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ES2559528T3 - Compuestos y composiciones como inhibidores de proteína cinasa - Google Patents

Compuestos y composiciones como inhibidores de proteína cinasa Download PDF

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ES2559528T3
ES2559528T3 ES10007914.4T ES10007914T ES2559528T3 ES 2559528 T3 ES2559528 T3 ES 2559528T3 ES 10007914 T ES10007914 T ES 10007914T ES 2559528 T3 ES2559528 T3 ES 2559528T3
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ES
Spain
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phenyl
isopropoxy
methyl
milliliters
isopropylsulfonyl
Prior art date
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Active
Application number
ES10007914.4T
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English (en)
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Pierre-Yves Michellys
Wei Pei
Thomas H. Marsilje
Bei Chen
Tetsuo Uno
Yunho Jin
Tao Jiang
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Publication date
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Abstract

Un compuesto que tiene Fórmula (1):**Fórmula** o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en la que W es;**Fórmula** A1 y A4 son independientemente C; cada A2 y A3 es C; R1 y R2 juntos forman un arilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo o heterocíclico que comprende de 1-3 átomos de nitrógeno; R3 es SO2R12, SO2NH2, SO2NRR12, CONRR12, CO1-2R12 o ciano; R5, R5, R7 y R10 son independientemente H; R es H o alquilo C1-6; R6 es OR12; R8 y R9 son independientemente alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo o X, o uno de R8 y R9 es H; y con la condición de que uno de R8 y R9 sea X; X es (CR2)qY, ciano, C(O)O0-1R12, CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONR(CR2)pS(O)1-2R12 o (CR2)1-6NR(CR2)pOR12; Y es un anillo carbocíclico de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, un arilo de 5-12 miembros o un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5-12 miembros que comprende N, O y/o S y se une a A2 o A3 o a ambos mediante un átomo de carbono de dicho anillo heteroarilo o heterocíclico cuando q en (CR2)qY es 0; R12 es alquilo C1-6; y n es 0; y p y q son independientemente 0-4 en donde el sustituyente o los sustituyentes opcionales en cada grupo opcionalmente sustituido se seleccionan entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C3-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente halogenado o que tiene opcionalmente un carbono que puede reemplazarse o sustituirse con N, S, O o una combinación de los mismos; halo, amino, amidino, alcoxi C1-6, hidroxilo, metilenodioxi, carboxi; alquilcarbonilo C1-8, alcoxicarbonilo C1-8, carbamoílo, alquilcarbamoílo C1-8, sulfamoílo, ciano, oxo, nitro, o un anillo carbocíclico, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo.

Description

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orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) de 0 ºC a 80 ºC.
Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden hacer por medios conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en este campo. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de los grupos protectores y su remoción en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a Edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, se separan los diaestereómeros, y se recuperan los enantiómeros ópticamente puros. La resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, o mediante la utilización de complejos disociables (por ejemplo, sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.), y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diaestereómeros se pueden separar mediante cristalización fraccionaria, cromatografía, o mediante técnicas de separación / resolución, basándose en las diferencias en la solubilidad. Entonces se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.
En resumen, los compuestos de la invención se pueden hacer mediante un proceso que involucra:
(a)
aquel del Esquema de Reacción I; y
(b)
opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable;
(c)
opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención hasta una forma no de sal;
(d)
opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención hasta un N-óxido farmacéuticamente aceptable;
(e)
opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención hasta su forma no oxidada; y
(f)
opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros;
Hasta donde no se describa particularmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en la técnica, o como se da a conocer en los Ejemplos posteriormente en la presente. Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores son solamente representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que se pueden emplear similarmente otros métodos bien conocidos. La presente invención se ejemplifica además, pero no se limita, mediante los siguientes Ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención (y los compuestos que no son parte de la invención) se ejemplifican en los siguientes Ejemplos. Los Compuestos 203-212, 214-235, 237-238 y 242-246 (véase Tabla 2) caen dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos 1-202, 213, 236, 239-241 y 247-256 no son parte de la invención.
Preparación de intermedios
Intermedio 1
2-cloro-N-(2-(iso-propil-sulfonil)-fenil)-5-metil-pirimidin-4-amina
imagen22
A una suspensión de 730 miligramos de NaH en una mezcla de N,N-dimetil-formamida/sulfóxido de dimetilo (25/2,5 mililitros), se le agregan por goteo a 0 ºC, 2,53 gramos (12,69 milimoles) de 2-(iso-propil-sulfonil)-bencenamina en N,N-dimetil-formamida/sulfóxido de dimetilo (10 mililitros, proporción de 9/1). La solución se agita durante 30 minutos a 0 ºC, y se agregan por goteo 4,11 gramos (25,3 milimoles, 2 equivalentes) de 2,4-dicloro-5-metil-pirimidina diluida en 10 mililitros de N,N-dimetil-formamida/sulfóxido de dimetilo (proporción: 9/1). La solución se calienta hasta la temperatura ambiente, y se agita durante la noche. Después del procesamiento, el producto crudo se cristaliza directamente a partir de CH3CN frío en varios lotes, para proporcionar la 2-cloro-N-(2-(iso-propil-sulfonil)-fenil)-5
metil-pirimidin-4-amina como cristales de color cremoso pálido: ESMS m/z 326,1 (M + H+).
Intermedio 2
Síntesis de 2,5-dicloro-N-(2-(iso-propil-sulfonil)-fenil)-pirimidin-4-amina
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Empleando el mismo procedimiento descrito para la síntesis de la 2-cloro-N-(2-(iso-propil-sulfonil)-fenil)-5-metil10 pirimidin-4-amina, se aísla la 2,5-dicloro-N-(2-(iso-propil-sulfonil)-fenil)-pirimidin-4-amina se aísla como un sólido de color cremoso: ESMS m/z 346,0 (M + H+).
Intermedio 3
15 2-cloro-4-fluoro-5-nitro-tolueno
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A una solución de 100 gramos (0,7 moles) de 2-cloro-4-fluoro-tolueno en 250 mililitros de H2SO4 concentrado, se le
20 agregan en porciones 85 gramos (0,875 moles) de KNO3 a 0 ºC (la adición de la cantidad total de KNO3 se termina en aproximadamente 1 hora). La mezcla rojiza se calienta lentamente a temperatura ambiente durante la noche, y se apaga sobre hielo triturado, y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO4 y se concentran. El aceite crudo se purifica entonces sobre un tapón grande de gel de sílice (eluyente: 97/3 de hexanos/EtOAc), para proporcionar el 2-cloro-4-fluoro-5-nitro-tolueno como un aceite amarillo pálido que se solidifica
25 al reposar. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H).
Intermedio 4
2-cloro-4-isopropoxi-5-nitro-tolueno 30
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A una solución de 25 gramos (0,131 moles) de 2-cloro-4-fluoro-5-nitro-tolueno en 250 mililitros de 2-propanol, se le agregan 208 gramos (0,659 moles, 5 equivalentes) de Cs2CO3. La mezcla se agita a 60 ºC durante la noche y la
35 mayor parte del 2-propanol se evapora bajo presión reducida. Se agrega agua, y la solución se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO4, se concentran, y el producto crudo se filtra sobre un tapón de sílice (eluyente: 95/5 de hexanos/EtOAc), para proporcionar el 2-cloro-4-isopropoxi-5-nitro-tolueno como un sólido esponjoso color amarillo pálido.
40
Intermedio 5
Pinacol-éster del ácido 2-metil-4-nitro-5-isopropoxi-fenil-borónico
5
Una mezcla de 5,09 gramos de 2-cloro-4-isopropoxi-5-nitro-tolueno (0,02216 moles), 6,20 gramos (0,02437 moles) de pinacol-diborano, 595 miligramos (0,00212 moles) de PCy3, 1,014 gramos (0,00108 moles) de Pd2dba3, y 3,16 gramos (0,0322 moles) de KOAc en 100 mililitros de dioxano seco, se calienta a 100 ºC durante la noche. Después
10 de enfriar a temperatura ambiente, la solución oscura se filtra sobre Celite, y el solvente se evapora bajo presión reducida. El aceite crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 95/5 de hexanos/EtOAc), para proporcionar el pinacol éster del ácido 2-metil-4-nitro-5-isopropoxi-fenil-borónico como un aceite, que se solidifica al reposar. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 7,51 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,36 (d, J = 7,6 Hz, 6H), 1,35 (s, 12H).
15
Intermedio 6
Terc-butil-éster del ácido 4-trifluoro-metan-sulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
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Una solución de N-terc-butoxi-carbonil-4-piperidona (10,17 gramos, 0,05 moles) en tetrahidrofurano (100 mililitros), se agrega por goteo a una solución vigorosamente agitada y enfriada (-78 ºC) de LDA (40 mililitros de una solución 1,5M en ciclohexanos, 0,06 moles) en tetrahidrofurano (100 mililitros), bajo N2. La mezcla de reacción se deja a 25 78 ºC durante 30 minutos antes de agregar una solución de fenil-trifluoro-sulfonimida (19,85 gramos, 0,055 moles) en tetrahidrofurano (50 mililitros). Entonces la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 3 horas. La reacción se apaga a 0 ºC con 100 mililitros de NH4Cl acuoso saturado, y se filtra a través de Celite. El filtrado se agrega a 100 mililitros de EtOAc, y las capas se separan. La capa orgánica se lava con H2O, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación
30 instantánea en columna de sílice (del 0 al 30 por ciento de EtOAc en hexanos como eluyente, y se verificó mediante TLC teñido con KMnO4 al 2 por ciento en EtOH), para proporcionar el terc-butil-éster del ácido 4-trifluoro-metansulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico como un aceite color amarillo.
Intermedio 7
35 Terc-butil-éster del ácido 4-(5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
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A una solución de pinacol éster del ácido 2-metil-4-nitro-5-isopropoxi-fenil-borónico (2,04 gramos, 6,4 milimoles), y
terc-butil-éster del ácido 4-trifluoro-metan-sulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (3,2 gramos, 9,6 milimoles)
en 110 mililitros de DME/H2O (10:1 por volumen/volumen), se le agregan Pd(PPh3)4 (365 miligramos, 0,32
milimoles), y Cs2CO3 (4,2 gramos, 12,8 milimoles). La mezcla de reacción se calienta bajo N2 a 80 ºC durante la
5 noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se filtra a través de Celite, y el filtrado se diluye con
100 mililitros de EtOAc, se lava en secuencia con H2O, salmuera, y finalmente se concentra al vacío. El producto
crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (del 5 por ciento al 15 por
ciento de EtOAc en hexanos como eluyente), para proporcionar el terc-butil-éster del ácido 4-(5-isopropoxi-2-metil-4
nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico como un aceite color amarillo. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 7,59 (s, 10 1H), 6,96 (s, 1H), 5,67 (s amplia, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,50 (s,
9H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Intermedio 8
15 Ácido 2-cloro-4-isopropoxi-5-nitro-benzoico
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Una mezcla de ácido 2-cloro-4-fluoro-5-nitro-benzoico (5,0 gramos, 22,8 milimoles), y carbonato de cesio (29,7
20 gramos, 91,1 milimoles) en 2-propanol (100 mililitros), se calienta a 50 ºC durante la noche. El solvente se remueve al vacío, y se le agregan 100 mililitros de agua. A esta solución se le agrega por goteo HCl acuoso concentrado a 0 ºC hasta un pH = 2. El producto precipitado que se forma se aísla mediante filtración, se lava con agua, y se seca al vacío, para dar el ácido 2-cloro-4-isopropoxi-5-nitro-benzoico.
25 Ejemplo 1
6-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1ona (178)
imagen30NH
O N
Cl imagen31
N
imagen32 NNN
HH
O O imagen33
O 30
Pasos 1 y 2: Terc-butil-éster del ácido 4-(2-cloro-4-isopropoxi-5-nitro-benzoil-amino)-piperidin-1-carboxílico
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A una solución de ácido 2-cloro-4-isopropoxi-5-nitro-benzoico (Intermedio 8, 10 gramos, 38,5 milimoles) en diclorometano (200 mililitros), y dimetil-formamida (1 mililitro), se le agrega lentamente cloruro de tionilo (9,17 gramos, 77 milimoles) por medio de una jeringa. La mezcla se agita durante 3 horas, y entonces se concentra a sequedad. El
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sólido blanco obtenido, cloruro de 2-cloro-4-isopropoxi-5-nitro-benzoílo, se seca al vacío. A una mezcla del terc-butiléster del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (1,44 gramos, 7,2 milimoles), y trietil-amina (3 mililitros, 21,6 milimoles) en dicloro-metano (100 mililitros), se le agrega lentamente cloruro de 2-cloro-4-isopropoxi-5-nitro-benzoílo (2 gramos, 7,2 milimoles) disuelto en dicloro-metano (10 mililitros) mediante una jeringa. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, y entonces se concentra. El sólido obtenido se disuelve en acetato de etilo, y se lava con agua y salmuera, respectivamente. Después de la evaporación del solvente, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo claro, y se utiliza directamente para el siguiente paso sin mayor purificación.
Paso 3: Terc-butil-éster del ácido 4-(4-isopropoxi-5-nitro-2-vinil-benzoil-amino)-piperidin-1-carboxílico
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A una mezcla del terc-butil-éster del ácido 4-(2-cloro-4-isopropoxi-5-nitro-benzoil-amino)-piperidin-1-carboxílico (7,2 mili-moles) obtenido en el paso anterior, dibutil-éster del ácido vinil-borónico (1,72 gramos, 9,4 milimoles), y carbonato de sodio (5,34 gramos, 50,4 milimoles) en THF/H2O (100/25 mililitros), se le agrega dicloro-bis-(trifenilfosfina)-paladio(II) (442 miligramos, 5 milimoles). La mezcla se purga con N2 durante 3 minutos, y se calienta a 90 ºC bajo N2 durante la noche en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se vierte en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrae con acetato de etilo (100 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera, y se concentran. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (40 por ciento de acetato de etilo en hexanos), para proporcionar el terc-butil-éster del ácido 4-(4-isopropoxi-5-nitro-2-vinil-benzoilamino)-piperidin-1-carboxílico como un sólido blanco.
Pasos 4,5 y 6: Terc-butil-éster del ácido 4-(5-isopropoxi-6-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-1-carboxílico
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El terc-butil-éster del ácido 4-(4-isopropoxi-5-nitro-2-vinil-benzoil-amino)-piperidin-1-carboxílico obtenido a partir del paso anterior (1,9 gramos, 4,38 milimoles) se disuelve en dicloro-metano (100 mililitros), y se enfría a -78 ºC. Se burbujea O3 (gas) hacia dentro de la solución hasta que el color de la solución se convierte a azul/gris. La solución entonces se purga con N2 (gas) hasta que desaparece el color azul. La solución se calienta a temperatura ambiente, y se trata con resina de trifenil-fosfina (5 gramos) previamente hinchada en dicloro-metano (100 mililitros). Después de 30 minutos, la mezcla se filtra, el filtrado se concentra, y el residuo resultante se disuelve en dicloro-metano / ácido trifluoro-acético (100 mililitros / 25 mililitros). A esta mezcla se le agregan trietil-silano (4,6 mililitros, 17,5 milimoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra, y se vuelve a disolver en dicloro-metano. La solución de dicloro-metano se lava con HCl acuoso 1N (20 mililitros, 3 veces). La capa acuosa combinada se trata con NaOH acuoso concentrado hasta un pH =12. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (30 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, y se secan sobre sulfato de sodio. Se obtiene un sólido amarillo claro después de la evaporación del solvente orgánico.
El sólido se disuelve en una mezcla de metanol y trietil-amina (100 mililitros, 9:1 por volumen/volumen). A esta mezcla se le agrega dicarbonato de diterc-butilo (680 miligramos, 3,1 milimoles). Después de agitar a 50 ºC durante 30 minutos, la mezcla se concentra, y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en columna
de gel de sílice (eluyente: de aproximadamente el 40 al 50 por ciento de acetato de etilo en hexanos), para proporcionar el terc-butil-éster del ácido 4-(5-isopropoxi-6-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-1-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δδ 8,19 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,74 (q, 1H), 4,45-4,38 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H), 1,85-1,81 (m, 2H), 1,66-1,63 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,42 (d, 6H).
5 Pasos 7,8 y 9
A una solución del terc-butil-éster del ácido 4-(5-isopropoxi-6-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-1carboxílico a partir del paso anterior (850 miligramos, 2 milimoles) en metanol, se le agrega Pd/C (al 10 por ciento 10 sobre carbón, 100 miligramos). La mezcla se hidrogena bajo 1 atmósfera de gas de hidrógeno. Después de 4 horas, la mezcla se filtra y se concentra. La anilina obtenida como un sólido amarillo, se utiliza para el siguiente paso sin purificación adicional. A una mezcla del producto crudo (2 milimoles) a partir del paso anterior, (2,5-dicloro-pirimidin4-il)-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-amina (Intermedio 2, 770 miligramos, 2,2 milimoles), carbonato de cesio (1,3 gramos, 4 milimoles), y xantfos (115 miligramos, 0,2 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), se le agregan 15 acetato de paladio (22 miligramos, 5 milimoles) en un tubo de microondas. La mezcla se purga con N2 durante 3 minutos. El tubo sellado se calienta a 150 ºC durante 20 minutos bajo irradiación con microondas. La mezcla se enfría, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en columna de gel de sílice (eluyente: 65 por ciento de acetato de etilo en hexanos), para proporcionar un sólido amarillo. El sólido se trata con dicloro-metano/ácido trifluoro-acético (1/1, 10 mililitros) durante 1 hora, seguido por
20 concentración al vacío. La purificación final utilizando CL-EM en fase inversa de preparación proporciona la 6-{5cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
(178) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,38 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 9,60-9,50 (a, 1H), 9,34-9,21 (a, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,21-3,09 (m, 3H), 2,31-2,21 (m, 2H), 2,09-2,05 (m, 2H), 1,41 (d, 6H), 2,30
25 (d, 6H); ESMS m/z 599,2 (M + H+).
Ejemplo 2
6-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro30 isoindol-1-ona (181)
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Paso 1: 5-isopropoxi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-6-nitro-indan-1-ona
O2N
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A una solución de la 5-isopropoxi-6-nitro-2-piperidin-4-il-indan-1-ona (Ejemplo 1, Paso 5) en tetrahidrofurano (5 mililitros), y metanol (5 mililitros), se le agregan formaldehído (104,2 microlitros, 1,39 milimoles), y 10 gotas de AcOH
en secuencia. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, entonces se agrega cianoborohidruro de sodio (175,1 miligramos, 2,78 milimoles) en una porción, y la reacción se agita durante 30 minutos adicionales. La reacción se apaga mediante NH4Cl acuoso saturado, y se concentra al vacío, para dar un residuo oleoso. Este aceite se divide entre EtOAc y salmuera, el extracto orgánico se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se
5 concentra al vacío. La cromatografía en gel de sílice (5 por ciento de metanol en dicloro-metano), proporciona la 5isopropoxi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-6-nitro-indan-1-ona; EM m/z 333,2 (M+1).
Pasos 2 y 3
10 Siguiendo los procedimientos anteriormente descritos (Ejemplo 1, Pasos 7 y 8), utilizando el producto a partir del paso 1, se genera el compuesto del título de la 6-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5isopropoxi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (181) como un sólido blanco. RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6 con traza de D2O) δ 8,46 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,09(s, 1H), 7,82(d, 1H), 7,74(t, 1H), 7,36(t,1H), 7,33(s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,41(s, 2H), 4,29(m, 1H), 3,65(m, 2H), 3,44(m, 1H), 3,17(t, 2H), 2,79(s, 3H), 2,07(m, 2H), 1,98(d,
15 2H), 1,28(d, 6H), 1,14(d, 6H); EM m/z 613 (M+1).
Ejemplo 3
5-metil-N2-[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,420 diamina (35)
H
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Paso 1: Terc-butil-éster del ácido 4-(4-cloro-5-metil-2-nitro-fenoxi)-piperidin-1-carboxílico Cl
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A una mezcla de 4-cloro-5-metil-2-nitro-fenol (3,752 gramos, 20,0 milimoles), terc-butil-éster del ácido 4-hidroxi
piperidin-1-carboxílico (4,83 gramos, 24 milimoles), y trifenil-fosfina (6,23 gramos, 24 milimoles) en 75 mililitros de 30 tetrahidrofurano, se le agregan azodicarboxilato de di-isopropilo (4,73 mililitros, 245 milimoles) en varias porciones a
22 ºC durante 1 hora. La reacción se agita a la misma temperatura durante 2 horas adicionales. La mezcla de
reacción se concentra al vacío. El residuo se absorbe en 50 mililitros de éter, y se deja reposar a 22 ºC durante 14
horas. Los cristales resultantes se remueven mediante filtración. El filtrado se concentra al vacío, y el residuo se
purifica sobre una columna de 330 gramos de SiO2 (ISCO) utilizando un gradiente del 20 al 40 por ciento de acetato 35 de etilo en hexanos como eluyente, proporcionando el terc-butil-éster del ácido 4-(4-cloro-5-metil-2-nitro-fenoxi)
piperidin-1-carboxílico como un aceite viscoso color amarillo oscuro. EM (ES+); 315,1 (MH+ -C4H8), 393,1 (MNa+).
Paso 2: Terc-butil-éster del ácido 4-[5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitro-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico
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Una mezcla del terc-butil-éster del ácido 4-(4-cloro-5-metil-2-nitro-fenoxi)-piperidin-1-carboxílico a partir del paso anterior (375,8 miligramos, 1,01 milimoles), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (Boron Molecular, 224,4 miligramos 1,08 milimoles), monohidrato tribásico de fosfato de potasio (392 miligramos), Pd2(dba)3 (45 miligramos), y diciclofosfino-bifenilo (43 miligramos) en 4 mililitros de 1,4-dioxano/H2O (3/1), se calienta en un
5 tubo sellado a 150 ºC durante 20 minutos bajo radiación de microondas. La mezcla de reacción se filtra a través de un pequeño tapón de Celite, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El residuo se purifica utilizando una columna de SiO2 (ISCO), proporcionando el terc-butil-éster del ácido 4-[5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitro-fenoxi]-piperidin1-carboxílico. EM (ES+); 417,3 (MH+), 439,2 (MNa+).
10 Pasos3,4y5
Empleando los mismos procedimientos descritos en la síntesis del Ejemplo 1 (pasos 7, 8 y 9), y la purificación final utilizando CL-EM en fase inversa de preparación, se proporciona la 5-metil-N2-[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2(piperidin-4-iloxi)-fenil]-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina (35). EM (ES+): 576,3 (MH+).
15 Ejemplo 4
1-(5-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-4-isopropoxi-2-metil-fenil)-etanona (36)
20
Paso 1: 2-(4-isopropoxi-2-metil-5-nitro-fenil)-2-metil-[1,3]-dioxolano
25 Una mezcla de 1-(4-isopropoxi-2-metil-5-nitro-fenil)-etanona (0,788 gramos, 3,32 milimoles), etilenglicol (1,8 mililitros), y monohidrato de ácido p-toluen-sulfónico (6,3 miligramos) en 60 mililitros de benceno, se calienta a reflujo con una trampa Dean-Stark durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluye con 100 mililitros de acetato de etilo y se lava sucesivamente con 100 mililitros de cada uno de NaHCO3 acuoso saturado, H2O, y salmuera saturada. La
30 fase orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra, y se concentra al vacío, proporcionando el 2-(4-isopropoxi-2metil-5-nitro-fenil)-2-metil-[1,3]-dioxolano como cristales amarillos. EM (ES+): 282,2 (MH+).
Pasos 2 y 3: 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-4-metil-5-(2-metil-[1,3]-dioxolan-2-il)-fenil]-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]pirimidin-2,4-diamina
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Empleando los mismos procedimientos descritos en la síntesis del Ejemplo 1 (pasos 7 y 8), utilizando 2-(4isopropoxi-2-metil-5-nitro-fenil)-2-metil-[1,3]-dioxolano a partir del paso anterior como material de partida, y la 40 purificación utilizando cromatografía en gel de sílice (gradiente del 2 por ciento al 20 por ciento de EtOAc en hexanos), proporciona la 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-4-metil-5-(2-metil-[1,3]-dioxolan-2-il)-fenil]-N4-[2-(propan-2
sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco. EM (ES+): 561,2 (MH+).
Paso 4
5 Una solución de la 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-4-metil-5-(2-metil-[1,3]-dioxolan-2-il)-fenil]-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]pirimidin-2,4-diamina a partir del paso anterior (84 miligramos, 0,15 milimoles) en 5 mililitros de 1,4-dioxano, se trata con 1 mililitro de HCl acuoso 1N a 22 ºC durante 2 horas. La reacción se procesa, y proporciona la 1-(5-{5-cloro-4-[2(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-4-isopropoxi-2-metil-fenil)-etanona (36). EM (ES+): 517,2 (MH+).
10 Ejemplo 5
N2-{2-isopropoxi-4-metil-5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-fenil}-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin2,4-diamina (37)
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Paso 1: 4-bromo-5-metil-2-nitro-fenol
NO2
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20 El 4-bromo-3-metil-fenol (1,122 gramos, 6,00 milimoles), y Yb(CF3SO3)3 (372 miligramos) en 30 mililitros de diclorometano se trata con 0,38 mililitros de HNO3 concentrado a 22 ºC. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, se agregan 0,1 mililitros adicionales de HNO3 concentrado, y la reacción se agita durante una hora adicional. La mezcla de reacción se lava con H2O, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra, y se concentra. El
25 residuo se purifica utilizando una columna de SiO2 (ISCO), proporcionando una mezcla de 4-bromo-5-metil-2-nitrofenol como cristales amarillos, y su subproducto de regioisómero como cristales color naranja.
Paso 2: 1-bromo-4-isopropoxi-2-metil-5-nitro-benceno
NO2
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30
A una mezcla del 4-bromo-5-metil-2-nitro-fenol a partir del paso anterior (0,66 gramos, 2,84 milimoles), 2-propanol (0,262 mililitros), y trifenil-fosfina (894 miligramos) en 10 mililitros de tetrahidrofurano, se le agrega azodicarboxilato de di-isopropilo (0,671 mililitros) a 22 ºC. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se purifica
35 utilizando una columna de SiO2 (ISCO), proporcionando el 1-bromo-4-isopropoxi-2-metil-5-nitro-benceno como un sólido amarillo brillante.
Paso 3: 5-bromo-2-isopropoxi-4-metil-fenil-amina
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5 Al 1-bromo-4-isopropoxi-2-metil-5-nitro-benceno a partir del paso anterior (0,734 gramos, 2,68 milimoles), y hierro (polvo, malla 325, 1,05 gramos) en 20 mililitros de etanol, se le agrega 1 mililitro de HCl acuoso 1N después de enfriarse en un baño de hielo. En seguida de esta adición, la reacción se calienta a reflujo durante 2 horas. Entonces se agregan 0,5 gramos adicionales de hierro, y la reacción se calienta a reflujo durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfría y se filtra a través de un cojín de Celite. El filtrado se concentra al vacío,
10 proporcionando la 5-bromo-2-isopropoxi-4-metil-fenil-amina como un aceite color naranja. El producto se utiliza para el siguiente paso sin mayor purificación.
Paso 4: N2-(5-bromo-2-isopropoxi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina
15
La 5-bromo-2-isopropoxi-4-metil-fenil-amina a partir del paso anterior (537 miligramos, 2,20 milimoles), y 2-cloro-N(2-(iso-propil-sulfonil)-fenil)-5-metil-pirimidin-4-amina (Intermedio 1, 652 miligramos, 2,00 milimoles) en la presencia de ácido metan-sulfónico (0,143 mililitros) en 4 mililitros de 2-propanol, se condensan a 140 ºC durante 30 minutos
20 en un tubo sellado bajo irradiación con microondas. En seguida del procesamiento, se obtiene la N2-(5-bromo-2isopropoxi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina. EM (ES+): 535,1 (MH+).
Paso 5
25 Una mezcla de la N2-(5-bromo-2-isopropoxi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina a partir del paso anterior (53 miligramos, 0,099 milimoles), 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-pirazol1-il]-etil}-morfolina (Boron Molecular, 61 miligramos 0,20 milimoles), K3PO4 (58 miligramos), Pd2(dba)3 (10 miligramos), y triciclohexil-fosfina (8 miligramos) en 1 mililitro de 1,4-dioxano/H2O (3/1 por volumen/volumen), se calienta en un tubo sellado a 150 ºC durante 20 minutos bajo radiación de microondas. La mezcla de reacción se
30 filtra a través de un pequeño tapón de Celite y se concentra. La purificación final utilizando CL-EM en fase inversa de preparación proporciona la N2-{2-isopropoxi-4-metil-5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-fenil}-5-metil-N4-[2(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina (37). EM (ES+): 634,3 (MH+).
Ejemplo 6
35 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina (60)
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Pasos 1 y 2: 1-cloro-5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-benceno
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5 A una mezcla del 1-cloro-2-metil-4-nitro-5-isopropoxi-benceno (Intermedio 4, 870 miligramos, 3,77 milimoles), dibutil-éster del ácido vinil-borónico (1,24 mililitros, 5,6 milimoles), y carbonato de sodio (2,8 gramos, 26,4 milimoles) en THF/H2O (20/5 mililitros), se le agrega dicloro-bis-(trifenil-fosfina)-paladio(II) (132 miligramos, 5 milimoles). El tubo de reacción se sella, la mezcla se purga con N2 durante 3 minutos, y entonces se calienta a 90 ºC bajo N2 durante la noche. La reacción se enfría a temperatura ambiente, y se vierte en una solución acuosa saturada de cloruro de
10 amonio. La mezcla de reacción cruda se extrae con acetato de etilo (100 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera, y se concentran. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10 por ciento de acetato de etilo en hexanos), para proporcionar el 1-metil-5-nitro-4propoxi-2-vinil-benceno como un sólido amarillo. El 1-metil-5-nitro-4-propoxi-2-vinil-benceno obtenido a partir del paso anterior (360 miligramos, 1,63 milimoles) se disuelve en dicloro-metano (20 mililitros), y se enfría a -78 ºC. Se
15 burbujea O3 (gas) hacia dentro de la solución, hasta que el color de la solución se convierte a azul/gris. La solución entonces se purga con N2 (gas) hasta que desaparece el color azul. La solución se calienta a temperatura ambiente, y se trata con resina de trifenil-fosfina (2 gramos) previamente hinchada en dicloro-metano (30 mililitros). Después de 30 minutos, la mezcla se filtra, y el filtrado se concentra, para proporcionar el 2-metil-4-nitro-5-propoxibenzaldehído como un sólido amarillo.
20 Pasos 3 y 4: 2-isopropoxi-5-metil-4-morfolin-4-il-metil-fenil-amina
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25 A una solución del 2-metil-4-nitro-5-propoxi-benzaldehído obtenido en el paso anterior (34 miligramos, 0,152 milimoles) en MeOH/THF (0,5/0,5 mililitros), se le agrega ácido acético (5 gotas). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se agrega ciano-borohidruro de sodio (20 miligramos, 0,30 milimoles). Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se apaga mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo (3 x 5 mililitros). Las fases orgánicas se combinan y
30 se concentran para proporcionar el producto de amina como un aceite amarillo, el cual se utiliza directamente para el siguiente paso sin mayor purificación. A una solución del producto obtenido en el paso anterior en metanol (5 mililitros), se le agrega Pd/C (al 10 por ciento sobre carbón, 2 miligramos). La mezcla se hidrogena bajo 1 atmósfera de hidrógeno. Después de 4 horas, la mezcla se filtra y se concentra. El producto de anilina obtenido (sólido amarillo), se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación.
35 Paso 5
A una mezcla del producto de anilina obtenido en el paso anterior (0,152 milimoles), (2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-[2(propan-2-sulfonil)-fenil]-amina (Intermedio 2, 52 miligramos, 0,152 milimoles), carbonato de cesio (99 miligramos, 40 0,30 milimoles), y xantfos (8 miligramos, 0,02 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agrega acetato de paladio (2 miligramos, 5 milimoles) en un tubo de microondas. La mezcla se purga con N2 durante 3 minutos, y entonces el tubo sellado se calienta a 150 ºC durante 20 minutos, bajo irradiación con microondas. La reacción se filtra, se concentra, y se purifica mediante CL-EM con desencadenador de masas en fase inversa de preparación, para proporcionar el compuesto del título de la 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-N4-[2
45 (propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina (60) como un sólido amarillo: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,35(s, 1H), 8,38 (d, 1H0, 7,93 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 4,70-4,63(a, 1H), 4,30-4,18 (a, 2H), 4,15-4,10 (a, 2H), 4,00-3,97 (a, 2H), 3,52-3,46 (a, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,95-2,84 (a, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,31 (d, 12H); ESMS m/z 574,2 (M + H+).
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Ejemplo 7 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina (66)
Paso 1: 4-(5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-fenil)-piridina
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O2N
10 El ácido 4-piridin-borónico (147 miligramos, 1,20 milimoles, 1,1 equivalentes) se disuelve en una mezcla de 2:1 por volumen/volumen de dioxano y H2O (15 mililitros), y se burbujea N2 a través de 5 minutos. Se agregan tris(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (100 miligramos, 0,109 milimoles, 0,1 equivalentes), 2-diciclohexil-fosfina-2’-6’dimetoxi-bifenilo (112 miligramos, 0,272 milimoles, 0,25 equivalentes), 1-cloro-5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-benceno
15 (Intermedio 4, 250 miligramos, 1,09 milimoles, 1,0 equivalentes), y K3PO4 (462 miligramos, 2,18 milimoles, 2,0 equivalentes) bajo un manto de N2. El recipiente de reacción se sella y se calienta con irradiación con microondas hasta 150 ºC durante 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con NaOH 1 N acuoso (2 veces), la capa orgánica se seca entonces sobre Na2SO4 y se filtra. Después de la concentración, el producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente desde
20 hexanos hasta el 30 por ciento de acetato de etilo en hexanos), para dar la 4-(5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-fenil)piridina como un sólido color café: ESMS m/z 273,1 (M + H+).
Pasos 2 y 3: Terc-butil-éster del ácido 4-(4-amino-5-isopropoxi-2-metil-fenil)-piperidin-1-carboxílico
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H2N
25
La 4-(5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-fenil)-piridina a partir del paso anterior (438 miligramos, 1,61 milimoles) disuelta en ácido acético (30 mililitros), se trata con ácido trifluoro-acético (0,24 mililitros, 3,22 milimoles), y PtO2 (176 miligramos, 40 por ciento en peso/peso). La mezcla de reacción se agita vigorosamente bajo 1 atmósfera de H2 30 durante 36 horas. La mezcla de reacción se filtra, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo resultante se diluye con acetato de etilo y se lava con NaOH 1 N acuoso (2 veces), la capa orgánica se seca entonces sobre Na2SO4 y se filtra. Después de la concentración, el producto crudo (391 miligramos) se disuelve en CH2Cl2 anhidro (30 mililitros). Se agrega trietil-amina (0,44 mililitros, 3,15 milimoles, 2 equivalentes), seguida por Boc2O (344 miligramos, 1,57 milimoles, 1 equivalente). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se
35 concentra al vacío. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente desde hexanos hasta el 30 por ciento de acetato de etilo en hexanos), para dar el terc-butil-éster del ácido 4-(4-amino-5isopropoxi-2-metil-fenil)-piperidin-1-carboxílico como una espuma pegajosa: ESMS m/z 293,1 (M-tBu+H)+.
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Pasos 4 y 5
El terc-butil-éster del ácido 4-(4-amino-5-isopropoxi-2-metil-fenil)-piperidin-1-carboxílico (170 miligramos, 0,488 milimoles) a partir del paso anterior, (2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-amina (Intermedio 2, 169 5 miligramos, 0,488 milimoles, 1 equivalente), xantfos (28 miligramos, 0,049 milimoles, 0,1 equivalentes), acetato de paladio (5,5 miligramos, 0,024 milimoles, 0,05 equivalentes), y Cs2CO3 (477 miligramos, 1,46 milimoles, 3 equivalentes), se disuelven en tetrahidrofurano anhidro (6 mililitros). Se burbujea N2 a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos, y entonces el recipiente de reacción se sella y se calienta con irradiación con microondas hasta 150 ºC durante 20 minutos. La reacción se filtra, y el filtrado se concentra al vacío. Después de la 10 concentración, el producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente desde hexanos hasta el 30 por ciento de acetato de etilo en hexanos), para dar el terc-butil-éster del ácido 4-(4-{5-cloro-4-[2-(propan-2sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-2-metil-fenil)-piperidin-1-carboxílico como una película amarilla: ESMS m/z 658,3 (M + H+). Este producto (105 miligramos, 0,160 milimoles) se disuelve en CH2Cl2 (3 mililitros), y se trata con ácido trifluoro-acético (3 mililitros). Después de 45 minutos, la reacción se concentra al 15 vacío. Se agrega HCl 1N en Et2O (5 mililitros, 2 veces), haciendo que se precipite la sal de HCl del producto. El solvente se remueve mediante decantación. La 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propan-2sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina (66) resultante se seca bajo un alto vacío, generando un polvo grisáceo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 + traza de D2O) δ 8,32 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,56-4,48 (m, 1H), 3,49-3,32 (m, 3H), 3,10-2,91 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,89-1,77 (m, 4H), 1,22 (d,
20 6H), 1,13 (d, 6H); ESMS m/z 558,1 (M + H+).
Ejemplo 8
5-cloro-N2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenil]-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina 25 (67)
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Paso 1: Yoduro de 4-(5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-fenil)-1-metil-piridinio
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La 4-(5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-fenil)-piridina (Ejemplo 7, Paso 1, 217 miligramos, 0,797 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano anhidro (9 mililitros). Se agrega yodo-metano (0,10 mililitros, 1,61 milimoles, 2 equivalentes), y la 35 reacción se agita a 40 ºC en un tubo sellado durante 2 días. Los volátiles se remueven al vacío generando el yoduro de 4-(5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-fenil)-1-metil-piridinio como un sólido color café: ESMS m/z 287,1 (M+).
Pasos 2 y 3: 2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenil-amina
H2N
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El yoduro de 4-(5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-fenil)-1-metil-piridinio a partir del paso anterior (0,697 milimoles) se disuelve en CH3OH (20 mililitros), y se enfría a 0 ºC. Se agrega lentamente NaBH4 (264 miligramos, 6,97 milimoles, 10 equivalentes). Después de que se completa esta adición, se remueve el baño de enfriamiento, y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apaga mediante la adición lenta de HCl acuoso 1N (14 mililitros). El CH3OH se remueve parcialmente al vacío. El residuo resultante se divide entre EtOAc y NaOH acuoso 1N. Se agrega NaOH acuoso al 50 por ciento adicional, hasta que la capa acuosa tiene un pH >12. La capa de EtOAc se lava con NaOH acuoso 1N (2 veces), la capa orgánica se seca entonces sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra al vacío. Después de la concentración, el producto crudo (175 miligramos) se disuelve en ácido acético (10 mililitros). Se agregan ácido trifluoro-acético (0,15 mililitros, 3 equivalentes) y PtO2 (53 miligramos, 30 por ciento en peso/peso), y la reacción se coloca bajo 50 psi (3,5 kg/cm2) de gas de H2 en un agitador Parr durante 14 horas. La mezcla de reacción se filtra, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo resultante se divide entre EtOAc y NaOH acuoso 1N. Se agrega NaOH acuoso al 50 por ciento adicional hasta que la capa acuosa tiene un pH >12. La capa de EtOAc se lava con NaOH acuoso 1N (2 veces), la capa orgánica se seca entonces sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra al vacío, para dar la 2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenil-amina, la cual se utiliza en el Paso 4 sin mayor purificación: ESMS m/z 263,2 (M + H+).
Paso 4
Empleando los mismos procedimientos descritos en la síntesis del Ejemplo 7 (paso 4), y la purificación final utilizando CL-EM en fase inversa de preparación, se proporciona la 5-cloro-N2-[2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-fenil]-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina (67) como un polvo amarillo pálido: (sal de HCl, DMSO-d6 + traza de D2O) δ 8,28 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,56-4,49 (m, 1H), 3,51-3,37 (m, 3H), 3,16-3,08 (m, 2H), 2,98-2,88 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,90-1,81 (m, 4H), 1,19 (d, 6H), 1,11 (d, 6H); ESMS m/z 572,2 (M + H+).
Ejemplo 9
2-[4-(4-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-2-metil-fenil)-piperidin-1-il]etanol (72)
imagen59OH
N Cl imagen60
CH3
N
imagen61NNN
HHO
O imagen62O
La 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 7, 0,087 milimoles) se disuelve en N,N-dimetil-formamida anhidra (1 mililitro). Se agrega trietil-amina (0,04 mililitros, 0,262 milimoles, 3 equivalentes), seguida por 2-bromo-etanol (0,019 mililitros, 0,262 milimoles, 3 equivalentes) disuelto en N,N-dimetil-formamida anhidra (0,7 mililitros). El recipiente de reacción se sella y se calienta a 70 ºC durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con NaOH acuoso 1N (5 veces), la capa orgánica se seca entonces sobre Na2SO4 y se filtra. Después de la concentración, el producto crudo se purifica utilizando CL-EM en fase inversa de preparación para dar el 2-[4(4-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-2-metil-fenil)-piperidin-1-il]-etanol
(72) como un polvo amarillo: ESMS m/z 602,2 (M + H+).
Ejemplo 10
2-[4-(6-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)piperidin-1-il]-acetamida (149)
imagen63NH2 N
O O N Cl imagen64
N
imagen65NNN O
HH
O imagen66O
A una mezcla de la 6-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-2-piperidin-4-il2,3-dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 1, 20 miligramos, 0,033 milimoles), y trietil-amina (23 microlitros, 0,165
10 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1,5 mililitros), se le agrega 2-bromo-acetamida (10 miligramos, 0,066 milimoles). La mezcla se agita a 60 ºC durante 4 horas. La reacción se filtra, y el filtrado se purifica mediante CL-EM con desencadenador de masas en fase inversa de preparación, para proporcionar el compuesto del título de la 2-[4(6-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)piperidin-1-il]-acetamida (136) como un sólido blanco: RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4) δ 8,41 (d, 1H), 8,27 (s, 1H),
15 8,21 (a, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,45-4,37 (m, 1H), 4,19-4,15 (a, 2H), 3,87-3,78 (a, 2H), 2,37-2,19 (m, 2H), 2,20-2,15 (m, 1H), 1,40 (d, 6H), 1,25 (d, 6H); ESMS m/z 656,2 (M + H+).
Ejemplo 11
20 dimetil-amida del ácido 4-(6-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-1-carboxílico (155)
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25 A una mezcla de la 6-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-2-piperidin-4-il2,3-dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 1, 20 miligramos, 0,033 milimoles), y trietil-amina (23 microlitros, 0,165 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1,5 mililitros), se le agrega cloruro de dimetil-carbamilo (11 miligramos, 0,1 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se filtra, y el filtrado se purifica mediante CL-EM con desencadenador de masas en fase inversa de preparación, para proporcionar el compuesto
30 del título de la dimetil-amida del ácido 4-(6-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5isopropoxi-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-1-carboxílico (155) como un sólido blanco: RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4) δ 8,29 (s, 1H), 8,26 (a, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,72(dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,35-4,29 (m, 1H), 3,83 (d, 2H), 3,38-3,30 (m, 2H), 3,02-2,95 (m, 3H), 2,88 (s, 6H), 1,88-1,84 (m, 3H), 1,36 (d, 6H), 1,25 (d, 6H); ESMS m/z 670,2 (M + H+).
35
Ejemplo 12 N2-(5-etinil-2-isopropoxi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina (257)
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5
Paso 1: N2-(2-isopropoxi-4-metil-5-trimetil-silanil-etinil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4diamina
10
Una mezcla de N2-(5-bromo-2-isopropoxi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 5, Paso 4, 110 miligramos, 0,21 milimoles), etinil-trimetil-silano (0,14 mililitros), N,N-di-isopropil-etil-amina (0,10 mililitros), PdCl2(PhCN)2 (12 miligramos), tBu3PHBF4 (17 miligramos), y CuI (4 miligramos) en 1 mililitro de 1,4
15 dioxano, se agita a 22 ºC durante 20 horas, seguido por calentamiento a 60 ºC durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtra a través de un pequeño tapón de Celite, y se concentra. El residuo se purifica sobre una columna de 4 gramos de SiO2 (ISCO) utilizando un gradiente del 0 al 20 por ciento de acetato de etilo en hexanos como eluyente, proporcionando la N2-(2-isopropoxi-4-metil-5-trimetil-silanil-etinil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propan-2sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina como un aceite viscoso amarillo.
20 Paso 2
Una solución de la N2-(2-isopropoxi-4-metil-5-trimetil-silanil-etinil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]pirimidin-2,4-diamina a partir del paso anterior (0,102 gramos, 0,18 milimoles) en 2,5 mililitros de tetrahidrofurano, se
25 trata con TBAF (0,5 mililitros, 1M en tetrahidrofurano), y 30 microlitros de AcOH a 22 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se purifica utilizando una columna de 4 gramos de SiO2 (ISCO), proporcionando la N2-(5-etinil-2-isopropoxi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina (257). EM (ES+): 479,2 (MH+).
30 Ejemplo 13
Etil-éster del ácido 4-(6-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-1-carboxílico (175)
35
A una mezcla de la 6-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-2-piperidin-4-il2,3-dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 1, 15 miligramos, 0,025 milimoles), y trietil-amina (37,5 microlitros, 0,25 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (0,5 mililitros), se le agrega cloro-formato de etilo (5,4 miligramos, 0,05 40 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción cruda se purifica
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mediante CL-EM con desencadenador de masas en fase inversa de preparación, para proporcionar el compuesto del título del etil-éster del ácido 4-(6-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-1oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-1-carboxílico (175) como un sólido blanco. RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6 con traza de D2O) δ 8,55 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,82 (dd,1H), 7,74 (t, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,73 (m,
5 2H), 4,39 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,06 (q, 2H), 3,46 (m, 1H), 2,92 (m 2H), 1,76 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,29 (d, 6H), 1,20 (t, 3H), 1,17 (d, 6H); EM m/z 671 (M+1).
Ejemplo 14
10 5-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-6-isopropoxi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-isoindol-1,3diona (176)
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15 Paso 1: Terc-butil-éster del ácido 4-(1-hidroxi-6-isopropoxi-5-nitro-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-1carboxílico
Boc
O2N
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20 El terc-butil-éster del ácido 4-(4-isopropoxi-5-nitro-2-vinil-benzoil-amino)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 1, Paso 3, 1,2 gramos, 2,77 milimoles) disuelto en 50 mililitros de dicloro-metano, se enfría a -78 ºC. Se burbujea gas de ozono a través de esta solución hasta que se consume el material de partida, y entonces se burbujea gas de nitrógeno a través de la solución durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente. Se agrega resina de trifenil-fosfina (2,77 gramos) en 10 mililitros de dicloro-metano, y la mezcla resultante se agita durante 1,5
25 horas. La resina se remueve mediante filtración y el filtrado se concentra. La cromatografía en gel de sílice (5 por ciento de metanol en dicloro-metano), proporciona el terc-butil-éster del ácido 4-(1-hidroxi-6-isopropoxi-5-nitro-3-oxo1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-1-carboxílico; EM m/z 336,2 (M-Boc + H+).
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Pasos 2, 3 y 4: 5-isopropoxi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-6-nitro-indan-1,3-diona
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A la solución del terc-butil-éster del ácido 4-(1-hidroxi-6-isopropoxi-5-nitro-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-1carboxílico a partir del paso anterior (173,9 miligramos, 0,4 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (4 mililitros), se le agrega dicromato de piridinio (286,5 miligramos, 0,8 milimoles) en una porción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se vierte en 25 mililitros de agua, y el producto se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran al vacío, para dar el terc-butiléster del ácido 4-(5-isopropoxi-6-nitro-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-1-carboxílico crudo, el cual se utiliza directamente en el siguiente paso sin mayor purificación.
A una solución del terc-butil-éster del ácido 4-(5-isopropoxi-6-nitro-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-1carboxílico generado en el paso anterior, en 3 mililitros de dicloro-metano, se le agrega ácido trifluoro-acético (3 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración, se agrega agua (5 mililitros) a la mezcla de reacción cruda, la mezcla resultante se neutraliza hasta un pH = 8 mediante la adición de NaHCO3, y el producto se extrae con dicloro-metano. Los extractos orgánicos se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran al vacío, para dar la 5-isopropoxi-6-nitro-2-piperidin-4-il-isoindol-1,3-diona cruda, la cual se utiliza directamente en el siguiente paso sin mayor purificación.
A una solución de la 5-isopropoxi-6-nitro-2-piperidin-4-il-isoindol-1,3-diona generada en el paso anterior en tetrahidrofurano (5 mililitros) y metanol (5 mililitros), se le agregan formaldehído (30 microlitros, 0,4 milimoles), y 2 gotas de AcOH en secuencia. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, entonces se agrega ciano-borohidruro de sodio (50,4 miligramos, 0,8 milimoles) en una porción, y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos adicionales. La reacción se apaga mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado, seguido por concentración al vacío, para dar un residuo oleoso. Este aceite se divide entre EtOAc y salmuera. El extracto orgánico se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. La cromatografía en gel de sílice (5 por ciento de metanol en dicloro-metano), proporciona la 5-isopropoxi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-6-nitro-indan-1,3-diona; EM m/z 347,2 (M+1).
Pasos 5 y 6
Siguiendo los procedimientos anteriormente descritos (Ejemplo 1, Pasos 7 y 8), utilizando el producto a partir del paso 4, se genera el compuesto del título de la 5-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-6isopropoxi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-isoindol-1,3-diona (176) como un sólido amarillo. RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6 con traza de D2O) δ 8,44 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (dt, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 4,91(m, 2H), 4,25(m, 2H), 3,51 (m, 3H), 3,10(m, 2H), 2,77(s, 3H), 1,80(m, 2H), 1,35(d, 6H), 1,13(d, 6H); EM m/z 627 (M+1).
Ejemplo 15
Amida del ácido (2S, 4S)-4-(6-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-1-oxo1,3-dihidro-isoindol-2-il)-pirrolidin-2-carboxílico (177) 5 H
imagen75 ON NH2O
imagen76Cl imagen77
N
N NN
HH
O O
Paso 1: Metil-éster del ácido (2S,4S)-4-(6-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5isopropoxi-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-pirrolidin-2-carboxílico 10 H
imagen78ON OCH3
O N
imagen79 Cl imagen80
N
N NN
HH
OO O
Siguiendo los procedimientos anteriormente descritos (Ejemplo 1) utilizando el metil-éster de N-Boc-cis-4-amino-Lprolina en lugar del terc-butil-éster del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico, se genera el metil-éster del ácido
15 (2S,4S)-4-(6-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-pirrolidin-2-carboxílico; EM m/z 643,2 (M+1).
Paso 2
20 El metil-éster del ácido (2S,4S)-4-(6-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-1oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-pirrolidin-2-carboxílico generado en el Paso 1 (20 miligramos, 0,03 milimoles) se disuelve en una solución de amoníaco 7 N en metanol (3 mililitros, 21 milimoles). La solución resultante se calienta utilizando irradiación con microondas hasta 120 ºC durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra al vacío, se neutraliza hasta un pH = 8 con NaHCO3 acuoso saturado, y se extrae
25 con dicloro-metano. Los extractos orgánicos se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran al vacío, para dar la amida del ácido (2S, 4S)-4-(6-{5-cloro-4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil-amino]-pirimidin-2-il-amino}-5-isopropoxi-1-oxo1,3-dihidro-isoindol-2-il)-pirrolidin-2-carboxílico (177) como un sólido amarillo. RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6 con traza de D2O) δ 8,47(d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,31(t, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,71 (m, 2H), 4,43 (dd, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,35 (m,1H), 2,63 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,22 (d, 6H), 1,10 (d, 6H); EM m/z
30 628 (M+1).
Ejemplo 16
5-cloro-N2-[4-(4-dimetil-amino-ciclohexil)-2-isopropoxi-5-metil-fenil]-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4diamina (21)
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Paso 1: Trifluoro-metan-sulfonato de 1,4-dioxaespiro-[4,5]-dec-7-en-8-ilo
F 10
Una solución de KHMDS 0,5 M en tolueno (4,7 mililitros, 2,34 milimoles) se agrega a una solución de 1,4dioxaespiro-[4,5]-decan-8-ona (1,80 milimoles), y N-fenil-trifluoro-metan-sulfonimida (2,34 milimoles) en tetrahidrofurano seco (18 mililitros) a -78 ºC bajo argón. Después de agitar a -78 ºC durante 4 horas, la mezcla se
15 apaga con H2O, se extrae con dietil-éter, y se seca con MgSO4. Después del procesamiento y de la cromatografía por evaporación instantánea en sílice (hexano/EtOAc, 90:10), se aísla el trifluoro-metan-sulfonato de 1,4dioxaespiro-[4,5]-dec-7-en-8-ilo: RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 5,66 (m, 1H), 3,98 (m. 4H), 2,53 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,90 (t, 2H). EM (ES+): 289,0 (M+1)+.
20 Paso 2: 8-(5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-fenil)-1,4-dioxaespiro-[4,5]-dec-7-eno
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Una solución agitada del trifluoro-metan-sulfonato de 1,4-dioxaespiro-[4,5]-dec-7-en-8-ilo (0,03 milimoles), y 2-(5
25 isopropoxi-2-metil-4-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Intermedio 5, 0,04 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros), que contiene [Pd(PPh3)4] (0,013 milimoles), y K3PO4·H2O (0,045 milimoles), se calienta a 80 ºC bajo argón durante 16 horas. Después del procesamiento y de la cromatografía por evaporación instantánea en sílice (hexano/EtOAc, 4:1), se obtiene el 8-(5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-fenil)-1,4-dioxaespiro-[4,5]-dec-7-eno. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,62 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,04 (m. 4H), 2,47 (m, 4H), 2,27
30 (s, 3H), 1,89 (t, 2H), 1,29 (d. 6H). EM (ES+): 334,16 (M+1)+.
Paso 3: 4-(5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-fenil)-ciclohex-3-enona
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Una solución del 8-(5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-fenil)-1,4-dioxaespiro-[4,5]-dec-7-eno (0,1 milimoles) en 2,5 mililitros del ácido trifluoro-acético, y CH2Cl2 (1:4 por volumen/volumen), se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. Después del procesamiento y de la cromatografía por evaporación instantánea en sílice (hexano/EtOAc, 4:1), se obtiene la 4-(5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-fenil)-ciclohex-3-enona. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,63 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,73 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,37 (d. 6H). EM (ES+): 290,13 (M+1)+.
Paso 4: 4-(5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-fenil)-N,N-dimetil-ciclohex-3-enamina
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10 A una solución de la 4-(5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-fenil)-ciclohex-3-enona (0,1 milimoles), y dimetil-amina (0,11 milimoles) en 2 mililitros de 1,2-dicloro-etano, se le agrega AcOH (0,1 milimoles), y NaBH(OAc)3 (0,11 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 horas. Después del procesamiento y de la cromatografía por evaporación instantánea en sílice (CH2Cl2/MeOH, 9:1), se obtiene la 4-(5-isopropoxi-2-metil-4
15 nitro-fenil)-N,N-dimetil-ciclohex-3-enamina. EM (ES+): 319,19 (M+1)+.
Paso 5: 4-(4-(dimetil-amino)-ciclohexil)-2-isopropoxi-5-metil-anilina
H2N
20 A una solución de la 4-(5-isopropoxi-2-metil-4-nitro-fenil)-N,N-dimetil-ciclohex-3-enamina (0,1 milimoles) en 10 mililitros de MeOH, se le agrega Pd/C (5 miligramos) bajo argón. La suspensión se agita bajo 1 atmósfera de H2 durante 6 horas. Después de la filtración, el solvente se remueve, y se obtiene la 4-(4-(dimetil-amino)-ciclohexil)-2isopropoxi-5-metil-anilina. EM (ES+): 291,24 (M+1)+.
25 Paso 6
Siguiendo el procedimiento anteriormente descrito (Ejemplo 7, Paso 4) utilizando el producto a partir del paso 5, se genera el compuesto del título de la 5-cloro-N2-[4-(4-dimetil-amino-ciclohexil)-2-isopropoxi-5-metil-fenil]-N4-[2
30 (propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina (21). RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 8,36-8,38 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,97-7,99 (m, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,46--7,52 (m, 2H), 6,89-7,02 (d, 1H), 4,60-4,66 (m, 1H), 3,37-3,39 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,17-2,22 (m, 4H), 1,64-2,01 (m, 8H), 1,25-1,32 (m, 12H); EM (ES+): 600,3 (M+1)+.
Los compuestos de ejemplo de la invención (y compuestos que no son parte de la invención) se muestran a 35 continuación. La Tabla 1 muestra compuestos que no son parte de la invención.
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La Tabla 2 muestra los compuestos de ejemplo de la invención como se enumera en la página 28. Tabla 2
Estructura
Datos Físicos RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
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N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(metilsulfonil)fenil)-7Hpirrol[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 534,6 (M+1)+
204
N2-(4-(1-etilpiperidin-4-il)-2-isopropoxi-5-metilfenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 590,8(M+1)+ .
205
2-(4-(5-isopropoxi-4-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)-7H-pirrol[2,3d]pirimidin-2-ilamiino)-2-metilfenil)piperidin-1-il)propan-1-ol EM (ES+): 620,3(M+1)+ .
206
N2-(2-isopropoxi-4-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5-metilfenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 604,8 (M+1)+ .
207
2-(4-(5-isopropoxi-4-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)-7H-pirrol[2,3d]pirimidin-2-ilamiino)-2-metilfenil)piperidin-1-il)etanol EM (ES+): 606,8 (M+1)+ .
208
N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1’-metil-1,4’-bipiperidin-4-il)fenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 659,8(M+1)+ .
209
N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N6-(2(isopropilsulfonil)fenil)-9H-purin-2,6-diamina EM (ES+): 577,7 (M+1)+ .
210
N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)quinazolin-2,4-diamina EM (ES+): 588,7 (M+1)+ ,
211
N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)-6-metoxiquinazolin-2,4-diamina EM (ES+): 618,8 (M+1)+ .
212
N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-2,4-diamina EM (ES+): 648,8 (M+1)+ .
213
5-isopropoxi-6-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2ilamiino)-2-(piperidin-4-il)isoindolin-1-ona EM (ES+): 604,7 (M+1)+ .
214
N2-(4-(4-(dimetilamiino)ciclohexil)-2-isopropoxi-5-metilfenil)-N6-(2(isopropilsulfonil)fenil)-9H-purin-2,6-diamina EM (ES+): 606,7 (M+1)+ ,
215
N2-(2-isopropoxi-4-metil-5-(3-metilisoxazol-5-il)fenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 561,6 (M+1)+ .
216
N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 563,2 (M+1)+ .
217
N2-(2-isopropoxi-4-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metilfenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 621,8 (M+1)+ .
218
3-(4-(5-isopropoxi-4-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)-7H-pirrol[2,3d]pirimidin-2-ilamiino)-2-metilfenil)piperidin-1-il)propan-1-ol EM (ES+): 621,8 (M+1)+ .
219
ácido 2-(4-(5-isopropoxi-4-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)-7H-pirrol[2,3d]pirimidin-2-ilamiino)-2-metilfenil)piperidin-1-il)acético EM (ES+): 621,7 (M+1)+ ,
220
ácido 3-(4-(5-isopropoxi-4-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)-7H-pirrol[2,3d]pirimidin-2-ilamiino)-2-metilfenil)piperidin-1-il)propanoico EM (ES+): 635,8 (M+1)+ .
221
2-(4-(5-isopropoxi-4-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)-7H-pirrol[2,3d]pirimidin-2-ilamiino)-2-metilfenil)piperidin-1-il)acetamida EM (ES+): 620,2(M+1)+ .
222
3-(4-(5-isopropoxi-4-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)-7H-pirrol[2,3d]pirimidin-2-ilamiino)-2-metilfenil)piperidin-1-il)propanamida EM (ES+): 634,8 (M+1)+ .
223
4-(5-isopropoxi-4-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin2-ilamiino)-2-metilfenil)-N,N-dimetilpiperidin-1-carboxamida EM (ES+): 634,8 (M+1)+ .
224
N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-3-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 563,7 (M+1)+ .
225
N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-3-il)fenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 576,7 (M+1)+ .
226
2-(3-(5-isopropoxi-4-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)-7H-pirrol[2,3d]pirimidin-2-ilamiino)-2-metilfenil)piperidin-1-il)etanol EM (ES+): 607,8 (M+1)+ .
227
N2-(2-isopropoxi-4-(1-(2-metoxietil)piperidin-3-il)-5-metilfenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 621,8 (M+1)+ .
228
5-(5-isopropoxi-4-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin2-ilamiino)-2-metilfenil)-N-metilpiperidin-2-carboxamida EM (ES+): 620,7(M+1)+ .
229
N6-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina EM (ES+): 564,7 (M+1)+ .
230
N6-(4-(1-etilpiperidin-4-il)-2-isopropoxi-5-metilfenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina EM (ES+): 592,7 (M+1)+ .
231
N6-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina EM (ES+): 578,7 (M+1)+ .
232
2-(4-(5-isopropoxi-4-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)-1H-pirazol[3,4d]pirimidin-6-ilamiino)-2-metilfenil)piperidin-1-il)etanol EM (ES+): 608,7 (M+1)+ .
233
N6-(2-isopropoxi-4-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metilfenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina EM (ES+): 622,7 (M+1)+ .
234
N6-(4-(4-(dimetilamiino)ciclohexil)-2-isopropoxi-5-metilfenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina EM (ES+): 606,8 (M+1)+ ,
235
N6-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina EM (ES+): 564,7 (M+1)+ .
236
5-isopropoxi-6-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin6-ilamiino)-2-(piperidin-4-il)isoindolin-1-ona EM (ES+): 605,7 (M+1)+ .
237
N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 579,7(M+1)+ .
238
N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 575,7 (M+1)+ .
239
5-isopropoxi-6-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin6-ilamiino)-2-(1-metilpiperidin-4-il)isoindolin-1-ona EM (ES+): 619,7(M+1)+ .
240
5-isopropoxi-6-(4-(2-(isopropilsulfonil)-5-metilfenilamiino)-1H-pirazol[3,4d]pirimidin-6-ilamiino)-2-(1-metilpiperidin-4-il)isoindolin-1-ona EM (ES+): 633,7 (M+1)+ .
241
5-isopropoxi-6-(4-(2-(isopropilsulfonil)-5-metilfenilamiino)-1H-pirazol[3,4d]pirimidin-6-ilamiino)-2-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)isoindolin-1-ona EM (ES+): 677,8 (M+1)+ .
242
N6-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)-5metilfenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina EM (ES+): 578,7 (M+1)+ .
243
N6-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-3-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)-5metilfenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina EM (ES+): 578,7 (M+1)+ .
244
N2-(2-isopropoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 562,3 (M+1)+ .
245
2-(4-(3-isopropoxi-4-(6-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)-9H-purin-2ilamiino)fenil)piperidin-1-il)etanol EM (ES+): 593,7 (M+1)+ .
246
N2-(2-isopropoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N6-(2-(isopropilsulfonil)fenil)9H-purin-2,6-diamina EM (ES+): 563,7 (M+1)+ .
Ejemplo 17 4'-(5-cloro-4-(2-(isopropil-sulfonil)-fenil-amino)-piridin-2-il-amino)-5'-metoxi-2'-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo
(254)
imagen148
10 Paso 1: 4'-amino-5'-metoxi-2'-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo
imagen149
O
El 4'-amino-5'-metoxi-2'-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo; EM m/z 272,1 (M+1), se puede sintetizar siguiendo los 15 procedimientos anteriormente descritos (Ejemplo 7, Pasos 1 y 2) utilizando los reactivos apropiados.
Paso 2: 4'-(4-bromo-5-cloro-piridin-2-il-amino)-5'-metoxi-2'-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo
imagen150
5 El 4'-amino-5'-metoxi-2'-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo generado en el Paso 1 (200 miligramos, 0,75 milimoles), 2,4-dibromo-5-cloro-piridina (222 miligramos, 0,82 milimoles, 1,1 equivalentes), Pd2(dba)3 (17 miligramos, 0,02 milimoles, 0,025 equivalentes), xantfos (22 miligramos, 0,04 milimoles, 0,05 equivalentes), y Cs2CO3 (365 miligramos, 1,1 milimoles, 1,5 equivalentes), se agregan a tetrahidrofurano (5 mililitros). La mezcla resultante se burbujea con gas de N2 durante 5 minutos, y entonces se calienta a 150 ºC durante 4 horas. Después de enfriar a
10 temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye en EtOAc y se lava con H2O. La capa de EtOAc se seca sobre Mg2SO4 y se concentra al vacío. La cromatografía en gel de sílice (hexanos-EtOAc), proporciona el 4'-(4bromo-5-cloro-piridin-2-il-amino)-5'-metoxi-2'-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo; EM m/z 461,0 (M+1).
Paso 3: 4'-(5-cloro-4-(2-(isopropil-sulfonil)-fenil-amino)-piridin-2-il-amino)-5'-metoxi-2'-metil-bifenil-4-carboxilato de 15 metilo (254)
El 4'-(4-bromo-5-cloro-piridin-2-il-amino)-5'-metoxi-2'-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo generado en el Paso 2 (9 miligramos, 0,022 milimoles), 2-(isopropil-sulfonil)-anilina (4 miligramos, 0,022 milimoles, 1 equivalente), Pd2(dba)3 (1,7 miligramos, 0,002 milimoles, 0,1 equivalentes), 2-(diciclohexil-fosfino)-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bifenilo (1,8 20 miligramos, 0,004 milimoles, 0,2 equivalentes), y tercbutóxido de sodio (2,7 miligramos, 0,028 milimoles, 1,3 equivalentes), se agregan a tetrahidrofurano (1 mililitro). La mezcla resultante se burbujea con gas de N2 durante 5 minutos, y entonces se calienta a 150 ºC durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye en EtOAc y se lava con H2O. La capa de EtOAc se seca sobre Mg2SO4 y se concentra al vacío. La cromatografía en gel de sílice (hexanos-EtOAc), proporciona el 4'-(5-cloro-4-(2-(isopropil-sulfonil)-fenil-amino)
25 piridin-2-il-amino)-5'-metoxi-2'-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo (254); EM m/z 580,2 (M+1).
La Tabla 3 muestra compuestos que no son parte de la invención.
Tabla 3
Estructura
Datos Físicos RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
247
5-cloro-N2-(3-isopropoxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-il)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)piridin-2,4-diamina EM (ES+): 544,2 (M+1)+ .
248
5-cloro-N2-(3-isopropoxi-5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)piridin-2,4-diamina EM (ES+): 558,2 (M+1)+ .
249
5-cloro-N2-(5-(1-etilpiperidin-4-il)-3-isopropoxipiridin-2-il)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)piridin-2,4-diamina EM (ES+): 572,2 (M+1)+ .
250
2-(4-(6-(5-cloro-4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)piridin-2-ilamiino)-5isopropoxipiridin-3-il)piperidin-1-il)etanol EM (ES+): 588,2 (M+1)+ .
251
4’-(5-cloro-4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)piridin-2-ilamiino)-N,2’dimetilbifenil-4-carboxamida EM (ES+): 549,2(M+1)+ .
252
4’-(5-cloro-4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)piridin-2-ilamiino)-3’-fluoro-Nmetilbifenil-4-carboxamida EM (ES+): 553,1 (M+1)+ .
253
5-cloro-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-metil-3’-(metilsulfonil)bifenil-4il)piridin-2,4-diamina EM (ES+): 570,1(M+1)+ .
254
4’-(5-cloro-4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)piridin-2-ilamiino)-5’-metoxi-2’metilbifenil-4-carboxilato de metilo EM m/z 580,2(M+1)+ .
255
N2-(3-isopropoxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-il)-5-metil-N4-(2(metilsulfonil)fenil)piridin-2,4-diamina EM (ES+): 495,6 (M+1)+ .
256
EM (ES+): 534,6 (M+1)+ .
6-(3-isopropoxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-ilamiino)-4-(2
(isopropilsulfonil)fenilamiino)nicotinonitrilo
La Tabla 4 muestra otros compuestos que pueden ser útiles para el tratamiento, la aminoración, o la prevención de una condición que responda a la inhibición de la actividad de la cinasa de linfoma anaplásico (ALK), la cinasa de adhesión focal (FAK), la proteína cinasa asociada con la cadena Zeta 70 (ZAP-70), y el factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1R).
Tabla 4
Estructura
Datos Físicos RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) Y/o EM (m/z)
257
N2-(5-Etinil-2-isopropoxi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 479,2 (M+1)+.
258
2-(2-(5-etinil-2-isopropoxi-4-metilfenilamiino)-5-metilpirimidin-4-ilamiino)-Nisopropilbenzamida EM (ES+): 458,6 (M+1)+ .
259
4-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)-5-cloropirimidin-2-ilamiino)-2,3-dihidro5-isopropoxiinden-1-ona EM (ES+): 515,1 (M+1)+ .
260
5-cloro-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(5-(piperidin-4-il)isoquinolin-8il)pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 537,1 (M+1)+ .
261
2-[5-Cloro-2-(6-cloro-2-metil-quinolin-4-ilamiino)-pirimidin-4-ilamiino]-N,Ndimetil-bencenosulfonamida RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,45 (s, 1H), 8,34-8,37 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,82-7,9 (m, 3H), 7,52-7,60 (m, 3H), 7,19-7,26 (m, 1H), 2,69 (s. 6H), 2,54 (s+, 3H). EM (ES+): 503,0 (M+1)+ .
262
N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-metoxi-5-metilfenil)-7H-pirrol[2,3d]pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 451,5 (M+1)+ .
263
5-cloro-N2-(2-isopropoxi-4-(1-metilpiperidin-2-il)fenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 558,1 (M+1)+ .
264
5-cloro-N2-(2-isopropoxi-4-(1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il)fenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 601,2 (M+1)+ .
265
3-(4-(5-cloro-4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)pirimidin-2-ilamiino)-3isopropoxifenil)butan-1-ol EM (ES+): 533,1 (M+1)+ .
266
5-cloro-N2-(2-isopropoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2(metilsulfonilmetil)fenil)pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 544,1 (M+1)+ .
267
2-(5-cloro-2-(2-isopropoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamiino)pirimidin-4ilamiino)-N,N-dimetilbencenosulfonamida EM (ES+): 559,1(M+1)+ ,
268
2-(4-(5-cloro-4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamino)pirimidin-2-ilamino)-3isopropoxifenil)-2-metilpropan-1-ol EM (ES+): 533,1 (M+1)+ .
269
5-cloro-N2-(2-isopropoxi-4-(2-metil-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il)fenil)N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 615,3 (M+1)+ .
270
5-cloro-N2-(2-isopropoxi-4-(1-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)fenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 572,2 (M+1)+ .
271
2-(4-(5-cloro-4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)pirimidin-2-ilamiino)-3isopropoxifenil)-2-metilpropanoato de metilo EM (ES+): 561,1 (M+1)+ .
272
5-cloro-N2-(2-isopropoxi-4-(1-morpholinopropan-2-il)fenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 588,2 (M+1)+ .
273
5-cloro-N4-(5-fluoro-2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-isopropoxi-4-(piperidin-4il)fenil)pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 562,1 (M+1)+ .
274
5-cloro-N4-(5-fluoro-2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-isopropoxi-4-(1metilpiperidin-4-il)fenil)pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 576,2 (M+1)+ .
275
5-cloro-N2-(2-isopropoxi-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(pirrolidin-1ilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 571,1 (M+1)+ .
276
5-cloro-N2-(2-isopropoxi-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 544,1 (M+1)+ .
277
5-cloro-N2-(2-isopropoxi-4-(1-(1-metilpiperidin-4-il)piperidin-4-il)fenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 641,3 (M+1)+ .
278
4-(4-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)-5-cloropirimidin-2-ilamiino)-3isopropoxifenil)ciclohexanona EM (ES+): 557,1 (M+1)+ .
279
N2-(2-isopropoxi-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-5metilpirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 524,2 (M+1)+ .
280
2-(4-(4-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)-5-metilpirimidin-2-ilamiino)-3isopropoxifenil)piperidin-1-il)etanol EM (ES+): 568,7 (M+1)+ .
281
5-cloro-N2-(2-isopropoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 558,1 (M+1)+ .
282
N2-(2-isopropoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-5metilpirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 538,7(M+1)+ .
283
2-(2-(2-isopropoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamiino)-5-cloropirimidin-4ilamiino)-N,N-dimetilbenzamida EM (ES+): 523,0 (M+1)+ .
284
2-(4-(4-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)-5-cloropirimidin-2-ilamiino)-3isopropoxifenil)piperidin-1-il)acetamida EM (ES+): 601,1 (M+1)+ .
285
5-cloro-N2-(4-isopropoxi-2-(piperidin-4-il)pirimidin-5-il)-N4-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 546,1 (M+1)+ .
286
5-cloro-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-metoxi-6-(piperidin-4-il)piridin-3il)pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 517,1 (M+1)+ .
287
5-cloro-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-metoxi-6-(4-(piperazin-1il)fenil)piridin-3-il)pirimidin-2,4-diamina EM (ES+): 594,1 (M+1)+ .
288
2-(5-cloro-2-(2-metoxi-6-fenilpiridin-3-ilamiino)pirimidin-4-ilamiino)-N,Ndimetilbencenosulfonamida EM (ES+): 511,1 (M+1)+ .
289
2-(4-(5-cloro-4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamiino)pirimidin-2-ilamiino)-3isopropoxifenil)-2-metilpropane-1,3-diol EM (ES+): 548,1 (M+1)+ .
Los compuestos de la presente invención se pueden evaluar para determinar su capacidad para inhibir ALK utilizando los ensayos descritos en seguida, así como otros ensayos conocidos en la materia.
imagen151
imagen152

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    229
    imagen7
    N6-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6diamina;
    230
    imagen8
    N6-(4-(1-etilpiperidin-4-il)-2-isopropoxi-5-metilfenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4,6-diamina;
    231
    imagen9
    N6-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4,6-diamina;
    232
    imagen10
    2-(4-(5-isopropoxi-4-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-2metilfenil)piperidin-1-il)etanol;
    135
    233
    imagen11
    N6-(2-isopropoxi-4-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metilfenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4,6-diamina;
    234
    imagen12
    N6-(4-(4-(dimetilamino)ciclohexil)-2-isopropoxi-5-metilfenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4,6-diamina;
    235
    imagen13
    N6-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6diamina;
    242
    imagen14
    N6-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)-5-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4,6-diamina; y
    136
    imagen15
    imagen16
    imagen17
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