ES2277098T3

ES2277098T3 - Derivados de quinolina y aza-indol y su uso como ligandos para 5-ht6.

Info

Publication number: ES2277098T3
Application number: ES03744860T
Authority: ES
Inventors: Christopher Norbert GlaxoSmithKline JOHNSON; Gregor James Macdonald; Darren Jason GlaxoSmithKline Mitchell; Stephen Frederick GlaxoSmithKline MOSS; Mervyn GlaxoSmithKline THOMPSON; David GlaxoSmithKline WITTY
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2002-03-27
Filing date: 2003-03-25
Publication date: 2007-07-01
Anticipated expiration: 2023-03-25
Also published as: DE60309852D1; WO2003080608A3; EP1497291B1; US20050124626A1; DE60309852T2; AU2003226724A1; AU2003226724A8; WO2003080608A2; JP2005527542A; ATE346068T1; EP1497291A2

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: *** en el que R1 y R2 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 o R1 está unido a R2 para formar un grupo (CH2)2, (CH2)3 o (CH2)4; p representa 1 o 2; m representa un número entero de 1 a 4, cuando m es un número entero mayor que 1, dos grupos R2 pueden en cambio unirse para formar un grupo CH2, (CH2)2 o (CH2)3; Q representa un grupo de **fórmula**, en el que [N] y [S] representan los puntos de unión para los grupos.

Description

Derivados de quinolina y aza-indol y su uso como ligandos para 5-HT_{6}.

Esta invención se refiere a nuevos compuestos de quinolina y aza-indol que tienen actividad farmacológica, procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de CNS y otros trastornos.

El documento WO 98/27081 describe una serie de compuestos de arilsulfonamida de los que se dice son antagonistas del receptor 5-HT_{6} y que se reivindican por ser útiles en el tratamiento de diversos trastornos del SNC. Los documentos GB-2341549, WO 99/47516 y WO 99/65906 describen todos una serie de derivados de indol que pretenden tener afinidad al receptor 5-HT_{6}. El documento JP 02262627 (Japan Synthetic Rubber Co) describe una serie de derivados de quinolina sustituidos útiles como elementos conversores de la longitud de onda. El documento WO 01/83456 (Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd) describe una serie de compuestos de heteroarilo bicíclico o tricíclico condensado con actividad fosfatidilinositol 3-quinasa. El documento WO 00/42026 (Novo Nordisk) describe una serie de compuestos de quinolina y quinoxalina para usar como agonistas de GLP-1. El documento JP 08003144 (Chugai Pharmaceutical Co. Ltd.) describe una serie de derivados de quinazolina y quinolina como abridores del canal de potasio. Los documentos WO 97/03069 (Glaxo Group Limited) y WO 96/09294 (The Wellcome Foundation Limited) describen ambos una serie de quinolinas y quinazolinas sustituidas como inhibidoras de la proteína-tirosina quinasa.

Una clase estructuralmente nueva de compuestos se han encontrado ahora que poseen también afinidad por el receptor 5-HT_{6}. Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

1

en la que

R^{1} y R^{2} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} o R^{1} está unido a R^{2} para formar un grupo
(CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3} o (CH_{2})_{4};

p representa 1 ó 2;

m representa un número entero de 1 a 4, cuando m es un número entero mayor que 1, dos grupos R^{2} pueden en cambio unirse para formar un grupo CH_{2}, (CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{3};

Q representa un grupo de fórmula (i), (ii), (iii) o (iv):

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en el que [N] y [S] representan los puntos de unión para los grupos

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y

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respectivamente;

uno de X e Y representa -N= y el otro representa -N(R^{5})-;

R^{3} y R^{4} representan independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, -CF_{3}, -OCF_{3}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6} o un grupo -CONR^{6}R^{7};

R^{3a} y R^{5} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{6} y R^{7} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} o juntos pueden fusionarse para formar un anillo heterocíciclo, aromático o no-aromático, de 5- o 7- miembros, interrumpidos opcionalmente por un átomo O o S;

n y q representan independientemente 1 ó 2;

r y s representan independientemente un número entero de 1 a 3;

A representa un grupo -Ar^{1} o - Ar^{2}Ar^{3};

Ar^{1}, Ar^{2} y Ar^{3} representan independientemente un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales puede estar sustituido opcionalmente por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-6}, trifluorometanosulfoniloxi, pentafluoroetilo, alcoxi C_{1-6}, arilalcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfoniloxi C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6} alquilo C_{1-6}, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonilalquilo C_{1-6}, alquilsulfonamido C_{1-6}, alquilamido C_{1-6}, alquilsulfonamido C_{1-6} alquilo C_{1-6}, alquilamido C_{1-6} alquilo C_{1-6}, arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamidoalquilo C_{1-6}, arilcarboxamidoalquilo C_{1-6}, aroilo, aroilalquilo C_{1-6}, arilalcanoilo C_{1-6} o un grupo CONR^{8}R^{9} o SO_{2}NR^{8}R^{9}, en el que R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} o juntos pueden condensarse para formar un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5- a 7- miembros interrumpido opcionalmente por un átomo de O o S;

o sus solvatos.

Los grupos alquilo, tanto solos como parte de otro grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificada y los grupos alcoxi y alcanoilo se interpretarán de manera similar. Los restos alquilo son más preferiblemente alquilo C_{1-4}, por ejemplo, metilo o etilo. El término "halógeno" se utiliza aquí para describir, salvo que se indique lo contrario, un grupo seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "arilo" incluye fenilo y naftilo.

El término "heteroarilo" pretende significar un anillo aromático monocíclico de 5-7 miembros o uno aromático bicíclico condensado de 8-10 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos adecuados de dichos anillos aromáticos monocíclicos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y piridilo. Ejemplos adecuados de dichos anillos aromáticos condensados incluyen anillos aromáticos benzocondensados tales como quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzoxadiozolilo, benzotiadiazolilo y similares. Los grupos heteroarilo, como se describe anteriormente, pueden unirse al resto de la molécula por medio de un átomo de carbono o, cuando esté presente, a un átomo de nitrógeno adecuado excepto que se indique anteriormente otra cosa.

Se apreciará que donde los grupos arilo o heteroarilo mencionados anteriormente tengan más de un sustituyente, dichos sustituyentes pueden unirse para formar un anillo, por ejemplo, un grupo carboxilo y amina pueden unirse para formar un grupo amida.

Para compuestos de fórmula (I) en los que Q representa un grupo de fórmula (i)

Preferiblemente, R^{1} representa hidrógeno o metilo, más preferiblemente hidrógeno.

Preferiblemente R^{2} representa hidrógeno o metilo.

Preferiblemente R^{3} representa hidrógeno, metilo o halógeno, más preferiblemente hidrógeno.

Preferiblemente R^{3a} y R^{5} representan independientemente hidrógeno o metilo.

Preferiblemente m, n y p representan cada uno 1.

Cuando A representa un grupo -Ar^{1}, Ar^{1} preferiblemente representa fenilo o piridilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente fenilo sustituido opcionalmente con halógeno, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi. Particularmente preferido, Ar^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno (tal como 2-flúor).

Cuando A representa un grupo -Ar^{2}-Ar^{3}, Ar^{2} y Ar^{3} preferiblemente ambos representan independientemente un grupo fenilo o heteroarilo monocíclico tal como se define anteriormente.

Preferiblemente A representa un grupo -Ar^{1}.

Para compuestos de fórmula (I) en los que Q representa un grupo de fórmula (ii):

Preferiblemente, R^{2} representa hidrógeno.

Preferiblemente X representa -N=.

Preferiblemente Y representa -N(R^{5})-.

Preferiblemente R^{3a} y R^{5} representan independientemente hidrógeno o metilo, más preferiblemente hidrógeno.

Preferiblemente m, n y p representan cada uno 1.

Cuando A representa un grupo -Ar^{1}, Ar^{1} preferiblemente representa fenilo o piridilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente fenilo sustituido opcionalmente con halógeno, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi. Particularmente preferido, Ar^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno (tal como 2-flúor y 3-flúor).

Preferiblemente A representa un grupo -Ar^{1}.

Para compuestos de fórmula (I) en los que Q representa un grupo de fórmula (iii)

Preferiblemente, R^{2} representa hidrógeno.

Preferiblemente R^{3} representa hidrógeno, metilo o halógeno, más preferiblemente hidrógeno o metilo.

Preferiblemente R^{4} representa hidrógeno o halógeno, más preferiblemente hidrógeno.

Preferiblemente m, n, p y s representan cada uno 1.

Cuando A representa un grupo -Ar^{1}, Ar^{1} preferiblemente representa fenilo o piridilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente fenilo sustituido opcionalmente con halógeno, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi. Particularmente preferido, Ar^{1} es fenilo no sustituido. Cuando A representa un grupo -Ar^{2}-Ar^{3}, Ar^{2} y Ar^{3} preferiblemente ambos representan independientemente un grupo fenilo o heteroarilo monocíclico tal como se define anteriormente;

Preferiblemente A representa un grupo -Ar^{1}.

Para compuestos de fórmula (I) en los que Q representa un grupo de fórmula (iv)

Preferiblemente, R^{2} representa hidrógeno.

Preferiblemente, R^{3} representa hidrógeno o un átomo de halógeno.

Preferiblemente, R^{4} representa hidrógeno o metilo (particularmente 2-metilo).

Preferiblemente m, p, q y r representan todos 1.

Cuando A representa -Ar^{2}Ar^{3}, Ar^{3} está unido preferiblemente a Ar^{2} por medio de un átomo de carbono de Ar^{3}, y preferiblemente Ar^{2} y Ar^{3} representan independientemente un grupo fenilo o heteroarilo monocíclico como se define anteriormente.

Preferiblemente, A representa -Ar^{1}.

Preferiblemente, -Ar^{1} es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o ciano, grupos trifluorometoxi o trifluorometilo, más preferiblemente fenilo no sustituido, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo o 3-cloro fenilo.

Compuestos preferidos según la invención incluyen ejemplos E1-E16 como se muestra posteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sus sales de adición de ácido. Será evidente que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deberían ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables, adecuadas, serán evidentes para los expertos en la materia e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1.977, 66, 1-19, tales como las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluensulfónico, metanosulfónico o naftalensulfónico. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina, y si es cristalina, puede estar opcionalmente solvatada, por ejemplo, como el hidrato. Esta invención incluye dentro de su alcance los solvatos estequiométricos (por ejemplo hidratos) así como los compuestos que contienen cantidades variables de disolvente (por ejemplo, agua).

Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo diastereoisómeros y enantiómeros) y la invención se extiende a cada una de estas formas estereoisoméricas y sus mezclas que incluyen racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas se pueden separar entre sí por los métodos habituales, o puede obtenerse cualquier isómero dado por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención también se extiende a cualquier formas tautómeras y sus mezclas.

La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho procedimiento:

(a): oxidación de un compuesto de fórmula (II)

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: en el que R^{1a} es como se define para R^{1} o un grupo N-protector y Q, R^{2}, m, p y A son como se definen anteriormente, y después es necesario eliminar un grupo N-protector R^{1a}; o

(b): preparación de un compuesto de fórmula (I) en el que Q representa un grupo de fórmula (iii) o (iv) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)

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: en el que R^{1a} es como se define para R^{1} o un grupo N-protector, R^{2}, m y p son como se definen anteriormente y L^{1} es un grupo saliente adecuado tal como yodo o trifluorometanosulfoniloxi; con un compuesto de fórmula A-SO_{2}H, (o A-SH seguido por una posterior etapa de oxidación) en el que A es como se define anteriormente y después es necesario eliminar un grupo N-protector R^{1a}; o

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(c): preparación de un compuesto de fórmula (I) en el que Q representa un grupo de fórmula (iii) o (iv) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)

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: en el que A es como se define anteriormente y L^{2} representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno,

: con un compuesto de fórmula (V)

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: en el que R^{1a} es como se define para R^{1} o un grupo N-protector tal como terc-butiloxicarbonilo (t-Boc), R^{2}, m y p son como se definen anteriormente, seguido por la desprotección posterior cuando sea necesa- rio; o

(d): desprotección de un compuesto de fórmula (I) que está protegido; y después opcionalmente

(e): interconversión a otros compuestos de fórmula (I) y/o formación de una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable.

El grupo N-protector usado puede ser cualquier grupo convencional, por ejemplo t-butiloxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo.

El procedimiento (a) comprende típicamente el uso de un oxidante tal como un perácido (por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzóico o ácido peracético) o monopersulfato de potasio, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o metanol acuoso.

El procedimiento (b) en el que un compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula A-SO_{2}H comprende típicamente el uso de condiciones básicas y puede llevarse a cabo más convenientemente usando una sal adecuada del compuesto A-SO_{2}H (por ejemplo, la sal sódica) en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida, en presencia de una sal de metal de transición tal como yoduro de cobre (I).

El procedimiento (b) en el que un compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula A-SH, típicamente comprende el uso de condiciones básicas, por ejemplo, usando una sal adecuada del compuesto A-SH (por ejemplo, la sal sódica) en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida, en presencia de una sal metálica adecuada tal como yoduro de cobre (I), seguido por el uso de un oxidante adecuado tal como ácido 3-cloroperbenzóico, ácido peracético o monopersulfato de potasio.

El procedimiento (c) típicamente comprende el uso de un catalizador de paladio, por ejemplo, acetato de paladio, en presencia de un ligando adecuado, por ejemplo, BINAP y una base adecuada, por ejemplo, carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, por ejemplo dioxano.

En los procedimientos (a), (b), (c) y (d), pueden encontrarse ejemplos de grupos protectores y los medios para su eliminación en T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley and Sons, 1991). Grupos protectores de amina adecuados incluyen sulfonilo (por ejemplo, tosilo), acilo (por ejemplo, acetilo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo bencilo), que pueden eliminarse por hidrólisis (por ejemplo, usando un ácido tal como ácido clorhídrico) o de forma reductora (por ejemplo, la hidrogenolisis de un grupo bencilo o eliminación reductora de un grupo 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo usando zinc en ácido acético) como forma apropiada. Otros grupos protectores de amina adecuados incluyen trifluoroacetilo (-COCF_{3}) que puede eliminarse por hidrólisis catalizada mediante una base, o un grupo bencilo unido a una resina en fase sólida, tal como un grupo 2,6-dimetoxibencilo unido a una resina Merrifield (Ellman linker), que puede eliminarse por hidrólisis catalizada mediante ácido, por ejemplo con ácido trifluoroacético. Un grupo protector de amina adicional incluye metilo, que puede eliminarse usando métodos estándar para la N-desalquilación (por ejemplo, cloroformiato de 1-cloroetilo en condiciones básicas seguido de tratamiento con metanol).

El procedimiento (e) puede llevarse a cabo usando procedimientos convencionales de interconversión tales como epimerización, oxidación, reducción, alquilación, sustitución aromática nucleófila o electrófila, hidrólisis de éster o formación de enlace amida. Por ejemplo, la N-desalquilación de un compuesto de fórmula (I) en el que R^{1} representa un grupo alquilo para dar un compuesto de fórmula (I) en el que R^{1} representa hidrógeno. Se apreciará que dicha interconversión puede ser la interconversión de derivados protegidos de fórmula (I) que puede desprotegerse posteriormente después de la interconversión. También se apreciará que el intento de conversión de compuestos opcionalmente protegidos de fórmula (I) en la que R^{5} representa hidrógeno en otros compuestos opcionalmente protegidos de fórmula (I) en los que R^{5} representa alquilo C_{1-6} usando métodos convencionales de alquilación puede llevar a mezclas que contienen cantidades variables de los regioisómeros correspondientes. Dichas mezclas pueden separarse por medios convencionales, por ejemplo, usando cromatografía por desorción súbita.

Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI)

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en el que R^{1a} es como se define por R^{1} o un grupo N-protector y R^{2}, m y p son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula A-S-L^{3} o A-S-S-A, en el que A es como se define anteriormente y L^{3} es un grupo saliente tal como halógeno o metilsulfonilo. Cuando Q representa un grupo de fórmula (i) o (ii), esta reacción comprende típicamente el uso de una base, por ejemplo, en el caso donde X representa -N=, Y representa -N(R^{5})- y R^{5} representa hidrógeno, un hidruro metálico (por ejemplo, hidruro de sodio) en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida que se deja entonces reaccionar con el compuesto de fórmula A-S-L^{3} o A-S-S-A.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Los compuestos de fórmula (VI) en los que Q representa un grupo de fórmula (i), X representa -N=, Y representa -N(R^{5})- y R^{5} representa hidrógeno, pueden prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento:

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en el que R^{1a} es como se define para R^{1} o un grupo N-protector y R^{2}, R^{3}, R^{3a}, m, n y p son como se definen anteriormente, L^{4} representa un grupo saliente adecuado tal como halógeno (por ejemplo, cloro), Hal es un átomo de halógeno tal como cloro o bromo.

La etapa (i) típicamente comprende el uso de una base tal como trietilamina o un exceso del compuesto de fórmula (V) y un disolvente inerte tal como diclorometano.

La etapa (ii) típicamente comprende el uso de un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano a una temperatura adecuada (por ejemplo -40ºC).

Los compuestos de fórmula (VI) en los que Q representa un grupo de fórmula (ii), X representa -N=, Y representa -N(R^{5})- y R^{5} representa hidrógeno, pueden prepararse de una manera análoga a la descrita para el procedimiento anterior.

Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento:

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en el que R^{1a} es como se define anteriormente para R^{1} o un grupo N-protector, R^{2}, m y p son como se definen anteriormente, Q representa un grupo de fórmula (iii) o (iv), L^{1} representa un grupo saliente adecuado, tal como yodo o trifluorometilsulfoniloxi y L^{5} representa un grupo saliente adecuado, tal como cloro.

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La etapa (i) típicamente comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X) con un oxidante adecuado tal como un perácido (por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzóico o ácido peracético) en un disolvente inerte tal como diclorometano, para generar la quinolina-N-óxido, seguido por una combinación de ácido de Lewis y nucleófilo; por ejemplo, esta última etapa puede llevarse a cabo de forma ventajosa usando oxicloruro de fósforo.

La etapa (ii) típicamente comprende calentar una mezcla de compuestos de fórmula (XI) y (V) en un disolvente adecuado tal como etanol, opcionalmente en presencia de base adicional (por ejemplo, trietilamina o un exceso del compuesto de fórmula (V)).

Los compuestos de fórmula (IV) en los que Q representa un grupo de fórmula (iv), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento:

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en el que R^{3}, R^{4}, r, q, A y L^{2} son como se define anteriormente y L^{6} representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno.

La etapa (i) se lleva a cabo típicamente en condiciones básicas, por ejemplo, usando la sal sódica del compuesto de ácido sulfínico en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida. De manera alternativa, esta transformación puede llevarse a cabo usando un compuesto de fórmula A-SH y oxidación posterior de una manera similar a la descrita anteriormente para el procedimiento (b).

Los compuestos de fórmula (III) en los que Q representa un grupo de fórmula (iv) y L^{1} representa un átomo de halógeno (Hal) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento:

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en el que R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, p, r y q son como se definen anteriormente, L^{7} representa un grupo saliente adecuado, por ejemplo un grupo alcoxi, y P^{1} representa un grupo protector adecuado, por ejemplo trifluoroacetilo.

La etapa (i) típicamente comprende una reacción de condensación inicial en condiciones ácidas, seguido por una ciclación térmica de la enamina resultante en presencia de un disolvente de alto punto de ebullición adecuado, por ejemplo, difeniléter.

La etapa (ii) típicamente comprende el uso de un haluro de fósforo o haluro de fosforilo adecuado a una temperatura elevada.

Los compuestos de fórmula (V), (VII), (IX), (X), (XII), (XIII) y (XIV) se conocen en la literatura o pueden prepararse por métodos análogos.

Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse de forma convencional por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen afinidad por el receptor 5-HT_{6} y se cree que son de uso potencial en el tratamiento de ciertos trastornos de CNS tales como ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, migraña, trastornos de la memoria cognitiva (por ejemplo enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la edad y perjuicio cognitivo ligero), Enfermedad de Parkinson, ADHD (Trastorno de Déficit de Atención/Síndrome de Hiperactividad), trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo Circadiano), trastornos de alimentación tal como anorexia y bulimia, ataques de pánico, retirada del abuso de drogas tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, esquizofrenia (en particular déficits cognitivos de esquizofrenia), apoplejía y también trastornos asociados con trauma espinal y/o heridas en la cabeza tal como hidrocefalia. También se espera que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de ciertos trastornos GI (gastrointestinales) tales como IBS (síndrome del intestino irritable). Los compuestos de la invención se espera también que se usen en el tratamiento de la obesidad.

Así, la invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como sustancia terapéutica, en particular en el tratamiento o la profilaxis de los trastornos anteriores. En particular, la invención proporciona para un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de depresión, ansiedad, obesidad y trastornos de memoria cognitiva.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la profilaxis de los trastornos anteriores.

Los antagonistas 5-HT_{6} tienen el potencial de ser capaces de aumentar la frecuencia de las neuronas polisialilada basal e inductora del aprendizaje en las regiones cerebrales tales como el lóbulo temporal medio de rata y el hipocampo asociado, como se describe en la Solicitud de Patente Internacional núm. PCT/EP03/00462. Así, según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de promover el crecimiento neuronal dentro del sistema nervioso central de un mamífero, que comprende la etapa de administrar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Para utilizar los compuestos de fórmula (I) en terapia, normalmente se formularán en una composición farmacéutica de acuerdo con las prácticas farmacéuticas clásicas. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Una composición farmacéutica de la invención, que se puede preparar por mezcla, de forma adecuada a temperatura ambiente y a presión atmosférica, normalmente se adapta para administración oral, parenteral o rectal y, para ello, pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o infundibles o supositorios. Generalmente se prefieren las composiciones administrables por vía oral.

Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en una forma de dosificación individual, y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes para la formación de comprimidos, disgregantes y agentes humectantes aceptables. Los comprimidos se pueden revestir según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.

Los preparados líquidos orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensión acuosa u oleosa, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma de un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichos preparados líquidos pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden ser incluso aceites comestibles), conservantes, y, si deseo, aromatizantes y colorantes convencionales.

Para administración parenteral, las formas de dosificación unitaria fluidas se preparan utilizando un compuesto de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usada, puede o bien suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver para inyección y esterilizar por filtración antes de cargarlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo. Ventajosamente, en el vehículo se disuelven coadyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para mejorar la estabilidad, la composición pueden congelarse después de rellenarla en el vial y eliminarse el agua al vacío. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

La composición puede contener de 0,1% a 99% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración.

La dosis del compuesto que se usa en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variará de la manera habitual dependiendo de la gravedad de los trastornos, del peso del paciente y de otros factores similares. Sin embargo, como regla general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, más habitualmente de 0,05 a 200 mg, por ejemplo de 20 a 40 mg; y dichas dosis unitarias se administrarán preferiblemente, una vez al día, aunque pueda necesitarse administración más de una vez al día; y dicha terapia puede prolongarse durante varias semanas o varios meses.

Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran la preparación de compuestos de la invención.

Descripción 1

4-(4-terc-Butiloxicarbonil)piperazin-1-il-3-nitropiridina (D1)

A una suspensión agitada de 4-cloro-3-nitropiridina [Carceller et al., J. Med. Chem. 1996 39 487] (23,37 g, 0,147 moles) en diclorometano (500 ml) en argón, se añadió Et_{3}N (22,43 ml), seguido de 1-Boc-piperazina (30,38 g, 0,14 moles). La reacción se dejó agitar durante 72 h a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó entonces al vacío y los residuos se repartieron entre diclorometano (250 ml) y agua (250 ml). La fase orgánica se lavó entonces con ácido cítrico al 10% (250 ml), NaHCO_{3} saturado (250 ml), salmuera (250 ml), se secó (MgSO_{4}) y los disolventes se evaporaron al vacío para dar el producto como un sólido amarillo oscuro (D1) (45 g).

RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} 1,42 (9H, s), 3,24-3,26 (4H, m), 3,46-3,47 (4H, m), 7,17-7,18 (1H, d), 8,38-8,39 (1H, d), 8,79 (1H, s).

Descripción 2

7-(4-terc-Butiloxicarbonil)piperazin-1-il-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (D2)

A una disolución de 4-(4-terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il-3-nitropiridina (D1) (6,3 g, 20,5 mmoles) en tetrahidrofurano (200 ml) a -50ºC en argón, se añadió bromuro de vinilmagnesio (1M en THF; 67,4 ml, 67,4 mmoles), se añadió rápidamente, manteniendo la temperatura por debajo de - 40ºC. La reacción se agitó a -40ºC durante 30 min, después se vertió en NH_{4}Cl saturado (1000 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron después (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía por desorción súbita (MeOH/diclorometano) dio el producto como un sólido marrón (D2) (2,3 g).

RMN (CDCl_{3}): \delta_{H} 1,49 (9H, s), 3,35-3,39 (4H, m), 3,64-3,68 (4H, m), 6,59-6,61 (1H, d), 6,66-6,67 (1H, d), 7,39-7,41 (1H, d), 8,25-8,27 (1H, d), 11,45 (1H, br s).

Espectro de masas: C_{16}H_{22}N_{4}O_{2} necesita 302; encontrado: 303 (MH^{+}).

Descripción 3

3-Fenilsulfanil-7-(4-terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (D3)

Se lavó hidruro sódico (60% en aceite mineral, 39,7 mg, 0,99 mmoles) en hexano y después se puso en dimetilformamida (4 ml). Se añadió 7-(4-terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (D2) (200 mg, 0,66 mmoles) y se dejó agitar durante 10 min. Se añadió disulfuro de difenilo (159 mg, 0,73 mmoles) y la reacción se dejó agitar durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y los disolventes se evaporaron al vacío. La purificación por cromatografía por desorción súbita (MeOH : DCM) dio el producto como un sólido de color crudo (D3) (115,3 mg).

RMN (CDCl_{3}): \delta_{H} 1,49 (9H, s), 3,35-3,39 (4H, m), 3,64-3,68 (4H, m), 6,58-6,61 (1H, d), 6,99-7,12 (5H, m), 7,63 (1H, s), 822-8,24 (1H, d), 12,45 (1H, br s).

Espectro de masas: C_{22}H_{26}N_{4}O_{2}S necesita 410; encontrado: 411 (MH^{+})

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Descripción 4

3-Fenilsulfonil-7-(4-terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (D4)

A una disolución agitada de 3-fenilsulfanil-7-(4-terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il-1H-pirrolo[3,2-b] piridina
(D3) (50 mg, 0,12 mmoles) en metanol (5 ml) se añadió monopersulfato de potasio (150 mg, 0,24 mmoles) en agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 90 min y los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano (10 ml) y disolución saturada de NaHCO_{3} (10 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y los disolventes se evaporaron al vacío para dar el producto como un sólido blanco (D4) (54,2 mg).

RMN (CDCl_{3}): \delta_{H} 1,47 (9H, s), 3,67-3,70 (4H, m), 3,90-4,30 (4H, br m), 6,46-6,48 (1H, d), 7,44-7,52 (3H, m), 7,85 (1H, br s), 7,95-8,00 (3H, m), 10,50 (1H, br s)

Espectro de masas: C_{22}H_{26}N_{4}O_{4}S necesita 442; encontrado: 441 (M-H).

Descripciones 5 y 6

7-(4-terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il-4-metil-3-fenilsulfonil-4H-pirrolo[3,2-b]piridina (D5)

y

7-(4-terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il-1-metil-3-fenilsulfonil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (D6)

A una disolución agitada de 3-fenilsulfonil-7-(4-terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (D4) (52,7 mg, 0,12 mmoles) en etanol (4 ml) se añadió hidróxido de potasio (8,5 mg, 0,18 mmoles). Después de 20 min, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se volvió a disolver en acetona (2 ml). Se añadió entonces sulfato de dimetilo (15 mg, 0,12 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 ml) y se lavó con agua (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y los disolventes se evaporaron al vacío. La purificación por cromatografía por desorción súbita (EtOAc : diclorometano) dio 7-(4-terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il-4-metil-3-fenilsulfonil-4H-pirrolo[3,2-b]piridina (D5) (8,8 mg) y 7-(4-terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il-1-metil-3-fenilsulfonil-1H-pirrolo[3,2-b] piridina (D6) (26 mg) como aceites marrones.

7-(4-terc-butiloxicarbonil) piperazin-1-il-4-metil-3-fenilsulfonil-4H-pirrolo[3,2-b]piridina (D5)

RMN (CDCl_{3}): \delta_{H} 1,49 (9H, s), 3,00 (4H, br s), 3,82 (4H, br s), 4,11 (3H,s), 6,28-6,30 (1H, d), 7,29 (1H, s), 7,44-7,51 (3H, m), 7,87-7,89 (2H, m), 8,17 (1H, s).

Espectro de masas: C_{23}H_{28}N_{4}O_{4}S necesita 456; encontrado: 457 (MH^{+}).

7-(4-terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il-1-metil-3-fenilsulfonil-1H-pirrolo[3,2-b] piridina (D6)

RMN (CDCl_{3}): \delta_{H} 1,49 (9H, s), 3,00 (4H, br s), 3,50 (4H, br s), 4,11 (3H,s), 6,82-6,83 (1H, d), 7,44-7,51 (3H, m), 7,84 (1H, s), 8,27-8,29 (2H, m), 8,49-8,51 (1H, d).

Espectro de masas: C_{23}H_{28}N_{4}O_{4}S necesita 456; encontrado 457 (MH^{+}).

Descripción 7

2-(4-terc-Butiloxicarbonil)piperazin-1-il-3-nitropiridina (D7)

A una disolución agitada de 2-cloro-3-nitropiridina (6,5 g, 0,041 moles) en diclorometano se añadió 1-Boc-piperazina (8,0 g, 0,043 moles) y trietilamina (6,29 ml, 0,045 moles). La reacción se agitó después a temperatura ambiente, en argón durante 3 h. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (150 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano (2 x 150 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico al 10% (100 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml), agua (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporaron al vacío para dar un aceite amarillo (D7) (12,1 g).

^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,48 (9H, s), 3,40-3,50 (4H, m), 3,55-3,58 (4H, m), 6,78-6,81 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J = 1,7, 8,0 Hz), 8,35 (1H, m).

Espectro de masas: C_{14}H_{20}N_{4}O_{4} necesita 308; Encontrado 209 ((M-Boc)H^{+}).

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Descripción 8

7-(4-terc-Butiloxicarbonil)piperazin-1-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (D8)

A una disolución agitada de 2-(4-terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il-3-nitropiridina (D7) (1,0 g, 3,25 mmoles) en THFa -50ºC en argón, se añadió bromuro de vinilmagnesio (1,0 M en THF; 10,6 ml, 11,0 mmoles) en una parte. La reacción se agitó a -40 a -45ºC durante 30 min antes de apagarse con disolución saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío para dar un aceite naranja. La purificación por cromatografía por desorción súbita (diclorometano/MeOH : 98:2 - 95:5), seguido por nueva purificación (diclorometano / EtOAc 95:5) dio el producto como un sólido naranja (D8) (86 mg)

^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,49 (9H, s), 3,35-3,40 (4H, m), 3,62-3,66 (4H, m), 6,54 (1H, dd, J = 2,0, 3,0 Hz), 7,22 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 2,8, 3,0 Hz) 7,92 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,45 (1H, br s).

Espectro de masas: C_{16}H_{22}N_{4}O_{2} necesita 302; Encontrado 303 (MH^{+})

Descripción 9

7-(4-terc-Butiloxicarbonil)piperazin-1-il-3-fenilsulfanil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (D9)

Se lavó el hidruro sódico (60% en aceite; 26 mg, 0,65 mmoles) con Et_{2}O seco y se secó en argón. Este se puso en suspensión después en DMF seco (1 ml) y se añadió 7-(4-terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (D8) (130 mg, 0,43 mmoles) en DMF (3 ml) en argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después se añadió disulfuro de difenilo (103 mg, 0,47 mmoles) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 18 h. Después de este periodo, la reacción se apagó con agua (40 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío para dar un aceite rojo. La purificación por cromatografía por desorción súbita (EtOAc/diclorometano 20:80) dio el producto como un sólido rojo pálido (D9) (85 mg).

RMN (CDCl_{3}): \delta_{H} 1,50 (9H, s), 3,39-3,43 (4H, m), 3,65-3,67 (4H, m), 7,08-7,10 (3H, m), 7,15-7,18 (3H, m), 7,53 (1H, d, J = 2,7 Hz) 7,95 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,55 (1H, br s).

Espectro de masas: C_{22}H_{26}N_{4}O_{2}S necesita 410; encontrado 411 (MH^{+}).

Descripción 10

7-(4-terc-Butiloxicarbonil)piperazin-1-il-3-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-c] piridina (D10)

A una disolución agitada de 7-(4-terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il-3-fenilsulfanil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (D9) (57 mg, 0,139 mmoles) en MeOH (5 ml) se añadió monopersulfato de potasio (85 mg, 0,139 mmoles) disuelto en agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h antes de añadirse 1 equivalente de monopersulfato de potasio y agitarse la reacción durante 1 h adicional. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano (3 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporaron al vacío para dar un sólido marrón. Este material se disolvió entonces en trietilfosfito (3 ml) y se calentó a 130ºC durante 3 h. Después de este periodo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y las fases acuosas combinadas se volvieron a extraer con diclorometano (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporaron al vacío. La purificación por cromatografía por desorción súbita (EtOAc/diclorometano 2:98 - 20:80) dio el producto como un sólido blanco (D10) (55 mg).

RMN (CDCl_{3}): \delta_{H} 1,49 (9H, s), 3,33-3,36 (4H, m), 3,61-3,63 (4H, m), 7,46-7,51 (4H, m), 7,93 (1H, d, J = 3 Hz), 8,01-8,05 (3H, m), 8,85 (1H, br s).

Espectro de masas: C_{22}H_{26}N_{4}O_{4}S necesita 442; encontrado 443 (MH^{+}).

Descripción 11

7-Yodo-2-metilquinolina (D11)

Se añadió en gotas crotonaldehído (4,96 ml, 60,0 mmoles) durante 1 h, por medio de una bomba de jeringa, a una disolución de 3-yodoanilina (12,5 g, 57,0 mmoles) en 5M HCl (30 ml) a 90ºC. La mezcla de reacción se calentó entonces a 100ºC durante 3 h, antes de enfriarse a temperatura ambiente y lavarse con Et_{2}O. A la disolución acuosa se añadió entonces aproximadamente 1 equivalente de cloruro de zinc (II), con agitación vigorosa. La disolución se enfrió entonces a 0ºC y se agitó durante 45 min. El material sólido se filtró y lavó (x 2) con 5M HCl frío. El producto en bruto se secó en un papel de filtro y después se agitó como una suspensión en 2-propanol. La sal de cloruro de zinc se filtró, secó y después se volvió a suspender en agua. La mezcla agitada se basificó con hidróxido de amonio concentrado y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporaron al vacío para dar la base libre como un aceite verde oscuro. Este material se disolvió después en MeOH y se añadieron 1,1 equivalentes de 1 M HCl en Et_{2}O. Los disolventes se evaporaron entonces al vacío para dar un sólido verde oscuro. La recristalización a partir de MeOH dio la sal de cloruro como un sólido verde. La base libre se regeneró por agitación de una suspensión de la sal en disolución saturada NaHCO_{3} y extracción con diclorometano para dar el compuesto del título (D11) (3,05 g).

RMN (CDCl_{3}): \delta_{H} 2,74 (3H, s), 7,30 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 1,6, 8,5 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (1H, s).

Espectro de masas: C_{10}H_{8}IN necesita 269; encontrado: 270 (MH^{+}).

Descripción 12

4-Cloro-7-yodo-2-metilquinolina (D12)

A una disolución de 7-yodo-2-metilquinolina (D11) (1,6 g, 5,95 mmoles) en cloroformo (30 ml) se añadió ácido 3-cloroperbenzóico (-50%, 2,46 g, 7,14 mmoles) en una sola vez. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con diclorometano (100 ml) y después se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso. La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporaron al vacío para dar 7-yodo-2-metilquinolin-N-óxido como un aceite naranja que se usó sin purificación adicional. A una disolución agitada del 7-yodo-2-metilquinolin-N-óxido (1,70 g, 5,96 mmoles) en diclorometano (50 ml) se añadió POCl_{3} (0,61 ml, 6,56 mmoles) a 0ºC, en argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h antes de añadir 1 equivalente de POCl_{3} adicional. La mezcla de reacción se calentó entonces a 50ºC durante 1,5 h, se añadió 1 equivalente de POCl_{3} adicional y la reacción se calentó a 60ºC durante 2 h. Después de este periodo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo/agua (300 ml), se basificó con 0,88 NH_{3} y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporaron al vacío para dar un aceite marrón. La purificación por cromatografía por desorción súbita (5% EtOAc en PE) dio el compuesto del título como un sólido amarillo (D12) (485 mg).

RMN (CDCl_{3}): \delta_{H} 2,71 (3H, s), 7,40 (1 H, s), 7,83 (1H, dd, J = 1,6, 8,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 1,6 Hz).

Espectro de masas: C_{10}H_{7}^{35/37}CIIN necesita 303/305; Encontrado 304/306 (MH^{+}).

Descripción 13

4-(4-terc-Butiloxicarbonil)piperazin-1-il-7-yodo-2-metilquinolina (D13)

Una mezcla de 4-cloro-7-yodo-2-metilquinolina (D12) (475 mg, 1,56 mmoles) y 1-Boc-piperazina (348 mg, 1,88 mmoles) en etanol (2 ml) se calentaron a 130ºC durante 4 h en un recipiente sellado. La mezcla de reacción se enfrió entonces, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y NaHCO_{3} saturado acuoso. La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano (x 2) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía por desorción súbita (EtOAc/PE) dio el compuesto del título como un sólido amarillo (D13) (485 mg).

RMN (CDCl_{3}): \delta_{H} 1,50 (9H, s), 2,66 (3H, s), 3,12-3,14 (4H, m), 3,68-3,71 (4H, m), 6,74 (1H, s), 7,66-7,68 (2H, m), 8,40 (1H, d, J = 1,6 Hz).

Espectro de masas: C_{19}H_{24} IN_{3}O_{2} necesita 453; Encontrado 454 (MH^{+}).

Descripción 14

4-(4-terc-Butiloxicarbonil)piperazin-1-il-2-metil-7-fenilsulfonilquinolina (D14)

Una mezcla de 4-(4-terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il-7-yodo-2-metilquinolina (D13) (100 mg, 0,22 mmoles), sal sódica de ácido fenilsulfínico (132 mg, 0,66 mmoles) y Cul (126 mg, 0,66 mmoles) se agitaron juntos en argón, excluyendo la luz durante 20 min. Se añadió después DMF (5 ml) y la reacción se calentó a 120ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se repartió entre agua (60 ml) y diclorometano (60 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporaron al vacío para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía por desorción súbita (EtOAc/PE) dio el compuesto del título como un sólido de color crudo (D14) (65 mg).

RMN (CDCl_{3}): \delta_{H} 1,50 (9H, s), 2,69 (3H, s), 3,11-3,14 (4H, m), 3,68-3,71 (4H, m), 6,81 (1H, s), 7,48-7,56 (3H, m), 7,89 (1H, d, J = 8 Hz), 8,00-8,07 (3H, m), 8,59 (1H, d, J = 2 Hz).

Espectro de masas: C_{25}H_{29}N_{3}O_{4}S necesita 467; Encontrado 468 (MH^{+}).

Descripción 15

8-Yodo-4-fenilsulfonilquinolina (D15)

La sal sódica del ácido fenilsulfínico (621 mg, 2,7 mmoles), disuelta en DMF (10 ml), se añadió a una disolución en agitación de 4-bromo-8-yodoquinolina (300 mg, 0,89 mmoles) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente en argón. La reacción se agitó entonces a 100ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y los disolventes se evaporaron al vacío. La purificación por cromatografía por desorción súbita (EtOAc/hexano) dio el compuesto del título como un sólido amarillo (306 mg).

^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,32-7,39 (1H, t), 7,49-7,65 (3H, m), 7,96-8,00 (2H, m), 8,21-8,23 (1H, d), 8,40-8,44 (1H, dd), 8,67-8,71(1H, dd), 9,19-9,21(1H, d).

MS: C_{15}H_{10}INSO_{2} necesita 395; Encontrado 396 (MH^{+})

Descripción 16

8-(4-terc-Butiloxicarbonil-piperazin-1-il)-4-fenilsulfonilquinolina (D16)

Se combinaron 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP) (48 mg, 0,08 mmoles), Pd(OAc)_{2} (11,4 mg, 0,05 mmoles) y Cs_{2}CO_{3} (248 mg, 0,75 mmoles) en dioxano (5 ml) en argón y se sonicaron durante 45 min. 1-Boc piperazina (236 mg, 1,28 mmoles) y 8-yodo-4-fenilsulfonilquinolina (D15) (200 mg, 0,51 mmoles) se combinaron en dioxano (5 mL) y se añadieron a la disolución rojo sangre resultante. La reacción se dejó entonces calentar a 100ºC durante 16 h. El disolvente se evaporaron entonces al vacío y el residuo se repartió entre DCM (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se eliminó y la fase acuosa se volvió a extraer con DCM (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} saturada (20 ml), disolución de ácido cítrico al 10% (20 mL), salmuera (20 mL), se secó (MgSO_{4}) y los disolventes se evaporaron al vacío. La purificación por cromatografía por desorción súbita (EtOAc / hexano) dio el compuesto del título como un aceite amarillo (51,2 mg).

^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,49 (9H, s), 3,27-3,31 (4H, m), 3,71-3,75 (4H, m), 7,14-7,15 (1H, dd), 7,48-7,59 (4H, m), 7,96-7,99 (2H, m), 8,17-8,19 (1H, d), 8,22-8,25 (1H, dd), 9,07-9,09 (1H, d).

MS: C_{24}H_{27}N_{3}SO_{4} necesita 453; Encontrado 454 (MH^{+}).

Descripción 17

2-(4-Metilpiperazin-1-il)nitrobenceno (D17)

Se combinaron 1-Fluoro-nitrobenceno (17,7 ml, 0,168 moles), 1-metil-piperazina (16 g, 0,16 moles) y K_{2}CO_{3} (24,3 g, 0,176 moles) en DMSO (140 ml) y se calentaron a 140ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces y se repartió entre agua (300 ml) y EtOAc (300 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (300 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (600 ml), se secaron (MgSO_{4}) y los disolventes se evaporaron al vacío para dar el producto del título como un aceite naranja oscuro (35,35 g).

^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,36 (3H,s), 2,56-2,62 (4H, m), 3,08-3,10 (4H, m), 7,02-7,05 (1H, t), 7,14-7,16 (1H, dd), 7,45-7,50 (1H, m), 7,74-7,77 (1H, dd).

Descripción 18

2-(4-Trifluoroacetil-piperazin-1-il)nitrobenceno (D18)

Se añadió \alpha-cloroetilcloroformiato (7,7 ml) a una disolución de 2-(4-Metil-piperazin-1-il) nitrobenceno (D17) (10 g, 45,2 mmoles) en DCM (150 ml) con agitación rápida. Después se añadió diisopropiletilamina (DIPEA) (12,4 ml) y la disolución se puso a reflujo durante 1 h. El disolvente se evaporó entonces al vacío y el residuo se puso a reflujo en MeOH (150 ml) durante 1 h. El disolvente se evaporó entonces al vacío y el residuo se puso en DCM (150 ml), en argón. La disolución se enfrió entonces en un baño de hielo y se añadió 2,6-lutidina (12,2 ml). Se añadió entonces en gotas anhídrido trifluoroacético (6 ml) en DCM (50 ml) y la disolución se dejó agitar durante 16 h. La disolución se lavó con disolución de ácido cítrico al 10% (2 x 200 ml), salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}) y los disolventes se evaporaron al vacío. La purificación por cromatografía por desorción súbita (EtOAc / hexano) dio el compuesto del título como un sólido naranja (3,48 mg).

^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 3,11-3,15 (4H, m), 3,77-3,79 (2H, m), 3,85-3,88 (2H, m), 7,17-7,21 (2H, m), 7,53-7,57 (1H, m), 7,82-7,84 (1H, dd).

MS: C_{12}H_{12}F_{3}N_{3}O_{2} necesito 303; Encontrado 304 (MH^{+}).

\newpage

Descripción 19

2-(4-Trifluoroacetil-piperazin-1-il) anilina (D19)

Se disolvió 2-(4-trifluoroacetil-piperazin-1-il) nitrobenceno (D18) (3,34 g, 11 mmoles) en EtOH (150 ml) en argón y se añadió paladio (10% Pd en pasta de C, 300 mg). La mezcla de reacción se hidrogenó a 1 atm durante 16 h. La disolución se filtró entonces a través de celite y se concentró para dar el producto del título como un sólido de color crudo (2,99 g).

^{1}H RMN (DMSO): \delta 2,84-2,88 (4H, bs), 3,34 (4H, bs), 5,11 (2H, bs), 6,54-6,58 (1H, m), 6,69-6,71 (1H, m), 6,82-6,92 (2H, m).

MS: C_{12}H_{14}F_{3}N_{3}O necesita 273; Encontrado 274 (MH^{+}).

Descripción 20

Ester de etilo de ácido 3-{2-[4-Trifluoroacetil-piperazin-1-il]-fenilamino}-but-2-enóico (D20)

2-(4-trifluoroacetil-piperazin-1-il) anilina (D19) (0,77 g, 2,7 mmoles), etilacetoacetato (0,36 g, 2,7 mmoles) y ácido acético (0,17 ml) se agitaron en tolueno (5 mL) y se pusieron entonces a reflujo en un aparato Dean-Stark. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía por desorción súbita (EtOAc/hexano) para dar el producto del título como un aceite claro (0,12 g).

^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,25-1,30 (3H, t), 2,12 (3H, s), 2,94-2,97 (4H, m), 3,80-3,82 (2H, m), 3,89-3,91 (2H, m), 4,13-4,18 (2H, q), 4,73 (1H, s), 6,99-7,14 (4H, m), 10,70 (1H, s).

MS: C_{18}H_{22}F_{3}N_{3}O_{3} necesita 385; Encontrado 386 (MH^{+}).

Descripción 21

1,4-Dihidro-2-metil-8-(4-trifluoroacetilpiperazin-1-il)-1H-quinolin-4-ona (D21)

El éster de etilo del ácido (3-{2-[4-(Trifluoroacetil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-but-2-enóico (D20) (117 mg, 0,30 mmoles) se puso a reflujo en difeniléter (1 ml) durante 30 min. La disolución se eluyó entonces a través de una columna Sep-Pak (EtOAc/hexano, después MeOH) para dar el producto del título como un aceite marrón (84 mg).

^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,44 (3H, s), 3,08 (4H, bs), 3,20 (1H, bs), 3,65 (1H, bs), 4,13 (1H, bs), 4,63 (1H, bs), 6,13-6,14 (1H, d), 7,24-7,31 (1H, m), 7,40-7,43 (1H, dd), 8,13-8,16 (1H, dd), 9,08 (1H, bs).

MS: C_{16}H_{16}F_{3}N_{3}O_{2} necesita 339; Encontrado 340 (MH^{+}).

Descripción 22

4-Cloro-2-metil-8-(4-trifluoroacetil-piperazin-1-il)-quinolina (D22)

Se puso a reflujo 1,4-Dihidro-2-metil-8-(4-trifluoroacetilpiperazin-1-il)-1H-quinolin-4-ona (D21) (84 mg, 0,25 mmoles) en POCl_{3} (2 ml) durante 2 h. La disolución se diluyó después con agua (5 ml) y se basificó con 2M NH_{4}OH. La mezcla de reacción se extrajo después con DMC (2 x 10 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío para dar el producto del título como un aceite marrón (88 g).

^{1}H NMR (COCl_{3}): \delta 2,73 (3H, s), 3,42-3,49 (4H, m), 3,93-3,97 (2H, m), 4,01-4,05 (2H, m), 7,13-7,16 (1H, d), 7,41 (1H, s), 7,45-7,52 (1H, t), 7,87-7,91 (1H, dd).

MS: C_{16}H_{15}ClF_{3}N_{3}O necesita 357; Encontrado 358 (MH^{+}).

Descripción 23

2-Metil-4-fenilsulfonil-8-(4-trifluoroacetil-piperazin-1-il) quinolina (D23)

Se disolvió 4-Cloro-2-metil-8-(4-trifluoroacetil-piperazin-1-il)-quinolina (D22) (88 mg, 0,25 mmoles) en DMF (5 ml) en argón. Se añadió sal sódica de fenilsufinato en DMF (5 ml) y la disolución se calentó a 100°C durante 16h. La mezcla de reacción se diluyó después con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y los disolventes se evaporaron al vacío para dar el producto del título como un aceite marrón (106,2 mg).

^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,86 (3H, s), 3,39-3,43 (4H, m), 3,91-3,93 (2H, m), 3,99-4,01 (2H, m), 7,11-7,13 (1H, d), 7,44-7,59 (4H, m), 7,95-7,96 (2H, d), 8,14 (1H, s), 8,20-8,22 (1H, dd).

MS: C_{22}H_{20}F_{3}N_{3}O_{3}S necesita 463; Encontrado 464 (MH^{+}).

Ejemplo 1 Hidrocloruro de 4-(3-fenilsulfonil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-7-il)-piperazina (E1)

Se puso 3-fenilsulfonil-7-(4-terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (D4) (51 mg, 0,12 mmoles) en 4M HCl (5 ml) y se calentó a 60ºC durante 60 min. El disolvente se evaporó al vacío para dar el producto como un sólido blanco (E1) (39,8 mg).

RMN (CD3OD): \delta_{H} 3,48-3,53 (4H, m), 4,05-4,08 (4H, m), 7,18-7,20 (1H, d), 7,58-7,69 (3H, m), 8,12-8,15 (2H, m), 8,28-8,30 (1H, d), 8,47 (1H, s).

Espectro de masas: C_{17}H_{18}N_{4}O_{2}S necesita 342; encontrado: 343 (MH^{+}).

Ejemplo 2 4-Metil-7-piperazin-1-il-3-fenilsulfonil-4H-pirrolo[3,2-b] piridina (E2)

Se puso 7-(4-terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il-4-metil-3-fenilsulfonil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (D5) en 4M
HCl (1 ml) y se calentó a 60ºC durante 1 h. Los disolventes se evaporaron al vacío para dar un sólido marrón (E2) (6,9 mg).

RMN (CD3OD): \delta_{H} 3,53-3,55 (4H, m), 4,01-4,04 (4H, m), 4,28 (3H, s), 7,18-7,20 (1H, d), 7,60-7,75 (3H, m), 7,98-8,00 (2H, d), 8,27-8,29 (1H, d), 8,46 (1H, s).

Espectro de masas: C_{18}H_{20}N_{4}O_{2}S necesita 356; Encontrado 357 (MH^{+}).

Ejemplo 3 1-Metil-7-piperazin-1-il-3-fenilsulfonil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (E3)

Se puso 7-(4-terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il-1-metil-3-fenilsulfonil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (D6) (58,9 mg) en 4M HCl (6 ml) y se calentó a 60ºC durante 60 min. Los disolventes se evaporaron al vacío para dar un sólido naranja (E3) (50,2 mg).

RMN (CD3OD): \delta_{H} 3,54 (4H, br s), 3,76 (4H, br s), 4,20 (3H, s), 7,44-7,46 (1H, d), 7,56-7,69 (3H, m), 8,11-8,14 (2H, d), 8,47-8,49 (1H, d), 8,60 (1H, s).

Los siguientes Ejemplos (E4-E5) se prepararon usando un método análogo al usado para los Ejemplos E1-E3.

Ejemplo 4 1-Metil-7-piperazin-1-il-3-(2-fluorofenil)sulfonil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (E4)

Espectro de masas: C_{18}H_{19}FN_{4}O_{2}S necesita 374; Encontrado 375 (MH^{+}).

Ejemplo 5 4-Metil-7-piperazin-1-il-3-(2-fluorofenil)sulfonil-4H-pirrolo[3,2-b]piridina (E5)

Ejemplo 6 Hidrocloruro de 7-Piperazin-1-il-3-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (E6)

Una disolución de 7-(4-terc-Butiloxicarbonil)piperazin-1-il-3-fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (D10) (55
mg, 0,124 mmoles) en 4M HCl (3 ml) y 1,4-dioxano (3 ml) se calentó a 60ºC durante 1 h. Después de este periodo, la mezcla de reacción se enfrió y los disolventes se evaporaron al vacío para dar el producto como un sólido de color crudo (E6) (54 mg).

RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} 3,25-3,29 (4H, m), 3,64-3,68 (4H, m), 7,47 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 7,89 (1H, d, J = 6 Hz), 8,00-8,02 (2H, m), 8,49 (1H, m) 9,17 (2H, br s)

Espectro de masas: C_{17}H_{18}N_{4}O_{2}S necesita 342; Encontrado 343 (MH^{+}).

Los siguientes compuestos de Ejemplos E7-E8 se prepararon de una manera análoga al Ejemplo 6:

Ejemplo 7 Hidrocloruro de 3-(2-Fluorofenil)sulfonil-7-piperazin-1-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (E7)

Espectro de masas: C_{17}H_{17}FN_{4}O_{2}S necesita 360; Encontrado 361 (MH^{+}).

Ejemplo 8 Hidrocloruro de 3-(3-Fluorofenil)sulfonil-7-piperazin-1-il-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (E8)

Ejemplo 9 Hidrocloruro de 2-Metil-4-piperazin-1-il-7-fenilsulfonilquinolina (E9)

A una disolución agitada de 4-(4-terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il-2-metil-7-fenilsulfonilquinolina (D14) (60 mg, 0,128 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) en gotas. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y los disolventes se evaporaron al vacío y se repartió entre diclorometano y K_{2}CO_{3} acuoso saturado. La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano (x 2) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporaron al vacío para dar un aceite incoloro.Este material se disolvió en diclorometano/MeOH y se trató con 1,1 equivalentes de 1 M HCl en Et_{2}O. Los disolventes se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (E9) (45 mg).

RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} 2,67 (3H, s), 3,30-3,60 (8H, br m), 7,22 (1H, s), 7,64-7,75 (4H, m), 7,89-7,91 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,05 (3H, d, J = 7,5 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,45 (2H, br s).

Espectro de masas: C_{20}H_{21}N_{3}O_{2}S necesita 353; Encontrado 354 (MH^{+}).

Ejemplo 10 4-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il quinolina (E10)

Se agitó 8-(4-terc-Butiloxicarbonil-piperazin-1-il)-4-fenilsulfonil quinolina (D16) (51,2 mg, 0,11 mmoles) con ácido trifluoroacético al 20% en DCM (10 ml) durante 1 h. Los disolventes se evaporaron después al vacío y el residuo se repartió entre DCM (10 ml) y NaHCO_{3} saturada (10 ml). La fase acuosa se volvió a extraer y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO_{4}) y los disolventes se evaporaron al vacío. La purificación por cromatografía sep-pak (MeOH/NH_{3}/ DCM) dio el producto del título como un sólido amarillo (25,7 mg).

^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 3,25-3,27 (4H, m), 3,38-3,40 (4H, m), 7,18-7,19 (1H, dd), 7,50-7,59 (4H, m), 7,97-7,99 (2H, dd), 8,18-8,19 (1H,d), 8,21-8,24 (1H, dd), 9,07-9,08 (1H, s).

MS: C_{19}H_{27}N_{3}SO_{4} necesita 353; Encontrado 354 (MH^{+}).

Ejemplo 11 Hidrocloruro de 4-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il quinolina (E11)

Se disolvió 4-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina (E10) (25,7 mg, 0,75 mmoles) en DCM (5 ml) y se añadió 1 M HCl en éter (80 \muL, 0,80 mmoles). El disolvente se evaporó al vacío para dar el producto del título como un sólido naranja E1 (26,9 mg).

RMN de ^{1}H: \delta 3,73 (8H, bs), 7,55-7,75 (5H, m), 8,00-8,02 (2H, d), 8,38-8,39 (1H, d), 8,50-8,52 (1H, d), 9,35-9,35 (1H, d), 10,15 (2H, bs).

Ejemplo 12 2-Metil-4-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina (E12)

Se disolvió 2-Metil-4-fenilsulfonil-8-(4-trifluoroacetil-piperazin-1-il) quinolina (D23) (106 mg, 0,23 mmoles) en MeOH (5 ml) y agua (1,5 ml). Se añadió K_{2}CO_{3} y la disolución se agitó durante 90 min. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre DCM/MeOH (10 ml) y agua (10 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con DMC/MeOH (10 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío para dar el producto del título como un aceite naranja (88 g).

^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,86 (3H, s), 3,17-3,20 (4H, m), 3,30-3,34 (4H, m), 7,11-7,14 (1H, dd), 7,40-7,57 (4H, m), 7,94-7,97 (2H, m), 8,10-8,13 (2H, m).

MS: C_{20}H_{21}N_{3}O_{2}S necesita 367; Encontrado 368 (MH^{+}).

Ejemplo 13 Hidrocloruro de 2-Metil-4-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina (E13)

Se puso 2-metil-4-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina (E12) (88 mg, 0,23 mmoles) en DCM y se añadió 1 M HCl en éter (0,274 ml). Los disolventes se evaporaron al vacío para dar el producto del título como un sólido marrón (93 mg).

^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 3,06 (3H, s), 3,92 (8H, bs), 7,56-7,59 (2H, m), 7,64-7,73 (2H, m), 8,00-8,01 (2H, d), 8,24 (1H, bs), 8,28 (1H, s), 8,58-8,60 (1H, d), 10,35 (2H, bs).

MS: C_{20}H_{21}N_{3}O_{2}S necesita 367; Encontrado 368 (MH^{+}).

Ejemplos 14-16

Los ejemplos 14-16 se prepararon de una manera análoga al Ejemplo 12

17

18

Datos farmacológicos

Los compuestos pueden probarse siguiendo los procedimientos esbozados en el documento WO98/27081. Los compuestos de los Ejemplos E1-E16 se probaron y mostraron buena afinidad por el receptor 5-HT_{6}, teniendo valores pKi de > 7,0 a receptores humanos 5-HT_{6} clonados. En particular, los Ejemplos E6-E16 exhibieron valores pKi > 7,5 y los Ejemplos E9-E16 exhibieron valores pKi > 8,0.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

19

en el que

p representa 1 ó 2;

Q representa un grupo de fórmula (i), (ii), (iii) o (iv):

20

\vskip1.000000\baselineskip

21

\vskip1.000000\baselineskip

22

23

en el que [N] y [S] representan los puntos de unión para los grupos

24

y

25

respectivamente;

uno de X e Y representa -N= y el otro representa -N(R^{5})-;

R^{3a} y R^{5} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{6} y R^{7} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} o juntos pueden fusionarse para formar un anillo heterocíciclo, aromático o no-aromático, de 5- a 7- miembros, interrumpidos opcionalmente por un átomo O o S;

n y q representan independientemente 1 o 2;

r y s representan independientemente un número entero de 1 a 3;

A representa un grupo -Ar^{1} o - Ar^{2}Ar^{3};

Ar^{1}, Ar^{2} y Ar^{3} representan independientemente un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales puede estar sustituido opcionalmente por uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) substituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-6}, trifluorometanosulfoniloxi, pentafluoroetilo, alcoxi C_{1-6}, arilalcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfoniloxi C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6} alquilo C_{1-6}, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonilalquilo C_{1-6}, alquilsulfonamido C_{1-6}, alquilamido C_{1-6}, alquilsulfonamido C_{1-6} alquilo C_{1-6}, alquilamido C_{1-6} alquilo C_{1-6}, arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamidoalquilo C_{1-6}, arilcarboxamidoalquilo C_{1-6}, aroilo, aroilalquilo C_{1-6}, arilalcanoilo C_{1-6} o un grupo CONR^{8}R^{9} o SO_{2}NR^{8}R^{9}, en el que R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} o juntos pueden condensarse para formar un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5- a 7- miembros interrumpido opcionalmente por un átomo de O o S;

o sus solvatos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula E1-E16 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para usar en terapia.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para usar en el tratamiento de depresión, ansiedad, obesidad y trastornos de memoria cognitiva.

6. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de depresión, ansiedad, obesidad y trastornos de memoria cognitiva.