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MX2011003249A - Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co. - Google Patents

Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co.

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MX2011003249A
MX2011003249A MX2011003249A MX2011003249A MX2011003249A MX 2011003249 A MX2011003249 A MX 2011003249A MX 2011003249 A MX2011003249 A MX 2011003249A MX 2011003249 A MX2011003249 A MX 2011003249A MX 2011003249 A MX2011003249 A MX 2011003249A
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MX
Mexico
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acid
unit according
dioxol
methylpyridin
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Application number
MX2011003249A
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Inventor
Christopher Young
Original Assignee
Vertex Pharma
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41804313&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011003249(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
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Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3] dioxol-5il) ciclopropanocarboxamido)-3 metilpiridin-2-il) benzoico en la Forma I, paquetes o kits farmacéuticos de éstas, y métodos de tratamiento con éstas.

Description

UNIDADES DE DOSIFICACION DEL ACIDO 3 - (6- ( 1- (2 , 2 - DIFLUOROBENZO [D] [1,3] DIOXOL- 5 -IL) CICLOPROPANCARBOXAMIDO) - 3 - METILPIRIDIN-2 -IL) BENZOICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una unidad de dosificación que comprende una cantidad efectiva del ácido 3- (6- (1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) benzoico (Compuesto 1) . El Compuesto 1 puede existir como una sal farmacéuticamente aceptable o en una forma libre que se refiere como Forma I y se describe y caracteriza en la presente. La unidad de dosificación puede comprender, además, un relleno, desintegrante, tensioactivo, agente de deslizamiento o de viscosidad, y/o lubricante. La invención se refiere, además, a un método para tratar una enfermedad mediada por el CFTR como la fibrosis quística y un esquema de reacción de tratamiento eficaz.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El CFTR es un canal de aniones mediado por cAMP/ATP que se expresa en una variedad de tipos de células, que incluyen células epiteliales de absorción y secreción, donde se regula el flujo de aniones a través de la membrana, así como la actividad de otros canales iónicos y proteínas . En las células epiteliales, el funcionamiento normal del CFTR es REF.: 218647 fundamental para el mantenimiento del transporte de electrolitos a través del cuerpo, incluyendo el tejido respiratorio y digestivo. El CFTR se compone de aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína formada por una repetición en tándem de dominios transmembrana, cada uno contiene seis hélices transmembrana y un dominio de unión de nucleótidos. Los dos dominios transmembrana están unidos por un gran dominio regulador (R) , polar con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad del canal y el tráfico celular.
El gen que codifica el CFTR se identificó y se secuenció (Ver Gregory, R. J. y otros (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. y otros, (1990) Nature 347:358-36), (Riordan, J. R. y otros, (1989) Science 245:1066-1073). Un defecto en este gen causa mutaciones en el CFTR dando lugar a la fibrosis quística (FQ) , la enfermedad genética mortal más común en humanos. La fibrosis quística afecta a aproximadamente uno de cada 2500 recién nacidos en los Estados Unidos. Dentro de la población general de Estados Unidos, hasta 10 millones de personas tienen una sola copia del gen defectuoso sin efectos nocivos aparentes. Por el contrario, los individuos con dos copias del gen asociado a la FQ sufren los efectos debilitantes y fatales de la FQ, que incluyen la enfermedad pulmonar crónica.
En los pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en el CFTR que se expresan de forma endógena en el epitelio respiratorio llevan a la reducción de la secreción apical de aniones, que causa un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones, contribuye a una mayor acumulación de moco en el pulmón y las infecciones microbianas de acompañamiento que pueden llegar a causar la muerte en pacientes con FQ. Además de las enfermedades respiratorias, los pacientes con FQ suelen sufrir de problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si no se trata, resulta en la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad se reduce en las mujeres con fibrosis quística. En contraste con los graves efectos de las dos copias del gen asociado a la FQ, los individuos con una sola copia del gen asociado a la FQ presentan aumento de la resistencia al cólera y a la deshidratación resultante de la diarrea - tal vez esto explica la frecuencia relativamente alta del gen de la FQ en la población.
El análisis de secuencia del gen CFTR de cromosomas de FQ reveló una gran variedad de mutaciones causantes de enfermedades (Cutting, G. R. y otros, (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. y otros, (1990) Cell 61:863:870; y Kerem, B-S. y otros, (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S y otros, (1990) Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos 87:8447-8451). Hasta la fecha, se identificaron > 1000 mutaciones en el gen de la FQ que causan enfermedades (htt : //www . genet . sickkids . on. ca/cftr/ ) . La mutación más frecuente es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácido del CFTR, y es comúnmente conocida como AF508-CFTR. Esta mutación se produce en aproximadamente el 70% de los casos de fibrosis quística y se asocia con una enfermedad grave.
La eliminación del residuo 508 en el AF508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto da como resultado la incapacidad de la proteína mutante para salir del RE, y el tránsito a la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es mucho menor que el observado en las células que expresan el gen CFTR de tipo salvaje. Además del tráfico deficiente, la mutación da como resultado la apertura defectuosa del canal. En conjunto, la reducción del número de canales en la membrana y la apertura defectuosa conducen a la reducción del transporte de iones y fluidos a través de epitelios (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Sin embargo, los estudios demostraron, que los números reducidos de AF508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que el CFTR de tipo salvaje. (Dalemans y otros, (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning y otros, supra; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Además de ñF508-CFTR, otras mutaciones en el CFTR que causan enfermedad, que resultan en el tráfico, síntesis y/o apertura del canal defectuosos se pueden regular ascendente o descendente para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión y/o gravedad de la enfermedad.
A pesar de que el CFTR transporta una gran variedad de moléculas, además de aniones, es evidente que este papel (el transporte de aniones) representa un elemento en un importante mecanismo de transporte de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal de Na+ epitelial, el ENaC, el co-transportador Na+/2C1"/ +, la bomba Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ en la membrana basolateral, que son responsables de la captación de cloruro en la célula.
Estos elementos trabajan juntos para lograr un transporte de dirección de un lado al otro del epitelio a través de su expresión selectiva y localización dentro de la célula. La absorción de cloruro se lleva a cabo por la actividad coordinada de ENaC y del CFTR presente en la membrana apical y la bomba Na+-K+-ATPasa y los canales de Cl-que se expresan en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro en el lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que puede entonces pasivamente salir de la célula a través de canales de Cl", lo que resulta en un transporte vectorial. La disposición del co-transportador Na+/2C1"/K+, la bomba Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral en la superficie basolateral y el CFTR en el lado luminal coordinan la secreción de cloruro a través del CFTR en el lado luminal. Debido a que el agua probablemente nunca se transporta activamente, su flujo a través de los epitelios depende de pequeños gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo masivo de sodio y cloruro.
Como se mencionó anteriormente, se cree que la eliminación del residuo 508 en el AF508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente, lo que resulta en la incapacidad de esta proteína mutante para salir del RE, y el tráfico a la membrana plasmática. Como resultado, una cantidad insuficiente de la proteína madura están presentes en la membrana plasmática y el transporte de cloruro en los tejidos epiteliales se reduce significativamente. De hecho, se demostró que este fenómeno celular de procesamiento defectuoso del RE de los transportadores ABC por la maquinaria del RE es la base fundamental no sólo para la enfermedad FQ, sino para una amplia gama de otras enfermedades aisladas y hereditarias . Las dos formas en que la maquinaria del RE puede funcionar mal es por la pérdida de acoplamiento a la exportación del RE de las proteínas que conducen a la degradación, o por la acumulación en el RE de estas proteínas defectuosas/ mal plegadas [Aridor M, y otros Nature Med. , 5(7), pp 745- 751 (1999); Shastry, B.S., y otros, Neurochem. International, 43^, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J. , y otros, Swiss Med Wkly, 132 , pp 211-222 (2002); Morello, JP y otros, TIPS, 21, pp . 466- 469 (2000); Bross P., y otros, Human Mut . , 1?, pp . 186-198 (1999)].
El Compuesto 1 en forma de sal se describe en la publicación de PCT internacional WO 2007056341 (la publicación se incorpora en la presente como referencia en su totalidad) como un modulador de la actividad del CFTR y por lo tanto útil en el tratamiento de enfermedades mediadas por el CFTR, tales como la fibrosis quística. Sin embargo, hay una necesidad de unidades de dosificación estables, sólidas, que comprendan una cantidad efectiva del Compuesto 1.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a las unidades de dosificación del ácido 3-(6-(l-(2, 2- difluoro benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) benzoico que tiene la estructura siguiente: Compuesto 1.
El Compuesto 1 puede existir como una sal farmacéuticamente aceptable, como, por ejemplo, una sal de ácido clorhídrico. El Compuesto 1 también puede existir en una forma sustancialmente cristalina y libre de sal que se refiere como la Forma I como se describe y caracteriza en la presente. El Compuesto 1 es útil para el tratamiento o disminución de la gravedad de una variedad de enfermedades mediadas por el CFTR.
En un aspecto, la presente invención se refiere a una unidad de dosificación que comprende 25 a 400 mg del Compuesto 1. En otra modalidad, la cantidad del Compuesto 1 es 100 a 300 mg. En otra modalidad, la cantidad del Compuesto 1 es 200 mg.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a la unidad de dosificación de cualquiera de las modalidades anteriores en donde el Compuesto 1, que está en la Forma 1, se caracteriza por uno o varios picos en 15.2 a 15.6 grados, 16.1 a 16.5 grados, y 14.3 a 14.7 grados en una difracción de rayos X en polvo obtenidos mediante el uso de la radiación de Cu K alfa.
En otra modalidad, el Compuesto 1 en la Forma 1 se caracteriza por uno o varios picos alrededor de 15.4, 16.3, y 14.5 grados .
En otra modalidad, el Compuesto 1 en la Forma 1 se caracteriza, además por un pico a 14.6 a 15.0 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 en la Forma 1 se caracteriza, además, por un pico a 14.8 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 en la Forma 1 se caracteriza, además por un pico a 17.6 a 18.0 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 en la Forma 1 se caracteriza, además, por un pico a 17.8 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1 en la Forma 1 se caracteriza, además, por un pico a 16.4 a 16.8 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 en la Forma 1 se caracteriza, además, por un pico a 16.6 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 en la Forma 1 se caracteriza, además por un pico a 7.6 a 8.0 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 en la Forma 1 se caracteriza, además por un pico a 7.8 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 en la Forma 1 se caracteriza, además, por un pico a 25.8 a 26.2 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 en la Forma 1 se caracteriza, además, por un pico a 26.0 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 en la Forma 1 se caracteriza, además, por un pico a 21.4 a 21.8 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 en la Forma 1 se caracteriza, además, por un pico a 21.6 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 en la Forma 1 se caracteriza, además, por un pico a 23.1 a 23.5 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 en la Forma 1 se caracteriza, además, por un pico a 23.3 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1 en la Forma 1 tiene un sistema cristalino monoclínico, un grupo espacial P2i/n y las dimensiones de la unidad de celda siguientes: a = 4.9626 (7) Á a = 90° b = 12.2994 (18) Á ß = 93.938 (9)° C = 33.075 (4) Á ? = 90° .
En otra modalidad, el Compuesto 1 en la Forma 1 se caracteriza por un patrón de difracción sustancialmente similar al de la Figura 1.
En otra modalidad, el Compuesto 1 en la Forma 1 se caracteriza por un patrón de difracción sustancialmente similar al de la Figura 2.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a la unidad de dosificación de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la unidad de dosificación es una unidad de dosificación oral. En otra modalidad, la unidad de dosificación es una unidad de dosificación oral sólida. En otra modalidad, la unidad de dosificación es en forma de tableta o cápsula. En otra modalidad, la unidad de dosificación es en forma de cápsula. En otra modalidad, la unidad de dosificación comprende más de una cápsula. En otra modalidad, la unidad de dosificación comprende 4 cápsulas de 50 mg del Compuesto 1 cada una. En otra modalidad, la unidad de dosificación consta de 1 a 4 cápsulas de 25 mg del Compuesto 1 cada una.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a la unidad de dosificación de cualquiera de las modalidades anteriores que adicionalmente comprende un relleno. En otra modalidad, el relleno se selecciona del grupo que consiste de lactosa, celulosa microcristalina , fosfato de calcio dibásico anhidro, fosfato de calcio dibásico dihidrato, fosfato cálcico tribásico, celulosa en polvo, carbonato de magnesio, sulfato de calcio, almidón, talco, sacarosa, dextrosa, manitol , hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetilcelulosa, fructosa, xilitol, sorbitol, y combinaciones de éstos. En otra modalidad, el relleno es lactosa y celulosa microcristalina . En otra modalidad, la cantidad de relleno es 40 a 80 por ciento en peso. En otra modalidad, la cantidad de relleno es 50 a 70 por ciento en peso. En otra modalidad, la cantidad de relleno es 60 por ciento en peso.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a cualquiera de las modalidades anteriores que además comprende un desintegrante. En otra modalidad, el desintegrante se selecciona del grupo que consiste de glicolato sódico de almidón, ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, polvo de celulosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona, quitina, sal de bicarbonato, goma gelana, y combinaciones de éstos. En otra modalidad, el desintegrante es glicolato sódico de almidón. En otra modalidad, la cantidad de desintegrante es 1 a 20 por ciento en peso. En otra modalidad, la cantidad de desintegrante es 5 a 15 por ciento en peso. En otra modalidad, la cantidad de desintegrante es de 10 por ciento en peso .
En otra modalidad, la presente invención se refiere a cualquiera de las modalidades anteriores que además comprende un tensioactivo. En otra modalidad, el tensioactivo es un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico. En otra modalidad, el tensioactivo es un tensioactivo aniónico que se selecciona del grupo que consiste de sales de lauril sulfato, laureth sulfato, sulfonatos de alquil benceno, ácido butanoico, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido alfa-linolénico, el ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico, ácido erúcico, y ácido docosahexaenoico . En otra modalidad, el tensioactivo es lauril sulfato de sodio. En otra modalidad, el tensioactivo es un tensioactivo catiónico que se selecciona del grupo que consiste de bromuro de cetil trimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio, amina de sebo polietoxilada , cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. En otra modalidad, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico que se selecciona del grupo que consiste de polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80, alquil poli (óxido de etileno) , poloxamina, alquil poliglucósidos , octil glucósido, decil maltosido, alcohol graso, alcohol cetílico, alcohol oleico, cocamida MEA, cocamida DEA y cocamida TEA. En otra modalidad, la cantidad de tensioactivo es 0.5 a 15 por ciento en peso. En otra modalidad, la cantidad de tensioactivo es 1 a 10 por ciento en peso. En otra modalidad, la cantidad de tensioactivo es 5 por ciento en peso.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a cualquiera de las modalidades anteriores que además comprende un agente de deslizamiento o de viscosidad. En otra modalidad, el agente de deslizamiento o de viscosidad se selecciona del grupo que consiste de dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio aluminio, goma xantano, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, metil celulosa, carragenina, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio, povidona, acacia, goma de guar, tragacanto, silicato de magnesio aluminio, carbómeros, y combinaciones de éstos. En otra modalidad, el deslizante es dióxido de silicio coloidal. En otra modalidad, la cantidad de agente de deslizamiento o de viscosidad es 0.05 a 2 por ciento en peso. En otra modalidad, la cantidad de agente de deslizamiento o de viscosidad es 0.1 a 1 por ciento en peso. En otra modalidad, la cantidad de agente de deslizamiento o de viscosidad es de 0.5 por ciento en peso.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a cualquiera de las modalidades anteriores que además comprende un lubricante. En otra modalidad, el lubricante se selecciona del grupo que consiste de estearato de magnesio, estearato de calcio, trisilicato de magnesio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, estearato de zinc y combinaciones de éstos.
En otra modalidad, el lubricante es estearato de magnesio. En otra modalidad, la cantidad de lubricante es 0.05 a 2 por ciento en peso. En otra modalidad, la cantidad de lubricante es de 0.1 a 1 por ciento en peso. En otra modalidad, la cantidad de lubricante es de 0.5 por ciento en peso.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a cualquiera de las modalidades anteriores en donde la unidad de dosificación comprende una cápsula que comprende 50 mg del Compuesto 1, 40 por ciento en peso de lactosa, 20 por ciento en peso de celulosa microcristalina, 10 por ciento en peso glicolato sódico de almidón, 5 por ciento en peso de laurilsulfato sódico, 0.5 por ciento en peso de dióxido de silicio coloidal, y 0.5 por ciento en peso de estearato de magnesio .
En otra modalidad, la presente invención se refiere a cualquiera de las modalidades anteriores en donde la unidad de dosificación comprende ácido 3- (6- (1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) benzoico con un tamaño de partículas de 0.1 mieras a 10 mieras. En otra modalidad, el tamaño de partículas del ácido 3- (6- (1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2 - il ) benzoico es 1.0 mieras a 5 mieras. En otra modalidad, el ácido 3 - ( 6 - ( 1- (2 , 2 -difluorobenzo [d] [1 , 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) benzoico tiene un tamaño de partículas D50 de 2.0 mieras.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de la fibrosis quística en un sujeto que comprende la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad efectiva de la unidad de dosificación de cualquiera de las modalidades anteriores. En otra modalidad, el método comprende la administración de un agente terapéutico adicional. En otra modalidad, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de un agente mucolítico, broncodilatador, un anti-biótico, un agente anti-infeccioso, un agente anti-inflamatorio, un modulador del CFTR que no sea un compuesto de la presente invención, y un agente nutricional. En otra modalidad, la unidad de dosificación se administra al sujeto una vez cada dos semanas. En otra modalidad, la unidad de dosificación se administra al sujeto una vez por semana. En otra modalidad, la unidad de dosificación se administra al sujeto una vez cada tres días. En otra modalidad, la unidad de dosificación se administra al sujeto una vez al día.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un paquete de productos farmacéuticos o kit que comprende la unidad de dosificación de cualquiera de las modalidades anteriores y las instrucciones para su uso.
Los procesos descritos en la presente se pueden usar para preparar las composiciones de esta invención. Las cantidades y las características de los componentes que se usan en los procesos serían como se describe en la presente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X que se calcula a partir de la estructura de un cristal simple del Compuesto 1 en la Forma I .
La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos X en polvo real del Compuesto 1 en la Forma I .
La Figura 3 es una superposición de un patrón de difracción de rayos X que se calcula a partir de un cristal simple del Compuesto 1 en la Forma I, y un patrón de difracción de rayos X en polvo real del Compuesto 1 en la Forma I .
La Figura 4 es una traza de la calorimetría diferencial de barrido (DSC) del Compuesto 1 en la Forma I.
La Figura 5 es una imagen conformacional del Compuesto 1 en la Forma I basado en el análisis de rayos-X de un cristal simple .
La Figura 6 es una imagen conformacional del Compuesto 1 en la Forma I basado en el análisis de rayos X de un cristal simple como un dímero que se forma a través de los grupos ácidos carboxílicos .
La Figura 7 es una imagen conformacional del Compuesto 1 en la Forma I basado en el análisis de rayos X de un cristal simple que muestra que las moléculas se apilan unas sobre otras .
La Figura 8 es imagen conformacional del Compuesto 1 en la Forma I basado en el análisis de rayos X de un cristal simple que muestra una visión diferente (abajo a) .
La Figura 9 es un análisis de 1HR N del Compuesto 1 en la Forma I en una suspensión 50 mg/ml, 0.5 de metil celulosa-polisorbato 80 a T (0) .
La Figura 10 es un análisis de ""???? del Compuesto 1 en la Forma I en una suspensión 50 mg/ml, 0.5 de metil celulosa-polisorbato 80, almacenada a temperatura ambiente durante 24 horas .
La Figura 11 es un análisis de ^RMN del Compuesto 1 · HCl estándar.
La Figura 12 es un gráfico del % de disolución vs tiempo (75 rpm USP App 2, 2.5% CTAB) de una formulación en cápsula de 50 mg del Compuesto 1 mediante la comparación del 5% y 10% del desintegrante glicolato sódico de almidón (SSG) .
La Figura 13 es un gráfico del % de disolución vs tiempo (75 rpm USP App 2, 2.5% CTAB) de una formulación en cápsula de 50 mg del Compuesto 1 mediante la comparación de la celulosa microcristalina de relleno (MCC) con el fosfato dicálcico (DICAL) .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones Como se las utiliza aquí, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa.
El término "CFTR" como se usa en la presente, significa regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística o una mutación de éste capaz de regular la actividad, que incluye pero no se limita a, ??508 CFTR y G551D CFTR (véase, por ejemplo, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, para las mutaciones de CFTR) .
Una "enfermedad mediada por CFTR" como se usa en la presente es una enfermedad seleccionada de fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación o la fibrinólisis , tales como deficiencia de la proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias de procesamiento de los lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades por almacenamiento lisosomal, tal como la enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis , Sandhof/enfermedad de Tay-Sachs, Crigler-Naj jar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mileoperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicogenosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI) , DI Neurofisaria, DI Nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina, como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular bulbar y espinal, dentatorubral-palidoluisiana, y distrofia miotónica, así como las encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria, enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinke , EPOC, enfermedad de ojo seco, y enfermedad de Sjogren.
Como se usa en la presente "cristalina" se refiere a los compuestos o composiciones donde las unidades estructurales están dispuestas en redes o patrones geométricos fijos, de manera que los sólidos cristalinos tienen orden rígido de gran variedad. Las unidades estructurales que constituyen la estructura cristalina pueden ser átomos, moléculas o iones. Los sólidos cristalinos muestran puntos de fusión definidos.
El término "D50" como se usa en la presente, se refiere al tamaño en mieras que divide la distribución del tamaño de partícula con la mitad por encima y la otra mitad por debajo de este diámetro.
La expresión "unidad de dosificación" como se usa en la presente, se refiere a una unidad física discreta del agente apropiado para el paciente a tratar.
Según la invención, una "cantidad efectiva" del Compuesto 1 es la cantidad efectiva para tratar o disminuir la gravedad de cualquiera de las enfermedades enumeradas anteriormente .
El término "modulación" como se usa en la presente, significa aumentar o disminuir, por ejemplo, la actividad, en una cantidad medible.
El término "paciente" o "sujeto" como se usa en la presente, significa un animal, preferentemente un mamífero, y con la máxima preferencia un humano.
Como se usa en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que están, dentro del alcance del criterio médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica y similares, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, con la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibi oriamente activo o residuo de éste.
Métodos de preparación de un compuesto.
En una modalidad, la forma de la sal el Compuesto 1 se puede preparar por el acoplamiento de una fracción de cloruro ácido con una fracción amina de acuerdo a los Esquemas de reacción 1-3. El Compuesto 1 en la Forma I, en una modalidad, se prepara a partir de la dispersión o disolución de una forma de la sal, tal como HC1, del Compuesto 1 en un disolvente apropiado. En otra modalidad, el Compuesto 1 y la Forma I se pueden formar directamente a partir del precursor de benzoato del Compuesto 1 y un ácido apropiado, como el ácido fórmico. Esquema de reacción 1. Síntesis de la fracción de cloruro ácido. 1. NaCN 2. ¾0 S0C12 Esquema de reacción 2 . Síntesis de la fracción amina.
Urea-peróxido de hidrógeno Anhídrido itálico EtOAc, agua Esquema de reacción 3 . Formación de una sal ácida del Compuesto 1.
Usando, por ejemplo, la forma de la sal de HC1 del Compuesto 1 como punto de partida, se pueda formar el Compuesto 1 en la Forma I con altos rendimientos al dispersar o disolver el Compuesto 1 · sal de HCl en un disolvente apropiado, por una cantidad efectiva de tiempo. Otras sales del Compuesto 1 se pueden usar como, por ejemplo, otras formas de minerales o ácidos orgánicos. Las otras formas de sal resultan de la hidrólisis del t-butil éster con el ácido correspondiente. Otros formas de ácidos/sales incluyen nítrico, sulfúrico, fosfórico, bórico, acético, benzoico, malónico, y similares. La forma de la sal del Compuesto 1 puede o no ser soluble en función del disolvente que se use, pero la falta de solubilidad no es un obstáculo para la formación del Compuesto 1 en la Forma I. Por ejemplo, en una modalidad, el disolvente apropiado puede ser agua o una mezcla de alcohol/agua tal como una mezcla de aproximadamente 50% de metanol/agua, a pesar de que el Compuesto 1 · HCl es poco soluble en agua. En una modalidad, el disolvente apropiado es agua.
La cantidad efectiva de tiempo para la formación del Compuesto 1 en la Forma I a partir de la forma de la sal del Compuesto 1 puede ser cualquier tiempo entre aproximadamente 1 y 24 horas. Por lo general, más de 24 horas no es necesario para obtener altos rendimientos (~ 98%) , pero ciertos solventes pueden requerir una mayor cantidad de tiempo. También se reconoce que la cantidad de tiempo que se necesita es, en general, inversamente proporcional a la temperatura. Es decir, cuanto mayor sea la temperatura menor será el tiempo necesario para afectar a la disociación del ácido para formar el Compuesto 1 en la Forma I . Cuando el disolvente es agua, la agitación de la dispersión durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente da el Compuesto 1 en la Forma I en aproximadamente el 98 % de rendimiento. Si se desea una solución de la forma de la sal del Compuesto 1 para fines de proceso, se pueden usar una temperatura elevada y un disolvente orgánico. Después de agitar la solución durante una cantidad efectiva de tiempo a la temperatura elevada, la recristalización por enfriamiento rinde las formas sustancialmente puras del Compuesto 1 en la Forma I. En una modalidad, sustancialmente pura se refiere a mayor que aproximadamente 90% de pureza. En otra modalidad, sustancialmente pura se refiere a mayor que aproximadamente 95% de pureza. En otra modalidad, sustancialmente pura se refiere a mayor que aproximadamente 98% de pureza. En otra modalidad, sustancialmente pura se refiere a mayor que aproximadamente 99% de pureza. La temperatura que se selecciona depende en parte del disolvente que se usa y está también dentro de las capacidades de alguien con experiencia en la materia. En una modalidad, la temperatura es entre la temperatura ambiente y aproximadamente 80 ° C. En otra modalidad, la temperatura es entre la temperatura ambiente y aproximadamente 40 ° C. En otra modalidad, la temperatura es entre aproximadamente 40 ° C y aproximadamente 60 ° C. En otra modalidad, la temperatura es entre aproximadamente 60 0 C y aproximadamente 80 ° C.
En otra modalidad, el Compuesto 1 en la Forma I se puede formar directamente a partir del precursor de benzoato, tal como el precursor de t-butil benzoato, y un ácido, como el ácido fórmico. La reacción del precursor de benzoato y el ácido fórmico a temperaturas elevadas seguido de la transferencia de la mezcla al agua y el re-calentamiento a temperaturas elevadas, resulta en la formación directa del Compuesto 1 en la Forma I sin el aislamiento de la sal de ácido intermediaria.
En algunas modalidades, el Compuesto 1 en la Forma I se puede purificar por recristalización en un disolvente orgánico. Los ejemplos de disolventes orgánicos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, eumeno, anisol, 1-butanol, acetato de isopropil, acetato de butil, acetato de isobutil, metil t-butil éter, metil isobutil cetona, o 1-propanol/agua (en diferentes proporciones) . La temperatura se puede usar como se describió anteriormente. Por ejemplo, en una modalidad, el Compuesto 1 en la Forma I se disuelve en 1-butanol a aproximadamente 75 ° C hasta que se disuelva por completo. El enfriamiento de la solución a aproximadamente 10 ° C a una velocidad de aproximadamente 0.2 ° C/min produce cristales del Compuesto 1 en la Forma I los cuales se pueden aislar por filtración.
El Compuesto 1 en la Forma I tiene la ventaja de ser más estable que la forma de la sal del Compuesto 1.
Formulación y Administración Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde las composiciones comprenden cualquiera de los compuestos descritos en la presente, y, opcionalmente , comprenden un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, estas composiciones comprenden, además, opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.
También se aprecia que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o en su caso, como un derivado farmacéuticamente aceptable o un profármaco de este. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable o un profármaco incluye, pero no se limita a, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, sales de los ésteres, o cualquier otro aducto o derivado el cual en la administración a un paciente en necesidad es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe en la presente, o un metabolito o residuo de éstos.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la materia. Por ejemplo, S. M. Berge, y otros, describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J".
Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporada en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de las bases y ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados. Los ejemplos de sales de adición ácida no tóxicas farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros medios usados en la materia tal como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanppropionato, digluconato, lauril sulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-nafthalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3 -fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato, y similares. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos , amonio y N+ (d-4alquil) 4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos descritos en la presente. Los productos dispersables , solubles en aceite o agua se pueden obtener por cuaternización. Las sales alcalinas o metales alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquil inferior y aril sulfonato.
Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden, además, un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptables los cuales, como se usa en la presente, incluyen cualquiera y todos los solventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes activos de superficie, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, preservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, décimo sexta edición, E. . Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe varios portadores usados para formular las composiciones farmacéuticamente aceptables y las técnicas conocidas para la preparación de éstas. Excepto el caso que algún medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como producir un efecto biológico indeseado o que, de otra forma, actúe de manera nociva con cualquier otro(s) componente (s) de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de esta invención. Algunos los ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampones tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato potásico, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato de disodio, hidrógeno fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímero de bloques polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa, tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol ; ésteres tales como etil oleato y etil laurato; agar; agentes tampones tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y las soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no-tóxicos tales como el lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
En una modalidad, las unidades de dosificación de la presente invención comprenden el Compuesto 1 en forma de sal, o en la Forma I, o ambos, y al menos uno de los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables. 1. Relleno Los rellenos farmacéuticos, también conocidos como diluyentes, son generalmente inertes y comprenden la mayor parte de la unidad de dosificación. En una modalidad, el relleno se puede seleccionar del siguiente grupo: lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro, fosfato de calcio dibásico dihidrato, fosfato cálcico tribásico, celulosa en polvo, carbonato de magnesio, sulfato de calcio, almidón, talco, sacarosa, dextrosa, manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetilcelulosa, fructosa, xilitol, sorbitol, y combinaciones de éstos. En otra modalidad, el relleno es lactosa y celulosa microcristalina. Como se puede observar en la Figura 13, no todos los rellenos se comportan igual. Para el Compuesto 1, la celulosa microcristalina (MCC) dio un perfil de disolución superior al del fosfato de calcio dibásico (Dical) .
Las unidades de dosificación de la presente invención comprenden generalmente 40 a 80 por ciento en peso de relleno. En otra modalidad, las unidades de dosificación de la presente invención comprenden de 50 a 70 por ciento en peso de relleno. En otra modalidad, las unidades de dosificación de la presente invención comprenden un 60 por ciento en peso de relleno. 2. Desintegrante Los desintegrantes, en general, ayudan a romper la unidad de dosificación en el sistema digestivo. En una modalidad, el desintegrante se puede seleccionar del siguiente grupo: glicolato sódico de almidón, ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, polvo de celulosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona, quitina, sal de bicarbonato, goma gelana, y combinaciones de éstos. En otra modalidad, el desintegrante es glicolato sódico de almidón. En la Figura 12, la cantidad de glicolato sódico de almidón (SGE) afecta claramente la velocidad de disolución con un 10% de SSG da resultados superiores al 5% de SSG.
Las unidades de dosificación de la presente invención comprenden generalmente de 1 a 20 por ciento en peso del desintegrante. En otra modalidad, las unidades de dosificación de la presente invención comprenden 5 a 15 por ciento por peso del desintegrante. En otra modalidad, las unidades de dosificación de la presente invención comprenden 10 por ciento en peso del desintegrante. 3. Tensioactivos Los tensioactivos reducen la tensión superficial entre el agua y un compuesto orgánico, tal como el Compuesto 1 mediante la adsorción en la interfaz agua-Compuesto 1. Los tensioactivos se clasifican a menudo en cuatro grupos principales; aniónicos, catiónicos, no iónicos y bipolares (carga dual) . En una modalidad, el tensioactivo es un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico.
Los tensioactivos aniónicos se pueden elegir de sales de lauril sulfato, laureth sulfato, sulfonatos de alquil benceno, ácido butanoico, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido alfa-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico, ácido erúcico, o ácido docosahexaenoico . En una modalidad, la unidad de dosificación de la presente invención comprende lauril sulfato de sodio.
Los tensioactivos catiónicos se pueden elegir de bromuro de cetil trimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio, amina de sebo polietoxilada, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio .
Los tensioactivos no iónicos se pueden elegir de polisorbatos , alquil poli (óxido de etileno) , poloxamina, alquil poliglucósidos , octil glucósido, decil maltosido, alcohol graso, alcohol cetílico, alcohol oleico, cocamida MEA, cocamida DEA y cocamida TEA.
En una modalidad, la unidad de dosificación de la presente invención comprende de 0.5 a 15 por ciento en peso del tensioactivo . En otra modalidad, las unidades de dosificación de la presente invención comprenden de 1 a 10 por ciento en peso del tensioactivo. En otra modalidad, las unidades de dosificación de la presente invención comprenden 5 por ciento por peso del tensioactivo . 4. Agentes de deslizamiento o de viscosidad En una modalidad, el agente de deslizamiento o de viscosidad se elige de agentes de deslizamiento o de viscosidad farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio aluminio, goma de xantana, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, metil celulosa, carragenina, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio, povidona, acacia, goma guar, tragacanto, silicato de magnesio y aluminio, carbómeros , y combinaciones de éstos. En otra modalidad, el agente de deslizamiento es dióxido de silicio coloidal.
En una modalidad, las unidades de dosificación de la presente invención comprenden de 0.05 a 2 por ciento en peso del agente de deslizamiento o de viscosidad. En otra modalidad, las unidades de dosificación de la presente invención comprenden de 0.1 a 1 por ciento en peso del agente de deslizamiento o de viscosidad. En otra modalidad, las unidades de dosificación de la presente invención comprenden 0.5 por ciento en peso del agente de deslizamiento o de viscosidad. 5. Lubricante En una modalidad, el lubricante se elige de lubricantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo estearato de magnesio, estearato de calcio, trisilicato de magnesio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, estearato de zinc y combinaciones de éstos. En otra modalidad, el lubricante es estearato de magnesio.
En una modalidad, las unidades de dosificación de la presente invención comprenden de 0.05 a 2 por ciento en peso del lubricante. En otra modalidad, las unidades de dosificación de la presente invención comprenden 0.1 a 1 por ciento en peso del lubricante. En otra modalidad, las unidades de dosificación de la presente invención comprenden 0.5 por ciento en peso del lubricante.
En otra modalidad, la presente invención comprende la molienda a chorro del ácido 3 - (6 - ( 1 - ( 2 , 2 -difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin- 2 - il ) benzoico en un aparato adecuado de molienda convencional, usando una presión de aire adecuada para producir partículas que tienen una fracción significativa de tamaño de partícula entre 0.1 mieras y 50 mieras. En otra modalidad, el tamaño de partícula es de 0.1 mieras y 20 mieras. En otra modalidad, el tamaño de partícula es de 0.1 mieras y 10 mieras. En otra modalidad, el tamaño de partícula es de 1.0 mieras y 5 mieras. En otra modalidad, el ácido 3 - ( 6 - ( 1 - ( 2 , 2 -difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) benzoico tiene un tamaño de partícula D50 de 2.0 mieras.
Usos de los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una afección, enfermedad o trastorno que involucra al CFTR. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar una afección, enfermedad o trastorno que involucra una deficiencia de la actividad del CFTR, el método comprende la administración de una unidad de dosificación que comprende una cantidad efectiva del Compuesto 1 descrito en la presente a un sujeto, preferentemente un mamífero, que lo necesita.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por el CFTR en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero una unidad de dosificación que comprende una cantidad efectiva del Compuesto 1 descrito en la presente.
De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar la fibrosis quística en un humano que comprende la etapa de administrar al humano una unidad de dosificación que comprende una cantidad efectiva del Compuesto 1 descrito en la presente.
En ciertas modalidades, una unidad de dosificación del Compuesto 1 descrito en la presente es útil para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en los pacientes que muestran una actividad residual del CFTR en la membrana apical del epitelio de las vías respiratorias y no respiratorias. La presencia de la actividad residual del CFTR en la superficie epitelial puede ser fácilmente detectada mediante el uso de métodos conocidos en la materia, por ejemplo, técnicas electrofisiológicas bioquímicas o histoquímicas estándar. Estos métodos identifican la actividad del CFTR mediante el uso de técnicas electrofisiológicas in vivo o ex vivo, la medición de concentraciones de Cl" en el sudor o la saliva, o técnicas histoquímicas o bioquímicas ex vivo para controlar la densidad de la superficie celular. Mediante el uso de estos métodos, la actividad residual del CFTR se puede detectar fácilmente en los pacientes heterocigotos y homocigotos para una variedad de mutaciones diferentes, que se incluyen los pacientes homocigotos o heterocigotos para la mutación más común, AF508.
En una modalidad, una unidad de dosificación del Compuesto 1 descrito en la presente es útil para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en los pacientes dentro de ciertos genotipos que exhiben actividad residual del CFTR, por ejemplo, las mutaciones de clase III (regulación deficiente o de apertura) , las mutaciones de clase IV (conductancia alterada) , o las mutaciones de clase V (síntesis reducida) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Tansme brane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinión in Pulmonary Medicine 6:521 - 529, 2000). Otros genotipos de pacientes que muestran una actividad residual de CFTR incluyen a los pacientes homocigotos para una de estas clases o heterocigotos con cualquier otra clase de mutaciones, se incluyen las mutaciones de clase I, las mutaciones de clase II, o una mutación que carece de clasificación .
En una modalidad, una unidad de dosificación del Compuesto 1 descrito en la presente es útil para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en los pacientes con determinados fenotipos clínicos, por ejemplo, un fenotipo clínico de moderado a leve que por lo general se correlaciona con la cantidad de actividad residual del CFTR en la membrana apical de los epitelios. Estos fenotipos incluyen pacientes que presentan insuficiencia pancreática o pacientes con diagnóstico de pancreatitis idiopática y la ausencia congénita bilateral de los conductos deferentes, o enfermedad pulmonar leve .
La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención son, de preferencia, formulados en forma de dosificación unitaria para una fácil administración y uniformidad de la dosificación. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención serán decididos por el médico que lo atiende dentro del alcance del criterio médico. El nivel de dosis efectivo específico para cualquier paciente particular u organismo dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o concordante con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en el campo médico.
En ciertas modalidades, los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente a niveles de dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y de preferencia de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Será apreciado también que las unidades de dosificación del Compuesto 1 se pueden emplear en terapias de combinación, o sea, las unidades de dosificación del Compuesto 1 se puede administrar concurrentemente con, antes de, o posterior a, uno o más procedimientos médicos o terapéuticos deseados. La combinación particular de terapias (terapéuticas o procedimientos) para emplear en un régimen de combinación tomará en cuenta la compatibilidad de las terapéuticas y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado a alcanzarse. También será apreciado que las terapias empleadas pueden alcanzar un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención se puede administrar concurrentemente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno) , o se pueden alcanzar efectos diferentes (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso) . Como se usa en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir un trastorno particular, o afección, se conocen como "adecuados para el trastorno, o afección, que se está tratando" .
En una modalidad, el agente adicional se selecciona de un. agente mucolítico, broncodilatador, un anti-biótico, un agente anti- infeccioso, un agente anti- inflamatorio, un modulador del CFTR que no sea un compuesto de la presente invención, o un agente nutricional .
En otra modalidad, el agente adicional es un compuesto seleccionado de gentamicina, curcumina, ciclofosfamida , 4 fenilbutirato, miglustat, felodipina, nimodipina, filoxin B, geniestein, apigenina, moduladores de cAMP/cGMP tales como rolipram, sildenafil, milrinona, tadalafilo, amrinona, isoproterenol , albuterol y almeterol, deoxispergualina, inhibidores de HSP 90, inhibidores de HSP 70, inhibidores de proteosomas tales como epoxomicina, lactacistina, etc.
En otra modalidad, el agente adicional es un compuesto descrito en O 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, O 2005120497, o WO 2006101740.
En otra modalidad, el agente adicional es un derivado de benzo (c) quinolizinio que exhibe la actividad de modulación del CFTR o un derivado de benzopirano que exhibe la actividad de modulación del CFTR.
En otra modalidad, el agente adicional es un compuesto descrito en US7202262, US6992096, US20060148864 , US20060148863, US20060035943 , US20050164973 , WO2006110483 , WO2006044456 , WO2006044682 , WO2006044505 , WO2006044503 , WO2006044502, o WO2004091502.
En otra modalidad, el agente adicional es un compuesto descrito en WO2004080972 , WO2004111014 , WO2005035514 , WO2005049018, WO2006002421 , WO2006099256 , WO2006127588 , O WO2007044560.
En otra modalidad, el agente adicional seleccionado de los compuestos descritos en la solicitud de patente de los Estados Unidos núm. serie. 11/165,818, publicada como solicitud de patente publicada de los Estados Unidos núm. 2006/0074075, presentada el 24 de junio de 2005, e incorporada de este modo como referencia en su totalidad. En otra modalidad, el agente adicional es N- (5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil) -4-oxo-lH-quinolina-3-carboxamida. Estas combinaciones son útiles para el tratamiento de los trastornos descritos en la presente incluyendo la fibrosas quística. Estas combinaciones también son útiles en los kits descritos en la presente.
La cantidad del agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor que la cantidad que normalmente se administra en una composición que comprende el agente terapéutico como el único agente activo. Preferentemente, la cantidad del agente terapéutico adicional en las composiciones descritas en la presente estará en el intervalo de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende el agente como el único agente terapéutico activo.
EJEMPLOS Métodos & Materiales Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) Los datos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del Compuesto 1 se recogieron usando una DSC Q100 V9.6 Build 290 (TA Instruments, New Castle, DE) . La temperatura se calibró con indio y la capacidad calorífica se calibró con zafiro. Las muestras de 3-6 mg se pesaron en moldes de aluminio que se ondularon usando tapas con 1 agujero de perno. Las muestras se escanearon desde 25°C hasta 350°C a una velocidad de calentamiento de 1.0°C/min y con una purga de gas nitrógeno de 50 ml/min. Los datos se recogieron por el software Thermal Advantage Q SeriesTM versión 2.2.0.248 y se analizaron por el software Universal Analysis versión 4. ID (TA Instruments, New Castle, DE) . Las cifras reportadas representan los análisis individuales.
Análisis termogravimétrico (TGA) El análisis termogravimétrico (TGA) se realizó con un TGA Q500 V6.3 Build 189 (TA Instruments, New Castle, DE) y se usó para la medición de TGA. La temperatura se equilibró mediante el punto Curie con níquel. Las muestras de 10-20 mg se escanearon desde 25 °C hasta 350°C a una velocidad de calentamiento de 10°C/min. Se usaron una purga de balance de gas nitrógeno de 10 ml/min y una purga de muestra de 90 ml/min. Los datos se recogieron por el software Thermal Advantage Q SeriesTM versión 2.2.0.248 y se analizaron por el software Universal Analysis versión 4. ID (TA Instruments, New Castle, DE) . Las cifras reportadas representan los análisis individuales.
XRPD (Difracción de Polvo de Rayos X) Los datos de difracción de rayos X (XRD) del Compuesto 1 se recogieron en un difractometro de polvo Bruker D8 DISCOVER con un detector de 2 dimensiones HI-STAR y un monocromador de grafito plano. Se usó un tubo sellado de Cu con radiación de Ka a 40 kV, 35mA. Las muestras se colocaron en obleas de silicio de fondo cero a 25 °C. Por cada muestra, dos tramas de datos se recogieron en 120 segundos cada uno a 2 ángulos 2U deferentes: 8 o y 26°. Los datos se integraron con el software GADDS y se fusionaron con el software DIFFRACTplusEVA. Las incertidumbres para las posiciones máximas reportadas fueron ± 0.2 grados .
Descripción de la molienda a chorro El Compuesto 1 no micronizado se tamizó hasta desaglomerarlo antes de colocarlo en la tolva de molino a chorro. Se desecharon todos los tamizados y se recibió un Compuesto 1 limpio antes de su uso. Se añadió el Compuesto 1 no micronizado a la tolva de molino a chorro a una velocidad de alimentación controlada usando gas nitrógeno comprimido. El intervalo de presión de gas fue 40-45/45-70 (Venturi/Molino) PSI y el intervalo de velocidad de alimentación fue 0.5-1.6 Kg/Hora. El Compuesto 1 se micronizó en el molino a través de colisiones partícula-partícula y partícula-pared y el Compuesto 1 procesado se vació en los contenedores de productos micronizados . Se cree que un experto en la materia también puede lograr el Compuesto 1 con un tamaño de partícula favorable a través de un molino de pernos basado, en parte, en las condiciones descritas anteriormente .
Vitride® (hidruro de sodio bis (2-metoxietoxi) aluminio [o NaAlH2 (OCH2CH2OCH3) 2] , 65 % en peso solución en tolueno) se obtuvo de Aldrich Chemicals.
El ácido 2 , 2 -difluoro- 1 , 3 -benzodioxol-5-carboxílico se obtuvo de Saltigo (una filial de Lanxess Corporation) .
En cualquier lugar en la presente solicitud donde un nombre de un compuesto pueda no describir correctamente la estructura del compuesto, la estructura reemplaza el nombre y gobierna.
Síntesis del ácido 3- (6- (1- (2,2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -3 -metilpiridin-2-il)benzoico · HCl .
Fracción de cloruro ácido Síntesis de (2 , 2-difluoro-1, 3 -benzodioxol-5-il) -metanol . 1. Vitride (2 equiv) PhCH3 (10 vol) 2. 10% ac (p/p) NaOH (4 equiv.) rendimiento 86-92% Ácido 2 , 2-difluoro-1, 3 -benzodioxol-5-carboxílico (1.0 eq) disponible comercialmente forma una lechada en tolueno (10 vol) . Se añade Vitride® (2 eq) a través de un embudo de adición a una velocidad para mantener la temperatura a 15-25 °C. Al final de la adición, la temperatura se incrementa hasta 40 °C por 2 h y después se añade 10% (p/p) NaOH (4.0 eq) ac. se adiciona cuidadosamente mediante un embudo de adición manteniendo la temperatura a 40-50 °C. Después de agitar por 30 minutos adicionales, las capas se dejan separar a 40 °C. La fase orgánica se enfría hasta 20 °C, después se lava con agua (2 x 1.5 vol) , se seca (Na2S04) , se filtra, y se concentra para proporcionar (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) -metanol crudo que se usa directamente en la próxima etapa.
Síntesis de 5-clorometil-2 , 2-difluoro-1, 3 -benzodioxol . 1. SOCl2 (1.5 equiv) DMAP (0.01 equiv) MTBE (5 vol) (2 , 2-Difluoro-1 , 3 -benzodioxol-5-il) -metanol (1.0 eq) se disuelve en MTBE (5 vol) . Se añade una cantidad catalítica de DMAP (1 % mol) y se añade S0C12 (1.2 eq) mediante un embudo de adición. Se añade S0C12 a una velocidad para mantener la temperatura en el reactor a 15-25 °C. La temperatura se incrementa hasta 30 °C por 1 hora y después se enfría hasta 20 °C, después se añade agua (4 vol) mediante un embudo de adición manteniendo la temperatura a menos de 30 °C. Después de agitar por 30 minutos adicionales, las capas se dejan separar. La capa orgánica se agita y se añade 10% (p/v) NaOH (4.4 vol) ac .. Después de agitar por 15 a 20 minutos, las capas se dejan separar. Después la fase orgánica se seca (Na2S04) , se filtra, y se concentra para proporcionar 5-clorometil-2 , 2-difluoro-1 , 3 -benzodioxola crudo que se usa directamente en la próxima etapa.
Síntesis de (2 , 2-difluoro-1, 3 -benzodioxol-5-il) - acetonitrilo . 1. NaCN (1.4 equiv) DMSO (3 vol) 30-40 grados C Una solución de 5-clorómetil-2 , 2-difluoro-1, 3- benzodioxola (1 eq) en DMSO (1.25 vol) se añade a una lechada de NaCN (1.4 eq) en DMSO (3 vol) manteniendo la temperatura entre 30-40 °C. La mezcla se agita por 1 hora y después se añade agua (6 vol) seguida de MTBE (4 vol) . Después de agitar por 30 min, las capas se separan. La capa acuosa se extrae con MTBE (1.8 vol). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (1.8 vol), se secan (Na2S04) , se filtran, y se concentran para proporcionar (2 , 2-difluoro-1 , 3 -benzodioxol- 5 - il) -acetonitrilo crudo (95%) que se usa directamente en la próxima etapa.
Síntesis de (2 , 2 -difluoro- 1, 3 -benzodioxol-5-il) - ciclopropanocarbonitrilo . l -bromo-2-cloroetano ( 1.5 equiv) 50% KOH (5.0 equiv) Oct4NBr (0.02 equiv) 70 grados C rendimiento 80-100% Una mezcla de (2 , 2-difluoro-1 , 3-benzodioxol-5- acetonitrilo (1.0 eq) , 50 % en peso KOH acuoso (5.0 eq) 1-bromo-2-cloroetano (1.5 eq) , y Oct4NBr (0.02 eq) se calienta a 70 °C por 1 h. La mezcla de reacción se enfría, después se le da un tratamiento final con MTBE y agua. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, después el solvente se elimina para proporcionar (2 , 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) -ciclopropanocarbonitrilo .
Síntesis del ácido 1- (2 , 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) -ciclopropanocarboxílico . 10% ácido cítrico ac. (8 vol) rendimiento 69% (2 , 2 -difluoro- 1 , 3-benzodioxol-5-il) -ciclopropanocarbonitrilo se hidroliza usando 6 M NaOH (8 equiv) en etanol (5 vol) a 80 °C toda la noche. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y se evapora etanol al vacío. El residuo se toma en agua y MTBE, se añadió 1 M HCl y las capas se separan. Después la capa MTBE se trató con diciclohexilamina (0.97 equiv). La lechada se enfría hasta 0 °C, se filtra y se lava con heptano para dar la sal DCHA correspondiente. La sal se toma en MTBE y 10% ácido cítrico y se agita hasta que todos los sólidos se disuelven. Las capas se separan y la capa MTBE se lava con agua y salmuera. El intercambio de solvente por heptano seguido por filtración da ácido 1- (2 , 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) -ciclopropanocarboxílico después de secar en un horno de vacío a 50 °C toda la noche.
Síntesis de cloruro 1- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) -ciclopropanocarbonilo.
S0C12, El ácido 1- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) -ciclopropanocarboxílico (1.2 eq) forma una lechada en tolueno (2.5 vol) y la mezcla se calienta hasta 60 °C. Se añade S0C12 (1.4 eq) mediante un embudo de adición. El tolueno y S0C12 se destilan de la mezcla de reacción después de 30 minutos. Se añade tolueno adicional (2.5 vol) y se destila nuevamente .
Fracción amina Síntesis de terc-butil-3- (3-metilpiridin-2-il)benzoato. 2-Bromo-3 -metilpiridina (1.0 eq) se disuelve en tolueno ;i2 vol). Se añade K2C03 (4.8 eq) seguido por agua (3.5 vol) y la mezcla se calienta hasta 65 °C bajo una corriente de N2 por 1 hora. Después se añaden ácido 3-(t-butoxicarbonil) fenilborónico (1.05 eq) y Pd (dppf ) Cl2 · CH2C12 (0.015 eq) y la mezcla se calienta hasta 80 °C. Después de 2 horas, se elimina la fuente de calor, se añade agua (3.5 vol) y las capas se dejan separar. La fase orgánica después se lava con agua (3.5 vol) y se extrae con 10% de ácido metanosulfónico acuoso (2 eq MsOH, 7.7 vol). La fase acuosa se hace básica con 50% de NaOH (2 eq) acuoso y se extrae con EtOAc (8 vol) . La capa orgánica se concentra para proporcionar terc-butil-3- ( 3 -metilpiridin-2 - il ) benzoato (82%) crudo que se usa directamente en la próxima etapa.
Síntesis de 2 - (3 - ( erc-butoxicarbonil) fenil) -3 -metilpiridin-l-óxido. terc-Butil-3- (3 -metilpiridin-2 -il ) benzoato (1.0 eq) se disuelve en EtOAc (6 vol) . Se añade agua (0. 3 vol) seguido por urea-peróxido de hidrógeno (3 eq) . Se añade el anhídrido ftálico (3 eq) en forma de porciones como un sólido para mantener la temperatura en el reactor por debajo de 45 °C. Después que se completa la adición de anhídrido ftálico, la mezcla se calienta hasta 45 °C. Después de agitarse por unas 4 horas adicionales, se elimina la fuente de calor. Se añade 10% p/p Na2S03 (1.5 eq) acuoso mediante un embudo de adición. Después que se completa la adición de Na2S03, la mezcla se agita por unos 30 minutos adicionales y las capas se separan. La capa orgánica se agita y se añade 10% p/p Na2C03 (2 eq) ac .. Después de agitar por 30 minutos, las capas se dejan separar. La fase orgánica se lava con 13% p/v NaCl ac .. Después, la fase orgánica se filtra y se concentra para proporcionar 2- (3- ( terc-butoxicarbonil ) fenil) -3 -metilpiridin-1-óxido (95%) crudo que se usa directamente en la próxima etapa .
Síntesis de terc-butil-3 - (6-amino-3-metilpiridin-2-il) benzoato .
Una solución de 2 - (3- ( te.rc-butoxicarbonil ) fenil) -3 -metilpiridin-l-óxido (1 eq) y piridina (4 eq) en MeCN (8 vol) se calienta hasta 70 °C. Una solución de anhídrido metanosulfónico (1.5 eq) en MeCN (2 vol) se añade por 50 min mediante un embudo de adición manteniendo la temperatura a menos de 75 °C. La mezcla se agita por unas 0.5 horas adicionales después que la adición se completa. Después, la mezcla se deja enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añade etanolamina (10 eq) mediante un embudo de adición. Después de agitar por 2 horas, se añade agua (6 vol) y la mezcla se enfría hasta 10 °C. Después de agitar por 3 horas NLT, el sólido se recoge por filtración y se lava con agua (3 vol), 2:1 MeCN/agua (3 vol), y MeCN (2 x 1.5 vol). El sólido se seca hasta un peso constante (<1% de diferencia) en un horno de vacío a 50 °C con un purgado ligero con N2 para proporcionar terc-butil -3 - (6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato como un sólido amarillo-rojizo (53% de rendimiento) .
Síntesis de 3- (6- (1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -3-metilpiridin-2-il) -t-butilbenzoato .
El cloruro ácido crudo se disuelve en tolueno (2.5 vol basado en cloruro ácido) y se añade mediante un embudo de adición a una mezcla de terc-butil-3- (6-amino-3-metilpiridin- 2- il) benzoato (1 eq) , dimetilaminopiridina (DMAP, 0.02 eq) , y trietilamina (3.0 eq) en tolueno (4 vol basado en terc-butil- 3- (6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato) . Después de 2 horas, se añade agua (4 vol basado en terc-butil-3- (6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato) a la mezcla de reacción. Después de agitar por 30 minutos, las capas se separan. Después la fase orgánica se filtra y se concentra para proporcionar un aceite espeso de 3-(6-(l-(2,2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -3-metilpiridin-2-il) -t-butilbenzoato (producción de crudo cuantitativo) . Se añade MeCN (3 vol basado en producto crudo) y se destila hasta que ocurre la cristalización. Se añade agua (2 vol basado en producto crudo) y la mezcla se agita por 2 h. El sólido se recoge por filtración, se lava con 1:1 (por volumen) MeCN/agua (2 x 1 vol basado en producto crudo) , y se seca parcialmente en el filtro al vacío. El sólido se seca hasta un peso constante (<1% de diferencia) en un homo de vacío hasta 60 °C con un purgado ligero con N2 para proporcionar 3-(6- (1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -3-metilpiridin-2-il) -t-butilbenzoato como un sólido marrón.
Síntesis del ácido 3- (6- (1- (2, 2-difluorobenzo [d] [l,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -3-metilpiridin-2-il)benzoico · sal de HC1.
• HC1 A una lechada de 3- (6- (l- (2, 2-difluorobenzo [d] [l, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -3-metilpiridin-2-il) -t-butilbenzoato (1.0 eq) en MeCM (3.0 vol) se añade agua (0.83 vol) seguida de HC1 acuoso concentrado (0.83 vol) . La mezcla se calienta hasta 45 ± 5 °C. Después de agitarse de 24 a 48 horas la reacción se completa y la mezcla se deja enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añade agua (1.33 vol) y la mezcla se agita. El sólido se recoge por filtración, se lava con agua (2 x 0.3 vol), y se seca parcialmente en el filtro al vacío. El sólido se seca hasta un peso constante (<1% de diferencia) en un horno de vacío hasta 60 °C con un purgado ligero con N2 para proporcionar ácido 3- (6- (1- (2 , 2- difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -3- metilpiridin-2-il) benzoico · HCl como un sólido color hueso.
Síntesis del ácido 3- (6- (1- (2, 2- difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -3 - metilpiridin-2-il)benzoico (Compuesto 1 de Forma I) .
Compuesto 1 en Forma I Una lechada de ácido 3- (6- (1- (2, 2- difluorobenzo [d] [1 , 3 ] dioxol -5 - il ) ciclopropanocarboxamida) -3- metilpiridin-2-il) benzoico · HCl (1 eq) en agua (10 vol) se agita a temperatura ambiente. Se toma una muestra después de agitar por 24 horas. La muestra se filtra y el sólido se lava con agua (2 x) . La muestra sólida se somete a análisis DSC. Cuando el análisis DSC indica la conversión completa para el Compuesto 1, el sólido se recoge por filtración, se lava con agua (2 x 1.0 vol) , se seca parcialmente en el filtro al vacío. El sólido se seca hasta un peso constante (<1% de diferencia) en un horno de vacío hasta 60 °C con un purgado ligero con N2 para proporcionar el Compuesto 1 como un sólido color hueso (98% rendimiento) .
Síntesis del ácido 3- (6- (1- (2,2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -3 -metilpiridin-2-il)benzoico (Compuesto 1 de Formula I) usando agua y base.
Compuesto 1 de Forma I A una lechada de ácido 3- (6- (1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -3-metilpiridin-2-il) benzoico · se añade HC1 (1 eq) en agua (10 vol) se agita a temperatura ambiente 50% p/p NaOH (2.5 eq) ac.. La mezcla se agita por 15 min NLT o hasta una solución homogénea. Se añade HCl (4 eq) concentrado para cristalizar el Compuesto 1. La mezcla se calienta hasta 60 °C o 90 °C si es necesario para reducir el nivel de t-butilbenzoato éster. La mezcla se calienta hasta que el análisis de HPLC indica NMT 0.8% (AUC) t-butilbenzoato éster. Después la mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y el sólido se recoge por filtración, se lava con agua (3 x 3.4 vol) , y se seca parcialmente en el filtro al vacío. El sólido se seca hasta un peso constante (<1% de diferencia) en un horno de vacío hasta 60 °C con un purgado ligero con N2 para proporcionar el Compuesto 1 como un sólido color hueso (97% de rendimiento) .
Síntesis del ácido 3 - (6- (1- (2 , 2 -difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida) -3 -metilpiridin-2-il)benzoico (Compuesto 1 de Forma I) directamente de benzoato.
Compuesto 1 de Forma I Una solución de 3 - ( 6 - ( 1 - ( 2 , 2 -dif luorobenzo [d] [1,3] dioxol - 5 - i 1 ) ciclopropanocarboxamida) - 3 -met i lp i ridin- 2 - i 1 ) - t -but i lbenzoato (1.0 eq) en ácido fórmico (3.0 vol) se calienta hasta 70 ± 10 °C. La reacción continúa hasta que se completa (NMT 1.0% AUC 3 - ( 6 - ( 1 - ( 2 , 2 -di f luorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol - 5 - i 1 ) ciclopropanocarboxamida) - 3 -met ilpir idin- 2 - il ) -t-but i lbenzoato ) o calentando por 8 h NMT. La mezcla se deja enfriar hasta temperatura ambiente. La solución se añade al agua (6 vol) caliente a 50 °C y la mezcla se agita. La mezcla después se calienta hasta 70 ± 10 °C hasta que el nivel de 3 - ( 6 - ( 1 - ( 2 , 2 -dif luorobenzo [d] [1,3] dioxol - 5 - i 1 ) ciclopropanocarboxamida) - 3 -met i lpiridin- 2 - i 1 ) -t-but i lbenzoato sea NMT 0.8% (AUC) . El sólido se recoge por filtración, se lava con agua (2 x 3 vol) , y se seca parcialmente en el filtro al vacío. El sólido se seca hasta un peso constante (<1% de diferencia) en un horno de vacío hasta 60 °C con un purgado ligero con N2 para proporcionar el Compuesto 1 de Forma I como un sólido color hueso.
Un patrón de difracción de rayos X calculado de una estructura de cristal sencilla del Compuesto 1 en la Forma I se muestra en la Figura 1. La Tabla 1 enumera los picos calculados para la Figura 1.
Tabla 1 Un patrón de difracción de rayos X en polvo real Compuesto 1 en la Forma I se muestra en la Figura 2. Tabla 2 enumera los picos reales para la Figura 2.
Tabla 2 Una superposición de un patrón de difracción de rayos X que se calcula a partir de la estructura de un cristal simple del Compuesto 1 en la Forma I, y un patrón de difracción de rayos X en polvo real del Compuesto 1 en la Forma I se muestra en la Figura 3. La superposición muestra una buena concordancia entre las posiciones de los picos calculado y real, la diferencia es sólo de aproximadamente 0.15 grados.
Las trazas DSC del Compuesto 1 en la Forma I se muestran en la Figura 4. La fusión para el Compuesto I en la Forma I se produce a aproximadamente 204 0 C.
Las imágenes de la conformación del Compuesto 1 en la Forma I que se basa en el análisis de rayos X del cristal simple se muestran en las Figuras 5-8. Las Figuras 6-8 muestran enlaces de hidrógeno entre los grupos de ácido carboxílico de un dímero y el consiguiente apilamiento que se produce en el cristal. La estructura cristalina revela un empaquetado denso de las moléculas. El Compuesto 1 en la Forma I es monoclínico, P2i/n, con las siguientes dimensiones de la unidad de celda: a 4.9626 (7) Á, b = 12.299(2) Á, c = 33.075 (4) Á, ß = 93.938(9) °, V = 2014.0 Á3 , Z = 4. La densidad del Compuesto 1 en la Forma I calculada a partir de los datos estructurales es 1,492 g/cm3 a 100 K.
Los espectros de 1HNMR del Compuesto 1 se muestran en las Figuras 9-11 (Figuras 9 y 10 representan el Compuesto 1 en la Forma I en una suspensión de 50 mg/ml , 0,5 metil ce lulosa -pol i sorbat o 80, y la Figura II representa el Compuesto 1 como una sal HC1) .
La Tabla 3 a continuación enumera datos analíticos adicionales para el Compuesto 1.
Tabla 3 Comp . LC/MS LC/RT NMR Núm . M+l min H NMR (400 MHz , DMSO- d6) 9.14 (s, 1H) , 7.99-7. 93 (m, 3H) , 7.80-7. 78 (m, 1H) , 1 453.3 1.93 7.74-7. 72 (m, 1H) , 7.60-7. 55 (m, 2H) , 7.41-7. 33 (m, 2H) , 2.24 (S, 3H) , 1.53-1. 51 (m, 2H) , 1. 19-1.17 (m , 2H) .
ENSAYOS > Ensayos para detectar y medir las propiedades de corrección de AF508-CFTR de los compuestos Métodos ópticos del potencial de membrana para el ensayo de las propiedades de modulación de AF508-CFTR de los compuestos El ensayo óptico del potencial de membrana usó sensores FRET sensibles al voltaje descritos por González y Tsien (Véase , González, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, y González, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir los cambios de fluorescencia, tales como el Voltage/Ion Probé Reader (VIPR) (Véase, González, J. E., K. Oades, y otros, (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en el cambio de la transferencia de energía resonante de fluorescencia (FRET) entre la membrana soluble, tintes sensibles al voltaje, DiSBAC2 (3) , y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que se une a la hoja externa de la membrana plasmática y actúa como un donante FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) causan que DiSBAC2(3) que se carga negativamente se redistribuya a través de la membrana plasmática y la cantidad de transferencia de energía a partir de CC2-DMPE cambia como consecuencia. Los cambios en la emisión de fluorescencia se controlaron mediante el uso de VIPR™ II, que es un controlador integrado de líquidos y un detector fluorescente diseñado para llevar a cabo la detección, que se basa en placas de microtitulación de 96 ó 384 pocilios. 1. Identificación de los compuestos de corrección Para identificar pequeñas moléculas que corrigen el defecto de tráfico asociado a AF508-CFTR, se desarrolló un formato de ensayo HTS de adición simple. Las células se incubaron en un medio libre de suero durante 16 horas a 37 0 C en presencia o ausencia (control negativo) del compuesto de ensayo. Como control positivo, las células en placas de 384 pocilios se incubaron durante 16 horas a 27 0 C a "la temperatura correcta" AF508-CFTR. Las células se lavaron posteriormente 3 veces con solución de Ringer rebs y se cargaron con los tintes sensibles al voltaje. Para activar AF508-CFTR, 10 µ? de forskolina y el potenciador de CFTR, la genisteína (20 µ?) , se añadieron a cada pocilio junto con medio libre de Cl". La adición del medio libre de Cl'promovió el eflujo de Cl" en respuesta a la activación de AF508-CFTR y la resultante despolarización de la membrana se supervisó ópticamente mediante el uso de los tintes de sensor de voltaje que se basan en FRET. 2. Identificación de compuestos potenciadores Para identificar potenciadores de AF508-CFTR, se desarrolló un ensayo HTS de formato de doble adición. Durante la primera adición, un medio libre de Cl" con o sin sustancia de ensayo se añadió a cada pocilio. Después de 22 segundos, una segunda adición de medio libre de Cl" que contenía forskolina 2 - 10 µ? se agregó para activar el AF508-CFTR. La concentración extracelular de Cl" después de dos adiciones fue de 28 mM, la cual promovió el eflujo de Cl" en respuesta a la activación del AF508-CFTR y la despolarización de la membrana resultante se supervisó ópticamente con los tintes de sensor de voltaje que se basan en FRET. 3. Soluciones Solución baño #1: (en mM) NaCl 160, KC1 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4 con NaOH.
Solución baño libre de cloruro: Las sales de cloruro en la solución baño #1 se sustituyen con sales de gluconato.
Se preparó como una solución madre 10 mM en DMSO y se almacenó a -20 °C.
Se preparó como un patrón 10 mM en DMSO y se almacenó a -20°C. 4. Cultivo celular Los fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan de forma estable el AF508-CFTR se usaron para la medición óptica del potencial de membrana. Las células se mantuvieron a 37 ° C en 5% de C02 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco que se suplemento con glutamina 2 mM, 10% de suero fetal bovino, 1 x NEAA, ß-??, 1 x penicilina/estreptomicina, y 25 mM HEPES en frascos de cultivo de 175 cm2. Para todos los ensayos ópticos, las células se sembraron a 30000/pocillo en placas de 384 pocilios recubiertos con Matrigel y se cultivaron durante 2 horas a 37 ° C antes de cultivarlas a 27 ° C durante 24 horas para el ensayo potenciador. Para los ensayos de corrección, las células se cultivaron a 27 0 C o 37 0 C con y sin compuestos por 16 - 24 horas.
Los ensayos electrofisiológicos para analizar las propiedades de modulación de AF508-CFTR de los compuestos 1. Ensayo en cámaras Ussing Los experimentos en cámaras Ussing se realizaron en células epiteliales polarizadas que expresan el AF508-CFTR para la caracterización adicional de los moduladores de AF508-CFTR identificados en los ensayos ópticos. Las células epiteliales frtAF508-CFTR gue crecieron sobre insertos de cultivos celulares Costar Snapwell, se montaron en una cámara Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) , y las monocapas se cortocircuitaron continuamente mediante el uso de un sistema de pinzas de voltaje (Departamento de Bioingeniería, Universidad de Iowa, IA, y, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) . La resistencia transepitelial se midió mediante la aplicación de un pulso de 2 mV. En estas condiciones, los epitelios FRT demostraron resistencias de 4 Kn/cm2 o más. Las soluciones se mantuvieron a 27 ° C y se burbujearon con aire. El potencial de desviación del electrodo y la resistencia del fluido se corrigieron usando un inserto libre de células. En estas condiciones, la corriente refleja el flujo de Cl'a través de AF 508-CFTR que se expresa en la membrana apical. El Isc se obtuvo digitalmente mediante el uso de una interfaz MP100A-CE y el software AcqKnowledge (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA) . 2. Identificación de los compuestos de corrección El protocolo típico usó un gradiente de concentración de Cl" de la membrana basolateral a la apical. Para configurar este gradiente, se usó un timbre normal en la membrana basolateral, mientras que el NaCl apical se sustituyó por el gluconato de sodio equimolar (se ajustó a pH 7.4 con NaOH) para dar un gran gradiente de concentración de Cl" a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron con monocapas intactas. Para activar completamente el AF508-CFTR, la forskolina (10 µ?) y el inhibidor de la PDE, IBMX (100 µ?) , se aplicaron seguido por la adición del potenciador CFTR, la genisteína (50 µ?) .
Como se observó en otros tipos de células, la incubación de FRT a bajas temperaturas, en las células que expresan establemente AF508-CFTR aumenta la densidad funcional de CFTR en la membrana plasmática. Para determinar la actividad de los compuestos de corrección, las células se incubaron con 10 µ de la sustancia de ensayo durante 24 horas a 37 ° C y posteriormente se lavaron 3 x antes de registrar. El Isc mediado por el cAMP- y la genisteína en las células tratadas con el compuesto se normalizó a 27 ° C y los controles a 37 ° C y se expresa como porcentaje de la actividad. La pre incubación de las células con el compuesto de corrección aumentó significativamente el ISc mediado por el cA P- y por la genisteína en comparación con los controles a 37 ° C. 3. Identificación de los compuestos potenciadores El protocolo típico usó un gradiente de concentración de Cl" de la membrana basolateral a la apical. Para regular este gradiente, se usó un solución de Ringer normal en la membrana basolateral y se permeabilizó con nistatina (360 µg/ml) , mientras que el NaCl apical se sustituyó por el gluconato de sodio equimolar (titulado a pH a 7.4 con NaOH) para dar una gran gradiente de concentración de Cl" a través del epitelio. Todos los experimentos se llevaron a cabo 30 minutos después de la permeabilización con nistatina. La forskolina (10 µ?) y todos los compuestos del ensayo se añadieron a ambos lados de los insertos del cultivo celular. La eficacia de los potenciadores del AF508-CFTR putativos se comparó con la del potenciador conocido, la genisteína. 4. Soluciones Solución basolateral (en mM) : NaCl (135), CaCl2 (1.2), MgCl2 (1.2), K2HP04 (2.4), KHP04 (0.6), ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N' -2-etanosulfonico (HEPES) (10), y dextrosa (10) . La solución se tituló a pH 7.4 con NaOH.
Solución apical (en mM) : Igual a la solución basolateral donde el NaCl se sustituyó por gluconato de Na (135) . 5. Cultivo celular Las células epiteliales de rata Fisher (FRT) que expresan AF508-CFTR (FRTFSO8-CFTR) se usaron para experimentos con cámaras Ussing para los moduladores de AF508-CFTR putativos identificados en el análisis óptico. Las células se cultivaron sobre insertos de cultivos celulares Costar Snapwell y se cultivaron durante cinco días a 37 ° C y 5% de C02 en medio F-12 de Ham modificado por Coon suplementado con 5% de suero fetal bovino, 100 U/ml de penicilina, y 100 ug/ml de estreptomicina. Antes de su uso para la caracterización de la actividad potenciadora de los compuestos, las células se incubaron a 27 ° C durante 16-48 horas para corregir el AF508-CFTR. Para determinar la actividad de los compuestos de corrección, las células se incubaron a 27 ° C o 37 ° C con y sin los compuestos por 24 horas. 6. Registros de células enteras La corriente macroscópica (I¿F5OS) de AF508-CFTR con corrección de temperatura y del compuesto de ensayo se controló en las células NIH3T3 que expresaban establemente el AF508-CFTR mediante el uso del parche perforado, el registro de células enteras. En pocas palabras, los registros de fijación de voltaje de I¿FSO8 se realizaron a temperatura ambiente mediante el uso de un amplificador de fijación de voltaje Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA) . Todas los registros se obtuvieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron a paso bajo a 1 kHz . Las pipetas tenían una resistencia de 5-6 ?O cuando se llenaron con la solución intracelular . Bajo estas condiciones de registro, el potencial de inversión calculado para Cl" (ECi) a temperatura ambiente fue -28 mV. Todos los registros tuvieron una resistencia al sellado > 20 GQ y una resistencia en serie < 15 ?O. La generación de pulsos, la adquisición de datos y análisis se realizaron mediante el uso de una PC equipada con un interfaz Digidata 1320 A/D en conjunto con Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). El baño contenía <250 µ? de solución salina y se perfundió continuamente a una velocidad de 2 ml/min mediante el uso de un sistema de perfusión por gravedad. 7. Identificación de los compuestos de corrección Para determinar la actividad de los compuestos de corrección para el aumento de la densidad de los AF508-CFTR funcionales en la membrana plasmática, se usaron las técnicas descritas anteriormente de perforación-registro de parche para medir la densidad de corriente después de un tratamiento de 24 horas con los compuestos de corrección. Para activar completamente el AF508-CFTR, se añadieron a las células 10 µ? de forskolina y 20 µ de genisteína. Bajo nuestras condiciones de registro, la densidad de corriente después de la incubación de 24 horas a 27 ° C fue mayor que la que se observó después de la incubación de 24 horas a 37 ° C'. Estos resultados son consistentes con los efectos conocidos de la incubación a baja temperatura sobre la densidad del AF508-CFTR en la membrana plasmática. Para determinar los efectos de los compuestos de corrección sobre la densidad de corriente de CFTR, las células se incubaron con 10 µ? de la sustancia de ensayo durante 24 horas a 37 ° C y la densidad de corriente se comparó con los controles de 27 ° C y 37 ° C (% de actividad) . Antes de registrar, las células se lavaron 3 x con medio de registro extracelular para eliminar cualquier resto de sustancia de ensayo. La preincubación con 10 µ? de compuestos de corrección aumentó significativamente la dependencia de la corriente al cA P y a la genisteína en comparación con los controles a 37 0 C. 8. Identificación de los compuestos potenciadores La capacidad de los potenciadores de AF508-CFTR para aumentar la corriente ( lapsos ) macroscópica de AF508-CFTR Cl" en las células NIH3T3 que expresan establemente el AF508-CFTR también se investigó mediante el uso de técnicas de registro de parche perforado. Los potenciadores que se identificaron a partir de los ensayos ópticos evocaron un aumento dependiente de la dosis en ILESOS con una potencia y eficacia similar que la que se observó en los ensayos ópticos. En todas las células que se examinaron, el potencial de inversión antes y durante la aplicación del potenciador fue de alrededor de -30 mV, que fue la ECi (-28 mV) que se calculó . 9. Soluciones Solución intracelular (en mM) : Cs-aspartata (90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES (10), y 240 g/ml anfotericina-B (pH se ajustó a 7.35 CON CsOH) .
Solución extracelular (En mM) : iV-metil -D-glucamina (NMDG) -Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (pH se ajustó a 7.35 con HCl) . 10. Cultivo celular Los fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan de forma estable el AF508-CFTR se usaron para los registros de células enteras. Las células se mantuvieron a 37 ° C en 5% de C02 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco que se suplemento con glutamina 2 mM, 10% de suero fetal bovino, 1 x NEAA, ß-??, 1 x penicilina/estreptomicina, y 25 mM HEPES en frascos de cultivo de 175 cm2. Para los registros de células enteras, se sembraron 2500 - 5000 células en cubreobjetos de vidrio cubiertos de poli-L-lisina y se cultivaron durante 24 - 48 horas a 27 ° C antes de usarlas para probar la actividad de los potenciadores , y se incubaron con o sin el compuesto de corrección a 37 ° C para medir la actividad de los correctores. 11. Registros de un solo canal La actividad de un solo canal de las células NIH3T3 con corrección de temperatura que expresaban establemente AF508-CFTR y la actividad de los compuestos potenciadores se observaron mediante el uso de parches de membrana extirpados de adentro hacia afuera. En resumen, los registros de fijación de voltaje de un solo canal se realizaron a temperatura ambiente con un amplificador de fijación de voltaje Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.) . Todos los registros se obtuvieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron a paso bajo a 400 Hz . Las pipetas de parches se fabricaron de vidrio Corning Kovar Sealing #7052 (World Precisión Instruments, Inc., Sarasota, FL) y tuvieron una resistencia de 5 - 8 MW cuando se llenaron con la solución extracelular . El AF508-CFTR se activó después de la escisión, mediante la adición de Mg-ATP 1 mM, y 75 nM de la subunidad catalítica de la proteína cinasa dependiente de cAMP, (PKA, Promega Corp. Madison, WI) . Después que se estabilizó la actividad del canal, el parche se perfundió mediante el uso de un sistema de microperfusión impulsado por gravedad. La entrada se colocó al lado del parche, lo que resultó en un cambio completo de la solución en 1 - 2 seg. Para mantener la actividad AF508-CFTR durante la perfusión rápida, se añadió a la solución de baño el inhibidor de fosfatasa no específico "F (10 mM NaF) . Bajo estas condiciones de registro, la actividad del canal se mantuvo constante durante la duración del registro de parches (hasta 60 min) . Las corrientes producidas por la carga positiva que se mueve desde la solución intracelular hacia la extracelular (los aniones se mueven en la dirección opuesta) se mostraron como corrientes positivas. El potencial de la pipeta (Vp) se — mantuvo a 80 mV.
La actividad del canal se analizó desde los parches de membrana que contienen < 2 canales activos. El número máximo de aperturas simultáneas determinó el número de canales activos en el curso de un experimento. Para determinar la amplitud de la corriente de un canal simple, los datos registrados a partir de 120 segundos de la actividad de AF508-CFT se filtraron "fuera de línea" a 100 Hz y luego se usaron para la construcción de histogramas de amplitud de todos los puntos que se equiparon con funciones multi-Gaussianas mediante el uso del software Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. Francia) . La corriente microscópica total y la probabilidad de apertura (P0) se determinaron a partir de los 120 segundos de la actividad del canal. La P0 se determinó mediante el uso del software Bio-Patch o de la relación PD = I/i(N), donde I = corriente media, i = amplitud de la corriente del canal simple, y N = número de canales activos en el parche. 12. Soluciones Solución extracelular (en mM) : NMDG (150) , ácido aspártico (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2), y HEPES (10) (pH se ajustó a 7.35 con Tris base) .
Solución intracelular (en mM) : NMDG-C1 (150) , gCl2 (2) , EGTA (5), TES (10), y Tris base (14) (pH se ajustó a 7.35 con HC1) . 13. Cultivo celular Los fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan AF508-CFTR de forma estable se usaron para los registros de fijación de membrana con escisión de membrana. Las células se mantienen a 37 ° C en 5% de a¼ y 90% de humedad en el medio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado con glutamina 2 mM, 10% de suero fetal bovino, 1 x MEAA, ß-??, 1 x penicilina/estreptomicina, y HEPES 25 mM en frascos de cultivo de 175 cm2. Para los registros de un canal simple, se sembraron 2500 - 5000 células en cubreobjetos de vidrio recubiertos de poli-L-lisina y se cultivan durante 24-48 horas a 27 0 C antes de su uso.
Usando los procedimientos descritos anteriormente, la actividad, es decir, EC50, del Compuesto 1 se midió y se muestra en la Tabla 4.
TABLA 4 Intervalos IC50/EC50 : +++ <= 2.0 < ++ <= 5.0 < + Intervalos Porcentaj eActividad : + <= 25.0 < ++ <= 100 .0 < +++ Comp . Intervalo IntervaloMáxEficaeia Núm. EC50 1 +++ +++ Preparación de cápsulas del Compuesto 1.
Una cápsula que comprende el Compuesto 1 se preparó con s componentes y cantidades enumeradas en la Tabla 5.
Tabla 5 Las cápsulas que comprenden el Compuesto 1 se prepararon n los componentes y cantidades enumeradas en la Tabla 6.
Tabla 6 Equipos/ roceso Equipos • Tamiz manual de malla 30 • Licuadora V con depósito de 4 litros • Equipo para mezcla de muestreo • Máquina rellenadora de cápsulas In-cap • Cápsulas Coni-Snap, de Capsugel tamaño 1 de gelatina blanco opaco, • Equipo de prueba en el proceso (equipo de clasificación de peso y equilibrio) • Botellas de HDPE de 75 ce y tapas Selección/pesaje El Compuesto 1 se seleccionará antes del pesaje de los lotes. Aproximadamente 5% de exceso de material se pesó y se pasó a través de un tamiz de malla 30 para desaglomerar el material. Después que se selecciona el material, se vuelve a pesar de acuerdo a la cantidad necesaria para la mezcla.
La selección previa al pesaje de los lotes no es necesaria para todas las materias primas, pero todos los materiales deben pasar a través de un tamiz de malla de 30 antes de su mezcla.
Mezcla La mezcla (pre-lubricación 1) : Una licuadora V con depósito de 4 litros se cargará en el siguiente orden: 1) ¾ Lactosa total (Fast-Flo 316) 2) Compuesto 1 molido a chorro 3) Dióxido de silicio coloidal 4) Lauril sulfato de sodio Los materiales se mezclaran durante 5 minutos a la velocidad establecida.
Mezclado (pre-lubricación 2) : Los excipientes siguientes se añadirán a la licuadora V en este orden: 1) ½ Lactosa total (Fast-Flo 316) 2) Glicolato sódico de almidón (Explotab) 3) Celulosa microcristalina (Avicel PH-101) Los materiales se mezclaran durante 20 minutos a la velocidad establecida.
Mezclado (pos -lubricación) : Después que se completa el mezclado con pre-lubricación, el estearato de magnesio se desaglomerá mediante el uso de un tamiz de malla 30, se añadirá a la licuadora V, y se mezclará con otras materias primas durante 5 minutos a la velocidad establecida.
Rellenado de la cápsula Una vez que la mezcla final se complete, la mezcla se transfiere a una máquina rellenadora de cápsulas. Las cápsulas de gelatina que se usan son cápsulas Coni-Snap, de Capsugel tamaño 1 de gelatina blanco opaco.
Las cápsulas se deben equilibrar en la encapsulación por 1-3 horas antes de la determinación del peso de la cubierta de la cápsula. El peso de la cubierta de la cápsula se determinará tomando el promedio de tres muestras de 10 cubiertas de las cápsulas. Las muestras se tomarán de diferentes áreas del contenedor a granel. El peso ideal de llenado es de 210 mg, por lo tanto el peso ideal en el proceso será de 210 mg + peso promedio de la cápsula. El intervalo de peso aceptable será de +/- 5% (272-300 mg si se supone un peso de cubierta de la cápsula de 76 mg de peso. El peso real de la cubierta se determinará antes de la encapsulación) .
Una vez que el peso ideal se logra, las cápsulas se recogerán y el peso promedio se determinará (10 cápsulas de placebo y 5 cápsulas para los lotes que contienen activos) . El peso individual de por lo menos 5 cápsulas también se debe determinar para evaluar la variabilidad de cápsula a cápsula. El peso se revisará cada 15 minutos mediante la determinación del peso promedio de 10 cápsulas (placebo) o 5 (activas) . El peso individual de 5 cápsulas también se debe registrar. El procedimiento de ajuste de peso anterior se repetirá si el peso promedio no está dentro del intervalo.
Las cápsulas que pueden usarse se clasificarán mediante el uso del intervalo de peso de +/-5% del ideal.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (77)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Una unidad de dosificación caracterizada porque comprende 25 a 400 mg de ácido 3-(6-(l-(2,2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) benzoico.
2. La unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad de ácido 3- (6- (1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) benzoico es 100 a 300 mg.
3. La unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad de ácido 3- (6- (1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2 - il ) benzoico es 200 mg.
4. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el ácido 3 - (6 - ( 1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1 , 3] dioxol- 5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il)benzoico posee uno o más picos a 15.2 a 15.6 grados, 16.1 a 16.5 grados, y 14.3 a 14.7 grados en una difracción de rayos X en polvo obtenida usando radiación de Cu K alfa.
5. La unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el ácido 3 - ( 6 - ( 1- ( 2 , 2 -difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il)benzoico posee uno o más picos a aproximadamente 15.4, 16.3, y 14.5 grados.
6. La unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 4 ó 5, caracterizada porque el ácido 3-(6-(l- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2 - il ) benzoico posee un pico a 14.6 a 15.0 grados.
7. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizada porque el ácido 3- (6- (1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2 - il ) benzoico se caracteriza, además, por un pico a 14.8 grados.
8. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizada porque el ácido 3- (6- (1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2 - il ) benzoico posee un pico a 17.6 a 18.0 grados.
9. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizada porque el ácido 3- (6- (1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2 - il ) benzoico posee un pico a 17.8 grados.
10. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizada porque el ácido 3 - (6 -( 1- ( 2 , 2 -difluorobenzo [d] [1 , 3] dioxol-5 -il) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2-il) benzoico posee un pico a 16.4 a 16.8 grados.
11. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, caracterizada porque el ácido 3 -( 6 -( 1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) benzoico posee un pico a 16.6 grados .
12. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, caracterizada porque el ácido 3- (6- (1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1 , 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2 - il ) benzoico posee un pico a 7.6 a 8.0 grados.
13. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 12, caracterizada porque el ácido 3- (6- (1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) benzoico posee un pico a 7.8 grados .
14. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 13, caracterizada porque el ácido 3- (6- (1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1 , 3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2 - il ) benzoico posee un pico a 25.8 a 26.2 grados.
15. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 14, caracterizada porque el ácido 3- (6- (1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxaniido) -3 -metilpiridin-2 - il ) benzoico posee un pico a 26.0 grados.
16. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 15, caracterizada porque el ácido 3- (6- (1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1 , 3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2 - il ) benzoico posee un pico a 21.4 a 21.8 grados.
17. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 16, caracterizada porque el ácido 3- (6- (1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2 - il ) benzoico posee un pico a 21.6 grados.
18. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 17, caracterizada porque el ácido 3- (6- (1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1 , 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2 -il) benzoico posee r un pico a 23.1 a 23.5 grados.
19. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 18, caracterizada porque el ácido 3- (6- (1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2 - il ) benzoico posee un pico a 23.3 grados.
20. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 19, caracterizada porque el ácido 3 - (6 - ( 1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1 , 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) benzoico tiene un sistema de cristal monoclínico, un grupo espacial P2!/n, y las dimensiones de la unidad de celda siguientes: a = 4.9626 (7) Á ce = 90° b = 12.2994 (18) Á ß = 93.938 (9)° c = 33.075 (4) Á ? = 90° .
21. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 20, caracterizada porque el ácido 3 -( 6 -( 1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) benzoico posee un patrón de difracción prácticamente similar al de la Figura 1.
22. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 20, caracterizada porque el ácido 3- (6- (1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamido) - 3 -met ilpiridin-2 - il ) benzoico posee un patrón de difracción prácticamente similar al de la Figura 2.
23. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizada porque la unidad de dosificación es una unidad de dosificación oral.
24. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizada porque la unidad de dosificación es una unidad de dosificación oral sólida.
25. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada porque la unidad de dosificación está en forma de una tableta o cápsula.
26. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizada porque la unidad de dosificación está en forma de una cápsula .
27. La unidad de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizada porque la unidad de dosificación comprende más de una cápsula.
28. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizada porque la unidad de dosificación comprende 4 cápsulas de 50 mg del ácido 3 - ( 6 - (1- (2 , 2 -difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2 - il ) benzoico cada una .
29. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizada porque comprende, además, un relleno.
30. La unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque el relleno se selecciona del grupo que consiste de lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro, fosfato de calcio dibásico dihidrato, fosfato cálcico tribásico, celulosa en polvo, carbonato de magnesio, sulfato de calcio, almidón, talco, sacarosa, dextrosa, manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetilcelulosa, fructosa, xilitol, sorbitol, y combinaciones de éstos.
31. La unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 29 ó 30, caracterizada porque el relleno es lactosa y celulosa microcristalina.
32. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31, caracterizada porque la cantidad de relleno es 40 a 80 por ciento en peso.
33. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31, caracterizada porque la cantidad de relleno es 50 a 70 por ciento en peso.
34. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31, caracterizada porque la cantidad de relleno es 60 por ciento en peso.
35. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, caracterizada porque comprende, además, un desintegrante.
36. La unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el desintegrante se selecciona del grupo que consiste de glicolato sódico de almidón, ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, polvo de celulosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona, quitina, sal de bicarbonato, goma gelana, y combinaciones de éstos.
37. La unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 35 ó 36, caracterizada porque el desintegrante es glicolato sódico de almidón.
38. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, caracterizada porque la cantidad de desintegrante es 1 a 20 por ciento en peso .
39. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, caracterizada porque la cantidad de desintegrante es 5 a 15 por ciento en peso .
40. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, caracterizada porque la cantidad de desintegrante es 10 por ciento en peso.
41. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizada porque comprende, además, un tensioactivo .
42. La unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el tensioactivo es un tensioactivo aniónico, catiónico, o no iónico.
43. La unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 41 ó 42, caracterizada porque el tensioactivo es un tensioactivo aniónico seleccionado del grupo consistente de sales de lauril sulfato, laureth sulfato, sulfonatos de alquil benceno, ácido butanoico, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, ácido miristoleico, acido palmitoleico, ácido oléico, ácido linoleico, ácido alfa-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico, ácido erúcico, y ácido docosahexaenoico.
44. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 43, caracterizada porque el tensioactivo es lauril sulfato de sodio.
45. La unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 41 ó 42, caracterizada porque el tensioactivo es un tensioactivo catiónico seleccionado del grupo consistente de bromuro de cetil-trimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio, amina de sebo polietoxilada, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio.
46. La unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 41 ó 42, caracterizada porque el tensioactivo es un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo consistente de polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80, alquil poli (óxido de etileno) , poloxamina, alquil poliglucósido, octilo glucósido, decilo maltosido, alcohol graso, alcohol cetílico, alcohol oleílico, cocamida MEA, cocamida DEA, y cocamida TEA.
47. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 46, caracterizada porque la cantidad de tensioactivo es 0.5 a 15 por ciento en peso .
48. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 46, caracterizada porque la cantidad de tensioactivo es 1 a 10 por ciento en peso.
49. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 46, caracterizada porque la cantidad de tensioactivo es 5 por ciento en peso.
50. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, caracterizada porque comprende, además, un agente de deslizamiento o agente de viscosidad.
51. La unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque el agente de deslizamiento o de viscosidad se selecciona del grupo consistente de dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio aluminio, goma xantano, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, metil celulosa, carragenina, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio, povidona, acacia, goma de guar, tragacanto, silicato de magnesio aluminio, carbómeros, y combinaciones de éstos
52. La unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 ó 51, caracterizada porque el agente de deslizamiento es dióxido de silicio coloidal.
53. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, caracterizada porque la cantidad de agente de deslizamiento o agente de viscosidad es 0.05 a 2 por ciento en peso.
54. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, caracterizada porque la cantidad de agente de deslizamiento o agente de viscosidad es 0.1 a 1 por ciento en peso.
55. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, caracterizada porque la cantidad de agente de deslizamiento o agente de viscosidad es 0.5 por ciento en peso.
56. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, caracterizada porque comprende, además, un lubricante.
57. La unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque el lubricante se selecciona del grupo consistente de estearato de magnesio, estearato de calcio, trisilicato de magnesio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, estearato de zinc y combinaciones de éstos .
58. La unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 56 ó 57, caracterizada porque el lubricante es estearato de magnesio.
59. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 56 a 58, caracterizada porque la cantidad de lubricante es 0.05 a 2 por ciento en peso.
60. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 56 a 58, caracterizada porque la cantidad de lubricante es 0.1 a 1 por ciento en peso .
61. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 56 a 58, caracterizada porque la cantidad de lubricante es 0.5 por ciento en peso.
62. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61, caracterizada porque la unidad de dosificación comprende una cápsula que comprende 50 mg de ácido 3- (6- (1- (2,2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il)benzoico, 40 a 44 por ciento en peso de lactosa, 15 a 20 por ciento en peso de celulosa microcristalina, 10 por ciento en peso de glicolato sódico de almidón, 5 a 6 por ciento en peso de lauril sulfato de sodio, 0.5 a 0.6 por ciento en peso dióxido de silicio coloidal, y 0.5 por ciento en peso de estearato de magnesio.
63. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizada porque la unidad de dosificación comprende una cápsula que comprende 25 mg de ácido 3-(6-(l-(2,2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) benzoico.
64. La unidad de dosificación de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada porque la unidad de dosificación comprende, además, 40 ó 44 por ciento en peso de lactosa, 15 a 20 por ciento en peso de celulosa microcristalina, 10 por ciento en peso de glicolato sódico de almidón, 5 a 6 por ciento en peso de lauril sulfato de sodio, 0.5 a 0.6 por ciento en peso de dióxido de silicio coloidal, y 0.5 por ciento en peso estearato de magnesio.
65. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64, caracterizada porque el ácido 3- (6- (1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2 - il ) benzoico tiene un tamaño de partículas de 0.1 mieras a 50 mieras.
66. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64, caracterizada porque el ácido 3- (6- (1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1 , 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) benzoico tiene un tamaño de partículas de 0.1 mieras a 20 mieras.
67. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64, caracterizada porque el ácido 3 - (6 -( 1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2 - il ) benzoico tiene un tamaño de partículas de 0.1 mieras a 10 mieras.
68. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64, caracterizada porque el ácido 3- (6- (1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2 - il ) benzoico tiene un tamaño de partículas de 1.0 mieras a 5 mieras.
69. La unidad de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64, caracterizada porque el ácido 3- (6- (1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1 , 3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2 - il) benzoico tiene un tamaño de partículas D50 de 2.0 mieras.
70. Un método de tratamiento de la fibrosis quística en un sujeto caracterizado porque comprende la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad efectiva de la unidad de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 69.
71. El método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque el método comprende administrar un agente terapéutico adicional.
72. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de un agente mucolítico, broncodilatador, un anti -biótico , un agente anti-infeccioso, un agente anti-inflamatorio, un modulador del CFTR que no sea un compuesto de la presente invención, y un agente nutricional .
73. El método de caracterizado porque cualquiera de las reivindicaciones 70 a 72, caracterizado porque la unidad de dosificación se administra al sujeto una vez cada dos semanas
74. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 70 a 72, caracterizado porque la unidad de dosificación se administra al sujeto una vez por semana.
75. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 70 a 72, caracterizado porque la unidad de dosificación se administra al sujeto una vez cada tres días.
76. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 70 a 72, caracterizado porque la unidad de dosificación se administra al sujeto una vez al día.
77. Un paquete o kit farmacéutico caracterizado porque comprende la unidad de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 69 e instrucciones para usar el mismo.
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