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CN105829301A - 作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物 - Google Patents

作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物 Download PDF

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CN105829301A
CN105829301A CN201480069107.XA CN201480069107A CN105829301A CN 105829301 A CN105829301 A CN 105829301A CN 201480069107 A CN201480069107 A CN 201480069107A CN 105829301 A CN105829301 A CN 105829301A
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CN
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phenyl
oxazin
benzo
alkyl
methyl
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CN201480069107.XA
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R.卡拉
T.佩里
J.扎布洛茨基
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Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
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Abstract

本发明涉及钠通道抑制剂化合物以及它们在治疗各种疾病状态中的用途，包括心血管疾病和糖尿病。在具体实施方案中，化合物的结构由式(I)给出，其中n、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6和R7如本发明所述。还涉及该化合物以及含有该化合物的药物组合物的制备方法及用途。

Description

作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)请求享受于2013年12月19日提交的美国临时申请序号61/918,247的优先权，并将其全部引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及新化合物以及它们在治疗疾病中的用途，所述疾病包括心血管疾病、糖尿病、神经系统疾病以及相关疾病。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物。
晚钠电流(INaL)或晚INa为心肌细胞和神经元的快速Na+电流的持续成分。许多常见的神经和心脏病症都与异常INaL增加有关，其导致哺乳动物的电和收缩功能障碍二者的发病。例如参见PathophysiologyandPharmacologyoftheCardiac“LateSodiumCurrent”,PharmacologyandTherapeutics119(2008)326-339。因此，在哺乳动物(尤其是人)中选择性抑制INaL的化合物在治疗这样的疾病状态中是有用的。因此，需要开发抑制/阻断INaL的新化合物。
发明内容
因此，本发明提供了可用于晚钠通道阻断剂的新化合物。在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
其中
R1为5-或6-元芳基、杂芳基或杂环基，其中各杂芳基或杂环基含有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；且其中所述芳基、杂芳基或杂环基任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自-C1-C6烷基、-C3-C6环烷基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、卤素、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基和-C(O)C1-C6烷基；
R2和R2’各自独立地为H或-C1-C6烷基；或一个R2和R2’组与它们均相连的碳原子结合形成C3-C6环烷基；
R3为H、-C1-C6烷基或C3-C6环烷基,
R4为H、-C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-C3-C6环烷基或卤素；
R5为5-或6-元芳基、杂芳基或杂环基，其任选被一个、两个或三个基团取代，所述基团独立地选自-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-O-芳基和卤素；其中所述环烷基任选被-C1-C6烷基或-C1-C6卤代烷基取代；且
其中所述取代基-O-芳基任选被-C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基或-OC1-C6卤代烷基取代；且其中R5的芳基、杂芳基或杂环上的两个取代基任选地结合以形成8-12元二环，其任选地含有一个或两个氧原子；且其中所述二环任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-C3-C6环烷基和卤素；
R6为H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基或卤素；或R6与R5的芳基、杂芳基或杂环结合形成四环，所述四环任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-C3-C6环烷基和卤素；
R7为H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基或卤素；
n＝1-4。
本发明的一些实施方案提供了使用本发明所述的式I化合物治疗哺乳动物(尤其是人类)中的疾病或病症的方法，所述疾病或病症可以通过晚钠通道阻断剂来治疗。该疾病包括心血管疾病，如房性心律失常(例如心房颤动)、室性心律失常(例如室性心动过速或心室颤动)、心力衰竭(例如充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭或急性心力衰竭)、普林兹迈托氏(变异性)心绞痛(Prinzmetal’sangina)、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、运动引发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性局部缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、长QT间期综合征(LQT1、LQT2、LQT3、LQT4或LQT5)、肥厚性心肌病(HCM)、外周动脉疾病和间歇性跛行。该疾病还可包括糖尿病以及与糖尿病有关的病症，例如糖尿病性周围神经病变。该病症还可包括影响神经肌肉系统从而导致疼痛、癫痫发作(seizure)或瘫痪的病症。因此，本发明化合物以及它们的可药用盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物和/或互变异构体形式潜在可用于治疗上述疾病的药物。
在某些实施方案中，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物(例如式I化合物或本发明所述的其它实施方案，以及至少一种可药用赋形剂。
发明详述
1.定义和一般参数
如在本发明书中所使用的，以下单词和短语通常意在具有如下阐明的含义，除非使用这些单词和短语的上下文另外指明。
术语“烷基”是指单价支链或非支链饱和烃链，除非另外说明，该烃链具有1至12个碳原子或1至6个碳原子或1至4个碳原子或1至3个碳原子或根据具体指明。例如，术语C1-C6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基，其包括直链和支链基团。类似地，术语C0-C6烷基或根据具体指明，表示键(C0)或具有1至6个碳原子的烷基，所述烷基包括直链和支链基团。因而烷基例如为如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十二烷基等。
术语“任选取代的烷基”是指如上所述的烷基，其缺少取代基或具有1、2、3、4或5个取代基，(在一些实施方案中为1、2或3个取代基)或根据具体指明，该取代基选自例如以下基团：烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基或本发明所公开的基团。
术语“亚烷基”是指二价支链或非支链饱和烃链，在一些实施方案中该烃链具有1至12个碳原子(例如1-10个碳原子或1、2、3、4、5或6个碳原子)。该术语例如为如下基团：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。如本发明所用，进一步被超过一个取代基所取代的烷基基团被视为亚烷基基团。因而，当被取代时，任选取代的烷基基团与亚烷基等价。
术语“R2和R2’组”是指在-(CR2R2’)n-链中与具体的碳原子相连的具体的R2和R2’，其中n为本发明所定义的整数。因而，以与它们均相连的碳原子环化形成环烷基的一个R2和R2’组将仅产生一个环烷基。
术语“任选取代的亚烷基”是指如上定义的亚烷基，其为未取代的或进一步被1至5个取代基(在一些实施方案中为1、2或3个取代基)所取代，所述取代基与被取代的烷基所定义的那些取代基相同。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指与烷基或亚烷基共价相连的芳基，其中芳基、烷基和亚烷基如本发明中所定义。“任选取代的芳烷基”是指与任选取代的烷基或亚烷基共价相连的任选取代的芳基。该芳烷基例如为苄基、苯基乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等。
类似地，术语“烷基芳基”是指与芳基共价相连的烷基或亚烷基基团(从左至右读)。“任选取代的烷基芳基”是指与任选取代的芳基共价相连的任选取代的烷基或亚烷基。该烷基芳基例如为甲基苯基、亚甲基苯基等。
术语“-O-芳基”是指通过氧连接基与已命名或已定义的锚定(anchor)基团或母核基团共价相连的芳基。
术语“羟”或“羟基”是指-OH基团。
术语“-O-(C1-Cn)烷基”和”(C1-n)烷氧基”在本发明互换使用，其中n为整数，所述基团或单独存在或与其它基团组合存在。每个术语意在表示进一步与上述具有1至n个碳原子键合的氧原子。-O-(C1-Cn)烷基的实例包括但不限于甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、丙氧基(-OCH2CH3CH3)、1-甲基乙氧基(异丙氧基；-OCH(CH3)2)和1,1-二甲基乙氧基(叔丁氧基；-O-C-(CH3)3)。当-O-(C1-Cn)烷基基团被取代时，应理解为在其(C1-Cn)烷基部分上被取代，这样该取代将产生化学上稳定的化合物，如本领域技术人员所公认的那些。因而，术语“烷氧基”是指-OR基团，其中R为烷基，且其中烷基包括本发明所限定的任选取代的烷基。
术语“C1-Cn卤代烷基”是指根据具体指明或允许的具有1至n个碳原子且被卤素原子取代的烷基。例如，术语“C1-C6卤代烷基”是指与1至6个或1至3个卤素共价键合的具有1至6个碳原子的烷基，其中烷基和卤素如本发明中所定义。在一些实施方案中，C1-6卤代烷基包括(以举例的方式)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟乙基、3,3,3-三氟丙基、3,3-二氟丙基、3-氟丙基。其它卤代烷基，例如C1-C3卤代烷基，除了碳原子的长度以及与其相连的卤素原子的可能数目以外遵循同样的规则。
术语“C3-Cn环烷基”是指环状烷基，所述基团具有3至整数n个碳原子或根据具体指明。例如术语“C3-C8环烷基”具有3至8个碳原子，且具有单环。该环烷基包括(以举例的方式)单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等。
术语“取代的环烷基”是指具有1、2、3、4或5个取代基(在一些实施方案中1、2或3个取代基)的环烷基或环烯基，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基或本发明中公开的那些。
术语“二环”是指具有饱和或不饱和碳原子以及任选地在环中具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的稠合二环结构。二环基团例如包括金刚烷基和二环[2.2.1]庚基，或与芳基稠合的环烷基例如茚满基等，条件是连接点经过环状基团。因而根据定义，二环基团可以是碳环或杂环，且可包括稠合芳基或稠合杂芳基。
术语“芳基”是指具有单环(例如苯基)或多环(例如联苯基)或多稠环(稠合环)(例如萘基、芴基和蒽基)的6至18个碳原子的芳香碳环基团。在一些实施方案中，芳基包括苯基、芴基、萘基、蒽基等。
除非另外通过对芳基取代基的定义来限制，该芳基可根据具体指明，任选地被1、2、3、4或5个取代基(在一些实施方案中、1、2或3个取代基)取代。
术语“芳氧基”是指芳基-O-或-O-芳基的基团，其中该基团通过氧原子与分子的其余部分(母核或锚定基团)相连，且其中该芳基如上所定义，且包括以上定义的任选取代的芳基。
除非另外指出，术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”作为同义词使用，并且指具有单环或多稠环的单价饱和基团，其在环内具有(除非另外说明)3至18个碳原子和1个6个杂原子或1至4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫、磷和/或氧。在一些实施方案中，该“杂环基”、“杂环”或“杂环”基团通过环内的一个杂原子与分子其余部分相连。
除非另外通过对杂环取代基的定义限制，该杂环基可任选被1至5个取代基(在一些实施方案中1、2或3个取代基)取代，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基或如本发明所述。
术语“杂芳基”是指包含单环或多环的基团，其在至少一个环中包含5至15个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子。术语“杂芳基”与术语“芳香的杂芳基”和“部分饱和的杂芳基”一样。术语“芳香的杂芳基”是指杂芳基，其中不论连接点是什么，至少一个环是芳香的。芳香的杂芳基包括吡咯、噻吩、吡啶、喹啉、蝶啶。
除非另外通过对杂芳基取代基的定义所限制，该杂芳基可根据具体指明,任选被1至5个取代基(在一些实施方案中1、2或3个取代基)取代。该杂芳基可具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多稠环(例如吲嗪基、苯并噻唑或苯并噻吩基)。含氮杂环基和杂芳基的实例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、邻二氮菲、异噻唑、吩嗪、异唑、吩嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等以及含氮的N-烷氧基-杂芳基化合物。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“取代的氨基”是指：-NRR类型的基团，其中各R独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、二环、杂芳基和杂环基或如所定义，条件是两个R基团不都为氢；或R独立地选自-Y-Z基团，其中Y为任选取代的亚烷基且Z为烯基、环烯基或炔基。除非另外通过定义限制，所有取代基可任选地被1、2或3个所定义或公开的取代基进一步取代。
术语“烷基胺”是指R-NH2，其中R为任选取代的烷基。
术语“二烷基胺”是指R-NHR，其中每个R独立地为任选取代的烷基。
术语“三烷基胺”是指NR3，其中每个R独立地为任选取代的烷基。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“羧基”是指-C(O)-OH基团。
术语“酯”或“羧基酯”是指-C(O)OR基团，其中R为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其可被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)nRa任选进一步取代，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基且n为0、1或2。
术语“酰基”是指-C(O)R基团，其中R为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
术语“羧基烷基”是指-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基基团，其中烷基和环烷基为本发明所定义，且可被烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa任选地进一步取代，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基且n为0、1或2。
术语“酰氧基”是指-OC(O)-R基团，其中R为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。除非通过定义另外限制，所有取代基可被1、2或3个取代基任选地进一步取代，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基，且n为0、1或2。
术语“氨基甲酸酯”或“氨基甲酸的酯”是指通式R2NCOOR的化合物，其中各R相同或不同。当来自氨基的R基团与酯的R基团键合时形成环状氨基甲酸酯。
术语“卤素”或“卤”是指氟、溴、氯和碘。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生并且该描述包括其中所述事件或情况发生以及其中它不发生二者。
“取代的”基团包括其中单价取代基连接至取代的基团的单个原子(例如形成支链)的实施方案，也包括其中取代基可以使键连至取代的基团的两个相邻原子的二价桥接基团，从而在取代的基团上形成稠合环的实施方案。
当在本发明中描述给定的基团(部分)连接到第二基团且未明确连接位点时，该给定基团可以在给定基团的任何可用位点处与第二基团的任何可用位点相连。例如，当连接位点未明确时，“烷基-取代的苯基”可以在低级烷基的任何可用位点处与苯基的任何可用位点相连。关于这一点，“可用位点”是该基团的一个位点，在本发明中该基团的氢原子可被取代基取代。
应理解在所有上述取代的基团中，并不旨在涵盖通过限定被进一步取代的取代基的取代基为其本身(例如取代的芳基的取代基为取代的芳基，而该取代基本身又被取代的芳基所取代，等等)而获得的聚合物。也不涵盖无限数量的取代基，不论取代基相同或不同。在该情况中，该取代基的最大数目为三个。因而上述各定义均受到限制，例如,取代的芳基限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
除非另外说明，式I化合物旨在涵盖本发明化合物，以及该化合物的可药用盐、可药用酯、异构体、互变异构体、溶剂合物、同位素、水合物、多晶型物和前药。此外，本发明化合物可具有一个或多个不对称中心，并可作为外消旋混合物或作为单独的对映异构体或非对映异构体产生。在任何给定的化学式的给定化合物中存在的立体异构体的数目取决于存在的不对称中心的数目(存在2n种可能的立体异构体，其中n是不对称中心的数目)。单独的立体异构体可以通过拆分处于合成的某一合适阶段的中间体的外消旋或非外消旋混合物、或通过常规方式拆分化合物来获得。单独的立体异构体(包括单独的对映异构体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋和非外消旋混合物包括在本发明的范围内，除非另有明确指明，否则所有这些旨在通过本说明书的结构来描述。
“异构体”是具有相同分子式的不同的化合物。异构体包括立体异构体、对映异构体和非对映异构体。
“立体异构体”是仅原子的空间排列方式不同的异构体。
“对映异构体”是一对彼此不能重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适当的情况下，术语"(±)"用来表示外消旋混合物。
“非对映异构体”是这样的立体异构体，其具有至少两个不对称原子，但其彼此不是镜像。
绝对立体化学是按照顺序规则系统(CahnIngoldPrelogRSsystem)规定的。当化合物是纯对映异构体时，可以用R或S来指定在每个手性碳处的立体化学。其绝对构型未知的拆分化合物依赖于它们在钠D线的波长处旋转偏振光的平面的方向(右旋-或左旋)指定为(+)或(-)。
一些化合物可以作为互变异构体存在。互变异构体彼此处于平衡。例如，含酰胺的化合物可与亚胺酸互变异构体平衡存在。无论显示何种互变异构体，且无论互变异构体间平衡的性质如何，本领域技术人员均理解该化合物为同时包含酰胺和亚胺酸互变异构体，因而，含酰胺的化合物被理解为包括其亚胺酸互变异构体。类似地，含亚胺酸的化合物被理解为包括其酰胺互变异构体。
术语“治疗有效量”以及“治疗有效剂量”为同义词，且指如下面所定义的，当给予需要按照处方进行这样的治疗或通过有资格的护理者给药这样的治疗的哺乳动物(尤其是人类)时，其足以实施治疗的量。治疗有效量将根据待治疗的患者以及疾病情况，以及患者的重量和年龄、疾病情况的严重性、给药方式等而变化，这能够由本领域普通技术人员容易地确定。
术语“多晶型物”是指结晶化合物的不同晶体结构。不同的多晶型物可在晶体堆积方面(堆积多晶型)产生区别或在相同分子的不同构象异构体间在堆积方面(构象多晶型)产生区别。
术语“前药”是指包括化学基团的式I化合物，该化学基团在体内可被转化和/或从分子的其余部分断离以提供活性药物、其可药用盐或其生物活性代谢产物。
本发明的氘标记或取代的治疗化合物可具有改善的DMPK(药物代谢及药代动力学)性质，涉及分布、代谢以及排泄(ADME)。用较重的同位素如氘取代可以提供因更高的代谢稳定性而产生的某种治疗优点，例如，体内半衰期的增加、所需剂量的减少和/或治疗指数的改善。18F标记的化合物对PET或SPECT研究是有用的。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常能够通过以下制备：实施在如下所述的反应方案或实施例以及制备例中公开的操作，用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。应当理解，在本文中的氘被认为是在式I化合物中的取代基。
这样的较重同位素(尤其是氘)的浓度能够通过同位素富集因子来定义。在本发明化合物中，任何没有明确指明为具体同位素的原子是指该原子的任何合适的同位素。除非另外指明，当一个位置明确指明为"H"或"氢"时，该位置被理解为具有的氢为其天然丰度同位素组成。因此，在本发明化合物中，任何被明确指明为氘(D)的原子是指氘。
术语“治疗(treat或treating)”是指对患有疾病或为了以下目的需要所述治疗的哺乳动物(尤其是人)通过或根据有资格的护理者的指导给药本发明化合物，所述目的包括：
(i)预防疾病，即，使疾病的临床症状不出现；
(ii)抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或
(iii)缓解疾病，即，使临床症状消退。
在一些情况下，本发明化合物能够形成酸盐和/或碱盐。
给定化合物的术语“可药用盐”是指这样的盐，其保留给定化合物的生物有效性和性质，并且在生物学上或在其它方面不是不期望的。可药用碱加成盐可以由无机碱和有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括(仅以举例的方式)钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺以及叔胺的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、单环烷基胺、二环烷基胺或三环烷基胺、单芳基胺、二芳基胺或三芳基胺或混合胺等的盐。合适的胺的具体实例包括(仅以举例的方式)异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
可药用酸加成盐可以由无机酸和有机酸来制备。从其可以衍生盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。从其可以衍生盐的有机酸包括醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
如本发明所用，“可药用的载体”或“可药用载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、抗菌药以及抗真菌药、等渗剂以及吸收延迟剂等。这样的介质和药剂用于药物活性物质在本领域中是众所周知的。除非任何常规的介质或药剂与活性组分不相容，否则可以预期其在治疗组合物中的用途。辅助的活性组分也可以掺入到组合物中。
“冠心病”或“心血管疾病”是指由以下中的任一个或多个产生的心脏血管疾病：例如，心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭)、急性心力衰竭、局部缺血、复发性局部缺血、心肌梗塞、心律失常、心绞痛(包括运动引发的心绞痛、变异型心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛)、急性冠状动脉综合征、糖尿病和间歇性跛行。
“间歇性跛行”是指与外周动脉疾病相关的疼痛。“外周动脉疾病”或PAD是指周围血管闭塞性疾病(PVD)。PAD影响心脏和脑外的动脉。PAD最常见的症状是当行走、爬梯或运动时髋、大腿或小腿的疼痛痉挛。该疼痛被称为间歇性跛行。当列出症状间歇性跛行时，其旨在包括PAD和PVD。
心律失常是指任何异常的心律。心动过缓是指异常缓慢的心律，而心动过速是指异常快速的心律。如本发明所用，治疗心律失常旨在包括治疗室上性心动过速，如心房颤动、心房扑动、房室结折返性心动过速、房性心动过速、心室颤动(VF)或室性心动过速(VT)。VT包括特发性室性心动过速、预激综合征和尖端扭转型室性心动过速(TorsadedePointes)(TdP)。
2.命名
本发明化合物的名称使用用于命名化学化合物的ACD/命名软件(AdvancedChemistryDevelopment,Inc.,Toronto,Canada)提供。其它化合物或基团命名为通用名或系统命名或非系统命名。本发明化合物的命名和编号用式I化合物举例说明：
其命名为：6-(2-丙氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮。
3.化合物
因此，在本发明的典型实施方案中，提供了作为晚钠通道阻断剂的新化合物。在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
其中
R1为5-或6-元芳基、杂芳基或杂环基，其中各杂芳基或杂环基含有1至3个杂原子，其独立地选自氮、氧和硫；且其中所述芳基、杂芳基或杂环基任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自-C1-C6烷基、-C3-C6环烷基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、卤素、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基和-C(O)C1-C6烷基；
R2和R2’各自独立地为H或-C1-C6烷基；或一个R2和R2’组与它们均相连的碳原子结合形成C3-C6环烷基；
R3为H、-C1-C6烷基或C3-C6环烷基、
R4为H、-C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-C3-C6环烷基或卤素；
R5为5-或6-元芳基、杂芳基或杂环基，其任选被一个、两个或三个基团取代，所述基团独立地选自-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-O-芳基和卤素；其中环烷基任选被-C1-C6烷基或-C1-C6卤代烷基取代；且
其中取代基-O-芳基任选被-C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基或-OC1-C6卤代烷基取代；且其中R5的芳基、杂芳基或杂环上的两个取代基任选结合形成8-12元二环，所述二环任选地含有一个或两个氧原子；且其中所述二环任选被1或2个独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-C3-C6环烷基和卤素的基团取代；
R6为H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基或卤素；或R6与R5的芳基、杂芳基或杂环结合形成四环，该四环任选被1或2个独立地选自C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-C3-C6环烷基和卤素的基团取代；
R7为H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基或卤素；
n＝1-4。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：
其中
R1为嘧啶基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、唑基或三唑基，其任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-OC1-C6卤代烷基和-C(O)C1-C6烷基；
R2和R2’各自独立地为H或C1-C6烷基；或一个R2和R2’组与它们均相连的碳原子结合形成具有3至6个碳原子的环烷基；
R3为H或-C1-C6烷基；
R4为H、-C1-C6烷基或卤素；
R5为被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-O-芳基和卤素；其中所述环烷基任选被C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；其中所述取代基-O-芳基任选被C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基或-OC1-C6卤代烷基取代；其中R5的苯环上的两个取代基任选地结合形成二环，所述二环任选地含有一个或两个氧原子；且其中所述二环任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自-C1-C6烷基和卤素；
R6为H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基或卤素；或R6与R5的苯环结合形成四环，所述四环任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-C3-C6环烷基和卤素；
R7为H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基或卤素；
n＝1-4。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
R1为嘧啶基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、唑基或三唑基，其任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C3烷基和C3-C6环烷基；
R2和R2’各自独立地为H或C1-C3烷基；或一个R2和R2’组任选地与它们均相连的碳原子结合形成具有3至6个碳原子的环烷基；
R3为H或-C1-C6烷基；
R4为H或-C1-C6烷基；
R5为被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-OC1-C3卤代烷基、-O-芳基和卤素；
R6为H、-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C3卤代烷基或卤素；或R6与R5的苯环结合形成四环，所述四环任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-C3-C6环烷基和卤素；
R7为H、-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基或卤素；
n＝1-2。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：
其中
R1为嘧啶基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、唑基或三唑基，其任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C3烷基和C3-C6环烷基；
R2和R2’各自独立地为H或C1-C3烷基；或一个R2和R2’组任选地与它们均相连的碳原子结合形成具有3至6个碳原子的环烷基；
R3为H或-C1-C6烷基；
R4为H或-C1-C6烷基；
R5为被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-OC1-C3卤代烷基、-O-芳基和卤素；
R6为H、-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C3卤代烷基或卤素；或R6与R5的苯环结合形成四环，所述四环任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-C3-C6环烷基和卤素；
R7为H、-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基或卤素；
n＝1-2。
在另一个实施方案中，提供了式I化合物或其可药用盐：
其中，
R1为嘧啶基、吡啶基、咪唑基或噻唑基，其任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基和卤素；
R2和R2’各自独立地为H或C1-C3烷基；或一个R2和R2’组任选地与它们均相连的碳原子结合形成环丙基；
R3为H或-C1-C6烷基；
R4为H；
R5为被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-OC1-C3卤代烷基和卤素；
R6为H或-C1-C3烷基；
R7为H或-C1-C3烷基；
n＝1-2。
在一个实施方案中，R1为吡啶基、嘧啶基、咪唑基或噻唑基。在另一个实施方案中，R1为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为噻唑基或咪唑基。在另一个实施方案中，R1选自：
在一个实施方案中，n为1、2或3。在另一个实施方案中，n为1或2。在另一个实施方案中，n为1。
在一个实施方案中，(CR2R2’)n构成-CH2-。在另一个实施方案中，(CR2R2’)n构成-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在另一个实施方案中，(CR2R2’)n构成
在一个实施方案中，R3为H或C1-C3烷基。在另一个实施方案中R3为H或CH3。在另一个实施方案中，R3为H。
在一个实施方案中，R4为H、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-OC1-C3卤代烷基、-C3-C6环烷基或卤素。在另一个实施方案中，R4为H、-C1-C3烷基或卤素。在另一个实施方案中，R4为H。
在一个实施方案中，R5为芳基，其任选被环烷基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基或-O-芳基取代；其中所述环烷基任选被C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
在一个实施方案中，R5为被两个基团取代的芳基，所述基团独立地选自-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、环烷基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基和-OC1-C3卤代烷基；其中所述环烷基任选被C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；且其中芳基上的两个取代基任选地结合形成二环，所述二环任选地含有一个或两个氧原子；且其中所述二环任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自-C1-C6烷基和卤素。
在一个实施方案中，R5为被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自：-C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-C1-C3烷基C3-C6环烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-OC1-C3卤代烷基和卤素。在另一个实施方案中，R5为被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-OC1-C3卤代烷基和卤素。
在另一个实施方案中，R5为被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自氯、氟、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。
在一个实施方案中，R6选自：H、-C1-C3环烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基或卤素；或R6与R5的芳环结合形成四环，所述四环任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-C3-C6环烷基、-COOH和卤素；在一个实施方案中，R6选自：H、-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-OC1-C6卤代烷基或卤素。在另一个实施方案中，R6为H或C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或卤素。在另一个实施方案中，R6为H或C1-C3烷基。
在一个实施方案中，R7选自：H、-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-OC1-C3卤代烷基或卤素。在另一个实施方案中，R7为H、-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基或卤素。在另一个实施方案中，R7为H或-C1-C3烷基或卤素。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中：
R1为吡啶基、嘧啶基、咪唑基或噻唑基，其各自任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基和-C(O)C1-C6烷基；
R2和R2’各自独立地为H或C1-C6烷基；或一个R2和R2’组与它们均相连的碳原子结合形成C3-C6环烷基；
R3为H或-C1-C6烷基；
R4为H或-C1-C6烷基；
R5为被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-O-芳基和卤素；其中所述环烷基任选被C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；其中所述取代基-O-芳基任选被C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基或-OC1-C6卤代烷基取代；其中R5的苯环上的两个取代基任选地结合形成二环，所述二环任选地含有一个或两个氧原子；且其中所述二环任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自-C1-C6烷基和卤素；
R6为H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基或卤素；或R6与R5的苯环结合形成四环，所述四环任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-C3-C6环烷基和卤素；
R7为H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基或卤素；
n＝1-2。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中，
R1为嘧啶基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、唑基或三唑基，其任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C3烷基和C3-C6环烷基；
R2和R2’各自独立地为H或C1-C3烷基；或一个R2和R2’组任选地与它们均相连的碳原子结合形成C3-C6环烷基；
R3为H或-C1-C6烷基；
R4为H或-C1-C6烷基；
R5为被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-OC1-C3卤代烷基、-O-芳基和卤素；
R6为H、-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C3卤代烷基或卤素；或R6与R5的苯环结合形成四环，所述四环任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-C3-C6环烷基和卤素；
R7为H、-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基或卤素；
n＝1-4。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中，
R1为嘧啶基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、唑基或三唑基，其任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C3烷基和C3-C6环烷基；
R2和R2’各自独立地为H或C1-C3烷基；或一个R2和R2’组任选地与它们均相连的碳原子结合形成C3-C6环烷基；
R3为H或-C1-C6烷基；
R4为H或-C1-C6烷基；
R5为被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-OC1-C3卤代烷基、-O-芳基和卤素；
R6为H、-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C3卤代烷基或卤素；或R6与R5的苯环结合形成四环，所述四环任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-C3-C6环烷基和卤素；
R7为H、-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基或卤素；
n＝1-2。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中:
R1为吡啶基、嘧啶基、咪唑基或噻唑基，其各自任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基和-C(O)C1-C6烷基；
R2和R2’各自独立地为H或C1-C6烷基；或一个R2和R2’组与它们均相连的碳原子结合形成C3-C6环烷基；
R3为H或-C1-C6烷基；
R4为H或-C1-C6烷基；
R5为任选被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-C1-C6烷基、-C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-O-芳基和卤素；其中所述环烷基任选被-C1-C6烷基或-C1-C6卤代烷基取代；且
n为1或2。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中:
R1为5-元杂环基；
一个R2和R2’组结合形成环丙基；
R3和R4各自为H；
R5为任选被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-OC1-C3卤代烷基和卤素；
R6和R7均为H；且
n为3。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中:
R1为5-元杂环基；
一个R2和R2’组结合形成环丙基；
R3和R4各自为H；
R5为任选被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-OC1-C3卤代烷基和卤素；
R6和R7均为H；且
n为2。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中:
R1为5-元杂环基；
一个R2和R2’组结合形成环丙基；
R3和R4各自为H；
R5为任选被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-OC1-C3卤代烷基和卤素；
R6和R7均为H；且
n为1。
在一个实施方案中本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中:
R1为6-元杂环；
R2和R2’均为H；
R3为H或C1-C6烷基；
R4为H或C1-C6烷基；
R5为任选被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-OC1-C3卤代烷基和卤素；
R6和R7均为H；和
n为1。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中：
R1为嘧啶基，其任选被C1-C6烷基取代；
R2和R2’均为H；
R3为CH3；
R4为H；
R5为任选被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-OCF3、卤素、CH3或-OCH3；
R6和R7均为H；且
n为1。
本发明的一个实施方案提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中:
R1为嘧啶基，其任选被C1-C6烷基取代；
R2和R2’均为H；
R3为H；
R4为H；
R5为任选被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-OCF3、卤素、CH3或-OCH3；
R6和R7均为H；且
n为1。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中:
R1为噻唑基，其任选被C1-C6烷基取代；
R2和R2’均为H；
R3为H；
R4为H；
R5为任选被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自CH3、-OCF3,卤素或-OCH3；
R6和R7均为H；且
n为1。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中:
R1为吡啶基，其任选被C1-C6烷基取代；
R2和R2’均为H；
R3为H；
R4为H；
R5为任选被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自CH3、-OCF3,卤素或-OCH3；
R6和R7均为H；且
n为1。
本发明化合物包括具有本发明中公开的那些R1,R2,R2’,R3,R4,R5,R6和R7的实施方案的组合的化合物，以使变量R1-R7的各组合代表本发明中公开的那些有用的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明公开的化合物或化合物组合，其用于制备用于治疗疾病的药物，所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、肾病、房性心律失常、室性心律失常、心力衰竭、充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、急性心力衰竭、普林兹迈托氏(变异性)心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、运动引发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性局部缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、外周动脉疾病、LQT综合征、肥厚性心肌病、肺性高血压和间歇性跛行。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物在治疗中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明公开的化合物或化合物的组合，其用于制备用于治疗疾病的药物，所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、肾病、房性心律失常、室性心律失常、心力衰竭、充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、急性心力衰竭、普林兹迈托氏(变异性)心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、运动引发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性局部缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、外周动脉疾病、LQT综合征、肥厚性心肌病、肺性高血压和间歇性跛行。
在一个实施方案中，本发明的一种或多种化合物，其选自：
6-(2-丙氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-(嘧啶-2-基甲基)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氢芴并[3,2-e][1,3]嗪-2(10H)-酮,
6-(2-丙氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H+苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-丙氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-((1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)环丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-((1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)环丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)环丙基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-((1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)环丙基)甲基)-6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)环丙基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-(吡啶-2-基)环丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-(吡啶-2-基)环丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-(吡啶-2-基)环丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-(1-(吡啶-2-基)环丙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-(1-(吡啶-2-基)环丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-((2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
4-甲基-6-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
4-甲基-6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(4-氯-3-氟苯基)-4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3,4-二氯苯基)-4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
7-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
7-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3,4-二氯苯基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
8-氟-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
8-氟-6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-氯-4-氟苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
4-甲基-6-(3-苯氧基苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
1-(4-(4-甲基-2-氧代-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-6-基)苯基)环丙烷甲腈,
4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-(吡啶-4-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-(吡啶-4-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-丙氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-(嘧啶-2-基甲基)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氢芴并[3,2-e][1,3]嗪-2(10H)-酮,
6-(2-丙氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
6-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-丙氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-((1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)环丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-((1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)环丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)环丙基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-((1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)环丙基)甲基)-6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)环丙基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-(吡啶-2-基)环丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-(吡啶-2-基)环丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-(吡啶-2-基)环丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-(1-(吡啶-2-基)环丙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-(1-(吡啶-2-基)环丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-((2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
4-甲基-6-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
4-甲基-6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(4-氯-3-氟苯基)-4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3,4-二氯苯基)-4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
7-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
7-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3,4-二氯苯基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
8-氟-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
8-氟-6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-氯-4-氟苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
4-甲基-6-(3-苯氧基苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
6-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
1-(4-(4-甲基-2-氧代-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-6-基)苯基)环丙烷甲腈,
4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮,
3-(吡啶-4-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮，和
3-(吡啶-4-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮；
或其可药用盐。
4.其它实施方案
在一些实施方案中，本发明提供的化合物在治疗已知响应于晚钠通道阻断剂的病症或疾病中是有效的，所述病症或疾病包括但不限于心血管疾病，如房性心律失常(例如心房颤动)、室性心律失常(例如心室颤动或室性心动过速)、普林兹迈托氏(变异性)心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、局部缺血和在心脏、肾、肝和脑中的再灌注损伤、运动引发的心绞痛、肺性高血压、充血性心脏病(包括舒张性和收缩性心力衰竭)以及心肌梗塞。在一些实施方案中，本发明提供的化合物可用于治疗影响神经肌肉系统导致疼痛、瘙痒、癫痫发作或瘫痪的疾病，或用于治疗糖尿病或胰岛素敏感性降低，以及与糖尿病相关的疾病状态，如糖尿病性周围神经病变。
本发明的具体化合物还可具有足够的活性以调节神经元钠通道，即Nav1.1、1.2、1.3、1.5、1.7和/或1.8，并且可以具有合适的药物代谢动力学性质使得它们在中枢神经和/或周围神经系统方面是有活性的。因此，本发明化合物还可以用于治疗神经源性癫痫或疼痛或瘙痒或头疼。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物(尤其是人类)中的疾病状态的方法，该疾病状态可以通过能够降低晚钠电流的药剂的治疗来缓解，所述方法包括向有此需要的所述哺乳动物(尤其是人类)给药治疗有效剂量的式I化合物或本发明公开的其它新化合物或化合物的组合。在另一个实施方案中，该疾病状态为心血管疾病，其选自房性和室性心律失常、心力衰竭、普林兹迈托氏(变异性)心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、运动引发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性局部缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、外周动脉疾病、肺性高血压以及间歇性跛行中的一种或多种。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明公开的式(I)化合物，其用于治疗长QT综合征，包括向有此需要的人类给药有效剂量的所述式(I)化合物。具体地，在一个实施方案中，本发明提供了有用于治疗长QT综合征的化合物，所述长QT综合征选自LQT1、LQT2、LQT3、LQT4和LQT5，包括向有此需要的人类给药有效量的所述式(I)化合物。
“长QT综合征”或“LQTS”是由心脏细胞中被称为离子通道的蛋白质结构或调节离子通道活性的蛋白质结构的功能障碍而引起的。这些通道控制离子(如钾、钠和钙分子)的流动。这些离子在细胞中的流入和流出产生心脏的电活动。这些通道的异常可以是后天的或先天的。后天形式通常是由处方药物引起的，然而当在产生或“编码”控制电复极化的多种通道之一的几种基因之一发生突变时则产生先天形式。突变的基因产生异常通道形成，由于这些异常通道是功能失调的，心脏的电复极化所需时间变得更长。通过心电图(ECG,EKG)上延长的QT间期而证明这一点。
“QT延长”或延长的QT间期使得心脏容易发生多形性室性心动过速，其中一种为快速异常心律，被称为尖端扭转型室性心动过速。校正的QT间期(或“QTc”)表示标准化为60次/分钟的心率的QT间期。存在几种计算QTc的方法，如Bazett公式(QTB＝QT/√RR)、Fridericia公式(QTB＝QT/3√RR)或基于回归的方法(QTLC＝QT+0.154(1-RR)，其中RR为从一个QRS波群的起点到下一个QRS波群起点的间期。
先天性LQTS是通过在15种基因中的至少一种中的突变引起的，其中在三种基因中的突变占基因型阳性病例的约70％(LQT1-LQT3)：
疾病 基因 染色体 离子通道或蛋白质
LQT1 KCNQ1(KVLQT1) 11p15.5 IKs亚单元*
LQT2 HERG 7q35-46 IKr
LQT3 SCN5A 3q21-24 INa
LQT4 ANKB 4q25-27 锚蛋白B
LQT5 KCNE1(MinK) 21q22.1 IKs亚单元
*KVLQT1新突变的纯合子携带者具有Jervell,Lange-Nielsen综合征。KVLQT1和MinK共组装形成IKs通道。
对于后天性LQTS以及先天性LQTS，上表中所列的LQT疾病和离子通道均相同。当在产生或“编码”控制电复极化的离子通道或离子通道调节剂之一的几种基因之一发生突变时，产生LQTS的先天形式。存在先天LQTS的至少15种不同的形式，表征为LQT1-LQT15。它们最初通过ECG扫描的不同形状来表征，并随后与特异性基因突变相联系。LQT1形式是最常见的，其占基因型患者的约30-35％。LQT2其次，为约25-30％，且来自SCN5A突变的LQT3占据约5-10％。具有两种突变的患者似乎占所有患者的低于1％，但随着使用更新的基因技术对更多的患者进行研究，该数据可能会变化。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明公开的式(I)化合物，其用于治疗肥厚性心肌病(HCM)，包括向有此需要的人类给药治疗有效量的所述式(I)化合物。“肥厚性心肌病”是这样一种疾病，其中心脏肌肉(心肌)变得异常肥厚或肥大。该变厚的心肌会使得心脏在泵血时更加困难。肥厚性心肌病可影响心脏的电系统。HCM是最常见的遗传性心脏疾病，其在约500人中就影响1个人。它是由编码心脏肌节的重要成分的基因中的常染色体显性突变引起的。临床上识别HCM为无法解释的左心室(LV)肥大(通常心室壁厚度≥15mm)，且缺少其它能够产生该观察到的肥大程度的心脏状况或全身性状况。通常的症状包括呼吸短促、心绞痛、心悸、疲劳和晕厥。在少数患者中，心源性猝死会是第一征兆。HCM是年轻人中心源性猝死的主要诱因。
在另一个实施方案中，适合用式I化合物治疗的疾病状态为糖尿病或糖尿病性周围神经病变。在进一步的实施方案中，该疾病状态导致下列中的一种或多种：神经性疼痛、癫痫、头疼、癫痫发作或瘫痪。
在一个实施方案中，本发明提供了在哺乳动物(尤其是人类)中治疗糖尿病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物(尤其是人类)给药治疗有效剂量的式I化合物或本发明公开的其它新化合物或其组合。糖尿病是通过以下表征的疾病：高血糖；脂质、碳水化合物和蛋白质的代谢变化；以及血管疾病并发症风险增加。糖尿病越来越成为一个公众健康问题，因为其与年龄和肥胖的增加有关。
主要存在两种类型的糖尿病：1)I型，也被称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)和2)II型，也被称为胰岛素独立型或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。两种类型的糖尿病均是由于循环胰岛素量的不足和/或周围组织对胰岛素的响应降低而引起的。
I型糖尿病是由于机体无法产生胰岛素(一种“开启”机体细胞、使得葡萄糖进入其中并为其提供动力的激素)导致的。I型糖尿病的并发症包括心脏病和中风；视网膜病(眼病)；肾病(肾病变)；神经病变(神经损伤)；以及对良好的皮肤、足和口腔健康的维护。
II型糖尿病是由于机体无法产生足够的胰岛素或者细胞无法使用由机体天然生成的胰岛素而导致的。该病症被称为胰岛素抵抗，其中机体无法对胰岛素实现最优使用。II型糖尿病通常伴随高血压，并因此可导致心脏疾病。在患有II型糖尿病的患者中，压力、感染和药物(如皮质激素)也可导致严重升高的血糖水平。伴随着脱水，患有II型糖尿病的患者中严重的血糖升高可导致血液渗透压的增加(高渗状态)。该状态可导致失明。
已建议雷诺嗪(，晚INa(INaL)的一种选择性抑制剂)可作为在糖尿病的小鼠中引起β-细胞保存并以葡萄糖依赖型的方式增加胰岛素分泌的抗糖尿病药(参见Y.Ning等人JPharmacolExpTher.2011,337(1),50-8)。因此认为式(I)化合物或本发明公开的新化合物或其组合可有效地以单独使用或与雷诺嗪或其它抗糖尿病药组合来治疗糖尿病。
5.药物组合物和给药
根据本发明提供的化合物通常以药物组合物的形式给药。因而本发明提供药物组合物，其含有：作为活性成分的一种或多种本发明所述的化合物或其可药用盐或酯，以及一种或多种可药用赋形剂、载体，包括惰性固体稀释剂和填充剂，稀释剂，包括无菌水溶液和各种有机溶剂，渗透增强剂，增溶剂，和佐剂。该药物组合物可以单独给药或与其他治疗剂共同给药。该药物组合物以制药领域中公知的方式制备(参见，例如Remington’sPharmaceuticalSciences,MacePublishingCo.,Philadelphia,PA17thEd.(1985)；以及ModernPharmaceutics,MarcelDekker,Inc.3rdEd.(G.S.Banker&C.T.Rhodes,Eds.)。
药物组合物可以通过任何具有类似效用的药剂可接受的给药方式以单剂量或多剂量给药，例如包括直肠、口腔、鼻内和经皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠外、肌内、皮下、口服、局部、作为吸入剂或经过浸渍或涂布装置(如支架)或插入动脉的圆柱状聚合物。本领域技术人员知晓用于制备和/或给药本发明所述的制剂的方法和操作。
一种给药方式为胃肠外给药，尤其是通过注射。本发明的新组合物可用于注射给药，包括水或油悬浮液、或乳液，采用芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油、以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液、以及类似的药物载体。通常也将盐水溶液用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等(以及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。适当的流动性可以通过如下方法来保持，例如，通过使用包衣(如卵磷脂)，在分散剂的情况下通过保持所需要的颗粒尺寸，以及通过使用表面活性剂。可通过使用各种抗菌剂和抗真菌剂来达到预防微生物的作用，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。
可注射的无菌溶液的制备如下：在具有上文所列举的各种其它成分的适当溶剂中加入所需量的根据本发明化合物，如果需要的话，接着通过过滤灭菌。一般，分散剂的制备如下：将各种经灭菌的活性成分加入无菌载体中，其包含基本的分散介质和以上所列举的所需的其它成分。在无菌粉末用于制备可注射的无菌溶液的情况中，优选的制备方法采用真空干燥和冻干技术，其由先前无菌过滤的溶液产生活性成分以及任何额外的所需成分的粉末。对于胃肠外给药，制备无菌可注射溶液，其含有治疗有效量(例如0.1mg至700mg)的本发明所述的化合物。然而应理解，该化合物的实际给药量通常由医师根据相关情况来决定，包括所要治疗的病症、所选择的给药途径、实际给药的化合物及其相对活性、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
口服给药是给药根据本发明化合物的另一途径。给药可通过胶囊或肠溶衣片剂或类似物进行。在制备包含本文所述的至少一种化合物的药物组合物时，活性成分通常用赋形剂稀释和/或封装在这样的载体中，以使可以呈现胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料(如上所述)，对于活性成分而言，其起到载剂、载体或介质的作用。因而，该组合物的形式可以是片剂、丸剂、粉末、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏剂(含有例如高达10％重量的活性化合物)、软胶囊和硬胶囊、可注射无菌溶液以及无菌封装的粉末。
合适赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。该制剂还可包括：润滑剂，如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如羟苯甲酯和羟苯丙酯；甜味剂；以及调味剂。
通过采用本领域已知的操作可以配制出本发明化合物，以便在对患者给药后可提供活性成分的快速、持续或延缓释放。用于口服给药的控释递送系统包括含有聚合物涂布的贮器或药物-聚合物基质制剂的渗透泵系统和溶解系统。控释系统的实例在美国专利3,845,770；4,326,525；4,902,514；和5,616,345中给出。本发明使用方法的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。该透皮贴剂可用于提供受控量的本发明化合物的连续或不连续注入。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域熟知的。参见，例如美国专利5,023,252、4,992,445和5,001,139。可构造该贴剂以用于连续、脉冲或按需要递送药剂。
组合物优选配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指物理上分离的单位，适用于人类对象和其它哺乳动物的单元剂量，每个单位包含预定量的活性材料，其经计算结合合适的药物赋形剂(例如作为片剂、胶囊或安瓿)以产生所需要的治疗效果。化合物通常以有效药物量给药。对于口服给药而言，每剂量单位可含有1mg至1g或100mg至500mg、200mg至400mg或400mg至800mg的本发明所述的化合物。对于胃肠外给药而言，合适的剂量可为0.1mg至700mg、1mg至300mg或5mg至100mg的本发明所述的化合物。然而，应理解，实际给药的化合物的量将由医师根据相关情况决定，包括所要治疗的疾病、所选的给药途径、实际给药的化合物及其相关活性、个体患者的年龄、体重和反映、患者症状的严重程度等。
为了制备诸如片剂这样的固体组合物，主要活性成分与药物赋形剂混合形成含有本发明化合物的均相混合物的固体预配制组合物。当提到这些预配制组合物均为均相时，它是指活性成分均匀地分散到整个组合物中，从而使组合物可以容易被细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。
本发明的片剂或丸剂可以进行包衣或通过其它方式进行复方以提供剂型，其具有作用时间长、或保护免受胃的酸性条件的优点。例如，片剂或丸剂可包括内部剂量成分和外部剂量成分，后者以包封的形式裹住前者。这两种成分可用肠溶层隔开，该肠溶层用于阻止成分在胃中崩解并使得内部成分完整地进入十二指肠或被延缓释放。各种材料都可用于该肠溶层或包衣，这些材料包括许多聚合物酸，以及聚合物酸与这样的材料(如虫胶、十六烷醇和乙酸纤维素)的混合物。
用于吸入剂或吹入剂的组合物包括在可药用的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可包含适当的如上文所述的可药用赋形剂。优选地，这些组合物可通过口服或鼻吸入途径给药，以产生局部或全身性效应。优选的可药用溶剂中的组合物可用惰性气体进行雾化。雾化的溶液可通过雾化装置，或者雾化装置与面罩吸入器或间歇式正压呼吸机相连直接吸入。可以适当的方式通过递送制剂的装置给药溶液、悬浮剂或粉末组合物，优选口服或鼻内给药。
组合治疗
通过给药本发明的晚钠通道阻断剂治疗的患者通常呈现的疾病或病症能从用其他治疗剂治疗而获益。这些疾病或病症具有心血管特性或涉及肺病、代谢紊乱、胃肠道障碍等。此外，通过给药本发明的晚钠通道阻断剂治疗的一些冠心病患者呈现的病症可通过用作为抗生素、止痛剂和/或抗抑郁药以及抗焦虑药的治疗剂治疗而获益。
心血管药剂组合治疗
能从本发明的晚钠通道阻断剂与其他治疗剂组合治疗获益的心血管相关疾病或病症包括但不限于：心绞痛，包括稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛(UA)、运动引发的心绞痛、变异型心绞痛；心律失常；间歇性跛行；心肌梗塞，包括非-STE心肌梗塞(NSTEMI)；肺性高血压，包括肺动脉高压；心力衰竭，包括充血性(或慢性)心力衰竭和舒张性心力衰竭以及具有保留射血分数的心力衰竭(舒张期功能障碍)、急性心力衰竭；或复发性局部缺血。
适合于治疗心血管相关疾病或病症的治疗剂包括抗心绞痛药、抗心力衰竭药、抗血栓药、抗心律失常药、抗高血压药和降脂药。
本发明的晚钠通道阻断剂与适合于治疗心血管相关病症的治疗剂的共同给药使得能够提高目前接受治疗的患者的护理治疗标准。在一些实施方案中，本发明的晚钠通道阻断剂与雷诺嗪共同给药。
抗心绞痛药
抗心绞痛药包括β-阻断剂,钙通道阻断剂和硝酸酯。β阻断剂减少心脏对氧的需要，通过减少其工作负载导致心率降低和强心脏收缩减少。β-阻断剂的实例包括醋丁洛尔阿替洛尔倍他洛尔比索洛尔/氢氯噻嗪比索洛尔卡替洛尔艾司洛尔拉贝洛尔 美托洛尔 纳多洛尔普萘洛尔索他洛尔和噻吗洛尔
硝酸酯扩张动脉和静脉，从而提高冠状动脉血流量并降低血压。硝酸酯的实例包括硝酸甘油、硝酸酯贴剂、硝酸异山梨酯以及5-单硝酸异山梨酯。
钙通道阻断剂防止钙向心脏和血管细胞内的正常流动，导致血管舒张，从而提高血液和氧向心脏的供应。该通道阻断剂的实例包括氨氯地平苄普地尔地尔硫卓费乐地平硝苯地平尼莫地平尼索地平维拉帕米和尼卡地平。
抗心力衰竭药
用于治疗心力衰竭的药剂包括利尿剂、ACE抑制剂、血管扩张剂和强心苷类。利尿剂消除在组织和循环系统中的过量流体，从而缓解了许多心力衰竭的症状。利尿剂的实例包括氢氯噻嗪、美托拉宗呋塞米布美他尼螺内酯和依普利酮
血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂通过扩张血管和降低对血流的阻力而减少心脏的工作负荷。ACE抑制剂的实例包括贝那普利卡托普利依那普利福辛普利赖诺普利 莫昔普利培哚普利喹那普利雷米普利和群多普利
血管扩张剂通过使血管舒张和扩张而减少对血管的压力。血管扩张剂的实例包括肼苯哒嗪、二氮嗪、哌唑嗪、可乐定和甲基多巴。ACE抑制剂、硝酸酯、钾通道活化剂和钙通道阻断剂也起到血管扩张剂的作用。
强心苷类是提高心脏收缩力量的化合物。这些化合物增强心脏的泵送能力并改善不规则的心跳活动。强心苷类的实例包括洋地黄、地高辛和洋地黄毒苷。
抗血栓药
抗血栓药抑制血液的凝固能力。存在三种主要类型的抗血栓药-血小板抑制剂、抗凝血药和溶血栓药。
血小板抑制剂抑制血小板的凝固活性，从而减少血管中的凝块。血小板抑制剂的实例包括乙酰水杨酸(阿司匹林)、噻氯匹啶、氯吡格雷普拉格雷双嘧达莫、西洛他唑、潘生丁、磺吡酮、双嘧达莫、吲哚美辛和糖蛋白llb/llla抑制剂、如阿昔单抗、替罗非班和依替巴肽β阻断剂和钙通道阻断剂也具有血小板抑制作用。
抗凝血药防止血凝块生长变大并防止新凝块的形成。抗凝血药的实例包括比伐卢定华法林未分级的肝素、低分子量肝素、达那肝素、来匹卢定和阿加曲班。
溶血栓药的作用是分解已有血凝块。溶血栓药的实例包括链激酶、尿激酶和替奈普酶(TNK)和组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)。
抗心律失常药
抗心律失常药用于治疗心率和心律的障碍。抗心律失常药的实例包括胺碘酮、决奈达隆、奎尼丁、普鲁卡因胺、利多卡因和普罗帕酮。强心苷类和β阻断剂也被用作抗心律失常药。
与胺碘酮和决奈达隆的组合尤其有意义(参见美国专利申请公开2010/0056536和美国专利申请公开2011/0183990，其全文合并于此)。
抗高血压药
抗高血压药用于治疗高血压，即其中血压持续高于正常值的病症。高血压与心血管疾病的许多方面有关，包括充血性心力衰竭、动脉粥样硬化和凝块形成。抗高血压药的实例包括α-1-肾上腺素能拮抗剂，如哌唑嗪甲磺酸多沙唑嗪盐酸哌唑嗪哌唑嗪、泊利噻嗪和盐酸特拉唑嗪β-肾上腺素能拮抗剂，如普萘洛尔纳多洛尔噻吗洛尔美托洛尔和吲哚洛尔中枢α-肾上腺素能受体激动剂，如盐酸可乐定盐酸可乐定和氯噻酮醋酸胍那苄盐酸胍法辛甲基多巴甲基多巴和氯噻嗪甲基多巴和氢氯噻嗪复合α/β-肾上腺素能拮抗剂，如拉贝洛尔卡维地洛肾上腺素能神经元阻断剂，如胍乙啶利血平作用于中枢神经系统的抗高血压药，如可乐定甲基多巴胍那苄抗血管紧张素II药；ACE抑制剂，如培哚普利卡托普利依那普利赖诺普利血管紧张素-II受体拮抗剂，如坎地沙坦依普沙坦依贝沙坦氯沙坦替米沙坦缬沙坦钙通道阻断剂，如维拉帕米地尔硫卓硝苯地平利尿剂；直接血管扩张剂，如硝普钠二氮嗪肼苯哒嗪米诺地尔米诺地尔；和钾通道活化剂，如阿里卡林、比卡林、克罗卡林、依马卡林、尼可地尔和吡那地尔。患有高血压的患者可以通过使用组合疗法的治疗而获益，该治疗包括向患者给药本发明中公开的式I化合物与至少一种抗高血压治疗剂的组合。
降脂药
降脂药用于降低血液中存在的胆固醇或脂肪糖的量。降脂药的实例包括苯扎贝特环丙贝特和他汀类药物，如阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀美伐他汀、匹伐他汀帕伐他汀罗苏伐他汀和辛伐他汀
在本发明中，呈现急性冠心病事件的患者经常患有继发性医学病症，如代谢紊乱、肺部障碍、周围血管障碍或胃肠道障碍中的一种或多种。该患者可受益于使用组合疗法的治疗，包括向有此需要的患者给药与至少一种治疗剂(本发明公开的潜在的组合治疗剂)组合的式I化合物。
肺部障碍组合治疗
肺部障碍是指与肺有关的任何疾病或病症。肺部障碍的实例包括但不限于肺性高血压、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎和肺气肿。用于治疗肺部障碍的治疗剂的实例包括：支气管扩张剂(包括β2激动剂和抗胆碱能类)、皮质激素和电解质补充剂。用于治疗肺部障碍的治疗剂的具体实例包括肾上腺素、特布他林沙丁胺醇沙美特罗茶碱、异丙托溴铵噻托溴铵甲基泼尼松龙镁和钾。
肺动脉高压(PAH)为肺部障碍的一种形式。有效用于治疗PAH的化合物包括内皮素受体拮抗剂、PDE5受体拮抗剂等。有效用于治疗PAH的药剂的实例包括例如，安立生坦波生坦马西替坦利奥西呱依前列醇钠曲前列环素(tresprostinil)西地那非他达拉非
本发明化合物可用于治疗或预防肺部障碍，包括将本发明的所述化合物与用于治疗肺部障碍的一种或多种药剂组合给药。
代谢紊乱组合治疗
代谢紊乱的实例包括但不限于：糖尿病(包括I型和II型糖尿病)、代谢综合征、血脂异常、肥胖、葡糖不耐受、高血压、血清胆固醇升高和甘油三酯升高。
用于治疗代谢紊乱的治疗剂的实例包括抗高血压药和降脂药，如上述“心血管药剂组合治疗”部分中所描述的。用于治疗代谢紊乱的其它治疗剂包括胰岛素、磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂类和肠降血糖素类似物。本发明化合物可用于治疗或预防代谢紊乱，包括将本发明的所述化合物单独给药至有此需要的患者，或向有此需要的患者组合给药本发明的所述化合物与用于治疗代谢紊乱的一种或多种药剂。
周围血管障碍组合治疗
周围血管障碍是与位于心脏和脑外部的血管(动脉和静脉)相关的疾病，包括，例如外周动脉疾病(PAD)，即当供应血液到内部器官、臂和腿的动脉因为动脉粥样硬化而变得完全或部分堵塞时产生的病症。本发明化合物可用于治疗或预防周围血管障碍，包括将本发明的所述化合物单独给药至有此需要的患者，或向有此需要的患者组合给药本发明的所述化合物与用于治疗周围血管障碍的一种或多种药剂。
胃肠道障碍组合治疗
胃肠道障碍是指与胃肠道相关的疾病或病症。胃肠道障碍的实例包括胃食管返流疾病(GERD)、炎性肠病(IBD)、胃肠炎、胃炎和消化性溃疡病和胰腺炎。
用于治疗胃肠道障碍的治疗剂的实例包括质子泵抑制剂，如泮托拉唑兰索拉唑艾美拉唑奥美拉唑雷贝拉唑；H2阻断剂、如西米替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁前列腺素、如米索前列醇硫糖铝；和抗酸药。
抗生素,止痛药,抗抑郁药和抗焦虑药组合治疗
患有急性冠心病事件的患者呈现的病症受益于一种或多种治疗剂(其为抗生素、止痛药、抗抑郁药和抗焦虑药)与本发明中公开的化合物的组合给药。
抗生素
抗生素是杀死微生物(包括细菌和真菌)或使其停止生长的治疗剂。抗生素的实例包括：β-内酰胺抗生素，包括青霉素类(阿莫西林)；头孢菌素类，如头孢唑啉、头孢呋辛、头孢羟氨苄头孢氨苄头孢拉定头孢克洛头孢呋辛酯头孢丙烯劳拉头孢头孢克肟头孢泊肟酯头孢布坦头孢地尼头孢曲松碳青霉烯类和单酰胺菌素类；四环素类，如四环素；大环内酯抗生素，如红霉素；氨基糖苷类，如庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星；喹诺酮类，如环丙沙星；环肽类，如万古霉素、链阳菌素类、多粘菌素类；林可胺类，如克林霉素；唑烷酮类，如利奈唑胺；和磺胺抗生素类，如磺胺异唑。本发明化合物可用于治疗或预防细菌感染，包括将本发明的所述化合物单独给药至有此需要的患者，或向有此需要的患者组合给药本发明的所述化合物与用于治疗细菌感染的一种或多种药剂。
止痛药
止痛药是用于缓解疼痛的治疗剂。止痛药的实例包括阿片类和吗啡模拟剂，如芬太尼和吗啡；对乙酰氨基酚；NSAID和COX-2抑制剂。由于本发明的晚钠通道阻断剂通过抑制NaV1.7和1.8钠通道来治疗神经性疼痛的能力，其与止痛药的组合是特别希望的。参见美国专利申请公开20090203707。
抗抑郁药和抗焦虑药
抗抑郁药和抗焦虑药包括用于治疗焦虑障碍、抑郁的那些药剂以及用作镇静药和镇定剂的那些药剂。抗抑郁药和抗焦虑药的实例包括苯并二氮类，如地西泮、劳拉西泮和咪达唑仑；苯并二氮类(enzodiazepines)；巴比土酸盐类；格鲁米特；水合氯醛；甲丙氨酯；舍曲林 依他普仑氟西汀 文拉法辛西酞普兰帕罗西丁曲唑酮阿米替林和安非他酮
因此，本发明的一个方面提供了一种组合物，其包含本发明的晚钠通道阻断剂和至少一种本发明公开的治疗剂以用于组合治疗或预防。在可替换的实施方案中，该组合物包含本发明的晚钠通道阻断剂和至少两种治疗剂以用于组合治疗或预防。在进一步的可替换的实施方案中，该组合物包含本发明的晚钠通道阻断剂和至少三种治疗剂、本发明的晚钠通道阻断剂和至少四种治疗剂，或本发明的晚钠通道阻断剂和至少五种治疗剂。
组合治疗的方法包括：共同给药包含本发明的晚钠通道阻断剂和一种或多种治疗剂的单一制剂，基本上同时给药超过一种包含本发明的晚钠通道阻断剂和一种或多种治疗剂的制剂，以任何顺序相继给药本发明的晚钠通道阻断剂和一种或多种治疗剂，其中优选存在本发明的晚钠通道阻断剂与一种或多种治疗剂同时发挥其治疗作用的时间段。
6.实施例化合物的合成
本发明化合物可以利用本文中公开的方法及其常规改进进行制备，所述改进对于本文的公开内容以及本领域熟知的方法显而易见。除了本文教导的之外，可以使用常规和熟知的合成方法。本文描述的化合物(例如具有式I、II或其它通式描述的结构的化合物或本文所述的化合物)的合成可以在如以下实施例中所描述的那样实现。如果可获得，试剂可以例如从SigmaAldrich或其它化学品供应商处商购。
一般合成
根据本发明化合物的典型实施方案可以利用以下描述的一般反应方案进行合成。显而易见的是，对于取代基被定义的给定期望产物，必要的起始原料通常可以通过检查本文所述的一般反应方案而确定。起始原料典型地获自商业来源或利用公开的方法进行合成。对于合成作为本发明实施方案的化合物，检查待跟进本文所公开的方案合成的化合物的结构将提供各个取代基的鉴别。
合成反应参数
本发明化合物可以使用例如以下的一般方法和操作由易于获得的起始原料制备。应理解，除非另外说明，否则当给出典型的或优选的方法条件时(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，也可使用其它的方法条件。最优的或合适的反应条件可随所用的具体反应物或溶剂而变化，但本领域技术人员通过常规优化程序或通过参照现有技术可以确定该条件。
此外，对本领域技术人员显而易见的是，可能需要常规的保护基团来防止某些官能团发生不期望的反应。各官能团的合适的保护基团以及对具体官能团的保护和脱保护来说合适的条件是本领域众所周知的。例如，在T.W.Greene和G.M.Wuts(1999)ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,3rdEdition,Wiley,NewYork以及其中引用的参考文献中描述了多种保护基团。
此外，本发明化合物可包含一个或多个手性中心。因此，如果需要，可将该化合物作为纯的立体异构体制备，或将其分离为纯的立体异构体，即作为独立的对映异构体或非对映异构体或作为立体异构体富集的混合物。除非另外说明，否则所有这些立体异构体(以及富集混合物)都被包括在本发明的范围内。可以使用例如本领域众所周知的任选的活性起始原料或立体选择性试剂制备纯的立体异构体(或富集混合物)。或者，可使用例如手性柱色谱、手性拆分剂等分离该化合物的外消旋混合物。
以下反应的起始原料为已知化合物，或者可以通过已知操作或其显而易见的修改方案而制备。例如，多种起始原料可获自商业供应商，如AldrichChemicalCo.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)。其它可通过标准参考文献中所述的操作或其显而易见的修改方案而制备，如FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis,Volumes1-15(JohnWiley,andSons,1991)、Rodd'sChemistryofCarbonCompounds,Volumes1-5,andSupplementals(ElsevierSciencePublishers,1989)、organicReactions,Volumes1-40(JohnWiley,andSons,1991)、March'sAdvancedOrganicChemistry,(JohnWiley,andSons,5thEdition,2001)和Larock'sComprehensiveOrganicTransformations(VCHPublishersInc.,1989)。
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在结合其进行描述的反应条件下是惰性的溶剂(包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、甲醇、吡啶等)。除非有相反规定，在本发明的反应中使用的溶剂是惰性有机溶剂，并且反应在惰性气体，优选氮气下进行。
术语“q.s.(足量)”是指添加足够的量以实现所描述的功能，例如使溶液达到期望的体积(即100％)。
式I化合物的合成
方案1
通常，使用具有期望的R4,R6,和R7取代基的式(1)的水杨醛衍生物作为具有合适的离去基团(例如溴或其它合适的离去基团)的起始原料。式(1)的化合物在还原胺化反应中与具有期望的式(I)的(CR2R2’)n-R1基团的合适的胺反应形成仲胺偶联产物(3)。本领域技术人员知晓实现还原胺化反应的方法。使用二咪唑基羰基(也被称作羰基二咪唑(CDI))在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下通过羰基插入反应使化合物(3)环化以形成苯并异嗪酮化合物4。中间体(4)与R5基团的硼酸或硼酸酯源的钯催化(Suzuki)偶联提供了所示的式(6)化合物。
本领域技术人员知晓，根据期望的式(I)化合物或本文公开的其它化合物，其它具有芳基、杂芳基或杂环核的R5基团可作为硼酸偶联伴侣或其它偶联反应伴侣引入，以制备具有芳基、杂芳基或杂环的R5基团的化合物(6)或式(I)化合物的期望的类似物。
具有杂环R1基团(例如咪唑基、嘧啶基或噻唑基)的式(I)化合物的制备可通过用具有杂环端基的胺起始而完成。以下方案2为以上一般方案1的具体实例，其显示了化合物(12)的形成，其中R1为杂环，例如嘧啶基。
方案2
如以上方案2所示，任选取代的2-羟基-5-溴苯甲醛(7)与任选取代的2-氨基甲基嘧啶盐酸盐(8)在还原胺化条件下反应，提供偶联胺产物(9)。例如，可使用还原剂(如硼氢化钠)在合适的溶剂或溶剂混合物中(如四氢呋喃或1:1THF/MeOH)、在合适的碱中(如二异丙基乙基胺)并在合适的反应条件下(如约室温)进行还原胺化以提供偶联产物(9)。偶联产物(9)随后在已知的羰基插入反应条件下或在本发明中实施例部分所公开的条件下与羰基二咪唑(CDI)反应。例如，可在合适的溶剂(如四氢呋喃)、合适的碱(如三乙胺)、以及合适的反应条件(例如约65℃)进行偶联以提供氨基甲酸酯产物(10)。氨基甲酸酯(10)随后在合适的催化反应条件(例如Pd(dppf)、K2CO3、甲苯/IPA/H2O混合物(3:1:1))与任选取代的苯基硼酸(11)(或其它芳基、杂芳基或杂环的硼酸或酯)以提供期望的化合物(12)或式(I)的类似物或本文的其它实施方案。
任选的核合成
在一个实施方案中，本发明化合物可通过倒推醛和胺的来源以产生还原胺化产物。例如，方案3强调了使用还原胺化伴侣以形成式(I)化合物或本文所公开的其它实施方案，R1为杂环(例如任选取代的噻唑基)。该方案也可适用于其中R1为芳基或杂芳基的本发明化合物。在方案(3)中，醛(13)与苄基胺化合物(14)在还原胺化条件下反应提供化合物(15)。化合物(15)被羰基化以形成环状氨基甲酸酯(16)，其随后与任选取代的苯基硼酸(17)或酯(或任选取代的杂芳基或杂环的硼酸或酯)通过Suzuki偶联反应偶联以获得化合物(18)。
方案3
其中R3为烷基或其它公开的取代基的式(I)化合物或其它本文公开的实施方案可通过使用相应的酮代替醛而制备。
方案4
例如，方案4显示了化合物(22)，以酮(19)起始的式(I)化合物的合成。酮(19)通过此前描述的操作被胺(2)还原胺化以产生偶联仲胺(19)。胺(19)被羰基化以形成氨基甲酸酯(20)。氨基甲酸酯(20)与作为硼酸或酯引入的R5基团偶联以提供化合物(22)。
其中R6与R5的苯环结合形成四环且所述四环任选被1或2个基团取代的式(I)化合物可根据以下方案5的操作或本领域技术人员已知的其修改方案而制备。
如方案5所示，在式(I)化合物的R6位置上具有烷基(例如甲基)取代基的合适的取代的水杨醛衍生物可与胺(8)在还原胺化条件下反应以产生化合物(23)。化合物(23)随后使用本文所述的羰基插入操作被环化以形成氨基甲酸酯(24)。氨基甲酸酯(24)随后使用此前描述得Suzuki偶联操作与具有合适的取代的离去基团(如卤素)的硼酸源偶联以形成中间体(25)。然后使用合适的配体(例如1,3-二(2,6-二异丙基苯基)-1H-咪唑-3-鎓盐酸盐)和本发明中公开的或本领域技术人员已知的反应条件通过苄基C-H键的钯催化活化使偶联产物(25)环化成为四环产物(27)。参见例如，Tao,TinWu等人,Synthesizedofmethylene-bridgePolyarenesthroughPalladiumCatalyzedActivationofBenzylicCarbon-HydrogenBond,Adv.Synth.Catal.2010,352,3267-3274。
在以上提供的方案中，还应理解该反应会导致产生几种异构体产物，其中的任何一种或所有都可使用常规技术分离和纯化。
实施例
包括以下实施例以阐明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应当理解，以下实施例中公开的技术代表了发明人发现的在本发明的实践中作用良好的技术，并因而可以认为构成用于其实践的优选模式。然而，依照本发明公开的内容，本领域技术人员应当理解，在不背离本发明的精神和范围时，可以在所公开的具体实施方案中进行许多改变并且仍然获得相同或相似的结果。
简写和缩写列表
简写意义
℃摄氏度
anal分析级
ATP腺苷-5'-三磷酸
ATXII地中海槽沟海葵毒素(Anemoniasulcatatoxin)
ACN乙腈
CHO中国仓鼠卵巢
conc.浓缩的，浓的
d二重峰
DABCO1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
dd双二重峰
DCM二氯甲烷
DIPEAN,N-二异丙基乙基胺
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
dppf1,1'-二(二苯基膦)二茂铁
EA乙醇
ECF胞外液
EDTA乙二胺四乙酸
EGTA乙二醇四乙酸
equiv/eq当量
ESI电喷雾离子化
Ac乙酸盐/酯
Et乙基
g克
HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)
HATU2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
脲鎓六氟磷酸盐
hERG人类Ether-à-go-go相关基因
HPLC高效液相色谱
h小时
Hz赫兹
IC50半数抑制浓度
IMR-32人神经母细胞瘤细胞系
J偶合常数
Kg千克
kHz千赫兹
LCMS/LC-MS液相色谱-质谱
M摩尔浓度
m多重峰
m/z质荷比
M+质量峰
M+H质量峰加氢
Me甲基
mg毫克
MHz兆赫兹
min/m分钟
ml/mL毫升
mM毫摩尔浓度
mmol毫摩尔
nmol纳摩尔
mOsmol毫渗摩尔
MRM磁共振显微仪
MS质谱
ms毫秒
mV毫伏
mw微波
N当量浓度
mol摩尔
NMR核磁共振
pA皮安
Ph苯基
prep制备型
q.s.足以实现所描述的功能的量
Rf保留因子
RT/rt室温
s秒
s单峰
SEM平均标准偏差
t三重峰
TBTonic阻断
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱
TTX河豚毒素
UDB使用依赖性阻断
WT野生型
δ化学位移
μg微克
μL/μl微升
μM微摩尔浓度
μm微米
μmol微摩尔
实施例
实施例1
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
在THF:MeOH(20:2mL)混合物中混合5-溴水杨醛(2.49mmol)和2-氨基甲基嘧啶盐酸盐(3.73mmol)，随后加入N,N-二异丙基乙基胺(5-7mmol)。在室温在N2中将混合物搅拌几小时。反应完成或基本完成后，加入1当量的NaBH4，并在室温将混合物搅拌过夜。用1NHCl将过量的氢化物猝灭。将混合物浓缩以除去多数的有机溶剂。加入水，并将有机相用DCM萃取。浓缩有机相得到A。
将A(2.49mmol)溶于THF(50mL)，随后加入羰基二咪唑(CDI)(3.73mmol)和三乙胺(2mL)。将所得混合物回流2-4小时。LCMS显示完全转化为期望的产物B。将反应混合物浓缩并溶于DCM。用1NHCl清洗浓缩物。除去有机溶剂，并将残留物用于下一步骤而无需进一步纯化。
将B(0.625mmol)、(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(0.75mmol)、1,1'-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物[Pd(dppf)CH2Cl2](0.031mmol)和碳酸钾(1.25mmol)与甲苯(3ml)、2-丙醇(1ml)和水(1ml)在微波反应管(圆形，2-5mL的大小)中混合。将二相反应混合物在70℃加热1小时。LCMS显示完全转化为期望的产物。通过硅藻土塞用乙酸乙酯过滤反应混合物。浓缩滤液，并用制备型TLC(5％MeOH:CH2Cl2)纯化，随后用制备型HPLC纯化得到实施例1的化合物。
m/z(ESI)＝432[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.9Hz,2H),7.53-7.28(m,4H),7.20-7.08(m,2H),7.02(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),4.81(s,2H),4.74(s,2H),3.81(s,3H)。
对以下实施例化合物采用与制备实施例1化合物类似的操作。本领域技术人员知晓使用类似起始原料以获得所期望的产物，所述起始原料对于引入对应于实施例1的化合物的基团的变化来说必需的。例如，可使用适当取代的5-溴水杨醛以在苯并异嗪酮核的苯基上引入取代基。类似地，采用适当的任选取代的胺代替2-氨基甲基吡啶以实现期望的-(CR2R2’)n-R1基团，就如同采用适当取代的硼酸试剂或类似物以实现期望的式I的取代基R5。
实施例2
3-(吡啶-4-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝385.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72-8.59(m,2H),7.95-7.75(m,4H),7.70(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.64(d,J＝2.2Hz,1H),7.58(d,J＝5.6Hz,2H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),4.75(s,2H),4.62(s,2H)。
实施例3
3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝402[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝4.9Hz,2H),7.88-7.68(m,2H),7.70-7.50(m,2H),7.51-7.38(m,3H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),4.81(s,2H),4.75(s,2H)。
实施例4
3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝386[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝4.9Hz,2H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.76-7.61(m,2H),7.44(t,J＝4.9Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),4.81(s,2H),4.77(s,2H)。
实施例5
6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝416.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),7.73-7.51(m,4H),7.51-7.33(m,2H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),4.82(s,2H),4.76(s,2H),2.34(s,3H)。
实施例6
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝370.0[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),7.81-7.61(m,4H),7.60-7.48(m,1H),7.45(t,J＝4.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),4.82(s,2H),4.76(s,2H)。
实施例7
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝420.0[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),7.67(t,J＝8.8Hz,1H),7.62-7.40(m,4H),7.40-7.30(m,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),4.82(s,2H),4.76(s,2H)。
实施例8
6-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝416.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),7.45(t,J＝4.9Hz,1H),7.38-7.28(m,3H),7.26(d,J＝2.1Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),4.81(s,2H),4.74(s,2H),2.27(s,3H)。
实施例9
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝432.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86-8.74(m,2H),7.50-7.29(m,4H),7.18-7.07(m,2H),7.02(dt,J＝8.6,1.2Hz,1H),4.81(s,2H),4.73(s,2H),3.80(s,3H)。
实施例10
6-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝420.0[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),7.84(dd,J＝11.9,2.0Hz,1H),7.76-7.55(m,4H),7.45(t,J＝4.9Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),4.82(s,2H),4.76(s,2H)。
实施例11
6-(4-氯-3-氟苯基)-4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝384.0[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝4.9Hz,2H),7.80(dd,J＝11.1,2.1Hz,1H),7.76-7.62(m,3H),7.62-7.52(m,1H),7.41(t,J＝4.9Hz,1H),7.19(d,J＝9.2Hz,1H),5.01(d,J＝17.2Hz,1H),4.80(d,J＝6.5Hz,1H),4.71(d,J＝17.2Hz,1H),1.53(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例12
3-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝416.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝0.9Hz,2H),7.83-7.70(m,2H),7.71-7.52(m,2H),7.51-7.38(m,2H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),4.75(s,2H),4.72(s,2H),2.27(s,3H)。
实施例13
3-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝400.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝0.9Hz,2H),7.94-7.76(m,4H),7.76-7.61(m,2H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),4.76(s,2H),4.74(s,2H),2.27(s,3H)。
实施例14
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝434.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝0.9Hz,2H),7.67(t,J＝8.8Hz,1H),7.59-7.41(m,3H),7.41-7.29(m,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),4.75(s,2H),4.72(s,2H),2.27(s,3H)。
实施例15
3-((2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝416.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝5.2Hz,1H),7.83-7.71(m,2H),7.71-7.53(m,2H),7.52-7.40(m,2H),7.34(d,J＝5.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),4.69(s,2H),4.67(s,2H),2.60(s,3H)。
实施例16
3-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝416.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝4.9Hz,2H),7.84-7.70(m,2H),7.66-7.52(m,2H),7.51-7.40(m,2H),7.37(t,J＝4.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),4.63(s,2H),3.85(t,J＝7.3Hz,2H),3.25(t,J＝7.3Hz,2H)。
实施例17
3-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝400.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝4.9Hz,1H),7.98-7.73(m,4H),7.75-7.55(m,2H),7.37(t,J＝4.9Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.65(s,2H),3.85(t,J＝7.3Hz,2H),3.25(t,J＝7.3Hz,2H)。
实施例18
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝446.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(m,2H),7.42-7.30(m,3H),7.21-7.08(m,4H),4.60(s,2H),3.90-3.75(m,5H),3.24(m,2H)。
实施例19
6-(2-丙氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝458.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝4.9Hz,2H),7.57-7.43(m,2H),7.44-7.31(m,4H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),4.60(s,2H),4.05(t,J＝6.3Hz,2H),3.84(t,J＝7.3Hz,2H),3.24(t,J＝7.3Hz,2H),1.68(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例20
3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝401.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78-8.71(m,1H),8.08(m,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.63-7.55(m,1H),7.56-7.48(m,2H),7.46(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.31-7.23(m,3H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),5.00(s,2H),4.73(s,2H)。
实施例21
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝419.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.76(d,J＝5.4Hz,1H),8.13-8.05(m,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),7.47-7.35(m,2H),7.26(s,1H),7.17-7.01(m,3H),5.00(s,2H),4.72(s,2H)。
实施例22
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝431.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82-8.73(m,1H),8.20-8.08(m,1H),7.96-7.86(m,1H),7.70-7.59(m,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.24(m,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.93-6.85(m,1H),6.81(m,1H),5.03(s,2H),4.70(s,2H),3.81(s,3H)。
实施例23
6-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝415.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.84-8.72(m,1H),8.14(m,1H),7.94(m,1H),7.72-7.59(m,1H),7.24-6.97(m,6H),5.03(s,2H),4.73(s,2H),2.24(s,3H)。
实施例24
3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝385.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.79(d,J＝5.3Hz,1H),8.22-8.08(m,1H),7.98-7.88(m,1H),7.75-7.56(m,5H),7.51(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),5.03(s,2H),4.76(s,2H)。
实施例25
6-(2-异丙氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝444.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),7.59-7.26(m,6H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),4.80(s,2H),4.79-4.66(m,3H),1.23(d,J＝6.0Hz,5H)。
实施例26
6-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝498.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),7.73(m,1H),7.70-7.52(m,2H),7.52-7.38(m,3H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),4.82(s,2H),4.76(s,2H)。
实施例27
6-(2-丙氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝444.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),7.60-7.28(m,6H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),4.82(s,2H),4.74(s,2H),4.05(t,J＝6.3Hz,2H),1.68(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例28
6-(2-丙氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝460.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),7.54-7.31(m,5H),7.20-7.05(m,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),4.81(s,2H),4.73(s,2H),3.99(t,J＝6.3Hz,2H),1.67(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例29
3-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝416.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝5.1Hz,1H),7.84-7.72(m,2H),7.70-7.54(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.31(d,J＝5.1Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),4.76(m,4H),2.46(s,3H)。
实施例30
3-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝400.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝5.1Hz,1H),7.88(m,2H),7.81(m,2H),7.76-7.63(m,2H),7.31(d,J＝5.1Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),4.77(m,4H),2.46(s,3H)。
实施例31
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝446.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝5.1Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.34-7.27(m,2H),7.12-7.08(m,2H),7.00(d,J＝7.0Hz,1H),4.72(m,4H),3.79(s,3H),2.44(s,3H)。
实施例32
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝434.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝5.1Hz,1H),7.65(m,1H),7.57-7.41(m,3H),7.37-7.24(m,2H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),4.74(m,4H),2.44(s,3H)。
实施例33
6-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝430.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝5.1Hz,1H),7.37-7.20(m,6H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.74-4.72(m,4H),2.46(s,3H),2.27(s,3H)。
实施例34
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝416.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝4.9Hz,2H),7.55-7.40(m,3H),7.37-7.36(m,3H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),4.79(s,2H),4.73(s,2H),3.84(s,3H)。
实施例35
6-(2-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝430.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),7.51-7.48(m,2H),7.50-7.38(m,2H),7.35-7.33(m,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),4.82(s,2H),4.75(s,2H),4.15(q,J＝6.9Hz,2H),1.29(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例36
6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝404.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.9Hz,2H),7.86-7.73(m,2H),7.69-7.66(m,1H),7.63-7.49(m,2H),7.45-7.42(m,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),4.82(s,2H),4.78(s,2H)。
实施例37
6-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝400.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.9Hz,2H),7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.35(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),4.82(s,2H),4.76(s,2H),2.32(s,3H)。
实施例38
3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝426.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),7.71-7.49(m,6H),7.45(s,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),4.82(s,2H),4.77(s,2H),1.36(d,J＝2.0Hz,2H),1.16(s,2H)。
实施例39
6-(2-异丙氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝460.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),7.54-7.32(m,4H),7.20-7.04(m,2H),7.06-6.93(m,1H),4.81(s,2H),4.78-4.59(m,3H),1.23(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例40
6-(2-乙氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝446.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),7.50-7.35(m,4H),7.15-7.07(m,2H),7.03-6.97(m,1H),4.81(s,2H),4.73(s,2H),4.08(m,2H),1.27(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例41
6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝418.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝1.0Hz,2H),7.88-7.72(m,2H),7.69-7.65(m,1H),7.64-7.46(m,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),4.76-4.73(m,4H),2.27(s,3H)。
实施例42
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝430.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝0.9Hz,2H),7.49-7.43(m,2H),7.38-7.36(m,3H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),4.77(s,2H),4.72(s,2H),3.86(s,3H),2.27(s,3H)。
实施例43
6-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-3-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝414.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝0.9Hz,2H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),4.75-4.71(m,4H),2.29(s,3H)2.25(s,3H)。
实施例44
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝429.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86-7.80(m,1H),7.56-7.42(m,2H),7.42-7.28(m,5H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),4.72(s,2H),4.67(s,2H),3.85(s,3H),2.53(s,3H)。
实施例45
6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝417.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93-7.64(m,4H),7.63-7.48(m,2H),7.34(d,J＝2.8Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),4.71-4.67(m,4H),2.52(s,3H)。
实施例46
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝445.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(t,J＝7.8Hz,1H),7.47-7.28(m,5H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.01-6.99(m,1H),4.72(s,2H),4.66(s,2H),2.53(s,3H)。
实施例47
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝433.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89-7.80(m,1H),7.65(t,J＝8.7Hz,1H),7.55-7.43(m,3H),7.43-7.29(m,3H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),4.74(s,2H),4.69(s,2H),2.53(s,3H)。
以与实施例1-47的化合物类似的方式制备实施例48-51的化合物，除了使用5’-溴-2’-羟丙酮替代5-溴水杨醛。
实施例48
4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝416.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝4.9Hz,2H),7.84-7.73(m,2H),7.68-7.57(m,2H),7.49-7.33(m,3H),7.23-7.13(m,1H),5.00(d,J＝17.2Hz,1H),4.80(q,J＝6.5Hz,1H),4.69(d,J＝17.2Hz,1H),1.51(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例49
4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝400.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝4.9Hz,2H),7.95-7.83(m,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.75-7.64(m,2H),7.40(t,J＝4.9Hz,1H),7.21(d,J＝9.1Hz,1H),5.01(d,J＝17.2Hz,1H),4.82(q,J＝6.5Hz,1H),4.70(d,J＝17.2Hz,1H),1.52(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例50
4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝416.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝4.9Hz,2H),7.78-7.62(m,4H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.29(m,2H),7.23-7.11(m,1H),5.00(d,J＝17.2Hz,1H),4.81(q,J＝6.5Hz,1H),4.69(d,J＝17.2Hz,1H),1.52(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例51
4-甲基-6-(3-苯氧基苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝424.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝4.9Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.52-7.32(m,6H),7.15(ddt,J＝8.4,7.2,1.1Hz,2H),7.10-7.02(m,2H),7.02-6.92(m,1H),5.01(d,J＝17.2Hz,1H),4.81(q,J＝6.3Hz,1H),4.70(d,J＝17.2Hz,1H),1.52(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例52
依照以下操作制备实施例52的化合物。
将4-甲基-2-噻唑甲醛(1.98mmol)和2-氨基甲基-4-溴苯酚(2.97mmol)加入THF:MeOH(20:2ml)混合物，随后加入N,N-二异丙基乙基胺(5-7mmol)，并在室温在N2搅拌。将所得混合物搅拌几小时。加入1.0当量的NaBH4，并在室温将混合物搅拌过夜。用1NHCl使过量的氢化物猝灭。浓缩混合物以除去多数的有机溶剂。加入水，并用DCM萃取有机相。将有机相浓缩得到A。
将A(1.60mmol)溶于THF(20mL)，随后加入羰基二咪唑(CDI)(2.40mmol)和三乙胺(2mL)。将所得混合物回流2-4小时。LCMS显示完全转化为所需产物B。将反应混合物浓缩并溶于DCM。用1NHCl清洗浓缩物。除去有机溶剂，并将残留物用于下一步骤而无需进一步纯化。
将B(0.074mmol)、(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(0.088mmol)、1,1'-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物[Pd(dppf)CH2Cl2](0.004mmol)和碳酸钾(0.148mmol)与甲苯(3ml)、2-丙醇(1mL)和水(1mL)在微波反应管(圆形，大小2-5mL)中混合。将二相反应混合物在70℃加热1小时。LCMS显示完全转化为期望的产物。通过硅藻土塞用乙酸乙酯过滤反应混合物。浓缩滤液，并用制备型TLC(5％MeOH:CH2Cl2)纯化，随后用制备型HPLC纯化，得到期望的实施例59的化合物。
m/z(ESI)＝421.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82-7.73(m,2H),7.68-7.60(m,2H),7.51-7.40(m,2H),7.27(d,J＝1.1Hz,1H),7.18(d,J＝9.2Hz,1H),4.88(s,2H),4.69(s,2H),2.36(d,J＝1.0Hz,3H)。
根据实施例52的操作使用适当的类似试剂制备以下实施例，以获得各期望的化合物。
实施例53
6-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝439.0[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(dd,J＝12.0,2.1Hz,1H),7.75-7.55(m,4H),7.26(q,J＝1.0Hz,1H),7.18(d,J＝9.1Hz,1H),4.87(s,2H),4.68(s,2H),2.35(d,J＝1.0Hz,3H)。
实施例54
6-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝435.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72-7.65(m,1H),7.66-7.60(m,2H),7.60-7.52(m,1H),7.38(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.26(q,J＝1.0Hz,1H),7.17(d,J＝9.1Hz,1H),4.87(s,2H),4.68(s,2H),2.38-2.28(m,6H)。
实施例55
6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝439.0[M+H]+。
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(t,J＝8.8Hz,1H),7.60-7.41(m,3H),7.41-7.31(m,1H),7.29-7.12(m,2H),4.87(s,2H),4.69(s,2H),2.35(d,J＝1.0Hz,3H)。
实施例56
6-(3,4-二氯苯基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝405.0[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.79-7.55(m,4H),7.26(d,J＝1.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),4.87(s,2H),4.68(s,2H),2.36(d,J＝1.0Hz,3H)。
实施例57
6-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝455.0[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝2.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.26(s,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),4.86(s,2H),4.68(s,2H),2.35(s,3H)。
实施例58
6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝451.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50-7.32(m,3H),7.26(d,J＝1.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),7.06-6.93(m,1H),4.86(s,2H),4.66(s,2H),2.35(s,3H)。
实施例59
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮
m/z(ESI)＝389.0[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.59(m,4H),7.54(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.26(d,J＝1.3Hz,1H),7.18(d,J＝9.1Hz,1H),4.87(s,2H),4.68(s,2H),2.36(d,J＝1.1Hz,3H)。
实施例60
3-(嘧啶-2-基甲基)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氢芴并[3,2-e][1,3]嗪-2(10H)-酮
按照以下操作制备实施例47的化合物。
在THF:MeOH(10:1mL)中混合5-溴-2-羟基-4-甲基苯甲醛(0.94mmol)和2-氨基甲基吡啶盐酸盐(1.4mmol)，随后加入N,N-二异丙基乙基胺(2mmol)，并在室温在N2搅拌。将所得混合物搅拌2小时。然后加入1.0当量的NaBH4，并在室温将混合物搅拌过夜。用1NHCl使过量的氢化物猝灭。浓缩该混合物以除去多数有机溶剂。加入水并用DCM萃取有机相。浓缩有机相得到A。将A(0.79mmol)溶于THF(10mL)，随后加入羰基二咪唑(CDI)(1.2mmol)和三乙胺(2mL)。将所得混合物回流2-4小时。LCMS显示完全转化为期望的产物B。浓缩反应混合物，并将浓缩物溶于DCM。用1NHCl清洗DCM溶液。除去有机溶剂，并将残留物用于下一步骤而无需进一步纯化。
将B(0.287mmol)、(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(0.345mmol)、1,1'-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物[Pd(dppf)CH2Cl2](0.014mmol)和碳酸钾(0.431mmol)与甲苯(3ml)、2-丙醇(1ml)和水(1ml)在微波反应管(圆形，2-5mL大小)中混合。将二相反应混合物在70℃加热1小时。LCMS显示完全转化为期望的产物。通过硅藻土塞用乙酸乙酯将反应混合物过滤。浓缩滤液，并用制备型TLC(5％MeOH:CH2Cl2)纯化，随后用制备型HPLC纯化得到C。
将C(0.11mmol)、1,3-二(2,6-二异丙基苯基)-1H-咪唑-3-鎓盐酸盐(IPr-HCl)(0.004)、乙酸钯(0.002mmol)、K2CO3(0.11mmol)和NMP在微波反应管中(圆形，2-5mL大小)混合。将混合物在130℃加热过夜。冷却后，用甲苯萃取溶液，并用水清洗。将有机物浓缩，并用制备型HPLC纯化以产生实施例60的化合物。
m/z(ESI)＝414.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.60(d,J＝2.2Hz,1H),7.51-7.27(m,3H),4.81(d,J＝14.5Hz,4H),4.01(s,2H)。
以下实施例61至70举例说明了可使用式I、II的化合物、本文公开的其它新化合物或其新组合而制备的制剂。
实施例61
制备含有以下成分的硬明胶胶囊：
混合上述成分并填充入硬明胶成分。
实施例62
使用例如以下成分制备包含本发明化合物的片剂制剂：
混合该成分，并压制以形成片剂。
实施例63
制备含有以下成分的干粉吸入制剂：
成分重量％
活性成分5
乳糖95
将活性成分与乳糖混合，并将混合物加入干粉吸入装置中。
实施例64
如下制备每片含有30mg的活性成分的片剂：
将活性成分、淀粉和纤维素通过20目的美国标准筛，并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，其接着通过16目的美国标准筛。将如此生产的颗粒在50℃至60℃干燥并通过16目的美国标准筛。然后将之前通过30目的美国标准筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入至颗粒中，其在混合之后在压片机上压制以生产每片重量为120mg的片剂。
实施例65
如下制备栓剂，每个含有25mg的活性成分：
成分量
活性成分25mg
饱和脂肪酸甘油酯至2,000mg
将活性成分通过60目的美国标准筛，并悬浮在之前利用最小的必需热量熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾倒至标称2.0g容量的栓剂模中，并使其冷却。
实施例66
如下制备栓剂，每个5.0mL剂量含有50mg的活性成分：
将活性成分、蔗糖和黄原胶混合，通过10目的美国标准筛，接着与之前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。将苯甲酸钠、调味剂和着色剂用一些水稀释并在搅拌下添加。然后加入足量的水以生产所需要的体积。
实施例67
可如下制备皮下制剂：
成分量
活性成分5.0mg
玉米油1.0mL
实施例68
制备具有以下组成的可注射制剂：
实施例69
制备具有以下组成的局部制剂：
将以上除水之外的所有成分混合，并在搅拌下加热至60℃。然后在强烈搅拌下加入60℃的水以乳化各成分，接着加入足量的水至100g。
实施例70
持续释放组合物
本发明的持续释放制剂如下制备：化合物和pH-依赖粘合剂以及任何任选的赋形剂直接混合(干混)。然后将干混的混合物在强碱的水溶液的存在下造粒，该强碱被喷入混合的粉末中。将颗粒干燥、过筛，与任选的润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)混合并压制成片剂。优选的强碱水溶液为碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠)在水中的溶液(任选地含有高达25％的水混溶性溶剂，如低级醇)。
得到的片剂可以用任选的成膜剂包衣，用于辨识、遮味的目的和用以提高吞咽的适宜性。成膜剂将典型地以片剂重量的2％至4％的量的范围存在。合适的成膜剂是本领域熟知的，包括羟丙甲纤维素、阳离子型甲基丙烯酸酯共聚物(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯/甲基丙烯酸甲基-丁基酯共聚物等。这些成膜剂可以任选地包含色素、增塑剂和其它补充成分。
压制的片剂优选具有足以承受8Kp压缩的硬度。片剂大小将主要取决于片剂中的化合物的量。片剂将包括300至1100mg的化合物游离碱。优选地，片剂将包括范围为400-600mg、650-850mg和900-1100mg的化合物游离碱的量。
为了影响溶出速率，控制在该期间含有粉末的化合物被湿混的时间。优选地，总粉末混合时间，即在该期间粉末暴露于氢氧化钠溶液的时间，范围将在1-10分钟，优选2-5分钟。在造粒之后，将颗粒从造粒机中移出并置于流化床干燥器中用于在约60℃干燥。
实施例71
在以下示例性实施例中利用本文描述的方法和/或本领域熟知的那些方法进行活性测定。
心脏钠电流筛选测定：
心脏晚钠电流(晚INa)测定和峰值钠电流(峰INa)测定在自动电生理学平台QPatch16X或QPatchHT(SophionBioscience,Copenhagen,Denmark)上进行，其使用全细胞膜片钳技术来测量通过细胞膜的电流。该测定使用HEK293(人胚肾)细胞系，其异源表达野生型人心脏钠通道hNav1.5，其购自Millipore(Billerica,MA)。没有β亚单位与Na通道α亚单位共表达。用标准组织培养程序维持细胞，且用在培养基中400μg/mL遗传霉素维持稳定的通道表达。实验在23-25℃进行。
对于晚INa和峰INa的测定，串联电阻补偿设定为100％，且自动实施串联电阻和全细胞补偿。电流在25kHz下数字化，且在5kHz下低通滤波，并储存于SophionBioscienceOracle数据库中(SophionBioscience,Copenhagen,Denmark)。使用QPatchAssay软件进行分析，并在Excel2010(Microsoft,Seattle,WA,U.S.A.)中编辑数据。
化合物原料由吉利德样品库(GileadSampleBank)常规地在玻璃瓶中制成二甲亚砜(DMSO)中10mM的溶液。在一些情况下，当化合物不溶于DMSO时，在100％乙醇中制备。如果需要，将原料超声处理。用于筛选晚INa的细胞外溶液由以下组成：140mMNaCl、4mMKCl、1.8mMCaCl2、1mMMgCl2,10mMHEPES和10mM右旋糖，使用NaOH将pH调节至7.35。细胞内溶液包含：105mMCsF、20mMCsCl、10NaF、2mMEGTA、10mMHEPES和10mM右旋糖，使用CsOH将pH调节至7.35。使用MicroLabNimbus(HamiltonRobotics,Reno,NV)将化合物在玻璃瓶中在细胞外溶液中稀释至0.3μM和3μM之间，接着转移至玻璃孔板中，然后利用机器人添加至细胞中。在针对晚INa和峰INa测定的每个实验的最后使用的用来测量基线电流的0mMNa细胞外溶液(0Na-ECF)含有：140氯化胆碱；4mMKCl,1.8mMCaCl2；1mMMgCl2；10mMHEPES和10mM右旋糖，使用CsOH将pH调节至7.35。
晚INa筛选测定:
针对晚INa测定，通过使细胞膜从-120mV的保持电位去极化至-20mV持续250毫秒(ms)，使钠通道每10秒被激活一次(0.1Hz)。
测试所有化合物以确定它们在阻断晚钠电流中的活性。晚INa通过向细胞外溶液中加入10μM七氟菊酯(拟除虫菊酯)而产生。为了筛选的目的，将晚INa定义为在电压步进至-20mV期间在240ms和265ms之间的平均电流。在建立全细胞记录模式之后，在15分钟的时间段中向每一孔添加四次晚INa激活剂，使得Na电流的晚成分达到稳定值。然后在晚INa激活剂的存在下加入化合物(典型地为0.3或1μM)，在5分钟内添加3次。在暴露于第三次化合物添加结束时进行测量，并且各个值被归一化为当两次添加0Na-ECF之后所有Na+被从细胞外溶液中除去时的电流水平。
结果被报告为晚INa的阻断百分比，且通过加入晚INa的扫描周期校正来分析结果。例如实施例19的化合物在1μM的浓度下抑制(或降低)晚钠电流达68％(参见表1的其它化合物数据)。
峰INa筛选测定：
评估所有化合物的有效NaV1.5峰INa。认为式I化合物防止了对峰INa的显著阻断。由于本文所使用的细胞内的峰INa可以非常大，从而在记录中引入伪象，可通过用胆碱等渗取代Na+将溶液中的Na+浓度降至40mM(见下)。
在0.1Hz的低刺激频率下使用从-100mV的保持电位至-20mV的电压步进测量峰INa的Tonic阻断(TB)。由-100mV的保持电位开始，在脉冲数为50的脉冲序列(-20mV，20ms，50次脉冲，3Hz)期间测量峰INa的使用依赖性阻断(UDB)。
典型地，本发明化合物对心脏峰INa的阻断随着刺激频率由0.1Hz增加至3Hz(在正常心脏或在心动过速期间发生的频率)而增加。
用于筛选峰INa的细胞外溶液由以下组成：40mMNaCl、100mM氯化胆碱、4mMKCl、1.8mMCaCl2、1mMMgCl2、10mMHEPES和10mM右旋糖，使用NaOH将pH调节至7.35。用于峰INa测定的细胞内溶液与晚INa测定所用的大致相同(见上)。
建立全细胞记录模式之后，以低频率(0.1Hz)刺激通道使其打开，从而可以监控记录，并估计记录被稳定的程度。
然后以60秒的间隔以1或3μM添加两次测试化合物。在第二次添加化合物之后，施加200秒的等待时间段以允许平衡。在存在和不存在化合物的情况下进行TB和UDB的电压方案，并参照不含化合物的条件计算TB和UDB。通过加入对峰INa的扫描周期校正来分析TB和UDB。例如，实施例19的化合物呈现出26.7％的峰INaTB和9.6％的峰INaUDB，其均在3μM测量。表1中提供了其它数据。
以上数据证明了相对于峰INa，实施例1的化合物阻断晚INa的选择性(晚INa比峰INaTB为68.3％比26.7％；以及晚INa比峰INaUDB为68.3％比9.6％)，并暗示实施例1的化合物在有效阻断晚INa的浓度下应对通过心脏的电导率(其由峰INa驱动)显示最小影响，甚至无影响。
使用本文描述的测定方法对化合物进行测试。通过在晚INa和峰INa测定中以1或3μM的浓度(以及其它需要的浓度，如下所示)测试所列举的化合物，从而获得数据。在表1中以抑制百分比提供数据。
表1：晚INa、峰INa、NaV1.1和NaV1.2测定结果
上表中显示的测定结果表明所测试的化合物显示出作为晚钠电流调节剂的活性，例如通过抑制(或降低)晚钠电流。
在一些实施方案中，式I化合物的效果专门针对晚钠电流，并对一种或多种其它离子通道显示极低的活性或无活性。因而，在一些实施方案中，具有降低晚钠电流的化合物也将对峰钠电流呈现极小活性或无活性。
实施例72
CNSNaV1.1钠通道的使用依赖性抑制
人NaV1.1cDNA的表达
使用由Millipore获得的稳定表达野生型(WT)hNaV1.1(SCN1A,NCBI#AB09354)的HEK-293细胞(产品号CYL3009)记录INa。用标准组织培养操作保留细胞，并在培养基中使用400ug/mLG418保留稳定的通道表达。除非另外说明，所有试剂均购自Sigma-Aldrich(StLouis,MO,U.S.A.)。
电生理学
使用全细胞电压钳技术在自动电生理学平台QPatch16X或QPatchHT(SophionBioscience,Copenhagen,Denmark)上进行测量NaV1.2的使用依赖性阻断的测定，从而测量穿过细胞膜的电流。将串联电阻补偿设为100％，并且自动进行串联电阻和全细胞补偿。电流被储存在SophionBioscienceOracle数据库中(SophionBioscience,Copenhagen,Denmark)。使用QPatchAssay软件进行分析，并在Excel2010(Microsoft,Seattle,WA,U.S.A.)中编辑数据。
电极内液(管液(pipettesolution))由以下组成(单位为mM)：105CsF、10NaF、20CsCl、2EGTA、10HEPES、10右旋糖，pH为7.35且渗透量为300mOsmol/kg。电极外液(槽液)含有(以mM计)：145NaCl、4KCl、1.8CaCl2、1MgCl2、10右旋糖、10HEPES，pH为7.35且渗透量为310mOsmol/kg。在23-25℃进行实验。
化合物原料由吉利德样品库常规地制成二甲亚砜(DMSO)中10mM的溶液。在一些情况下，当化合物不溶于DMSO时，在100％乙醇中制备。如果需要，将原料超声处理。使用MicroLabNimbus(HamiltonRobotics,Reno,NV)将化合物在玻璃瓶中在细胞外溶液中稀释至0.3μM和3μM之间，接着转移至玻璃孔板中，然后利用机器人添加至细胞中。
在建立全细胞模式之后，测量电流之前，使细胞稳定10分钟。以60秒的间隔两次添加测试化合物。在第二次添加化合物之后，设置200秒的等待时间段以允许平衡。
通过利用在线P/4程序扣除漏电流，并且所有电流以5kHz进行Bessel低通滤波并以525kHz被数字化。
由-120mV的保持电位开始在脉冲数为20的电压脉冲序列(0mV，20ms，20次脉冲，25Hz)期间测量NaV1.2峰电流的使用依赖性阻断(UDB)。将电流归一化记录在每个频率序列中响应于第一脉冲的峰电流。在存在和不存在化合物的情况下进行UDB的电压方案，并参照不含化合物的条件计算抑制百分比。将结果呈现为平均抑制百分比，并使用QPatchAssaySoftware4.0和Excel2002(Microsoft,Seattle,WA,U.S.A.)进行数据分析。
实施例73
CNSNaV1.2钠通道的使用依赖性抑制
人NaV1.2cDNA的表达
使用稳定表达野生型(WT)hNaV1.2(SCN2ANCBI#NM_021007.2,SCN1BNCBI#NM_001037.4,SCN2BNCBI#NM_004588.2)的HEK-293细胞记录INa。用标准组织培养操作保留细胞，并在培养基中使用800ug/mLG418和3ug/mL嘌呤霉素保留稳定的通道表达。除非另外说明，所有试剂均购自Sigma-Aldrich(StLouis,MO,U.S.A.)。
电生理学
使用全细胞电压钳技术在自动电生理学平台QPatch16X或QPatchHT(SophionBioscience,Copenhagen,Denmark)上进行测量NaV1.2的使用依赖性阻断(UDB)的测定，从而测量穿过细胞膜的电流。将串联电阻补偿设为100％，并且自动进行串联电阻和全细胞补偿。电流被储存在SophionBioscienceOracle数据库中(SophionBioscience,Copenhagen,Denmark)。使用QPatchAssay软件进行分析，并在Excel2010(Microsoft,Seattle,WA,U.S.A.)中编辑数据。
电极内液(管液)由以下组成(单位为mM)：105CsF、10NaF、20CsCl、2EGTA、10HEPES、10右旋糖，pH为7.35且渗透量为300mOsmol/kg。电极外液(槽液)含有(以mM计)：145NaCl、4KCl、1.8CaCl2、1MgCl2、10右旋糖、10HEPES，pH为7.35且渗透量为310mOsmol/kg。在23-25℃进行实验。
化合物原料由吉利德样品库在玻璃瓶中常规地制成二甲亚砜(DMSO)中10mM的溶液。在一些情况下，当化合物不溶于DMSO时，在100％乙醇中制备。如果需要，将原料超声处理。使用MicroLabNimbus(HamiltonRobotics,Reno,NV)将化合物在玻璃瓶中在细胞外溶液中稀释至0.3μM和3μM之间，接着转移至玻璃孔板中，然后利用机器人添加至细胞中。
在建立全细胞模式之后，测量电流之前，使细胞稳定10分钟。以60秒的间隔两次添加测试化合物。在第二次添加化合物之后，设置200秒的等待时间段以允许平衡。通过利用在线P/4程序扣除漏电流，并且所有电流以5kHz进行Bessel低通滤波并以525kHz被数字化。
将结果呈现为平均抑制百分比。
由-120mV的保持电位开始在脉冲数为20的电压脉冲序列(0mV，20ms，20次脉冲，25Hz)期间测量NaV1.2峰电流的使用依赖性阻断(UDB)。
将电流归一化记录在每个频率序列中响应于第一脉冲的峰电流。在存在和不存在化合物的情况下进行UDB的电压方案，并参照不含化合物的条件计算抑制百分比。
使用QPatchAssaySoftware4.0和Excel2002(Microsoft,Seattle,WA,U.S.A.)进行数据分析。在上表1中提供结果。
当在上述针对hNav1.1和hNav1.2钠通道亚型的测定中以25Hz的频率进行测试时，实施例19的化合物分别以78.4％和64.0％的抑制百分比同时阻断hNav1.1和hNav1.2亚型。当以这些频率刺激时，对hNav1.1和hNav1.2亚型的抑制或两种通道的同时抑制支持了本发明化合物治疗患有癫痫的患者的能力。
实施例74
NaV1.3钠通道的电压依赖性抑制
人NaV1.3cDNA的表达
使用稳定表达野生型(WT)hNaV1.3(SCN3ANCBI#NP_001075,SCN1BNCBI#NM_001037.4,SCN2BNCBI#NM_004588.2)的HEK-293细胞记录INa。用标准组织培养操作保留细胞，并在培养基中使用800ug/mLG418和3ug/mL嘌呤霉素保留稳定的通道表达。除非另外说明，所有试剂均购自Sigma-Aldrich(StLouis,MO,U.S.A.)。
电生理学
使用全细胞电压钳技术在自动电生理学平台QPatch16X或QPatchHT(SophionBioscience,Copenhagen,Denmark)上进行测量NaV1.3的电压依赖性阻断(VDB)的测定，从而测量穿过细胞膜的电流。将串联电阻补偿设为100％，并且自动进行串联电阻和全细胞补偿。电流被储存在SophionBioscienceOracle数据库中(SophionBioscience,Copenhagen,Denmark)。使用QPatchAssay软件进行分析，并在Excel2010(Microsoft,Seattle,WA,U.S.A.)中编辑数据。
电极内液(管液)由以下组成(单位为mM)：105CsF、10NaF、20CsCl、2EGTA、10HEPES、10右旋糖，pH为7.35且渗透量为300mOsmol/kg。电极外液(槽液)含有(以mM计)：80NaCl、60氯化胆碱、4KCl、1.8CaCl2、1MgCl2、10右旋糖、10HEPES，pH为7.35且渗透量为310mOsmol/kg。在23-25℃进行实验。
化合物原料由吉利德样品库在玻璃瓶中常规地制成二甲亚砜(DMSO)中10mM的溶液。在一些情况下，当化合物不溶于DMSO时，在100％乙醇中制备。如果需要，将原料超声处理。使用MicroLabNimbus(HamiltonRobotics,Reno,NV)将化合物在玻璃瓶中在细胞外溶液中稀释至1μM，接着转移至玻璃孔板中，然后利用机器人添加至细胞中。
在建立全细胞模式之后，测量电流之前，使细胞稳定10分钟。以120秒的间隔三次添加测试化合物以允许平衡。通过利用在线P/4程序扣除漏电流，并且电流以5kHz进行Bessel低通滤波并以25kHz被数字化。将结果呈现为平均抑制百分比。
在电压步进预处理步进(10秒的-55mV，随后10ms的-120mV)之后，在0mV(20ms)的电压步进期间测量NaV1.3峰电流的电压依赖性阻断。保持电位为-120mV，且该电压方案诱导NaV1.3的半数最大失活(halfmaximalinactivation)。在存在和不存在化合物时每45秒进行一次VDB的电压方案，并参照不存在化合物的条件计算抑制百分比。
以下表2中提供了样品测试化合物的数据。
表2：NaV1.3测定结果
实施例75
在麻醉的兔子中局部缺血诱导的ST段升高
进行该研究以确定本发明化合物在体内兔子模型中的抗局部缺血效果。
方法：
雌性新西兰兔(3.0-4.0kg)购自WesternOregonRabbitry。将动物置于12小时光暗循环中，并接受标准的实验室饲料和水。根据国家研究委员会(TheNationalResearchCouncil)出版的实验动物护理和使用指南(GuidefortheCareandUseofLaboratory)以及由吉利德科学公司的动物护理委员会(InstitutionalAnimalCareCommittee)批准的实验方案进行所有实验。
用氯胺酮(35mg/kg)和甲苯噻嗪(5mg/kg)通过肌内注射(im)麻醉兔子。进行气管切开术并将气管导管插入气管。使用压力控制动物呼吸机(KentScientificCorp.,Torrington,CT)以40下/分钟的呼吸频率和10mmH2O的吸气峰压通过补充有氧气的空气对动物进行通气，其中调节呼吸频率和吸气峰压以使血液的气体和pH保持在生理学范围内(iSTAT临床分析仪,HeskaCorp.；Waukesha,WI)。将导管插入左股动脉以测量血压(BP)。还从股动脉取出血液样品。将导管插入右外颈静脉以用于药物/载体给药。将针电极皮下插入四肢中以记录体表心电图(ECG)。
通过在第四肋间的切口将心脏暴露(为了手术视野清晰，将第四和/或第五肋骨切除)。打开胸腔，并使用4条牵缩肌形成心包支架(pericardialcradle)。围绕动脉左前降支(LAD)将冠状动脉封堵器宽松地置于其起始处，所述冠状动脉封堵器由5cmPE-10导管(其内具有6-0Prolene聚丙烯缝线)制成的勒除器组成。将两个单极性电极连接到左心室的局部缺血区域和正常区域的表面上以记录心外膜心电图，所述单极性电极由聚四氟乙烯包裹的银导线制造，并与一小片滤纸相连。
将对照电极置于脖子的开放切口中。通过直肠体温计监控动物的体温，并通过调节手术台的表面温度将体温保持在37-40℃。结扎LAD，然后通过松开该结扎造成15分钟的再灌注，从而引发区域性局部缺血(15min)。在实验末尾时切除心脏，并将LAD再次结扎。使用1％盐水中的Evans蓝对心脏进行灌注使局部缺血区域成像，并将其计算为总心室重量的百分比。从分析中排除局部缺血区域小于10％或大于25％的兔子。将动物随机分配为载体组和测试化合物组。将测试化合物溶于15％NMP、10％Solutol和75％去离子水(dH2O)中。以旨在达到1μM的血浆浓度的速率通过静脉输液给予测试化合物。在给药化合物30分钟后使心脏经受15分钟的局部缺血，随后经受15分钟的再灌注。
结果：
本文公开的实施例1的化合物或其它实施例化合物可防止局部缺血诱导的ST段升高。在兔子ST段升高测定中，0.9μM浓度的实施例1的化合物呈现58％的抑制。

Claims (42)

1.式I化合物或其可药用盐：
其中
R1为5-或6-元芳基、杂芳基或杂环基，其中各杂芳基或杂环基含有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；且其中所述芳基、杂芳基或杂环基任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自-C1-C6烷基、-C3-C6环烷基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、卤素、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基和-C(O)C1-C6烷基；
R2和R2’各自独立地为H或-C1-C6烷基；或一个R2和R2’组与它们均相连的碳原子结合形成C3-C6环烷基；
R3为H、-C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4为H、-C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-C3-C6环烷基或卤素；
R5为5-或6-元芳基、杂芳基或杂环基，其任选被一个、两个或三个基团取代，所述基团独立地选自-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-O-芳基和卤素；其中所述环烷基任选被-C1-C6烷基或-C1-C6卤代烷基取代；且
其中所述取代基-O-芳基任选被-C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基或-OC1-C6卤代烷基取代；且其中R5的芳基、杂芳基或杂环上的两个取代基任选地结合形成8-12元二环，所述二环任选地含有一个或两个氧原子；且其中所述二环任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-C3-C6环烷基和卤素；
R6为H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基或卤素；或R6与R5的芳基、杂芳基或杂环结合形成四环，其任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-C3-C6环烷基和卤素；
R7为H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基或卤素；
n＝1-4。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中,
R1为嘧啶基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、唑基或三唑基，其任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-OC1-C6卤代烷基和-C(O)C1-C6烷基；
R2和R2’各自独立地为H或C1-C6烷基；或一个R2和R2’组与它们均相连的碳原子结合形成具有3至6个碳原子的环烷基；
R3为H或-C1-C6烷基；
R4为H、-C1-C6烷基或卤素；
R5为被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-O-芳基和卤素；其中所述环烷基任选被C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；其中所述取代基-O-芳基任选被C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基或-OC1-C6卤代烷基取代；其中R5的苯环上的两个取代基任选地结合形成二环，所述二环任选地含有一个或两个氧原子；且其中所述二环任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自-C1-C6烷基和卤素；
R6为H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基或卤素；或R6与R5的苯环结合形成四环，所述四环任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-C3-C6环烷基和卤素；
R7为H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基或卤素；
n＝1-4。
3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中:
R1为嘧啶基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、唑基或三唑基，其任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C3烷基和C3-C6环烷基；
R2和R2’各自独立地为H或C1-C3烷基；或一个R2和R2’组任选地与它们均相连的碳原子结合形成具有3至6个碳原子的环烷基；
R3为H或-C1-C6烷基；
R4为H或-C1-C6烷基；
R5为被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-OC1-C3卤代烷基、-O-芳基和卤素；
R6为H、-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C3卤代烷基或卤素；或R6与R5的苯环结合形成四环，所述四环任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-C3-C6环烷基和卤素；
R7为H、-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基或卤素；
n＝1-2。
4.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中,
R1为嘧啶基、吡啶基、咪唑基或噻唑基，其任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基和卤素；
R2和R2’各自独立地为H或C1-C3烷基；或一个R2和R2’组任选地与它们均相连的碳原子结合形成环丙基；
R3为H或-C1-C6烷基；
R4为H；
R5为被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-OC1-C3卤代烷基和卤素；
R6为H或-C1-C3烷基；
R7为H或-C1-C3烷基；
n＝1-2。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1为吡啶基或嘧啶基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1为噻唑基或咪唑基。
7.根据权利要求1的化合物，其中R1为吡啶基或噻唑基。
8.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：
R1为吡啶基、嘧啶基、咪唑基或噻唑基，其各自任选被1或2个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基和-C(O)C1-C6烷基；
R2和R2’各自独立地为H或C1-C6烷基；或一个R2和R2’组与它们均相连的碳原子结合形成C3-C6环烷基；
R3为H或-C1-C6烷基；
R4为H或-C1-C6烷基；
R5为苯基，其任选被一个、两个或三个基团取代，所述基团独立地选自-C1-C6烷基、-C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-O-芳基和卤素；其中所述环烷基任选被-C1-C6烷基或-C1-C6卤代烷基取代；且
n为1或2。
9.根据权利要求1或2的化合物，其中：
R3和R4独立地为氢或甲基。
10.化合物，其选自:
6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
8-氟-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
8-氟-6-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-(3-氯-4-氟苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
3-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
4-甲基-6-(3-苯氧基苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
1-[4-[4-甲基-2-氧代-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-6-基]苯基]环丙烷-1-腈；
4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
3-(嘧啶-2-基甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
3-(嘧啶-2-基甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
3-(吡啶-4-基甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
或其可药用盐。
11.根据权利要求1的化合物，其中：
R6和R7独立地选自氢、甲基和氟。
12.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：
R1为5-元杂环基；
一个R2和R2’组结合形成环丙基；
R3和R4各自为H；
R5为苯基，其任选被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-OC1-C3卤代烷基和卤素；
R6和R7均为H；且
n为3。
13.根据权利要求1的化合物，其中R1选自：咪唑基和噻唑基，其任选被C1-C6烷基取代。
14.根据权利要求13的化合物，其中所述任选的C1-C6烷基取代基为甲基。
15.化合物，其选自:
3-[[1-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]环丙基]甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
3-[[1-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]环丙基]甲基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-[[1-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]环丙基]甲基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
3-[[1-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]环丙基]甲基]-6-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-[[1-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]环丙基]甲基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
或其可药用盐。
16.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：
R1为5-元杂环基；
一个R2和R2’组结合形成环丙基；
R3和R4各自为H；
R5为苯基，其任选被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-OC1-C3卤代烷基和卤素；
R6和R7均为H；且
n为1。
17.根据权利要求15的化合物，其选自:
6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(1-吡啶-2-基环丙基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(1-吡啶-2-基环丙基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(1-吡啶-2-基环丙基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
3-(1-吡啶-2-基环丙基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
3-(1-吡啶-2-基环丙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
或其可药用盐。
18.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中:
R1为6-元杂环；
R2和R2’均为H；
R3为H或C1-C6烷基；
R4为H或C1-C6烷基；
R5为苯基，其任选被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-OC1-C3烷基、-OC1-C3卤代烷基和卤素；
R6和R7均为H；且
n为1。
19.根据权利要求17的化合物或其可药用盐，其中:
R1为嘧啶基，其任选被C1-C6烷基取代；
R2a和R2b均为H；
R3为CH3；
R4为H；
R5为苯基，其任选被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自-OCF3、卤素、CH3或-OCH3；
R6和R7均为H；且
n为1。
20.根据权利要求18的化合物，其选自:
6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
4-甲基-6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
4-甲基-6-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-(4-氯-3-氟苯基)-4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-(3,4-二氯苯基)-4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
1-[4-[4-甲基-2-氧代-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-6-基]苯基]环丙烷-1-腈；
4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
4-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
或其可药用盐。
21.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
R1为嘧啶基，其任选被C1-C6烷基取代；
R2a和R2b均为H；
R3为H；
R4为H；
R5为苯基，其任选被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自-OCF3、卤素、CH3或-OCH3；
R6和R7均为H；且
n为1。
22.根据权利要求20的化合物，其选自：
3-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-6-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-乙氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-丙-2-基氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
3-(嘧啶-2-基甲基)-6-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
3-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]-6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
3-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
3-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-丙氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-丙氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；和
6-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
或其可药用盐。
23.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中:
R1为噻唑基，其任选被C1-C6烷基取代；
R2和R2’均为H；
R3为H；
R4为H；
R5为苯基，其任选被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自CH3、-OCF3、卤素或-OCH3；
R6和R7均为H；且
n为1。
24.根据权利要求22的化合物，其选自:
6-(4-氯-3-氟苯基)-3-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-(3,4-二氯苯基)-3-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
3-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-6-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；和
3-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
或其可药用盐。
25.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中:
R1为吡啶基，其任选被C1-C6烷基取代；
R2和R2’均为H；
R3为H；
R4为H；
R5为任选被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地选自CH3、-OCF3、卤素或-OCH3；
R6和R7均为H；且
n为1。
26.根据权利要求24的化合物，选自:
6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
3-(吡啶-2-基甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(吡啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(吡啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(吡啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(吡啶-2-基甲基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
3-(吡啶-2-基甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(1-吡啶-2-基环丙基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(1-吡啶-2-基环丙基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(1-吡啶-2-基环丙基)-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
3-(1-吡啶-2-基环丙基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
3-(1-吡啶-2-基环丙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
3-(吡啶-4-基甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；和
3-(吡啶-4-基甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1,3-苯并嗪-2-酮；
或其可药用盐。
27.由以下结构表示的化合物或其可药用盐：
28.由以下结构表示的化合物或其可药用盐：
29.由以下结构表示的化合物或其可药用盐：
30.由以下结构表示的化合物或其可药用盐：
31.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至30中任一项所述的化合物和可药用赋形剂。
32.一种治疗人类中疾病状态的方法，所述疾病状态能够通过利用能够降低晚钠电流的药剂治疗而缓解，所述方法包括向有此需要的所述人类给药治疗有效剂量的权利要求1至30中任一项的化合物。
33.根据权利要求32的方法，其中所述疾病状态为心血管疾病，其选自以下中的一种或多种：房性心律失常、室性心律失常、心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林兹迈托氏(变异性)心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、运动引发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性局部缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、外周动脉疾病、肺性高血压和间歇性跛行。
34.根据权利要求32的方法，其中所述疾病状态为糖尿病或糖尿病性周围神经病变。
35.根据权利要求32的方法，其中所述疾病状态导致神经性疼痛、癫痫、偏头痛、癫痫发作或瘫痪中的一种或多种。
36.根据权利要求32的方法，其中所述疾病状态为长QT综合征。
37.根据权利要求36的方法，其中所述长QT综合征为LQT1、LQT2或LQT3。
38.根据权利要求32的方法，其中所述疾病状态为肥厚性心肌病。
39.根据权利要求32的方法，其中所述疾病状态为室性心动过速或心室颤动。
40.根据权利要求32的方法，其中所述疾病状态为心房颤动。
41.根据权利要求1至30中任一项的化合物在治疗中的用途。
42.根据权利要求1至30中任一项的化合物在制备用于治疗以下一种或多种疾病的药物中的用途，所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、肾病、房性心律失常、室性心律失常、心力衰竭、充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、急性心力衰竭、普林兹迈托氏(变异性)心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、运动引发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性局部缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、外周动脉疾病、LQT综合征、肥厚性心肌病、肺性高血压和间歇性跛行。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7105797B2 (ja) 2016-11-28 2022-07-25 プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド 化合物及びその使用方法
WO2018098491A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11492345B2 (en) 2017-02-13 2022-11-08 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2018187480A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11278535B2 (en) 2017-08-15 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
TWI831786B (zh) 2018-05-30 2024-02-11 美商普雷西斯精密藥品公司 離子通道調節劑
EA202092908A1 (ru) 2018-09-28 2021-05-14 Праксис Пресижн Медсинз, Инк. Модуляторы ионных каналов
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1128025A (zh) * 1993-07-28 1996-07-31 伊塔尔法马科联合股份公司 具有治疗活性的苯并噁嗪酮和苯并噻嗪酮
WO2010074807A1 (en) * 2008-10-30 2010-07-01 Gilead Palo Alto, Inc. 3, 4-dihydroquinolin-2 ( 1h ) -one derivatives as sodium channel modulators
WO2012154760A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as sodium channel modulators
US20130184255A1 (en) * 2011-07-01 2013-07-18 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2835668A (en) * 1956-06-22 1958-05-20 Us Vitamin Corp Pyridylethylated benzoxazinediones and process for preparation
DE1229537B (de) * 1962-09-26 1966-12-01 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dihydro-1, 3-benzoxazinonen-(2)
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
WO2008144483A2 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Armgo Pharma, Inc. Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors
KR20110013348A (ko) 2008-02-06 2011-02-09 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 통증 치료를 위한 라놀라진의 용도
US20100056536A1 (en) 2008-09-04 2010-03-04 Charles Antzelevitch Method of treating atrial fibrillation
JP5527993B2 (ja) 2009-03-31 2014-06-25 三菱マテリアル株式会社 ビス（フルオロスルホニル）イミドの製造方法
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
EP2978758B1 (en) * 2013-03-27 2017-02-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydroquinazolinone analogues as brd4 inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1128025A (zh) * 1993-07-28 1996-07-31 伊塔尔法马科联合股份公司 具有治疗活性的苯并噁嗪酮和苯并噻嗪酮
WO2010074807A1 (en) * 2008-10-30 2010-07-01 Gilead Palo Alto, Inc. 3, 4-dihydroquinolin-2 ( 1h ) -one derivatives as sodium channel modulators
WO2012154760A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as sodium channel modulators
US20130184255A1 (en) * 2011-07-01 2013-07-18 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators

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