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ES2439258T3 - Derivados de azetidina, su preparación y su aplicación en terapia - Google Patents

Derivados de azetidina, su preparación y su aplicación en terapia Download PDF

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ES2439258T3
ES2439258T3 ES08872952.0T ES08872952T ES2439258T3 ES 2439258 T3 ES2439258 T3 ES 2439258T3 ES 08872952 T ES08872952 T ES 08872952T ES 2439258 T3 ES2439258 T3 ES 2439258T3
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ES
Spain
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methyl
phenyl
bis
azetidin
amino
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ES08872952.0T
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English (en)
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Jean-François SABUCO
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
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Publication date
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Priority claimed from FR0802492A external-priority patent/FR2930941B1/fr
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Abstract

Compuesto de fórmula (I) en la que: R representa un grupo alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6); R' representa un grupo NR4R5, OR8; A y B, si están presentes, representan independientemente uno del otro, uno o dos átomos de carbono, estandoestos átomos de carbono sustituidos con uno o varios hidrógenos, grupos alquilo(C1-C6); estando el o los gruposalquilo(C1-C6) opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos hidroxi, alcoxi(C1-C6), haloalquilo(C1-C6),alquilo(C1-C6)S(O)p, NR4R5, CONR4R5; A+B representan como máximo dos carbonos; R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6); R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6); estando elgrupo alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos hidroxi, alcoxi(C1-C6), haloalquilo(C1-C6),alquilo(C1-C6)S(O)p, NR4R5, CONR4R5; R4 y R5 representan independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), o formanjuntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de tipo azetidina, pirrolidina, piperidina,azepán, piperacina, homopiperacina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S-óxido, tiomorfolina S-dióxido, estandoeste heterociclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo(C1-C6); R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidosentre un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6),haloalcoxi(C1-C6) o ciano; Y representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6),haloalcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6)S(O)p o ciano; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), un grupo haloalquilo(C1-C6), un grupo alilo, un grupofenilalquilo(C1-C6), estando el grupo fenilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos O-metilo; p representa un número entero elegido entre 0, 1 ó 2; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.

Description

Derivados de azetidina, su preparación y su aplicación en terapia
La presente invención se refiere a los derivados de azetidinas, a su preparación y a su aplicación en terapéutica en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican a los receptores de los cannabinoides CB1. El documento WO 2004 096763 y WO 2007 067617 describen compuestos antagónicos de los cannabinoides CB1.
La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I)
en la que: R representa un grupo alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6); R’ representa un grupo NR4R5, OR8; A y B, si están presentes, representan independientemente uno del otro, uno o dos átomos de carbono, estando
estos átomos de carbono sustituidos con uno o varios hidrógenos, grupos alquilo(C1-C6); estando el o los grupos alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos hidroxi, alcoxi(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6)S(O)p, NR4R5, CONR4R5;
A+B representan como máximo dos carbonos; R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6); R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6); estando el
grupo alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos hidroxi, alcoxi(C1-C6), haloalquilo(C1-C6),
alquilo(C1-C6)S(O)p, NR4R5, CONR4R5; R4 y R5 representan independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), o forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de tipo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepán, piperacina, homopiperacina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S-óxido, tiomorfolina S-dióxido, estando este heterociclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo(C1-C6);
R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6) o ciano;
Y representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6),
haloalcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6)S(O)p o ciano; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), un grupo haloalquilo(C1-C6), un grupo alilo, un grupo fenilalquilo(C1-C6), estando el grupo fenilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos O-metilo,
p representa un número entero elegido entre 0, 1 ó 2; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base. Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo
tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus
mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R’ es un NR4R5, OR8; R representa un metilo; A y B, si están presentes, representan independientemente uno del otro, un -CH2-;
R1 representa un átomo de hidrógeno;
R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6); estando el grupo alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi; representando R4 y R5 independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un metilo o forman juntos, con el
átomo de nitrógeno que les porta, una morfolina; R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos
entre un halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6) o ciano en posición para; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6); Y representa un hidrógeno, un halógeno, un grupo alcoxi(C1-C6); un grupo alquilo (C1-C6); un ciano; un grupo
haloalquilo(C1-C6); en forma de enantiómeros o de diaestéreoisomeros o de mezclas de estas formas; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un segundo grupo de compuestos está constituido de los
compuestos para los cuales: R’ es un NR4R5, OR8; R representa un metilo; A y B, si están presentes, representan independientemente uno del otro, un -CH2-; R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6); estando el
grupo alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;
representando R4 y R5 independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un metilo o forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les porta, una morfolina; R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo sustituido con un átomo de cloro, flúor, bromo, un grupo Me, OMe,
CN, CF3, OCF3 en posición para; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6); Y representa un hidrógeno, un halógeno, un grupo alcoxi(C1-C6); un grupo alquilo (C1-C6); un ciano; un grupo
haloalquilo(C1-C6); en forma de enantiómeros o de diaestéreoisomeros o de mezclas de estas formas; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un tercer grupo de compuestos está constituido de los
compuestos para los cuales: R’ es un NR4R5, OR8; R representa un metilo; A y B, si están presentes, representan independientemente uno del otro, un -CH2-; R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6); estando el
grupo alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;
representando R4 y R5 independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un metilo o forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les porta, una morfolina, R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos
entre un halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6) o ciano en posición
para;
R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6); Y representa un átomo de hidrógeno, de cloro, flúor, bromo, un grupo Me, OMe, CN, CF3, en forma de enantiómeros o de diaestéreoisomeros o de mezclas de estas formas; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un cuarto grupo de compuestos está constituido de los
compuestos para los cuales: R’ es un NR4R5, OR8; R representa un metilo; A y B, si están presentes, representan independientemente uno del otro, un -CH2-; R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6); estando el
grupo alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;
representando R4 y R5 independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un metilo o forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les porta, una morfolina; R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo sustituido con un átomo de cloro, flúor, bromo, un grupo Me, OMe,
CN, CF3, OCF3 en posición para; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6); Y representa un átomo de hidrógeno, de cloro, flúor, bromo, un grupo Me, OMe, CN, CF3, en forma de enantiómeros o de diaestéreoisomeros o de mezclas de estas formas; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base. En el marco de la presente invención, se entiende por:
! un halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo;
! un grupo alquilo(C1-C6): un grupo alifático saturado cíclico, ramificado o lineal que puede estar sustituido opcionalmente con un grupo alquilo cíclico. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropilmetilo, etc;
! un grupo haloalquilo(C1-C6): un grupo alquilo(C1-C6) tal como se ha definido anteriormente en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de halógeno. Como ejemplos se pueden citar los grupos CF3, CH2CF3, CHF2 o CCl3;
! un grupo alcoxi(C1-C6): un grupo –O-alquilo(C1-C6) en el que el grupo alquilo(C1-C6) es tal como se ha definido anteriormente.
! un grupo haloalcoxi(C1-C6): un grupo haloalquilo(C1-C6)-O- en el que el grupo haloalquilo(C1-C6) es tal como se ha definido anteriormente.
! un grupo alilo es un CH2-CH=CH2
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de ácidos o de sales. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales pueden prepararse con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes; la nomenclatura utilizada corresponde a la nomenclatura IUPAC.
3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-carbamoilmetil-5-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-fluoro-benzamida, 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((R)-1-carbamoil-etil)-5-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((R)-1-carbamoil-etil)-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-hidroxi-etil)-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-(2-carbamoil-etil)-benzamida 3-({1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-metil-propil)-5-fluoro
benzamida
3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-hidroxi-etil)-5-fluorobenzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-5-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-(metilcarbamoil-metil)-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-(carbamoil-metil)-benzamida Éster terc-butílico del ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-benzoilamino]
propiónico Ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-benzoilamino]-propiónico Éster terc-butílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-benzoilamino-acético Ester terc-butílico del ácido 4-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro
benzoilamino]-butírico
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluorobenzoilamino]-propiónico 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-metoxi-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-dimetilcarbamoil-etil)-benzamida Ester terc-butílico del ácido 4-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-benzoilamino]
butírico
Ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoilamino]-propiónico y su sal de sodio 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((1S,2R)-1-carbamoil-2-hidroxi-propil)
benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-(3-carbamoil-propil)-5-fluoro-benzamida Ácido [3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-benzoilamino]-acético 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-2-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-2-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-6-fluoro-benzamida
3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-6-fluoro-benzamida
3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-metil-propil)-6-fluorobenzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-6-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-4-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-carbamoilmetil-5-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-metil-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-5-metil-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-metil-propil)-5-metil
benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-5-metil-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-hidroxi-etil)-5-metil
benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-cloro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-5-cloro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-metil-propil)-5-cloro
benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-5-cloro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-hidroxi-etil)-5-cloro
benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-bromo-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-5-bromo-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-metil-propil)-5-bromo
benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-5-bromo-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-hidroxi-etil)-5-bromo
benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-carbamoilmetil-5-trifluorofluorometil-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-trifluorometil-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-5-trifluorometil
benzamida
3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-metil-propil)-5-trifluorometilbenzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-5-trifluorometil
benzamida
3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-hidroxi-etil)-5-trifluorometilbenzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-ciano-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-5-ciano-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-metil-propil)-5-ciano
benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-5-ciano-benzamida
3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-hidroxi-etil)-5-cianobenzamida
Ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-6-fluoro-benzoilamino]-propiónico y su sal del ácido trifluoroacético.
Ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-metil-benzoilamino]-propiónico y su sal del ácido trifluoroacético.
Ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-cloro-benzoilamino]-propiónico y su sal del ácido trifluoroacético.
Ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-bromo-benzoilamino]-propiónico y su sal del ácido trifluoroacético.
Ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-3-trifluorometil-benzoilamino]propiónico y su sal del ácido trifluoroacético.
Ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-ciano-benzoilamino]-propiónico y su sal del ácido trifluoroacético.
3-({1-[bis-(4-bromo-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-fluoro-benzamida
3-({1-[bis-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-fluoro-benzamida
3-({1-[bis-(4-ciano-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-fluoro-benzamida
3-({1-[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-fluoro-benzamida
3-({1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-fluoro-benzamida
Éster metílico del ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluorobenzoilamino]-propiónico
3-({1-[bis-(4-metil-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-5-fluoro-benzamida
3-({1-[bis-(4-bromo-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-5-fluoro-benzamida
Ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-bromo-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoilamino]-propiónico
Éster etílico del ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluorobenzoilamino]-propiónico
3-({1-[bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-5-fluorobenzamida
sus isómeros ópticos y sus sales aceptables farmacéuticamente.
La presente invención tiene igualmente como objeto la utilización de los compuestos de la invención de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las enfermedades en las que está implicado el receptor CB1.
La presente invención tiene igualmente como objeto la utilización de los compuestos de la invención de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de los trastornos psiquiátricos, dependencia o deshabituación a una sustancia, deshabituación tabáquica, trastornos cognitivos y de la atención y enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas del metabolismo, trastornos de la apetencia, trastornos del apetito, obesidad, diabetes (de tipo I y/o II), síndrome metabólico, dislipidemia, apnea del sueño; dolor, dolor neuropático, dolores neuropáticos inducidos por los agentes anticancerosos; trastornos gastro-intestinales, vómitos, úlcera, trastornos diarreicos, trastornos de la vesícula, urinarios, trastornos de origen endocrino, trastornos cardiovasculares, hipotensión, choque hemorrágico, choque séptico, enfermedades hepáticas, cirrosis crónica de hígado, fibrosis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), esteatohepatitis y esteatosis hepática, cualquiera que sea la etiología de estas afecciones (alcohol, medicamento, producto químico, enfermedad auto-inmune, obesidad, diabetes, enfermedad metabólica congénita); enfermedades del sistema inmunitario, artritis reumatoide, desmielinización, esclerosis en placas, enfermedades inflamatorias; enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, esquizofrenia, trastornos cognitivos asociados a la esquizofrenia, a la diabetes, a la obesidad, al síndrome metabólico; al asma, enfermedades pulmonares crónicas obstructivas, síndrome de Raynaud, glaucoma, trastornos de la fertilidad; enfermedades infecciosas y virales tales como las encefalitis, accidentes vasculares cerebrales, síndrome de Guillain-Barré, osteoporosis y apnea del suelo y para la quimioterapia anticancerosa; trastornos asociados a los tratamientos antipsicóticos (ganancia de peso, trastorno del metabolismo).
Según la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) según el procedimiento descrito en el esquema 1:
Esquema 1
5 La mesilación del compuesto 1 en derivado 2 puede hacerse según los métodos conocidos por el experto en la técnica o bien descritos en T.W. GREENE, Protective Group in Organic Synthesis, tercera edición. Esta reacción se puede realizar en un disolvente clorado tal como diclorometano en presencia de una base tal como piridina y de un derivado mesilato tal como cloruro de mesilo a una temperatura comprendida entre -10°C y 40°C.
Los derivados 1 son comerciales o sintetizados, según los métodos conocidos por el experto en la técnica, a partir 10 de los precursores comerciales adecuados, R’’ representa un grupo R8 con la excepción del átomo de hidrógeno.
El derivado 4 es accesible por reacción del mesilato 2 con la azetidina 3. Esta etapa se efectúa preferentemente bajo atmósfera inerte, en un disolvente inerte tal como 4-metil-2-pentanona en presencia de una base mineral como carbonato de potasio a reflujo de la mezcla de reacción.
La síntesis de la azetidina 3 se describe en la solicitud de patente WO01064634.
15 La hidrólisis del éster 4 en ácido 5 se efectúa según los métodos conocidos por el experto en la técnica y, más precisamente, en una mezcla de disolventes polares tales como tetrahidrofurano y agua en presencia de una base tal como hidróxido de litio hidratado a una temperatura cercana a 20°C.
La formación de los compuestos de fórmula (I) puede hacerse, según la vía A, por reacción entre el ácido 5 y un derivado aminado 6. Esta reacción puede efectuarse en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, un disolvente 20 clorado (diclorometano, por ejemplo), en presencia o no de una base tal como una trialquilamina (trietilamina, por ejemplo), de un agente de acoplamiento tal como hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, en presencia o ausencia de un aditivo que evite cualquier racemización tal como 1-hidroxibenzotriazol y en presencia o no de un agente que favorezca la síntesis peptídica mediante la formación de un anhídrido mixto tal como isobutilcloroformato, a una temperatura comprendida entre -20 °C y la temperatura de ebullición del disolvente. Esta
25 reacción puede efectuarse igualmente en un disolvente inerte, en presencia de una agente de acoplamiento y opcionalmente de un aditivo evitando la racemización, siendo el producto aislado opcionalmente transformado en sal de adición a un ácido.
Los derivados 6 son comerciales o sintetizados, según los métodos conocidos por el experto en la técnica, a partir de los precursores comerciales adecuados.
La formación de los compuestos de fórmula 8 puede hacerse, según la vía B, por reacción entre el ácido 5 y un derivado aminado 7. Esta reacción puede efectuarse según las condiciones descritas anteriormente que permiten acceder a los compuestos de fórmula (I) a partir del ácido 5 y del derivado aminado 6.
Los derivados 7 son comerciales o sintetizados, según los métodos conocidos por el experto en la técnica, a partir de los precursores comerciales adecuados.
La hidrólisis del éster 8 en ácido 9 se efectúa según los métodos conocidos por el experto en la técnica. La formación de los compuestos de fórmula (I) puede hacerse por reacción entre el ácido 9 y una amina 10. Esta reacción puede efectuarse según las condiciones descritas anteriormente que permiten acceder a los compuestos de fórmula (I) a partir del ácido 5 y del derivado aminado 6.
Los derivados 10 son comerciales o sintetizados, según los métodos conocidos por el experto en la técnica, a partir
de los precursores comerciales adecuados. Los compuestos de fórmula (I) pueden transformarse en otros compuestos de fórmula (I) por cambio de grupo CHR6R7 por desbenzhidrización por métodos conocidos por el experto en la materia seguida de una alquilación con un grupo CHXR6R7 en presencia de una base , siendo X un grupo saliente (por ejemplo un halógeno).
Los compuestos de fórmula (I) pueden purificarse por los métodos conocidos habituales, por ejemplo por
cristalización, cromatografía o extracción. Los enantiómeros de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse por desdoblamiento de los racémicos, por ejemplo, por cromatografía en columna quiral según PIRKLE W.H. et al., Asymmetric Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) o por formación de sales o por síntesis a partir de los precursores quirales. Los diastereoisómeros pueden prepararse según los métodos clásicos conocidos (cristalización, cromatografía o a partir de los precursores quirales).
La presente invención se refiere igualmente al procedimiento de preparación de los intermedios.
La invención, según otro de sus aspectos, tiene igualmente como objetivo los compuestos de fórmulas 4 y 5. Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I). Los intermedios útiles para la síntesis de los compuestos de fórmula (I) se ilustran de manera no limitativa a
continuación Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Éster etílico del ácido 3-({1-[bis-(4-bromo-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-bromo-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Éster etílico del ácido 3-({1-[bis-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Éster etílico del ácido 3-({1-[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-metil-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-metil-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Éster etílico del ácido 3-({1-[bis-(4-ciano-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-ciano-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-2-fluoro-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-2-fluoro-benzoico Éster etílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-4-fluoro-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-4-fluoro-benzoico Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-6-fluoro-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-6-fluoro-benzoico
5 Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-metoxi-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-metoxi-benzoico Éster alílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-metil-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-metil-benzoico Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-cloro-benzoico
10 Ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-cloro-benzoico Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-bromo-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-bromo-benzoico Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-trifluorometil-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-trifluorometil-benzoico
15 Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-ciano-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-ciano-benzoico Los compuestos de fórmulas 4 y 5 se han preparado en forma de polvo o de aceite, en forma de base. La tabla 1A
reúne algunos datos fisicoquímicos de estos intermedios. Tabla 1A
R6
R7 Y R" RMN
4-Cl-Ph
4-Cl-Ph
5-F Me 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2,75 (m, 2 H) 3,01 (s, 3 H) 3,38 (m, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 4,44 (s, 1H) 4,80 (m, 1 H) 7,32 (d, J=8,7 Hz, 4 H) 7,38 (d, J=8,7 Hz, 4 H) 7,59 (dt, J=9,5, 2.1 Hz, 1 H) 7,69 (ddd, J=8,5, 2,1, 1,6 Hz, 1 H) 7,74 (s ancho, 1 H)
4-F-Ph
4-F-Ph
5-F Me 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2,71 (m, 2 H) 2,98 (s, 3 H) 3,33 (m, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 4,41 (s, 1H) 4,76 (m, 1 H) 7,07 (t, J=8,9 Hz, 4 H) 7,37 (dd, J=8,9, 5,6 Hz, 4 H) 7,56 (dt, J=9,5, 2,0 Hz, 1 H) 7,67(ddd, J=7,8, 2,0, 1,4 Hz, 1 H) 7,70 (s ancho, 1 H)
4-F-Ph
4-F-Ph
5-F H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3,02 (m, 3 H) 3,39-3,57 (m parcialmente enmascarado, 2 H) 3,72-4,36 (m, 2 H) 5,00-5,40 (m, 1 H) 5,80-6,10 (m, 1 H) 6,907,80 (m, 11 H) 12,00-12,67 (m, 1 H) 13,56 (m, 1 H)
4-Br-Ph
4-Br-Ph
5-F Et 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1,32 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,73 (m, 2 H) 2,98 (s, 3 H) 3,35 (m, 2 H) 4,34 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,40 (s, 1 H) 4,76 (m, 1 H) 7,30 (d, J=8,7 Hz, 4 H) 7,45 (d, J=8,7 Hz, 4 H) 7,56 (dt, J=9,5, 2,3 Hz, 1 H) 7,66 (ddd, J=8,8, 2,3, 1,1 Hz, 1 H) 7,70 (s ancho, 1 H)
4-Br-Ph
4-Br-Ph
5-F H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2,73 (m, 2 H) 2,97 (s, 3 H) 3,34 (m parcialmente enmascarado, 2 H) 4,40 (s, 1 H) 4,75 (m, 1 H) 7,30 (d, J=8,5 Hz, 4 H) 7,44 (d, J=8,5 Hz, 4 H) 7,47 (m parcialmente enmascarado, 1H) 7,62 (d ancho J=9,0 Hz, 1 H) 7,68 (s ancho, 1 H) 12,95 (m extendido, 1 H)
4-CF3-Ph
4-CF3-Ph
5-F Et 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1,32 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,81 (m, 2 H) 2,99 (s, 3 H) 3,41 (m, 2 H) 4,34 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,69 (s, 1 H) 4,81 (m, 1 H) 7,57 (dt, J=9,5, 2,2 Hz, 1 H) 7,60-7,68 (m, 9 H) 7,71(s ancho, 1 H)
4-CF3-Ph
4-CF3-Ph
5-F H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2,81 (m, 2 H) 2,99 (s, 3 H) 3,40 (m, 2 H) 4,68 (s, 1 H) 4,81 (m, 1H) 7,51 (dt, J=9,5, 2,3 Hz, 1 H) 7,58-7,66 (m, 9 H) 7,71 (s ancho, 1 H) 13,39 (m extendido, 1 H)
4-OCH3-Ph
4-OCH3-Ph
5-F Et 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1,33 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,67 (m, 2 H) 2,98 (s, 3 H) 3,31 (m parcialmente enmascarado, 2 H) 3,67 (s, 6 H) 4,22 (s, 1 H) 4,34 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,73 (m, 1 H) 6.79 (d, J=8,8 Hz, 4 H) 7,23 (d, J=8,8 Hz, 4 H) 7,56 (dt, J=9,5, 2,3 Hz, 1 H) 7,66 (ddd, J=8,6, 2,3, 1,6 Hz, 1 H) 7,70 (s ancho, 1 H)
4-OCH3-Ph
4-OCH3-Ph
5-F H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2,66 (m, 2 H) 2,96 (s, 3 H) 3,18-3,34 (m parcialmente enmascarado, 2H) 3,67 (s, 6 H) 4,20 (s, 1 H) 4,71 (m, 1 H) 6,79 (d, J=8,8 Hz, 4 H) 7,22 (d, J=8,8 Hz, 4 H) 7,43 (d ancho, J=9,5 Hz, 1 H) 7,60 (d ancho, J=9,0 Hz, 1 H) 7,66 (s ancho, 1 H) 13,52 (m extendido, 1 H)
4-CH3-Ph
4-CH3-Ph
5-F Me 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2,20 (s, 6 H) 2,67 (m, 2 H) 2,97 (s, 3 H) 3,32 ( m, 2 H) 3,87 (s, 3H) 4,24 (s, 1 H) 4,74 (m, 1 H) 7,03 (d, J=8,1 Hz, 4 H) 7,20 (d, J=8,1 Hz, 4 H) 7,55 (dt, J=9,6, 2,2 Hz, 1 H) 7,67 (ddd, J=8,0, 2,2, 1,7 Hz, 1 H) 7,70 (s ancho, 1 H)
4-CH3-Ph
4-CH3-Ph
5-F H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2,20 (s, 6 H) 2,68 (m, 2 H) 2,97 (s, 3 H) 3,32 ( m, 2 H) 4,24 (s, 1H) 4,73 (m, 1 H) 7,03 (d, J=8,1 Hz, 4 H) 7,20 (d, J=8,1 Hz, 4 H) 7,50 (dt, J=9,5, 2,3 Hz, 1 H) 7,62 (ddd, J=8,8, 2,3, 1,5 Hz, 1 H) 7,68 (s ancho, 1 H) 13,52 (m extendido, 1 H)
4-CN-Ph
4-CN-Ph
5-F Et 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1,32 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,78 (m, 2 H) 2,99 (s, 3 H) 3,38 (m, 2 H) 4,34 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,68 (s, 1 H) 4,80 (m, 1 H) 7,56 (m parcialmente enmascarado, 1 H) 7,58 (d, J=8,5 Hz, 4H) 7,66 (d ancho, J=8,8 Hz, 1 H) 7,70 (s ancho, 1 H) 7,74 (d, J=8,5 Hz, 4 H)
4-CN-Ph
4-CN-Ph
5-F H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) despise de addiction de una gota de ácido trifluoroacético deuterado CF3CO2D-d) 3,03 (s, 3 H) 4,07 (m, 2 H) 4,24 (m, 2 H) 5,15 (m, 1 H) 6,07 (s, 1 H) 7,53 (dt, J=9,3, 2,3 Hz,1 H) 7,63 (d, J=8,7 Hz, 4 H) 7,68 (ddd, J=8,7, 2,3, 1,5 Hz, 1 H) 7,78 (s ancho, 1 H) 7,88 (d, J=8,7 Hz, 4 H)
4-OCF3-Ph
4-OCF3-Ph
5-F Me 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2,76 (m, 2 H) 2,99 (s, 3 H) 3,36 (m, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 4,53 (s, 1H) 4,78 (m, 1 H) 7,26 (d ancho, J=8,8 Hz, 4 H) 7,49 (d, J=8,8 Hz, 4 H) 7,56 (dt, J=9,5, 2,3 Hz, 1 H) 7,67(ddd, J=8,6, 2,5, 1,3 Hz, 1 H) 7,71 (s ancho, 1 H)
4-OCF3-Ph
4-OCF3-Ph
5-F H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2,76 (m, 2 H) 2,98 (s, 3 H) 3,36 (m, 2 H) 4,53 (s, 1 H) 4,77 (m, 1H) 7,26 (d ancho, J=8,8 Hz, 4H) 7,49 (d, J=8,8 Hz, 4 H) 7,51 (m parcialmente enmascarado, 1 H) 7,63 (ddd, J=8,7, 2,6, 1,3 Hz, 1 H) 7,70 (s ancho, 1 H) 13,53 (m extendido, 1 H)
4-Cl-Ph
4-Cl-Ph
2-F Me 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 7,96-7,90 (m, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 8H), 4,74-4,70 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,37-3,32 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,67-2,63(m, 2H)
4-Cl-Ph
4-Cl-Ph
2-F H 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) para este lote, todas las señales son anchas con: 3,06-4,27 (m, 4H) 3,13 (s, 3 H) 4,80-6,18 (m, 2 H) 7,26-7,86 (m, 10 H) 7,94 (m, 1 H) 12,37-13,89 (m, 1H)
4-Cl-Ph
4-Cl-Ph
4-F Et 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) = 8,07-8,02 (m, 1H), 8,01-7,97 (m, 1H), 7,51 (t, J= 9,7, 1H), 7,34-7,27 (m, 8H), 4,76-4,72 (m, 1H), 4,37-4,30 (m, 3H), 3,35-3,32 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,74-2,66 (m,2H), 1,33 (t, J= 7,1, 3H)
4-Cl-Ph
4-Cl-Ph
4-F H 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) con: 2,62-4,36 (m, 4H) 3,12 (s, 3 H) 4,656,28 (m, 2 H) 7,12-7,77 (m, 9 H) 8,06 (m, 2 H) 12,23-14,18 (m, 1H)
4-Cl-Ph
4-Cl-Ph
6-F Me 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 7,79-7,76 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,43-7,29 (m, 9H), 4,76-4,72 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,33-3,29 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,72 (t, J= 7,4, 2H).
4-Cl-Ph
4-Cl-Ph
6-F H 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,74-4,29 (m, 4H) 3,01 (s, 3 H) 4,75-6,30 (m, 2 H) 7,23-8,11 (m, 11 H) 11,79-14,10 (m, 1 H)
4-Cl-Ph
4-Cl-Ph
5-OCH3 Me 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2,70 (m, 2 H) 2,95 (s, 3 H) 3,33 (m, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 3,86 (s, 3H) 4,42 (s, 1 H) 4,76 (m, 1 H) 7,16 (t, J=2,3 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=8,5 Hz, 4 H) 7,37 (d, J=8,5 Hz, 4 H) 7,40 (t, J=2,3 Hz, 1 H) 7,44 (t, J=2,3 Hz, 1 H)
4-Cl-Ph
4-Cl-Ph
5-OCH3 H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2,71 (m, 2 H) 2,94 (s, 3 H) 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 4,41 (s, 1 H) 4,75 (m, 1 H) 7,09 (s ancho, 1 H) 7,31 (d, J=8,6 Hz, 4 H) 7,36 (d, J=8,6 Hz, 4 H) 7,39 (dd, J=2,4, 1,5 Hz, 1 H) 7,42 (s ancho, 1 H) 13,20 (m extendido, 1 H)
4-Cl-Ph
4-Cl-Ph
5-CH3 Alilo 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 7,75 (s, 1H), 7,66 (s,1H), 7,44 (s, 1H), 7,37-7,29 (m, 8H), 6,09-5,97 (m, 1H), 5,38 (d, J= 17,2, 1H), 5,28 (d, J=10,5, 1H), 4,80 (d, J= 5,4, 2H), 4,79-4,73 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,33-3,29 (m, 2H, solapado con la señal de H2O), 2,95 (s, 3H), 2,69 (t, J= 7,5, 2H), 2,37 (s, 3H).
4-Cl-Ph
4-Cl-Ph
5-CH3 H 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) con: 2,38 (s, 3 H) 2,85-4,15 (m, 4 H) 2,99 (s, 3 H) 4,76-6,30 (m, 2 H) 7,20-7,83 (m, 11 H) 12,30-13,50 (m, 1 H)
4-Cl-Ph
4-Cl-Ph
5-Cl Me 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 7,88 (s, 1H), 7,80 (s,1H), 7,74 (s, 1H), 7,37-7,30 (m, 8H), 4,81-4,77 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,35-3,30 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,72 (t, J= 7,3, 2H).
4-Cl-Ph
4-Cl-Ph
5-Cl H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) para este lote, todas las señales son anchas con: 2,70-4,20 (m, 4H) 3,03 (s, 3 H) 4,70-6,13 (m, 2 H) 7,30-7,70 (m, 8 H) 7,75 (s, 1 H) 7,98 (s, 2 H) 12,24-14,00 (m, 1 H)
4-Cl-Ph
4-Cl-Ph
5-Br Me 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8,00 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,37-7,29 (m, 8H), 4,81-4,77 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,87 (s, 3H),3,34-3,29 (m, 2H solapado con la señal H2O), 2,99 (s, 3H), 2,72 (t, J= 7,4,2H).
4-Cl-Ph
4-Cl-Ph
5-Br H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2,72-4,30 (m, 4H) 3,03 (s, 3 H) 4,78-6,25 (m, 2 H) 7,29-7,71 (m, 8 H) 7,87 (s, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 11,94-14,11 (m, 1 H)
4-Cl-Ph
4-Cl-Ph
5-CF3 Me 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) = 8,13-8,11 (m, 2H),7,99 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 8H), 4,90-4,86 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,35-3,31 (m,2H solapado con la señal de H2O), 3,01 (s, 3H), 2,75 (t, J= 7,2, 2H).
4-Cl-Ph
4-Cl-Ph
5-CF3 H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2,77 (m, 2 H) 3,01 (s, 3 H) 3,30 (m enmascarado, 2 H) 4,44 (m, 1 H) 4,87 (m, 1 H) 7,26-7,39 (m, 8 H) 7,96 (s, 1 H) 8,12 (s ancho, 2 H) 13,70 (m extendido, 1 H)
4-Cl-Ph
4-Cl-Ph
5-CN Me 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8,28 (s, 1H), 8,13 (s,1H), 8,10 (s, 1H), 7,37-7,29 (m, 8H), 4,81-4,77 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,38-3,32 (m, 2H solapado con la señal de H2O), 3,01 (s, 3H), 2,72 (t, J= 7,4, 2H).
4-Cl-Ph
4-Cl-Ph
5-CN H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2,70-4,35 (m, 4H) 3,05 (s, 3 H) 4,83-6,34 (m, 2 H) 7,28-7,72 (m, 8 H) 8,11 (s, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 11,45 -13,35 (m, 1 H)
Los ejemplos siguientes describen la preparación de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos de los ejemplos se refieren a los que se dan en la tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de
5 algunos compuestos según la invención.
Ejemplo 1: 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-benzamida (Compuesto Nº1)
A una disolución de 500 mg de ácido 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metanosulfonil)amino]benzoico, 150 mg de hidrocloruro de L-alaninamida en 20 cm3 de tetrahidrofurano, se añaden sucesivamente 67 mg de 10 1-hidroxibenzotriazol, 0,4 cm3 de trietilamina y 228 mg de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. La mezcla de reacción se deja con agitación durante una noche a una temperatura cercana a 20°C. Después de concentrar a sequedad bajo presión reducida el medio de reacción, el polvo blanco amarillento obtenido se disuelve en diclorometano. La fase orgánica se lava con agua. Después de decantar, la fase acuosa se extrae de nuevo con diclorometano. El producto bruto de la reacción, obtenido después de concentrar a sequedad bajo presión reducida
15 las fases orgánicas, se purifica por cromatografía flash en un cartucho de 30 g de sílice Merck (gradiente de elución: diclorometano/metanol 100/0 a 95/5). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtiene un polvo blanco que se lava con éter etílico y se seca en estufa en vacío. Se obtienen así 430 mg de 3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-benzamida en la forma de un sólido blanco.
Pf: 229°C
20 Espectro RMN 1H (300 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 1,34 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 2,71 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,26 – 3,38 (m parcialmente enmascarado, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,73 (quin, J=6,8 Hz, 1H); 6,98 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,39 (s ancho, 1H); 7,447,54 (m, 2H); 7,80 (s ancho, 1H); 7,89 (m, 1H); 8,50 (d, J = 7,4 Hz, 1H)
Espectro de masas: ES m/z=575 MH+, pico de base), m/z=235 (C13H9Cl2+), m/z=573 (MH-)
25 Análisis elemental:
Calculado: C: 56,35%- H: 4,90%- N: 9,73%- S: 5,57 %
Medido: C: 56,72%- H: 4,99%- N: 9,50%- S: 5,65 %
Poder rotatorio: αD = +10,3 +/- 0,6 (c=0,428, MeOH)
Ejemplo 2: 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-carbamoilmetil-5-fluoro-benzamida (Compuesto N°2)
2a: Éster etílico del ácido 3-fluoro-5-metanosulfonilamino-benzoico
A una disolución de 4 g de éster etílico del ácido 5-amino-3-fluoro benzoico en 100 cm3 de diclorometano agitada bajo atmósfera de argón, se añaden 2,65 cm3 de piridina. El medio de reacción se enfría a una temperatura cercana a 0°C mediante un baño de hielo y se añade gota a gota una disolución de 1,78 cm3 de cloruro de metano sulfonilo en 2 cm3 de diclorometano. Se deja que la disolución naranja obtenida vuelva a una temperatura cercana a 20°C y se agita a esta temperatura durante 20h. Después de añadir 40 cm3 de agua destilada y 50 cm3 de diclorometano, seguido de decantación, la fase orgánica se lava sucesivamente con 35 cm3 de agua destilada y 40 cm3 de una disolución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra sobre vidrio sinterizado y se concentra a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 5,8 g de un sólido naranja. El producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía flash en un cartucho de 400 g de sílice Merck (granulometría: 15-40 μM; eluyente: diclorometano/metanol 98/2). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 5,09 g de éster etílico del ácido 3-fluoro-5-metanosulfonilamino-benzoico en la forma de un sólido blanco.
Espectro de masas: EI m/z=261 (M+, pico de base), m/z=233 [(M-C2H4)+], m/z=216 [(M-OC2H5)+], m/z=182 [(M-SO2CH3)+], m/z=138 [(m/z=182-OC2H4)+]
2b: Éster etílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico
A una suspensión de 3,7 g de metanosulfonato de 1-[bis(4-cloro-fenil)metil]azetidin-3-ilo, 3,5 g de éster etílico del ácido 3-fluoro-5-metanosulfonilamino-benzoico en 130 cm3 de 4-metil-2-pentanona se añaden 3,97 g de carbonato de potasio. El medio de reacción se agita a reflujo durante 7 horas y se deja que vuelva a una temperatura cercana a 20°C durante 16 horas. A la suspensión crema obtenida se añaden 50 cm3 de agua destilada y 100 cm3 de acetato de etilo. Después de 30 minutos de agitación seguida de decantación, la fase acuosa se extrae dos veces con 100 cm3 de acetato de etilo. Las fases orgánicas juntas se lavan con 80 cm3 de una disolución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran sobre vidrio sinterizado y se concentran a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 7,2 g de un resto naranja. El producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía flash en un cartucho de 400 g de sílice Merck (granulometría: 15-40 μM; gradiente de elución: diclorometano/metanol 98/2 a 95/5). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 4,03 g de éster etílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico en la forma de un merengue blanco.
Espectro RMN 1H (400 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 2,73 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,98 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 4,43 (s, 1H); 4,77 (m, 1H); 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,56 (dt, J=9,8; 2,4 Hz, 1H); 7,66 (d ancho, J = 9,1 Hz, 1H); 7,70 (s ancho, 1H).
Espectro de masas: ES m/z=551 (MH+), m/z=235 (C13H9Cl2+, pico de base)
2c: Ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico
A una disolución de 2,5 g de éster etílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)5-fluoro-benzoico en una mezcla constituida por 34 cm3 de tetrahidrofurano y 9 cm3 de agua agitada bajo atmósfera de argón, se añaden en dos veces 0,222 g de hidróxido de litio. El medio de reacción se agita a una temperatura cercana a 20°C durante 24 horas. Después, se añaden 100 cm3 de una disolución acuosa saturada en hidrógenofosfato de sodio para llevar el pH a 5. La fase acuosa se extrae cuatro veces con 200 cm3 de acetato de etilo. Las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran sobre vidrio sinterizado y se concentran a sequedad bajo presión reducida para proporcionar un merengue que se recoge dos veces con 150 cm3 de éter etílico. Después de concentrar bajo presión reducida, se obtienen 2,3 g de ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico en la forma de un sólido blanco.
Espectro RMN 1H (400 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 2,74 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 2,98 (s, 3H); 3,33 (m enmascarado, 2H); 4,43 (s, 1H); 4,76 (quin, J=6,9 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,51 (dt, J=9,4; 2,0 Hz, 1H); 7,64 (dt, J=8,9; 2,0 Hz, 1H); 7,70 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 13,25 (m muy extendido, 1H)
Espectro de masas: ES m/z=523 (MH+), m/z=235 (C13H9Cl2+, pico de base)
2d: 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-carbamoilmetil-5-fluoro-benzamida (Compuesto N°2)
A una disolución de 0,4 g de ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluorobenzoico y 0,245 cm3 de trietilamina en 5 cm3 de tetrahidrofurano se añaden 0,115 cm3 de isobutilcloroformato. Aparece un precipitado y el medio de reacción se agita a una temperatura cercana a 20°C durante 30 minutos antes
de añadir de una sola vez 0,101 g de glicinamida con 1 cm3 de tetrahidrofurano. La suspensión blanca obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante 20 horas. El medio de reacción se filtra sobre vidrio sinterizado lavando con 50 cm3 de tetrahidrofurano. El filtrado se concentra a sequedad en vacío para proporcionar 0,55 g de un merengue amarillo que se purifica por cromatografía flash en un cartucho de 70 g de sílice Merck (granulometría: 1540 μM; eluyente: diclorometano/metanol 98/2). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtiene un merengue que se recoge con éter dietílico, se filtra y se seca en vacío a una temperatura cercana a 50°C. El sólido así obtenido se recoge con 20 cm3 de pentano y se deja en pentano durante una noche. Después de filtrar, el producto se seca en vacío. Se obtienen 0,222 g de 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonilamino)-N-carbamoilmetil-5-fluoro-benzamida en la forma de un sólido amarillento.
Pf: 154-156°C
Espectro RMN 1H (400 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 2,73 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 3,81 (d, J = 5,9 Hz, 2H); 4,40 (s, 1H); 4,72 (m, 1H); 7,04 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,37-7,47 (m, 2H); 7,60-7,73 (m, 2H); 8,84 (t, J=5,9 Hz, 1H)
+.)
Espectro de masas: ES m/z=579 (MH+, pico base), m/z=235 (C13H9Cl2
Análisis elemental:
Calculado: C: 53,89%- H: 4,35%- N: 9,67%- S: 5,53 %
Medido: C: 53,88%- H: 4,71%- N: 9,16%- S: 5,66 %
Ejemplo 3: 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-fluorobenzamida (Compuesto N°3)
A una disolución de 0,35 g de ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluorobenzoico y 0,214 cm3 de trietilamina en 5 cm3 de tetrahidrofurano se añaden 0,1 cm3 de isobutilcloroformato. El medio de reacción se agita a una temperatura cercana a 20°C durante 1 hora 10 minutos antes de añadir de una sola vez 0,113 g de hidrocloruro de L-alaninamida con 2 cm3 de tetrahidrofurano. La suspensión blanca obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante 48 horas. El medio de reacción se filtra sobre vidrio sinterizado lavando con tetrahidrofurano. El filtrado se concentra a sequedad en vacío para proporcionar 0,5 g de un merengue blanco que se purifica por cromatografía flash en un cartucho de 70 g de sílice Merck (granulometría: 15-40 μM; eluyente: diclorometano/metanol 97/3). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtiene un merengue que se recoge con éter dietílico, se filtra y se seca en vacío a una temperatura cercana a 50°C para proporcionar 0,307 g de un sólido blanco. Éste se recristaliza en caliente en una mezcla etanol/agua y se seca en vacío a una temperatura cercana a 45°C. Se obtienen así 0,213 g de 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-fluoro-benzamida en forma de un sólido blanco.
Pf: 228-230°C
Espectro RMN 1H (400 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 1,33 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,24-3,43 (m parcialmente enmascarado, 2H); 4,34-4,48 (m, 2H); 4,72 (quin, J=6,8 Hz, 1H); 6,99 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,39-7,45 (m, 2H); 7,67 (s ancho, 1H); 7,74 (d ancho, J = 8,8 Hz, 1H); 8,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H)
Espectro de masas: ES m/z=593 (MH+, pico de base), m/z=637 (MH-+ HCO2H, m/z=591
(MH-, pico de base)
Análisis elemental:
Calculado: C: 54,64%- H: 4,59%- N: 9,44%- S: 5,40 %
Medido: C: 54,09%- H: 4,66%- N: 9,34%- S: 5,43%-H2O: 1,71 %
Poder rotatorio: αD = +11,3 +/- 0,7 (c=0,365, MeOH)
Ejemplo 4: 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((R)-1-carbamoil-etil)-5-fluorobenzamida (Compuesto N°4)
A una disolución de 0,35 g de ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluorobenzoico y 0,216 cm3 de trietilamina en 7 cm3 de tetrahidrofurano se añaden 0,1 cm3 de isobutilcloroformato. Aparece un precipitado. El medio de reacción se agita a una temperatura cercana a 20°C durante 1 hora 25 minutos antes de añadir de una sola vez 0,108 g de hidrocloruro de D-alaninamida con 2 cm3 de tetrahidrofurano. La suspensión blanca obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante 24 horas. El medio de reacción se filtra sobre vidrio sinterizado lavando con tetrahidrofurano. El filtrado se concentra a sequedad en vacío para proporcionar 0,5 g de un merengue blanco que se purifica por cromatografía flash en un cartucho de 70 g de sílice
Merck (granulometría: 15-40 μM; eluyente: diclorometano/metanol 97/3). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtiene un merengue que se recoge con éter dietílico, se filtra y se seca en vacío a una temperatura cercana a 50°C para proporcionar un sólido. Éste se recristaliza en caliente en una mezcla etanol/agua y se seca en vacío a una temperatura cercana a 45°C. Se obtienen así 0,095 g de 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((R)-1-carbamoil-etil)-5-fluoro-benzamida en forma de un sólido blanco.
PF: 219-221°C
Espectro RMN 1H (400 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 2,73 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,35-4,45 (m, 2H); 4,73 (quin, J=6,8 Hz, 1H); 6,99 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,39-7,45 (m, 2H); 7,68 (t, J = 1,7 Hz, 1H); 7,74 (dt, J=9,0; 1,7 Hz, 1H); 8,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
+.)
Espectro de masas: ES m/z=593 (MH+, pico base), m/z=235 (C13H9Cl2
Análisis elemental:
Calculado: C: 54,64%- H: 4,59%- N: 9,44%- S: 5,40 %
Medido: C: 54,44%- H: 4,54%- N: 9,48%- S: 5,36%-H2O < 0,1%
Poder rotatorio: αD =-23,3 +/- 0,7 (c=0,476, DMSO)
Ejemplo 5: 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((R)-1-carbamoil-etil)-benzamida (Compuesto Nº5)
A una disolución de 500 mg de ácido 3-({1-[bis(4-cloro-fenil)metil]azetidin-3-il}(metanosulfonil)amino]benzoico, 150 mg de hidrocloruro de D-alaninamida en 20 cm3 de tetrahidrofurano, se añaden sucesivamente 67 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 0,4 cm3 de trietilamina y 228 mg de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. La mezcla de reacción se deja con agitación durante una noche a una temperatura cercana a 20°C. Después de concentrar a sequedad bajo presión reducida el medio de reacción, el polvo blanco amarillento obtenido se disuelve con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua. Después de decantar, la fase acuosa se extrae de nuevo con diclorometano. El producto bruto de la reacción, obtenido después de concentrar a sequedad bajo presión reducida las fases orgánicas, se purifica por cromatografía flash en un cartucho de 30 g de sílice Merck (gradiente de elución: diclorometano/metanol 100/0 a 95/5). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtiene un producto que se lava con éter dietílico y se seca en estufa en vacío. Se obtienen así 220 mg de 3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((R)-1-carbamoil-etil)-benzamida en la forma de cristales blancos.
Pf: 235°C
Espectro RMN 1H (300 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 1,34 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,71 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,32 (m enmascarado, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,74 (quin, J=6,8 Hz, 1H); 6,98 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,39 (s ancho, 1H); 7,45-7,54 (m, 2H); 7,80 (s ancho, 1H); 7,88 (m, 1H); 8,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H)
+.)
Espectro de masas: ES m/z=575 (MH+ , pico base), m/z=235 (C13H9Cl2
Análisis elemental:
Calculado: C: 56,35%- H: 4,90%- N: 9,73%- S: 5,57 %
Medido: C: 56,84%- H: 5,17%- N: 9,56%- S: 5,51 %
Poder rotatorio: αD =-6,6 +/- 0,5 (c=0,493, DMSO)
Ejemplo 6: 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-hidroxi-etil)benzamida (Compuesto N°6)
A una disolución de 0,4 g de ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-benzoico y 0,253 cm3 de trietilamina en 5 cm3 de tetrahidrofurano agitada a una temperatura comprendida entre -10 y -15°C, se añaden 0,114 cm3 de isobutilcloroformato. Aparece un precipitado. El medio de reacción se agita a una temperatura inferior a 0°C durante 1 hora 15 minutos antes de añadir 0,166 g de hidrocloruro de L-serinamida con 3 cm3 de tetrahidrofurano manteniendo la temperatura del medio de reacción entre -10 y -15°C. La suspensión blanca obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante una noche. El medio de reacción se enfría de nuevo y se mantiene a una temperatura comprendida entre -10°C y -15°C antes de añadir: 22 μl de trietilamina, 21 μl de isobutilcloroformato y 22,2 mg de hidrocloruro de L-serinamida en 2 cm3 de tetrahidrofurano. Después de 3 horas de agitación a una temperatura cercana a 20°C, el medio de reacción se filtra sobre vidrio sinterizado y se lava con diclorometano. El filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 0,726 g de un merengue blanco que se purifica por cromatografía flash en un cartucho de 70 g de sílice Merck (granulometría: 15-40 μM;
gradiente de elución: acetato de etilo/metanol 99/1 a 98/2). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtiene un resto blanco que se recoge en 35 cm3 de éter dietílico, se filtra y se seca en vacío a una temperatura cercana a 40°C. Esta operación se repite una segunda vez con 6 cm3 de éter dietílico. Se obtienen así 0,21 g de 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-hidroxi-etil)benzamida en forma de un sólido blanco.
Pf: 245-247°C
Espectro RMN 1H (400 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 2,71 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,33 (m enmascarado, 2H); 3,71 (m, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,44 (m, 1H); 4,75 (quin, J=6,9 Hz, 1H); 4,93 (t ancho, J = 5,9 Hz, 1H); 7,10 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,41 (s ancho, 1H); 7,45-7,55 (m, 2H); 7,81 (s ancho, 1H); 7,88 (m, 1H); 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
+.)
Espectro de masas: ES m/z=591 (MH+ , pico base), m/z=235 (C13H9Cl2
Análisis elemental:
Calculado: C: 54,83%- H: 4,77%- N: 9,47%- S: 5,42 %
Medido: C: 53,60%- H: 5,04%- N: 9,00%- S: 4,90%-H2O = 1,45%
Poder rotatorio: αD = +30,9 +/- 0,8 (c=0,412, DMSO)
Ejemplo 7: 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-(2-carbamoil-etil)-benzamida (Compuesto N°7)
A una disolución de 0,5 g de ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-benzoico y 0,317 cm3 de trietilamina en 6 cm3 de tetrahidrofurano agitada a una temperatura comprendida entre -10 y -20°C, se añaden 0,142 cm3 de isobutilcloroformato. Un precipitado aparece. El medio de reacción se agita a una temperatura inferior a 0°C durante 2 horas antes de añadir 0,184 g de hidrocloruro de β-alaninamida con 2 cm3 de tetrahidrofurano manteniendo la temperatura del medio de reacción entre -10 y -20°C. La suspensión blanca obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante 3 horas. El medio de reacción se enfría de nuevo y se mantiene a una temperatura comprendida entre -10°C y -20°C antes de añadir: 27,5 μl de trietilamina, 25,8 μl de isobutilcloroformato y 24,6 mg de hidrocloruro de β -alaninamida en 2 cm3 de tetrahidrofurano. Después de 15 horas de agitación a una temperatura cercana a 20°C, el medio de reacción se filtra sobre vidrio sinterizado y se lava con diclorometano. El filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 1 g de un merengue blanco que se purifica por cromatografía flash en un cartucho de 70 g de sílice Merck (granulometría: 15-40 μM; eluyente: acetato de etilo/metanol 98/2). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtiene un resto blanco que se recoge en 35 cm3 de éter dietílico, se filtra y se seca en vacío a una temperatura cercana a 40°C. Se obtienen así 0,429 g de 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-(2-carbamoiletil)-benzamida en forma de un sólido blanco.
Pf: 190-192°C
Espectro RMN 1H (400 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 2,35 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 2,69 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,34 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,44 (m, 2H); 4,37 (s, 1H); 4,73 (quin, J=6,9 Hz, 1H); 6,81 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,35 (s enmascarado, 1H); 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,41-7,52 (m, 2H); 7,74 (s ancho, 1H); 7,80 (m, 1H); 8,58 (t, J=5,6 Hz, 1H)
+.)
Espectro de masas: ES m/z=575 (MH+ , pico base), m/z=235 (C13H9Cl2
Análisis elemental:
Calculado: C: 56,35%- H: 4,90%- N: 9,73%- S: 5,57 %
Medido: C: 56,36%-H: 5,10%- N: 9,46%- S: 5,29%-H2O = 0,34%
Ejemplo 8: 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-benzamida (Compuesto N°8)
A una disolución de 500 mg de ácido 3-[{1-[bis-(4-cloro-fenil)metil]azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino]-benzoico, 215 mg de hidrocloruro de 2-amino-1-morfolin-4-il-etanona en 15 cm3 de tetrahidrofurano, se añaden sucesivamente 67 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 0,14 cm3 de trietilamina y 270 mg de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida. La mezcla de reacción se deja con agitación durante una noche a una temperatura cercana a 20°C. Después de concentrar a sequedad bajo presión reducida el medio de reacción, el resto obtenido se recoge con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra a sequedad bajo presión reducida para proporcionar un producto bruto de la reacción que se purifica por cromatografía flash en un cartucho de 30 g de sílice Merck (gradiente de elución: diclorometano/metanol 100/0 a 95/5). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtiene una espuma blanca que cristaliza después de trituración con éter dietílico. Después de
filtrar y secar con bomba de palas, se obtienen así 470 mg de 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}metanosulfonil-amino)-N-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-benzamida en la forma de cristales blancos.
Pf: 176°C
Espectro RMN 1H (400 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 2,71 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,34 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,48 (m, 4H); 3,58 (m, 4H); 4,13 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 4,37 (s, 1H); 4,74 (quin, J=6,9 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,47-7,55 (m, 2H); 7,78 (s ancho, 1H); 7,85 (m, 1H); 8,66 (t, J=5,5 Hz, 1H)
Espectro de masas: ES m/z= 631 (MH+, pico de base), m/z=235 (C13H9Cl2+)
Análisis elemental:
Calculado: C: 57,05%- H: 5,11%- N: 8,87%- S: 5,08 %
Medido: C: 57,29%- H: 4,96%- N: 8,29%- S: 4,93 %
Ejemplo 9: 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-benzamida (Compuesto Nº9)
VÍA A
A una disolución de 0,4 g de ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-benzoico y 0,256 cm3 de trietilamina en 4 cm3 de tetrahidrofurano agitada bajo atmósfera inerte a una temperatura comprendida entre -10 y -20°C, se añaden 0,113 cm3 de isobutilcloroformato. Aparece un precipitado. El medio de reacción se agita a una temperatura inferior a 0°C durante 1 hora antes de añadir 0,143 g de hidrocloruro de L-alanina metilamida con 2 cm3 de tetrahidrofurano manteniendo la temperatura del medio de reacción entre -10 y -20°C. La suspensión blanca obtenida se agita a una temperatura cercana a 20°C durante 18 horas. El medio de reacción se enfría de nuevo y se mantiene a una temperatura comprendida entre -10°C y -20°C antes de añadir: 22 μl de trietilamina, 20,6 μl de isobutilcloroformato y 22 mg de hidrocloruro de L-alanina metilamida en 2 cm3 de tetrahidrofurano. Después de 24 horas de agitación a una temperatura cercana a 20°C, el medio de reacción se filtra sobre vidrio sinterizado y se lava con diclorometano. El filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 0,684 g de un merengue blanco que se purifica por cromatografía flash en un cartucho de 70 g de sílice Merck (granulometría: 15-40 μM; eluyente: acetato de etilo/metanol 98/2). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtiene un resto blanco que se recristaliza en una mezcla etanol absoluto/agua. El sólido obtenido se filtra sobre vidrio sinterizado y se seca en vacío a una temperatura cercana a 40°C. Se obtienen así 0,128 g de 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-benzamida en forma de un sólido blanco.
PF: 171-173°C
Espectro RMN 1H (400 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 2,59 (d, J = 4,9 Hz, 3H); 2,71 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,33 (t, J=7,6 Hz parcialmente enmascarado, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,44 (m, 1H); 4,74 (m, 1H); 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,44-7,52 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 7,83-7,91 (m, 2H); 8,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
Espectro de masas: ES m/z=589 (MH+, pico base)
Análisis elemental:
Calculado: C: 57,05%- H: 5,13%- N: 9,50%- S: 5,44 %
Medido: C: 55,49%- H: 5,50%- N: 9,14%- S: 5,10%-H2O = 2,57%
Poder rotatorio: αD = + 25,4 +/- 0,7 (c=0,427, DMSO)
VÍA B
Vía B – a: Éster terc-butílico del ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)benzoilamino]-propiónico
A una disolución de 0,5 g de ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-benzoico en 9 cm3 de tetrahidrofurano anhidro agitada bajo atmósfera inerte a una temperatura cercana a -50°C, se añaden 0,345 cm3 de trietilamina. El medio de reacción se agita durante 5 minutos antes de añadir, a la misma temperatura, 0,140 cm3 de isobutilcloroformato. Después de 1 hora de agitación a una temperatura cercana a -50°C, se añaden 0,270 g de hidrocloruro del éster terc-butílico del ácido (S)-2-amino-propiónico con 6 cm3 de tetrahidrofurano. El medio de reacción se agita a una temperatura cercana a 50°C durante 10 minutos y se deja que vuelva a una temperatura cercana a 20°C. Después de 3 horas de agitación, el medio se hidroliza a una temperatura comprendida
entre -20°C y -30°C con 10 cm3 de agua y se agita 15 minutos a una temperatura cercana a 20°C. La fase acuosa se extrae tres veces con 25 cm3 de acetato de etilo. Las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran sobre vidrio sinterizado y se concentran a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 0,815 g de un producto bruto que se purifica por cromatografía flash en un cartucho de 70 g de sílice Merck (granulometría: 15-40 μM; eluyente: acetato de etilo/metanol 99/1). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 0,418 g de un merengue blanco que se recoge en pentano. El insoluble se filtra sobre vidrio sinterizado y se seca en vacío a una temperatura de 40°C. Se obtienen 0,364 g de éster terc-butílico del ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-benzoilamino]-propiónico en forma de un sólido blanco.
Espectro RMN 1H (400 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 1,38 (m enmascarado, 3H); 1,39 (s, 9H); 2,71 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,34 (m parcialmente enmascarado, 2H); 4,35 (m, 1H); 4,37 (s, 1H); 4,74 (m, 1H); 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,43-7,55 (m, 2H); 7,79 (s ancho, 1H); 7,86 (m, 1H); 8,72 (d, J=7,3 Hz, 1 H) Espectro de masas: ES m/z=632 (MH+, pico base)
Poder rotatorio: αD = + 3,6 +/- 0,5 (c=0,448, DMSO)
Vía B – b: Ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-benzoilamino]-propiónico
A una disolución de 0,5 g de éster terc-butílico del ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}metanosulfonil-amino)-benzoilamino]-propiónico en 11 cm3 de diclorometano agitada a una temperatura cercana a 20°C bajo atmósfera inerte se añaden gota a gota 2,72 cm3 de ácido trifluoroacético. El medio de reacción se agita a una temperatura cercana a 20°C durante 19 horas antes de concentrarlo a sequedad bajo presión reducida. Con el fin de eliminar el exceso de ácido trifluoroacético, se efectúan dos arrastres con 15 cm3 de tolueno. El residuo obtenido se disuelve en 10 cm3 de agua. La fase acuosa se alcaliniza a pH = 7 con 3 gotas de una disolución acuosa de sosa 1M y se extrae tres veces con 20 cm3 de diclorometano. Las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran sobre vidrio sinterizado y se concentran a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 0,43 g de un merengue amarillento que se purifica por cromatografía flash en un cartucho de 25 g de sílice Merck (granulometría: 15-40 μM; eluyente: acetato de etilo 100). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 0,207 g de un producto que se tritura en un mínimo de pentano. Después de concentrar a sequedad bajo presión reducida y de secar, se obtienen 0,169 g de ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-benzoilamino]-propiónico en forma de un polvo blanco.
Espectro RMN 1H (400 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 1,39 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,71 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,23-3,45 (m enmascarado, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,39 (m, 1H); 4,74 (m, 1H); 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 4H); 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 4H); 7,44-7,56 (m, 2H); 7,80 (s ancho, 1H); 7,86 (m, 1H); 8,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H)
Espectro de masas: ES m/z=576 (MH+, pico base)
Análisis elemental:
Calculado: C: 56,25%- H: 4,72%- N: 7,29%- S: 5,56 %
Medido: C: 55,68%- H: 4,99%- N: 6,89%- S: 5,01%-H2O = 0,82%
Poder rotatorio: αD = + 10 (c=0,195, DMSO)
Vía B – c: 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-benzamida (Compuesto Nº9)
A una disolución de 0,5 g de ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)benzoilamino]-propiónico en 15 cm3 de tetrahidrofurano agitada a una temperatura cercana a 20°C bajo atmósfera inerte se añaden sucesivamente 60 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 200 mg de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida, 0,700 cm3 de una disolución de metilamina en tetrahidrofurano 2M, 0,370 cm3 de trietilamina y 8 cm3 de tetrahidrofurano. El medio de reacción se agita a una temperatura cercana a 20°C durante 18 horas. Después de concentrar a sequedad bajo presión reducida, el resto se disuelve en una mezcla constituida por diclorometano/agua 30/15 cm3. Después de decantar, la fase acuosa se extrae dos veces con 15 cm3 de diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, se lavan con 15 cm3 de una disolución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a sequedad para proporcionar 0,415 g de un producto bruto que se purifica por cromatografía flash en un cartucho de 25 g de sílice Merck (granulometría: 15-40 μM; eluyente: acetato de etilo 100). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 0,293 g de un producto que se tritura en un mínimo de pentano. Después de filtrar, de concentrar a sequedad bajo presión reducida y de secar, se obtienen 0,247 g de un sólido crema. Se inyectan 147 mg de este sólido crema en una columna de 6 cm de diámetro que contiene 700 g de fase estacionaria quiral Chiralpak IA 20 μM. La elución se efectúa a 80 cm3 por minuto con una fase móvil compuesta por 95% de acetonitrilo y 5% de diclorometano. El enantiómero dextrógiro eluye en segunda posición. Después de concentrar la fase móvil, se obtienen 105 mg de 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-benzamida en la forma de un polvo blanco amorfo.
La tabla 1 siguiente ilustra las estructuras químicas (I) y las propiedades físicas (tabla 1A) de algunos ejemplos de compuestos según la invención. En esta tabla:
-
Sal Na corresponde a la sal de sodio; « Me » corresponde a un grupo metilo; « Et corresponde a un grupo etilo »; « iPr » corresponde a un grupo isopropilo; « iBu » corresponde a un grupo isobutilo; « tBu » corresponde a un grupo tercio-butilo; « Ph » representa un grupo fenilo;
-
R representa un grupo metilo;
Tabla 1
N°
R1 A B R2, R3 R' R6 R7 Y Sal/Quiralidad
1
H - - Me, H NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H Quiral (S)
2
H - - H,H NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-F -
3
H - - Me, H NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-F Quiral (S)
4
H - - Me, H NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-F Quiral (R)
5
H - - Me, H NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H Quiral (R)
6
H - - CH2OH, H NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H Quiral (S)
7
H CH2 - H,H NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H -
8
H - - H,H 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H -
9
H - - H, Me NHMe 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H Quiral (S)
10
H - - H, Et NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H Quiral (S)
11
H - - H, iBu NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H Quiral (S)
12
H - - H, iPr NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-F Quiral (S)
13
H - - CH2OH, H NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-F Quiral (S)
14
H - - Et, H NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-F Quiral (S)
15
H - - H,H NHMe 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H -
16
H - - H,H NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H -
17
H - - Me, H OtBu 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H Quiral (S)
18
H - - Me, H OH 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H Quiral (S)
N°
R1 A B R2, R3 R' R6 R7 Y Sal/Quiralidad
19
H - - H,H OtBu 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H -
20
H CH2 CH2 H,H OtBu 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-F -
21
H - - H, Me OtBu 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-F Quiral (S)
22
H - - H, Me NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-OMe Quiral (S)
23
H - - H, Me NMe2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H Quiral (S)
24
H CH2 CH2 H,H OtBu 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H -
25
H - - H, Me OH, 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-F sal Na Quiral (S)
26
H - - H, Me NHMe 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-F Quiral (S)
27
H - - H, CH(OH)Me NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H Quiral (1S, 2R)
28
H CH2 CH2 H,H NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-F -
29
H - - H,H OH 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H -
30
H - - H, Me NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 2-F Quiral (S)
31
H - - H, Me NHMe 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 2-F Quiral (S)
32
H - - H, Me NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 6-F Quiral (S)
33
H - - H, Et NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 6-F Quiral (S)
34
H - - H, iPr NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 6-F Quiral (S)
35
H - - H, Me NHMe 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 6-F Quiral (S)
36
H - - H, Et NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 4-F Quiral (S)
37
H - - H,H NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-Me -
38
H - - H, Me NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-Me Quiral (S)
39
H - - H, Et NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-Me Quiral (S)
40
H - - H, iPr NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-Me Quiral (S)
41
H - - H, Me NHMe 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-Me Quiral (S)
42
H - - H, CH2OH NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-Me Quiral (S)
43
H - - H, Me NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-Cl Quiral (S)
44
H - - H, Et NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-Cl Quiral (S)
N°
R1 A B R2, R3 R' R6 R7 Y Sal/Quiralidad
45
H - - H, iPr NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-Cl Quiral (S)
46
H - - H, Me NHMe 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-Cl Quiral (S)
47
H - - H, CH2OH NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-Cl Quiral (S)
48
H - - H, Me NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-Br Quiral (S)
49
H - - H, Et NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-Br Quiral (S)
50
H - - H, iPr NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-Br Quiral (S)
51
H - - H, Me NHMe 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-Br Quiral (S)
52
H - - H, CH2OH NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-Br Quiral (S)
53
H - - H,H NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-CF3 -
54
H - - H, Me NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-CF3 Quiral (S)
55
H - - H, Et NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-CF3 Quiral (S)
56
H - - H, iPr NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-CF3 Quiral (S)
57
H - - H, Me NHMe 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-CF3 Quiral (S)
58
H - - H, CH2OH NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-CF3 Quiral (S)
59
H - - H, Me NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-CN Quiral (S)
60
H - - H, Et NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-CN Quiral (S)
61
H - - H, iPr NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-CN Quiral (S)
62
H - - H, Me NHMe 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-CN Quiral (S)
63
H - - H, CH2OH NH2 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-CN Quiral (S)
64
H - - H, Me OH 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 6-F Sal CF3CO2 -Quiral (S)
65
H - - H, Me OH 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-Me Sal CF3CO2 -Quiral (S)
66
H - - H, Me OH 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-Cl Sal CF3CO2 -Quiral (S)
67
H - - H, Me OH 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-Br Sal CF3CO2 -Quiral (S)
68
H - - H, Me OH 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-CF3 Sal CF3CO2 -Quiral (S)
69
H - - H, Me OH 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-CN Sal CF3CO2 -Quiral (S)
70
H - - H, Me NH2 4-Br-Ph 4-Br-Ph 5-F Quiral (S)
N°
R1 A B R2, R3 R' R6 R7 Y Sal/Quiralidad
71
H - - H, Me NH2 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph 5-F Quiral (S)
72
H - - H, Me NH2 4-CN-Ph 4-CN-Ph 5-F Quiral (S)
73
H - - H, Me NH2 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph 5-F Quiral (S)
74
H - - H, Me NH2 4-F-Ph 4-F-Ph 5-F Quiral (S)
75
H - - H, Me OMe 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-F Quiral (S)
76
H - - H, Et NH2 4-Me-Ph 4-Me-Ph 5-F Quiral (S)
77
H - - H, Me NHMe 4-Br-Ph 4-Br-Ph 5-F Quiral (S)
78
H - - H, Me OH 4-Br-Ph 4-Br-Ph 5-F Quiral (S)
79
H - - H, Me OEt 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 5-F Quiral (S)
80
H - - H, Et NH2 4-OCF3-Ph 4-OCF3-Ph 5-F Quiral (S)
Tabla 1A
N°
Caracterizaciones
1
Pf: 229°C; Espectro RMN 1H (300 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 1,34 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 2,71 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,26 – 3,38 (m parcialmente enmascarado, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,73 (quin, J=6,8 Hz, 1H); 6,98 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,39 (s ancho, 1H); 7,44-7,54 (m, 2H); 7,80 (s ancho, 1H); 7,89 (m, 1H); 8,50 (d, J = 7,4 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z=575 (MH+, pico base), m/z=235 (C13H9Cl2 +), m/z=573 (MH-); Análisis elemental: Calculado: C: 56,35%- H: 4,90%- N: 9,73%- S: 5,57%; Medido: C: 56,72%- H: 4,99%- N: 9,50%-S: 5,65%; Poder rotatorio: αD = + 10,3 (c=0,428, MeOH)
2
Pf: 154-156°C; Espectro RMN 1H (400 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 2,73 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 3,81 (d, J = 5,9 Hz, 2H); 4,40 (s, 1H); 4,72 (m, 1H); 7,04 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,37-7,47 (m, 2H); 7,60-7,73 (m, 2H); 8,84 (t, J = 5,9 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z=579 (MH+, pico base), m/z=235 (C13H9Cl2 +.) Análisis elemental: Calculado: C: 53,89%- H: 4,35%- N: 9,67%- S: 5,53%; Medido: C: 53,88%- H: 4,71%- N: 9,16%- S: 5,66 %
3
Pf: 228-230°C; Espectro RMN 1H (400 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 1,33 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,24- 3,43 (m parcialmente enmascarado, 2H); 4,34-4,48 (m, 2H); 4,72 (quin, J=6,8 Hz, 1H); 6,99 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,39-7,45 (m, 2H); 7,67 (s ancho, 1H); 7,74 (d ancho, J = 8,8 Hz, 1H); 8,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H);
Espectro de masas: ES m/z=593 (MH+, pico base), m/z=637 (MH+ HCO2H), m/z=591 (MH-, pico base); Análisis elemental: Calculado: C: 54,64%- H: 4,59%- N: 9,44%- S: 5,40%; Medido: C: 54,09%- H: 4,66% -N: 9,34%- S: 5,43%-H2O = 1,71%; Poder rotatorio: αD = + 11,3 (c=0,365, MeOH)
N°
Caracterizaciones
4
Pf: 219-221°C; Espectro RMN 1H (400 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 2,73 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,35-4,45 (m, 2H); 4,73 (quin, J=6,8 Hz, 1H); 6,99 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,39-7,45 (m, 2H); 7,68 (t, J = 1,7 Hz, 1H); 7,74 (dt, J=9,0; 1,7 Hz, 1H); 8,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z=593 (MH+, pico de base), m/z=235 (C13H9Cl2 + ˙); Análisis elemental: Calculado: C: 54,64%- H: 4,59%- N: 9,44%- S: 5,40%; Medido: C: 54,44%- H: 4,54%- N: 9,48%- S: 5,36%-H2O < 0,1%; Poder rotatorio: αD =-23,3 (c=0,476, DMSO)
5
Pf: 235°C; Espectro RMN 1H (300 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 1,34 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,71 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,32 (m enmascarado, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,74 (quin, J=6,8 Hz, 1H); 6,98 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,39 (s ancho, 1H); 7,45-7,54 (m, 2H); 7,80 (s ancho, 1H); 7,88 (m, 1H); 8,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z=575 (MH+, pico de base), m/z=235 (C13H9Cl2 + ˙); Análisis elemental: Calculado: C: 56,35%- H: 4,90%- N: 9,73%- S: 5,57%; Medido: C: 56,84%- H: 5,17%- N: 9,56%- S: 5,51%; Poder rotatorio: αD =-6,6 (c=0,493, DMSO)
6
Pf: 245-247°C; Espectro RMN 1H (400 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 2,71 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,33 (m enmascarado, 2H); 3,71 (m, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,44 (m, 1H); 4,75 (quin, J=6,9 Hz, 1H); 4,93 (t ancho, J = 5,9 Hz, 1H); 7,10 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,41 (s ancho, 1H); 7,45-7,55 (m, 2H); 7,81 (s ancho, 1H); 7,88 (m, 1H); 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z=591 (MH+, pico de base), m/z=235 (C13H9Cl2 + ˙); Análisis elemental: Calculado: C: 54,83%-H: 4,77%- N: 9,47%- S: 5,42%; Medido: C: 53,60%- H: 5,04%- N: 9,00%- S: 4,90%-H2O = 1,45%; Poder rotatorio: αD = + 30,9 (c=0,412, DMSO)
7
Pf: 190-192°C; Espectro RMN 1H (400 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 2,35 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 2,69 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,34 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,44 (m, 2H); 4,37 (s, 1H); 4,73 (quin, J=6,9 Hz, 1H); 6,81 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,35 (s enmascarado, 1H); 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,41-7,52 (m, 2H); 7,74 (s ancho, 1H); 7,80 (m, 1H); 8,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z=575 (MH+, pico de base), m/z=235 (C13H9Cl2 + ˙); Análisis elemental: Calculado: C: 56,35%- H: 4,90%- N: 9,73%- S: 5,57%; Medido: C: 56,36%- H: 5,10%- N: 9,46%- S: 5,29%-H2O = 0,34%
8
Pf: 176°C; Espectro RMN 1H (400 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 2,71 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,34 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,48 (m, 4H); 3,58 (m, 4H); 4,13 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 4,37 (s, 1H); 4,74 (quin, J=6,9 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,47-7,55 (m, 2H); 7,78 (s ancho, 1H); 7,85 (m, 1H); 8,66 (t, J = 5,5 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z=631 (MH+, pico de base), m/z=235 (C13H9Cl2 + ˙); Análisis elemental: Calculado: C: 57,05%- H: 5,11%- N: 8,87%- S: 5,08%; Medido: C: 57,29%- H: 4,96%- N: 8,29%- S: 4,93 %
9 Vía A
Pf: 171-173°C; Espectro RMN 1H (400 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 2,59 (d, J = 4,9 Hz, 3H); 2,71 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,33 (t, J=7,6 Hz parcialmente enmascarado, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,44 (m, 1H); 4,74 (m, 1H); 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,44-7,52 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 7,83-7,91 (m, 2H); 8,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z=589 (MH+, pico base); Análisis elemental: Calculado: C: 57,05%- H: 5,13%- N: 9,50%- S: 5,44%; Medido: C: 55,49%- H: 5,50%- N: 9,14%- S: 5,10%-H2O = 2,57% ; Poder rotatorio: αD = + 25,4 (c=0,427, DMSO)
9 Vía B
Espectro RMN 1H (400 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 1,32 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 2,59 (d, J = 4,6 Hz, 3H); 2,71 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,44 (m, 1H); 4,74 (m, 1H); 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,45-7,53 (m, 2H); 7,80 (s ancho, 1H); 7,82-7,92 (m, 2H); 8,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z=589 (MH+, pico base); Análisis elemental: Calculado: C: 57,05%-H: 5,13%-N: 9,50%- S: 5,44%; Medido: C: 56,83%- H: 5,51%- N: 8,95%- S: 4,99%-H2O = 0,57% ; Poder rotatorio: αD = + 25,9 (c=0,415, DMSO)
N°
Caracterizaciones
10
Pf: 220-222°C; Espectro RMN 1H (400 MHz; ( δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,63-1,86 (m, 2H); 2,71 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,31 (m enmascarado, 2H); 4,32 (m, 1H); 4,38 (s, 1H); 4,74 (quin, J=6,9 Hz, 1H); 7,01 (s ancho, 1H); 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,42 (s ancho, 1H); 7,45- 7,56 (m, 2H); 7,80 (s ancho, 1H); 7,88 (m, 1H); 8,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z=589 (MH+, pico de base), m/z=235 (C13H9Cl2 + ˙); Análisis elemental: Calculado: C: 57,05%- H: 5,13%- N: 9,50%- S: 5,44%; Medido: C: 56,59%- H: 5,43%- N: 9,20%- S: 4,93%-H2O = 0,56%; Poder rotatorio: αD = + 17,4 (c=0,427, MeOH)
11
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 0,88 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 1,50-1,73 (m, 3H); 2,71 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 4,37 (s, 1H); 4,46 (m, 1H); 4,74 (quin, J=6,9 Hz, 1H); 6,97 (s ancho, 1H); 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,42 (s ancho, 1H); 7,45-7,55 (m, 2H); 7,81 (s ancho, 1H); 7,90 (m, 1H); 8,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z=617 (MH+, pico base); Análisis elemental: Calculado: C: 58,34%- H: 5,55%- N: 9,07%-S: 5,19%; Medido: C: 58,74%- H: 5,68%- N: 8,69%- S: 4,77%; Poder rotatorio: αD =+ 20,5 (c=0,401, DMSO)
12
Pf: 197-199°C; Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 2,10 (m, 1H); 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 4,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H); 4,41 (s, 1H); 4,73 (m, 1H); 7,06 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 4H); 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 4H); 7,42 (dt, J=9,3; 2,2 Hz, 1H); 7,48 (s ancho, 1H); 7,67 (t, J = 2,2 Hz, 1H); 7,76 (dt, J=9,3; 2,2 Hz, 1H); 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z=621 ( MH+, pico base); Análisis elemental: Calculado: C: 56,04%- H: 5,03%- N: 9,01%-S: 5,16%; Medido: C: 55,96%- H: 4,67%- N: 9,07%- S: 5,31%; Poder rotatorio: αD = + 12,1 (c=0,480, DMSO)
13
Pf: 212-214°C; Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,36 (t, J=7,6 H2, 2H); 3,72 (m, 2H); 4,41 (s, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,73 (m, 1H); 4,91 (m ancho, 1H); 7,10 (s ancho, 1H); 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 4H); 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 4H); 7,41-7,46 (m, 2H); 7,68 (s ancho, 1H); 7,75 (d ancho, J = 9,1 Hz, 1H); 8,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z=609 ( MH+ , pico base); Análisis elemental: Calculado: C: 53,21%- H: 4,47%- N: 9,19%-S: 5,26%; Medido: C: 53,01%- H: 4,43%- N: 9,09%- S: 5,01%; Poder rotatorio: αD = + 29,5 (c=0,386, DMSO)
Pf: 212-214°C; Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 0,90 (t, J = 7,3
Hz, 3H); 1,68 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 2,74 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,35 (m parcialmente enmascarado,
14
2H); 4,30 (m, 1H); 4,41 (s, 1H); 4,73 (m, 1H); 7,02 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 4H); 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 4H); 7,39-7,47 (m, 2H); 7,68 (s ancho, 1H); 7,76 (d ancho, J = 9,3 Hz, 1H); 8,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H); Espectro
de masas: ES m/z=607 ( MH+, pico base); Análisis elemental: Calculado: C: 55,36%-H: 4,81%-N: 9,22%- S:
5,28%; Medido: C: 55,34%- H: 4,86%- N: 9,21%- S: 4,87%; Poder rotatorio: αD =+ 19,7 (c=0,547, DMSO)
Pf: 216°C; Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 2,60 (d, J = 4,6 Hz,
3H); 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,98 (s, 3H); 3,34 (m enmascarado, 2H); 3,83 (d, J = 6,1 Hz, 2H); 4,39 (s, 1H);
15
4,74 (m, 1H); 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 4H); 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 4H); 7,45-7,56 (m, 2H); 7,80 (s ancho, 1H); 7,82-7,90
(m, 2H); 8,84 (t, J = 6,1 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z=575 (MH+, pico base); Análisis elemental:
Calculado: C: 56,35%- H: 4,90%- N: 9,73%- S: 5,57%; Medido: C: 56,72%- H: 4,89%- N: 9,65%-S: 5,29 %
Pf: 196-198°C; Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 2,71 (t, J = 7,2
Hz, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,34 (m, 2H); 3,82 (d, J = 5,9 Hz, 2H); 4,37 (s, 1H); 4,73 (m, 1H); 7,02 (s ancho, 1H);
16
7,30 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,37 (s ancho, 1H); 7,45-7,54 (m, 2H); 7,79 (t, J = 1,8 Hz, 1H); 7,86 (dt, J=7,0; 1,8 Hz, 1H); 8,73 (t, J = 5,9 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z=561 (MH+, pico base);
Análisis elemental: Calculado: C: 55,62%-H: 4,67%- N: 9,98%-S: 5,71%-Cl: 12,63%; Medido: C: 55,33%-H:
4,64%-N: 9,68%- S: 5,78%- Cl: 13,08%-H2O < 0,10%
N°
Caracterizaciones
17
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 1,38 (m enmascarado, 3H); 1,39 (s, 9H); 2,71 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,34 (m parcialmente enmascarado, 2H); 4,35 (m, 1H); 4,37 (s, 1H); 4,74 (m, 1H); 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,43-7,55 (m, 2H); 7,79 (s ancho, 1H); 7,86 (m, 1H); 8,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z=632 (MH+, pico base); Poder rotatorio: αD = + 3,6 (c=0,448, DMSO)
18
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): 1,39 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,71 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,23-3,45 (m enmascarado, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,39 (m, 1H); 4,74 (m, 1H); 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 4H); 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 4H); 7,44-7,56 (m, 2H); 7,80 (s ancho, 1H); 7,86 (m, 1H); 8,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z=576 (MH+, pico base); Análisis elemental: Calculado: C: 56,25%- H: 4,72% -N: 7,29%- S: 5,56% Medido: C: 55,68%- H: 4,99%- N: 6,89%- S: 5,01%-H2O = 0,82%; Poder rotatorio: αD = + 10 (c=0,195, DMSO)
19
Análisis elemental: Calculado: C: 58,25%- H: 5,38%- N: 6,79%-S: 5,18% Medido: C: 57,38%- H: 5,93% -N: 6,58%- S: 4,74%-H2O = 1,49%; Espectro de masas: ES m/z=618 (MH+), m/z=616 (M-H), m/z=662 ([M+HCO2H-H]-, pico de base)
20
Análisis elemental: Calculado: C: 57,83%- H: 5,46%- N: 6,32%- S: 4,82% Medido: C: 57,65%- H: 5,80% -N: 6,17%- S: 4,68%; Espectro de masas: ES m/z=664 (MH+), m/z=662 (M-H)-, m/z=708 ([M+HCO2H-H]-, pico de base)
21
Poder rotatorio: αD = + 8,6 +/- 0,6 (c=0,401, DMSO); Espectro de masas: ES m/z=650 (MH+), m/z=648 (M-H), m/z=694 ([M+HCO2H-H]-, pico de base)
22
Pf: 183-185°C; Análisis elemental: Calculado: C: 55,54%- H: 4,99%- N: 9,25%- S: 5,30% Medido: C: 54,77%-H: 5,04%- N: 8,99%-S: 4,80%-H2O = 0,98%; Poder rotatorio: αD = + 27,7 (c=0,406, DMSO)
23
Poder rotatorio: αD = + 8,1 +/- 0,7 (c=0,417, DMSO); Espectro de masas: ES m/z=603 (MH+), m/z=601 (M-H), m/z=647 ([M+HCO2H-H]-, pico de base)
24
Análisis elemental: Calculado: C: 59,44%- H: 5,77%- N: 6,50%- S: 4,96%- Cl: 10,97% Medido: C: 59,27% -H: 5,93%- N: 6,41%- S: 4,67%- Cl: 11,13%; Espectro de masas: ES m/z=646 (MH+)
N°
Caracterizaciones
25
Poder rotatorio: αD = + 24,2 +/- 0,7 (c=0,435, DMSO); Espectro de masas: ES m/z=594 (MH+), m/z=592 (M-H)-, m/z=1185 (2M-H)
26
Pf: 150°C; Análisis elemental: Calculado: C: 55,36%- H: 4,81%- N: 9,22%- S: 5,28% Medido: C: 55,35% -H: 5,02%- N: 8,82%- S: 4,88%; Poder rotatorio: αD =+ 29,2 (c=0,363, DMSO)
27
Análisis elemental: Calculado: C: 55,54%- H: 4,99%- N: 9,25%- S: 5,30% Medido: C: 55,43%- H: 5,20% -N: 8,85%- S: 4,88%; Poder rotatorio: αD = + 25,0 (c=0,447, DMSO)
28
Pf: 186°C; Análisis elemental: Calculado: C: 55,36%- H: 4,81%- N: 9,22%- S: 5,28% Medido: C: 55,10% -H: 5,09%- N: 8,98%- S: 4,92 %
29
Análisis elemental: Calculado: C: 55,52%- H: 4,48%- N: 7,47%- S: 5,70% Medido: C: 54,98%- H: 4,92% -N: 6,75%- S: 5,08%-H2O = 1,97%; Espectro de masas: ES m/z=562 (MH+, pico de base), m/z=1123 (2M-H)
30
Espectro RMN 1H (500 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)); referenciado a 2,50 ppm), para este lote, observamos una mezcla 50-50 de rotámeros con: 1,30 (d, J = 7,2 Hz, 1,5H); 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 1,5H); 2,61-2,69 (m, 1H); 2,75 (t, J = 7,1 Hz, 1H); 3,10 (s, 1,5H); 3,12 (s, 1,5 H); 3,33 (m parcialmente enmascarado, 2H); 4,32 (s, 0,5H); 4,33 (s, 0,5 H); 4,41 (m, 1H); 4,70 (m, 1H); 7,10 (s ancho, 1H); 7,29-7,37 (m, 9H); 7,46 (m, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,68 (m, 1H); 8,42 (dd, J=7,4; 2,2 Hz, 0,5 H); 8,47 (dd, J=7,4; 2,2 Hz, 0,5H); Espectro de masas: ES m/z = 593 [M+H]+, m/z = 591 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 31,3 (c=0,5716, DMSO)
31
Espectro RMN 1H (500 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)), se trata de una mezcla 50-50 de rotámeros con: 1,29 (d desdoblado, J = 6,7 Hz, 3H); 2,59-2,71 (m, 4H); 2,77 (t, J = 7,0 Hz, 1H); 3,10 (s, 1,5H); 3,12 (s, 1,5H); 3,33 (m, 2H); 4,32 (s, 0,5H); 4,33 (s, 0,5H); 4,42 (m, 1H); 4,70 (m, 1H); 7,23-7,36 (m, 9H); 7,58 (m, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,92 (m, 1H) 8,42-8,53 (m, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 607 [M+H]+, m/z = 605 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 25,8 (c=0,562, DMSO)
32
Espectro RMN 1H (500 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,32 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 2,71 (J = 7,1 Hz, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,33 (parcialmente enmascarado, 2H); 4,41 (m, 2H); 4,71 (m, 1H); 7,09 (s ancho, 1H); 7,27-7,34 (m, 5H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,44 (s ancho, 1H); 7,48 (ddd, J=8,9; 4,5; 2,8 Hz, 1H); 7,59 (dd, J=6,4; 2,8 Hz, 1H); 8,32 (dd, J=7,4; 3,8 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 593 [M+H]+, m/z = 591 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 18,0 (c=0,549, DMSO)
N°
Caracterizaciones
33
Espectro RMN 1H (500 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,65 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2H); 4,35 (m, 1H); 4,40 (s, 1H); 4,72 (m, 1H); 7,11 (s ancho, 1H); 7,24-7,34 (m, 5H); 7,35-7,40 (d, J=8,5 Hz, 4H); 7,43-7,52 (m, 2H); 7,57 (dd, J=6,3; 3,0 Hz, 1H); 8,24 (dd, J=6,3; 2,6 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 607 [M+H]+, m/z = 605 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 16,8 (c=0,578, DMSO)
34
Espectro RMN 1H (500 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 2,06 (m, 1H); 2,71 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2H); 4,33 (dd, J=8,8; 6,7 Hz, 1H); 4,41 (s, 1H); 4,72 (m, 1H); 7,12 (s ancho, 1H); 7,30-7,33 (m, 5H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,45-7,52 (m, 2H); 7,54 (dd, J=6,3; 2,7 Hz, 1H); 8,14 (dd, J=8,7; 3,7 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 621 [M+H]+, m/z = 619 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 17,7 (c=0,499, DMSO)
35
Espectro RMN 1H (500 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,29 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 2,62 (d, J = 4,7 Hz, 3H); 2,71 (t, J = 7,5Hz, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2H); 4,40 (s, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,71 (m, 1H); 7,30-7,34 (m, 5H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,48 (ddd, J=8,9; 4,4; 2,9 Hz, 1H); 7,57 (dd, J=6,3; 2,9 Hz, 1H); 7,93 (q, J=4,7 Hz, 1H; 8,38 (dd, J=7,2; 3,3 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 607 [M+H]+, m/z = 605 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 11,8 (c=0,568, DMSO)
36
Espectro RMN 1H (500 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): se trata de una mezcla de rotámeros 50-50 con: 0,91 (m, 3H); 1,71 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 2,65-2,80 (m, 2H); 3,11 (s, 1,5H); 3,13 (s, 1,5H); 3,34 (m, 2H); 4,25-4,38 (m, 2H); 4,72 (m, 1H); 7,02 (s ancho, 1H); 7,30 (m, 8H); 7,43-7,49 (m, 2H); 7,96-8,10 (m, 2H); 8,49 (d desdoblado, J = 8,1 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 607 [M+H]+, m/z = 605 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 22,4 (c=0,588, DMSO)
37
Espectro RMN 1H (500 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 2,36 (s, 3H); 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,313,35 (m, 2H); 3,80 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,70 (m, 1H); 7,02 (s ancho, 1H); 7,31 (m, 5H); 7,36 (m, 5H); 7,58 (s ancho, 1H); 7,68 (s ancho, 1H); 8,66 (t, J = 6,0 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 575 [M+H]+; m/z = 573 [M-H]
38
Espectro RMN 1H (500 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,33 (d, J = 7,4 Hz, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,70 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,31-3,36 (m, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,71 (m, 1H); 6,98 (s ancho, 1H); 7,28-7,40 (m, 10H); 7,59 (s ancho, 1H); 7,71 (s ancho, 1H); 8,42 (d, J = 7,4 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 589 [M+H]+, m/z = 587 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 26,4 (c=0,503, DMSO)
39
Espectro RMN 1H (500 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,68 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 2,36 (s, 3H); 2,71 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,31-3,34 (m, 2H); 4,32 (td, J = 8,3; 5,2 Hz, 1H); 4,38 (s, 1H); 4,71 (m, 1H); 7,00 (s ancho, 1H); 7,31 (m, 5H; 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,40 (s ancho, 1H); 7,59 (s ancho, 1H); 7,73 (s ancho, 1H); 8,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 603 [M+H]+, m/z = 601 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 20,4 (c=0,529, DMSO)
40
Espectro RMN 1H (500 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 0,91 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 2,09 (m, 1H); 2,37 (s, 3H); 2,71 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,31-3,35 (m, 2H); 4,27 (t, J = 8,4 Hz, 1H); 4,38 (s, 1H); 4,71 (m, 1H); 7,06 (s ancho, 1H); 7,27-7,33 (m, 5H); 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,47 (s ancho, 1H); 7,58 (s ancho, 1H); 7,72 (s ancho, 1H); 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 617 [M+H]+, m/z = 615 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 19,1 (c=0,483, DMSO)
41
Espectro RMN 1H (500 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,31 (d, J = 7,4 Hz, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,59 (d, J = 4,6 Hz, 3H); 2,70 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,70 (m, 1H); 7,31 (m, 5H); 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,59 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,83 (q, J = 4,6 Hz, 1H); 8,49 (d, J = 7,4 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 603 [M+H]+, m/z = 601 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 27,4 (c=0,507, DMSO)
N°
Caracterizaciones
42
Espectro RMN 1H (500 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 2,37 (s, 3H); 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 3,67-3,75 (m, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,71 (m, 1H); 4,90 (t, J = 5,9 Hz, 1H); 7,09 (s ancho, 1H); 7,29-7,32 (m, 5H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,39 (s ancho, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 605 [M+H]+, m/z = 603 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 23,1 (c=0,521, DMSO)
43
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,33 (d, J = 7,4 Hz, 3H); 2,74 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 3,01 (s, 3H); 3,31- 3,37 (m parcialmente enmascarado, 2H); 4,36-4,44 (m, 2H); 4,73 (m, 1H); 6,98 (s ancho, 1H); 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,40 (s ancho, 1H); 7,61 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 7,77 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 7,98 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 8,65 (d, J = 7,4 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 611 [M+H]+, m/z = 609 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 27,2 (c=0,569, DMSO)
44
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 0,90 (t, T=7,4 Hz, 3H); 1,69 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 2,75 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,31 – 3,36 (m parcialmente enmascarado, 2H); 4,30 (m, 1H); 4,41 (s, 1H); 4,74 (m, 1H); 7,00 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,43 (s ancho, 1H); 7,61 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 7,77 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 8,00 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 8,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 625 [M+H]+ , m/z = 623 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 22,5 (c=0,498, DMSO)
45
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 2,11 (m, 1H); 2,74 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 4,28 (m, 1H); 4,41 (s, 1H); 4,75 (m, 1H); 7,05 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,48 (s ancho, 1H); 7,61 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 7,76 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 7,99 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 8,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 639 [M+H]+; m/z = 637 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 22,3 (c=0,558, DMSO)
46
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,32 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 2,59 (d, J = 4,7 Hz, 3H); 2,73 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,01 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 4,37-4,46 (m, 2H); 4,73 (m, 1H); 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,62 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 7,77 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 7,85 (q, J = 4,7 Hz, 1H); 8,00 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 8,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 625 [M+H]+; m/z = 623 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 28,1 (c=0,557, DMSO)
47
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 2,73 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,01 (s, 3H); 3,34 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,65- 3,76 (m, 2H); 4,39-4,46 (m, 2H); 4,74 (m, 1H); 4,89 (t, J = 5,9 Hz, 1H); 7,09 (s ancho, 1H); 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,41 (s ancho, 1H); 7,62 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 7,77 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 7,99 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 8,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 627 [M+H]+, m/z = 625 [M-H]; Poder rotatorio: αD = + 24,4 (c=0,534, DMSO)
48
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 2,74 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,33 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 4,35-4,44 (m, 2H); 4,72 (m, 1H); 6,97 (s ancho, 1H); 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 4H); 7,40 (s ancho, 1H); 7,74 (t, J = 1,8 Hz, 1H); 7,80 (t, J = 1,8 Hz, 1H); 8,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H); 8,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 655 [M+H]+; m/z = 653 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 27,7 (c=0,5826, DMSO)
49
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 0,90 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 1,68 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 2,74 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 4,30 (m, 1H); 4,41 (s, 1H); 4,74 (m, 1H); 7,00 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,43 (s ancho, 1H); 7,74 (t, J = 1,2 Hz, 1H); 7,81 (t, J=1,2 Hz, 1H) 8,14 (t, J=1,2 Hz, 1H); 8,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 667 [M+H]+, m/z = 665 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 21,3 (c=0,559, DMSO)
50
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 0,92 (t, J = 6,8 Hz, 6H); 2,10 (m, 1H); 2,75 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2H); 4,27 (t, J = 8,2 Hz, 1H); 4,41 (s, 1H); 4,74 (m, 1H); 7,05 (s ancho, 1H); 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,48 (s ancho, 1H); 7,74 (t, J = 1,2 Hz, 1H); 7,80 (t, J = 1,2 Hz, 1H); 8,13 (t, J = 1,2 Hz, 1H); 8,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 681 [M+H]+, m/z = 679 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 22,3 (c=0,522, DMSO)
N°
Caracterizaciones
51
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,32 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,59 (d, J = 4,9 Hz, 3H); 2,74 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,33 (m parcialmente enmascarado, 2H); 4,37-4,46 (m, 2H); 4,73 (m, 1H); 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 4H); 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 4H); 7,75 (t, J = 1,0 Hz, 1H); 7,80 (t, J = 1,0 Hz, 1H); 7,85 (q, J = 4,9 Hz, 1H); 8,14 (t, J = 1,0 Hz, 1H); 8,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 667 [M+H]+, m/z = 665 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 27,6 (c=0,504, DMSO)
52
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 3,01 (s, 3H); 3,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 3,71 (m, 2H); 4,41-4,47 (m, 2H); 4,74 (m, 1H); 4,89 (t, J = 6,1 Hz, 1H); 7,09 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,41 (s ancho, 1H); 7,74 (t, J = 1,3 Hz, 1H); 7,80 (t, J = 1,3 Hz, 1H); 8,13 (t, J = 1,3Hz, 1H); 8,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 669 [M+H]+, m/z = 667 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 23,3 (c=0,553, DMSO)
53
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 2,76 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 3,84 (d, J = 5,9 Hz, 2H); 4,41 (s, 1H); 4,80 (m, 1H); 7,06 (s ancho, 1H); 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,43 (s ancho, 1H); 7,86 (s ancho, 1H); 8,08 (s ancho, 1H); 8,22 (s ancho, 1H); 9,04 (t, J = 5,9 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 629 [M+H]+, m/z = 627 [M-H]
54
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,35 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,76 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,34 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 4,33-4,50 (m, 2H); 4,81 (m, 1H); 6,99 (s ancho, 1H); 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 4H); 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 4H); 7,43 (s ancho, 1H); 7,86 (s ancho, 1H); 8,09 (s ancho, 1H); 8,28 (s ancho, 1H); 8,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 643 [M+H]+, m/z = 641 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 22,5 (c=0,516, DMSO)
55
Espectro RMN 1H (400 MHz,; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,71 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 2,77 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,34 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 4,34 (m, 1H); 4,41 (s, 1H); 4,81 (m, 1H); 7,02 (s ancho, 1H); 7,28-7,34 (m, 8H); 7,46 (s ancho, 1H); 7,86 (s ancho, 1H); 8,10 (s ancho, 1H); 8,30 (s ancho, 1H); 8,74(d, J=8,3 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 657 [M+H]+, m/z = 655 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 18,3 (c=0,529, DMSO)
56
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 0,92 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 0,95 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 2,12 (m, 1H); 2,77 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,33 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 4,31 (m, 1H); 4,41 (s, 1H); 4,81 (m, 1H); 7,07 (s ancho, 1H); 7,25-7,36 (m, 8H); 7,52 (s ancho, 1H); 7,86 (s ancho, 1H); 8,10 (s ancho, 1H); 8,28 (s ancho, 1H); 8,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 671 [M+H]+, m/z = 669 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 17,6 (c=0,548, DMSO)
57
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,34 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,60 (d, J = 4,6 Hz, 3H); 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,34 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 4,41 (s, 1H); 4,46 (m, 1H); 4,81 (m, 1H); 7,26-7,37 (m, 8H); 7,83-7,92 (m, 2H); 8,10 (s ancho, 1H); 8,29 (s ancho, 1H); 8,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 657 [M+H]+; m/z = 655 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 22,1 (c=0,523, DMSO)
58
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 2,77 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,34 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 3,63- 3,86 (m, 2H); 4,42 (s, 1H); 4,47 (m, 1H); 4,82 (m, 1H); 4,91 (t, J = 6,0 Hz, 1H); 7,11 (s ancho, 1H); 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,44 (s ancho, 1H); 7,87 (s ancho, 1H); 8,10 (s ancho, 1H); 8,29 (s ancho, 1H); 8,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 659 [M+H]+; m/z = 657 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 19,5 (c=0,546, DMSO)
59
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,34 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,74 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 4,36-4,46 (m, 2H); 4,75 (m, 1H); 7,00 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,42 (s ancho, 1H); 8,02 (s ancho, 1H); 8,09 (s ancho, 1H); 8,36 (s ancho, 1H); 8,75 (d, J=7,5Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 600 [M+H]+, m/z = 598 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 28,9 (c=0,568, DMSO)
N°
Caracterizaciones
60
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 1,69 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 2,75 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,35 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 4,32 (m, 1H); 4,40 (s, 1H); 4,75 (m, 1H); 7,02 (s ancho, 1H); 7,26-7,37 (m, 8H); 7,45 (s ancho, 1H); 8,03 (s ancho, 1H); 8,10 (s ancho, 1H); 8,39 (s ancho, 1H); 8,64(d, J=7,9 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 614 [M+H]+, m/z = 612 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 24,4 (c=0,516, DMSO)
61
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 2,11 (m, 1H); 2,75 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,35 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 4,30 (m, 1H); 4,40 (s, 1H); 4,75 (m, 1H); 7,07 (s ancho, 1H); 7,28-7,35 (m, 8H); 7,50 (s ancho, 1H); 8,02 (s ancho, 1H); 8,08 (s ancho, 1H); 8,40 (s ancho, 1H); 8,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 628 [M+H]+, m/z = 626 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 25,2 (c=0,562, DMSO)
62
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,33 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,59 (d, J = 4,6 Hz, 3H); 2,75 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,35 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 4,40 (s, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,74 (m, 1H); 7,24-7,39 (m, 8H); 7,88 (q, J = 4,6 Hz, 1H); 8,03 (s ancho, 1H); 8,10 (s ancho, 1H); 8,37 (s ancho, 1H); 8,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 614 [M+H]+, m/z = 612 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 28,1 (c=0,578, DMSO)
63
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 2,75 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 3,73 (m, 2H); 4,41 (s, 1H); 4,44 (m, 1H); 4,75 (m, 1H); 4,91 (t, J = 5,9 Hz, 1H); 7,11 (s ancho, 1H); 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,43 (s ancho, 1H); 8,03 (s ancho, 1H); 8,09 (s ancho, 1H); 8,38 (s ancho, 1H); 8,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 616 [M+H]+; m/z = 614 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 24,4 (c=0,528, DMSO)
64
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,37 (d, J = 7,5 Hz, 3H); 3,00 (s ancho, 3H); 2,50-3,60 (m muy extendido, 4H); 4,39 (m, 2H); 4,80 (m extendido, 1H); 7,32-7,46 (m, 9H); 7,48-7,60 (m, 2H); 8,63 (d ancho, J = 7,0 Hz, 1H); 12,70 (m extendido, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 594 [M+H]+, m/z = 592 [M-H]; Poder rotatorio: αD = + 20,7 (c=0,326, DMSO)
65
Espectro RMN 1H (500 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,40 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,38 (s, 3H); 3,00 (s ancho, 3H); 2,70-4,30 (m muy extendido, 5H); 4,41 (m, 1H); 4,83 (m extendido, 1H); 7,33 (s ancho, 1H); 7,33-7,47 (m, 8H); 7,61 (s ancho, 1H); 7,74 (s ancho, 1H); 8,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 12,61 (m extendido, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 590 [M+H]+, m/z = 588 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 13 (c=0,313, DMSO)
66
Espectro RMN 1H (500 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,40 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,70-4,30 (m muy extendido, 5H); 3,04 (s ancho, 3H); 4,42 (m, 1H); 4,85 (m extendido, 1H); 7,38 (m, 8H); 7,66 (s ancho, 1H); 7,79 (s ancho, 1H); 7,99 (s ancho, 1H); 8,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 12,67 (m extendido, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 610 [M+H]+, m/z = 608 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 15,8 (c=0,310, DMSO)
67
Espectro RMN 1H (500 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,40 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,70-4,30 (m muy extendido, 5H); 3,03 (s ancho, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,84 (m extendido, 1H); 7,23 (m, 8H); 7,78 (s ancho, 1H); 7,82 (s ancho, 1H); 8,12 (s ancho, 1H); 8,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 12,65 (m extendido, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 654 [M+H]+; m/z = 652 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 20,9 (c=0,5236, DMSO)
N°
Caracterizaciones
68
Espectro RMN 1H (500 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,42 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,70-4,30 (m muy extendido, 5H); 3,05 (s ancho, 3H); 4,45 (m, 1H); 4,93 (m extendido, 1H); 7,37 (m, 8H); 7,91 (s ancho, 1H); 8,12 (s ancho, 1H); 8,29 (s ancho, 1H); 9,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 12,70 (m extendido, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 644 [M+H]+, m/z = 642 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 14,3 (c=0,349, DMSO)
69
Espectro RMN 1H (500 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,41 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,70-4,30 (m muy extendido, 5H); 3,05 (s ancho, 3H); 4,43 (m, 1H); 4,83 (m extendido, 1H); 7,37 (m, δH); 8,05 (s ancho, 1H); 8,12 (s ancho, 1H); 8,36 (s ancho, 1H); 8,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 12,72 (m extendido, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 601 [M+H]+, m/z = 599 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 8 (c=0,226, DMSO)
70
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,33 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 2,73 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,38 (s, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,72 (m, 1H); 6,98 (s ancho, 1H); 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,39 (s ancho, 1H); 7,42 (m parcialmente enmascarado, 1H); 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,67 (t, J = 1,8 Hz, 1H); 7,74 (dt, J=9,2; 1,8 Hz, 1H); 8,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 681 [M+H]+, m/z = 679 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 21,4 (c=0,352, DMSO)
71
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,33 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 2,81 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 3,01 (s, 3H); 3,41(t, J=7,6 Hz, 2H); 4,41 (m, 1H); 4,66 (s, 1H); 4,77 (m, 1H); 6,98 (s ancho, 1H); 7,39 (s ancho, 1H); 7,43 (dt, J=9,5; 2,0 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 4H); 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 4H); 7,69 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 7,75 (dt, J=9,5; 2,0 Hz, 1H); 8,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 661_[M+H]+, m/z = 659 [M-H]; Poder rotatorio: αD = + 21,8 (c=0,361, DMSO)
72
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,34 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,79 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 3,01 (s, 3H); 3,39(m, 2H); 4,41 (m, 1H); 4,65 (s, 1H); 4,76 (m, 1H); 6,98 (s ancho, 1H); 7,40 (s ancho, 1H); 7,42 (dt, J=9,6; 1,9 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,68 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 7,74 (m, 5H); 8,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H); Espectro de masas ES m/z = 575 [M+H]+, m/z = 573 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 16 (c=0,289, DMSO)
73
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,33 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,67 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,99 (s, 3H); 3,31 (m parcialmente enmascarado, 2H); 3,67 (s, 6H); 4,19 (s, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,69 (m, 1H); 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 6,98 (s ancho, 1H); 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,39 (s ancho, 1H); 7,42 (dt, J=9,5; 1,8 Hz, 1H); 7,67 (t, J = 1,8 Hz, 1H); 7,73 (d ancho, J = 9,5 Hz, 1H); 8,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 585 [M+H]+, m/z = 583 [M-H]-; Poder rotatorio αD = + 18,9 (c=0,398, DMSO)
74
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,33 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,72 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 2,99 (s, 3H); 3,33 (m parcialmente enmascarado, 2H); 4,39 (s, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,71 (m, 1H); 6,98 (s ancho, 1H); 7,07 (t, J = 8,8 Hz, 4H); 7,33-7,45 (m, 6H); 7,67 (s ancho, 1H); 7,74 (d ancho, J = 9,5 Hz, 1H); 8,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 561 [M+H]+, m/z = 559 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 18,1 (c=0,309, DMSO)
75
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,41 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,74 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 3,64 (s, 3H); 4,40 (s, 1H); 4,48 (m, 1H); 4,72 (m, 1H); 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,46(dm, J=9,5 Hz, 1H); 7,68 (s ancho, 1H); 7,71 (d ancho, J = 9,5 Hz, 1H); 8,93 (d, J = 6,8 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 608 [M+H]+, m/z = 606 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 6,7 (c=0,347, DMSO)
N°
Caracterizaciones
76
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,70 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 2,20 (s, 6H); 2,69 (m, 2H); 2,99 (s, 3H); 3,33 (m parcialmente enmascarado, 2H); 4,22 (s, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,70 (m, 1H); 7,01 (s ancho, 1H); 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 4H); 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 4H); 7,39-7,44 (m, 2H); 7,67 (s ancho, 1H); 7,75 (dm, J = 9,5 Hz, 1H); 8,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 567 [M+H]+; m/z = 565 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 17,7 (c=0,474, DMSO)
77
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,32 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,59 (d, J = 4,7 Hz, 3H); 2,74 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,37 (s, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,72 (m, 1H); 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 4H); 7,42 (m parcialmente enmascarado, 1H); 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 4H); 7,68 (t, J = 1,9 Hz, 1H); 7,76 (ddd, J=9,4; 1,9 Hz, 1H); 7,85 (q, J = 4,7 Hz, 1H); 8,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 695 [M+H]+, m/z = 693 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 20,6 (c=0,399, DMSO)
78
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,34 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,74 (m, 2H); 2,99 (s, 3H); 3,34 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 4,39 (s, 1H); 4,73 (m, 1H); 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 4H); 7,42 (m parcialmente enmascarado, 1H); 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 4H); 7,60-7,68 (m, 2H); 8,53 (d ancho, J = 6,6 Hz, 1H); 12,70 (m muy extendido, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 682 [M+H]+, m/z = 680 [M-H]-; Poder rotatorio: αD =-9,1 (c=0,351, DMSO)
79
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,41 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2,74 (m, 2H); 3,01 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 4,11 (m, 2H); 4,40 (s, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,73 (m, 1H); 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 4H); 7,46 (dt, J=9,5; 2,0 Hz, 1H); 7,68 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 7,71 (dt, J=9,7; 2,0 Hz, 1H); 8,91 (d, J = 7,0 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 622 [M+H]+; m/z = 620 [M-H]-; Análisis elemental: Calculado: C: 55,95%- H: 4,86%- N: 6,75%-S: 5,15% Medido: C: 55,61%- H: 5,01%- N: 6,70%- S: 4,85% Poder rotatorio: αD = + 5 (c=0,518, DMSO)
80
Espectro RMN 1H (400 MHz; (δ en ppm); (DMSO-d6)): 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,69 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 2,77 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 4,30 (m, 1H); 4,51 (s, 1H); 4,74 (m, 1H); 7,00 (s ancho, 1H); 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,43 (m, 2H); 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 7,69 (t, J = 1,7 Hz, 1H); 7,76 (dt, J=9,4; 1,7 Hz, 1H); 8,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H); Espectro de masas: ES m/z = 707 [M+H]+; m/z = 705 [M-H]-; Poder rotatorio: αD = + 18,2 (c=0,5976, DMSO); Análisis elemental: Calculado: C: 50,99%- H: 4,14%- N: 7,93%-S: 4,54% Medido: C: 50,75%- H: 4,48%- N: 7,92%- S: 4,39 %
Los compuestos según la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar la actividad frente a los receptores humanos de los cannabinoides de tipo CB1. La eficacia de los compuestos de fórmula (I) se determinó en un ensayo funcional que mide la actividad de los receptores de los cannabinoides CB1 (ensayo del
5 AMP cíclico intracelular). El ensayo de detección del AMP cíclico intracelular en las células U373MG que expresan naturalmente el receptor CB1 humano, se efectuó como se describe en la referencia: Bouaboula et al., 1995, J. Biol. Chem. 270:13973-13980. Se utilizó el kit HTRF cAMP Dynamic Kit de CisBio para la cuantificación del AMP cíclico intracelular. En este ensayo, las CI50 están comprendidas entre 0,001 μM y 2 μM.
Por ejemplo, los compuestos n° 1, 3, 4, 6, 12, 36, 56, 68, 70 y 79 han mostrado CI50 respectivamente de 0,043; 10 0,009; 0,284; 0,020; 0,009; 0,952; 0,041; 0,024; 0,031 y 0,070 μM.
Se efectuaron otros ensayos que consisten en medir la actividad in vivo de los compuestos de la invención. Su actividad antagonista se mostró mediante el modelo de hipotermia inducida por un agonista de los receptores de los cannabinoides CB (CP55,940 racémico (1RS, 3RS, 4RS)- 3-[hidroxi-2-(1,1-dimetilheptil)fenil]-4-(3hidroxipropil)ciclohexano-1-ol) a una dosis de 1,25mg/kg) en ratones, según el método descrito por Pertwee R.G. en 15 Marijuana 84, Harvey D.J. eds, Oxford IRL Press, 263-277 (1985). En tiempo 0 min, la temperatura rectal de los ratones machos CD1 se mide antes de la inyección del producto que se va a ensayar. A los 30 minutos, se efectúa una nueva medida de la temperatura rectal de los ratones y se administra el agonista CP55,940 racémico (1RS, 3RS, 4RS-3-[hidroxi-2-(1,1-dimetilheptil)fenil]-4-(3-hidroxipropil)ciclohexano-1-ol) (1,25 mg/kg i.p. en cremophor 10%). A los 90 minutos, se mide de nuevo la temperatura rectal. Los resultados se expresan en % con relación al
20 lote testigo inyectado con el CP 55 940. (temperatura mínima) y al lote vehículo sin tratamiento con el CP55940 (temperatura máxima). Por ejemplo, los compuestos n° 1, 38, 55 y 57 han mostrado porcentajes de inhibición de la bajada de temperatura inducida por el agonista de respectivamente 5%, 17%, 28% y 21% a 3mg/kg po.
Su actividad antagonista se mostró igualmente mediante el modelo de la inhibición del tránsito gastrointestinal inducida por CP55,940 racémico (1RS, 3RS, 4RS-3-[hidroxi-2-(1,1-dimetilheptil)fenil]-4-(3-hidroxipropil)ciclohexano1-ol) en ratones, según el método descrito por Rinaldi-Carmona et al., J.Pharmacol.Exp.Ther. 2004, 310, 905-914. Brevemente, ratones machos CD1 recibieron el producto a ensayar por vía oral 30 minutos ó 2 horas antes de la administración del agonista CP55,940 racémico (1RS, 3RS, 4RS-3-[hidroxi-2-(1,1-dimetilheptil)fenil]-4-(3hidroxipropil)ciclohexano-1-ol) (0,15 mg/kg ip en cremofor 10%). Después de 30 minutos, los animales recibieron un bolo de carbón po. Treinta minutos más tarde, los animales se sacrificaron (CO2/O2) y el intestino se diseccionó. La progresión del bolo de carbón en el intestino se expresa en porcentaje de la longitud total del intestino.
Por ejemplo, los compuestos n° 1, 3, 16, 55, 57 y 68 han mostrado porcentajes e inhibición a 1mg/kg de respectivamente 39,2%, 49%, 18%, 74%, 78% y 7% a 3 horas después de la administración del producto.
Consecuentemente, los compuestos de la invención de fórmula (I) son antagonistas de los receptores de los cannabinoides de tipo CB1 in vitro e in vivo. Determinados compuestos son activos in vivo a la vez en el ensayo de hipotermia y de tránsito, y determinados compuestos muestran actividades disociadas entre el ensayo de hipotermia y de tránsito.
Así, los compuestos según la invención pueden utilizarse en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican a los receptores de los cannabinoides CB1.
Por ejemplo, y de manera no limitativa, los compuestos de fórmula (I) son útiles como medicamentos psicótropos, principalmente para el tratamiento de trastornos psiquiátricos incluyendo ansiedad, depresión, trastornos de humor, insomnio, trastornos delirantes, trastornos obsesivos, psicosis en general, esquizofrenia, trastornos de déficit de atención y de hiperactividad (TDAH) en niños hipercinéticos (MBD), así como para el tratamiento de los trastornos asociados a la utilización de sustancias psicótropas, principalmente en el caso de la adicción a una sustancia y/o de dependencia de una sustancia, incluida la dependencia del alcohol y la dependencia de la nicotina y los trastornos de deshabituación. Los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento de la migraña, estrés, enfermedades de origen psicosomático, crisis de ataques de pánico, epilepsia, trastornos del movimiento, en particular las discinesias o la enfermedad de Parkinson, temblores y distonía.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden utilizarse como medicamentos para el cáncer de la piel y la protección de la piel.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden utilizarse igualmente como medicamentos en el tratamiento de los trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, en particular en el tratamiento de los trastornos cognitivos asociados a las demencias seniles, a la enfermedad de Alzheimer, a la esquizofrenia y a las enfermedades neurodegenerativas, así como en el tratamiento de los trastornos de atención o de la vigilancia.
Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser útiles como neuroprotectores, en el tratamiento de la isquemia, traumatismos craneales y el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas: incluyendo corea de Huntington, síndrome de Tourrette.
Los compuestos de la fórmula (I) según la invención se pueden utilizar como medicamentos en el tratamiento del dolor: dolores neuropáticos, dolores agudos periféricos, dolores crónicos y dolores de origen inflamatorio.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden utilizarse como medicamentos en el tratamiento de los trastornos del apetito, de la apetencia (para los azúcares, carbohidratos, drogas, alcoholes o cualquier sustancia apetitosa) y/o de las conductas alimentarias, principalmente para el tratamiento de la bulimia así como para el tratamiento de la diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de la insulina y para el tratamiento de las dislipidemias, del síndrome metabólico. Así, los compuestos de fórmula (I) según la invención son útiles en el tratamiento de la obesidad y de los riesgos asociados a la obesidad, principalmente los riesgos cardiovasculares.
Además, los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden utilizarse como medicamentos en el tratamiento de los trastornos gastro-intestinales, trastornos diarreicos, úlceras, vómitos, trastornos vesicales y urinarios, trastornos de origen endocrino, trastornos cardio-vasculares, hipotensión, choque hemorrágico, choque séptico, cirrosis, fibrosis hepática, esteatohepatitis y esteatosis hepática, cualquiera que sea la etiología de estas afecciones: en particular virus, alcohol, medicamento, producto químico, enfermedad auto-inmune, obesidad diabetes, enfermedad metabólica congénita, (hemocromatosis, déficit en alfa-1 antitripsina, enfermedad de Wilson, etc...), cirrosis crónica de hígado, fibrosis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), asma, enfermedades pulmonares crónicas obstructivas, síndrome de Raynaud, glaucoma, trastornos de la fertilidad, fenómenos inflamatorios, enfermedades inflamatorias, enfermedades del sistema inmunitario, en particular auto-inmunes y neuroinflamatorias tales como la artritis reumatoide, artritis reactiva, enfermedades que implican desmielinización, esclerosis en placas, enfermedades infecciosas y virales tales como las encefalitis, accidentes vasculares cerebrales, así como medicamentos para la quimioterapia anticancerosa, para el tratamiento del síndrome de Guillain-Barré, para el tratamiento de la osteoporosis y la apnea del sueño.
Según uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula (I), de sus sales aceptables farmacéuticamente y de sus solvatos o hidratos para el tratamiento de los trastornos y enfermedades indicados anteriormente.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden,
5 como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el profesional.
10 En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula
(I) anterior, o su sal, puede administrarse en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos para el tratamiento de los trastornos o enfermedades citados anteriormente.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas para vía oral tales como comprimidos,
15 cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de 20 comprimido puede comprender los componentes siguientes:
Compuesto según la invención
50,0 mg
Manitol
223,75 mg
Croscarmelosa sódica
6,0 mg
Almidón de maíz
15,0 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa
2,25 mg
Estearato de magnesio
3,0 mg
Puede haber casos particulares en los que son apropiadas dosis más altas o más bajas; tales dosificaciones no salen del marco de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
25 Se describe igualmente un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I)
    en la que:
    R representa un grupo alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6);
    R’ representa un grupo NR4R5, OR8;
    A y B, si están presentes, representan independientemente uno del otro, uno o dos átomos de carbono, estando estos átomos de carbono sustituidos con uno o varios hidrógenos, grupos alquilo(C1-C6); estando el o los grupos alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos hidroxi, alcoxi(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6)S(O)p, NR4R5, CONR4R5;
    A+B representan como máximo dos carbonos;
    R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6);
    R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6); estando el grupo alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos hidroxi, alcoxi(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6)S(O)p, NR4R5, CONR4R5;
    R4 y R5 representan independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), o forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de tipo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepán, piperacina, homopiperacina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S-óxido, tiomorfolina S-dióxido, estando este heterociclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo(C1-C6);
    R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6) o ciano; ,
    Y representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6)S(O)p o ciano;
    R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), un grupo haloalquilo(C1-C6), un grupo alilo, un grupo fenilalquilo(C1-C6), estando el grupo fenilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos O-metilo;
    p representa un número entero elegido entre 0, 1 ó 2;
    en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.
  2. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque: R’ es un NR4R5, OR8; R representa un metilo; A y B, si están presentes, representan independientemente uno del otro, un -CH2-; R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6); estando el
    grupo alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;
    representando R4 y R5 independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un metilo o forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les porta, una morfolina; R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos
    entre un halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6) o ciano en posición para;
    R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6);
    Y representa un hidrógeno, un halógeno, un grupo alcoxi(C1-C6); un grupo alquilo(C1-C6); un ciano; un grupo haloalquilo(C1-C6); en forma de enantiómeros o de diaestéreoisomeros o de mezclas de estas formas; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.
  3. 3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque: R’ es un NR4R5, OR8; R representa un metilo; A y B, si están presentes, representan independientemente uno del otro, un -CH2-; R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6); estando el
    grupo alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;
    representando R4 y R5 independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un metilo o forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les porta, una morfolina; R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo sustituido con un átomo de cloro, flúor, bromo, un grupo Me, OMe,
    CN, CF3, OCF3 en posición para; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6); Y representa un hidrógeno, un halógeno, un grupo alcoxi(C1-C6); un grupo alquilo(C1-C6); un ciano; un grupo
    haloalquilo(C1-C6); en forma de enantiómeros o de diaestéreoisomeros o de mezclas de estas formas; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.
  4. 4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque: R’ es un NR4R5, OR8; R representa un metilo; A y B, si están presentes, representan independientemente entre sí, un -CH2-R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6); estando el
    grupo alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;
    representando R4 y R5 independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un metilo o forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les porta, una morfolina; R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos
    entre un halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6) o ciano en posición para; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6); Y representa un átomo de hidrógeno, de cloro, flúor, bromo, un grupo Me, OMe, CN, CF3, en forma de enantiómeros o de diaestéreoisomeros o de mezclas de estas formas; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.
  5. 5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque: R’ es un NR4R5, OR8; R representa un metilo; A y B, si están presentes, representan independientemente uno del otro, un -CH2-; R1 representa un átomo de hidrógeno;
    R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6); estando el
    grupo alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi; representando R4 y R5 independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un metilo o forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les porta, una morfolina;
    R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo sustituido con un átomo de cloro, flúor, bromo, un grupo Me, OMe, CN, CF3, OCF3 en posición para; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6); Y representa un átomo de hidrógeno, de cloro, flúor, bromo, un grupo Me, OMe, CN, CF3, en forma de enantiómeros o de diaestéreoisomeros o de mezclas de estas formas; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.
  6. 6. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, elegido entre: 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-carbamoilmetil-5-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-fluoro-benzamida, 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((R)-1-carbamoil-etil)-5-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((R)-1-carbamoil-etil)-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-hidroxi-etil)-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-(2-carbamoil-etil)-benzamida 3-({1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-metil-propil)-5-fluoro
    benzamida
    3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-hidroxi-etil)-5-fluorobenzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-5-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-(metilcarbamoil-metil)-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-(carbamoil-metil)-benzamida Éster terc-butílico del ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-benzoilamino]
    propiónico Ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-benzoilamino]-propiónico Éster terc-butílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-benzoilamino-acético Ester terc-butílico del ácido 4-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro
    benzoilamino]-butírico
    Éster terc-butílico del ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluorobenzoilamino]-propiónico 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-metoxi-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-dimetilcarbamoil-etil)-benzamida Ester terc-butílico del ácido 4-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-benzoilamino]
    butírico
    Ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoilamino]-propiónico y su sal de sodio
    3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((1S,2R)-1-carbamoil-2-hidroxi-propil)benzamida
    3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-(3-carbamoil-propil)-5-fluoro-benzamida Ácido [3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-benzoilamino]-acético 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-2-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-2-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-6-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-6-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-metil-propil)-6-fluoro
    benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-6-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-4-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-carbamoilmetil-5-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-metil-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-5-metil-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-metil-propil)-5-metil
    benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-5-metil-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-hidroxi-etil)-5-metil
    benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-cloro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-5-cloro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-metil-propil)-5-cloro
    benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-5-cloro-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-hidroxi-etil)-5-cloro
    benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-bromo-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-5-bromo-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-metil-propil)-5-bromo
    benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-5-bromo-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-hidroxi-etil)-5-bromo
    benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-carbamoilmetil-5-trifluorofluorometil-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-trifluorometil-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-5-trifluorometil
    benzamida
    3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-metil-propil)-5-trifluorometil
    benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-5-trifluorometilbenzamida
    3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-hidroxi-etil)-5-trifluorometilbenzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-ciano-benzamida
    3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-5-ciano-benzamida 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-metil-propil)-5-cianobenzamida
    3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-5-ciano-benzamida
    3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-2-hidroxi-etil)-5-cianobenzamida Ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-6-fluoro-benzoilamino]-propiónico y su
    sal del ácido trifluoroacético.
    Ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-metil-benzoilamino]-propiónico y su sal del ácido trifluoroacético. Ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-cloro-benzoilamino]-propiónico y su
    sal del ácido trifluoroacético.
    Ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-bromo-benzoilamino]-propiónico y su sal del ácido trifluoroacético. Ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-3-trifluorometil-benzoilamino]
    propiónico y su sal del ácido trifluoroacético.
    Ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-ciano-benzoilamino]-propiónico y su sal del ácido trifluoroacético. 3-({1-[bis-(4-bromo-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-ciano-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-etil)-5-fluoro-benzamida Éster metílico del ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro
    benzoilamino]-propiónico 3-({1-[bis-(4-metil-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-5-fluoro-benzamida 3-({1-[bis-(4-bromo-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-metilcarbamoil-etil)-5-fluoro-benzamida Ácido (S)-2-[3-({1-[bis-(4-bromo-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoilamino]-propiónico Ester etílico del ácido (S)-2-[3-({1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro
    benzoilamino]-propiónico
    3-({1-[Bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-N-((S)-1-carbamoil-propil)-5-fluorobenzamida sus isómeros ópticos y sus sales aceptables farmacéuticamente.
  7. 7.
    Medicamento caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  8. 8.
    Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  9. 9.
    Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de los trastornos psiquiátricos, dependencia o deshabituación a una sustancia, deshabituación tabáquica, trastornos cognitivos y de la atención y enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas.
  10. 10.
    Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos del metabolismo, trastornos de la apetencia, trastornos del apetito, obesidad, diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, apnea del sueño.
  11. 11.
    Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del dolor, el dolor neuropático, los dolores inducidos por los anticancerosos.
  12. 12.
    Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos gastro-intestinales, vómitos, úlcera, trastornos diarreicos, trastornos de la vesícula y urinarios, trastornos de origen endocrino, trastornos cardio-vasculares, hipotensión, choque hemorrágico, choque séptico, enfermedades hepáticas, cirrosis crónica de hígado, fibrosis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), esteatohepatitis y esteatosis hepática, cualquiera que sea la etiología de estas afecciones (alcohol, medicamento, producto químico, enfermedad auto-inmune, obesidad, diabetes, enfermedad metabólica congénita).
  13. 13.
    Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades el sistema inmunitario, artritis reumatoide, desmielinización, esclerosis en placas, enfermedades inflamatorias.
  14. 14.
    Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, esquizofrenia, trastornos cognitivos asociados a la esquizofrenia, diabetes, obesidad, síndrome metabólico.
  15. 15.
    Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del asma, enfermedades pulmonares crónicas obstructivas, síndrome de Raynaud, glaucoma, trastornos de la fertilidad.
  16. 16.
    Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades infecciosas y virales tales como las encefalitis, accidentes vasculares cerebrales, síndrome de Guillain-Barré, osteoporosis y apnea del sueño y para la quimioterapia anticancerosa.
  17. 17.
    Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) para los que R’ es NR4R5
    un derivado ácido 5 y un derivado aminado 6 se hacen reaccionar en un disolvente inerte; en presencia de un agente de acoplamiento y opcionalmente de un aditivo que evita la racemización, se aísla el producto y se transforma opcionalmente en sal de adición a un ácido.
  18. 18. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) para los que R’ es OR8
    un derivado ácido 5 y un derivado aminado 7 se hacen reaccionar en un disolvente inerte; en presencia de un agente de acoplamiento y opcionalmente de un aditivo que evita la racemización, se aísla el producto y se transforma opcionalmente en sal de adición a un ácido.
  19. 19. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) par los que R’ es OR8 y R8 es H, por hidrólisis de la función OR8 donde R8 es un grupo alquilo(C1-C6), un grupo haloalquilo(C1-C6), un grupo alquilo, un grupo
    fenilalquilo(C1-C6), estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos O-metilo; se aísla el producto así hidrolizado y se transforma opcionalmente en sal de adición a una base.
  20. 20.
    Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) para los que R’ es NR4R5, a partir de un compuesto de fórmula (I) para los que R’ es OR8 y R8 es H y un derivado aminado HNR4R5 se hacen reaccionar en un disolvente inerte; en presencia de un agente de acoplamiento y opcionalmente de un aditivo que evita la racemización, se aísla el producto y se transforma opcionalmente en sal de adición a un ácido.
  21. 21.
    Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula 5 para los que Y, R, R6, R7 son tal como se definen en la reivindicación 1 por hidrólisis de la función éster de los compuestos de fórmula 4 para los que Y, R, R6, R7 son tal como se definen en la reivindicación 1 y R’’ es un grupo alquilo(C1-C6), un grupo haloalquilo(C1-C6), un grupo alilo, un grupo fenilalquilo(C1-C6), estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos O-metilo
  22. 22.
    Intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I) Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Éster etílico del ácido 3-({1-[bis-(4-bromo-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-bromo-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Éster etílico del ácido 3-({1-[bis-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Éster etílico del ácido 3-({1-[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-metil-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-metil-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Éster etílico del ácido 3-({1-[bis-(4-ciano-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-ciano-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-fluoro-benzoico Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-2-fluoro-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-2-fluoro-benzoico Éster etílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-4-fluoro-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-4-fluoro-benzoico Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-6-fluoro-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-6-fluoro-benzoico Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-metoxi-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-metoxi-benzoico Éster alílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-metil-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-metil-benzoico
    Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-cloro-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-cloro-benzoico Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-bromo-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-bromo-benzoico Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-trifluorometil-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-trifluorometil-benzoico Éster metílico del ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-ciano-benzoico Ácido 3-({1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino)-5-ciano-benzoico
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