ES2211965T3 - Quinolonas y su utilizacion terapeutica. - Google Patents

Abstract

LAS 1 PRESENTAN UTILIDAD TERAPEUTICA MEDIANTE LA INHIBICION DE LA ESTERASA FOSFODIESTERESA IV Y/O LA ACTIVIDAD DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL.

Description

Quinolonas y su utilización terapéutica.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la utilización terapéutica de derivados de la quinolona, así como a determinados compuestos de este tipo nuevos.

Antecedentes de la invención

Los compuestos de la quinolona fueron conocidos primariamente como agentes antibacterianos (véase los documentos de patente JP-A-05025162; US-A-5037834; EP-A-0420069; WO-A-9410163; JP-A-02040379; EP-A-
0343560; DE-A-3816119; EP-A-0 304158; y DE-A-3641312) o como agentes antivíricos (US-A-4959363) pero también como inhibidores de la 5-lipoxigenasa (JP-A-02124871), cardiotónicos y vasodilatadores (JP-A-01061461) y antagonistas de 5-HT_{3} para el tratamiento de trastornos periféricos asociados con dolor (WO-A-9501793 y GB-A-2236751). Ninguna de estas publicaciones da a conocer la utilidad como inhibidores de PDE IV.

Las fosfodiesterasas regulan las concentraciones de AMP/GMP cíclico. Se ha demostrado que la fosfodiesterasa IV (PDE IV) es un regulador principal del AMP cíclico en los músculos lisis respiratorios y en las células inflamatorias [véase Torphy y Cieslinski, Molecular Pharmacology 37:206 (1990); Dent et al, British Journal of Pharmacology, 90: 163p (1990)]. A los inhibidores de la fosfodiesterasa IV se les ha implicado como broncodilatadores y agentes profilácticos asmáticos, como agentes para inhibir la acumulación y la función de los eosinófilos [véase por ejemplo Gembycz y Dent, Clinical and Experimental Allergy 22:337 (1992)] y para el tratamiento de otras enfermedades y situaciones que se caracterizan por o tener una etiología que incluye la acumulación patológica de eosinófilos. Los inhibidores de la PDE IV también están implicados en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, enfermedades dérmicas proliferativas y situaciones asociadas con la inhibición metabólica cerebral.

El Factor de Necrosis Tumoral (TNF) es una glicoproteína sérica. Una producción de TNF excesiva o no regulada se ha implicado en la mediación o exacerbación diversas enfermedades que incluyen la artritis reumatoidea, la espondilitis reumatoidea, la ósteoartritis, la artritis gotosa y otras situaciones artríticas; septicemia, síndrome del choque tóxico, síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesiones por infusión, reacción del injerto contra el huésped, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a la infección tal como gripe, caquexia secundaria a infección o a tumores malignos, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida humano (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA), formación de cicatrices, formación de tejido cicatricial, enfermedad de Crohn's, colitis ulcerosa, o piresis, además de diversas enfermedades auto inmunes, tal como la esclerosis múltiple, la diabetes auto inmune y el lupus eritematoso sistémico.

El SIDA resulta de la infección de los linfocitos T con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Por lo menos, se han identificado tres tipos de cepas del VIH, es decir, VIH-1, VIH-2 e VIH-3. Como consecuencia de la infección por el VIH, la inmunidad mediada por las células T es dañada, y los individuos infectados manifiestan infecciones oportunísticas graves y/o tumores inusuales. La entrada del VIH en el linfocito T necesita la activación de los linfocitos T. Virus tales como VIH-1 o VIH-2 infectan a los linfocitos T después de la activación de las células T y de la expresión de las proteínas de dichos virus y/o su replicación es mediada o mantenida por dicha activación de las células T. Una vez un linfocito T activado es infectado con el VIH, el linfocito T debe continuar en un estado activado para permitir la expresión del gen del VIH y/o la replicación del VIH.

Las citoquinas, específicamente TNF, están implicadas en la e expresión de las proteínas del VIH mediada por las células T activadas y/o por la replicación vírica, jugando un papel en el mantenimiento de la activación de los linfocitos T. Por tanto, la interferencia con la actividad citoquínica tal como la inhibición de la producción de las citoquinas, especialmente TNF, en un individuo infectado por el VIH, limita el mantenimiento de la activación de las células T, reduciendo así la progresión de la infectividad del VIH a las células previamente no infectadas, lo que da lugar a una ralentización o una eliminación de la progresión de la disfunción inmune causada por la infección del VIH. Los monocitos, macrófagos, y células relacionadas, tales como células de Kupffer y células gliales, también han sido implicadas en el mantenimiento de la infección por VIH. Estas células, como las células T, constiuyen dianas para la replicación vírica y el nivel de ésta depende del estado de activación de las células [véase Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of VIH Infection, Advances in Immunology, Vol 57, (1989)]. Se ha mostrado que las monoquinas, tales como TNF, activan la replicación de VIH en los monocitos y/o macrófagos [véase Poli et al, Proc. Natl. Acad. Sci, 87:782-784 (1990]. Por tanto, la inhibición de la producción o la actividad de las monoquinas, ayuda en la limitación de la progresión del VIH, tal como se mencionó anteriormente para las células T.

El TNF también se ha implicado en varias funciones con otras infecciones víricas, tales como infecciones por el citamegalovirus (CMV), virus de la gripe, adenovirus, y herpes virus por razones similares a las mencionadas.

El TNF también se asocia con las infecciones fúngicas y por levaduras. Específicamente, se ha mostrado que Candida albicans induce la producción de TNF in vitro en los monocitos humanos y en las células asesinas naturales. [Véase Riipi et al, Infection and Immunity, 58(9):2750-54 (1990); y Jafari et al, Journal of Infectious Diseases, 164:389-95 (1991). Véase también Wasan et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35(10):2046-48, (1991), y Luke et al, Journal of Infectious Diseases, 162:211-214, (1990)].

La capacidad para controlar los efectos secundarios de TNF se ve favorecida por la utilización de los compuestos que inhiben TNF en los mamíferos que necesitan tal utilización. Sigue existiendo una necesidad para los compuestos que son útiles en el tratamiento de los estados patológicos mediados por TNF que ese exacerban o están causados por la producción excesiva y/o no regulada de TNF.

El documento nº US-A-4786644 da a conocer diversos compuestos que incluyen lo que pueden ser quinolona-3-carboxamidas. Existe también un sustituyente arilo en la posición 1.

El documento nº US-A-4621088 da a conocer 1-etilquinolona-3-carboxamidas, y análogos heterocíclicos, que tienen un sustituyente acilo en el grupo carboxamida; el sustituyente acilo puede ser ciclohexilmetilo que transporta un grupo COOH. Estos compuestos se dan a conocer como presentando una acción antialérgica.

El documento nº US-A-3524858 y GB-A-1191443 dan a conocer, entre otras, 1-alquilquinolona-3-carboxamidas que tienen un sustituyente arilo o aralquilo sobre el grupo carboxamida. Estos compuestos se dan a conocer como con actividad anti-vírica.

Se conocen otras quinolona-3-carboxamidas, en las que existe un sustituyente fenilo sustituido opcionalmente sobre el grupo carboxamida. Ninguna de estas exposiciones menciona la utilidad como inhibidores de PDE IV.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos, muchos de los cuales son nuevos, que pueden utilizarse para tratar situaciones patológicas, por ejemplo, asociadas con proteínas que median la actividad celular, por ejemplo inhibiendo el factor de necrosis tumoral y/o inhibiendo las fosfodiesterasas IV, tal como se reivindica. Según la presente invención, estos compuestos tienen la fórmula (I):

1

en la que:

R^{1} es C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alquilcicloalquilo, C_{1-6} alquilheterociclo, C_{1-6} alquilarilo o C_{1-6} alquilheteroarilo, cualquiera de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halo, C_{1-6} alcoxilo, hidroxilo, CN, CO_{2}H (o ésteres C_{1-6} alquilo o sus amidas C_{1-6} alquilo), C_{1-6} alquilo, NR^{9}R^{10} y SO_{2}NR^{11}R^{12};

R^{3} es fenilo, piridilo, tienilo, furilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo o C_{3-10} cicloalquilo, a cualquiera de los cuales se le fusiona un segundo anillo, carbocíclico o heterocíclico, y en el que el o cada anillo es opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, C_{1-6} alcoxilo, OH, CN, COOH (o ésteres C_{1-6} alquilo o sus amidas C_{1-6} alquilo), C_{1-6} alquilo,C_{1-6} haloalquilo, NR^{9}R^{10}, SO_{2}NR^{11}R^{12}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo;

Y es O o S;

X es C o N ( en cuyo caso R^{5} está ausente);

Q es C o N (en cuyo caso R^{7} está ausente), a condición de que por lo menos una de las X y Q sea N;

R^{4}, R^{5} ,R^{6} y R^{7} son los mismos o diferentes y son cada uno H, halo, C_{1-6} alcoxilo, hidroxilo, CN, CO_{2}H (o ésteres C_{1-6} alquilo o sus amidas C_{1-6} alquilo), NR^{9}R^{10} o C_{1-6} alquilo, en los cuales alquilo puede ser sustituido opcionalmente por halo, C_{1-6} alcoxilo, hidroxilo, CN, CO_{2}H (o ésteres C_{1-6} alquilo o sus amidas C_{1-6} alquilo), NR^{9}R^{10} o SO_{2}NR^{11}R^{12}, o cualquiera de los dos grupos R^{4}-R^{7} adyacentes y los átomos de C a los cuales están unidos para formar un anillo de 5 ó 6 elementos que contiene 0,1 ó 2 heteroátomos;

cualquiera de los R^{9} y R^{10} son los mismos o diferentes y son cada uno H, C_{1-6} alquilo, arilo, heteroarilo, COCF_{3}, SO_{2}CF_{3}, cicloalquilo, C_{1-6} alquilcarbonilo, arilcarbonilo, C_{1-6} alcoxicarbonilo, arilsulfonilo o C_{1-6} alquilsulfonilo; o NR^{9}R^{10} es un anillo de 5 ó 6 elementos tal como el anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina;

R^{11} y R^{12} son los mismos o diferentes y son cada uno H, C_{1-6} alquilo, o cicloalquilo; y

n= 0-3;

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o sus combinaciones.

Los compuestos de la patente nº US-A-4621088 se excluyen. Las N- arilquinolona-3-carboxamidas conocidas se excluyen, pero se reivindican para su primera utilización terapéutica.

Descripción de la invención

Se prefieren determinados compuestos de fórmula I; véase la reivindicación 2, etc.

Las sales apropiadas farmacéuticamente aceptables son sales básicas farmacéuticamente aceptables y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Ciertos de los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo ácido forman sales básicas. Las sales básicas apropiadas farmacéuticamente aceptables incluyen sales metálicas, tales como sales metálicas alcalinas por ejemplo, sales de sodio, u sales amínicas orgánicas tales como la que se proporciona con la etilendiamina.

Determinados compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo amino forman sales de adición ácida. Sales apropiadas de adición ácida incluyen sales inorgánicas farmacéuticamente aceptables tales como sulfato, nitrato, fosfato, borato, clorhidrato y bromhidrato, y sales de adición ácido orgánicas farmacéuticamente aceptables, tales comno acetato, tartrato, maleato, citrato, succinato, benzoato, ascorbato, metano-sulfato, \alpha-cetoglutarato, \alpha-glicerofosfato y glucosa-1-fosfato. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) se preparan utilizando procedimientos convencionales.

Los expertos en la materia apreciarán que algunos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en más de una forma tautométrica. Esta invención abarca a todas las formas tautoméricas.

Debe destacarse que algunos de los compuestos según la invención, pueden contener uno o más átomos de carbono y/o de azufre asimétricamente sustituidos. La presencia de uno o más de estos centros asimétricos en un compuesto de fórmula (I) puede dar lugar a estereoisómeros, y en cada caso debe entenderse que la invención abarca a todos los estereoisómeros mencionados, incluyendo a los enantiómeros y diastereoisómeros y mezclas incluyendo sus mezclas racémicas.

Cuando solo o como parte de otro grupo el término alquilo se utiliza en la presente memoria, incluye grupos alquilos de cadena ramificada o no, de entre 1 y 6 átomos de carbono, aproximadamente. Halo o halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo. El término haloalquilo significa un grupo alquilo tal como se ha definido previamente, sustituido por uno o más átomos halo, donde halo es como se ha definido anteriormente. Cicloalquilo incluye un sistema de anillos multicíclico o cíclico no aromático de alrededor de 3 a 10 átomos de carbono. El cicloalquilo puede opcionalmente estar parcialmente insaturado. Alquilcicloalquilo significa un grupo alquil-cicloalquilo en el que alquilo y cicloalquilo son como se definieron previamente. Alcoxilo significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es tal como se ha descrito anteriormente. Alquil amida incluye amidas tanto monoalquílicas como dialquílicas, en las que los grupos alquilo (definidos previamente) pueden ser los mismos o diferentes. Alquilcarbonilo significa un grupo alquil-CO- en el que el grupo alquilo es tal como se ha descrito previamente. Arilo indica radicales carbocíclicos que contienen alrededor de 6 a 10 átomos de carbono. Alquilarilo significa un grupo alquilarilo en el que el arilo y el alquilo son tal como se describieron anteriormente en la presente memoria. Heteroarilo significa un sistema de anillos multicíclico o monocíclico aromático de 5 a 10 elementos aproximadamente, en el cual uno o más de los átomos en el sistema del anillo es un elemento distinto al carbono, seleccionado a partir del nitrógeno, oxígeno y azufre. Heterociclo significa un sistema de anillos multicíclico o monocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 a 10 elementos aproximadamente, en el cual uno o más de los átomos en el sistema del anillo es un elemento distinto al carbono, seleccionado a partir del nitrógeno, oxígeno y azufre. Carbocíclico significa un sistema de anillos multicíclico o monocíclico de entre 5 y 10 átomos de carbono; tal anillo puede estar saturado, parcialmente saturado o ser aromático. Alquilheteroarilo significa un grupo alquil-heteroarilo en el que el alquilo y el heteroarilo son tal como se han descrito en la presente memoria. Alquilheterociclo significa un grupo alquil-heterociclo en el que el alquilo y el heterociclo son tal como se han descrito en la presente memoria. Arilcarbonilo significa un grupo aril-CO-.
Arilsulfonilo significa un grupo aril-SO_{2}. Alquilsulfonilo significa un grupo alquil-SO_{2}-. Alcoxicarbonilo significa un grupo alcoxi-CO.

En todos los casos, R^{1} incluye una cadena alquílica. Es sustituido opcionalmente por cicloalquilo, heterociclo, arilo o heteroarilo. El grupo entero R^{1} puede entonces también ser sustituido opcionalmente tal como se definió antes, por halo, etc.

"Situaciones patológicas o enfermedad mediada por TNF" significa cualquiera y la totalidad de las situaciones patológicas en las que TNF juega un papel, bien mediante la producción del mismo TNF, o provocando que otra citoquina se libere debido al TNF, tal como IL-1 o IL-6, pero sin limitarse a ellas. Una situación patológica en la que IL-1, por ejemplo, constituye un componente importante, y que se secreta, o cuya producción o acción se exacerba en respuesta a TNF, se consideraría una situación patológica mediada por TNF. Como TNF-\beta (también conocida como linfotoxina) posee una homología estructural cercana al TNF-\alpha (también conocida como caquectina), y ya que induce respuestas biológicas similares y se une al mismo receptor celular, tanto TNF-\alpha como TNF-\beta son inhibidas por los compuestos de la presente invención y en la presente memoria se hará referencia a ellas, colectivamente, como "TNF", sino se menciona específicamente de otro modo.

Los inhibidores de PDE IV son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias y alérgicas, que incluyen: asma, bronquitis crónica, dermatitis atópica, eccema, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis primaveral, inflamación ocular, respuestas alérgicas en el ojo, granuloma eosinofílico, psoriasis, enfermedad de Bechet, eritematosis, púrpura anafilactoide, nefritis, inflamación articular, artritis, artritis reumatoidea y otras situaciones artríticas tales como la espondilitis reumatoidea y la ósteoartritis, choque séptico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn's, lesiones por infusión miocárdica o cerebral, glomerulonefritis crónica, choque endotóxico y síndrome del sufrimiento respiratorio del adulto. Además, los inhibidores de la PDE IV son útiles en el tratamiento de la diabetes insípida y en las situaciones asociadas con inhibición metabólica cerebral, tal como la senilidad cerebral, demencia senil (enfermedad de Alzheimer), fallo en la memoria asociado con enfermedad de Parkinson, depresión y demencia multi-infarto. Los inhibidores de la PDE IV también son útiles en situaciones que mejoran mediante la actividad neuroprotectora, tal como el paro cardíaco, la claudicación intermitente y apoplejía. Además, los inhibidores de la PDE IV podrían ser útiles como protectores gástricos. Una forma de realización especial de los procedimientos terapéuticos de la presente invención, es el tratamiento del asma.

Los virus que se consideran para el tratamiento en la presente memoria son aquéllos que producen TNF como resultado de la infección, o aquéllos que son sensibles directa o indirectamente, a la inhibición, tal como la disminución en la replicación mediante los inhibidores de TNF de Fórmula (I). Tales virus incluyen, pero no se limitan a VIH-1, VIH-2 y VIH-3, citomegalovirus (CMV), gripe, adenovirus y el grupo Herpes de virus, tales como pero que no se limitan al Herpes zoster y Herpes simplex.

Los compuestos de la presente invención pueden también utilizarse asociados con el tratamiento veterinario de los animales, distintos al hombre, que necesiten la inhibición de la producción de TNF. Las enfermedades mediadas por TNF para el tratamiento, terapéutica o profilácticamente en los animales, incluyen situaciones patológicas tales como las mencionadas anteriormente, pero en particular las infecciones víricas. Ejemplos de tales virus incluyen, pero no se limitan al virus de la inmunodeficiencia felina (FIV) u otras infecciones retrovíricas tales como el virus de la anemia infecciosa equina, el virus de la artritis caprina, virus visna, virus maedi y otros lentivirus.

Los compuestos de la presente invención son también útiles para tratar infecciones parasitarias, fúngicas y las producidas por levaduras, en el lugar en el que tales levaduras y hongos sean sensibles a la regulación al alza mediante TNF, o dé lugar a la producción de TNF in vivo. Una situación patológica preferida para el tratamiento es la meningitis fúngica.

Los compuestos de fórmula (I) se encuentran preferentemente en una forma farmacéuticamente aceptable. "Farmacéuticamente aceptable" significa entre otros, un nivel aceptable de pureza, excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material que se considere tóxico a niveles de dosis normales. Un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza será generalmente por lo menos del 50%, excluyendo los aditivos farmacéuticos normales, preferentemente del 75%, más preferentemente del 90% y todavía más preferentemente, del 95%.

Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse mediante cualquier procedimiento apropiado que se conozca en la técnica y/o mediante los procedimientos siguientes, los cuales forman parte ellos mismos de la invención.

Así, por ejemplo, los compuestos según la invención pueden prepararse mediante el siguiente procedimiento. En la descripción y fórmulas que siguen a continuación, los grupos R^{1}, etc, son como se definieron anteriormente, excepto si no se indica de otra forma. Se apreciará que los grupos funcionales, tales como amino, hidroxilo o carboxilo, que se encuentran en los diversos compuestos descritos a continuación, y que se desea conservar, pueden requerir estar en una forma protegida antes de que se inicie cualquier reacción. En tales casos, la eliminación del grupo protector pueden constituir le etapa final en una reacción particular. Los grupos protectores apropiados para tales grupos funcionales serán evidentes para los expertos en la materia. Para detalles específicos véase "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, T W Greene, PGM Wuts. Así, el procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en los cuales R^{4} es CO_{2}H, comprende la desprotección (por ejemplo, mediante hidrólisis) de un compuesto de fórmula (I) en el que R^{4} sea CO_{2}R, donde R represente un grupo protector apropiado (por ejemplo, metilo).

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) comprende el acoplamiento de un ácido de fórmula (III)

2

o un derivado suyo activado, con una amina de fórmula (IV)

(IV)R_{3}(CH_{2})_{n} \ NH_{2}

Las aminas de fórmula (IV) pueden estar comercialmente disponibles o pueden obtenerse fácilmente a partir de materiales de iniciación comercialmente disponibles utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Algunas de las aminas de fórmula (IV) se preparan convenientemente mediante aminación reductora de un compuesto carbonilo apropiado con una amina apropiada. Esta aminación puede realizarse bajo cualesquiera condiciones estándar apropiadas conocidas por los expertos en la técnica.

Los derivados activos de los ácidos de fórmula (III) incluyen, por ejemplo, anhídridos ácidos o haluros ácidos, tales como cloruros ácidos.

La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo utilizando condiciones estándar para las reacciones de aminación de este tipo. Así, la reacción pueden alcanzarse en un disolvente, por ejemplo un disolvente orgánico inerte tal como un éter, por ejemplo un éter cíclico tal como el tetreahidrofurano, una amida, por ejemplo una amida sustituida tal como la dimetilformamida, o un hidrocarburo halogenado tal como el diclorometano a una temperatura baja por ejemplo, entre -30ºC y la temperatura ambiente, tal como -20ºC a 0ºC, en presencia, opcionalmente, de una base, por ejemplo, una base orgánica tal como una amina, por ejemplo, trietilamina o una amina cíclica tal como N-metilmorfolina. Allí donde se utiliza un ácido de fórmula (III), la reacción puede realizarse adicionalmente en presencia de un agente condensante, por ejemplo, una diimida tal como la N,N'-diciclohexilcarbodiimida, en presencia ventajosamente de un triazol tal como el 1-hidroxibenzotriazol. Alternativamente, el ácido puede hacerse reaccionar con un cloroformato, por ejemplo etil cloroformato, previamente a la reacción con la amina de fórmula (IV).

Los ácidos de fórmula general (III) están comercialmente disponibles o pueden prepararse utilizando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, el procedimiento de Kaminsky y Meltzer, J. Med. Chem. (1968) 11:160-164. Este procedimiento incluye la hidrólisis del éster correspondiente de fórmula general (V)

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donde R^{13} representa un grupo alquilo tal como el metilo, etilo, bencilo o terc-butilo.

Los compuestos de fórmula (V) en los que Y es S, pueden derivarse de los compuestos correspondientes en los que Y es O, utilizando condiciones estándar para la sulfurización de tales compuestos. Por ejemplo, las condiciones apropiadas comprenden la reacción con el pentasulfuro de fósforo (P_{4}S_{10}) en un disolvente orgánico tal como la piridina, a una temperatura entre la ambiental y la de reflujo del disolvente. Es preferible la temperatura de reflujo.

Los ésteres de fórmula general (V) en los que Y es O pueden prepararse mediante la alquilación de un compuesto de fórmula (VI)

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con un agente alquilante de fórmula general (VII)

(VII)R^{1}G

tal como se describe por Kaminsky y Meltzer, supra, en donde G representa un grupo apropiado de salida (por ejemplo, un haluro tal como bromuro o un éster alquilsulfonato tal como el trifluorometanosulfonato).

Los compuestos de fórmula general (VI) pueden generarse mediante ciclación de un éster de fórmula (VIII)

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bajo condiciones estándar apropiadas conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, las descritas por Kaminsky y Meltzer, supra. Condiciones apropiadas incluyen, por ejemplo, el calentamiento hasta reflujo en una mezcla eutéctica de éter difenílico o bifenílico.

Los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse mediante la reacción de una anilina de fórmula general (IX)

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con un dialquil alcoxietilidinomalonato de fórmula general (X)

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donde R^{13} se define anteriormente y R^{14} es un grupo alquilo más inferior tal como el metilo o el etilo. La reacción entre (IX) y (X) puede llevarse a cabo bajo condiciones estándar apropiadas conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, las descritas por Kaminsky y Meltzer, supra. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo a temperatura elevada, por ejemplo, 80-150ºC, en un disolvente inerte (tal como xileno) o en ausencia de disolvente, preferentemente en ausencia del disolvente.

Muchos compuestos de las fórmulas (VII), (IX) y (X) están disponibles comercialmente o pueden obtenerse fácilmente a partir de materiales iniciales disponibles comercialmente utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden también prepararse mediante la interconversión de otros compuestos de fórmula (I). Así, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en el que R^{4} es un grupo C_{1-6} alcoxilo, puede prepararse mediante alquilación apropiada de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{4} es un grupo hidroxilo.

Cualesquiera mezclas de productos finales o intermedios que se hayan obtenido pueden separarse, de forma conocida, en estos productos finales o intermedios puros, basándose en las diferencias físico-químicas de los constituyentes, por ejemplo, mediante cromatografía, destilación, cristalización fraccionada, o mediante la formación de una sal, si es posible o apropiado bajo las circunstancias. Se comprenderá que allí donde se requiera un esteroisómero de fórmula (I), puede obtenerse mediante técnicas de resolución convencionales, tales como la cromatografía líquida de alta resolución. Allí donde se desee, sin embargo, pueden utilizarse materiales de iniciación homoquirales apropiados en la secuencia reactiva, para dar lugar a un estereoisómero particular de fórmula (I).

Un compuesto de fórmula (I) o donde sea apropiado, una sal suya farmacéuticamente aceptable y/o un solvato suyo farmacéuticamente aceptable, puede administrarse per se o, preferentemente, como una composición farmacéutica que comprende también un transportador farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con esto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o donde sea apropiado, una sal suya farmacéuticamente aceptable y/o un solvato suyo farmacéuticamente aceptable, y un transportador farmacéuticamente aceptable.

El compuesto activo puede formularse para la administración mediante cualquier vía apropiada, dependiendo la vía preferida del trastorno para el cual se necesita el tratamiento, y es preferentemente en forma de dosis única o en una forma que un paciente humano puede administrarse a sí mismo en una dosis única. Ventajosamente, la composición es apropiada para la administración, oral, rectal, tópica, administración parenteral o a través del tracto respiratorio. Las preparaciones pueden diseñarse para proporcionar una liberación lenta del principio activo.

El término parenteral tal como se utiliza en la presente memoria incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraesternales o técnicas de infusión. Además de los tratamientos de los animales de sangre caliente tal como ratones, ratas, caballos, ganado vacuno, ovejas, perros, gatos, etc, los compuestos de la invención son efectivos en el tratamiento del hombre.

Las composiciones de la invención pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, bolsitas, viales, polvos, gránulos, tabletas, supositorios, polvos reconstituibles, o preparaciones líquidas tales como soluciones parenterales estériles u orales o suspensiones. Las formulaciones tópicas también se consideran cuando son apropiadas.

Con objeto de obtener coherencia en la administración, es preferible que una composición de la invención esté en forma de una dosis unitaria. Las formas de presentación de la dosis unitaria para la administración oral pueden ser comprimidos y cápsulas y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes de unión, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; rellenantes, por ejemplo lactosa, azúcar, algodón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina; lubricantes de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo, algodón, polivinilpirrolidona, glicolato sódico, almidón, o celulosa micro cristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, tal como el sulfato lauril sódico.

Las composiciones orales sólidas pueden prepararse mediante procedimientos convencionales de mezclado, rellenado, formación de comprimidos, o similares. Operaciones repetidas de mezcla pueden utilizarse para distribuir el agente activo completamente aquellas composiciones utilizando grandes cantidades de rellenantes.

Tales operaciones son, por supuesto, convencionales en la técnica. Los comprimidos pueden ser revestidos según los procedimientos bien conocidos en las prácticas farmacéuticas normales, en particular con un revestimiento entérico.

Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de emulsiones, jarabes, o elíxeres, o pueden presentarse como un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo apropiado antes de utilizarlo. Tales preparaciones líquidas puede contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsificantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, aceite fraccionado de coco, ésteres aceitosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo metil o propil p-hidroxibenzoato o ácido sórbico; y son deseables agentes colorantes o saborizantes.

Las composiciones pueden también presentarse apropiadamente para la administración al tracto respiratorio como inhaladores o un aerosol o solución para un nebulizador, o como un polvo microfino para insuflar, solo o combinado con un transportador inerte tal como la lactosa. En tal caso, las partículas del compuesto activo tienen apropiadamente diámetros de menos de 50 micrones, tales como entre 0,1 a 50 micras, preferentemente menores que 10 micras, por ejemplo entre 1 y 10 micras, entre 1 y 5 micras o entre 2 y 5 micras. Cuando sea apropiado, pueden incluirse pequeñas cantidades de otros anti-asmáticos y bromcodilatadores por ejemplo aminas simpatomiméticas tales como isoprenalina, isoetarina, salbutamol, fenilefrina y efedrina; corticosteroides tales como prednisolona y estimulantes adrenales tales como ACTH.

Para la administración parenteral, las formas líquidas de dosificación unitaria se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, y, dependiendo de la concentración utilizada, pueden suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de las soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyectables y esterilizarse mediante filtro antes de rellenar un vial o ampolla apropiados y precintar éstos.

Ventajosamente, adyuvantes tales como agentes anestésicos locales, un conservante y tampones pueden disolverse en el vehículo. Para aumentar la estabilidad, la composición puede congelarse después rellenar el vial y de eliminar el agua bajo vacío. Las suspensiones parenterales son preparadas sustancialmente de la misma forma, excepto porque el compuesto se suspende en el vehículo en vez de disolverlo, y de que la esterilización no puede llevarse a cabo mediante filtración. El compuesto puede esterilizarse exponiéndolo a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Ventajosamente, se en la composición se incluye un surfactante o agente humectante para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

Las composiciones pueden contener entre el 0,1 y el 99% en peso, preferentemente entre el 10 y el 60% en peso, del material activo, dependiendo del procedimiento de administración.

Los compuestos de fórmula (I), o si es apropiado, una sal suya farmacéuticamente aceptable y/o un solvato suyo farmacéuticamente aceptable, pueden también administrarse como una formulación tópica en combinación con excipientes tópicos convencionales.

Las formulaciones tópicas pueden presentarse como, por ejemplo, pomadas, cremas o lociones, vendajes impregnados, geles, barras de gel, pulverizadores y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar a la penetración de los medicamentos y emolientes en pomadas y cremas. Las formulaciones pueden contener transportadores convencionales compatibles, tales como bases de crema o pomada y oleil alcohol o etanol para las lociones.

Formulaciones apropiadas de crema, loción, gel, barra, pomada, pulverizadores o aerosol, que pueden utilizarse para compuestos de fórmula (I) o si es apropiado, una sal suya farmacéuticamente aceptable, constituyen formulaciones convencionales bien conocidas en la técnica, por ejemplo, tal como se describe en libros de texto estándar tal como la Cosmeticología de Harry publicada por Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciences, y las Farmacopeas británica y de los Estados Unidos.

Apropiadamente, el compuesto de fórmula (I), o si es apropiado, una sal suya farmacéuticamente aceptable, comprenderá aproximadamente entre el 0,5% y el 20% en peso de la formulación, de forma favorable entre el 1% y el 10%, por ejemplo, entre el 2% y el 5%.

La dosis del compuesto de la invención, utilizado en el tratamiento, variará de la manera habitual con la gravedad de los trastornos, el peso del paciente y la eficacia relativa del compuesto. Sin embargo, como guía general, las dosis unitarias apropiadas pueden ser de 0,1 a 1000 mg, tal como de 0,5 a 200, 0,5 a 100 o de 0,5 a 10 mg, por ejemplo, 0,5, 1, 2, 3, 4 ó 5 mg; y tales dosis unitarias pueden administrarse más de una vez al día, por ejemplo 2, 3, 4, 5 ó 6 veces al día, pero preferentemente 1 ó 2 veces al día, de forma que la dosis diaria total para un adulto de 70 kg sea del orden de 0,1 a 1000 mg aproximadamente, que está en el intervalo de entre 0,001 y 20 mg/kg/día aproximadamente, tal como 0,007 a 3, 0,007 a 1,4, 0,007 a 0,14 ó 0,01 a 0,5 mg/kg/día, por ejemplo 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 ó 0,2 mg/kg/día, pudiéndose prolongar tal terapia durante semanas o meses.

Cuando se utiliza en la presente memoria, el término "aceptable farmacéuticamente" abarca materiales apropiados tanto para utilización humana como veterinaria. En los intervalos de dosificación anteriormente mencionados, no se han establecido efectos tóxicos para los compuestos de la fórmula (I).

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.

Ejemplo 1 1-etil-1,4-dihidro-7-metil-N-(2-(4-piridil)etil)-1,8-naptiridin-4-ona-3-carboxamida

El ácido nalidíxico (0,45 g) y el diclorometano (20 ml) se combinaron y enfriaron a 0ºC bajo nitrógeno. Se añadió entonces trietilamina (0,3 ml), seguido por isopropenilcloroformato (0,24 ml) y el conjunto se agitó durante 90 minutos. Se añadió entonces 4-(2-aminoetil)piridina (0,26 ml) y se continuó la agitación durante 20 horas, después de lo cual, la reacción se concentró sobre sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea para dar lugar al compuesto titular como un sólido blanquecino.

TLC R_{f} = 0,29 (10% MeOH/CH_{2}Cl_{2})

Temperatura de fusión = 170ºC.

Ejemplo 2 8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-N-(2-(2-piridil)etil)-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d] pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó de forma similar que en el Ejemplo 1; así, 0,51 g de ácido piromídico y 0,23 ml de 2-aminoetilpiridina dieron lugar a 0,56 g del compuesto titular como un sólido blanquecino.

TLC R_{f} = 0,54 (10% MeOH/CH_{2}Cl_{2})

IR (mezcla de nujol y aceite)/cm^{-1} : 3188 (NH), 1661, 1607 (C=O)

Ejemplo 3 8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-N-(2-(4-piridil)etil)-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d] pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó de forma similar que en el Ejemplo 2.

TLC R_{f} = 0,45 (10% MeOH/CH_{2}Cl_{2})

Temperatura de fusión: 175-177ºC.

Ejemplo 4 8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-N-feniletil-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó de forma similar que en el Ejemplo 2.

TLC R_{f} = 0,5 (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2})

Temperatura de fusión: 178-180ºC

Ejemplo 5 8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)-N-(1-tetralinil)pirido[2,3-d] pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó de forma similar a la del Ejemplo 2.

TLC R_{f} = 0,58 (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2})

Temperatura de fusión= 284-286ºC

Ejemplo 6 Clorhidrato de 8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)-N-(1-tetra-linil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida

A una solución del Ejemplo 5 (100 mg) en CHCl_{3} (1 ml), se añadió gota a gota 1M de HCl etérico (0,24 ml), La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, evaporándose entonces hasta sequedad para dar lugar al compuesto titular.

^{1}H RMN (200MHz, CDCl_{3}) 1,50(m, 3H), 1,6-2,2(m, 8H), 2,8(m, 2H), 3,5-4,0(m, 4H), 4,35(m, 2H), 5,4(m, 1H), 7-7,5(m, 4H), 8,8 (brs, 1H), 9,3(brs, 1H), 10(m, 1H).

Temperatura de fusión= 271-273ºC.

Ejemplo 7 8-etil-5,8-dihidro-N-(1-indanil)-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d] pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó de forma similar a la del Ejemplo 2.

TLC R_{f} = 0,675 (10% MeOH/CH_{2}Cl_{2})

Temperatura de fusión= 109-210ºC

Ejemplo 8 8-etil-5,8-dihidro-N-(2-indanil)-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d] pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó de la misma forma que en el ejemplo 2.

TLC R_{f} = 0,625 (10% MeOH/CH_{2}Cl_{2})

Temperatura de fusión= 252-253ºC

Ejemplo 9 Clorhidrato de 8-etil-5,8-dihidro-N-(1-indanil)-5-oxo-2-(1-pirrolidinil) pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó a partir del Ejemplo 7 de forma similar a la del Ejemplo 54.

^{1}H RMN (200MHz, CDCl_{3}) 1,55(m, 3H), 2-2,3(m, 4H), 2,6-3,3(m, 4H), 3,7-4,2(m, 4H), 4,4(m, 2H), 5,7(q, 1H), 7,1-7,5(m, 4H), 8,8(brs, 1H), 9,35(brs, 1H), 9,8(brs, 1H).

Temperatura de fusión = 215-216ºC

Ejemplo 10 Clorhidrato de 8-etil-5,8-dihidro-N-(2-indanil)-5-oxo-2-(1-pirrolidinil) pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó a partir del Ejemplo 8 de una forma similar al Ejemplo 54.

^{1}H RMN (200MHz, CDCl_{3}) 1,5(m, 3H), 2,15(m, 4H), 2,9-3,2(m, 2H), 3,45(dd, 2H), 3,6-4,0(m, 4H), 4,4(m, 2H), 4,95(q, 1H), 7,1-7,4(m, 4H), 8,7(brs, 1H), 9,3(brs, 1H), 10,0(brs, 1H).

Temperatura de fusión = 256-257ºC

Ejemplo 11 8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-N-(2-fenilciclopropil)-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d] pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó de forma similar al Ejemplo 2.

TLC R_{f}= 0,5 (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2})

Temperatura de fusión = 199-201ºC

Ejemplo 12 N-ciclohexil-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d] pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó de forma similar al Ejemplo 2.

TLC R_{f}= 0,3 (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2})

Temperatura de fusión = 265-267ºC

Ejemplo 13 Clorhidrato de N-ciclohexil-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil) pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó a partir del Ejemplo 12 de forma similar al Ejemplo 6.

^{1}H RMN (200MHz, CDCl_{3}) 1,2-2,2(m, 14H), 3,6-4,5(m, 7H), 8,7(brs, 1H), 9,4(brs, 1H), 9,8(brs, 1H).

Temperatura de fusión: 267-268ºC

Ejemplo 14 Clorhidrato de 8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-N-(2-fenilciclopropil)-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó a partir de Ejemplo 11 de forma similar al Ejemplo 6.

^{1}H RMN(200MHz, DMSO) 1,2-1,4(m, 5h), 1,9-2,2(m, 5h), 3,0(m, 1h), 3,6(m, 4H), 4,4(q, 1H), 7,1-7,4(m, 5H), 8,75(s, 1H), 9,1(s, 1H), 10,0(d, 1H)

Temperatura de fusión: 196-199ºC

Ejemplo 15 Clorhidrato de 8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)-N-(2-tetralinil) pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó de forma similar al Ejemplo 6.

^{1}H RMN (200MHz, DMSO) 1,35(t, 3H), 1,9-2,1(m, 5H), 2,6-3,2(m, 4H), 3,5-3,7(m, 4H), 4,2-4,5(m, 3H), 7-7,2(m, 4H), 8,75(s, 1H), 9,1(s, 1H), 9,95(d, 1H).

Temperatura de fusión= 264-65ºC

Ejemplo 16 N-(1-(5,6-Dimetoxi)indanil)-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil) pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó de forma similar al Ejemplo 2.

TLC R_{f}= 0,175 (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2})

Temperatura de fusión= 204-205ºC.

Ejemplo 17 Clorhidrato de N-(1-(5,6-dimetoxi)indanil)-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó a partir del Ejemplo 16 de una forma parecida al Ejemplo 6.

^{1}H RMN (200MHz, CDCl_{3}) 1,4-1,6(m, 3H), 2,0-2,3(m, 4H), 2,5-3,3(m, 4H), 3,6-4,1(m, 4H), 3,9(s, 3H), 3,95(s, 3H), 4,4(m, 2H), 5,7(m, 1H), 6,8(s, 1H), 6,9(s, 1H), 8,8(brs, 1H), 9,3(brs, 1H), 10(brs, 1H).

Temperatura de fusión: 115-116ºC

Ejemplo 18 N-(1-(5-Acetamido)indanil)-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil) pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó de forma similar al Ejemplo 2.

TLC R_{f}= 0,5 (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2})

Temperatura de fusión = 305-307ºC

Ejemplo 19 N-(1-(6-Acetamido)tetralinil)-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó de forma similar al Ejemplo 2.

TLC R_{f} = 0,11 (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2})

Temperatura de fusión = 182-185ºC.

Ejemplo 20 Clorhidrato de N-(1-(6 Acetamido)tetralinil)-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó a partir del Ejemplo 19 de forma similar al Ejemplo 6.

^{1}H RMN (200MHz, CDCl_{3}) 1,4-1,7(m, 3H), 1,7-2,5(m, 11H), 2,6-3,0(m, 2H), 3,7-4,6(m, 6H), 5,35 (m, 1H), 7,1-7,5(m, 4H), 8,4(brs, 1H), 9,3(brs, 1H), 9,7 (brs, 1H).

Temperatura de fusión = 135-140ºC

Ejemplo 21 Clorhidrato de 8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-N-(2-(4-pidil))etil-2-(1-pirrolidinil) pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó a partir del Ejemplo 3 de forma similar al Ejemplo 6.

^{1}H RMN (200MHz, DMSO) 1,35(t, 3H), 1,95(m, 4H), 3,15(t, 2H), 3,5-3,8(m, 6H), 4,35(q, 2H), 8,0(d, 2H), 8,7(s, 1H), 8,85(d, 2H), 9,1(s, 1H), 9,8(t, 1H).

Temperatura de fusión = 279-280ºC

Ejemplo 22 N-[(1-(5-Cloro)indanil)-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d] pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó de forma similar al ejemplo 2.

TLC R_{f} = 0,53 (10% MeOH/CH_{2}Cl_{2})

^{1}H RMN (200MHz, CDCl_{3}) 1,5(t, 3H), 2,0-2,3(m, 5H), 2,6-3,2(m, 3H), 3,6-3,85(m, 4H), 4,4(q, 2H), 5,65 (q, 1H), 7,1-7,4(m, 3H), 8,75(s, 1H), 9,3(s, 1H), 10,2 (d, 1H).

Ejemplo 23 Clorhidrato de N-[(1-(5-Cloro)indanil)-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó a partir del Ejemplo 22 de forma similar al Ejemplo 6.

^{1}H RMN (200MHz, CDCl_{3}) 1,5(t, 3H), 2,0-2,3(m, 5H), 2,6-3,2(m, 3H), 3,6-3,85(m, 4H), 4,4(q, 2H), 5,65(q, 1H), 7,1-7,4(m, 3H), 8,75(s, 1H), 9,3(s, 1H), 10,2(d, 1H).

Temperatura de fusión = 235-238ºC

Ejemplo 24 N-[1-(6-Acetamido)indanil]-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil) pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó de forma similar al Ejemplo 2,

TLC R_{f} = 0,5 (10% MeOH/CH_{2}Cl_{2})

Temperatura de fusión = 212-214ºC

Ejemplo 25 8-etil-5,8-dihidro-N-[1-(3-metoxicarbonil)indanil]-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida

El compuesto titular se preparó de forma similar al ejemplo 2.

TLC R_{f}= 0,28 (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2})

^{1}H RMN (200MHz, CDCl_{3}) 1,5(t, 3H), 2,1(m, 4H), 2,2-2,5(m, 1H), 2,9-3,2(m, 1H), 3,6-3,8(m, 4H), 3,75(s, 3H), 4,1(t, 0,5H), 4,25-4,5(m, 2,5H), 5,8(q, 0,5H), 5,95(q, 0,5H), 7,3-7,55(m, 4H), 8,75(s, 1H), 9,3(s, 0,5H), 9,35(s, 0,5H), 10,2(d, 0,5H), 10,4(d, 0,5H).

Ejemplo 26 Clorhidrato de 8-etil-5,8-dihidro-N-[1-(3-metoxicarbonil)indanil]-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida.

El compuesto titular se preparó a partir del Ejemplo 25 de forma similar al Ejemplo 6.

^{1}H RMN(200MHz, CDCl_{3}) 1,5(t, 3H), 2,1(m, 4H), 2,2-2,5(m, 1H), 2,9-3,2(m, 1H), 3,6-3,8(m,4H), 3,75(s, 3H), 4,1(t, 0,5H), 4,25-4,5(m, 2,5H), 5,8(m, 0,5H), 5,95(m, 0,5H), 7,3-7,55(m, 4H), 8,75(s, 1H), 9,3(s, 0,5H), 9,35(s, 0,5H), 10,2(m, 0,5H), 10,4(m, 0,5H).

Temperatura de fusión = 226-228ºC.

Ejemplo 27 8-etil-5,8-dihidro-N-[1-(3-carboxi)indanil]-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida

100 mg del ejemplo 25, tetrahidrofurano (15 ml), agua (15 ml) y monohidrato de hidróxido de litio (18,5 mg) se combinaron y el conjunto se agitó durante 16 horas. El tetrahidrofurano se eliminó entonces in vacuo y el resto acuoso se acidificó con HCl concentrado enfriado en un baño de hielo. El precipitado resultante se recuperó mediante filtración y se secó para dar lugar al compuesto titular como un sólido amarillento.

^{1}H RMN (200MHz, DMSO) 1,3(t, 3H), 1,8-2,2(m, 5H), 2,65-2,9(m, 1H), 3,4-3,7(m, 4H), 3,9(m, 3H), 5,4-5,7(m, 1H), 7,2-7,5(m, 4H), 8,8(s, 1H), 9,05(s, 1H), 10,05-10,3(m, 1H).

Temperatura de fusión = 256-259ºC.

Procedimientos de ensayo

Los ensayos utilizados para confirmar la actividad inhibitoria de la fosfodiesterasa IV de los compuestos de fórmula (I) son procedimientos estándar de ensayo tal como se dan a conocer por Schilling et al An. Biochem. 216154 (1994), Thompson y Strada, Adv. Cycl. Nucl. Res. 8:119 (1979) y Gristwood y Owen, Br. J. Pharmacol. 87: 91P (1985). Los compuestos de fórmula (I), en estos ensayos, se han mostrado activos a niveles que están de acuerdo con los que se cree son útiles para el tratamiento de los trastornos patológicos relacionados con la fosfodiesterasa IV.

La potencia de los compuestos de fórmula (I) como inhibidores de la producción de TNF, se determinó utilizando el siguiente procedimiento. Una solución de 1 mM del inhibidor que iba a ensayarse, o sus diluciones, se incubó a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5% con células TPH.1 con una densidad de 1 x 10^{6}/ml y se estimularon con una concentración final de 5 mg/ml de LPS, es decir, lipopolisacárido (endotoxina). Después de 18 horas, el sobrenadante se ensayó respecto a los niveles de TNF utilizando equipos de ensayo inmunoenzimático (ELISA) disponibles comercialmente (Sistemas R y D).

Claims (27)

1. Utilización de un compuesto de fórmula (I)

8

en el que

R^{1} es C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alquilcicloalquilo, C_{1-6} alquilheterociclo, C_{1-6} alquilarilo o C_{1-6} alquilheteroarilo, cualquiera de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halo, C_{1-6} alcoxilo, hidroxilo, CN, CO_{2}H (o ésteres C_{1-6} alquilo o sus amidas C_{1-6} alquilo), C_{1-6} alquilo, NR^{9}R^{10} y SO_{2}NR^{11}R^{12};

R^{3} es fenilo, piridilo, tienilo, furilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo o C_{3-10} cicloalquilo, a cualquiera de los cuales se le fusiona un segundo anillo, carbocíclico o heterocíclico, y en el que el o cada anillo es opcionalmente sustituido en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, C_{1-6} alcoxilo, OH, CN, COOH (o ésteres C_{1-6} alquilo o sus amidas C_{1-6} alquilo), C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, NR^{9}R^{10}, SO_{2}NR^{11}R^{12}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo;

Y es O o S;

X es C o N ( en cuyo caso R^{5} está ausente);

Q es C o N (en cuyo caso R^{7} está ausente), a condición de que por lo menos una de entre X y Q sea N;

R^{4}, R^{5} ,R^{6} y R^{7} son los mismos o diferentes y son cada uno H, halo, C_{1-6} alcoxilo, hidroxilo, CN, CO_{2}H (o ésteres C_{1-6} alquilo o sus amidas C_{1-6} alquilo), NR^{9}R^{10} o C_{1-6} alquilo, en los cuales alquilo puede ser sustituido opcionalmente por halo, C_{1-6} alcoxilo, hidroxilo, CN, CO_{2}H (o ésteres C_{1-6} alquilo o sus amidas C_{1-6} alquilo), NR^{9}R^{10} o SO_{2}NR^{11}R^{12}, o cualquiera de los dos grupos R^{4}-R^{7} adyacentes y los átomos de C a los cuales están unidos para formar un anillo de 5 ó 6 elementos que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos;

cualquiera de los R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes y son cada uno H, C_{1-6} alquilo, arilo, heteroarilo, COCF_{3}, SO_{2}CF_{3}, cicloalquilo, C_{1-6} alquilcarbonilo, arilcarbonilo, C_{1-6} alcoxicarbonilo, arilsulfonilo o C_{1-6} alquilsulfonilo; o NR^{9}R^{10} es un anillo de 5 ó 6 elementos tal como el anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina;

R^{11} y R^{12} son iguales o diferentes y son cada uno H, C_{1-6} alquilo, o cicloalquilo; y

n= 0-3;

con la condición de que cuando R^{3} es ciclohexil sustituido y n=1, los sustituyentes no incluyan COOH (o sus ésteres);

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o sus combinaciones;

para la preparación de un medicamento destinado a su utilización en el tratamiento de un trastorno patológico seleccionado de entre enfermedades alérgicas e inflamatorias, autoinmunes, diabetes insípida, y situaciones asociadas con la inhibición metabólica cerebral, situaciones que mejoran mediante actividad neuroprotectora, discinesia tardía, situaciones que requieran protección gástrica, e infecciones fúngicas y de levaduras.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que R^{1} no es alquilcicloalquilo.

3. Utilización según la reivindicación 2, en la que Y es O.

4. Utilización según la reivindicación 3, en la que R^{3} es fenilo, tienilo, furilo o cicloalquilo, dos de R^{4}-R^{7} no forman un anillo, y ni R^{9} ni R^{10} son arilo, heteroarilo, COCF_{3} o SO_{2}CF_{3}.

5. Utilización según la reivindicación 3, en la que R^{3} es piridilo, dos de R^{4}-R^{7} no forman un anillo, y ni R^{9} ni R^{10} son arilo, heteroarilo, COCF_{3} o SO_{2}CF_{3}.

6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que n=0-2.

7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que R^{3} es piridilo, fenilo, pirindanilo, indanilo o tetralinilo.

8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que R^{1} es alquilo.

9. Utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto se selecciona de entre:

1-etil-1,4-dihidro-7-metil-N-(2-(4-piridil)etil)-1,8-naptiridin-4-ona-3-carboxamida, y

8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-N-(2-(2-piridil)etil)-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida

10. Utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto se selecciona de entre:

8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-N-(2-fenilciclopropil)-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida, y

N-ciclohexil-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida,

Clorhidrato de N-ciclohexil-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida,

Clorhidrato de 8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-N-(2-fenilciclopropil)-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida,

Clorhidrato de 8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)-N-(2-tetralinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida,

N-(1-(5,6-dimetoxi)indanil)-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida,

Clorhidrato de N-(1-(5,6-Dimetoxi)indanil)-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-
carboxamida,

N-(1-(5-Acetamido)indanil)-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida,

N-(1-(6-Acetamido)tetralinil)-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida,

Clorhidrato de N-(1-(6-Acetamido)tetralinil)-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida,

Diclorhidrato de 8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-N-(2-(4-piridil)etil)-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida.

11. Utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto se selecciona de entre:

N-[1-(5-Cloro)indanil)]-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida.

Clorhidrato de N-[1-(5-Cloro)indanil)]-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida,

N-[1-(6-Acetamido)indanil]-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida,

8-etil-5,8-dihidro-N-[1-(3-metoxicarbonil)indanil]-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida,

Clorhidrato de 8-etil-5,8-dihidro-N-[1-(3-metoxicarbonil)indanil]-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida, y

8-etil-5,8-dihidro-N-[1-(3-carboxi)indanil]-5-oxo-2-(1-pirrolidinil)pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida.

12. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto está en forma de un enantiómero, o mezcla de enantiómeros.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, con la condición de que cuando R^{3} está unido a (CH_{2})_{n} en un átomo aromático, n= 1-3.

14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que Y, R^{3}, R^{4}-R^{7}, R^{9} y R^{10} son tal como se definen en la reivindicación 4 o en la reivindicación 5.

15. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el compuesto es tal como se define en la reivindicación 13 o en la reivindicación 14.

16. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 15, en las que el trastorno patológico se selecciona de entre asma, bronquitis crónica, dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis primaveral, inflamación ocular, respuestas alérgicas en el ojo, granuloma eosinofílico, psoriasis, artritis gotosa, artritis reumatoidea y otras situaciones artríticas, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn's, sufrimiento respiratorio del adulto, diabetes insípida, queratosis, eccema atópico, dermatitis atópica, senilidad cerebral, demendia multi-infarto, demencia senil, fallo de la memoria asociado con enfermedad de Parkinson, depresión, paro cardíaco, apoplejía y claudicación intermitente.

17. Utilización según la reivindicación 16, en la que el trastorno patológico se selecciona de entre bronquitis crónica, rinitis alérgica y síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto.

18. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 15, en la que el trastorno patológico es una enfermedad inflamatoria o autoinmune.

19. Utilización según la reivindicación 18, en la que el trastorno patológico se selecciona de entre inflamación de articulaciones, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por Gram negativos, síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesiones por infusión, reacción del injerto contra el huésped, rechazos de aloinjertos, malaria, mialgias, VIH, SIDA, ARC, caquexia, piresis, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, diabetes mellitus de tipo 1, enfermedad de Bechet, púrpura anafilactoide, nefritis, glomerulonefritis crónica, enfermedad intestinal inflamatoria y leucemia.

20. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 15, en la que el trastorno patológico es asma.

21. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 15, en la que el trastorno patológico es el síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto, la enfermedad inflamatoria pulmonar o la sarcoidosis pulmonar.

22. Utilización según la reivindicación 18, en la que el trastorno patológico es la inflamación articular.

23. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 15, en la que el trastorno patológico es la discinesia tardía.

24. Utilización según la reivindicación 19, en la que el trastorno patológico es una infección fúngica o por levaduras.

25. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 15, para protección gástrica.

26. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 15, en la que el trastorno patológico es una infección vírica.

27. Utilización según la reivindicación 26, en la que la infección vírica es por citomegalovirus, virus de la gripe, adenovirus, herpes o un virus lento.