[go: up one dir, main page]

ES2552347T3 - Compuestos y composiciones como moduladores de la senda de Hedgehog - Google Patents

Compuestos y composiciones como moduladores de la senda de Hedgehog Download PDF

Info

Publication number
ES2552347T3
ES2552347T3 ES11165059.4T ES11165059T ES2552347T3 ES 2552347 T3 ES2552347 T3 ES 2552347T3 ES 11165059 T ES11165059 T ES 11165059T ES 2552347 T3 ES2552347 T3 ES 2552347T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carbon atoms
methyl
alkyl
independently selected
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11165059.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Wenqi Gao
Jiqing Jiang
Yongqin Wan
Dai Cheng
Dong Han
Xu Wu
Shifeng Pan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38668605&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2552347(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2552347T3 publication Critical patent/ES2552347T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula I para uso en un método de tratamiento del cáncer mediante la modulación de la vía de señalización Hedgehog:**Fórmula** en donde: Y1 e Y2 se seleccionan independientemente entre N y CH; R1 se selecciona a partir de ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, dimetil-amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfanilo y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, ciano, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, y dimetilamino; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo cloro, flúor, bromo, trifluorometilo y metoxi; con la condición de que R6 y R7 no sean ambos hidrógeno: y R8 se selecciona entre hidrógeno, cloro metilo y trifluorometilo; y R9 se selecciona a partir de -S(O)2R11, -C(O)R11, -NR12aR12b y -R11; en donde R11 se selecciona a partir de tiomorfolino, sulfonomorfolino, sulfanomorfolino, morfolino, ciclohexilo, fenilo, azepan-1-ilo, 2-oxopiperazin-1-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, piperidin-1-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperazinilo, pirrolidinilo y 1,4- diazepan-1-ilo; y R12a y R12b se seleccionan independientemente a partir de isobutilo, hidroxietilo, en donde dichos tiomorfolino, sulfonomorfolino, sulfanomorfolino, morfolino, ciclohexilo, fenilo, azepan-1-ilo, 2- oxopiperazin-1-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, piperidin-1-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperazinilo, pirrolidinilo o 1,4-diazepan-1-ilo de R9 pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de metilo, etilo, metoxi, bencilo, tienil-metilo y piridinil-metilo, benzo[d][1,3]dioxol-6-ilo y 2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-ilo, en donde dicho sustituyente fenilo o bencilo de R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de metoxi, etoxi, metil-piperazilo, metilo, trifluorometoxi, cloro, flúor y trifluorometilo, o una sal o un estereoisómero aceptables de los mismos; en donde dicho cáncer se selecciona entre; cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de mama, meduloblastoma, carcinoma de células basales y cáncer de pulmón de células pequeñas.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCIÓN
Compuestos y composiciones como moduladores de la senda de Hedgehog
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos número 60/797.949, presentada el 05 de mayo de 2006.
Campo de la Invención
La invención proporciona un método para modular la actividad de la senda de señalización de Hedgehog. En particular, la invención proporciona un método para inhibir los estados de crecimiento aberrantes resultantes de los fenotipos tales como la pérdida de función de Ptc, la ganancia de función de Hedgehog, la ganancia de función de Smoothened, o la ganancia de función de Gli, el cual comprende poner en contacto una célula con una cantidad suficiente de un compuesto de la Fórmula I.
Antecedentes de la Invención
Durante el desarrollo embrionario, la senda de señalización de Hedgehog es esencial para numerosos procesos, tales como el control de la proliferación celular, la diferenciación, y la formación de patrones de tejido. Sin embargo, la actividad aberrante de la senda de señalización de Hedgehog, por ejemplo como un resultado de la mejor activación, puede tener consecuencias patológicas. En este aspecto, la activación de la senda de Hedgehog en los tejidos adultos puede dar como resultado tipos específicos de cáncer que incluyen, pero no se limitan a, cánceres del cerebro, músculo y piel, de próstata, meduloblastoma, adenocarcinomas pancreáticos, y carcinomas pulmonares de células pequeñas. La mejor activación de la senda de señalización de Hedgehog contribuye a la patología y/o sintomatología de un número de enfermedades. De conformidad con lo anterior, las moléculas que modulen la actividad de la senda de señalización de Hedgehog son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de estas enfermedades.
Sumario de la invención
Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I para uso en un método del tratamiento del cáncer mediante la modulación vía la señalización de hedgehog:
R1
R5 imagen1
R2
R4 R3 R6
R7
H N imagen2
Y1 R8 O
Y2 R9
I
en donde:
Y1 e Y2 se seleccionan independientemente entre N y CH; R1 se selecciona a partir de ciano, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, dimetil-amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonosulfanilo, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, ciano, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halosustituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halosustituidos y dimetilamino; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halosustituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halosustituido; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo cloro, flúor, bromo, trifluorometilo y metoxi; con la condición de que R6 y R7 no sean ambos hidrógeno: y R8 se selecciona entre hidrógeno, cloro metilo y trifluorometilo; y
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
patrones embrionarios en el desarrollo de los vertebrados desde el establecimiento más temprano del plan corporal, hasta la formación de patrones de los sistemas de órganos, y ante la generación de diversos tipos de células durante la diferenciación de los tejidos. Los efectos de las interacciones celulares de desarrollo son variados: las células que responden se desvían desde una ruta de diferenciación celular hasta otra mediante la inducción de las
5 células que difieran tanto del estado no inducido como inducido de las células que responden (inducciones). Algunas veces, las células inducen a sus vecinas a diferenciarse como ellas mismas (inducción homeogenética); en otros casos, una célula inhibe a sus vecinas de la diferenciación como ella misma. Las interacciones celulares en el desarrollo temprano pueden ser en secuencia, de tal manera que una inducción inicial entre dos tipos de células conduce a una amplificación progresiva de diversidad. Más aún, se presentan interacciones inductivas no solamente en los embriones, sino también en las células adultas, y pueden actuar para establecer y mantener los patrones morfogenéticos, así como para inducir la diferenciación.
La familia de genes Hedgehog de los vertebrados incluye a tres miembros que existen en los mamíferos, conocidos como los Hedgehogs Desert (Dhh), Sonic (Shh), e Indian (Ihh), todos los cuales codifican las proteínas secretadas.
15 Estas diferentes proteínas Hedgehog consisten en un péptido de señal, una región N-terminal altamente conservada, y un dominio C-terminal más divergente. Los estudios bioquímicos han demostrado que la disociación auto-proteolítica de la proteína precursora de Hh procede a través de un intermediario de tioéster interno que subsecuentemente se disocia en una sustitución nucleofílica. Es probable que el nucleófilo sea una molécula lipofílica pequeña que llegue a enlazarse covalentemente con el extremo C-terminal del péptido-N, atándolo a la superficie celular. Las implicaciones biológicas son profundas. Como un resultado de esta atadura, se genera una alta concentración local del péptido Hedgehog N-terminal sobre la superficie de las células productoras de Hedgehog. Es este péptido N-terminal el que es tanto necesario como suficiente para las actividades de señalización de Hedgehog de rango corto y largo.
25 Una senda de señalización de Hedgehog inactiva es en donde el receptor de proteína transmembrana Patched (Ptc) inhibe la actividad de Smoothened (Smo), una proteína de siete transmembranas. Se impide que el factor de transcripción Gli, un componente corriente abajo de la señalización de Hh, entre al núcleo a través de las interacciones con las proteínas citoplásmicas, incluyendo Fused y Supressor de Fused (Sufu). Como una consecuencia, se reprime la activación de la transcripción de los genes objetivos Hedgehog. La activación de la senda se inicia a través del enlace de cualquiera de los tres ligandos de mamífero (Dhh, Shh, o Ihh) con Ptc. El enlace del ligando da como resultado la reversión de la represión de Smo, activando de esta manera una cascada que conduce a la translocalización de la forma activa del factor de transcripción Gli hasta el núcleo. El Gli nuclear activa la expresión del gen objetivo, incluyendo Ptc y Gli mismos.
35 Los mayores niveles de señalización de Hedgehog son suficientes para iniciar la formación de cáncer, y se requieren para la sobrevivencia del tumor. Estos cánceres incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata ("Hedgehog signaling in prostate regeneration, neoplasia and metastasis", Karhadkar S. S., Bova G. S., Abdallah N, Dhara S, Gardner D, Maitra A, Isaacs J. T., Berman D. M., Beachy P. A., Nature. 7 de octubre de 2004; 431(7009):707-12; "Inhibition of prostate cancer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signaling", Sanchez P, Hernandez A. M., Stecca B, Kahler A. J., DeGueme A. M., Barrett A, Beyna M, Datta M. W., Datta S., Ruiz i Altaba A., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA. 24 de agosto de 2004; 101(34):12561-6), cáncer de mama ("Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast cancer", Kubo M, Nakamura M, Tasaki A, Yamanaka N, Nakashima H, Nomura M, Kuroki S, Katano M., Cancer Res. 1 de septiembre de 2004; 64(17):6071-4), meduloblastoma ("Medulloblastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade", Berman D. M., Karhadkar S.
45 S., Hallahan A. R., Pritchard J. I., Eberhart C. G., Watkins D. N., Chen J. K., Cooper M. K., Taipale J, Olson J. M., Beachy P. A., Science. 30 de agosto de 2002; 297(5586):1559-61), carcinoma de células basales ("Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions", Williams
J. A., Guicherit O. M., Zaharian B. I., Xu Y, Chai L, Wichterle H, Kon C, Gatchalian C, Porter J. A., Rubin L. L., Wang
F. Y., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA. 15 de abril de 2003; 100(8):4616-21; "Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma", Xie J, Murone M, Luoh S. M., Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas J. M., Lam C. W, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein E. H. Jr., de Sauvage F. J., Nature. 1 de enero de 1998; 391(6662):90-2), cáncer pancreático ("Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis", Thayer S. P., di Magliano
M. P., Heiser P. W., Nielsen C. M., Roberts D. J., Lauwers G. Y., Qi Y. P., Gysin S, Fernandez-del Castillo C, Yajnik V, Antoniu B, McMahon M, Warshaw A. L., Hebrok M., Nature. 23 de octubre de 2003; 425(6960):851-6;
55 "Widespread requirement for Hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours", Berman D. M., Karhadkar S. S., Maitra A, Montes De Oca R, Gerstenblith M. R., Briggs K, Parker A. R., Shimada Y, Eshleman J. R., Watkins D. N., Beachy P. A., Nature. 23 de octubre de 2003; 425(6960):846-51), y cáncer pulmonar de células pequeñas ("Hedgehog signalling within airway epithelial progenitors and in small-cell lung cancer", Watkins D. N, Berman D. M., Burkholder S. G., Wang B, Beachy P. A., Baylin S. B., Nature. 20 de marzo de 2003; 422(6929):3137).
De conformidad con lo anterior, la presente divulgación proporciona además un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva ("Administration and 65 Pharmaceutical Compositions", infra) de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de
imagen7
imagen8
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, página 1985). Por ejemplo, se pueden preparar los profármacos apropiados mediante la reacción de un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, carbano-clorhidato de 1,1-aciloxi-alquilo, carbonato de para-nitro-fenilo, o similares).
5 Se pueden hacer derivados protegidos de los compuestos de la invención por medios conocidos por los expertos ordinarios en este campo. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de los grupos protectores y su remoción en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3ª Edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
10 Los compuestos de la presente divulgación convenientemente se pueden preparar o formar durante el proceso de la divulgación, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar convenientemente mediante recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano, o metanol.
15 Los compuestos de la divulgación se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo, para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, separar los diaestereómeros, y recuperar los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos divalentes
20 de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, las sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.), y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diaestereómeros se pueden separar mediante cromatografía, o preferentemente mediante técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias en la solubilidad. Entonces se recupera el enantiómero
25 ópticamente puro, junto con el agente de resolución, mediante cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de los compuestos a partir de sus mezclas racémicas en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
30 En resumen, los compuestos de la Fórmula I se pueden hacer mediante un proceso que involucra:
(a)aquéllos del Esquema de Reacción I; y (b)opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (c)opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención hasta una forma que no sea de sal;
35 (d)opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e)opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención hasta su forma no oxidada; (f)opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros;
40 (g)opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la invención en un derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable; y (h)opcionalmente convertir un derivado de profármaco de un compuesto de la invención hasta su forma no derivada.
45 Hasta donde no se describa particularmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en la técnica, o como se da a conocer en los Ejemplos que se encuentran posteriormente en la presente.
Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores solamente son representativas de los 50 métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que se pueden emplear similarmente otros métodos bien conocidos.
Ejemplos
55 La presente invención se ejemplifica adicionalmente, pero no se limita, mediante el siguiente Ejemplo que ilustra la preparación de los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la invención.
imagen9
imagen10
Tabla 1 Compuesto Datos Físicos
Estructura
Número MS (m/z)
CL-EM m/z 411,2 (M+1).
N imagen11
imagen12
H
imagen13N imagen14
CL-EM m/z 416,2 (M+1).
O
imagen15O NN
imagen16H
N
imagen17CL-EM m/z 400,2 (M+1).
O
O H imagen18N imagen19N
imagen20
imagen21
N CL-EM m/z 418,2 (M+1).
6
OO
imagen22O
H
N imagen237
CL-EM m/z 413,2 (M+1).
O N
imagen24
imagen25H N imagen26
CL-EM m/z 416,2 (M+1). O
imagen27NN O
imagen28
N imagen29
CL-EM m/z 451,2 (M+1).
9
HN
N imagen30 imagen31
O
Cl
imagen32N
O
N imagen33
CL-EM m/z 437,2 (M+1).
10
HN
Nimagen34 imagen35O
Cl
imagen36N
O
imagen37
N imagen38
CL-EM m/z 449,2 (M+1).
11
HN N imagen39 imagen40Cl
imagen41N
O
O imagen42
CL-EM m/z 438,2 (M+1).
12
HN Nimagen43 imagen44O Cl
imagen45N
O
O imagen46
CL-EM m/z 438,2 (M+1).
13
HN N imagen47 imagen48
OCl
imagen49N
O
O imagen50
CL-EM m/z 435,2 (M+1).
14
HN imagen51N imagen52
Cl
N
O
O
imagen53CL-EM m/z 424,1 (M+1).
15
HN NO O
O 16
CL-EM m/z 404,2 (M+1).
O
imagen54CL-EM m/z 413,2 (M+1).
HN
N imagen55 imagen56
O
imagen57N
O
O
imagen58CL-EM m/z 418,2 (M+1).
18
HN
Nimagen59 imagen60O
imagen61N
O
O
NN
imagen62N
imagen63CL-EM m/z 431,2 (M+1).
19
HN
O
imagen64
imagen65N
imagen66 imagen67 imagen68O
N
CL-EM m/z 431,2 (M+1).
imagen69
imagen70Nimagen71O
N
imagen72CL-EM m/z 417,2 (M+1).
O
imagen73CL-EM m/z 416,2 (M+1). HN imagen74N imagen75N O
imagen76ON imagen77
imagen78CL-EM m/z 430,2 (M+1).
S
imagen79CL-EM m/z 432,2 (M+1).
HN
N imagen80 imagen81
imagen82N
O
CL-EM m/z 429,2 (M+1).
imagen83
CL-EM m/z 488,1 (M+1).
CL-EM m/z 400,2 (M+1).
CL-EM m/z 414,2 (M+1).
CL-EM m/z 442,2 (M+1).
CL-EM m/z 428,2 (M+1).
CL-EM m/z 442,2 (M+1).
CL-EM m/z 428,2 (M+1).
F
F
imagen84 imagen85NN
FO
CL-EM m/z 454,2 (M+1).
N
H
imagen86F
O imagen87
imagen88NN
FO
CL-EM m/z 470,2 (M+1).
47 F
N
H
imagen89O
Nimagen90
imagen91CL-EM m/z 403,2 (M+1).
50
imagen92
imagen93
imagen94O
N
CL-EM m/z 471,2 (M+1).
O
N
imagen95NN
O
imagen96CL-EM m/z 413,2 (M+1).
N
H
N
imagen97 imagen98NN
CL-EM m/z 411,2 (M+1).
62
N
H
N
imagen99 imagen100O
N
CL-EM m/z 413,2 (M+1).
63
N
imagen101 imagen102N
O
CL-EM m/z 397,2 (M+1).
N H
imagen103
CL-EM m/z 399,2 (M+1).
imagen104
CL-EM m/z 412,2 (M+1).
CL-EM m/z 398,2 (M+1).
CL-EM m/z 385,2 (M+1).
CL-EM m/z 389,1 (M+1).
CL-EM m/z 419,2 (M+1).
CL-EM m/z 487,2 (M+1).
CL-EM m/z 460,2 (M+1).
N imagen105
imagen106O
N imagen107
O
CL-EM m/z 446,1 (M+1).
78
O
N
H
N imagen108
imagen109N
ON
CL-EM m/z 427,2 (M+1).
79
N
H
O
imagen110
N
imagen111CL-EM m/z 427,2 (M+1)
O HN imagen112N imagen113N O
N
imagen114CL-EM m/z 411,2 (M+1)
HN imagen115N imagen116N O
O imagen117
F
CL-EM m/z 434,2 (M+1)
82
HN
N imagen118 imagen119
imagen120N
O
imagen121O
imagen122CL-EM m/z 444,3 (M+1)
83
HN
N imagen123 imagen124
imagen125N
O
O
imagen126CL-EM m/z 458,3 (M+1) imagen127HN imagen128N imagen129N O
imagen130O
Cl 85
CL-EM m/z 450,2 (M+1) HN imagen131N imagen132N O O
imagen133CL-EM m/z 430,2 (M+1) HN imagen134N imagen135N O
86
imagen136
CL-EM m/z 460,2 (M+1)
imagen137
imagen138F H
N
imagen139CL-EM m/z 464,1(M+1) 88
O N
N
imagen140Br
H N O
CL-EM m/z 524,1 (M+1) 89
SO N O N
N N
NN
imagen141 imagen142CL-EM m/z 502,3 (M+1)
O
N H
S
N
imagen143N
NN
imagen144CL-EM m/z 508,2 (M+1)
O
N
H
N
imagen145CL-EM m/z 427,2 (M+1)
imagen146N
HN
Nimagen147O
O
imagen148
O imagen149
imagen150Nimagen151N imagen152O imagen153
CL-EM m/z 432,2 (M+1)
O
N
H
F
F F
imagen154CL-EM m/z 470,2 (M+1)
imagen155N HN Nimagen156O
O
imagen157
imagen158O
NN imagen159
N
imagen160CL-EM m/z 413,2 (M+1)
HN
O
imagen161O
HN O
CL-EM m/z 464,1 (M+1)
97
F N imagen162O N N imagen163
imagen164O
CL-EM m/z 514,1 (M+1)
98 O
Nimagen165
S
F NO FH F
N N
imagen166N
NN
imagen167CL-EM m/z 503,3 (M+1)
O
N H
CL-EM m/z 503,3 (M+1) 100
N imagen168
imagen169O imagen170
CL-EM m/z 562,3 (M+1)
101
imagen171N
N
HN N
O
O
imagen172
imagen173
N
imagen174O imagen175
imagen176CL-EM m/z 546,3 (M+1)
imagen177N N
HN N O
imagen178N
imagen179CL-EM m/z 600,3 (M+1)
imagen180
H
imagen181
N
imagen182N
imagen183N
imagen184CL-EM m/z 503,3 (M+1)
O
N
H
N
O
imagen185 imagen186CL-EM m/z 546,2 (M+1)
Oimagen187NN N
NH O
imagen188N
imagen189F
CL-EM m/z 586,2 (M+1)
108 F
OO
F
imagen190N
N
N
NH
Cl
F
imagen191N CL-EM m/z 604,2 (M+1)
F Nimagen192N
F
O
N
H
imagen193
N
imagen194CL-EM m/z 538,2 (M+1) imagen195FO imagen196N
F
N
N
NH
Cl
F
N
imagen197N CL-EM m/z 554,2 (M+1)
NN
O
N
H
imagen198
CL-EM m/z 538,2 (M+1)
CL-EM m/z 480,1 (M+1)
CL-EM m/z 481,2 (M+1)
CL-EM m/z 447,2 (M+1)
imagen199
CN
imagen200
imagen201
F3C
CN
imagen202
N
H
imagen203
H
N
S OO
imagen204
imagen205
imagen206H
N
O
imagen207
imagen208
CN
imagen209
H CL-EM m/z 441,2 (M+1) imagen210N imagen211
N O
N O
NC imagen212F
CL-EM m/z 506,2 (M+1) 118
HN
imagen213N O
NC imagen214
imagen215F3CO
CL-EM m/z 572,2 (M+1)
119 N
HN NN O
NC imagen216Cl
CL-EM m/z 522,2 (M+1)
120 imagen217N
HN
Nimagen218O
NC imagen219
CL-EM m/z 488,2 (M+1)
124 imagen220N
HN NN O
NC imagen221
CL-EM m/z 489,2 (M+1)
125 imagen222N
N
HN NN O
NC imagen223 imagen224N
CL-EM m/z 489,2 (M+1)
129 imagen225N
HN
N O
NC imagen226
CL-EM m/z 489,2 (M+1)
130 imagen227N
N
HN NN O O
NN
F imagen228O
imagen229CL-EM m/z 472,1 (M+1) 134
HN F F
O
N imagen230
CL-EM m/z 447,1 (M+1)
135
imagen231O
HN imagen232N
O
N
O
O
NN
N
imagen233CL-EM m/z 413,1 (M+1)
136
HN
O
imagen234O
NN
F imagen235
O
imagen236CL-EM m/z 492,1 (M+1)
HN
F
F
O
Cl
N
imagen237 imagen238CL-EM m/z 441,1 (M+1)
N HN N
O
N
imagen239CL-EM m/z 428,2 (M+1)
imagen240N
HN Nimagen241 imagen242O N O
F
F F
imagen243CL-EM m/z 471,2 (M+1)
imagen244N
HN Nimagen245 imagen246O N
O
imagen247F F
O F CL-EM m/z 487,2 (M+1)
imagen248 imagen249N
HN Nimagen250 imagen251O N
O
F F
O imagen252F
imagen253OH
CL-EM m/z 477,2 (M+1) 143
imagen254N HN Nimagen255OH N O imagen256F F
O F
imagen257N 144
CL-EM m/z 513,2 (M+1)
HN
O
imagen258
O
imagen259 imagen260F
F CL-EM m/z 473,2 (M+1)
NH
N
O
F
imagen261O
imagen262
CL-EM m/z 445,2 (M+1)
imagen263F F
O F 148
imagen264CL-EM m/z 471,2 (M+1)
imagen265
HN imagen266Nimagen267NH N OO
imagen268 imagen269F
F
CL-EM m/z 547,2 (M+1)
149
O
F
N
imagen270
O
imagen271 imagen272 imagen273F
F
NH
CL-EM m/z 562,2 (M+1)
150
ON
O
F
N
N
imagen274 imagen275F
F
CL-EM m/z 547,2 (M+1)
151
O
F
imagen276F F
O F 152
CL-EM m/z 484,2 (M+1)
imagen277NN HN
O Los compuestos de la presente invención se ensayan para evaluar su fasecidad para inhibir la senda de señalización de Hedgehog. 5
imagen278

Claims (3)

  1. 10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I para uso en un método de tratamiento del cáncer mediante la modulación de la vía de señalización Hedgehog:
    imagen1R1
    R5
    R2
    R4 R3 R6
    R7
    H N imagen2
    Y1 O
    Y2 R9
    I
    en donde:
    Y1 e Y2 se seleccionan independientemente entre N y CH; R1 se selecciona a partir de ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, dimetil-amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfanilo y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, ciano, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, y dimetilamino; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo cloro, flúor, bromo, trifluorometilo y metoxi; con la condición de que R6 y R7 no sean ambos hidrógeno: y R8 se selecciona entre hidrógeno, cloro metilo y trifluorometilo; y
    R9 se selecciona a partir de –S(O)2R11, –C(O)R11, –NR12aR12b y –R11; en donde R11 se selecciona a partir de tiomorfolino, sulfonomorfolino, sulfanomorfolino, morfolino, ciclohexilo, fenilo, azepan-1-ilo, 2-oxopiperazin-1-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, piperidin-1-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperazinilo, pirrolidinilo y 1,4diazepan-1-ilo; y R12a y R12b se seleccionan independientemente a partir de isobutilo, hidroxietilo,
    en donde dichos tiomorfolino, sulfonomorfolino, sulfanomorfolino, morfolino, ciclohexilo, fenilo, azepan-1-ilo, 2oxopiperazin-1-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, piperidin-1-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperazinilo, pirrolidinilo o 1,4-diazepan-1-ilo de R9 pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de metilo, etilo, metoxi, bencilo, tienil-metilo y piridinil-metilo, benzo[d][1,3]dioxol-6-ilo y 2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-ilo, en donde dicho sustituyente fenilo o bencilo de R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de metoxi, etoxi, metil-piperazilo, metilo, trifluorometoxi, cloro, flúor y trifluorometilo, o una sal o un estereoisómero aceptables de los mismos; en donde dicho cáncer se selecciona entre; cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de mama, meduloblastoma, carcinoma de células basales y cáncer de pulmón de células pequeñas.
  2. 2.
    El compuesto para su uso en un método de tratamiento de acuerdo con la reivindicación 1 en donde:
    R1 se selecciona entre ciano, metilo, etilo, t-butilo, propilo, isobutilo, isopropilo, isopropiloxi, butoxi, metoxi, dimetilamino, etoxi, metil-sulfanilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y piperazinilo opcionalmente sustituidos con hasta 2 radicales metilo; R2 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, cloro, flúor, ciano, metilo, trifluorometilo, isopropiloxi, metoxi, etoxi, trifluorometoxi y dimetilamino; y R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, cloro, metilo, metoxi y ciano.
  3. 3.
    El compuesto para su uso en un método de tratamiento de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre
    [4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida del ácido 4’-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4’-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida del ácido 4’-ciano-2-metil-bifenil-3-carboxílico,
    30
    imagen3
    imagen4
ES11165059.4T 2006-05-05 2007-05-04 Compuestos y composiciones como moduladores de la senda de Hedgehog Active ES2552347T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79794906P 2006-05-05 2006-05-05
US797949P 2006-05-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2552347T3 true ES2552347T3 (es) 2015-11-27

Family

ID=38668605

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11165059.4T Active ES2552347T3 (es) 2006-05-05 2007-05-04 Compuestos y composiciones como moduladores de la senda de Hedgehog
ES07761921T Active ES2422557T3 (es) 2006-05-05 2007-05-04 Compuestos y composiciones como moduladores de la ruta Hedgehog

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07761921T Active ES2422557T3 (es) 2006-05-05 2007-05-04 Compuestos y composiciones como moduladores de la ruta Hedgehog

Country Status (44)

Country Link
US (2) US8178563B2 (es)
EP (2) EP2363393B1 (es)
JP (2) JP4891396B2 (es)
KR (1) KR101076943B1 (es)
CN (2) CN101437800A (es)
AR (2) AR060858A1 (es)
AU (1) AU2007247860C1 (es)
BR (1) BRPI0711333B8 (es)
CA (1) CA2650248C (es)
CL (1) CL2007001269A1 (es)
CR (1) CR10399A (es)
CU (1) CU23760B7 (es)
CY (1) CY2015054I2 (es)
DK (1) DK2021328T3 (es)
EA (1) EA018302B1 (es)
EC (1) ECSP088860A (es)
ES (2) ES2552347T3 (es)
GE (1) GEP20105103B (es)
GT (1) GT200800237A (es)
HN (1) HN2008001652A (es)
HU (1) HUS1500065I1 (es)
IL (1) IL194818A (es)
JO (1) JO2883B1 (es)
LT (1) LTC2021328I2 (es)
LU (1) LU92883I2 (es)
MA (1) MA30426B1 (es)
ME (1) ME00417B (es)
MX (1) MX2008014190A (es)
MY (1) MY153574A (es)
NL (1) NL300790I1 (es)
NO (3) NO341215B1 (es)
NZ (1) NZ572362A (es)
PE (1) PE20080418A1 (es)
PL (2) PL2363393T3 (es)
PT (2) PT2363393E (es)
SG (1) SG172680A1 (es)
SI (1) SI2021328T1 (es)
SM (1) SMP200800056B (es)
SV (1) SV2008003089A (es)
TN (1) TNSN08437A1 (es)
TW (1) TWI369352B (es)
UA (1) UA93548C2 (es)
WO (1) WO2007131201A2 (es)
ZA (1) ZA200808962B (es)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA93548C2 (uk) * 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
MX2009013273A (es) * 2007-06-07 2010-01-25 Irm Llc Derivados de bifenil-carboxamida como moduladores de la senda de hedgehog.
AU2014280951B2 (en) * 2007-06-07 2016-10-13 Sun Pharmaceutical Industries Limited Biphenylcarboxamide derivatives as hedgehog pathway modulators
EP2222638A2 (en) * 2007-11-21 2010-09-01 Decode Genetics EHF Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammation
EP3190121B1 (en) 2007-12-27 2019-02-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods for stereoselective reduction of cyclopamine 4-en-3-one derivative
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US20090281089A1 (en) * 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
NZ591420A (en) * 2008-09-17 2012-07-27 Novartis Ag Salts of n-[6-cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyridine-3-yl]-2-methyl-4'-(trifluoromethoxy)[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide
AU2009299927B2 (en) * 2008-10-01 2013-05-30 Novartis Ag Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders
WO2010052448A2 (en) * 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
AR077490A1 (es) 2009-07-21 2011-08-31 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas topicas para el tratamiento de una condicion hiperproliferativa de la piel
WO2011017551A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic transamination of cyclopamine analogs
US20110039850A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Mhairi Copland Leukemia Treatment
RU2012125152A (ru) 2009-11-18 2013-12-27 Новартис Аг Способы и композиции, предназначенные для лечения солидных опухолей и других злокачественных новообразований
EP2571357B1 (en) 2010-05-21 2016-07-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
WO2012037217A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs
CN101993415B (zh) * 2010-09-15 2013-08-14 北京韩美药品有限公司 作为Hedgehog通路抑制剂的化合物以及包含该化合物的药物组合物及其应用
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
TWI546305B (zh) 2011-01-10 2016-08-21 英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
SG194800A1 (en) 2011-06-02 2013-12-30 Novartis Ag Biomarkers for hedgehog inhibitor therapy
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013012918A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2846431A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2014043608A2 (en) 2012-09-17 2014-03-20 Duke University Smoothened modulators and methods of use thereof
CN105102000B (zh) 2012-11-01 2021-10-22 无限药品公司 使用pi3激酶亚型调节剂的癌症疗法
AU2013352256A1 (en) 2012-11-29 2015-06-18 Strasspharma, Llc Methods of modulating follicle stimulating hormone activity
CN103910736B (zh) * 2013-01-08 2017-11-17 江苏先声药业有限公司 一类二氢吡喃并嘧啶衍生物及其医药应用
EP2970194A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9192609B2 (en) 2013-04-17 2015-11-24 Hedgepath Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prognostic monitoring of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors
SG10201709926VA (en) 2013-05-30 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX389256B (es) 2013-10-04 2025-03-20 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015092720A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Novartis Ag Metabolites of sonidegib (lde225)
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
ME03558B (me) 2014-03-14 2020-07-20 Novartis Ag Molekuli anti-lag-3 antiтela i njihove upotrebe
EA201691872A1 (ru) 2014-03-19 2017-04-28 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения для применения в лечении pi3k-гамма-опосредованных расстройств
NZ724691A (en) * 2014-03-24 2018-02-23 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd Quinoline derivatives as smo inhibitors
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
MX389663B (es) 2014-10-14 2025-03-20 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas.
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
US10449211B2 (en) 2015-03-10 2019-10-22 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating “stimulator of interferon gene”—dependent signalling
CN105906616B (zh) * 2015-03-30 2018-09-04 苏州晶云药物科技有限公司 Lde225单磷酸盐的晶型及其制备方法
BR112017026103B1 (pt) 2015-06-04 2023-10-03 Sol-Gel Technologies Ltd Composições tópicas com composto inibidor de hedgehog, sistema de entrega tópica e seus usos
AU2016271432A1 (en) 2015-06-05 2017-12-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds and methods for treating cancer
US20180222982A1 (en) 2015-07-29 2018-08-09 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
DK3317301T3 (da) 2015-07-29 2021-06-28 Immutep Sas Kombinationsterapier omfattende antistofmolekyler mod lag-3
CN108349985A (zh) 2015-09-14 2018-07-31 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
SI3370768T1 (sl) 2015-11-03 2022-04-29 Janssen Biotech, Inc. Protitelesa, ki se specifično vežejo na PD-1, in njihove uporabe
US10239849B2 (en) 2015-11-12 2019-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyanopyridine derivatives as liver X receptor beta agonists, compositions, and their use
EP3389712B1 (en) 2015-12-17 2024-04-10 Novartis AG Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
WO2017139497A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 PellePharm, Inc. Hedgehog inhibitor for use in relief of and treatment of pruritus or itching
WO2017163258A1 (en) * 2016-03-22 2017-09-28 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of n-[6-(cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyridine-3-yl]-2- methyl-4'-(trifiuoromethoxy) [1,1' -biphenyi]-3-carboxamide and its polymorphs thereof
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3474856B1 (en) 2016-06-24 2022-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
CN115997122A (zh) 2020-06-26 2023-04-21 拉夸里亚创药株式会社 类维生素a与癌治疗剂的组合疗法有效的癌患者的选择方法、及类维生素a与癌治疗剂的组合药物
KR20230153959A (ko) * 2022-04-29 2023-11-07 제일약품주식회사 신규한 pim 키나아제 억제 화합물 및 이의 용도
CN117466866A (zh) * 2022-07-29 2024-01-30 首都医科大学附属北京天坛医院 Hedgehog信号通路抑制剂

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2741881B1 (fr) 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
WO1999018096A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US6335459B1 (en) 1998-12-23 2002-01-01 Syntex (U.S.A.) Llc Aryl carboxylic acid and aryl tetrazole derivatives as IP receptor modulators
EP1242366A1 (en) 1999-12-15 2002-09-25 Axys Pharmaceuticals, Inc. Salicylamides as serine protease and factor xa inhibitors
JP2004501062A (ja) 1999-12-17 2004-01-15 アライアッド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 新規プリン類
EP1244668B1 (en) 2000-01-07 2006-04-05 Universitaire Instelling Antwerpen Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
KR20030017569A (ko) * 2000-06-28 2003-03-03 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 카르베딜올
GB0022438D0 (en) 2000-09-13 2000-11-01 Novartis Ag Organic Compounds
JP2002338537A (ja) * 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬用途
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
EP1545523A1 (en) 2002-07-03 2005-06-29 Astex Technology Limited 3-&-grave;(HETERO) ARYLMETHOXY ! PYRIDINES AND THEIR ANALOGUES ASP38 MAP KINASE INHIBITORS
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
US7642277B2 (en) 2002-12-04 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
CN1832920A (zh) 2003-08-08 2006-09-13 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法
WO2005020892A2 (en) 2003-08-08 2005-03-10 Mitochroma Research, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for metabolic modulation
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2005023761A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
WO2005030206A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Imclone Systems Incorporated Aryl-1,3-azole derivatives and methods for inhibiting heparnase activity
WO2005033288A2 (en) * 2003-09-29 2005-04-14 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
AR046698A1 (es) 2003-11-11 2005-12-21 Ishihara Sangyo Kaisha Derivado bifenilo o su sal, y pesticida que lo contienen como un ingrediente activo
AU2004308974A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
WO2006078283A2 (en) 2004-04-30 2006-07-27 Genentech, Inc. Quinoxaline inhibitors of hedgehog signalling
US7683097B2 (en) 2004-05-27 2010-03-23 Propharmacon Inc. Topoisomerase inhibitors
KR20160058972A (ko) * 2004-09-02 2016-05-25 제넨테크, 인크. 헤지호그 신호전달에 대한 피리딜 억제제
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
FR2876583B1 (fr) 2004-10-15 2007-04-13 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de purines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
ATE502025T1 (de) * 2004-10-19 2011-04-15 Compass Pharmaceuticals Llc Arylcarboxamide und ihre verwendung als antitumormittel
GT200500321A (es) 2004-11-09 2006-09-04 Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina kinase.
EP1844003A4 (en) 2005-01-27 2010-09-22 Astrazeneca Ab NEW BIAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE P2X7 RECEPTOR
US20060281791A1 (en) 2005-04-29 2006-12-14 Children's Medical Center Corporation Methods of increasing proliferation of adult mammalian cardiomyocytes through p38 map kinase inhibition
US8138198B2 (en) 2005-05-18 2012-03-20 Angibaud Patrick Rene Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ES2400371T3 (es) 2005-07-07 2013-04-09 Abbott Laboratories Promotores de la apoptosis
RS51470B (sr) * 2005-09-16 2011-04-30 Arrow Therapeutics Limited Derivati bifenila i njihova upotreba za lečenje hepatitisa c
UA93548C2 (uk) * 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
PE20080948A1 (es) 2006-07-25 2008-09-10 Irm Llc Derivados de imidazol como moduladores de la senda de hedgehog
WO2008051502A1 (en) 2006-10-19 2008-05-02 Genzyme Corporation Purine derivatives for the treatment of cystic diseases
DE102006062203A1 (de) 2006-12-22 2008-06-26 Curacyte Discovery Gmbh Substituierte 5H-Pyrimido[5,4-b]indole als Induktoren der Apoptose bei B-CLL Zellen
MX2009013273A (es) 2007-06-07 2010-01-25 Irm Llc Derivados de bifenil-carboxamida como moduladores de la senda de hedgehog.
WO2009009041A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
US20110166132A1 (en) 2007-12-13 2011-07-07 Amgen Inc. Gamma Secretase Modulators
WO2009078992A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Amgen Inc. Linear tricyclic compounds as p38 kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL194818A (en) 2013-12-31
CR10399A (es) 2008-12-03
ME00417B (me) 2011-10-10
UA93548C2 (uk) 2011-02-25
CA2650248A1 (en) 2007-11-15
BRPI0711333B8 (pt) 2021-05-25
NL300790I2 (es) 2016-03-15
PL2021328T3 (pl) 2013-08-30
EA018302B1 (ru) 2013-07-30
CY2015054I1 (el) 2016-12-14
EP2363393B1 (en) 2015-08-12
IL194818A0 (en) 2009-09-22
EP2021328B1 (en) 2013-04-03
NO20085059L (no) 2009-02-04
AU2007247860B2 (en) 2011-06-09
US20090203666A1 (en) 2009-08-13
ZA200808962B (en) 2009-11-25
NO341215B1 (no) 2017-09-11
HK1127043A1 (en) 2009-09-18
NO20171395A1 (no) 2017-08-29
LTC2021328I2 (lt) 2017-06-26
BRPI0711333B1 (pt) 2020-11-17
PT2021328E (pt) 2013-06-28
CU23760B7 (es) 2012-01-31
NO2018021I1 (no) 2018-06-28
PT2363393E (pt) 2015-11-19
SMP200800056B (it) 2009-11-06
WO2007131201A3 (en) 2008-03-06
DK2021328T3 (da) 2013-06-24
CU20080202A7 (es) 2011-02-24
ECSP088860A (es) 2008-12-30
EP2363393A1 (en) 2011-09-07
JP2009536220A (ja) 2009-10-08
JP2012017333A (ja) 2012-01-26
HUS1500065I1 (hu) 2016-01-28
RU2413718C2 (ru) 2011-03-10
US8178563B2 (en) 2012-05-15
JO2883B1 (en) 2015-03-15
CA2650248C (en) 2011-11-29
GT200800237A (es) 2009-04-29
AU2007247860A1 (en) 2007-11-15
TNSN08437A1 (en) 2010-04-14
LU92883I2 (fr) 2016-01-20
EP2021328A2 (en) 2009-02-11
EA200870504A1 (ru) 2009-04-28
TWI369352B (en) 2012-08-01
SMAP200800056A (it) 2008-10-29
SG172680A1 (en) 2011-07-28
WO2007131201A2 (en) 2007-11-15
AR060858A1 (es) 2008-07-16
JP5603308B2 (ja) 2014-10-08
CY2015054I2 (el) 2016-12-14
MX2008014190A (es) 2009-02-04
TW200811132A (en) 2008-03-01
LTPA2015051I1 (lt) 2015-12-15
NO341889B1 (no) 2018-02-12
KR101076943B1 (ko) 2011-10-26
CN102746285B (zh) 2022-01-14
SV2008003089A (es) 2010-01-12
RU2008147663A (ru) 2010-06-10
CN101437800A (zh) 2009-05-20
NL300790I1 (es) 2016-03-15
GEP20105103B (en) 2010-10-25
PE20080418A1 (es) 2008-06-09
US20120196849A1 (en) 2012-08-02
AU2007247860C1 (en) 2012-01-12
JP4891396B2 (ja) 2012-03-07
NZ572362A (en) 2010-10-29
MY153574A (en) 2015-02-27
HN2008001652A (es) 2011-07-14
MA30426B1 (fr) 2009-05-04
ES2422557T3 (es) 2013-09-12
BRPI0711333A2 (pt) 2011-08-30
PL2363393T3 (pl) 2016-03-31
KR20080108343A (ko) 2008-12-12
CN102746285A (zh) 2012-10-24
SI2021328T1 (sl) 2013-08-30
AR109423A2 (es) 2018-11-28
CL2007001269A1 (es) 2008-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2552347T3 (es) Compuestos y composiciones como moduladores de la senda de Hedgehog
ES2569941T3 (es) Derivados de bifenilcarboxamida como moduladores de la ruta de hedgehog
US20090209573A1 (en) Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators
CN101420949A (zh) 联芳基甲酰胺类在治疗Hedgehog通路相关病症中的用途
CN114650990B (zh) 抑制tyk2活性的杂环类化合物
WO2019085895A1 (zh) 一类氨基取代含氮稠环化合物及其制备方法和用途
CN114605329B (zh) 取代的吲唑甲酰胺或取代的氮杂吲唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途
CN105601618B (zh) 芳香族酰亚胺类化合物及其制备方法与应用
WO2023178928A1 (zh) 2-氨基-4-吲哚基嘧啶类化合物及其制备方法与应用
HK1127043B (en) Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators
AU2014280951A1 (en) Biphenylcarboxamide derivatives as hedgehog pathway modulators
AU2012202646A1 (en) Biphenylcarboxamide derivatives as hedgehog pathway modulators