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ES2554329T3 - Proceso de preparación de moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística - Google Patents

Proceso de preparación de moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística Download PDF

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ES2554329T3
ES2554329T3 ES10710749.2T ES10710749T ES2554329T3 ES 2554329 T3 ES2554329 T3 ES 2554329T3 ES 10710749 T ES10710749 T ES 10710749T ES 2554329 T3 ES2554329 T3 ES 2554329T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
organic phase
formula
suspension
hours
Prior art date
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Active
Application number
ES10710749.2T
Other languages
English (en)
Inventor
John Demattei
Adam R. Looker
Bobbianna Neubert-Langille
Martin Trudeau
Stefanie Roeper
Michael P. Ryan
Dahrika Milfred Lao Yap
Brian R. Krueger
Peter D.J. Grootenhuis
Frederick F. Van Goor
Martyn C. Botfield
Gregor Zlokarnik
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
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Active legal-status Critical Current
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Abstract

Un proceso para la preparación de un compuesto 34**Fórmula** que comprende: (a) hacer reaccionar el compuesto 26**Fórmula** con el compuesto 32**Fórmula** en presencia de T3P® y piridina usando 2-metiltetrahidrofurano como disolvente, en el que la temperatura de reacción se mantiene entre aproximadamente 42 ºC y 53 ºC, y en el que la reacción se deja avanzar durante al menos 2 horas, para producir el compuesto 33**Fórmula** y (b) tratar el compuesto 33 con NaOMe/MeOH en 2-metiltetrahidrofurano.

Description

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Proceso de preparacion de moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qufstica
Descripcion
La presente invention se refiere a un proceso de preparacion de moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qulstica (“CFTR”).
La fibrosis qulstica (FQ) es una enfermedad genetica recesiva que afecta a aproximadamente 30.000 ninos y adultos en los Estados Unidos y a aproximadamente 30.000 ninos y adultos en Europa. A pesar del progreso en el tratamiento de la FQ, no hay cura.
La FQ se produce por mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qulstica (CFTR) que codifica un canal de iones cloruro epitelial responsable de ayudar en la regulation de la absorcion de sal y agua y la secretion en diversos tejidos. Farmacos de molecula pequena, conocidos como potenciadores que aumentan la probabilidad de apertura de canales de CFTR, representan una posible estrategia terapeutica para tratar FQ.
Especlficamente, CFTR es un canal de aniones mediado por AMPc/ATP que se expresa en una variedad de tipos de celulas, que incluyen celulas epiteliales absorbentes y secretoras, en las que regula el flujo de aniones a traves de la membrana, ademas de la actividad de otros canales de iones y protelnas. En celulas epiteliales, el funcionamiento normal de CFTR es crltico para el mantenimiento del transporte de electrolitos a traves del cuerpo, que incluye tejido respiratorio y digestivo. El CFTR esta compuesto por aproximadamente 1480 aminoacidos que codifican una protelna constituida de una repetition en tandem de dominios transmembrana, conteniendo cada uno seis helices transmembrana y un dominio de union de nucleotidos. Los dos dominios transmembrana estan ligados por un dominio regulador (R) polar grande con multiples sitios de fosforilacion que regulan la actividad de canales y el trafico celular.
Se ha identificado el gen que codifica CFTR y secuenciado (veanse Gregory, R. J. at al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Un defecto en este gen produce mutaciones en CFTR produciendo fibrosis qulstica (“FQ”), la enfermedad genetica mortal mas comun en los seres humanos. La fibrosis qulstica afecta aproximadamente a uno de cada 2.500 lactantes en los Estados Unidos. Dentro de la poblacion general de los Estados Unidos, hasta 10 millones de personas llevan una unica copia del gen defectuoso sin efectos de enfermedad evidentes. A diferencia, individuos con dos copias del gen asociado a la FQ, padecen los efectos debilitantes y mortales de la FQ, que incluyen enfermedad pulmonar cronica.
En pacientes con FQ, las mutaciones en CFTR expresadas endogenamente en epitelios respiratorios conducen a secrecion anionica apical reducida, causando un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminucion resultante en el transporte de aniones contribuye a una acumulacion potenciada de moco en el pulmon e infecciones microbianas concomitantes que por ultimo lugar producen la muerte en pacientes con FQ. Ademas de la enfermedad respiratoria, los pacientes con Fq normalmente padecen problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreatica que, si se deja sin tratar, produce muerte. Ademas, la mayorla de los hombres con fibrosis qulstica son esteriles y la fecundidad es reducida entre mujeres con fibrosis qulstica. A diferencia de los graves efectos de dos copias del gen asociado a la FQ, los individuos con una unica copia del gen asociado a la FQ presentan elevada resistencia al colera y a deshidratacion resultante de diarrea - que quizas explica la frecuencia relativamente alta del gen de FQ dentro de la poblacion.
El analisis de secuencias del gen CFTR de cromosomas de FQ ha revelado una variedad de mutaciones causantes de enfermedad (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863-870; y Kerem, B- S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Hasta la fecha, se han identificado mas de 1000 mutaciones causantes de enfermedad en el gen de FQ (
http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app). La mutation mas prevalente es una deletion de fenilalanina en la position 508 de la secuencia de aminoacidos de CFTR, y comunmente se denomina AF508-CFTR. Esta mutacion se produce en aproximadamente el 70 % de los casos de fibrosis qulstica y esta asociada a una enfermedad grave.
La delecion del residuo 508 en AF508-CFTR previene que la protelna naciente se pliegue correctamente. Esto produce la incapacidad de la protelna mutante para salir del RE, y el transito a la membrana plasmatica. Como resultado, el numero de canales presentes en la membrana es mucho menor al observado en celulas que expresan CFTR no mutado. Ademas del trafico alterado, la mutacion produce la apertura defectuosa de los canales. Juntos, el reducido numero de canales en la membrana y la defectuosa apertura conducen al transporte reducido de aniones a traves de los epitelios, conduciendo a transporte defectuoso de iones y fluido (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Sin embargo, los estudios han mostrado que los numeros reducidos de AF508-CFTR en la membrana son funcionales, sin embargo inferiores a CFTR no mutado (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., arriba; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Ademas de AF508-CFTR, otras mutaciones causantes de enfermedad en CFTR que producen trafico, slntesis y/o apertura de canales defectuoso podrlan ser reguladas por incremento o por disminucion para alterar la secrecion de aniones y modificar la
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progresion de la enfermedad y/o gravedad.
Aunque CFTR transporta una variedad de moleculas, ademas de aniones, es evidente que esta funcion (el transporte de aniones) representa un elemento en un importante mecanismo de transporte de iones y agua a traves del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal de Na+ epitelial, ENaC, co-transportador de Na+/2Cl'/K+, bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral, que son responsables de la captacion de cloruro en la celula.
Estos elementos funcionan juntos para lograr el transporte direccional a traves del epitelio mediante su expresion y localization selectiva dentro de la celula. La absorcion de cloruro tiene lugar por la actividad coordinada de ENaC y CFTR presente sobre la membrana apical y la bomba de Na+-K+-ATPasa y canales de iones Cl expresados sobre la superficie basolateral de la celula. El transporte activo secundario de cloruro del lado luminal conduce a la acumulacion de cloruro intracelular, que puede entonces abandonar pasivamente la celula mediante canales de Cl", produciendo un transporte vectorial. La disposition del co-transportador de Na+/2Cl-/K+, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral sobre la superficie basolateral y CFTR sobre el lado luminal coordinan la secretion de cloruro mediante CFTR sobre el lado luminal. Debido a que el agua nunca es probablemente activamente transportada ella misma, su flujo a traves de los epitelios depende de minusculos gradientes osmoticos transepiteliales generados por el flujo volumetrico de sodio y cloruro.
Como se ha tratado anteriormente, se cree que la deletion del residuo 508 en AF508-CFTR previene que la protelna naciente se pliegue correctamente, produciendo la incapacidad de esta protelna mutante para salir del Re, y el transito a la membrana plasmatica. Como resultado, cantidades insuficientes de la protelna madura estan presentes en la membrana plasmatica y el transporte de cloruro dentro de tejidos epiteliales es significativamente reducido. En realidad, se ha mostrado que este fenomeno celular de procesamiento en el RE defectuoso de transportadores de ABC por la maquinaria del RE es la base subyacente no solo para la enfermedad de FQ, sino para una amplia variedad de otras enfermedades aisladas y heredadas.
Por consiguiente, existe la necesidad de moduladores de la actividad de CFTR, y composiciones de los mismos, que puedan usarse para modular la actividad de CFTR en la membrana celular de un mamlfero.
Existe la necesidad de metodos para tratar enfermedades causadas por mutation en CFTR usando tales moduladores de la actividad de CFTR.
Existe la necesidad de metodos de modulation de la actividad de CFTR en una membrana celular ex vivo de un mamlfero.
Tambien existe la necesidad de procesos para la preparation de compuestos que modulan la actividad de CFTR. El documento WO2007/134279 (A1) describe composiciones farmaceuticas que incluyen N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxfenil]-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida - y metodos de uso de tales composiciones. Los documentos WO2009/036412 (A1) y WO2006/002421 (A2) describen moduladores de transportadores del casete de union a ATP (“ABC”) o fragmentos de los mismos, que incluyen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qulstica, composiciones de los mismos, y metodos con los mismos. Los documentos tambien se refieren a metodos para tratar enfermedades mediadas por transportadores de ABC usando tales moduladores. El documento WO2007/106537 (A2) describe aminoquinolonas y derivados farmaceuticamente aceptables de las mismas. Adicionalmente se describen compuestos, composiciones y metodos para tratar, prevenir o mejorar enfermedades mediadas por GSK-3. PARITAlA H, FIRESTINE S M, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20090315 Pergamon, AMSTERDAM, NL, Vol:19, pagina(s): 1584 - 1587 describe derivados de benzo(h)quinolina como agentes de union al cuadruplex G. Dohmor R Kadoya S Takamura I Suzuki N, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 19760101 Pharmaceutical Society of Japan, JP Vol:24,Nr:1,pagina(s):130 - 135 describe agentes quimioterapeuticos sinteticos y especlficamente la slntesis de derivados de tiazol (5,4-f)quinolina sustituidos en 2. Sashida ET AL, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 19900101 Pharmaceutical Society of Japan, JP, Vol:38,Nr:11,pagina(s):2919 - 2925 describe estudios de heterociclos de siete miembros. WENTLAND M P Et AL, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 19900101 Pharmaceutical Society of Japan, JP, Vol:36,Nr:19,pagina(s):2801 - 2809 describe la actividad inhibidora de la topoisomerasa II de mamlfero del acido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)- 4-oxo-3-quinolincarboxllico y derivados relacionados. Antonio Carta Gianpiero Boatto Giuseppe Paglietti Graziella Poni Maria Giovanna Setzu and Paolo Caredda, Heterocycles: an international journal for reviews and communications in heterocyclic chemistry, 20030101 Japan Institute of Heterocyclic Chemistry, JP, Vol:60,Nr:4,pagina(s):833 - 842 describe la slntesis y evaluation biologica de triazolo[4,5-g]quinolinas, i[4,5- g]quinolinas y pirido[2,3-g]quinoxalina. HAMA T ET AL, Journal of the American Chemical Society, 20030917 ACS Publications, US, Vol:125,Nr:37,pagina(s):11176 - 11177 describe la alfa-arilacion catalizada por paladio de esteres y amidas bajo condiciones mas neutras.
RESUMEN DE LA INVENCION
En general, la invention proporciona procesos para la preparacion de compuestos utiles como moduladores de CFTR.
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En un aspecto, la invencion describe un proceso para la preparacion de un compuesto de formula 1,
r5
imagen1
H
Formula 1
que comprende acoplar un acido carboxllico de formula 2
RA-X
imagen2
Formula 2
con una anilina de formula 3
imagen3
en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado del grupo que consiste en tetrafluoroborato de 2-cloro-1,3- dimetil-2-imidazolio, HBTU, HCTU, 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina, HATU, HOBT/EDC y T3P®.
Cada R2 y R4 esta seleccionado independientemente de hidrogeno, CN, CF3, halogeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado, cicloalifatico de 3-12 miembros, fenilo, heteroarilo C5-10 o heteroclclico C3-7, en el que dicho heteroarilo o heteroclclico tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados de O, S o N, y cada alquilo C1-6 lineal o ramificado, cicloalifatico de 3-12 miembros, fenilo, heteroarilo C5-10 o heteroclclico C3.7 esta independientemente y opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de -OR', -CF3, -OCF3, SR', S(O)R', SO2R', - SCF3, halogeno, CN, -COOR', -COR-, -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', CH2CN, fenilo o fenoxi opcionalmente sustituido, -N(R')(R'), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', -(CH2)2N(R')(R') o - (CH2)N(R')(R').
Cada R5 esta seleccionado independientemente de hidrogeno, -OH, NH2, CN, CHF2, NHR', N(R')2, -NHC(O)R', NHC(O)OR', NHSO2R' -OR', OC(O)OR', OC(O)NHR', OC(O)NR'2, CH2OH, CH2N(R')2, C(O)OR', SO2NHR', SO2N(R')2 o CH2NHC(O)OR'.
O R4 y R5 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-7 miembros que contiene 0-3 tres heteroatomos seleccionados de N, O o S, en el que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R3.
Cada X es independientemente un enlace o es una cadena de alquilideno C1-6 opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de metileno de X estan opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, - COCO-, -CONR'-, -CONRNR'-. -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-. -NR'NR', -NR'NR'CO-, - NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2- o -NR'SO2NR'-. Cada RX es independientemente R', halogeno, NO2, CN, CF3 o OCF3.
y es un numero entero de 0-4.
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Cada R' esta seleccionado independientemente de hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifatico C1-8, un anillo monodclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxigeno o azufre, o sistema de anillos biciclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-5 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxigeno o azufre; o dos apariciones de R' se toman conjuntamente con el (los) atomo(s) a los que estan unidos para formar un anillo monociclico o biciclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroatomos independientemente seleccionados de N, O o S.
Cada R3 es independientemente -alquilo C1-C3, perhaloalquilo C1-C3, -O(alquilo C1-C3), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, - Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', anillo aromatico monodclico o bidclico opcionalmente sustituido, arilsulfona opcionalmente sustituida, anillo de heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, -N(R')(R'), -(CH2)2N(R')(R') o -(CH2)N(R')(R').
Ejemplos de este aspecto incluyen una o mas de las siguientes caracteristicas. R5 es independientemente - OC(O)OR', -OC(O)NHR' o -OC(O)N(R)2, y R' no es hidrogeno; al menos uno de R4 o R2 es independientemente un alquilo C1-6 lineal o ramificado que esta sustituido con -COOR' o -CON(R')(R'), y R' no es hidrogeno. El proceso comprende ademas escindir el grupo -OC(O)OR', -OC(O)NHR' o -OC(O)N(R')2 para formar -OH. El proceso comprende ademas hidrolizar cada grupo -COOR' o -CON(R')2 para formar -COOH. La hidrolisis se realiza tratando un compuesto de formula 1 con un disolvente alcoholico en presencia de base tal como NaOH, KOH o metoxido de sodio. El disolvente alcoholico usado en la hidrolisis es metanol. El acoplamiento de un compuesto de formula 2 y un compuesto de formula 3 para producir un compuesto de formula 1 se realiza en presencia de una base tal como K2CO3, Et3N, NMM, piridina o DIEA. El acoplamiento de un compuesto de formula 2 y un compuesto de formula 3 para producir un compuesto de formula 1 se realiza en presencia de un disolvente tal como EtOAc, IPAc, THF, MEK, NMP, acetonitrilo, DMF o 2-metiltetrahidrofurano. El acoplamiento de un compuesto de formula 2 y un compuesto de formula 3 para producir un compuesto de formula 1 se realiza a una temperatura de reaccion que se mantiene entre aproximadamente 10 °C y 78 °C, tal como entre aproximadamente 20 °C y 30 °C, entre aproximadamente 40 °C y 50 °C, y entre aproximadamente 42 °C y 53 °C. La reaccion de acoplamiento se agita durante al menos 2 horas tal como durante al menos 70 horas o durante al menos 3 dias.
En algunos aspectos descritos en el presente documento, R5 es independientemente -OC(O)OR', -OC(O)NHR' o - OC(O)N(R')2, y R' no es hidrogeno; y cada uno de R2 y R4 esta seleccionado independientemente de hidrogeno, CF3, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalifatico de 3-12 miembros o fenilo.
En algunos aspectos adicionales descritos en el presente documento, R5 es independientemente -OC(O)OR', y R' no es hidrogeno; y cada uno de R2 y R4 es independientemente alquilo C1-C6 lineal o ramificado o cicloalifatico de 3-12 miembros.
En algunos aspectos descritos en el presente documento, R2 y R4 son f-butilo.
En otro aspecto se describe un proceso para la preparacion del compuesto 27
c O 0 f| H
)H 1
Compuesto
27
que comprende:
(a) acoplar el compuesto 26
imagen4
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con el compuesto 13
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en presencia de EDCI, HOBT y DIEA usando DMF como disolvente, en el que la temperatura de reaccion se mantiene entre aproximadamente 20 °C y 30 °C, y la reaccion se deja avanzar durante al menos 70 horas, para producir el compuesto 14
imagen6
y
(b) tratar el compuesto 14 con KOH en metanol.
En otro aspecto adicional se describe un proceso para la preparation del compuesto 28
imagen7
que comprende:
(a) acoplar el compuesto 26
O O
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Compuesto 2@
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con el compuesto 20
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Compuesto 20
en presencia de HATU y DIEA usando acetonitrilo como disolvente, en el que la temperatura de reaccion se mantiene entre aproximadamente 40 °C y 50 °C, y en el que la reaccion se deja avanzar durante al menos 3 dlas, para producir el compuesto 21
imagen10
(b) tratar el compuesto 21 con NaOH en metanol.
En otro aspecto mas, la invencion proporciona un proceso para la preparacion del compuesto 34
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que comprende:
(a) acoplar el compuesto 26
O O
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Compuesto 26
con el compuesto 32
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Compuesto 32
en presencia de T3P® y piridina usando 2-metiltetrahidrofurano como disolvente, en el que la temperatura de reaccion se mantiene entre aproximadamente 42 °C y 53 °C, y en el que la reaccion se deja avanzar durante al menos 2 horas, para producir el compuesto 33
imagen14
Compuesto 33
(b) tratar el compuesto 33 con NaOMe/MeOH en 2-metiltetrahidrofurano.
En una realizacion, el metodo incluye adicional la etapa de formar una suspension del compuesto 34 en una mezcla de acetonitrilo y agua, en el que la forma solida del compuesto 34 se convierte en el compuesto 34.
Realizaciones del aspecto anterior incluyen una o mas de las siguientes caracterlsticas. El proceso comprende ademas disolver el compuesto 34 en una disolucion bifasica de 2-metiltetrahidrofurano y HCl 0,1 N, que se agita. El proceso comprende ademas separar la fase organica de la disolucion bifasica. El proceso comprende ademas filtrar y eliminar materia solida de la fase organica. El proceso comprende ademas reducir el volumen de la fase organica aproximadamente el 50 % usando destilacion. El proceso comprende ademas realizar tres veces el procedimiento de: anadir MeOAc, EtOAc, IPAc, f-BuOAc, tetrahidrofurano (THF), Et2O o metil-f-butil eter (MTBE) a la fase organica hasta que el volumen de la fase organica aumente el 100 % y reducir el volumen de la fase organica el 50 % usando destilacion. El proceso comprende ademas anadir MeOAc, EtOAc, IPAc, f-BuOAc, tetrahidrofurano (THF), Et2O o metil-f-butil eter (MTBE) a la fase organica hasta que el volumen de la fase organica aumente el 100 %. El proceso comprende ademas calentar la fase organica a temperatura de reflujo, y mantener dicha temperatura de reflujo durante un tiempo de al menos aproximadamente 5 horas. El proceso comprende ademas enfriar la fase organica a una temperatura entre -5 °C y 5 °C durante un periodo de tiempo de 4,5 horas a 5,5 horas.
En otro aspecto adicional se ilustran los compuestos producidos por cualquier proceso descrito en el presente documento.
En otro aspecto se ilustra una composicion farmaceutica que comprende un compuesto producido por cualquier proceso descrito en el presente documento.
En todavla otro aspecto se proporciona un metodo de modulacion de la actividad de CFTR en una muestra biologica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biologica con un compuesto producido por cualquier proceso descrito en el presente documento.
En otro aspecto se describe un metodo para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una de las composiciones que se definen en el presente documento, y dicha enfermedad esta seleccionada de fibrosis qulstica, asma, EPOC inducida por humo, bronquitis cronica, rinosinusitis, estrenimiento, pancreatitis, insuficiencia pancreatica, esterilidad masculina producida por ausencia bilateral congenita de conductos deferentes (CBAVD), enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopatica, aspergilosis broncopulmonar alergica (ABPA), enfermedad hepatica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias en la coagulacion-fibrinolisis, tales como deficiencia de protelna C, angioedema hereditario tipo 1,
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deficiencias en el procesamiento de llpidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como enfermedad de las celulas I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatla/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, hipertiroidismo congenito, osteogenesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes inslpida (DI), DI neurohipofisaria, DI nefrogenica, slndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, paralisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurologicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-palido-luisiana y distrofia miotonica, ademas de encefalopatlas espongiformes, tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debido a defecto en el procesamiento de las protelnas prionicas), enfermedad de Fabry, slndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, o enfermedad de Sjogren, osteoporosis, osteopenia, consolidacion osea y crecimiento oseo (incluyendo reparacion osea, regeneracion osea, reduccion de la resorcion osea y aumento de la deposicion osea), slndrome de Gorham, canalopatlas de cloruro tales como miotonla congenita (formas de Thomson y de Becker), slndrome de Bartter tipo III, enfermedad de Dent, hiperekplexia, epilepsia, hiperekplexia, enfermedad de almacenamiento de lisosomas, slndrome de Angelman y discinesia ciliar primaria (DCP), un termino para trastornos heredados de la estructura y/o funcion de los cilios, que incluye DCP con situs inverso (tambien conocida como slndrome de Kartagener), DCP sin situs inverso y aplasia ciliar.
En ciertos aspectos descritos en el presente documento, la enfermedad es fibrosis qulstica.
En otro aspecto se describe un kit para su uso en medir la actividad de CFTR o un fragmento del mismo en una
muestra biologica in vitro o in vivo, que comprende:
i. una composicion que comprende un compuesto producido por cualquier proceso descrito en el presente documento; y
ii. instrucciones para:
a. poner en contacto la composicion con la muestra biologica; y
b. medir la actividad de dicho CFTR o un fragmento del mismo.
En ciertas realizaciones, el kit comprende ademas instrucciones para:
i. poner en contacto un compuesto adicional con la muestra biologica;
ii. medir la actividad de dicho CFTR o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional; y
iii. comparar la actividad de CFTR en presencia del compuesto adicional con la densidad de CFTR en presencia de una composicion de formula 1.
Ventajosamente, la invencion proporciona procesos para la slntesis de compuestos utiles como moduladores de CFTR con mayor rendimiento y con mayor pureza con respecto a los procesos conocidos.
DESCRIPCION DETALLADA
I. DEFINICIONES
Como se usa en el presente documento, deben aplicarse las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario.
El termino “transportador de ABC”, como se usa en el presente documento, significa una protelna transportadora de ABC o un fragmento de la misma que comprende al menos un dominio de union, en el que dicha protelna o fragmento de la misma esta presente in vivo o in vitro. El termino “dominio de union”, como se usa en el presente documento, significa un dominio sobre el transportador de ABC que puede unirse a un modulador. Vease, por ejemplo, Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90.
El termino “CFTR”, como se usa en el presente documento, significa regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qulstica o una mutacion del mismo que es capaz de regular la actividad, que incluye, pero no se limita a, DF508-CFTR y G551D-CFTR (vease, por ejemplo,
http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, para mutaciones CFTR).
El termino “modular”, como se usa en el presente documento, significa aumentar o disminuir por una cantidad medible.
Para los fines de la presente invencion, los elementos qulmicos se identifican segun la tabla periodica de los elementos, version CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed. Adicionalmente, los principios generales de la qulmica organica se describen en “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y
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“March's Advanced Organic Chemistry”, 5a ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001, cuyos contenidos enteros se incorporan en el presente documento por referencia.
Como se describe en el presente documento, los compuestos ilustrados en el presente documento pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes, tal como se ilustra generalmente anteriormente, o como se ejemplifica por clases particulares, subclases y especies descritas en el presente documento. Se apreciara que la expresion “opcionalmente sustituido” se usa indistintamente con el termino “sustituido o sin sustituir”. En general, el termino “sustituido”, si va precedido por el termino “opcionalmente” o no, se refiere a la sustitucion de radicales hidrogeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado.
A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en una cada posicion sustituible del grupo, y cuando mas de una posicion en cualquier estructura dada puede estar sustituida con mas de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser tanto el mismo como diferente en cada posicion. Combinaciones de sustituyentes concebidas por la presente invencion son preferentemente aquellas combinaciones que producen la formacion de compuestos estables o qulmicamente factibles.
El termino “estable”, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no estan sustancialmente alterados cuando se someten a condiciones para permitir su produccion, deteccion y preferentemente su recuperacion, purificacion y uso para uno o mas de los fines desvelados en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o compuesto qulmicamente factible es uno que no esta sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones qulmicamente reactivas, durante al menos una semana.
El termino “alifatico” o “grupo alifatico”, como se usa en el presente documento, significa una cadena lineal (es decir, sin ramificar) o cadena de hidrocarburo ramificada, sustituida o sin sustituir, que esta completamente saturada o que contiene una o mas unidades de insaturacion, o un hidrocarburo monoclclico o hidrocarburo biclclico que esta completamente saturado o que contiene una o mas unidades de insaturacion, pero que no es aromatico (tambien denominado en el presente documento “carbociclo”, “cicloalifatico” o “cicloalquilo”), que tiene un unico punto de union con el resto de la molecula. A menos que se especifique de otro modo, grupos alifaticos contienen 1-20 atomos de carbono alifaticos. En algunas realizaciones, los grupos alifaticos contienen 1-10 atomos de carbono alifaticos. En otras realizaciones, los grupos alifaticos contienen 1-8 atomos de carbono alifaticos. En todavla mas realizaciones, los grupos alifaticos contienen 1-6 atomos de carbono alifaticos, y en todavla otras realizaciones, los grupos alifaticos contienen 1-4 atomos de carbono alifaticos. En algunas realizaciones, “cicloalifatico” (o “carbociclo” o “cicloalquilo”) se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monoclclico o hidrocarburo C8-C14 biclclico o triclclico que esta completamente saturado o que contiene una o mas unidades de insaturacion, pero que no es aromatico, que tiene un unico punto de union con el resto de la molecula en el que cualquier anillo individual en dicho sistema de anillos biclclicos tiene 3-7 miembros. Grupos alifaticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir, e hlbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo. Grupos cicloalifaticos adecuados incluyen cicloalquilo, cicloalquilo biclclico (por ejemplo, decalina), bicicloalquilo con puentes tal como norbornilo o [2.2.2]biciclo-octilo, o triclclico con puentes tal como adamantilo.
El termino “heteroalifatico”, como se usa en el presente documento, significa grupos alifaticos en los que uno o dos atomos de carbono estan independientemente sustituidos con uno o mas de oxlgeno, azufre, nitrogeno, fosforo o silicio. Los grupos heteroalifaticos pueden estar sustituidos o sin sustituir, ramificados o sin ramificar, clclicos o aclclicos, e incluyen grupos “heterociclo”, “heterociclilo”, “heterocicloalifatico” o “heteroclclico”.
El termino “heterociclo”, “heterociclilo”, “heterocicloalifatico” o “heteroclclico”, como se usa en el presente documento, significa sistemas de anillos no aromaticos, monoclclicos, biclclicos o triclclicos en los que uno o mas miembros de anillo es un heteroatomo independientemente seleccionado. En algunas realizaciones, el grupo “heterociclo”, “heterociclilo”, “heterocicloalifatico” o “heteroclclico” tiene tres a catorce miembros de anillo en los que uno o mas miembros de anillo es un heteroatomo independientemente seleccionado de oxlgeno, azufre, nitrogeno o fosforo, y cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo.
El termino “heteroatomo” significa uno o mas de oxlgeno, azufre, nitrogeno, fosforo o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrogeno, azufre, fosforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrogeno basico o; un nitrogeno sustituible de un anillo heteroclclico, por ejemplo, N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El termino “insaturado”, como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o mas unidades de insaturacion.
El termino “alcoxi”, o “tioalquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido previamente, unido a la cadena de carbono principal mediante un atomo de oxlgeno (“alcoxi”) o de azufre (“tioalquilo”).
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Los terminos “haloalifatico” y “haloalcoxi” significan alifatico o alcoxi, segun sea el caso, sustituido con uno o mas atomos de halogeno. El termino “halogeno” o “halo” significa F, Cl, Br o I. Ejemplos de haloalifatico incluyen -CH2, - CH2F, -CF3, -CF2- o perhaloalquilo, tal como -CF2CF3.
El termino “arilo”, usado solo o como parte de un resto mayor como en “aralquilo”, “aralcoxi”, o “ariloxialquilo”, se refiere a sistemas de anillos monoclclicos, biclclicos y triclclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromatico y en los que cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo. El termino “arilo” puede usarse indistintamente con el termino “anillo de arilo”. El termino “arilo” tambien se refiere a sistemas de anillos de heteroarilo como se define en el presente documento mas adelante.
El termino “heteroarilo”, usado solo o como parte de un resto mayor como en “heteroaralquilo” o “heteroarilalcoxi”, se refiere a sistemas de anillos monoclclicos, biclclicos y triclclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromatico, al menos un anillo en el sistema contiene uno o mas heteroatomos, y en los que cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo. El termino “heteroarilo” puede usarse indistintamente con el termino “anillo de heteroarilo” o el termino “heteroaromatico”.
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o mas sustituyentes. Sustituyentes adecuados sobre el atomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo estan seleccionados de halogeno; -R°; -OR°; -SR°; 1,2-metilen- dioxi; 1,2-etilendioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; -(CH2)i- 2(Ph), opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R°; -NO2; -CN; -N(R°)2; - NR°C(O)R°; -NR°C(O)N(R°)2; -NR°CO2R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)2; -NR°NR°CO2R°; -C(O)C(O)R°; - C(O)CH2C(O)R°; -CO2R0; -C(O)R°; -C(O)N(R°)2; -OC(O)N(R°)2; -S(O)2R°; -SO2N(R°)2; -S(O)R°; -NR°SO2N(R°)2; - NR°SO2R°; -C(=S)N(R°)2; -C(=NH)-N(R°)2; o -(CH2)O-2NHC(O)R° en los que cada aparicion independiente de R° esta seleccionada de hidrogeno, alifatico C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroarilo o anillo heteroclclico de 5-6 miembros sin sustituir, fenilo, -O(Ph) o -CH2(Ph), o, a pesar de la definicion anterior, dos apariciones independientes de R°, sobre el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomadas conjuntamente con el (los) atomo(s) a los que cada grupo R° esta unido, forman un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxlgeno o azufre. Sustituyentes opcionales sobre el grupo alifatico de R° estan seleccionados de NH2, NH(alifatico C1-4), N(alifatico C1-4)2, halogeno, alifatico C1. 4, OH, O(alifatico C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifatico C1-4), O(haloalifatico C1-4) o haloalifatico C1-4, en los que cada uno de los grupos alifaticos C1-4 anteriores de R° esta sin sustituir.
Un grupo alifatico o heteroalifatico, o un anillo heteroclclico no aromatico, puede contener uno o mas sustituyentes. Sustituyentes adecuados sobre el carbono saturado de un grupo alifatico o heteroalifatico, o de un anillo heteroclclico no aromatico, estan seleccionados de aquellos enumerados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalmente incluyen los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alquilo), =NNHSO2(alquilo) o =NR*, en los que cada R* esta seleccionado independientemente de hidrogeno o un alifatico C1-6 opcionalmente sustituido. Sustituyentes opcionales sobre el grupo alifatico de R* estan seleccionados de NH2, NH(alifatico C1-4), N(alifatico C1-4)2, halogeno, alifatico C1-4, OH, O(alifatico C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifatico C1-4), O(haloalifatico C1-4) o halo(alifatico C1-4), en los que cada uno de los grupos alifaticos C1-4 anteriores de R* esta sin sustituir.
Sustituyentes opcionales sobre el nitrogeno de un anillo heteroclclico no aromatico estan seleccionados de -R+, - N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 o -
NR+SO2R+; en los que R+ es hidrogeno, un alifatico C1-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, - O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH2)1-2(Ph) opcionalmente sustituido, - CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un heteroarilo o anillo heteroclclico de 5-6 miembros sin sustituir que tiene uno a cuatro heteroatomos independientemente seleccionados de oxlgeno, nitrogeno o azufre, o, a pesar de la definicion anterior, dos apariciones independientes de R+, sobre el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomadas conjuntamente con el (los) atomo(s) a los que cada grupo R+ esta unido, forman un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3-8-miembros que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxlgeno o azufre. Sustituyentes opcionales sobre el grupo alifatico o el anillo de fenilo de R+ estan seleccionados de NH2, NH(alifatico C1-4), N(alifatico C1-4)2, halogeno, alifatico C1-4, OH, O(alifatico C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifatico C1-4), O(haloalifatico C1-4) o halo(alifatico C1.4), en los que cada uno de los anteriores grupos alifaticos C1-4 de R+ esta sin sustituir.
El termino “cadena de alquilideno” se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que puede estar completamente saturada o tener una o mas unidades de insaturacion y tiene dos puntos de union al resto de la molecula. El termino “espirocicloalquilideno” se refiere a un anillo carboclclico que puede estar completamente saturado o tener una o mas unidades de insaturacion y tiene dos puntos de union del mismo atomo de carbono del anillo al resto de la molecula.
El termino “suspension”, como se usa en el presente documento, se define como una mezcla que comprende un solido y un llquido, en la que el solido es, como mucho, parcialmente soluble en el llquido. El termino “suspender” o
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“suspenso”, como se usa en el presente documento (ejemplo, “el producto solido se suspendio durante 24 horas”), se define como el acto de crear una suspension, y agitar dicha suspension durante una longitud de tiempo.
El termino “grupo protector” (PG), como se usa en el presente documento, representa aquellos grupos previstos para proteger un grupo funcional, tales como, por ejemplo, un alcohol, amina, carboxilo, carbonilo, etc., contra reacciones no deseables durante procedimientos de slntesis. Grupos protectores comunmente usados se desvelan en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edicion (John Wiley & Sons, New York, 1999), que se incorpora en el presente documento por referencia. Ejemplos de grupos protectores de nitrogeno incluyen grupos acilo, arollo o carbamilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivalollo, f-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, a-clorobutirilo, benzollo, 4-clorobenzollo, 4-bromobenzollo, 4-nitrobenzollo y auxiliares quirales tales como D, L o D,L-aminoacidos protegidos o sin proteger tales como alanina, leucina, fenilalanina y similares; grupos sulfonilo tales como bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares; grupos carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p- nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5- dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5- dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, a,a-dimetil-3,5-
dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo,
isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4- nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo y similares, grupos arilalquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y similares, y grupos sililo tales como trimetilsililo y similares. Otro grupo protector de N a modo de ejemplo es ferc-butiloxicarbonilo (Boc).
Ejemplos de grupos protectores utiles para acidos son esteres de alquilo sustituido tales como 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, pivaloiloximetilo, fenilacetoximetilo, triisopropilsililmetilo, cianometilo, acetol, fenacilo, esteres de fenacilo sustituido, 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, w-cloroalquilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-metiltioetilo, f-butilo, 3-metil-3- pentilo, diciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, metalilo, cinamilo, fenilo, esteres de sililo, esteres de bencilo y bencilo sustituido, esteres de 2,6-dialquilfenilo tales como pentafluorofenilo, 2,6-dialquilfenilo. Otros grupos protectores para acidos son esteres de metilo o etilo.
Metodos de anadir (un proceso generalmente denominado “protection”) y eliminar (proceso generalmente denominado “desproteccion”) tales grupos protectores de amina y acido son muy conocidos en la tecnica y estan disponibles, por ejemplo, en P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994, que se incorpora por este documento por referencia en su totalidad y en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edicion (John Wiley & Sons, New York, 1999).
Ejemplos de disolventes adecuados que pueden usarse en la presente invention son, pero no se limitan a, agua, metanol, diclorometano (DCM), acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), acetato de metilo (MeOAc), acetato de etilo (EtOAc), acetato de isopropilo (IPAc), acetato de f-butilo (f-BuOAc), alcohol isopropllico (IPA), tetrahidrofurano (THF), metiletilcetona (mEk), f-butanol, eter dietllico (Et2O), metil-f-butil eter (MTBE), 1,4-dioxano y N-metilpirrolidona (NMP).
Ejemplos de agentes de acoplamiento adecuados que pueden usarse en la presente invencion son, pero no se limitan a, clorhidrato de 1-(3-(dimetilamino)propil)-3-etil-carbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 2-(1H- benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), hexafluorofosfato de 2-(1H-7- azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU), tetrafluoroborato de 2-cloro-1,3-dimetil-2-imidazolio, 1-H- benzotriazolium-1-[bis(dimetilamino)metilen]-5-clorohexafluorofosfato (HCTU), 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina y anhldrido 2-propanofosfonico (T3P®).
Ejemplos de bases adecuadas que pueden usarse en la presente invencion son, pero no se limitan a, carbonato de potasio (K2CO3), N-metilmorfolina (NMM), trietilamina (Et3N; TEA), diisopropiletilamina (/-P^EtN; DIEA), piridina, hidroxido potasico (KOH), hidroxido sodico (NaOH) y metoxido de sodio (NaOMe; NaOCH3).
En algunas realizaciones, dos apariciones independientes de R°, como se representa en la estructura a continuation, se toman conjuntamente con el (los) atomo(s) a los que estan unidos para formar un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3-8-miembros que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxlgeno o azufre. Anillos a modo de ejemplo que se forman cuando dos apariciones independientes de R° se toman conjuntamente con el (los) atomo(s) a los que estan unidos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: a) dos apariciones independientes de R° que estan unidas al mismo atomo y se toman conjuntamente con ese atomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, en el que ambas apariciones de R° se toman conjuntamente con el atomo de nitrogeno para formar un grupo piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de R° que estan unidas a diferentes atomos y se toman conjuntamente con ambos de aquellos atomos para formar un anillo, por ejemplo, cuando un grupo fenilo esta sustituido con dos apariciones de OR°
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estas dos apariciones de R° se toman conjuntamente con los atomos de oxlgeno a los que estan unidos para formar un anillo que contiene oxlgeno de 6 miembros condensado:
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Se apreciara que puede formarse una variedad de otros anillos cuando dos apariciones independientes de R° se toman conjuntamente con el (los) atomo(s) a los que cada variable esta unida y que los ejemplos detallados anteriormente no pretenden ser limitantes.
Sustituyentes de anillo sobre, por ejemplo, sistemas de anillos de mono y poliarilo, alifaticos, heteroalifaticos pueden unirse sobre cualquier posicion de anillo para la que es qulmicamente factible unir un sustituyente.
A menos que se establezca de otro modo, las estructuras representadas en el presente documento tambien pretenden incluir todas las formas isomericas (por ejemplo, enantiomericas, diaestereomericas y geometricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimetrico, (Z) y (E) isomeros de doble enlace y (Z) y (E) isomeros conformacionales. Por tanto, isomeros estereoqulmicos individuales, ademas de mezclas enantiomericas, diaestereomericas y geometricas (o conformacionales) del presente compuesto, estan dentro del alcance de la invencion. A menos que se establezca de otro modo, todas las formas tautomeras de los compuestos de la invencion estan dentro del alcance de la invencion. Es decir, cuando Rx-X- en un compuesto de formula 1 es hidrogeno, dicho compuesto de formula 1 puede existir como un tautomero:
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Adicionalmente, a menos que se establezca de otro modo, las estructuras representadas en el presente documento tambien pretenden incluir compuestos que se diferencian solo en la presencia de uno o mas atomos isotopicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por la sustitucion de hidrogeno por deuterio o tritio, o la sustitucion de un carbono por un 13C o 14C, estan dentro del alcance de la presente invencion. Tales compuestos son utiles, por ejemplo, como herramientas anallticas, sondas en ensayos biologicos o como agentes terapeuticos.
II. PROCESOS DE LA INVENCION
En general, la invencion proporciona procesos para la slntesis de compuestos utiles como moduladores de CFTR.
En algunas realizaciones, la invencion proporciona un proceso para la preparacion de un compuesto que tiene la estructura
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Adicionalmente se describe un proceso para la preparacion de un compuesto que tiene la estructura
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Adicionalmente se describe un proceso para la preparacion de un compuesto que tiene la estructura
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Adicionalmente se describe un proceso para la preparacion de un compuesto de formula 1,
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Formula 1
que comprende acoplar un acido carboxllico de formula 2
O O
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H
Formula 2
con una anilina de formula 3
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Formula 3
en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado del grupo que consiste en tetrafluoroborato de 2-cloro-1,3- dimetil-2-imidazolio, HBTU, HCTU, 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina, HATU, HOBT/EDC y T3P®.
Cada R2 y R4 esta seleccionado independientemente de hidrogeno, CN, CF3, halogeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado, cicloalifatico de 3-12 miembros, fenilo, heteroarilo C5-10 o heteroclclico C3-7, en el que dicho heteroarilo o heteroclclico tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados de O, S o N, y cada alquilo C1-6 lineal o ramificado, cicloalifatico de 3-12 miembros, fenilo, heteroarilo C5-10 o heteroclclico C3.7 esta independientemente y opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de -OR', -CF3, -OCF3, SR', S(O)R', SO2R', - SCF3, halogeno, CN, -COOR', -COR-, -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR',
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CH2CN, fenilo o fenoxi opcionalmente sustituido, -N(R')(R'), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', -(CH2)2N(R,)(R') o - (CH2)N(R)(R').
Cada R5 esta seleccionado independientemente de hidrogeno, -OH, NH2, CN, CHF2, NHR', N(R')2, -NHC(O)R', NHC(O)OR', NHSO2R', -OR', OC(O)OR', OC(O)NHR', OC(O)NR'2, CH2OH CH2N(R')2, C(O)OR', SO2NHR', SO2N(R')2 o CH2NHC(O)OR'.
O, R4 y R5 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-7 miembros que contiene 0-3 tres heteroatomos seleccionados de N, O o S, en el que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R3.
Cada X es independientemente un enlace o es una cadena de alquilideno C1-6 opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de metileno de X estan opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, - COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', NR'NR'CO-, - NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2- o -NR'SO2NR'-.
Cada RX es independientemente R', halogeno, NO2 CN, CF3 o OCF3. y es un numero entero de 0-4. Cada R' esta seleccionado independientemente de hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifatico Ci_8, un anillo monoclclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxlgeno o azufre, o sistema de anillos biclclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-5 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxlgeno o azufre; o dos apariciones de R' se toman conjuntamente con el (los) atomo(s) a los que estan unidos para formar un anillo monoclclico o biclclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroatomos independientemente seleccionados de N, O o S.
Cada R3 es independientemente -alquilo C1-C3, perhaloalquilo C1-C3, -O(alquilo C1-C3), -CF3, -OF3, -SCF3, -F, -Cl, - Br o -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', anillo aromatico monoclclico o biclclico opcionalmente sustituido, arilsulfona opcionalmente sustituida, anillo de heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, -N(R')(R'), -(CH2)2N(R')(R') o -(CH2)N(R')(R').
En un aspecto descrito en el presente documento, R5 es independientemente -OC(O)OR', -OC(O)NHR' o - OC(O)N(R')2, y R' no es hidrogeno. En ciertos casos, R5 es -OC(O)OR' y R' no es hidrogeno. En otros casos, R5 es - OC(O)NHR' y R' no es hidrogeno. En todavla mas casos, R5 es -OC(O)N(R')2 y R' no es hidrogeno.
En un aspecto descrito en el presente documento, el proceso comprende ademas escindir el grupo R5 -OC(O)OR', - OC(O)NHR' o -OC(O)N(R')2 para formar -OH. La escision se realiza tratando un compuesto de formula 1 que contiene el grupo R5 -OC(O)OR', -OC(O)NHR' o -OC(O)N(R')2 con un disolvente alcoholico en presencia de base tal como NaOH, KOH o metoxido de sodio. El disolvente alcoholico usado en la reaccion de escision es metanol, etanol, alcohol isopropllico o f-butanol.
En otro aspecto descrito en el presente documento, al menos uno de R4 o R2 es independientemente un alquilo C1- C6 o alquilo ramificado que esta sustituido con -COOR' o -CON(R')2, y R' no es hidrogeno. En ciertos casos, uno de R4 o R2 es -COOR' y R' no es hidrogeno. En otros casos, uno de R4 o R2 es -CON(R')2 y R' no es hidrogeno.
En un aspecto descrito en el presente documento, el proceso comprende ademas hidrolizar -COOR' o -CON(R')2 sobre al menos uno de R4 y R2. La hidrolisis se realiza tratando un compuesto de formula 1 que contiene el grupo - COOR' o -CON(R')2 sobre al menos uno de R4 y R2 con un disolvente alcoholico en presencia de base tal como NaOH, KOH o metoxido de sodio. El disolvente alcoholico usado en la hidrolisis es metanol, etanol, alcohol isopropllico o f-butanol.
En otro aspecto descrito en el presente documento, al menos uno de R4 o R2 es independientemente un alquilo C1-6 lineal o ramificado que esta sustituido con -COOR' o -CON(R')2 y R5 es independientemente -OC(O)OR', - OC(O)NHR' o -OC(O)N(R')2, y cada R' no es hidrogeno.
En un aspecto descrito en el presente documento, el proceso comprende ademas hidrolizar -COOR' o -CON(R')2 sobre al menos uno de R4 y R2 y escindir el grupo R5 -OC(O)OR', -OC(O)NHR' o -OC(O)N(R')2. La reaccion de hidrolisis/escision se realiza tratando un compuesto de formula 1 que contiene el grupo -COOR' o -CON(R')2 sobre al menos uno de R4 y R2 y el grupo R5 -OC(O)OR', -OC(O)NHR' o -OC(O)N(R')2 con un disolvente alcoholico en presencia de base tal como NaOH, KOH o metoxido de sodio. El disolvente alcoholico usado en la reaccion de hidrolisis/escision es metanol, etanol, alcohol isopropllico o t-butanol.
En otro aspecto descrito en el presente documento, el acoplamiento del acido carboxllico de formula 2 y la anilina de formula 3 se realiza en presencia de una base tal como K2CO3, Et3N, N-metilmorfolina (NMM), piridina o DIEA.
En otro aspecto descrito en el presente documento, el acoplamiento del acido carboxllico de formula 2 y la anilina de formula 3 se realiza en presencia de piridina o DIEA.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En otro aspecto mas descrito en el presente documento, el acoplamiento del acido carboxllico de formula 2 y la anilina de formula 3 se realiza en presencia de un disolvente tal como EtOAc, IPAc, THF, MEK, NMP, acetonitrilo, DMF o 2-metiltetrahidrofurano.
En otros aspectos descritos en el presente documento, el acoplamiento del acido carboxllico de formula 2 y la anilina de formula 3 se realiza a una temperatura de reaccion que se mantiene entre 10 °C y 78 °C, tal como entre aproximadamente 20 °C y 30 °C, entre aproximadamente 40 °C y 50 °C, y entre aproximadamente 42 °C y 53 °C.
En todavla aspectos adicionales descritos en el presente documento, la reaccion de acoplamiento se agita durante al menos 2 horas, tal como durante al menos 8 horas, durante al menos 70 horas o durante al menos 3 dlas.
En otro aspecto descrito en el presente documento, y es 0.
En todavla otros aspectos descritos en el presente documento, R2 es ferc-butilo.
En algunos aspectos descritos en el presente documento, R5 es independientemente -OC(O)OR', -OC(O)NHR' o - OC(O)N(R')2, y R' no es hidrogeno; y cada uno de R2 y R4 esta seleccionado independientemente de hidrogeno, CF3, alquilo C1-C6 lineal o ramificada, cicloalifatico de 3-12 miembros o fenilo.
En algunos aspectos descritos en el presente documento, R5 es independientemente -OC(O)OR', -OC(O)NHR' o - OC(O)N(R')2, y R' no es hidrogeno; y cada uno de R2 y R4 esta seleccionado independientemente de alquilo C1-C6 lineal o ramificado.
En algunos aspectos descritos en el presente documento, R5 es independientemente -OC(O)OR', -OC(O)NHR' o - OC(O)N(R')2, y R' no es hidrogeno; y cada uno de R2 y R4 esta seleccionado independientemente de metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, f-butilo, n-pentilo o n-hexilo.
En algunos aspectos descritos en el presente documento, R2 y R4 son f-butilo.
En un aspecto se describe un proceso para la preparacion de un compuesto de formula 5
o-PG
H2N
r2
Formula 5
imagen25
haciendo reaccionar un compuesto de formula 6
OH
imagen26
r2
Formula 6
con un reactivo capaz de causar que un grupo protector se una al oxlgeno fenolico de un compuesto de formula 6 en presencia de un disolvente, produciendo as! un compuesto de formula 7
„PG
imagen27
R2
Formula 7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
0'PG
o2n
r2
Formula 8
que entonces se reduce dando un compuesto de formula 5, en el que PG es un grupo protector y R4 y R5 se definen como antes.
En un aspecto descrito en el presente documento, el disolvente usado en la conversion del compuesto de formula 6 en un compuesto de formula 7 es eter dietllico, o cloruro de metileno.
En otro aspecto descrito en el presente documento, el disolvente usado en la reaccion de proteccion es cloruro de metileno.
En otro aspecto descrito en el presente documento, PG es propoxiformilo, metanosulfonilo, 4-nitro-benzollo, etoxiformilo, butoxiformilo, f-butoxiformilo, /-propoxiformilo o metoxiformilo.
En otro aspecto descrito en el presente documento, PG es metoxiformilo.
En otro aspecto descrito en el presente documento, un compuesto de formula 7 se nitra usando una mezcla de acido sulfurico, acido nltrico y cloruro de metileno.
En un aspecto descrito en el presente documento, el compuesto de nitro de formula 8 se purifica por cristalizacion.
En otro aspecto descrito en el presente documento, el compuesto de nitro de formula 8 se purifica por cristalizacion usando hexano.
En otro aspecto descrito en el presente documento, el proceso comprende ademas la etapa de poner en contacto un compuesto de formula 4
imagen28
R*-X
imagen29
OEt
Formula 4
con un acido acuoso para producir un compuesto de formula 2.
En un aspecto descrito en el presente documento, el compuesto de formula 3 es un compuesto de formula 40
imagen30
En otro aspecto descrito en el presente documento, el proceso comprende ademas la etapa de poner en contacto un compuesto de formula 41
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
con metiltrimetilsilildimetilcetenoacetal (MTDA)
imagen31
O
imagen32
O-TMS
para producir un compuesto de formula 42
MTDA
imagen33
o2n ^ r5
Formula 42
En otro aspecto descrito en el presente documento, el proceso comprende la etapa de reducir un compuesto de formula 42 para producir un compuesto de formula 40.
En un aspecto descrito en el presente documento, el compuesto de formula 3 es un compuesto de formula 43
R2
h2n
0
Formula 43
En otro aspecto descrito en el presente documento, el proceso comprende la etapa de poner en contacto un compuesto de formula 44
imagen34
R2
imagen35
con metiltrimetilsilildimetilcetenoacetal (MTDA)
O
7 O-TMS MTDA
para producir un compuesto de formula 45
imagen36
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R2
imagen37
En otro aspecto descrito en el presente documento, el proceso comprende la etapa de reducir un compuesto de formula 45 para producir un compuesto de formula 43.
En otro aspecto se describe un proceso para la preparacion de un compuesto de formula 2
O O
imagen38
Formula 2
que comprende poner en contacto un compuesto de formula 4
O O
imagen39
H
Formula 4
con un acido acuoso, en la que
cada X es independientemente un enlace o es una cadena de alquilideno Ci-6 opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de metileno de X estan opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, - COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -
NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2- o -NR'SO2NR'-;
X ' '
cada R es independientemente R', halogeno, NO2, CN, CF3 o OCF3; y es un numero entero de 0-4; y
cada R' esta seleccionado independientemente de hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifatico C1-8, un anillo monoclclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxlgeno o azufre, o sistema de anillos biclclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-5 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxlgeno o azufre; o dos apariciones de R' se toman conjuntamente con el (los) atomo(s) a los que estan unidos para formar un anillo monoclclico o biclclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroatomos independientemente seleccionados de N, O o S.
En un aspecto descrito en el presente documento, el compuesto de formula 4
O O
imagen40
H
Formula 4
se preparo poniendo en contacto un compuesto de formula 50
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen41
con un compuesto de formula 51
Rb
pC
de formula 50 y el compuesto de formula 50 se hacen reaccionar a una temperatura de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 300 °C. En otra realizacion, el compuesto de formula 50 y el compuesto de formula 50 se hacen reaccionar a una temperatura de aproximadamente 100 °C. En otra realizacion, el compuesto de formula 50 y el compuesto de formula 50 se hacen reaccionar a una temperatura de aproximadamente 250 °C. En una realizacion adicional, el compuesto de formula 50 y el compuesto de formula 50 se hacen reaccionar a una temperatura de aproximadamente 100 °C, y entonces a una temperatura de aproximadamente 250 °C.
En un aspecto adicional descrito en el presente documento, y es 0.
En otro aspecto se describe un proceso para la preparacion de un compuesto de formula 40
R2 n
H2N
Formula 40
imagen42
Ra'
imagen43
'° v
o
Formula 51
en la que RA, RB y RC pueden ser alquilo C1-6.
En un aspecto descrito en el presente documento, el compuesto
que comprende la etapa de poner en contacto un compuesto de formula 41
imagen44
Formula 41
con metiltrimetilsilildimetilcetenoacetal (MTDA)
imagen45
MTDA
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
O
O
imagen46
Formula 42
en la que
cada R2 esta seleccionado independientemente de hidrogeno, CN, CF3, halogeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado, cicloalifatico de 3-12 miembros, fenilo, heteroarilo C5-10o heteroclclico C3-7, en el que dicho heteroarilo o heteroclclico tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados de O, S o N, y cada alquilo C1-6 lineal o ramificado, cicloalifatico de 3-12 miembros, fenilo, heteroarilo C5-10 o heteroclclico C3-7 esta independientemente y opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de -OR', -CF3, -OCF3, SR', S(O)R', SO2R', -SCF3, halogeno, CN, -COOR', -COR-, - O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', CH2CN, fenilo o fenoxi opcionalmente sustituido, -N(R')(R'), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', -(CH2)2N(R')(R') o -(CH2)N(R')(R');
cada R5 esta seleccionado independientemente de hidrogeno, -Oh, NH2, Cn, CHF2, NHR', N(R')2, -NHC(O)R', NHC(O)OR', NHSO2R', -OR', OC(O)OR', OC(O)NHR', OC(O)NR'2, CH2OH, CH2N(R')2, C(O)OR', SO2NHR', SO2N(R')2 o CH2NHC(O)OR'; y
cada R' esta seleccionado independientemente de hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifatico C1-8, un anillo monoclclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxlgeno o azufre, o sistema de anillos biclclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-5 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxlgeno o azufre; o dos apariciones de R' se toman conjuntamente con el (los) atomo(s) a los que estan unidos para formar un anillo monoclclico o biclclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroatomos independientemente seleccionados de N, O o S.
En un aspecto descrito en el presente documento, el proceso comprende la etapa de reducir un compuesto de formula 42 para producir un compuesto de formula 40.
En otro aspecto se describe un proceso para la preparacion de un compuesto de formula 43
H2N
imagen47
O
Formula 43
que comprende la etapa de poner en contacto un compuesto que tiene la formula 44
imagen48
Br
OH
Formula 44
con metiltrimetilsilildimetilcetenoacetal (MTDA)
7 0~TMS
imagen49
MTDA
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
02N
imagen50
0
Formula 45
en la que cada R2 esta seleccionado independientemente de hidrogeno, CN, CF3, halogeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado, cicloalifatico de 3-12 miembros, fenilo, heteroarilo C5-10 o heteroclclico C3-7, en el que dicho heteroarilo o heteroclclico tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados de O, S o N, y cada alquilo C1-6 lineal o ramificado, cicloalifatico de 3-12 miembros, fenilo, heteroarilo C5-10 o heteroclclico C3-7 esta independientemente y opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de -OR', -CF3, -OCF3, SR', S(O)R', SO2R', - SCF3, halogeno, CN, -COOR', -COR-, -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(Chh^OR', -(CH2)OR', CH2CN, fenilo o fenoxi opcionalmente sustituido, -N(R')(R'), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', -(CH2)2N(R')(R') o - (CH2)N(R')(R'); y
cada R' esta seleccionado independientemente de hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifatico C1-8, un anillo monoclclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxlgeno o azufre, o sistema de anillos biclclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-5 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxlgeno o azufre; o dos apariciones de R' se toman conjuntamente con el (los) atomo(s) a los que estan unidos para formar un anillo monoclclico o biclclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroatomos independientemente seleccionados de N, O o S.
En un aspecto descrito en el presente documento, el proceso comprende la etapa de reducir un compuesto de formula 45 para producir un compuesto de formula 43.
En algunos aspecto especlficos descritos en el presente documento, un proceso para la preparacion de compuesto
27
imagen51
H
Compuesto 27
comprende:
(a) hacer reaccionar el compuesto 26
O O
imagen52
H
Compuesto 26
5
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15
20
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30
35
40
45
50
55
60
65
imagen53
en presencia de EDCI, HOBT y DIEA usando DMF como disolvente, en el que la temperatura de reaccion se mantiene entre aproximadamente 20 °C y 30 °C, y la reaccion se deja avanzar durante al menos 70 horas, para producir el compuesto 14
imagen54
y
(b) tratar el compuesto 14 con KOH en metanol.
En otro aspecto especlfico descrito en el presente documento, un proceso para la preparacion de compuesto 28
imagen55
comprende:
(a) hacer reaccionar el compuesto 26
O O
imagen56
Compuesto 28
con el compuesto 20
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen57
en presencia de HATU y DIEA usando acetonitrilo como disolvente, en el que la temperatura de reaccion se mantiene entre aproximadamente 40 °C y 50 °C, y en el que la reaccion se deja avanzar durante al menos 3 dlas, para producir el compuesto 21
imagen58
y
(b) tratar el compuesto 21 con NaOH en metanol.
En otra realizacion especlfica mas, un proceso para la preparacion de compuesto 34
imagen59
comprende:
(a) hacer reaccionar el compuesto 26
imagen60
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
con el compuesto 32
imagen61
Compuesto 32
en presencia de T3P® y piridina usando 2-metiltetrahidrofurano como disolvente, en el que la temperatura de reaccion se mantiene entre aproximadamente 42 °C y aproximadamente 53 °C, y en el que la reaccion se deja avanzar durante al menos 2 horas, para producir el compuesto 33
O
imagen62
y
(b) tratar el compuesto 33 con NaOMe/MeOH en 2-metiltetrahidrofurano.
En otra realizacion, el metodo tambien incluye la etapa de formar una suspension del compuesto 34 en una mezcla de acetonitrilo y agua, en el que la forma solida del compuesto 34 se convierte en el compuesto 34.
En una realizacion, la relacion de acetonitrilo con respecto a agua es aproximadamente 9:1 en la suspension.
En otra realizacion, la suspension se calienta a una temperatura entre aproximadamente 73 °C y 83 °C.
En otra realizacion, el compuesto 34 esta en la suspension durante al menos aproximadamente 3 horas.
En otra realizacion, el proceso incluye extinguir la mezcla de reaccion con HCl 1 N; anadir HCl 0,1 N a la mezcla, creando as! una mezcla bifasica; agitar la mezcla bifasica; separar la fase organica de dicha mezcla bifasica; filtrar y eliminar materia solida de dicha fase organica; reducir el volumen de la fase organica aproximadamente el 50 % usando destilacion; realizar tres veces las etapas de: anadir acetonitrilo a la fase organica hasta que el volumen de dicha fase organica aumente el 100 % y reducir el volumen de la fase organica aproximadamente el 50 %; aumentar el volumen de la fase organica aproximadamente el 100 % anadiendo acetonitrilo y entonces anadir agua, para formar una suspension en la que la relacion de disolvente final es 9:1 de acetonitrilo/agua; calentar dicha suspension a una temperatura entre aproximadamente 73 °C y 83 °C; agitar dicha suspension durante al menos 5 horas; y enfriar dicha suspension a una temperatura entre aproximadamente -5 °C y 5 °C.
En una realizacion alternativa, el proceso incluye extinguir la mezcla de reaccion con HCl 1,2 N; creando as! una mezcla bifasica; agitar dicha mezcla bifasica; separar la fase organica de dicha mezcla bifasica; anadir HCl 0,1 N a la fase organica creando as! una mezcla bifasica; agitar dicha mezcla bifasica; separar la fase organica; filtrar y eliminar materia solida de dicha fase organica; reducir el volumen de la fase organica aproximadamente el 50 % usando destilacion; realizar tres veces las etapas de: anadir acetonitrilo a la fase organica hasta que el volumen de dicha fase organica aumente el 100 % y reducir el volumen de la fase organica aproximadamente el 50 %; aumentar el volumen de la fase organica aproximadamente el 100 % anadiendo acetonitrilo y entonces anadir agua, para formar una suspension en la que la relacion de disolvente final es 9:1 de acetonitrilo/agua; calentar dicha suspension a una temperatura entre aproximadamente 73 °C y 83 °C; agitar dicha suspension durante al menos 5 horas; y enfriar dicha suspension a una temperatura entre aproximadamente 20 °C y 25 °C; filtrar y eliminar materia solida de
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35
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dicha suspension; lavar la materia solida con acetonitrilo que tiene una temperatura de entre aproximadamente 20 °C y 25 °C cuatro veces; y secar el material solido a vacio a una temperatura de 45 °C a aproximadamente 55 °C.
En una realization, el volumen de HCl 1 N usado para extinguir la reaction es igual al 25 % del volumen total de la mezcla de reaccion original; el volumen de HCl 0,1 N anadido a la mezcla de reaccion es igual al 25 % del volumen total de la mezcla de reaccion original; y las etapas de destilacion se realizan a presion reducida en las que la temperatura fuera del recipiente de reaccion es inferior a aproximadamente 45 °C y la temperatura de la mezcla de reaccion es superior a aproximadamente 0 °C.
En otra realizacion, el proceso incluye formar una suspension del compuesto 34 en acetato de isopropilo.
En una realizacion, la suspension se calienta a temperatura de reflujo.
En otra realizacion, el compuesto 34 esta en la suspension durante al menos aproximadamente 3 horas.
En ciertas realizaciones, el proceso para la preparation del compuesto 34 comprende ademas disolver el compuesto 34 en 2-metiltetrahidrofurano; anadir HCl 0,1 N a la disolucion, para crear una disolucion bifasica, que se agita. En otra realizacion, el proceso comprende ademas separar la fase organica de la disolucion bifasica. En otra realizacion, el proceso comprende ademas filtrar y eliminar materia solida de la fase organica. En otra realizacion, el proceso comprende ademas reducir el volumen de la fase organica a aproximadamente el 50 % usando destilacion. En otra realizacion, el proceso comprende ademas realizar tres veces el procedimiento de: anadir MeOAc, EtOAc, IPAc, f-BuOAc, tetrahidrofurano (THF), Et2O o metil-f-butil eter (MTBE) a la fase organica hasta que el volumen de la fase organica aumente el 100 % y reducir el volumen de la fase organica el 50 % usando destilacion. En otra realizacion, el proceso comprende ademas anadir MeOAc, EtOAc, IPAc, f-BuOAc, tetrahidrofurano (THF), Et2O o metil-f-butil eter (MTBE) a la fase organica hasta que el volumen de la fase organica aumente el 100 %. En otra realizacion, el proceso comprende ademas calentar la fase organica a temperatura de reflujo, y mantener dicha temperatura de reflujo durante un tiempo de al menos aproximadamente 5 horas. En otra realizacion, el proceso comprende ademas enfriar la fase organica a una temperatura entre aproximadamente -5 °C y aproximadamente 5 °C durante un periodo de tiempo de 4,5 horas a 5,5 horas.
En otra realizacion, el proceso para la preparacion del compuesto 34 comprende ademas cristalizar el compuesto 34, que comprende sembrar una mezcla de reaccion saturada que comprende el compuesto 34 en disolucion con al menos un cristal del compuesto 34 sustancialmente puro.
En otro aspecto se describe un proceso para la preparacion de un compuesto de formula 2
imagen63
que comprende hidrolizar un compuesto de formula 4
O O
imagen64
H
Formula 4
En otro aspecto descrito en el presente documento, el compuesto de formula 4 se hidroliza usando un agente de hidrolisis en presencia de un disolvente.
En algunos aspectos adicionales descritos en el presente documento, el agente de hidrolisis es HCl, H2SO4, H3PO4, Na2CO3, LiOH, KOH o NaOH.
En algunos aspectos descritos en el presente documento, el disolvente usado en la hidrolisis es H2O, metanol, etanol, isopropanol o f-butanol.
En todavia otros aspectos se ilustra un compuesto producido por cualquier proceso descrito en el presente
5
10
15
20
25
30
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40
45
50
55
60
65
documento.
En otro aspecto se describe una composicion farmaceutica que comprende un compuesto producido por cualquier proceso descrito en el presente documento.
En un aspecto descrito en el presente documento se describe un proceso para la preparacion del compuesto 27
imagen65
que comprende poner en contacto el compuesto 34
imagen66
con una composicion biologica.
En un aspecto descrito en el presente documento, la composicion biologica incluye un organismo biologico seleccionado del grupo que consiste en hongos, bacterias y arqueas.
En un aspecto descrito en el presente documento, la composicion biologica es hongos. En otra realizacion, el hongo es un hongo unicelular. En otro aspecto descrito en el presente documento, el hongo es un hongo pluricelular.
En otro aspecto descrito en el presente documento, el hongo es un hongo pluricelular seleccionado del grupo que consiste en Absidia, Aspergillus, Beauveria, Botrytis, Cunninghamella, Cyathus, Gliocladium, Mortierella, Mucor, Phanerochaete, Stemphylium, Syncephalastrum y Verticillium.
En otro aspecto descrito en el presente documento, el hongo es un hongo pluricelular seleccionado del grupo que consiste en Absidia pseudocylindrospora, Aspergillus alliaceus, Aspergillus ochraceus, Beauveria bassiana, Cunninghamella blakesleeana, Cunninghamella echirtulala, Mortierella isabellina, Mucor plumbeus, Phanerochaete chrysosporium, Syncephalastrum racemosum y Verticillium theobromae.
En otro aspecto descrito en el presente documento, el hongo es un hongo unicelular seleccionado del grupo que consiste en Candida, Debaryomyces, Geotrichum, Pichia, Rhodotorula, Saccharomyces, Sporobolomyces, Williopsis y Yarrowia.
En un aspecto adicional descrito en el presente documento, el hongo es un hongo unicelular seleccionado del grupo que consiste en Candida paripsilosis, Debaryomyces hansenii, Geotrichum candidum, Pichia methanolica, Pichia subpellicosa, Rhodotorula glutinis, Rhodotorula mucaliginosa, Saccharomyces cerevisiae, Sporobolomyces salmonicolor, Williopsis saturnis y Yarrowia lipolytica.
En otro aspecto descrito en el presente documento, el organismo biologico es una arquea. En otro aspecto descrito en el presente documento, la arquea es Pyrococcus. En todavla otro aspecto descrito en el presente documento, la arquea es Pyrococcus furiosus.
En otro aspecto descrito en el presente documento, el organismo biologico es una bacteria.
En otro aspecto descrito en el presente documento, la bacteria esta seleccionada del grupo que consiste en Lactobacillus, Pseudomonas, Rhodococcus y Streptomyces.
En otro aspecto descrito en el presente documento, la bacteria esta seleccionada del grupo que consiste en
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En todavla otro aspecto descrito en el presente documento, la composicion biologica incluye Streptomyces rimosus, o un fragmento de la misma.
En un aspecto descrito en el presente documento, la composicion biologica incluye un disolvente. En otra realizacion, el disolvente incluye agua. En todavla otro aspecto descrito en el presente documento, el disolvente es un tampon. En todavla otro aspecto descrito en el presente documento, el disolvente es un tampon fosfato de potasio que tiene un pH de aproximadamente 7.
En un aspecto se describe un proceso para la preparacion del compuesto 28
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que comprende hacer reaccionar el compuesto 34
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con una composicion biologica.
En un aspecto descrito en el presente documento, la composicion biologica incluye un organismo biologico seleccionado del grupo que consiste en hongos, bacterias y arqueas.
En un aspecto descrito en el presente documento, la composicion biologica es hongos. En otro aspecto descrito en el presente documento, el hongo es un hongo unicelular. En otro aspecto descrito en el presente documento, el hongo es un hongo pluricelular.
En otro aspecto descrito en el presente documento, el hongo es un hongo pluricelular seleccionado del grupo que consiste en Absidia, Aspergillus, Beauveria, Botrytis, Cunninghamella, Cyathus, Gliocladium, Mortierella, Mucor, Phanerochaete, Stemphylium, Syncephalastrum y Verticillium.
En otro aspecto descrito en el presente documento, el hongo es un hongo pluricelular seleccionado del grupo que consiste en Absidia pseudocylindrospora, Aspergillus alliaceus, Aspergillus ochraceus, Beauveria bassiana, Cunninghamella blakesleeana, Cunninghamella echirtulala, Mortierella isabellina, Mucor plumbeus, Phanerochaete chrysosporium, Syncephalastrum racemosum y Verticillium theobromae.
En otro aspecto descrito en el presente documento, el hongo es un hongo unicelular seleccionado del grupo que consiste en Candida, Debaryomyces, Geotrichum, Pichia, Rhodotorula, Saccharomyces, Sporobolomyces, Williopsis y Yarrowia.
En un aspecto adicional descrito en el presente documento, el hongo es un hongo unicelular seleccionado del grupo que consiste en Candida paripsilosis, Debaryomyces hansenii, Geotrichum candidum, Pichia methanolica, Pichia subpellicosa, Rhodotorula glutinis, Rhodotorula mucaliginosa, Saccharomyces cerevisiae, Sporobolomyces salmonicolor, Williopsis saturnis y Yarrowia lipolytica.
En otro aspecto descrito en el presente documento, el organismo biologico es una arquea. En otra realizacion, la arquea es Pyrococcus. En todavla otro aspecto descrito en el presente documento, la arquea es Pyrococcus furiosus.
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En otro aspecto descrito en el presente documento, el organismo biologico es una bacteria.
En otro aspecto descrito en el presente documento, la bacteria esta seleccionada del grupo que consiste en Lactobacillus, Pseudomonas, Rhodococcus y Streptomyces.
En otro aspecto descrito en el presente documento, la bacteria esta seleccionada del grupo que consiste en Lactobacillus reuterii, Pseudomonas methanolica, Rhodococcus erythropolis, Streptomyces griseus, Streptomyces griseolus, Streptomyces platensis y Streptomyces rimosus.
En un aspecto descrito en el presente documento, la composicion biologica incluye Streptomyces rimosus, o un fragmento de la misma.
En un aspecto descrito en el presente documento, la composicion biologica incluye un disolvente. En otro aspecto descrito en el presente documento, el disolvente incluye agua. En todavfa otro aspecto descrito en el presente documento, el disolvente es un tampon. En todavfa otro aspecto descrito en el presente documento, el disolvente es un tampon fosfato de potasio que tiene un pH de aproximadamente 7.
III. SINTESIS GENERAL
Los compuestos de formula 1 pueden sintetizarse segun el Esquema 1.
Esquema 1
O 0
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H
Formula 2
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h2n
r2
Formula 3
Rx-X
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Formula 1
En el Esquema 1, las anilinas de formula 3, en la que R2, R4 y R5 estan opcionalmente e independientemente sustituidos con grupos funcionales definidos anteriormente, y en la que aquellos grupos funcionales poseen opcionalmente e independientemente grupos protectores sobre ellos, se hacen reaccionar con productos intermedios de acido carboxflico de formula 2 bajo condiciones de acoplamiento. Los derivados de formula 1 que poseen uno o mas grupos protectores pueden entonces desprotegerse proporcionando derivados desprotegidos de formula 1.
La reaccion de acoplamiento descrita en el Esquema 1 puede lograrse disolviendo los reactantes en un disolvente adecuado, tratando la disolucion resultante con un reactivo de acoplamiento adecuado opcionalmente en presencia de una base adecuada.
Las anilinas de formula 3, en la que R4 es un 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo protegido, pueden sintetizarse segun el Esquema 2.
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Alternativamente, las anilinas de la Formula 2, donde R4 es un 1-hidroxi-2-metilpropan-2-il protegido puede ser sintetizado de acuerdo con el esquema 3.
Esquema 3
X ,Br
\
f| 4
. //
Jl J.. 4
Q—y
N '''' FI5
O-TM:
Pd(t-Bu3)2, ZnF;>
----------------------
DMF, 70 °C
O
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IJAIH,,
THF
O
O 0=^
II
R2v
... X 'OH cr..."0. /
f ;i -------------------3S„_. p -
o->n"
''R«i TEA, DMAP S
DCM, 0 °C X 1 X
o2n "R.
Pd/C, H?
----------------—-—*■
MeOH
O
0 /
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T3P, Piridina 2-MeTHF
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NaOMe
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Anilinas de la Formula 3, donde R4 y R5 conjuntamente con el anillo de fenil al que estan adjuntados por la formula 3,3-dimetilbenzofuran-2(3H)-ona, pueden ser sintetizados de acuerdo con el Esquema 4.
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Alternativamente, anilinas de la Formula 3, donde R4 y R5 conjuntamente con el anillo de fenil al que estan adjuntados por la formula 3,3-dimetilbenzofuran-2(3H)-ona, pueden ser sintetizados de acuerdo con el Esquema 5.
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Anilinas de la Formula 3, donde R5 es un hidroxil protegido, puede ser sintetizada de acuerdo con el esquema 6.
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Pueden sintetizarse acidos dihidroquinolincarboxflicos de formula 2 segun el Esquema 7, en el que el derivado de anilina se somete a adicion de conjugado a EtOCH=C(COOEt)2, seguido de reordenamiento termico e hidrolisis.
Esquema 7
\^-0
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NH,
r +
O {Rx-x
O
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H
100 °C, 4h
EtOOC. XOOEt
I
NH
Rx-X ^
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fenil eter
H 240 °C, 4 h
O O
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OEt
1. 2N NaOH
2. 2N HCI
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RA-X
O O
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IV. USOS Y METODOS DE USO
Composiciones farmaceuticamente aceptables
En un aspecto se describen composiciones farmaceuticamente aceptables, en el que estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos que se describen en el presente documento, y opcionalmente comprenden un excipiente, adyuvante o vehfculo farmaceuticamente aceptable. En ciertos aspectos descritos en el presente documento, estas composiciones comprenden opcionalmente ademas uno o mas agentes terapeuticos adicionales.
Tambien se apreciara que ciertos de los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en forma libre para el tratamiento, o si es apropiado, como derivado farmaceuticamente aceptable o un profarmaco del mismo. Segun la presente invencion, un derivado farmaceuticamente aceptable o un profarmaco incluye, pero no se limita a, sales farmaceuticamente aceptables, esteres, sales de tales esteres, o cualquier otro aducto o derivado que tras la administracion a un paciente en necesidad del mismo pueda proporcionar, directamente o indirectamente, un compuesto como se ha descrito de otra manera en el presente documento, o un metabolito o residuo del mismo.
Como se usa en el presente documento, el termino “sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del criterio medico sensato, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares, y son proporcionales a una relacion beneficio/riesgo razonable. Una “sal farmaceuticamente aceptable” significa cualquier sal no toxica o sal de un ester de un compuesto descrito en el presente documento que, tras la administracion a un receptor, puede proporcionar, tanto directamente como indirectamente, un compuesto de la presente invencion o un metabolito inhibitoriamente activo o residuo del mismo.
Las sales farmaceuticamente aceptables son muy conocidas en la tecnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen sales farmaceuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado en el presente documento por referencia. Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la presente invencion incluyen aquellas derivadas de acidos y bases inorganicos y organicos adecuados. Ejemplos de sales de adicion de acido no toxicas farmaceuticamente aceptables son sales de un grupo amino formadas con acidos
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inorganicos tales como acido clorhidrico, acido bromhldrico, acido fosforico, acido sulfurico y acido perclorico o con acidos organicos tales como acido acetico, acido oxalico, acido maleico, acido tartarico, acido cltrico, acido succlnico o acido malonico o usando otros metodos usados en la materia tales como intercambio ionico. Otras sales farmaceuticamente aceptables incluyen las sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinoterreo, amonio y N+(alquilo 01.4)4. La presente invencion tambien preve la cuaternizacion de cualquier grupo que contenga nitrogeno basico que contiene de los compuestos desvelados en el presente documento. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite por tal cuaternizacion. Sales de metales alcalinos o alcalinoterreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Sales farmaceuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando convenga, cationes amonio, amonio cuaternario y amina no toxicos formados usando contraiones tales como haluro, hidroxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil inferior-sulfonato y arilsulfonato.
Como se ha descrito anteriormente, las composiciones farmaceuticamente aceptables descritas en el presente documento de la invencion comprenden adicionalmente un excipiente, adyuvante o vehlculo farmaceuticamente aceptable, que, como se usa en el presente documento, incluye todos y cada uno de disolventes, diluyentes, u otro vehlculo llquido, adyuvantes de dispersion o suspension, agentes tensioactivos, agentes isotonicos, espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes solidos, lubricantes y similares, como es apropiado para la forma de dosificacion particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, decimosexta edicion, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) desvela diversos vehlculos usados en la formulacion de las composiciones farmaceuticamente aceptables y tecnicas conocidas para la preparacion de las mismas. Excepto en la medida de que cualquier medio de vehlculo convencional sea incompatible con los compuestos de la invencion, tal como produciendo cualquier efecto biologico no deseable o interaccionando de otro modo de un modo perjudicial con cualquier otro componente de la composicion farmaceuticamente aceptable, se contempla que su uso esta dentro del alcance de la presente invencion. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir de vehlculos farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores ionicos, alumina, estearato de aluminio, lecitina, protelnas del suero, tales como albumina de suero humano, sustancias tampon tales como fosfatos, glicina, acido sorbico o sorbato de potasio, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro sodico, sales de cinc, sllice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, pollmeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azucares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidon de malz y almidon de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon; aceite de alazor; aceite de sesamo; aceite de oliva; aceite de malz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de tamponamiento tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; acido alglnico; agua sin pirogenos; solucion salina isotonica; disolucion de Ringer; alcohol etllico y disoluciones de tampon de fosfato, ademas de otros lubricantes compatibles no toxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, ademas de agentes colorantes, agentes de desmoldeo, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, tambien puede estar presentes conservantes y antioxidantes en la composicion, segun el criterio del formulador.
Usos de compuestos y composiciones farmaceuticamente aceptables
En otro aspecto mas se describe un metodo para tratar o reducir la gravedad de una afeccion, enfermedad o trastorno en el que esta implicada la mutacion de CFTR. En ciertos aspectos se describe un metodo para tratar una afeccion, enfermedad o trastorno en el que esta implicada una deficiencia de la actividad de CFTR, comprendiendo el metodo administrar una composicion que comprende un compuesto de formula 1 a un sujeto, preferentemente un mamlfero, en necesidad del mismo.
En otro aspecto se describe un metodo para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una de las composiciones que se definen en el presente documento, y dicha enfermedad esta seleccionada de fibrosis qulstica, asma, EPOC inducida por humo, bronquitis cronica, rinosinusitis, estrenimiento, pancreatitis, insuficiencia pancreatica, esterilidad masculina producida por ausencia bilateral congenita de conductos deferentes (CBAVD), enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopatica, aspergilosis broncopulmonar alergica (ABPA), enfermedad hepatica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias en la coagulacion-fibrinolisis, tales como deficiencia de protelna C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias en el procesamiento de llpidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como enfermedad de las celulas I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatla/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma,
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glicanosis CDG tipo 1, hipertiroidismo congenito, osteogenesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insipida (DI), DI neurohipofisaria, DI nefrogenica, sindrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, paralisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurologicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-palido-luisiana y distrofia miotonica, ademas de encefalopatias espongiformes, tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debido a defecto en el procesamiento de las proteinas prionicas), enfermedad de Fabry, sindrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, o enfermedad de Sjogren, osteoporosis, osteopenia, consolidacion osea y crecimiento oseo (incluyendo reparacion osea, regeneracion osea, reduction de la resorcion osea y aumento de la deposition osea), sindrome de Gorham, canalopatias de cloruro tales como miotonia congenita (formas de Thomson y de Becker), sindrome de Bartter tipo III, enfermedad de Dent, hiperekplexia, epilepsia, hiperekplexia, enfermedad de almacenamiento de lisosomas, sindrome de Angelman y discinesia ciliar primaria (DCP), un termino para trastornos heredados de la estructura y/o funcion de los cilios, que incluye DCP con situs inverso a (tambien conocida como sindrome de Kartagener), DCP sin situs inverso y aplasia ciliar.
En algunos aspectos descritos en el presente documento, el metodo incluye tratar o reducir la gravedad de fibrosis quistica en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una de las composiciones que se definen en el presente documento. En ciertos aspectos descritos en el presente documento, el paciente posee formas mutantes de CFTR humano. En otros aspectos descritos en el presente documento, el paciente posee una o mas de las siguientes mutaciones AF508, R117H y G551D de CFTR humano. En un aspecto descrito en el presente documento, el metodo incluye tratar o reducir la gravedad de fibrosis quistica en un paciente que posee la mutation AF508 de CFTR humano que comprende administrar a dicho paciente una de las composiciones que se definen en el presente documento. En un aspecto descrito en el presente documento, el metodo incluye tratar o reducir la gravedad de fibrosis quistica en un paciente que poseen la mutacion G551D de CFTR humano que comprende administrar a dicho paciente una de las composiciones que se definen en el presente documento. En un aspecto descrito en el presente documento, el metodo incluye tratar o reducir la gravedad de fibrosis quistica en un paciente que posee la mutacion AF508 de CFTR humano en al menos un alelo que comprende administrar a dicho paciente una de las composiciones que se definen en el presente documento. En un aspecto descrito en el presente documento, el metodo incluye tratar o reducir la gravedad de fibrosis quistica en un paciente que posee la mutacion AF508 de CFTR humano en ambos alelos que comprende administrar a dicho paciente una de las composiciones que se definen en el presente documento. En un aspecto descrito en el presente documento, el metodo incluye tratar o reducir la gravedad de fibrosis quistica en un paciente que posee la mutacion G551D de CFTR humano en al menos un alelo que comprende administrar a dicho paciente una de las composiciones que se definen en el presente documento. En un aspecto descrito en el presente documento, el metodo incluye tratar o reducir la gravedad de fibrosis quistica en un paciente que posee la mutacion G551D de CFTR humano en ambos alelos que comprende administrar a dicho paciente una de las composiciones que se definen en el presente documento.
En algunos aspectos descritos en el presente documento, el metodo incluye reducir la gravedad de fibrosis quistica en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una de las composiciones que se definen en el presente documento. En ciertos aspectos descritos en el presente documento, el paciente posee formas mutantes de CFTR humano. En otros aspectos descritos en el presente documento, el paciente posee una o mas de las siguientes mutaciones AF508, R117H y G551D de CFTR humano. En un aspecto descrito en el presente documento, el metodo incluye reducir la gravedad de fibrosis quistica en un paciente que posee la mutacion AF508 de CFTR humano que comprende administrar a dicho paciente una de las composiciones que se definen en el presente documento. En un aspecto descrito en el presente documento, el metodo incluye reducir la gravedad de fibrosis quistica en un paciente que posee la mutacion G551D de CFTR humano que comprende administrar a dicho paciente una de las composiciones que se definen en el presente documento. En un aspecto descrito en el presente documento, el metodo incluye reducir la gravedad de fibrosis quistica en un paciente que posee la mutacion AF508 de CFTR humano en al menos un alelo que comprende administrar a dicho paciente una de las composiciones que se definen en el presente documento. En un aspecto descrito en el presente documento, el metodo incluye reducir la gravedad de fibrosis quistica en un paciente que posee la mutacion AF508 de CFTR humano en ambos alelos que comprende administrar a dicho paciente una de las composiciones que se definen en el presente documento. En un aspecto descrito en el presente documento, el metodo incluye reducir la gravedad de fibrosis quistica en un paciente que posee la mutacion G551D de CFTR humano en al menos un alelo que comprende administrar a dicho paciente una de las composiciones que se definen en el presente documento. En un aspecto descrito en el presente documento, el metodo incluye reducir la gravedad de fibrosis quistica en un paciente que posee la mutacion G551D de CFTR humano en ambos alelos que comprende administrar a dicho paciente una de las composiciones que se definen en el presente documento.
En algunos aspectos descritos en el presente documento se describe un metodo para tratar o reducir la gravedad de osteoporosis en un paciente que comprende administrar a dicho paciente el compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos descritos en el presente documento, el metodo para tratar o reducir la gravedad de osteoporosis en un paciente comprende administrar a dicho paciente el compuesto sustancialmente amorfo de
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formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En todavia otros aspectos descritos en el presente documento, el metodo para tratar o reducir la gravedad de osteoporosis en un paciente comprende administrar a dicho paciente el compuesto amorfo de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En ciertos aspectos descritos en el presente documento, el metodo para tratar o reducir la gravedad de osteoporosis en un paciente comprende administrar a dicho paciente una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En algunos aspectos se describe un metodo para tratar o reducir la gravedad de osteopenia en un paciente que comprende administrar a dicho paciente el compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos descritos en el presente documento, el metodo para tratar o reducir la gravedad de osteopenia en un paciente comprende administrar a dicho paciente el compuesto sustancialmente amorfo de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En todavia mas aspecto descrito en el presente documento, el metodo para tratar o reducir la gravedad de osteopenia en un paciente comprende administrar a dicho paciente el compuesto amorfo de formula 1.
En ciertos aspectos descritos en el presente documento, el metodo para tratar o reducir la gravedad de osteopenia en un paciente comprende administrar a dicho paciente una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En algunos aspectos se describe un metodo de consolidacion osea y/o reparacion osea en un paciente que comprende administrar a dicho paciente el compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos descritos en el presente documento, el metodo de consolidacion osea y/o reparacion osea en un paciente comprende administrar a dicho paciente el compuesto sustancialmente amorfo de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En todavia otros aspectos descritos en el presente documento, el metodo de consolidacion osea y/o reparacion osea en un paciente comprende administrar a dicho paciente el compuesto amorfo de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En ciertos aspectos descritos en el presente documento, el metodo de consolidacion osea y/o reparacion osea en un paciente comprende administrar a dicho paciente una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En algunos aspectos se describe un metodo de reduccion de la resorcion osea en un paciente que comprende administrar a dicho paciente el compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos descritos en el presente documento, el metodo de reduccion de la resorcion osea en un paciente comprende administrar a dicho paciente el compuesto sustancialmente amorfo de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En todavia otros aspectos descritos en el presente documento, el metodo de reduccion de la resorcion osea en un paciente comprende administrar a dicho paciente el compuesto amorfo de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos se describe un metodo de aumento de la deposicion osea en un paciente que comprende administrar a dicho paciente el compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos descritos en el presente documento, el metodo de aumento de la deposicion osea en un paciente comprende administrar a dicho paciente el compuesto sustancialmente amorfo de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En todavia otros aspectos descritos en el presente documento, el metodo de aumento de la deposicion osea en un paciente comprende administrar a dicho paciente el compuesto amorfo de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En ciertos aspectos descritos en el presente documento, el metodo de aumento de la deposicion osea en un paciente comprende administrar a dicho paciente una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
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En algunos aspectos se describe un metodo para tratar o reducir la gravedad de EPOC en un paciente que comprende administrar a dicho paciente el compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos descritos en el presente documento, el metodo para tratar o reducir la gravedad de EPOC en un paciente comprende administrar a dicho paciente el compuesto sustancialmente amorfo de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En todavla otros aspectos descritos en el presente documento, el metodo para tratar o reducir la gravedad de EPOC en un paciente comprende administrar a dicho paciente el compuesto amorfo de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En ciertos aspectos descritos en el presente documento, el metodo para tratar o reducir la gravedad de EPOC en un paciente comprende administrar a dicho paciente una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En algunos aspectos se describe un metodo para tratar o reducir la gravedad de EPOC inducida por humo en un paciente que comprende administrar a dicho paciente el compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos, el metodo para tratar o reducir la gravedad de EPOC inducida por humo en un paciente comprende administrar a dicho paciente el compuesto sustancialmente amorfo de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En todavla otros aspectos descritos en el presente documento, el metodo para tratar o reducir la gravedad de EPOC inducida por humo en un paciente comprende administrar a dicho paciente el compuesto amorfo de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En ciertos aspectos descritos en el presente documento, el metodo para tratar o reducir la gravedad de EPOC inducida por humo en un paciente comprende administrar a dicho paciente una composition farmaceutica como se describe en el presente documento.
En algunos aspectos se describe un metodo para tratar o reducir la gravedad de bronquitis cronica en un paciente que comprende administrar a dicho paciente el compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos descritos en el presente documento, el metodo para tratar o reducir la gravedad de bronquitis cronica en un paciente comprende administrar a dicho paciente el compuesto sustancialmente amorfo de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En todavla otros aspectos descritos en el presente documento, el metodo para tratar o reducir la gravedad de bronquitis cronica en un paciente comprende administrar a dicho paciente el compuesto amorfo de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En ciertos aspectos descritos en el presente documento, el metodo para tratar o reducir la gravedad de bronquitis cronica en un paciente comprende administrar a dicho paciente una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
Adicionalmente se describe un metodo para tratar fibrosis qulstica que comprende la etapa de administrar a dicho mamlfero una cantidad eficaz de una composicion que comprende un compuesto de la presente invention.
Segun la invencion, una “cantidad eficaz” del compuesto o composicion farmaceuticamente aceptable es aquella cantidad eficaz para tratar o reducir la gravedad de una o mas de las enfermedades, trastornos o afecciones que se han citado anteriormente.
Adicionalmente se describe un metodo de administration de una composicion farmaceutica administrando por via oral a un paciente al menos una vez al dla la composicion que comprende un compuesto de formula 1. En un aspecto descrito en el presente documento, el metodo comprende administrar una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula 1 cada 24 horas. En otro aspecto descrito en el presente documento, el metodo comprende administrar una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula 1 cada 12 horas. En otro aspecto descrito en el presente documento, el metodo comprende administrar una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula 1 tres veces al dla. En todavla otro aspecto descrito en el presente documento, el metodo comprende administrar una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula 1 cada 4 horas.
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Los compuestos y composiciones, descritos en el presente documento, pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier via de administracion eficaz para tratar o reducir la gravedad de una o mas de las enfermedades, trastornos o afecciones que se han citado anteriormente.
En ciertos aspectos, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento son utiles para tratar o reducir la gravedad de la fibrosis quistica en pacientes que presentan actividad de CFTR residual en la membrana apical de epitelios respiratorios y no respiratorios. La presencia de actividad de CFTR residual en la superficie epitelial puede detectarse facilmente usando metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo, tecnicas electrofisiologicas, bioquimicas o histoquimicas estandar. Tales metodos identifican actividad de CFTR usando tecnicas electrofisiologicas in vivo o ex vivo, medicion de sudor o concentraciones de Cl- salivares, o tecnicas bioquimicas o histoquimicas ex vivo para monitorizar la densidad de la superficie celular. Usando tales metodos, la actividad de CFTR residual puede detectarse facilmente en pacientes heterocigoticos u homocigoticos para una variedad de mutaciones diferentes, que incluyen pacientes homocigoticos o heterocigoticos para la mutacion mas comun, DF508.
En otro aspecto, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento son utiles para tratar o reducir la gravedad de fibrosis quistica en pacientes que tienen actividad de CFTR residual inducida o aumentada usando metodos farmacologicos o terapia genica. Tales metodos aumentan la cantidad de CFTR presente en la superficie celular, induciendo asi una actividad de CFTR hasta ahora ausente en un paciente o aumentando el nivel existente de actividad de CFTR residual en un paciente.
En un aspecto, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento son utiles para tratar o reducir la gravedad de fibrosis quistica en pacientes dentro de ciertos genotipos que presentan actividad de CFTR residual, por ejemplo, mutaciones de clase III (regulacion o apertura alterada), mutaciones de clase IV (conductancia alterada), o mutaciones de clase V (sintesis reducida) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521 - 529, 2000). Otros genotipos de pacientes que presentan actividad de CFTR residual incluyen pacientes homocigoticos para una de estas clases o heterocigoticos con cualquier otra clase de mutaciones, que incluyen mutaciones de clase I, mutaciones de clase II, o una mutacion que carece de clasificacion.
En un aspecto, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento son utiles para tratar o reducir la gravedad de fibrosis quistica en pacientes dentro de ciertos fenotipos clinicos, por ejemplo, un fenotipo clinico de moderado a leve que normalmente se correlaciona con la cantidad de actividad de CFTR residual en la membrana apical de epitelios. Tales fenotipos incluyen pacientes que presentan insuficiencia pancreatica o pacientes diagnosticados con pancreatitis idiopatica y ausencia bilateral congenita de los conductos deferentes, o enfermedad pulmonar leve.
La cantidad exacta requerida variara de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y condicion general del sujeto, la gravedad de la infeccion, el agente particular, su modo de administracion, y similares. Los compuestos descritos en el presente documento se formulan preferentemente en forma unitaria de dosificacion para facilitar la administracion y uniformidad de la dosificacion. La expresion “forma unitaria de dosificacion”, como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad fisicamente discreta de agente apropiada para el paciente que va a tratarse. Se entendera, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se decidira por el medico adjunto dentro del alcance del criterio medico sensato. El nivel de dosis eficaz especifica para cualquier paciente u organismo particular dependera de una variedad de factores que incluyen el trastorno que esta tratandose y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto especifico empleado; la composicion especifica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el momento de administracion, via de administracion y la tasa de elimination del compuesto especifico empleado; la duration del tratamiento; farmacos usados en combination o coincidentes con el compuesto especifico empleado, y factores similares muy conocidos en las ciencias medicas. El termino “paciente”, como se usa en el presente documento, significa un animal, preferentemente un mamifero, y lo mas preferentemente un ser humano.
Las composiciones farmaceuticamente aceptables descritas en el presente documento pueden administrarse a seres humanos y otros animales por via oral, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por polvos, pomadas, gotas o parche), bucalmente, como un espray oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infeccion que esta tratandose. En ciertos aspectos, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse por via oral o parenteralmente a niveles de dosificacion de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferentemente de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por dia, una o mas veces al dia, para obtener el efecto terapeutico deseado.
Las formas de dosificacion liquidas para administracion por via oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de los compuestos activos, las formas de dosificacion liquidas pueden contener diluyentes inertes comunmente usados en la materia tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etilico, alcohol isopropilico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencilico, benzoato de bencilo,
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propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodon, cacahuete, malz, germen, oliva, ricino y de sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurllico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitano, y mezclas del mismo. Ademas de los diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspension, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Pueden formularse preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables esteriles segun la tecnica conocida usando dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una disolucion, suspension o emulsion inyectable esteril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no toxico, por ejemplo, como una disolucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehlculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan agua, disolucion de Ringer, disolucion de cloruro sodico U.S.P. e isotonica. Ademas, se emplean convencionalmente aceites no volatiles esteriles como disolvente o medio de suspension. Para este fin puede emplearse cualquier aceite no volatil suave que incluye mono- o digliceridos sinteticos. Ademas, se usan acidos grasos tales como acido oleico en la preparacion de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtracion a traves de un filtro de retencion de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles que pueden disolverse o dispersarse en agua esteril u otro medio inyectable esteril antes de uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto descrito en el presente documento, es frecuentemente deseable ralentizar la absorcion del compuesto de la inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto puede llevarse a cabo por el uso de una suspension llquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La tasa de absorcion del compuesto depende entonces de su tasa de disolucion que, a su vez, puede depender del tamano del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorcion retardada de una forma de compuesto parenteralmente administrada se lleva a cabo disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehlculo de aceite. Se preparan formas de liberacion prolongada inyectables formando matrices microencapsuladas del compuesto en pollmeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relacion de compuesto con respecto a pollmero y la naturaleza del pollmero particular empleado, puede controlarse la tasa de compuesto liberada. Ejemplos de otros pollmeros biodegradables incluyen poli(ortoesteres) y poli(anhldridos). Tambien se preparan formulaciones inyectables de liberacion prolongada atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos del cuerpo.
Las composiciones para administration rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos descritos en el presente documento con excipientes o vehlculos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son solidos a temperatura ambiente pero llquidos a temperatura corporal y, por tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificacion solidas para administracion por via oral incluyen capsulas, comprimidos, plldoras, polvos y granulos. En tales formas de dosificacion solidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehlculo farmaceuticamente aceptable inerte tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o sustancias de relleno tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y acido sillcico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arabiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato calcico, almidon de patata o de tapioca, acido alglnico, ciertos silicatos, y carbonato sodico, e) agentes retardantes de la disolucion tales como parafina, f) aceleradores de la absorcion tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetllico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolln y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de capsulas, comprimidos y plldoras, la forma de dosificacion tambien puede comprender agentes de tamponamiento.
Tambien pueden emplearse composiciones solidas de un tipo similar como cargas en capsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azucar de la leche, ademas de polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificacion solidas de comprimidos, comprimidos recubiertos de azucar, capsulas, plldoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y vainas tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos muy conocidos en la tecnica de la formulation farmaceutica. Pueden contener opcionalmente opacificantes y tambien pueden ser de una composition que libera el (los) principio(s) activo(s) solo(s), o preferencialmente, en una cierta parte del tubo intestinal, opcionalmente de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de incorporacion que pueden usarse incluyen sustancias polimericas y ceras. Tambien pueden emplearse composiciones solidas de un tipo similar como cargas en capsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azucar de la leche, ademas de polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos tambien pueden estar en forma microencapsulada con uno o mas excipientes como se observa anteriormente. Las formas de dosificacion solidas de comprimidos, comprimidos recubiertos de azucar, capsulas, plldoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y vainas tales como recubrimientos entericos,
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recubrimientos de control de la liberation y otros recubrimientos muy conocidos en la tecnica de la formulation farmaceutica. En tales formas de dosificacion solidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidon. Tales formas de dosificacion tambien pueden comprender, como es practica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formation de comprimidos y otros adyuvantes tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de capsulas, comprimidos y plldoras, las formas de dosificacion tambien pueden comprender agentes de tamponamiento. Pueden contener opcionalmente opacificantes y tambien pueden ser de una composition que libera el (los) principio(s) activo(s) solo, o preferencialmente, en una cierta parte del tubo intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de incorporation que pueden usarse incluyen sustancias polimericas y ceras.
Formas de dosificacion para administration topica o transdermica de un compuesto de la presente invention incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, esprays, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones esteriles con un vehlculo farmaceuticamente aceptable y cualquier conservante o tampon necesario que pueda requerirse. Tambien se contempla que formulacion oftalmica, gotas para los oldos y colirios estan dentro del alcance de la presente invencion. Adicionalmente, la presente invencion contempla el uso de parches transdermicos, que tienen la ventaja anadida de proporcionar la liberacion controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificacion se preparan disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. Tambien pueden usarse potenciadores de la absorcion para aumentar el flujo del compuesto a traves de la piel. La tasa puede controlarse tanto proporcionando una membrana de control de la tasa como dispersando el compuesto en una matriz de pollmero o gel.
La actividad de un compuesto utilizado en la presente invencion como modulador de CFTR puede ensayarse segun metodos descritos generalmente en la materia y en los ejemplos en el presente documento.
Tambien se apreciara que los compuestos y composiciones farmaceuticamente aceptables descritos en el presente documento pueden emplearse en terapias de combination, es decir, los compuestos y composiciones farmaceuticamente aceptables pueden administrarse simultaneamente con, antes de, o posterior a, uno o varios de otros procedimientos terapeuticos o medicos deseados. La combinacion particular de terapias (terapeuticos o procedimientos) para emplear en una pauta de combinacion tendra en cuenta la compatibilidad de los terapeuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapeutico que se desea lograr. Tambien se apreciara que las terapias empleadas pueden alcanzar un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto inventivo puede administrarse simultaneamente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno), o pueden alcanzar efectos diferentes (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso). Como se usa en el presente documento, agentes terapeuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad, o afeccion, particular se conocen como “apropiados para la enfermedad, o afeccion, que esta tratandose”.
En un aspecto descrito en el presente documento, el agente adicional esta seleccionado de un agente mucolltico, broncodilatador, un antibiotico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, un modulador de CFTR distinto de un compuesto descrito en el presente documento, o un agente nutritivo.
En un aspecto descrito en el presente documento, el agente adicional es un antibiotico. Antibioticos a modo de ejemplo utiles en el presente documento incluyen tobramicina, que incluye polvo inhalado de tobramicina (TIP), azitromicina, aztreonam, que incluye la forma aerosolizada de aztreonam, amikacina, que incluye formulaciones liposomicas de la misma, ciprofloxacina, que incluye formulaciones de la misma adecuadas para administracion por inhalation, levofloxacina, que incluye formulaciones aerosolizadas de la misma, y combinaciones de dos antibioticos, por ejemplo, fosfomicina y tobramicina.
En otro aspecto descrito en el presente documento, el agente adicional es un mucolltico. Mucollticos a modo de ejemplo utiles en el presente documento incluyen Pulmozyme®.
En otro aspecto descrito en el presente documento, el agente adicional es un broncodilatador. Broncodilatadores a modo de ejemplo incluyen albuterol, sulfato de metaproterenol, acetato de pirbuterol, salmeterol o sulfato de tetrabulina.
En otro aspecto descrito en el presente documento, el agente adicional es eficaz en restaurar el llquido superficial de las vlas respiratorias pulmonares. Tales agentes mejoran el movimiento de sal dentro y fuera de las celulas, permitiendo que el moco en las vlas respiratorias pulmonares este mas hidratado y, por tanto, se limpie mas facilmente. Agentes a modo de ejemplo tales incluyen solution salina hipertonica, denufosol tetrasodico [[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxopirimidin-1-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi-hidroxifosforil]oxi-
hidroxifosforiljhidrogenofosfato de ([[(3S,5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-1-il)-3-hidroxioxolan-2-il]metoxi-
hidroxifosforilo]), o bronquitol (formulacion inhalada de manitol).
En otro aspecto descrito en el presente documento, el agente adicional es un agente antiinflamatorio, es decir, un agente que puede reducir la inflamacion en los pulmones. Agentes a modo de ejemplo tales utiles en el presente documento incluyen ibuprofeno, acido docosahexanoico (DHA), sildenafilo, glutation inhalado, pioglitazona,
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hidroxicloroquina o simvastatina.
En otro aspecto descrito en el presente documento, el agente adicional es un modulador de CFTR distinto del compuesto 1, es decir, un agente que tiene el efecto de modular la actividad de CFTR. Agentes a modo de ejemplo tales incluyen ataluren (“PTC124®”; acido 3-[5-(2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoico), sinapultida, lancovutida, depelestat (un inhibidor de elastasa neutrofila recombinante humana), cobiprostona (acido 7-{(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2- [(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentil]-2-hidroxi-6-oxooctahidrociclopenta[b]piran-5-il}heptanoico), o acido (3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico. En otra realizacion, el agente adicional es acido (3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico.
En otro aspecto descrito en el presente documento, el agente adicional es un agente nutritivo. Agentes a modo de ejemplo tales incluyen pancrelipasa (sustitucion de enzima pancreatica), que incluye Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase® o Creon®, Liprotomase® (anteriormente Trizytek®), Aquadeks®, o inhalacion de glutation. En un aspecto descrito en el presente documento, el agente nutritivo adicional es pancrelipasa.
La cantidad de agente terapeutico adicional presente en las composiciones descritas en el presente documento no sera superior a la cantidad que normalmente se administrarla en una composicion que comprende ese agente terapeutico como el unico agente activo. Preferentemente, la cantidad de agente terapeutico adicional en las composiciones presentemente desveladas oscilara de aproximadamente el 50 % al 100 % de la cantidad normalmente presente en una composicion que comprende ese agente como el unico agente terapeuticamente activo.
Los compuestos descritos en el presente documento o composiciones farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien pueden incorporarse en composiciones para el recubrimiento de un dispositivo medico implantable, tal como protesis, valvulas artificiales, injertos vasculares, protesis endovasculares y cateteres. Por consiguiente, la presente invention, en otro aspecto, incluye una composicion para el recubrimiento de un dispositivo implantable que comprende un compuesto como se describe generalmente anteriormente, y en clases y subclases en el presente documento, y un vehlculo adecuado para el recubrimiento de dicho dispositivo implantable. En otro aspecto adicional, la presente invencion incluye un dispositivo implantable recubierto con una composicion que comprende un compuesto como se describe generalmente anteriormente, y en clases y subclases en el presente documento, y un vehlculo adecuado para el recubrimiento de dicho dispositivo implantable. Recubrimientos adecuados y la preparation general de dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes de EE.UU. 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Los recubrimientos normalmente son materiales polimericos biocompatibles tales como un pollmero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, acido polilactico, etileno-acetato de vinilo, y mezclas de los mismos. Los recubrimientos pueden cubrirse opcionalmente adicionalmente por un recubrimiento superior adecuado de fluorosilicona, polisacaridos, polietilenglicol, fosfollpidos o combinaciones de los mismos para conferir caracterlsticas de liberation controlada a la composicion.
Otro aspecto de la description se refiere a modular la actividad de CFTR en una muestra biologica o un paciente (por ejemplo, in vitro o in vivo), metodo que comprende administrar al paciente, o poner en contacto dicha muestra biologica con un compuesto de formula 1 o una composicion que comprende dicho compuesto. El termino “muestra biologica”, como se usa en el presente documento, incluye, sin limitation, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamlfero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lagrimas, u otros llquidos corporales o extractos de los mismos.
La modulation de CFTR en una muestra biologica es util para una variedad de fines que son conocidos para un experto en la materia. Ejemplos de tales fines incluyen, pero no se limitan a, el estudio de CFTR en fenomenos biologicos y patologicos; y la evaluation comparativa de nuevos moduladores de CFTR.
En otro caso mas se describe un metodo de modulacion de la actividad de un canal de aniones in vitro o in vivo que comprende la etapa de poner en contacto dicho canal con un compuesto de formula 1. En aspectos descritos en el presente documento, el canal de aniones es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. En otros aspectos descritos en el presente documento, el canal de aniones es un canal de cloruro.
Segun un aspecto alternativo se describe un metodo de aumento del numero de CFTR funcionales en una membrana de una celula, que comprende la etapa de poner en contacto dicha celula con un compuesto de formula 1.
Segun otro aspecto descrito en el presente documento, la actividad de CFTR se mide midiendo el potencial del voltaje transmembrana. Medios para medir el potencial del voltaje a traves de una membrana en la muestra biologica pueden emplear cualquiera de los metodos conocidos en la materia, tales como ensayo optico del potencial de membrana u otros metodos electrofisiologicos.
El ensayo optico del potencial de membrana utiliza sensores de FRET sensibles al voltaje descritos por Gonzalez y Tsien (vease, Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells”. Biophys J 69(4): 1272-80, y Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1997); “Improved indicators of cell membrane
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potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77) en combinacion con instrumentacion para medir los cambios de fluorescencia tales como el lector de sonda de tension/ionizacion (VIPR) (vease, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) “Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets” Drug Discov Today 4(9): 431-439).
Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energla por resonancia de fluorescencia (FRET) entre el colorante sensible al voltaje soluble en la membrana DiSBAC2(3) y un fosfollpido fluorescente, CC2-DMPE, que esta unido a la capa externa de la membrana plasmatica y actua de donante de FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) hacen que DiSBAC2(3) negativamente cargado se redistribuya a traves de la membrana plasmatica y, por consiguiente, cambie la cantidad de transferencia de energla de CC2-DMPE. Los cambios en la emision de fluorescencia pueden monitorizarse usando VIPR™ II, que es un sistema de manipulacion de llquidos integrado y detector fluorescente disenado para realizar los cribados basados en celulas en placas de microtitulacion de 96 o 384 pocillos.
En un aspecto se describe un metodo de modulacion de la actividad de CFTR en una muestra biologica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biologica con un compuesto de formula 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2, R3, R4 y Y se definen como antes.
En un aspecto se describe un metodo de modulacion de la actividad de CFTR en una muestra biologica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biologica con un compuesto, producido por los procesos descritos en el presente documento, de la estructura:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto se describe un metodo de modulacion de la actividad de CFTR en una muestra biologica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biologica con un compuesto, producido por los procesos descritos en el presente documento, de la estructura:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto se describe un metodo de modulacion de la actividad de CFTR en una muestra biologica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biologica con un compuesto, producido por los procesos descritos en el presente documento, de la estructura:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto se describe un metodo para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de formula 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2, R3, R4 y Y se definen como antes, y dicha enfermedad esta seleccionada de fibrosis qulstica, asma, EPOC inducida por humo, bronquitis cronica, rinosinusitis, estrenimiento, pancreatitis, insuficiencia pancreatica, esterilidad masculina producida por ausencia bilateral
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congenita de conductos deferentes (CBAVD), enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopatica, aspergilosis broncopulmonar alergica (ABPA), enfermedad hepatica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias en la coagulacion-fibrinolisis, tales como deficiencia de protelna C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias en el procesamiento de llpidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como enfermedad de las celulas I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatla/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, hipertiroidismo congenito, osteogenesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes inslpida (DI), DI neurohipofisaria, DI nefrogenica, slndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, paralisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurologicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-palido-luisiana y distrofia miotonica, ademas de encefalopatlas espongiformes, tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debido a defecto en el procesamiento de las protelnas prionicas), enfermedad de Fabry, slndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, o enfermedad de Sjogren.
En un aspecto descrito en el presente documento, el metodo incluye tratar o reducir la gravedad de una enfermedad en un paciente administrando a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto, producido por los procesos descritos en el presente documento, que tiene la estructura:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto descrito en el presente documento, el metodo incluye tratar o reducir la gravedad de una enfermedad en un paciente administrando a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto, producido por los procesos descritos en el presente documento, que tiene la estructura:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto descrito en el presente documento, el metodo incluye tratar o reducir la gravedad de una enfermedad en un paciente administrando a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto, producido por los procesos descritos en el presente documento, que tiene la estructura:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto se describe un kit para su uso en medir la actividad de CFTR o un fragmento del mismo en una muestra biologica in vitro o in vivo que comprende (i) una composicion que comprende un compuesto de formula 1 o cualquiera de las realizaciones anteriores; y (ii) instrucciones para a) poner en contacto la composicion con la muestra biologica y b) medir la actividad de dicho CFTR o un fragmento del mismo.
En un aspecto descrito en el presente documento, el kit comprende ademas instrucciones para a) poner en contacto una composicion adicional con la muestra biologica; b) medir la actividad de dicho CFTR o un fragmento del mismo
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en presencia de dicho compuesto adicional, y c) comparar la actividad de CFTR en presencia del compuesto adicional con la densidad de CFTR en presencia de una composicion de formula 1.
En el aspecto descrito en el presente documento, el kit se usa para medir la densidad de CFTR.
En un aspecto descrito en el presente documento, el kit incluye una composicion que comprende un compuesto, producido por los procesos descritos en el presente documento, que tiene la estructura:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto descrito en el presente documento, el kit incluye una composicion que comprende un compuesto, producido por los procesos descritos en el presente documento, que tiene la estructura:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos descritos en el presente documento, el kit incluye una composicion que comprende un compuesto, producido por los procesos descritos en el presente documento, que tiene la estructura:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Con el fin de que la invencion descrita en el presente documento pueda entenderse mas completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son para fines ilustrativos solo y no deben interpretarse de ninguna manera como limitantes de la presente invencion.
V. EJEMPLOS
Preparacion 1: Sintesis total de acido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (26)
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Procedimiento para la preparacion de 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (25)
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Se anadio el compuesto 23 (4,77 g, 47,7 mmoles) gota a gota al compuesto 22 (10 g, 46,3 mmoles) con flujo de N2 subsuperficial para expulsar el etanol por debajo de 30 °C durante 0,5 horas. A continuacion, la disolucion se calento a 100-110 °C y se agito durante 2,5 horas. Despues de enfriarse la mezcla a por debajo de 60 °C, se anadio difenil eter. La disolucion resultante se anadio gota a gota al difenil eter que se habfa calentado a 228-232 °C durante 1,5 horas con flujo de N2 subsuperficial para expulsar el etanol. La mezcla se agito a 228-232 °C durante otras 2 horas, se enfrio a por debajo de 100 °C y a continuacion se anadio heptano para precipitar el producto. La suspension resultante se agito a 30 °C durante 0,5 horas. A continuacion, los solidos se filtraron, y la torta se lavo con heptano y se seco a vacfo dando el compuesto 25 como un solido marron. RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) 5 12,25 (s), 5 8,49 (d), 5 8,10 (m), 5 7,64 (m), 5 7,55 (m), 5 7,34 (m), 5 4,16 (q), 5 1,23 (t).
Procedimiento para la preparacion de acido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (26)
0
p, Metodo 1 y, ---------------------- O O
^ X
A hci/h2o JL J-L.
fiYir'OH
J
Metodo 2 ULJ
N
___________
N
H
1. 2N NaOH
H
25
2. 2N HCI 26
Metodo 1
Se suspendio el compuesto 25 (1,0 eq) en una disolucion de HCl (10,0 eq) y H2O (11,6 vol). La suspension se calento a 85 - 90 °C, aunque tambien son adecuadas temperaturas alternativas para esta etapa de hidrolisis. Por ejemplo, la hidrolisis puede realizarse alternativamente a una temperatura de aproximadamente 75 a aproximadamente 100 °C. En algunos casos, la hidrolisis se realiza a una temperatura de aproximadamente 80 a aproximadamente 95 °C. En otros, la etapa de hidrolisis se realiza a una temperatura de aproximadamente 82 a aproximadamente 93 °C (por ejemplo, de aproximadamente 82,5 a aproximadamente 92,5 °C o de aproximadamente 86 a aproximadamente 89 °C). Despues de agitar a 85 - 90 °C durante aproximadamente 6,5 horas, la reaccion se muestreo para la completitud de reaccion. La agitacion puede realizarse bajo cualquiera de las temperaturas aptas
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para la hidrolisis. A continuacion, la disolucion se enfrio a 20 - 25 °C y se filtro. El reactor/torta se aclaro con H2O (2 vol x 2). A continuacion, la torta se lavo con 2 vol de H2O hasta que el pH > 3,0. A continuacion, la torta se seco a vaclo a 60 °C dando el compuesto 26.
Metodo 2
Se anadio el compuesto 25 (11,3 g, 52 mmoles) a una mezcla de 10 % de NaOH (ac) (10 ml) y etanol (100 ml). La disolucion se calento a reflujo durante 16 horas, se enfrio a 20-25 °C y a continuacion el pH se ajusto a 2-3 con 8 % de HCl. A continuacion, la mezcla se agito durante 0,5 horas y se filtro. La torta se lavo con agua (50 ml) y a continuacion se seco a vaclo dando el compuesto 26 como un solido marron. RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) 5 15,33 (s), 5 13,39 (s), 5 8,87 (s), 5 8,26 (m), 5 7,87 (m), 5 7,80 (m), 5 7,56 (m).
Ejemplo 1: Sintesis total de N-(2-terc-butil-5-hidroxi-4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)fenil)-4-oxo-1,4-
dihidroquinolin-3-carboxamida (27)
El esquema global de la sintesis del compuesto 27 se muestra a continuacion, seguido del procedimiento para la sintesis de cada producto intermedio sintetico.
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Procedimiento para la preparacion de 2-hidroxi-5-terc-butilbenzaldehido (2)
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OH OH
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A una disolucion con agitacion del compuesto 1 (700 g, 4,66 moles) en CH3CN (7,0 l) se anadio MgCl2 (887 g, 9,32 moles), para-formaldehido (1190 g) y TEA (2,5 l, 17,9 moles) bajo N2. La mezcla se calento a reflujo durante 5 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente se anadieron 2 l de agua con hielo a la mezcla, seguido de 6 l de HCl
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3 M (ac). La suspension se dejo con agitacion hasta que la disolucion se volvio clara. Se separo la fase organica y la fase acuosa se extrajo con MTBE (3 l * 3). Las fases organicas se combinaron y se concentraron a sequedad. El residuo se disolvio en MTBE (4000 ml), se lavo con agua (1000 ml * 2) y salmuera (1000 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, a continuacion se concentro dando el compuesto 2 como un solido amarillo claro, que se uso en la siguiente reaccion sin secado o purificacion adicional. RMN 1H (CDCh; 400 MHz) 5 10,86 (s), 5 9,89 (s), 5 7,59 (m), 5 7,51 (d), 5 6,94 (d), 5 10,61 (s).
Procedimiento para la preparacion de 2-(benciloxi)-5-terc-butilbenzaldehido (3)
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A una disolucion con agitacion del compuesto 2 (614,5 g, 3,33 moles) en DMF (3,5 l) se anadio K2CO3 (953 g, 6,90 moles) y cloruro de bencilo (480 g, 3,80 moles). La mezcla se calento a 90 °C y se dejo con agitacion durante 3 horas. La suspension se enfrio a temperatura ambiente, entonces se anadio MTBe (2 l), seguido de agua (12 l). A continuacion, la mezcla se agito durante 10 minutos y la fase acuosa se separo y se extrajo con MTBE (2 l * 3). Las fases organicas se combinaron y se lavaron con agua (2 l * 2) y salmuera (1,5 l * 1) y se concentraron dando el compuesto 3 como un solido amarillo claro. RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) 5 10,42 (s), 5 7,71 (m), 5 7,51 (m), 5 7,43 (m), 5 7,35 (m), 5 7,24 (m), 5 5,27 (s), 5 1,26 (s).
Procedimiento para la preparacion de alcohol 2-(benciloxi)-5-terc-butil-bencflico (4)
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A una suspension con agitacion del compuesto 3 (974 g, 3,63 moles) en MeOH (4000 ml) se anadio lentamente NaBH4 (121 g, 3,20 moles) a 0-20 °C. La disolucion se dejo con agitacion a 15 °C durante 3 horas, y a continuacion se enfrio a 0 °C. Se anadio HCl 2 N (ac) (1300 ml) gota a gota a por debajo de 20 °C. A continuacion, la disolucion se filtro y se evaporo a sequedad, y el residuo se disolvio en MTBE (5 l). A continuacion, la disolucion se lavo con agua (2 l * 2) y salmuera (1,5 l * 1). La evaporacion del disolvente dio el compuesto 4 como un solido amarillo claro que se uso en la siguiente reaccion sin mas purificacion. RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) 5 7,40 (m), 5 7,32 (m), 5 7,17 (m), 5 6,91 (m), 5 5,09 (s), 5 5,00 (t), 5 4,56 (d), 5 1,26 (s).
Procedimiento para la preparacion de cloruro de 2-(benciloxi)-5-terc-butilbencilo (5)
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Cl
A una disolucion con agitacion del compuesto 4 (963 g, 3,56 moles) en DCM anhidro (2000 ml) se anadio lentamente SOCl2 (535 g, 4,5 moles) a 0 °C. La mezcla se agito a 20 °C durante 2 horas, a continuacion se concentro a vaclo dando el compuesto 5 como un aceite, que se uso en la siguiente reaccion sin secado o purificacion adicional.
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A una disolucion con agitacion del compuesto 5 (1045 g, 3,54 moles) en DMF anhidra (1000 ml) se anadio KCN (733 g, 11,3 moles). La mezcla se agito a 35 °C durante 24 horas, luego se vertio en agua (10 l). Se anadio acetato de etilo (4 l) y la mezcla se agito durante 30 minutos. A continuacion, la fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3000 ml x 2). Las fases organicas se combinaron y se lavaron con agua (4 l x 2) y salmuera (3 l x 1), a continuacion se concentraron a vaclo dando el compuesto 6 como un solido amarillo. RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) 5 7,51 (m), 5 7,37 (m), 7,02 (d), 5 5,17 (s), 5 3,88 (s), 1,26 (s).
Procedimiento para la preparacion de 2-(2-(benciloxi)-5-terc-butilfenil)-2-metilpropanonitrilo (7)
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A una suspension con agitacion de NaH (86 g, 2,15 moles, 60 % en aceite mineral) en DMF (1000 ml) se anadio gota a gota una disolucion del compuesto 6 (100,0 g, 0,358 moles) en DMF (500 ml) a 20 °C. Despues de agitar durante 30 minutos, se anadio Mel (205 g, 1,44 moles) en DMF (500 ml) gota a gota a por debajo de 30 °C durante un periodo de 2 horas. La suspension se agito durante 1,5 horas a 25-30 °C, entonces se anadio lentamente hielo (100 g) hasta que no se genero gas. El pH se ajusto a aproximadamente 7 por la lenta adicion de HCl 2 N. La mezcla se diluyo con agua (4 l) y MTBE (2 l). Se separo la fase organica y la fase acuosa se extrajo con MTBE (500 ml x 2). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y a continuacion se concentraron a vaclo dando el compuesto 7 como un solido blanco. RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) 5 7,56 (m), 5 7,40 (m), 5 7,34 (m), 5 7,10 (d), 5 5,21 (s), 5 1,73 (s), 5 1,27 (s).
Procedimiento para la preparacion de 2-(2-(benciloxi)-5-terc-butilfenil)-2-metilpropanal (8)
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A una disolucion con agitacion del compuesto 7 (20 g, 0,065 moles) en tolueno (300 ml) se anadio gota a gota DIBAH (80 ml, 1 M en tolueno) a aproximadamente -60 a -50 °C. Despues de agitar durante 2 horas se anadio HCl 6 N (300 ml) a la mezcla de reaccion y la agitacion continuo durante 30 minutos. A continuacion se separo la fase organica, se lavo con HCl 2 N, seguido de una disolucion de NaHCO3, a continuacion una disolucion de salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vaclo proporcionando el compuesto 8 como un aceite. El producto se uso en la siguiente reaccion sin mas purificacion. RMN 1H (CDCh; 400 MHz) 5 9,61 (s), 5 7,36 (m), 5 7,25 (m), 5 6,87 (m), 5 5,06 (m), 5 1,43 (s), 5 1,33(s).
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A una disolucion con agitacion del compuesto 8 (9,21 g, 0,030 moles) en MeOH (150 ml) se anadio lentamente NaBH4 (2,3 g, 0,061 moles) a 0 °C. Despues de agitar la mezcla a 20 °C durante 3 horas, se anadieron 12 ml de HCl 6 N, y la mezcla se agito durante 30 minutos adicionales. A continuacion, la disolucion se concentro a aproximadamente un cuarto del volumen original y se extrajo con EtOAc. La fase organica se separo y se lavo con agua y salmuera, se seco con Na2SO4, se filtro, y a continuacion se concentro a vaclo proporcionando el compuesto 9 como un solido blanco. RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) 5 7,47 (m), 5 7,42 (m), 5 7,34 (m), 5 7,28 (m), 5 7,16 (m), 5 6,94 (m), 5 5,08 (s), 5 4,45 (t), 5 3,64 (d), 5 1,28 (s), 5 1,25 (s).
Procedimiento para la preparacion de 2-(2-hidroxi-5-terc-butilfenil)-2-metilpropan-1-ol (10)
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Se agitaron Pd(OH)2 (1 g) y el compuesto 9 (9,26 g, 0,030 moles) en MeOH (200 ml) bajo hidrogeno a 20-30 psi de presion durante 16-18 horas. A continuacion, la mezcla se filtro a traves de Celite® y el filtrado se concentro dando el compuesto 10 como un solido blanco. RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) 5 9,16 (s), 5 7,16 (d), 5 7,00 (m), 5 6,65 (m), 5 4,71 (t), 5 3,62 (d), 5 1,27 (s), 5 1,22 (s).
Procedimiento para la preparacion de 1-((metilcarboxi)oxi)-2-(1-((metilcarboxi)oxi)-2-metilpropan-2-il)-4-terc- butil-benceno (11)
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A una disolucion con agitacion del compuesto 10 (23,2 g, 0,10 moles), DMAP (1,44 g) y DIEA (72,8 g, 0,56 moles) en DCM anhidro (720 ml) se anadio gota a gota cloroformiato de metilo (43,5 g, 0,46 moles) en DCM (160 ml) a 0 °C. Despues de agitar la mezcla a 20 °C durante 16 horas, se lavo con agua, HCl 1 N y salmuera, se seco con MgSO4 y se concentro a vaclo. El residuo se purifico usando cromatografla en columna sobre gel de sllice (1:20 de EtOAc:eter de petroleo) dando el compuesto l1 como un solido blanco. RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) 5 7,32 (m), 5 7,10 (d), 5 4,26 (s), 5 3,84 (s), 5 3,64 (s), 5 1,31 (s), 5 1,28 (s).
Procedimiento for preparacion de 1-((metilcarboxi)oxi)-2-(1-((metilcarboxi)oxi)-2-meihilpropan-2-il)-4-terc- butil-5-nitrobenceno (12)
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A una disolucion con agitacion del compuesto 11 (32 g, 0,095 moles) en DCM (550 ml) se anadio gota a gota 98 % de H2SO4 (43 g, 0,43 moles) a 0 °C. Despues de agitar durante 20 minutos a 0 °C, se anadio 65 % de HNO3 (16,2 g, 0,17 moles) a la mezcla gota a gota a 0 °C. A continuacion, la mezcla se agito a 1-10 °C durante 4 horas y a continuacion se anadio agua con hielo (200 ml). La fase acuosa se separo y se extrajo con DCM (200 ml x 3) y las fases organicas combinadas se lavaron con agua (ac), NaHCO3 y salmuera, a continuacion se secaron con MgSO4 y se concentraron a vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (1:20 de EtOAc:eter de petroleo) proporcionando el compuesto en bruto 12 como un aceite.
Procedimiento para la preparacion de 2-terc-butil-5-((metilcarboxi)oxi)-4-(1-((metilcarboxi)oxi)-2-metilpropan- 2-il)anilina (13)
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Se agitaron Pd/C (2,6 g) y el compuesto 12 (14 g, en bruto) en MeOH (420 ml) a temperatura ambiente bajo hidrogeno a 20-30 psi de presion durante 16-18 horas. A continuacion, la mezcla se filtro con kieselguhr®, y el filtrado se concentro a vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (1:10 de EtOAc:eter de petroleo) dando el compuesto 13 como un solido gris. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz) 5 7,26 (s), 5 7,19 (s), 5 4,26 (s), 5 3,89 (s), 5 3,74 (s), 5 1,40 (s), 5 1,35 (s).
Procedimiento para la preparacion de N-(2-terc-butil-5-((metilcarboxi)oxi)-4-(1-((metilcarboxi)oxi)-2- metilpropan-2-il)fenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida (l4)
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A una disolucion con agitacion del compuesto 26 (5,0 g, 0,026 moles) en DMF anhidra (120 ml) se anadio EDCI (5,6 g, 0,029 moles), HOBT (3,8 g, 0,028 moles) y DIEA (6,6 g, 0,051 moles) a 0 °C. Despues de agitar durante 1 hora, la mezcla se anadio gota a gota una disolucion del compuesto 13 (3,0 g, 0,008 moles) en DCM (30 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a 25 °C durante 72 horas, y a continuacion se concentro a vaclo. El residuo se disolvio en EtOAc (225 ml) y se lavo con agua (120 ml x 1), HCl 1 N (120 ml) y salmuera, se seco con Na2SO4 y se concentro a vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (1:1 de EtOAc:eter de petroleo) dando el compuesto 14 como un solido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 12,34 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,40 (s, 6H).
Procedimiento para la preparacion de N-(2-terc-butil-5-hidroxi-4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)fenil)-4-oxo-1,4- dihidroquinolin-3-carboxamida (27)
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A una disolucion con agitacion de KOH (1,2 g, 0,02 moles) en MeOH (80 ml) se anadio el compuesto 14 (1,9 g,
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Ejemplo 2: Sintesis total alternativa de N-(2-terc-butil-5-hidroxi-4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)fenil)-4-oxo-1,4- dihidroquinolin-3-carboxamida (27)
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Procedimiento para la preparacion de 2-(5-terc-butil-2-hidroxi-4-nitrofenil)-2-metilpropanoato de metilo (38):
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Una mezcla de 2-bromo-4-ferc-butil-5-nitrofenol (15,00 g, 54,72 mmoles), bis(tri-ferc-butilfosfina)paladio (0) (1,422 g, 2,783 mmoles), fluoruro de cinc (2,82 g, 27,27 mmoles), metiltrimetilsilildimetilcetenoacetal (MTDA) (19,35 g, 111,0 mmoles) y dimetilformamida (150 ml) se calento a 70 °C durante 18 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con agua. Despues de agitar durante una hora, la fase acuosa se extrajo con MTBE. La fase organica se seco a vacio proporcionando el producto en bruto como un solido marron. La purificacion del producto se llevo a cabo por trituracion en n-heptano. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,38 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 6,79 (s, 1H); 3,54 (s, 3H); 1,45 (s, 6H); 1,32 (s, 9H).
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Se anadio una disolucion 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF (11,80 ml, 11,80 mmoles) a una disolucion de 2- (5-ferc-butil-2-hidroxi-4-nitrofenil)-2-metilpropanoato de metilo (5,36 g, 18,15 mmoles) en THF (50 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h, y a continuacion se diluyo con metanol. La mezcla se acidifico con HCl 1 N (pH 1-2) y la fase acuosa se extrajo con MTBE. La fase organica se seco a vaclo proporcionando 4-ferc-butil-2-(1- hidroxi-2-metilpropan-2-il)-5-nitrofenol, que se uso sin mas purificacion en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,12 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 6,80 (s, 1H); 4,77 (s, 1H); 3,69-3,65 (m, 2H); 1,30 (s, 9H); 1,29 (s, 6H).
Procedimiento para la preparacion de carbonato de 4-terc-butil-2-(2-metoxicarboniloxi-1,1-dimetil-etil)-5- nitro-fenil]metilo (12)
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A una disolucion de 4-terc-butil-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-5-nitrofenol (1,92 g, 7,18 mmoles), trietilamina (1,745 g. 17,24 mmoles) y dimetilaminopiridina (87,74 mg, 0,718 mmoles) en diclorometano (30 ml) a 0 °C se cargo lentamente cloroformiato de metilo (2,376 g, 25,14 mmoles), manteniendose la temperatura por debajo de 5 °C. Despues de la adicion, la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito hasta que la HPLC mostro la conversion completa del material de partida (2-8 h). La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se acidifico con HCl 1 N (pH 1-2). La fase acuosa se extrajo con DCM y los extractos organicos combinados se secaron a vaclo. El semisolido ambar en bruto se recristalizo en metanol y diclorometano dando el compuesto del tltulo como un solido cristalino amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,67 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 4,30 (s, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 1,35 (s, 9H); 1,35 (s, 6H).
Procedimiento para la preparacion de carbonato de 5-amino-4-terc-butil-2-(2-metoxicarboniloxi-1,1-dimetil- etil)fenil]metilo (13):
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Se purgo una mezcla de carbonato de [4-terc-butil-2-(2-metoxicarboniloxi-1,1-dimetil-etil)-5-nitro-fenil]metilo (1,27 g, 3,313 mmoles) y Pd/C (75 mg, 0,035 mmoles) en metanol (50 ml) con nitrogeno. Despues de purgar el matraz con hidrogeno, la mezcla se hidrogeno durante 18 horas a temperatura y presion ambiente. La disolucion se filtro a traves de Celite® y se seco a vaclo para obtener el producto como un solido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 6,99 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 4,92(s, 2H); 4,13 (s, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 1,32 (s, 9H); 1,23 (s, 6H).
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Procedimiento para la preparacion de N-(2-terc-butil-5-hidroxi-4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)fenil)-4-oxo-1,4- dihidroquinolin-3-carboxamida (27):
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A una mezcla de carbonato de [5-amino-4-ferc-butil-2-(2-metoxicarboniloxi-1,1-dimetiletil)fenil]metilo (103 mg, 0,29 mmoles), acido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxflico (50 mg, 0,26 mmoles) y piridina (42 mg, 0,53 mmoles) en 2- MeTHF (3,0 ml) se cargo T3P como una disolucion al 50 % en peso en 2-MeTHF (286 mg, 0,45 mmoles). La mezcla se calento a 50 °C durante 18 h. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con agua. La fase organica se separo y se lavo de nuevo con agua. Se cargo metoxido de sodio (39 mg, 0,72 mmoles) a la fase organica y la disolucion se agito durante 2 horas. La reaccion se inactivo con HCl 1 N, y despues de separar las fases, la fase organica se lavo con HCl 0,1 N. La fase organica se seco entonces a vacfo, dando el compuesto 27 como un solido. El espectro de RMN 1H estuvo de acuerdo con el informado anteriormente.
Ejemplo 3: Sfntesis total de acido 2-(5-terc-butil-2-hidroxi-4-(4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamido)fenil)-2- metilpropanoico (28):
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Se agitaron Pd (OH)2/C (2,0 g) y el compuesto 7 (20,0 g, 0,104 moles) en MeOH (150 ml) a temperatura ambiente bajo hidrogeno a 10 psi de presion durante 16-18 horas. A continuacion, la mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite®, y el filtrado se concentro dando el compuesto 15, que se uso en la siguiente reaccion sin mas purification. RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) 5 9,83 (s), 5 7,24 (s), 5 7,18 (m), 5 6,80 (m), 5 1,71 1 (s), 5 1,24 (s).
Procedimiento para la preparacion de carbonato de 4-terc-butil-2-(2-cianopropan-2-il)fenilmetilo (16)
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A una mezcla con agitation del compuesto 15 (126,6 g, 0,564 moles), DMAP (6,0 g) y DIEA (188 g, 1,46 moles) en DCM anhidro (1500 ml) se anadio gota a gota cloroformiato de metilo (110 g, 1,17 moles) en DCM anhidro (300 ml) a 0 °C dentro de 2 horas. Despues de agitar durante 12 horas a 0 °C, se anadio agua con hielo (1,5 l) y la mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos. La fase organica se separo y se lavo con HCl 1 N, agua y salmuera. La disolucion de DCM se seco sobre MgSO4 y se concentro a vaclo dando el compuesto 16 como un solido amarillo. RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) 5 7,47 (m), 5 7,39 (d), 5 7,24 (d), 5 3,84 (s), 5 1,71 (s), 5 1,30 (s).
Procedimiento para la preparacion de carbonato de 2-(1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-i\)-4-terc-butil-5- nitrofenilmetilo (17)
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A una mezcla con agitacion del compuesto 16 (10,0 g, 36,3 mmoles) y KNO3 (5,51 g, 54,5 mmoles) en DCM (1000 ml) se anadio gota a gota 98 % de H2SO4 (145,4 g, 1,45 moles) a 0 °C. La mezcla se agito a 30 °C durante 4 dlas. A continuacion se separo la capa de H2SO4 y se vertio en agua con hielo (50 g) y a continuacion se extrajo con DCM (100 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, disolucion acuosa de NaHCO3 y salmuera, a continuacion se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eter de petroleo/EtOAc 20:1^10:1^5:1^3:1) dando el compuesto 17 como un solido amarillo. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz) 5 8,05 (s), 5 7,74 (s), 5 7,61 (s), 5 7,32 (s), 5 5,32 (s), 5 3,91 (s), 5 3,92 (s), 5 1,62 (s), 5 1,59 (s), 5 1,42 (s), 5 1,38 (s).
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A una mezcla del compuesto 17 (7,3 g, 21,6 mmoles) en metanol (180 ml) se anadio agua (18 ml) y NaOH (8,64 g, 216 mmoles). La disolucion se calento y se mantuvo a reflujo durante 3 dias. El disolvente se evaporo a vacio y el residuo se disolvio en 140 ml de agua. A continuacion, la disolucion se acidifico a pH 2 mediante la adicion de HCl 2 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3), y las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuacion se concentraron dando el compuesto 18 como un solido amarillo, que se uso en la siguiente reaccion sin mas purificacion.
Procedimiento para la preparacion de 5-terc-butil-3,3-dimetil-6-nitrobenzofuran-2(3H)-ona (19)
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A una disolucion del compuesto 18 (7,10 g, 25,2 mmoles) en 710 ml de THF anhidro se anadio EDCI (14,5 g, 75,6 mmoles). La suspension resultante se dejo con agitacion a 30 °C durante la noche. El precipitado se filtro y se lavo minuciosamente con DCM. El filtrado se concentro a sequedad y el residuo se disolvio en DCM (100 ml). La disolucion se lavo con agua (50 ml x 2) y salmuera (50 ml x 1). A continuacion, la fase de DCM se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro dando el producto en bruto, que se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (eter de petroleo/EtOAc 200:1^100:1^50:1) dando el compuesto 19 como un solido blanco. RMN ^H (CDCla; 400 MHz) 5 7,36 (s), 5 7,10 (s), 5 1,53 (s), 5 1,41 (s).
Procedimiento para la preparacion de 6-amino-5-terc-butil-3,3-dimetilbenzofUran-2(3H)-ona (20)
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Pd/C H2 THF
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Se suspendieron Pd/C (1,50 g) y el compuesto 19 (3,00 g, 1,14 mmoles) en THF (1500 ml) a 25 °C bajo hidrogeno a 30 psi durante 4 horas. A continuacion, la mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite®, y el filtrado se concentro a vacio dando el compuesto 20 como un solido blanco. RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) 5 7,05 (s), 5 6,49 (s), 5 5,01 (s). 5 1,35 (s), 5 1,33 (s).
Procedimiento para la preparacion de N-(5-terc-butil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidrobenzofuran-6-H)-4-oxo-1,4- dihidroquinolin-3-carboxamida (21)
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Se agito una suspension de HATU (17,6 g, 46,3 moles) y el compuesto 26 (8,36 g, 44,2 mmoles) en acetonitrilo
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anhidro (1 l) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio el compuesto 20 (3,40 g, 14,6 mmoles) a la suspension, y a continuacion se anadio DIEA (11,5 g, 89,0 mmoles) gota a gota. La mezcla se agito a 45 °C durante 4 dlas. El precipitado resultante se filtro y se lavo minuciosamente con DCM. El filtrado se concentro a sequedad y el residuo se disolvio en DCM (200 ml) y se lavo con HCl 1 N (200 ml * 2), seguido de 5 % de NaHCO3 acuoso (200 ml x 3) y a continuacion salmuera (200 ml * 1). A continuacion, la mezcla se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CH2Ch/MeOH 100:1^50:1) dando el compuesto 21 como un solido amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,96 (dJ6,4 Hz, 1H); 12,1 (s, 1H); 8,9 (d, J 6,4 Hz, 1H); 8,33 (d, J 8Hz, 1H); 7,84-7,75 (m, 2H); 7,55-7,48 (m, 3H); 1,47 (s, 6H); 1,45 (s, 9H).
Procedimiento para la preparacion de acido 2-(5-terc-butil-2-hidroxi-4-(4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3- carboxamido)fenil)-2-metilpropanoico (28)
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A una disolucion con agitacion del compuesto 21 (0,9 g, 2,45 mmoles) en MeOH (50 ml) se anadio NaOH (1,5 g, 37,5 mmoles) a 0 °C. Despues de agitar durante 16 horas a 40 °C, el disolvente se evaporo a vaclo, a continuacion el residuo se disolvio en H2O (50 ml). El precipitado se filtro y el filtrado se lavo con DCM (100 ml * 1) y acetato de etilo (100 ml * 1). La fase acuosa se acidifico con HCl 2 N a pH 1-2. El precipitado se filtro y se lavo con H2O (80 ml) y heptano (50 ml). Se seco a vaclo dando el compuesto 28 como un solido blanco. RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) 5 12,85 (s), 5 11,84 (s), 5 11,77 (s), 5 9,39 (s), 5 8,86 (s), 5 8,33 (s), 5 7,79 (m), 5 7,52 (m), 5 7,18 (s), 5 7,09 (s), 5 1,44 (s), 5 1,40 (s). EM hallada (M + H) 423,08.
Ejemplo 4: Segunda sintesis alternativa de N-(2-terc-butil-5-hidroxi-4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)fenil)-4-oxo- 1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida (27)
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Un matraz redondo de 50 ml de 3 bocas se equipo con agitador magnetico, burbujeador de nitrogeno y termopar. Se cargan el compuesto 21 (514 mg, 1,27 mmoles) y 2-MeTHF (4 ml) al matraz. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente. Se anadio hidruro de litio y aluminio (204 mg, 6,6 mmoles) como un solido hasta que se logra el 100 % de conversion, que se monitorizo usando HPLC. Se anadieron sal tetrahidratada de 2,3- dihidroxibutanodioato de potasio y sodio (50 ml de una disolucion de 400 g/l) y MTBE (50 ml) a la mezcla de reaccion. La disolucion resultante se agito durante 15 minutos y a continuacion se dejo posarse durante 15 min. La fase organica se separo y el pH de la fase acuosa se ajusto a un pH de aproximadamente 6-7 anadiendo acido tartarico. La fase acuosa se extrajo con MTBE. La fase organica se concentro y se seco bajo alto vaclo proporcionando el compuesto del tltulo como un polvo blanquecino. El espectro de RMN 1H estuvo de acuerdo con el informado anteriormente.
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Procedimiento para la preparacion de 2-bromuro del acido carbonico, ester metflico del ester 4-terc-butil- fenflico (35)
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Un matraz redondo de 2 l de 3 bocas se equipo con agitador mecanico, burbujeador de nitrogeno y termopar. Se anadio 2-bromo-4-tertbutil-fenol (50 g, 211,7 mmoles) seguido de DCM (1,75L), DMAP (1,29 g, 10,58 mmoles) y Et3N (44,3 ml, 317,6 mmoles). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C. Se anadio gota a gota cloroformiato de metilo (19,62 ml, 254 mmoles) a la mezcla de reaccion. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche. Cuando la reaccion se completo, la mezcla se filtro mediante embudo sinterizado. El filtrado se transfirio a un embudo de decantacion de 1 l. Para la extincion, se anadio HCl 1 N (300 ml) al filtrado y la
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fase organica se separo. A continuacion, la fase organica se lavo con una mezcla de 291 ml de NaHCO3 saturado y 100 ml de agua. Las capas se separaron, y se determino que la fase acuosa tenia un pH de aproximadamente 8. La fase organica se concentro y se seco bajo alto vacio durante aproximadamente 16 horas, dando el compuesto del titulo como un aceite amarillo claro, que se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,66 (d, J 2,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J 8,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).
Procedimiento para la preparacion de carbonato de (2-bromo-4-terc-butil-5-nitro-fenil)metilo (36)
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Un matraz redondo de 2 l de 3 bocas se equipo con agitador mecanico, burbujeador de nitrogeno y termopar. Se cargaron el compuesto 35 (176 g, 612,9 mmoles) y acido sulfurico concentrado (264 ml) al matraz. La mezcla de reaccion se enfrio a -5 °C - 0 °C. Se anadio acido nitrico (28,6 ml, 612,9 mmoles) gota a gota y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 2 horas. Cuando se completo se anadio agua (264 ml), seguido de MTBE (264 ml). La disolucion se agito durante 15 minutos, a continuacion se dejo reposar durante 15 minutos. La fase organica se separo, se concentro y se seco bajo alto vacio dando el compuesto del titulo como un aceite marron oscuro, que se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,96 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
Procedimiento para la preparacion de 2-bromo-4-terc-butil-5-nitro-fenol (37)
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Se cargo carbonato de (2-bromo-4-ferc-butil-5-nitro-fenil)metilo (72,9 g, 219,5 mmoles) a un reactor y se anadio DCM (291,6 ml). La disolucion de reaccion amarilla se enfrio usando un bano de hielo. Se anadio metoxido de sodio (67,04 g, 69,11 ml de 5,4 M, 373,2 mmoles) en porciones a 2,2 - 6,9 °C. Despues de la adicion completa, la reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente. Cuando se completo, la reaccion se enfrio a 0 °C y se extinguio con HCl 1 M (373,2 ml, 373,2 mmoles). La mezcla bifasica se agito durante 20 min y se transfirio a un embudo de decantacion. La fase organica se separo y se lavo con agua (300 ml), seguido de salmuera (300 ml). La fase organica se concentro y el producto en bruto se seco bajo alto vacio. El producto se purifico adicionalmente usando separacion por cromatografia de fluidos supercriticos (SFC) en un Berger MultiGram III (Mettler Toledo AutoChem, Newark DE). Las condiciones del metodo fueron 20 % de metanol a 250 ml/min en una columna PPU (30*150) de Princeton Chromatography, 100 bar, 35 °C, 220 nm. Se inyecto una inyeccion de 3,5 ml de una disolucion de 55-70 mg/ml. Los datos se recogieron usando el software SFC ProNTo. El producto purificado recibido de la purificacion por SFC fue un solvato de metanol. Para eliminar el metanol se realizo una destilacion azeotropica. El solido amarillo oscuro, el solvato de metanol de 2-bromo-4-ferc-butil-5-nitro-fenol, (111,3 g, 59,9 mmoles) se cargo a un matraz redondo de 1 l, seguido de heptano (500 ml). La suspension se calento a 64 °C para obtener una disolucion transparente. El disolvente se destilo a presion reducida (649 mbar) durante 30 minutos y a continuacion se arrastro a sequedad. Este procedimiento se repitio tres veces hasta que no se detecto MeOH por RMN 1H. El producto se seco bajo alto vacio durante 16 horas dando el producto como un semisolido amarillo oscuro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,2 (s a, OH), 7,69 (s, 1H); 7,03 (s, 1H); 1,30 (s, 9H).
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Se anadio difluorocinc (6,093 g, 58,92 mmoles) a un matraz redondo, que se lavo con nitrogeno. A continuacion se anadio Pd(fBu3P)2 (2 g, 3,835 mmoles) bajo corriente de nitrogeno. A continuacion se anadio 2-bromo-4-terc-butil-5- nitro-fenol (16,15 g, 58,92 mmoles) disuelto en DMF (80,75 ml) al matraz. La mezcla de reaccion fue una suspension naranja. Se anadio (1-metoxi-2-metil-prop-1-enoxi)trimetilsilano (21,61 g, 25,13 ml, 117,8 mmoles) a la mezcla y la mezcla resultante se calento a 80 °C y se agito durante 16 h. Cuando se completo, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de Celite®. La torta de filtracion se lavo con MTBE (536,0 ml) y se anadio agua (893,3 ml) al filtrado. La mezcla se agito durante 15 min y sedimento durante otros 15 min. Las capas se separaron y se anadio HCl 0,5 M (500 ml, 250,0 mmoles) a la fase organica. Las capas se separaron y la fase organica se lavo con agua (500 ml). Las capas se separaron y la fase organica se lavo con NaCl (500 ml; 8 % en peso). La fase organica se separo y el disolvente se elimino a vaclo. El producto en bruto se obtuvo como un solido cristalino marron y a continuacion se purifico a traves de un tapon de sllice, usando hexano:MTBE 20:1 -10:1 como eluyente. Las fracciones que contenlan producto se combinaron y el disolvente se elimino a vaclo dando el producto puro como un solido cristalino blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,80 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 1,49 (s, 6H); 1,34 (s, 9H).
Procedimiento para la preparacion de 6-amino-5-terc-butil-3,3-dimetilbenzofuran-2(3H)-ona (20)
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Se dispuso paladio sobre carbono (humedo; 5 % en peso) en un matraz redondo bajo flujo de nitrogeno. A continuacion se anadio 5-terc-butil-3,3-dimetil-6-nitro-benzofuran-2-ona (4,7 g, 17,85 mmoles) al recipiente. A continuacion se cargo cuidadosamente metanol (120 ml) al recipiente bajo atmosfera de nitrogeno. A continuacion, el recipiente se purgo con N2, se evacuo, a continuacion se cargo con gas hidrogeno. El recipiente se evacuo y se volvio a cargar con gas hidrogeno, y a continuacion se introdujo una corriente continua de gas hidrogeno. Despues de completarse, la reaccion se filtro a traves de Celite® y la torta se lavo con MeOH (300 ml). El disolvente se elimino a vaclo y el producto se seco bajo alto vaclo dando un solido cristalino blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 5 7,05 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 5,02 (s, 2H, NH2); 1,34 (s, 6H); 1,30 (s, 9H).
Procedimiento para la preparacion de N-(5-terc-butil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-4-oxo-1,4- dihidroquinolin-3-carboxamida (21)
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Se cargo un recipiente de reaccion con el compuesto 26 (2,926 g, 15,43 mmoles), el compuesto 20 (4,32 g, 18,52 mmoles), 2-MeTHF (35,99 ml), y posteriormente 50 % de T3P en 2-MeTHF (13,36 g, 21,00 mmoles). Se anadio piridina (2,441 g, 2,496 ml, 30,86 mmoles) y la suspension se calento a 47,5 °C ± 5 °C durante 18 h. Despues de completarse, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadieron 2-MeTHF (36) y agua (30 ml). Las capas se separaron y la fase organica se lavo con disolucion al 10 % en peso de acido cltrico (30 ml), agua (30 ml) y dos veces con NaHCO3 (20 ml). La fase organica se lavo con salmuera (50 ml), se separo y el disolvente se elimino a vaclo. El producto en bruto se disolvio en MTBE (100 ml) y se anadio hexano (200 ml) como antidisolvente. Precipito un solido y la suspension resultante se agito durante dos horas. El solido se recogio por filtracion con succion y la torta se lavo con hexano. El producto resultante se seco en una estufa de vaclo a 55 °C con purga de nitrogeno dando el compuesto del tltulo como un solido beis. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,96 (d, J6,4 Hz, 1H); 12,1 (s, 1H); 8,9 (d, J 6,4 Hz, 1H); 8,33 (d, J 8Hz, 1H); 7,84-7,75 (m, 2H); 7,55-7,48 (m, 3H); 1,47 (s, 6H); 1,45 (s, 9H).
Procedimiento para la preparacion de acido 2-(5-terc-butil-2-hidroxi-4-(4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3- carbaxamido)fenil)-2-metilpropanoico (28)
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Se cargaron el compuesto 26 (81,30 mg, 0,4288 mmoles) y el compuesto 20 (110 mg, 0,4715 mmoles) a un matraz redondo. A continuacion se anadieron 2-MeTHF (1 ml) seguido de 50 % de T3P en 2-MeTHF (371,4 mg, 0,5836 mmoles) y piridina (67,84 mg, 69,37 pl, 0,8576 mmoles) en 2-MeTHF. La suspension se calento a 47,5 °C ± 5 °C durante la noche. Despues de completarse, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente. Se anadieron 2-MeTHF (1,014 ml) y agua (811,2 pl). Las capas se separaron y la fase organica se lavo con agua (811,2 pl) y dos veces con NaHCO3 (2 ml). La fase organica se transfirio a un matraz redondo. Se anadio LiOH (38. 6 mg, 0,9 mmoles) disuelto en agua (2 ml) y la reaccion se calento a 45 °C. Despues de completarse, las capas se separaron y la fase organica se desecho. La fase acuosa se enfrio con un bano de hielo y se anadio acido clorhldrico (10,72 ml de 1,0 M, 10,72 mmoles) a la disolucion hasta que el pH alcanzo un pH de aproximadamente 3-4. La fase acuosa se extrajo dos veces con 2-MeTHF (5 ml), y las fases organicas se combinaron y se lavaron con salmuera (5 ml). La fase organica se separo y el disolvente se elimino a vaclo. El solido resultante se seco en una estufa de vaclo con purga de nitrogeno a 50 °C dando el compuesto del tltulo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,89 (d, J 6,8 Hz, 1H); 11,84 (s, 1H); 11,74 (s, 1H); 9,36 (s, 1H); 8,87-8,61 (d, J 6,4 Hz ,1H); 8,34-8,32 (d, J 9,1 Hz 1H); 7,83-7,745 (m, 2H); 7,17-7,09 (m, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,09 (s, 1H); 1,43 (s, 6H); 1,40 (s, 9H).
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Procedimiento para la preparacion de carbonato de 2,4-di-terc-butilfenilmetilo (30)
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Metodo 1
A una disolucion de 2,4-di-ferc-butil-fenol, 29, (10 g, 48,5 mmoles) en eter dietllico (100 ml) y trietilamina (10,1 ml, 72,8 mmoles), se anadio cloroformiato de metilo (7,46 ml, 97 mmoles) gota a gota a 0 °C. A continuacion, la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 2 horas adicionales. A continuacion se anadieron 5 ml adicionales de trietilamina y 3,7 ml de cloroformiato de metilo y la reaccion se agito durante la noche. A continuacion, la reaccion se filtro, el filtrado se enfrio a 0 °C y entonces se anadieron 5 ml adicionales de trietilamina y 3,7 ml de cloroformiato de metilo y la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y a continuacion se agito durante 1 hora adicional. En esta etapa, la reaccion estaba casi completa y se proceso filtrando, luego lavando con agua (2x), seguido de salmuera. A continuacion, la disolucion se concentro para producir un aceite amarillo y se purifico usando cromatografla en columna dando el compuesto 30. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,29 (s, 9H).
Metodo 2
A un recipiente de reactor cargado con 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 3,16 g, 25,7 mmoles) y 2,4-di-ferc-butil-fenol (compuesto 29, 103,5 g, 501,6 mmoles) se anadio cloruro de metileno (415 g, 313 ml) y la disolucion se agito hasta que se disolvieron todos los solidos. A continuacion se anadio trietilamina (76 g, 751 mmoles) y la disolucion se enfrio a 0 - 5 °C. A continuacion se anadio cloroformiato de metilo (52 g, 550,3 mmoles) gota a gota durante 2,5 - 4 horas, mientras que se mantenla la temperatura de disolucion entre 0 - 5 °C. A continuacion, la mezcla de reaccion se calento lentamente a 23 - 28 °C y se agito durante 20 horas. A continuacion, la reaccion se enfrio a 10 - 15 °C y se cargo con 150 ml de agua. La mezcla se agito a 15 - 20 °C durante 35 - 45 minutos y a continuacion la fase acuosa se separo y se extrajo con 150 ml de cloruro de metileno. Las fases organicas se combinaron y se neutralizaron con 2,5 % de HCl (ac) a una temperatura de 5 - 20 °C dando un pH final de 5 - 6. A continuacion, la fase organica se lavo con agua y se concentro a vaclo a una temperatura por debajo de 20 °C a 150 ml dando el compuesto 30 en cloruro de metileno.
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Metodo 1
A una disolucion con agitacion del compuesto 30 (6,77 g, 25,6 mmoles) se anadio 6 ml de una mezcla 1:1 de acido sulfurico y acido nitrico a 0 °C gota a gota. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. El producto se purifico usando cromatografia de liquidos (ISCO, 120 g, 0-7 % de EtOAc/hexanos, 38 min) produciendo aproximadamente una mezcla 8:1-10:1 de regioisomeros del compuesto 31 como un solido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 7,63 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,32 (s, 9H). Tiempo de ret. de HPLC 3,92 min 10-99 % de CH3CN, serie de 5 min; EM-ESI 310 m/z (MH)+.
Metodo 2
Al compuesto 30 (100 g, 378 mmoles) se anadio DCM (540 g, 408 ml). La mezcla se agito hasta que todos los solidos se disolvieron, y a continuacion se enfrio a -5 - 0 °C. A continuacion se anadio acido sulfurico concentrado (163 g) gota a gota, mientras que se mantenian la temperatura inicial de la reaccion, y la mezcla se agito durante 4,5 horas. A continuacion se anadio acido nitrico (62 g) gota a gota durante 2-4 horas, mientras que se mantenia la A continuacion se anadio acido de la reaccion, y a continuacion se agito a esta temperatura durante 4,5 horas adicionales. A continuacion, la mezcla de reaccion se anadio lentamente a agua fria, manteniendose una temperatura por debajo de 5 °C. A continuacion, la reaccion extinguida se calento a 25 °C y la fase acuosa se elimino y se extrajo con cloruro de metileno. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron usando Na2SO4, y se concentraron a 124 - 155 ml. Se anadio hexano (48 g) y la mezcla resultante se concentro de nuevo a 124 - 155 ml. Posteriormente se anadio mas hexano (160 g) a la mezcla. A continuacion, la mezcla se agito a 23 - 27 °C durante 15,5 horas, y a continuacion se filtro. A la torta de filtracion se anadio hexano (115 g), la mezcla resultante se calento a reflujo y se agito durante 2 - 2,5 horas. A continuacion, la mezcla se enfrio a 3 - 7 °C, se agito durante 1 - 1,5 horas adicionales y se filtro, dando el compuesto 31 como un solido amarillo palido.
Procedimiento para la preparacion de carbonato de 5-amino-2,4-di-terc-butilfenilmetilo (32)
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Se cargo carbonato de 2,4-di-ferc-butil-5-nitrofenilmetilo (1,00 eq) a un reactor de hidrogenacion adecuado, seguido de 5 % de Pd/C (2,50 % en peso en base seca, Johnson-Matthey Tipo 37). Se cargo MeOH (15,0 vol) al reactor, y el sistema se cerro. El sistema se purgo con N2 (g), y a continuacion se presurizo a 2,0 bar con H2 (g). La reaccion se realizo a una temperatura de reaccion de 25 °C +/- 5 °C. Cuando se completo, la reaccion se filtro, y el reactor/torta se lavo con MeOH (4,00 vol). El filtrado resultante se destilo a vacio a no mas de 50 °C a 8,00 vol. Se anadio agua (2,00 vol) a 45 °C +/- 5 °C. La suspension resultante se enfrio a 0 °C +/- 5. La suspension se mantuvo a 0 °C +/- 5 °C durante no menos de 1 hora, y se filtro. La torta se lavo una vez con 0 °C +/- 5 °C MeOH/H2O (8:2) (2,00 vol). La torta se seco a vacio (-0,90 bar y -0,86 bar) a 35 °C - 40 °C dando el compuesto 32. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,05 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,23 (s, 9H).
Una vez se completo la reaccion, la mezcla resultante se diluyo con de aproximadamente 5 a 10 volumenes de MeOH (por ejemplo, de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 volumenes de MeOH, de aproximadamente 7 a aproximadamente 8,5 volumenes de MeOH, de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 8 volumenes de MeOH, o aproximadamente 7,7 volumenes de MeOH), se calento a una temperatura de aproximadamente 35 ± 5 °C, se filtro, se lavo y se seco, como se ha descrito anteriormente.
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Se cargaron acido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxllico, 26, (1,0 eq) y carbonato de 5-amino-2,4-di-ferc- butilfenilmetilo, 32, (1,1 eq) a un reactor. Se anadio 2-MeTHF (4,0 vol, con respecto al acido), seguido de disolucion al 50 % de T3P® en 2-MeTHF (1,7 eq). El recipiente cargado con T3P se lavo con 2-MeTHF (0,6 vol). A continuation se anadio piridina (2,0 eq) y la suspension resultante se calento a 47,5 +/- 5,0 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 8 horas. Se tomo una muestra y se comprobo que se habla completado por HPLC. Una vez completa, la mezcla resultante se enfrio a 25,0 °C +/- 2,5 °C. Se anadio 2-MeTHF (12,5 vol) para diluir la mezcla. La mezcla de reaction se lavo con agua (10,0 vol) 2 veces. Se anadio 2-MeTHF para llevar el volumen total de reaction a 40,0 vol (~16,5 vol cargados). A esta disolucion se anadio NaOMe/MeOH (1,7 equiv) para realizar la metanolisis. La reaccion se agito durante no menos de 1,0 hora, y se comprobo que se habla completado por HPLC. Una vez completa, la reaccion se inactivo con HCl 1 N (10,0 vol), y se lavo con HCl 0,1 N (10,0 vol). La disolucion organica se filtro con pulido para eliminar cualquier partlcula y se dispuso en un segundo reactor. La disolucion filtrada se concentro a no mas de 35 °C (temperatura de la camisa) y no menos de 8,0 °C (temperatura de reaccion interna) a presion reducida a 20 vol. Se anadio CH3CN a 40 vol y la disolucion se concentro a no mas de 35 °C (temperatura de la camisa) y no menos de 8,0 °C (temperatura de reaccion interna) a 20 vol. La adicion de CH3CN y el ciclo de concentration se repitieron 2 veces mas durante un total de 3 adiciones de CH3CN y 4 concentraciones a 20 vol. Despues de la concentracion final a 20 vol, se anadieron 16,0 vol de CH3CN, seguido de 4,0 vol de H2O para hacer una concentracion final de 40 vol de 10 % de H2O/CH3CN con respecto al acido de partida. Esta suspension se calento a
78,0 °C +/- 5,0 °C (reflujo). A continuacion, la suspension se agito durante no menos de 5 horas. La suspension se enfrio a 0,0 °C +/- 5 °C durante 5 horas, y se filtro. La torta se lavo con 0,0 °C +/- 5,0 °C CH3CN (5 vol) 4 veces. El solido resultante (compuesto 34) se seco en una estufa de vaclo a 50,0 °C +/-5,0 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,8 (s, 1H), 11,8 (s. 1H), 9,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,9 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,1 (s, 1H), 1,4 (s, 9H), 1,4 (s, 9H).
Preparation alternativa de N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida (34).
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Se cargaron acido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxllico, 26, (1,0 eq) y carbonato de 5-amino-2,4-di-ferc- butilfenilmetilo, 32, (1,1 eq) a un reactor. Se anadio 2-MeTHF (4,0 vol, con respecto al acido) seguido de disolucion al 50 % de T3P® en 2-MeTHF (1,7 eq). El recipiente cargado con T3P se lavo con 2-MeTHF (0,6 vol). A continuation se anadio piridina (2,0 eq) y la suspension resultante se calento a 47,5 +/- 5,0 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 8 horas. Se tomo una muestra y se comprobo que se habla completado por HPLC. Una vez completa, la mezcla resultante se enfrio a 20 °C +/- 5 °C. Se anadio 2-MeTHF (12,5 vol) para diluir la mezcla. La mezcla de reaction se lavo con agua (10,0 vol) 2 veces y se cargo 2-MeTHF (16,5 vol) al reactor. Esta disolucion se cargo con 30 % en peso/peso de NaOMe/MeOH (1,7 equiv) para realizar la metanolisis. La reaccion se agito a 25,0 °C +/-
5.0 °C durante no menos de 1,0 hora, y se comprobo que se habla completado por HPLC. Una vez completa, la reaccion se inactivo con HCl 1,2 N/H2O (10,0 vol) y se lavo con HCl 0,1 N/H2O (10,0 vol). La disolucion organica se filtro con pulido para eliminar cualquier partlcula y se dispuso en un segundo reactor.
La disolucion filtrada se concentro a no mas de 35 °C (temperatura de la camisa) y no menos de 8,0 °C (temperatura de reaccion interna) a presion reducida a 20 vol. Se anadio CH3CN a 40 vol y la disolucion se concentro a no mas de 35 °C (temperatura de la camisa) y no menos de 8,0 °C (temperatura de reaccion interna) a 20 vol. La adicion de CH3CN y el ciclo de concentration se repitieron 2 veces mas durante un total de 3 adiciones de CH3CN y 4 concentraciones a 20 vol. Despues de la concentracion final a 20 vol, se cargaron 16,0 vol de CH3CN , seguido de
4.0 vol de H2O para hacer una concentracion final de 40 vol de 10 % de H2O/CH3CN con respecto al acido de partida. Esta suspension se calento a 78,0 °C +/- 5,0 °C (reflujo). A continuacion, la suspension se agito durante no menos de 5 horas. La suspension se enfrio a 20 a 25 °C durante 5 horas, y se filtro. La torta se lavo con CH3CN (5 vol), se calento a 20 a 25 °C 4 veces. El solido resultante (compuesto 34) se seco en una estufa de vaclo a 50,0 °C +/- 5,0 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,8 (s, 1H), 11,8 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,9 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,1 (s, 1H), 1,4 (s, 9H), 1,4 (s, 9H).
Ejemplo 7: Procedimiento para la biosfntesis de N-(2-terc-butil-5-hidroxi-4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)fenil)- 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida (27) y acido 2-(5-terc-butil-2-hidroxi-4-(4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3- carboxamido)fenil)-2-metilpropanoico (28)
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Se compro Streptomyces rimosus (DSM 40260) de DSMZ como cultivo congelado. Este cultivo se uso para inocular agar inclinado, que se mantuvo y se guardo a 4 °C. Se preparo medio de extracto de levadura-extracto de malta- peptona (YMP) que contenla extracto de levadura (4 g/l), extracto de malta (10 g/l) y harina de soja (5 g/l) y se esterilizo a 130 °C durante 60 minutos. Se inocularon directamente cinco matraces que contenlan 1 l de medio YMP con S. rimosus del agar inclinado. El cultivo se dejo crecer durante 2 - 3 dlas a 30 °C con agitacion suave de aproximadamente 100 rpm. Bajo estas condiciones se han observado dos tipos de crecimiento, tanto una disolucion turbia como partlculas esfericas que se agregan en el fondo del matraz. El ultimo tipo de crecimiento se ha mostrado que produce mayores conversiones al compuesto 27. A continuacion, las celulas se centrifugaron, se recogieron y se resuspendieron en dos matraces que contenlan 1 l de tampon fosfato de potasio 0,1 M, pH 7,0. Se anadieron 5,0 g del compuesto 34 en 50 ml de N,N-dimetilformamida (dMf) a los matraces. Las reacciones avanzan durante 24 horas a 30 °C con agitacion suave de aproximadamente 100 rpm, momento en el que las conversiones del 7,59 % del compuesto 27 y del 1,17 % del compuesto 28 se indicaron por HPLC.
Ambos matraces se combinaron, se centrifugaron a 3500 rpm durante 10 minutos y se resuspendieron en 500 ml de metanol. Esta suspension se agito vigorosamente durante 30 minutos y a continuacion se centrifugo de nuevo a 6000 rpm durante 10 minutos. La fase organica se recogio y el proceso se repitio dos veces. Los extractos de metanol se concentraron a vaclo dando 2,50 g, 1,57 g y 1,11 g de material solido, respectivamente. Se mostro que los solidos de estos extractos contenlan 74,78 - 91,96 % del compuesto 34, 7,66 - 19,73 % del compuesto 27 y 0,39 - 5,49 % del compuesto 28. En un esfuerzo por seleccionar una porcion del compuesto 34 de los productos de biooxidacion, los solidos de las dos primeras extracciones se combinaron, se suspendieron en 250 ml de metanol, se agitaron vigorosamente durante 1 hora y se filtraron a vaclo. Mientras que los compuestos 27 y 28 se enriquecieron en el filtrado (22,09 y 6,14 %, respectivamente), los solidos todavla tambien contuvieron el compuesto 27 (8,96 %) y el compuesto 28 (0,50 %).
El filtrado de metanol que contenla aproximadamente 2,2 g de solidos disueltos se adsorbio sobre 4,5 g de sllice y se purifico por cromatografla ultrarrapida usando un gradiente del 100 % de diclorometano al 88:12 de diclorometano/metanol. Las fracciones que contenlan el compuesto 27 se concentraron a vaclo y adicionalmente se secaron mediante liofilizacion para obtener 130 mg del compuesto 27 (98,5 % de pureza por HPLC). Una fraccion que contenla el compuesto 28 impuro tambien se concentro a vaclo, dando menos de 10 mg de solido.
El sedimento de celulas se resuspendio en 500 ml de metanol y se homogeneizo en un BeadBeater para separar las celulas y recuperar cualquier producto restante. La fase organica se obtuvo centrifugando la suspension homogeneizada a 6000 rpm durante 10 minutos. Esta se anadio al solido obtenido de la tercera extraccion y los solidos filtrados del enriquecimiento de la suspension de las dos primeras extracciones y se suspendio a reflujo durante la noche. A continuacion, la suspension se enfrio y se filtro con succion para obtener 1,99 g de solido. El solido se re-disolvio en 300 ml de metanol que luego se adsorbio sobre aproximadamente 5 g de sllice y se purifico por cromatografla ultrarrapida usando un gradiente de 100 % de diclorometano a 94:6 de diclorometano/metanol proporcionando 820 mg de solido que contenla el compuesto 34 y el compuesto 27, ademas de otras impurezas. Este se volvio a tratar en columna usando un gradiente de disolvente mas gradual (100 % de DCM hasta una mezcla de 6 % de MeOH/94 % de DCM) para obtener 89 mg adicionales del compuesto 27. El espectro de RMN 1H estuvo de acuerdo con el informado anteriormente.
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Ejemplo 8: Procedimiento para la recristalizacion de N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4- dihidroquinolin-3-carboxamida (34)
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Se cargo el compuesto 34 (1,0 eq) a un reactor. Se anadio 2-MeTHF (20,0 vol), seguido de HCl 0,1 N (5,0 vol). La disolucion bifasica se agito y se separo y la fase organica superior se lavo dos veces mas con HCl 0,1 N (5,0 vol). La disolucion organica se filtro con pulido para eliminar cualquier partlcula y se dispuso en un segundo reactor. La disolucion filtrada se concentro a no mas de 35 °C (temperatura de la camisa) y no mas de 8,0 °C (temperatura de reaccion interna) a presion reducida a 10 vol. Se anadio acetato de isopropilo (IPAc) (10 vol) y la disolucion se concentro a no mas de 35 °C (temperatura de la camisa) y no mas de 8,0 °C (temperatura de reaccion interna) a 10 vol. La adicion de IPAc y la concentracion se repitio 2 mas veces durante un total de 3 adiciones de IPAc y 4 concentraciones a 10 vol. Despues de la concentracion final, se cargaron 10 vol de IPAc y la suspension se calento a reflujo y se mantuvo a esta temperatura durante 5 horas. La suspension se enfrio a 0,0 °C +/- 5 °C durante 5 horas y se filtro. La torta se lavo con IPAc (5 vol) una vez. El solido resultante se seco en una estufa de vaclo a 50,0 °C +/-
5,0 °C.
Ejemplo 9: Procedimiento general para probar la solubilidad a pH 7,4
Se uso un ensayo de matraz oscilante de alto rendimiento para determinar la solubilidad de los compuestos en tampon a pH 7,4. Para calcular la concentracion de los compuestos en disolucion se ejecutaron dos condiciones por compuesto: 300 uM en 100 % de DMSO y 200 uM en tampon fosfato a pH 7,4 con 2 % de DMSO presente. Cada muestra se dejo agitar durante la noche, a continuation se inyecto sobre HPLC-UV para determinar el area del pico usando las siguientes condiciones: columna Phenomenex 00A-4251-B0 - 30 x 2,00 mm Luna 3u C18(2) 100A; velocidad de flujo 0,8 ml/min; volumen de inyeccion 20 ul; fases moviles agua de calidad para HPLC con 0,1 % de acido formico y acetonitrilo de calidad para HPLC con 0,1 % de acido formico; area del pico determinada a 254 nm. La solubilidad en uM se calculo usando la siguiente ecuacion: conc. = (area del pico a pH 7,4) / (area del pico a la condition de patron de DMSO 300 uM) x concentracion 300 uM de condition de patron. Los picos de interes se identificaron en condiciones de tampon basandose en el tiempo de retention (RT) del pico de mayor area en la condicion de patron de DMSO 300 uM.
VI. ENSAYOS DE ACTIVIDAD
Ejemplo 10: Procedimiento general para ensayos de actividad
Ensayos para detectar y medir las propiedades de potenciacion de AF508-CFTR de compuestos
Metodos opticos de potencial de membrana para ensayar las propiedades de modulation de AF508-CFTR de compuestos
El ensayo utiliza colorantes de detection del voltaje fluorescentes para medir cambios en el potencial de membrana usando un lector de placas fluorescente (por ejemplo, FLIPR III, Molecular Devices, Inc.) como lectura para el aumento en AF508-CFTR funcional en celulas NIH 3T3. La fuerza propulsora para la respuesta es la creation de un gradiente de iones cloruro conjuntamente con la activation de canales por una unica etapa de adicion de llquido despues de haber tratado previamente las celulas con compuestos y cargarse posteriormente con un colorante de deteccion del voltaje.
Identification de compuestos potenciadores
Para identificar potenciadores de AF508-CFTR se desarrollo un formato de ensayo de HTS de adicion doble. Este ensayo de HTS utiliza colorantes de deteccion del voltaje fluorescentes para medir cambios en el potencial de membrana en FLIPR III como una medicion para aumentar la apertura (conductancia) de A508 CFTR en celulas NIH 3T3 de AF508-CFTR de temperatura corregida. La fuerza propulsora para la respuesta es un gradiente de iones Cl- conjuntamente con la activacion de canales con forskolina en una unica etapa de adicion de llquido usando un lector de placas fluorescente tal como FLIPR III despues de haber tratado previamente las celulas con compuestos potenciadores (o control de vehlculo de DMSO) y cargarse posteriormente con un colorante de redistribution.
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Disolucion del bano n° 1: (en mM) NaCI 160, KCl 4,5, CaCh 2, MgCh 1, HEPES 10, pH 7,4 con NaOH.
Disolucion del bano libre de cloruro: Las sales de cloruro en la disolucion del bano n° 1 se sustituyen con sales de gluconato.
Cultivo celular Se usan fibroblastos de raton NIH3T3 que expresan establemente AF508-CFTR para las mediciones opticas del potencial de membrana. Las celulas se mantienen a 37 °C en 5 % de CO2 y 90 % de humedad en medio Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, 10 % de suero bovino fetal, 1 X NEAA, p-ME, 1 X pen/estrep y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para todos los ensayos opticos, las celulas se sembraron a ~20.000/pocillo en placas recubiertas con Matrigel de 384 pocillos y se cultivaron durante 2 horas a 37 °C antes cultivar a 27 °C durante 24 horas para el ensayo de potenciador. Para los ensayos de correccion, las celulas se cultivan a 27 °C o 37 °C con y sin compuestos durante 16 - 24 horas. Ensayos electrofisiologicos para ensayar las propiedades de modulacion de AF508-CFTR de compuestos.
1. Ensayo en camara de Ussing
Se realizaron experimentos en camara de Ussing sobre celulas epiteliales de las vlas respiratorias polarizadas que expresan AF508-CFTR para caracterizar adicionalmente los moduladores de AF508-CFTR identificados en los ensayos opticos. Se aislaron epitelios de las vlas respiratorias sin FQ y con FQ de tejido bronquial, se cultivaron como se ha descrito previamente (Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, G.A., & Zegarra-Moran, O. (1998) In Vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478-481) y se sembraron sobre filtros Costar® Snapwell™ que se recubrieron previamente medio acondicionado con NIH3T3. Despues de cuatro dlas se elimino el medio apical y las celulas se cultivaron en una interfase de aire-llquido durante >14 dlas antes de uso. Esto produjo una monocapa de celulas columnares completamente diferenciadas que fueron ciliadas, rasgos que son caracterlsticos de epitelios de las vlas respiratorias. Se aislaron HBE sin FQ de no fumadores que no tenlan ninguna enfermedad pulmonar conocida. Se aislaron FQ-HBE de pacientes homocigoticos para AF508-CFTR.
Se montaron HBE cultivados sobre insertos de cultivo celular Costar® Snapwell™ en una camara de Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), y se midieron la resistencia transepitelial y la corriente de cortocircuito en presencia de un gradiente de Cl- de basolateral a apical (ISC) usando un sistema de fijacion de voltaje (Departamento de Bioingenierla, Universidad de Iowa, IA). Brevemente, se examinaron HBE bajo condiciones de registro de fijacion de voltaje (Vmantenimiento = 0 mV) a 37 °C. La disolucion basolateral contuvo (en mM) NaCl 145, K2HPO4 0,83, KH2PO4 3,3, MgCl2 1,2, CaCh 1,2, Glucosa 10, 10 HEPES (pH ajustado a 7,35 con NaOH) y la disolucion apical contuvo (en mM) Gluconato de Na 145, MgCl2 1,2, CaCl2 1,2, glucosa 10, HEPES 10 (pH ajustado a 7,35 con NaOH).
Identification de compuestos potenciadores
El protocolo tlpico utilizo un gradiente de concentration de Cl- de la membrana de basolateral a apical. Para fijar este gradiente, se uso Ringer normal sobre la membrana basolateral, mientras que el NaCl apical se sustituyo con gluconato de sodio equimolar (valorado a pH 7,4 con NaOH) dando un gran gradiente de concentracion de Cl- a traves del epitelio. Se anadieron forskolina (10 pM) y todos los compuestos de prueba al lado apical de los insertos de cultivo celular. La eficacia de los potenciadores de AF508-CFTR putativos se comparo con la del potenciador conocido, genistelna.
2. Registro de pinzamiento zonal
Se monitorizo la corriente de Cl- total en celulas AF508-NIH3T3 usando la configuration de registro de parches perforados como se ha descrito previamente (Rae, J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37,15-26). Se realizaron registros de fijacion de voltaje a 22 °C usando un amplificador de pinzamiento zonal Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). La disolucion de la pipeta contuvo (en mM) N-metil-D- glucamina (NMDG)-Cl 150, MgCl2 2, CaCl2 2, EGTA 10, HEPES 10 y 240 pg/ml de anfotericina-B (pH ajustado a
7.35 con HCl). El medio extracelular contuvo (en mM) NMDG-Cl 150, MgCl2 2, CaCl2 2, HEPES 10 (pH ajustado a
7.35 con HCl). Se realizaron la generation de pulsos, la adquisicion de datos y el analisis usando un PC equipado con una interfaz Digidata 1320 A/D conjuntamente con Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Para activar AF508- CFTR, se anadieron forskolina 10 pM y genistelna 20 pM al bano y la relation de corriente-voltaje se monitorizo cada 30 s.
Identificacion de compuestos potenciadores
La capacidad de potenciadores de AF508-CFTR para aumentar la corriente de Cl- de AF508-CFTR macroscopica (IAF508) en celulas NIH3T3 que expresan establemente AF508-CFTR tambien se investigo usando tecnicas de registro de parches perforados. Los potenciadores identificados de los ensayos opticos provocaron un aumento dependiente de la dosis en IAf508 con potencia y eficacia similar observada en los ensayos opticos. En todas las celulas examinadas, el potencial inverso antes y durante la aplicacion del potenciador fue aproximadamente -30 mV, que es la Eci calculada (-28 mV).
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Cultivo celular
Se usan fibroblastos de raton NIH3T3 que expresan establemente AF508-CFTR para los registros de celulas completas. Las celulas se mantienen a 37 °C en 5 % de CO2 y 90 % de humedad en medio Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, 10 % de suero bovino fetal, 1 X NEAA, p-ME, 1 X pen/estrep y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para los registros de celulas completas, se sembraron 2.500 -
5.000 celulas sobre cubreobjetos de vidrio recubiertos con poli-L-lisina y se cultivaron durante 24 - 48 h a 27 °C antes de uso para probar la actividad de potenciadores; y se incubaron con o sin el compuesto de correccion a 37 °C para medir la actividad de correctores.
3.Lecturas de un solo canal
Se observo actividad de apertura de CFTR no mutado y AF508-CFTR corregido por la temperatura expresado en celulas NIH3T3 usando registros de parches de membrana invertidos escindidos como se ha descrito previamente (Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526 - 528) usando un amplificador de pinzamiento zonal Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). La pipeta contuvo (en mM): NMDG 150, acido aspartico 150, CaCl2 5, MgCh 2 y HEPES 10 (pH ajustado a 7,35 con base Tris). El bano contuvo (en mM): NMDG-Cl 150, MgCl2 2, EGTA 5, TES 10 y base Tris 14 (pH ajustado a 7,35 con HCl). Despues de la escision, tanto CFTR no mutado como AF508-CFTR se activaron anadiendo Mg-ATP 1 mM, 75 nM de la subunidad catalltica de protelna cinasa dependiente de AMPc (PKA; Promega Corp. Madison, WI) y NaF 10 mM para inhibir protelnas fosfatasas, que previno el agotamiento de corriente. El potencial de la pipeta se mantuvo a 80 mV. La actividad del canal se analizo a partir de parches de membrana que contenlan < 2 canales activos. El numero maximo de aperturas simultaneas determino el numero de canales activos durante el transcurso de un experimento. Para determinar la amplitud de la corriente de un solo canal, los datos registrados a partir de 120 s de actividad de CFTR-F508 se filtraron “fuera de llnea” a 100 Hz y a continuacion se usaron para construir histogramas de todos los puntos que se ajustaron con funciones multigaussianas usando el software de analisis Bio-Patch (Bio-Logic Comp. Francia). La corriente microscopica total y la probabilidad de apertura (Po) se determinaron a partir de 120 s de la actividad del canal. Se determino Po usando el software Bio-Patch o a partir de la relacion Po = I/i(N) en la que I = corriente media, i = amplitud de corriente de un unico canal y N = numero de canales activos en el parche.
Cultivo celular
Se usan fibroblastos de raton NIH3T3 que expresan establemente AF508-CFTR para las lecturas de pinzamiento zonal de membrana escindida. Las celulas se mantienen a 37 °C en 5 % de CO2 y 90 % de humedad en medio Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, 10 % de suero bovino fetal, 1 X NEAA, p-ME, 1 X pen/estrep y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para las lecturas de un unico canal, se sembraron 2.500 - 5.000 celulas sobre cubreobjetos de vidrio recubiertos con poli-L-lisina y se cultivaron durante 24 - 48 h a 27 °C antes de uso.
Los compuestos de formula 1 son utiles como moduladores de transportadores del casete de union a ATP.

Claims (10)

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    Reivindicaciones
    1. Un proceso para la preparacion de un compuesto 34
    imagen1
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    Compuesto 34
    que comprende:
    (a) hacer reaccionar el compuesto 26
    imagen3
    con el compuesto 32
    imagen4
    Compuesto 32
    en presencia de T3P® y piridina usando 2-metiltetrahidrofurano como disolvente, en el que la temperatura de reaccion se mantiene entre aproximadamente 42 °C y 53 °C, y en el que la reaccion se deja avanzar durante al menos 2 horas, para producir el compuesto 33
    imagen5
    Compuesto 33
    y
    (b) tratar el compuesto 33 con NaOMe/MeOH en 2-metiltetrahidrofurano.
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  2. 2. El proceso de la reivindicacion 1, en el que la reaccion se deja avanzar durante al menos 6 horas.
  3. 3. El proceso de la reivindicacion 1, que comprende ademas formar una suspension del compuesto 34 en una mezcla de acetonitrilo y agua.
  4. 4. El proceso de la reivindicacion 3, en el que la relacion de acetonitrilo con respecto a agua es aproximadamente 9:1.
  5. 5. El proceso de la reivindicacion 3, en el que la suspension se calienta a una temperatura entre aproximadamente 73 °C y 83 °C.
  6. 6. El proceso de la reivindicacion 3, en el que compuesto 34 esta en la suspension durante al menos aproximadamente 3 horas.
  7. 7. El proceso de la reivindicacion 3, que comprende ademas formar una suspension del compuesto 34 en acetato de isopropilo.
  8. 8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, en el que la suspension se calienta a temperatura de reflujo.
  9. 9. El proceso de la reivindicacion 1, que comprende ademas disolver el compuesto 34 en una disolucion bifasica de 2-metiltetrahidrofurano y HCl 0,1 N; agitar dicha disolucion bifasica; separar la fase organica de dicha disolucion bifasica; filtrar y eliminar materia solida de dicha fase organica; reducir el volumen de dicha fase organica aproximadamente el 50 % usando destilacion; realizar tres veces el procedimiento de: anadir MeOAc, EtOAc, IPAc, f-BuOAc, tetrahidrofurano (THF), Et2O o metil-f-butil eter (MTBE) a la fase organica hasta que el volumen de dicha fase organica aumente el 100 % y reducir el volumen de la fase organica el 50 % usando destilacion; anadir MeOAc, EtOAc, IPAc, f-BuOAc, tetrahidrofurano (THF), Et2O o metil-f-butil eter (MTBE) a la fase organica hasta que el volumen de dicha fase organica aumente el 100 %; calentar la fase organica a temperatura de reflujo, y mantener dicha temperatura de reflujo durante un tiempo de al menos aproximadamente 5 horas; y enfriar la fase organica a una temperatura entre aproximadamente -5 °C y 5 °C durante un periodo de tiempo de aproximadamente 4,5 horas a 5,5 horas.
  10. 10. El proceso de la reivindicacion 1, que comprende ademas extinguir la mezcla de reaccion con HCl 1,2 N; creando as! una mezcla bifasica; agitar dicha mezcla bifasica; separar la fase organica de dicha mezcla bifasica; anadir HCl 0,1 N a la fase organica creando as! una mezcla bifasica; agitar dicha mezcla bifasica; separar la fase organica; filtrar y eliminar materia solida de dicha fase organica; reducir el volumen de la fase organica aproximadamente el 50 % usando destilacion; realizar tres veces las etapas de: anadir acetonitrilo a la fase organica hasta que el volumen de dicha fase organica aumente el 100 % y reducir el volumen de la fase organica aproximadamente el 50 %; aumentar el volumen de la fase organica aproximadamente el 100 % anadiendo acetonitrilo y entonces anadir agua, para formar una suspension en la que la relacion de disolvente final es 9:1 de acetonitrilo/agua; calentar dicha suspension a una temperatura entre aproximadamente 73 °C y 83 °C; agitar dicha suspension durante al menos 5 horas; y enfriar dicha suspension a una temperatura entre aproximadamente 20 °C y 25 °C; filtrar y eliminar materia solida de dicha suspension; lavar la materia solida con acetonitrilo que tiene una temperatura de entre aproximadamente 20 °C y 25 °C cuatro veces; y secar el material solido a vaclo a una temperatura de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 55 °C.
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