（２−ニトロフェニル）−２−
ピラゾリンの合成 ３−（２−ニトロフェニル）−２−ピラゾリンを出発原
料とし、実施例３と同様に操作することにより標題化合
物を得た。（収率２６％） 融点：１２３−１２５℃ 元素分析 Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ３として 計算値 Ｃ：６０．８１；Ｈ：４．０８；Ｎ：１８．９
１ 分析値 Ｃ：６０．３７；Ｈ：３．７８；Ｎ：１８．７
１
【００８４】[実施例２６] ２−ニコチノイル−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−
［１］−ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ−ルの合成 〔反応１〕４−クロマノン（１０ｇ）、ジメチルアミン
塩酸塩（７．１ｇ）およびパラホルムアルデヒド（２．
６ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に濃塩酸（０．２
ｍｌ）を滴下し、２時間加熱還流した。放冷後、析出し
た結晶をろ取しアセトンで洗浄、乾燥することによりβ
−ジメチルアミノプロピオフェノン・塩酸塩９ｇを得
た。（収率５５％） 融点：１６７−１６９℃ 〔反応２〕反応１のβ−ジメチルアミノプロピオフェノ
ン・塩酸塩を炭酸カリウムで中和して得たβ−ジメチル
アミノプロピオフェノン（６．７ｇ）およびヒドラジン
１水和物（７．２ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）中で４
時間加熱還流した。放冷後、濃縮し析出した白色結晶を
ろ取し、クロロホルムに溶解した。さらにこの溶液を水
洗、乾燥、濃縮することにより３，３ａ−ジヒドロ−２
Ｈ，４Ｈ−［１］−ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ
−ル４．５ｇを結晶として得た。（収率８０％） 〔反応３〕反応２の３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−
［１］−ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ−ル（４．
５ｇ）を出発原料とし、実施例３と同様に操作すること
により標題化合物４．４ｇを得た。 （収率６０％）融
点：１５４−１５６℃ この２−ニコチノイル−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４
Ｈ−［１］−ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ−ルを
１Nメタンスルホン酸エタノール溶液でメタンスルホン
酸塩とした。 融点：２３３−２３５℃1 H-NMR(DMSO-d6),δppm：2.38(s,3H),3.71-3.92(m,1H),
4.19(t,1H),4.41(t,1H),4.73-4.79(m,1H),6.99-7.05(m,
2H),7.38-7.44(m,1H),7.63-7.66(m,1H),7.81-7.85(m,1
H),8.56-8.59(m,1H),8.85-8.88(m,1H),9.17-9.18(m,1H)
【００８５】[実施例２７] ２−ニコチノイル−６−メトキシ−３，３ａ−ジヒドロ
−２Ｈ，４Ｈ−［１］−ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピ
ラゾ−ルの合成 ６−メトキシ−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−
［１］−ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ−ルを出発
原料とし、実施例２６と同様に操作することにより標題
化合物を得た。（収率３２％） 融点：１７２−１７３
℃
【００８６】[実施例２８] ２−ニコチノイル−７−メトキシ−３，３ａ−ジヒドロ
−２Ｈ，４Ｈ−［１］−ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピ
ラゾ−ルの合成 ７−メトキシ−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−
［１］−ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ−ルを出発
原料とし、実施例２６と同様に操作することにより標題
化合物を得た。（収率４５％） 融点：１４５−１４７
℃
【００８７】[実施例２９] ２−ニコチノイル−８−メトキシ−３，３ａ−ジヒドロ
−２Ｈ，４Ｈ−［１］−ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピ
ラゾ−ルの合成 ８−メトキシ−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−
［１］−ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ−ルを出発
原料とし、実施例２６と同様に操作することにより標題
化合物を得た。（収率６９％） 融点：１８７−１８８
℃
【００８８】[実施例３０] ２−ニコチノイル−６−クロロ−３，３ａ−ジヒドロ−
２Ｈ，４Ｈ−[１]―ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ
−ルの合成 ６−クロロ−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−[１]―
ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ−ルを出発原料と
し、実施例２６と同様に操作することにより標題化合物
を得た。（収率４０％）融点：１８０−１８１℃1 H-NMR(DMSO-d6)，δ ppm：3.77(t,1H),3.87-3.97(m,1
H),4.27-4.42(m,2H),4.87-4.91(m,1H),7.03(t,1H),7.52
-7.60(m,3H),8.21-8.24(m,1H),8.71-8.72(m,1H),8.99
(d,1H)
【００８９】[実施例３１] ２−ニコチノイル−７−クロロ−３，３ａ−ジヒドロ−
２Ｈ，４Ｈ−[１]―ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ
−ルの合成 ７−クロロ−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−[１]−
ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ−ルを出発原料と
し、実施例２６と同様に操作することにより標題化合物
を得た。（収率５０％）融点：１７５−１７７℃
【００９０】[実施例３２] ２−ニコチノイル−８−クロロ−３，３ａ−ジヒドロ−
２Ｈ，４Ｈ−[１]―ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ
−ルの合成 ８−クロロ−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−[１]―
ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ−ルを出発原料と
し、実施例２６と同様に操作することにより標題化合物
を得た。（収率５３％）融点：１６５−１６６℃
【００９１】[実施例３３] ２−ニコチノイル−６−メチル−３，３ａ−ジヒドロ−
２H，４H−[１] −ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ
−ルの合成 ６−メチル−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−[１]−
ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ−ルを出発原料と
し、実施例２６と同様に操作することにより標題化合物
を得た。（収率７８％）融点：１４４−１４５℃1 H-NMR(DMSO-d6)，δ ppm：2.17(s,3H),3.73(t,1H),3.8
0-3.87 (m,1H),4.16-4.22(m,1H),4.35-4.40(m,1H),4.79
-4.83(m,1H),6.90-6.93(m,1H),7.27-7.29(m,1H),7.45
(d,1H),7.52-7.55(m,1H),8.21-8.24(m,1H),8.70-8.71
(m,1H)
【００９２】[実施例３４] ２−ニコチノイル−７−メチル−３，３ａ−ジヒドロ−
２Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ
−ルの合成 ７−メチル−３，３ａ−ジヒドロ−２H，４H−[１]−ベ
ンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ−ルを出発原料とし、
実施例２６と同様に操作することにより標題化合物を得
た。（収率３９％）融点：１４３−１４５℃
【００９３】[実施例３５] ２−ニコチノイル−８−メチル−３，３ａ−ジヒドロ−
２H，４H−[１]−ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ−
ルの合成 ８−メチル−３，３ａ−ジヒドロ−２H，４H−[１]−ベ
ンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ−ルを出発原料とし、
実施例２６と同様に操作することにより標題化合物を得
た。（収率６３％）融点：１７７−１７８℃
【００９４】[実施例３６] ２−（２−ピラジノイル）−３，３ａ−ジヒドロ−２
Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ−
ルの合成 ３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾピラノ
［４，３−ｃ］ピラゾ−ルを出発原料とし、実施例２と
同様に操作することにより標題化合物を得た。（収率５
３％）融点：１８８−１９０℃1 H-NMR(DMSO-d6),δppm：3.6-4.5(m,1H),4.6-4.8(m,1
H),6.9-7.1(m,2H),7.2-7.5(m,2H),8.8(s,2H),8.9(s,1H)
【００９５】[実施例３７] ２−ニコチノイル−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−
[１]−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾ−ルの合
成 ３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾチオピ
ラノ［４，３−ｃ］ピラゾ−ルを出発原料とし、実施例
２６と同様に操作することにより標題化合物を得た。
（収率７０％） 融点：１７３−１７５℃1 H-NMR(DMSO-d6)，δ ppm：3.2-4.0(m,4H),4.3-4.6(m,1
H),7.0-9.2(m,8H) 元素分析 Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３ＯＳとして 計算値 Ｃ：６５．０７；Ｈ：４．４４；Ｎ：１４．２
３；Ｓ：１０．８５ 分析値 Ｃ：６５．５１；Ｈ：４．１４；Ｎ：１４．５
０；Ｓ：１０．７１
【００９６】[実施例３８] ２−ニコチノイル−３，３ａ−ジヒドロジヒドロ−２
Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラ
ゾ−ル−S−オキシドの合成 実施例３７で合成した２−ニコチノイル−３，３ａ−ジ
ヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾチオピラノ［４，３
−ｃ］ピラゾ−ル（６ｇ）のジクロロメタン（５０ｍ
ｌ）溶液に氷冷下でm−クロル過安息香酸（２．５ｇ，
純度７０％）を加えた。反応終了後、反応混合物を飽和
重曹水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を乾燥、減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタ
ノール：クロロホルム＝１／４０）で精製することによ
り、標題化合物２．３ｇを得た。（収率７３％） 融
点：２５０℃（分解） 元素分析 Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとし
て 計算値 Ｃ：５９．９８；Ｈ：４．４０；Ｎ：１３．１
２；Ｓ：１０．０１ 分析値 Ｃ：５９．３３；Ｈ：４．１１；Ｎ：１２．７
７；Ｓ：１０．０９
【００９７】[実施例３９] ２−ニコチノイル−３，３ａ−ジヒドロジヒドロ−２
Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラ
ゾ−ル−S−ジオキシドの合成 実施例３７で合成した２−ニコチノイル−３，３ａ−ジ
ヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾチオピラノ［４，３
−ｃ］ピラゾ−ル（１．５ｇ）を出発原料とし、m−ク
ロル過安息香酸（２．５ｇ，純度７０％）を用いて実施
例３８と同様に操作することで、標題化合物１ｇを得
た。（収率６１％） 融点：２３９−２４１℃（分解） 元素分析 Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとし
て 計算値 Ｃ：５７．９１；Ｈ：４．２５；Ｎ：１２．６
６；Ｓ：９．６６ 分析値 Ｃ：５７．７８；Ｈ：３．７１；Ｎ：１２．３
６；Ｓ：９．８７
【００９８】[実施例４０] ２−（２−ピラジノイル）−３，３ａ−ジヒドロ−２
Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラ
ゾ−ルの合成 ３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾチオピ
ラノ［４，３−ｃ］ピラゾ−ルを出発原料とし、実施例
３６と同様に操作することにより標題化合物を得た。
（収率７３％） 融点：１９０−１９２℃1 H-NMR(DMSO-d6)，δ ppm：3.2-4.2(m,4H),4.4-4.8(m,1
H),7.0-7.4(m,3H),7.6-7.7(m,1H),8.8-9.0(m,3H) 元素分析 Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４ＯＳとして 計算値 Ｃ：６０．８０；Ｈ：４．０８；Ｎ：１８．９
１；Ｓ：１０．８２ 分析値 Ｃ：６０．２３；Ｈ：３．６４；Ｎ：１８．５
６；Ｓ：１０．９９
【００９９】[実施例４１] ２−（２−ピラジノイル）−３，３ａ−ジヒドロ−２
Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラ
ゾ−ル−S−オキシドの合成 ２−（２−ピラジノイル）−３，３ａ−ジヒドロ−２
Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラ
ゾ−ル（１．８ｇ）を出発原料とし、実施例３８と同様
に操作することで標題化合物を得た。（収率４１％） 元素分析 Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４ＯＳ・Ｈ２Ｏとして 計算値 Ｃ：５４．５４；Ｈ：４．２７；Ｎ：１６．９
５；Ｓ：９．７０ 分析値 Ｃ：５４．２３；Ｈ：３．９７；Ｎ：１６．３
４；Ｓ：９．５２
【０１００】[実施例４２] ２−（２−ピラジノイル）−３，３ａ−ジヒドロ−２
Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラ
ゾ−ル−S−ジオキシドの合成 実施例４１で合成した２−（２−ピラジノイル）−３，
３ａ−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−[１]−ベンゾチオピラノ
［４，３−ｃ］ピラゾ−ル−S−オキシドを出発原料と
し、実施例３９と同様に操作することで、標題化合物を
得た。（収率５０％） 融点：２４０−２４２℃ 元素分析 Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ３Ｓとして 計算値 Ｃ：５４．８７；Ｈ：３．６８；Ｎ：１７．０
６；Ｓ：９．７６ 分析値 Ｃ：５４．６２；Ｈ：３．５８；Ｎ：１６．７
１；Ｓ：１０．０２
【０１０１】[実施例４３] ２−ニコチノイル−２，３ａ，４，５−テトラヒドロナ
フト［１，２−ｃ］ピラゾ−ルの合成 ２，３ａ，４，５−テトラヒドロナフト［１，２−ｃ］
ピラゾ−ルをを出発原料とし、実施例２６と同様に操作
することで標題化合物を得た。（収率４０％）融点：１
４１−１４３℃ この２−ニコチノイル−２，３ａ，４，５−テトラヒド
ロナフト［１，２−ｃ］ピラゾ−ルを１Ｎメタンスルホ
ン酸エタノール溶液を用いてメタンスルホン酸塩とし
た。融点：２０７−２１１℃1 H-NMR(DMSO-d6),δppm：1.80-1.86(m,1H),2.33-2.40
(m,1H),2.40(s,3H),2.98-3.07(m,2H),3.56-3.71(m,2H),
4.52(t,2H),7.25-7.44(m,3H),7.77(d,1H),7.94-7.99(m,
1H),8.73(d,1H),8.91-8.94(m,1H),9.26(s,1H)
【０１０２】[実施例４４] ２−（２−ピラジノイル）−２，３ａ，４，５−テトラ
ヒドロナフト［１，２−C］ピラゾ−ルの合成 ２，３ａ，４，５−テトラヒドロナフト［１，２−ｃ］
ピラゾ−ルを出発原料とし、実施例３７と同様に操作す
ることで標題化合物を得た。（収率２９％）融点：１８
４−１８６℃
【０１０３】[実施例４５] １−（５−ブロモニコチノイル）−３−フェニル−２−
ピラゾリンの合成 ５−ブロモニコチン酸（２ｇ）のDMF（２０ｍｌ）溶液
に１，１´−カルボニルジイミダゾール（１．７ｇ）を
室温で加え、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。この反応
溶液に、３−フェニル−２−ピラゾリン（５．７ｇ）の
DMF（１５ｍｌ）溶液を氷冷下で滴下し、さらに室温で
１２時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、残渣をク
ロロホルムに溶解し、氷水で洗浄、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。この有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝
１／１００）で精製することにより、標題化合物１．４
ｇを得た。（収率４１％） 融点：１１３−１１５℃1 H-NMR(CDCl3)，δ ppm：3.31-3.36(m,2H),4.25-4.30
(m,2H),7.41-7.48(m ,3H),7.70-7.73(m,2H),8.46(t,1
H),8.78(d,1H),9.18(d,1H)
【０１０４】[実施例４６] １−（６−メチルニコチノイル）−３−フェニル−２−
ピラゾリンの合成 ５−ブロモニコチン酸の代りに６−メチルニコチン酸を
用い、実施例４５と同様に操作することにより標題化合
物を得た。（収率２８％）融点：８６−８７℃1 H-NMR(CDCl3)，δ ppm：2.64(s,3H),3.28-3.33(m,2H),
4.25-4.30(m,2H),7.38-7.40(m,1H),7.40-7 .46(m,3H),
7.71-7.74(m,2H),8.20-8.22(m,1H),9.20(d,1H)
【０１０５】[実施例４７] １−（３−キノリルカルボニル）−３−フェニル−２−
ピラゾリンの合成 ５−ブロモニコチン酸の代りに３−キノリンカルボン酸
を用い、実施例４５と同様に操作することにより標題化
合物を得た。（収率３３％）1 H-NMR(CDCl3)，δ ppm：3.37(t,2H),4.35(t,2H),7.41-
7.44(m,3H),7.62-8.02(m,5H),8.18(d,1H),8.85(d,1H),9
.54(d,1H)融点：１０７−１１２℃
【０１０６】［製剤例１］ １−ニコチノイル−３−フェニル−２−ピラゾリン・メ
タンスルホン酸塩（実施例５）を有効成分とする経口剤 本発明化合物５０ｇ、乳糖４０ｇ、トウモロコシデンプ
ン４５ｇおよび結晶セルロース３０ｇをよく混合した。
これにヒドロキシプロピルセルロース５ｇを水に溶解し
た液で練合造粒し、５０℃で４時間乾燥した。これにス
テアリン酸マグネシウム３ｇを加えて良く混合し、打錠
機を用いて１錠当たり２００ｍｇの重量を打錠し、錠剤
を得た。
【０１０７】［製剤例２］ １−ニコチノイル−３−フェニル−２−ピラゾリン・メ
タンスルホン酸塩（実施例５）を有効成分とする注射剤 本発明化合物０．５ｇを取り、０．９％生理食塩水１０
ｍｌに溶かし、ろ過除菌し、１０ｍｌアンプルに封入し
て注射剤とした。
【０１０８】［試験例１］グリア型グルタミン酸トラン
スポーター（ＧＬＴ−１）活性化作用 ＧＬＴ−１活性化作用はラットＧＬＴ−１を導入したＣ
ＯＳ−７細胞を用いた試験により評価した。ＧＬＴ−１
発現ＣＯＳ−７細胞に［3H］−Ｇｌｕｔａｍａｔｅ含有
ＫＲＨ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（２００μｌ，ｆｉｎａｌ ｃ
ｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ２μＭ）を添加し、３分後
の3H量をシンチレーションカウンターにより測定した。
被験薬物（１００μＭ）はＫＲＨ ｓｏｌｕｔｉｏｎに
溶解後、［3H］−ｇｌｕｔａｍａｔｅ添加１時間前から
処置を行った。薬物によるグルタミン酸取りこみに対す
る作用は溶媒処置群によるグルタミン酸取りこみ能の百
分率で表した。 本試験は島田らの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．，３８６，２６３−２７０（１９９９））に準じて
行った。測定結果を表１[表１]に示す。
【０１０９】
【表１】
【０１１０】［試験例２］ラットの中大脳動脈閉塞によ
る脳梗塞に対する作用 ラット中大脳動脈閉塞モデルの作製は田村等の方法
（Ｊ．ＣｅｒｅｂｒａｌＢｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ａｎｄ
Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，５３−６０（１９８１））に従
って実施した。即ち、９〜１０週令の雄性ＳＤ系ラット
を用い、１％ハロセン麻酔下に左中大脳動脈を閉塞し
た。被験薬として実施例５および２６の化合物を用い
た。実施例５の化合物は閉塞直後から１０ｍｇ／ｋｇの
用量を２４時間静脈内投与、実施例２６の化合物は閉塞
直後および６時間後に５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し
た。ラットの中大脳動脈閉塞２４時間後に脳を摘出し、
６分割後ＴＴＣで染色し、断面を写真撮影し、脳梗塞巣
範囲を画像解析装置で測定した。対象群のラットも同様
に中大脳動脈の閉塞を行った。結果を表２［表２］に示
した。
【０１１１】
【表２】
【０１１２】［試験例３］毒性試験 試験化合物をｄｄＹマウスに投与し、毒性を検討した。
試験化合物につき１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、投
与２４時間後におけるラットの死亡率から毒性を評価し
た。その結果を表３［表３］に示す。
【０１１３】
【表３】
【０１１４】
【発明の効果】以上のように本発明の化合物は、神経細
胞内のグルタミン酸トランスポーターの強い活性化作用
を有し、グルタミン酸毒性に起因する脳虚血障害（脳梗
塞、脳浮腫）、脳虚血障害の後遺症、頭部外傷、緑内
障、網膜症、てんかん、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
の予防または治療薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 25/08 25/08 25/14 25/14 27/06 27/06 Ｃ０７Ｄ 403/06 Ｃ０７Ｄ 403/06 491/052 491/052 495/04 １１１ 495/04 １１１ (72)発明者 島田 史規 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井製薬 工業株式会社内 (72)発明者 志賀 義男 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井製薬 工業株式会社内 (72)発明者 高木 司郎 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井製薬 工業株式会社内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB04 CC22 CC28 CC34 DD12 DD14 DD22 EE01 4C071 AA01 BB01 BB05 CC02 CC21 EE14 FF04 GG03 HH05 HH08 JJ05 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC36 BC41 BC47 CB22 CB26 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA06 ZA22 ZA33 ZA36 ZC01

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の一般式（１）[化１] 【化１】 （式中、X1、X2、X3、X4、X5は同一または異なっていて
    もよく水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、トリフル
    オロメチル基、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜６
    のアルキルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、
    炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６
    のアルキルスルホニル基を表わす。Ｙは水素原子、炭素
    数１〜４のアルキル基を表わし、X5がアルキルオキシ
    基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキ
    ルスルホニル基、アルキル基である場合、X5とＹが結合
    して６または７員環を形成してもよい。Ｑはメチレン基
    またはエチレン基を表わす。Ａｒは、下記一般式の２−
    ピラジル基、３−キノリル基、無置換もしくはＲｎで置
    換された３−ピリジル基を表わす。 【化２】 ＲｎのＲは炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子
    を、ｎは０〜４の整数を表わし、ＲｎはＲがｎあること
    を表わす。）で表わされる３−フェニル−２−ピラゾリ
    ン誘導体もしくは３−フェニル−テトラヒドロピリダジ
    ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】Ｙが水素原子である請求項１記載の３−フ
    ェニル−２−ピラゾリン誘導体もしくは３−フェニル−
    テトラヒドロピリダジン誘導体またはその薬理学的に許
    容される塩。
  3. 【請求項３】Ｑがメチレン基である請求項１記載の３−
    フェニル−２−ピラゾリン誘導体またはその薬理学的に
    許容される塩。
  4. 【請求項４】Ａｒが３−ピリジル基である請求項１記載
    の３−フェニル−２−ピラゾリン誘導体もしくは３−フ
    ェニル−テトラヒドロピリダジン誘導体またはその薬理
    学的に許容される塩。
  5. 【請求項５】Ｘ5が酸素原子、Ｙがメチレン基でＸ5とＹ
    が結合して環を形成する請求項１記載の３−フェニル−
    ２−ピラゾリン誘導体もしくは３−フェニル−テトラヒ
    ドロピリダジン誘導体またはその薬理学的に許容される
    塩。
  6. 【請求項６】Yが水素原子、Ｑがメチレン基である請求
    項４記載の３−フェニル−２−ピラゾリン誘導体または
    その薬理学的に許容される塩。
  7. 【請求項７】Ａｒが３−ピリジル基である請求項５記載
    の３−フェニル−２−ピラゾリン誘導体もしくは３−フ
    ェニル−テトラヒドロピリダジン誘導体またはその薬理
    学的に許容される塩。
  8. 【請求項８】一般式（２）[化３] 【化３】 （式中、X1、X2、X3、X4、X5、Ｙ、Ｑは一般式（１）の
    場合と同義）で表わされるピラゾリン誘導体と一般式
    （３）[化４] 【化４】 （式中、Lは水酸基または求核性試薬により容易に置換
    できる脱離基を表わし、Ａｒは一般式（１）の場合と同
    義）で表わされるヘテロ環誘導体を反応させることを特
    徴とする請求項１〜７記載の３−フェニル−２−ピラゾ
    リン誘導体または３−フェニル−テトラヒドロピリダジ
    ン誘導体の製造方法。
  9. 【請求項９】請求項１〜７記載の３−フェニル−２−ピ
    ラゾリン誘導体もしくは３−フェニル−テトラヒドロピ
    リダジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有
    効成分とする医薬用組成物。
  10. 【請求項１０】請求項１〜７記載の３−フェニル−２−
    ピラゾリン誘導体または３−フェニル−テトラヒドロピ
    リダジン誘導体を有効成分とするグルタミン酸毒性に起
    因する脳虚血障害（脳梗塞、脳浮腫）、脳虚血障害の後
    遺症、頭部外傷、緑内障、網膜症、てんかん、筋萎縮性
    側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防剤。
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