ES2296806T3 - Nuevos derivados de cianoril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazini l-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medeicamentos. - Google Patents
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Abstract
Los nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas (I), donde R1 representa un radical OR3, donde R3 representa un radical que deriva de un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono, y R2 representa un radical fenilo substituido, como mínimo, por un radical ciano (-C¿N), o un radical de un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros substituido, como mínimo, por un radical ciano (-C¿N); y sus sales fisiológicamente aceptables, son útiles para su aplicación en terapéutica humana y/o veterinaria como sedantes, anticonvulsivantes, hipnóticos y anestésicos generales.
Description
Nuevos derivados de cianoaril (o
cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas,
su preparación y su aplicación como medicamentos.
La presente invención se refiere a nuevas
cianoaril (o
cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas,
con la fórmula general (I), así como a sus sales fisiológicamente
aceptables, a los procedimientos para su preparación, a su
aplicación como medicamentos en terapéutica humana y/o veterinaria y
a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
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Los nuevos compuestos objeto de la presente
invención pueden usarse en la industria farmacéutica como
intermedios y para la preparación de medicamentos.
En nuestra solicitud de patente WO 99/05121
hemos descrito diversos derivados de
acil-piperazinil-pirimidinas, entre
los cuales están comprendidos los compuestos de fórmula general (I),
como productos con actividad sedante, anticonvulsiva, hipnótica y
anestésica general. En dicha patente se describen derivados de
fórmula general (I) en la que R_{2} representa, entre otros, un
radical arilo y un radical heteroarilo. El término "arilo"
representa un radical fenilo, no sustituido o sustituido con 1, 2 ó
3 sustituyentes iguales o diferentes tales como fluoro, cloro,
bromo, amino, acetamido, nitro, metilo, trifluorometilo o metoxi. El
término "heteroarilo" representa un anillo heteroaromático de
5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido o sistemas
heteroaromáticos condensados de 9 a 10 miembros sustituidos o no
sustituidos que comprenden 1 ó 2 heteroátomos tales como nitrógeno,
oxígeno o azufre, siendo los sustituyentes grupos tales como fluoro,
cloro, bromo, amino, acetamido, nitro, metilo, trifluorometilo o
metoxi.
Los inventores han descubierto ahora que la
introducción de un agrupamiento ciano (-C\equivN) en los radicales
arilo o heteroarilo da lugar a nuevos compuestos de fórmula general
(I) más potentes que los descritos anteriormente, que tienen
propiedades biológicas interesantes que los hacen particularmente
adecuados para su utilización en terapéutica humana y/o
veterinaria. Los compuestos objeto de esta invención son útiles como
agentes con actividad en el sistema nervioso central en los
mamíferos, incluido el hombre. Específicamente, los nuevos
compuestos son útiles como sedantes, anticonvulsivos, hipnóticos y
anestésicos generales.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos con actividad sedante, anticonvulsiva, analgésica,
relajante muscular, antitusiva, ansiolítica, antipsicótica,
antidepresiva, antiisquémica cerebral, antimigraña, en los
trastornos del sueño, en las enfermedades neurodegenerativas, en los
trastornos cognitivos y en la enfermedad de Alzheimer, hipnótica o
anestésica general, en mamíferos, incluido el hombre. En particular,
los nuevos compuestos de la invención son capaces de provocar
sedación consciente, actuando como agentes hipnóticos y agentes
capaces de inducir o mantener anestesia general, dependiendo de la
dosis y la vía de administración.
Los compuestos objeto de la presente invención
responden a la fórmula general (I)
en la que R_{1} representa un
radical alcoxi y R_{2} representa un radical cianoarilo o un
radical
cianoheteroarilo.
En la presente invención el término
"alcoxi" representa un radical OR_{3}, donde R_{3} es
alquilo C_{1}-C_{4} (es decir, un radical
alquilo derivado de un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o
ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono), tal como metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi o
terc-butoxi.
El término "cianoarilo" representa un
radical fenilo sustituido, al menos, por un radical ciano
(-C\equivN).
El término "cianoheteroarilo" representa un
radical de un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un radical
de sistemas heteroaromáticos condensados de 9 o 10 miembros
sustituidos o no sustituidos que comprenden 1 ó 2 heteroátomos
tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, todos ellos sustituidos, al
menos, por un radical ciano (-C\equivN), como por ejemplo,
3-ciano-2-furilo,
3-ciano-2-tienilo,
5-ciano-2-tienilo,
3-ciano-2-pirrolilo,
3-ciano-2-piridilo,
2-ciano-3-piridilo,
2-ciano-4-piridilo,
3-ciano-2-indolilo,
2-ciano-3-indolilo,
3-ciano-2-benzo[b]tienilo
o
2-ciano-3-benzo[b]tienilo.
La presente invención se refiere también a las
sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula
general (I), en particular a las sales de adición de ácidos
minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácidos orgánicos tales
como ácido p-toluenosulfónico o ácido metanosulfónico.
Los nuevos derivados de fórmula general (I)
pueden prepararse por los procedimientos A-G que se
indican a continuación:
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Procedimiento
A
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
prepararse por reacción de la amina de fórmula general (II), en la
que R_{1} es como se ha descrito anteriormente, con un ácido
carboxílico de fórmula general R_{2}COOH (III), en la que R_{2}
tiene el significado descrito anteriormente, o con una sal de este
ácido o con un derivado reactivo R_{2}COX (IV), (Diagrama 1).
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Los ejemplos de estas sales incluyen las sales
de metales alcalinos, tales como sal sódica y sal potásica, sales
alcalinotérreas, tales como sal cálcica y sal magnésica, la sal
amónica, y sales de bases orgánicas tales como trietilamina,
trimetilamina, piridina y picolina.
Los ejemplos de derivados reactivos de fórmula
general R_{2}COX (IV) incluyen aquellos en los que X es un átomo
de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro o de bromo, un grupo
azido (-N_{3}), un grupo 1-imidazolilo, un grupo
O-CO-R_{4}, en la que R_{4}
puede ser un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical
arilo, opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos de
halógeno, o un grupo OR_{5} donde R_{5} representa un grupo
aromático de uno o dos anillos sustituidos con uno o varios átomos
de halógeno o radicales nitro, preferiblemente con los grupos
4-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo,
pentaclorofenilo, pentafluorofenilo,
1-benzotriazolilo o N-succinimida.
Igualmente, en lugar de utilizar los derivados reactivos mencionados
anteriormente, los compuestos de fórmula general (I) pueden
prepararse directamente por reacción de la amina (II) con un ácido
carboxílico de fórmula general R_{2}COOH (III), en cuyo caso es
preferible que la reacción transcurra en presencia de reactivos de
activación de grupos carbonilo tales como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
N,N'-diisopropilcarbodiimida o
3-(3-dimetilamino)propil-1-etilcarbodiimida.
Esta reacción puede tener lugar también utilizando las carbodiimidas
mencionadas anteriormente en presencia de
1-benzotriazol o
N-hidroxisuccinimida. Los ácidos de fórmula general
(III) y la amina de fórmula general (II) también reaccionan
directamente en presencia de N,N'-carbonildiimidazol
o del anhídrido del ácido propanofos-
fónico.
fónico.
La reacción tiene lugar en un disolvente
orgánico, como por ejemplo un hidrocarburo orgánico clorado, tal
como diclorometano o cloroformo, un éter lineal o cíclico tal como
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, un
disolvente polar aprótico tal como piridina, dimetilsulfóxido,
acetonitrilo o dimetilformamida o cualquier otro disolvente
adecuado. La reacción se puede efectuar en presencia de una base
mineral u orgánica tal como una amina alifática, preferiblemente
trietilamina o N-metilmorfolina y se agita a una
temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición
del disolvente durante un período entre diez minutos y veinticuatro
horas, siendo las condiciones preferidas entre treinta minutos y
cinco horas.
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Procedimiento
B
Los nuevos derivados de fórmula general (I), en
la que R_{1} es como se ha descrito anteriormente y R_{2}
representa un radical cianoarilo, pueden prepararse de acuerdo con
el procedimiento representado en el Diagrama 2:
Por reacción de la amina de fórmula general
(II), en la que R_{1} es como se ha descrito anteriormente, con
3-bromoftalida (V) se obtiene el aldehído de fórmula
general (VI), en la que R_{1} es como se ha descrito
anteriormente (Alonso, R., Castedo, L., Domínguez, D.,J. Org. Chem.
1989, 54 (2), 424).
La reacción tiene lugar en un disolvente
orgánico, como por ejemplo un hidrocarburo orgánico clorado tal como
diclorometano o cloroformo, un éter lineal o cíclico tal como
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, un
disolvente polar aprótico tal como piridina, dimetilsulfóxido,
acetonitrilo, dimetilformamida o cualquier otro disolvente
adecuado. La reacción se puede efectuar en presencia de una base
mineral u orgánica tal como una amina alifática, preferiblemente
trietilamina o N-metilmorfolina y se agita a una
temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición
del disolvente durante un período entre diez minutos y veinticuatro
horas, siendo las condiciones preferidas entre treinta minutos y
cinco horas.
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La oxima de fórmula general (VII) en la que
R_{1} es como se ha descrito anteriormente se obtiene por reacción
del aldehído de fórmula general (VI) con hidroxilamina o una sal de
hidroxilamina. La reacción tiene lugar en un disolvente orgánico
tal como etanol, o una mezcla de etanol y agua o cualquier otro
disolvente adecuado. La reacción se puede efectuar en presencia de
una base tal como hidróxido sódico, carbonato sódico o acetato
sódico o una amina alifática, preferiblemente piridina, trietilamina
o N-metilmorfolina y se agita a una temperatura
entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del
disolvente durante un período entre una hora y veinticuatro
horas.
La transformación de la oxima de fórmula general
(VII), en la que R_{1} es como se ha descrito anteriormente, en
el derivado ciano de fórmula general (I), en la que R_{1} es como
se ha descrito anteriormente se obtiene por reacción de la oxima
(VII) con diferentes reactivos de deshidratación tales como
(PhO)_{2}PHO, p-ClC_{6}H_{4}OC(=S)Cl,
N,N'-carbonildiimidazol, así como en presencia de
iones Cu(II) tal como Cu(AcO)_{2}, o por
acilación de la aldoxima con anhídrido acético o anhídrido
trifluoroacético y posterior formación del radical ciano con bases
tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico,
carbonato potásico, piridina o trietilamina. La reacción tiene
lugar a un temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y
el punto de ebullición del disolvente durante un período entre una
hora y 4 días.
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Procedimiento
C
Los nuevos derivados de fórmula general (I), en
la que R_{1} es como se ha descrito anteriormente y R_{2}
representa un radical cianoarilo o cianopiridilo, pueden prepararse
de acuerdo con el procedimiento representado en el Diagrama
3:
3:
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Por reacción de la amina de fórmula general
(II), en la que R_{1} es como se ha descrito anteriormente, con
un anhídrido de fórmula general (VIII), en la que Y representa un
átomo de nitrógeno (N) o un átomo de carbono aromático unido a un
átomo de hidrógeno (CH), o por reacción de la amina de fórmula
general (II), en la que R_{1} es como se ha descrito
anteriormente, con un ácido de fórmula general (IX), en la que Y
representa un átomo de nitrógeno (N) o un átomo de carbono aromático
unido a un átomo de hidrógeno (CH) se obtiene el ácido de fórmula
general (X), en la que R_{1} e Y son como se ha descrito
anteriormente.
La reacción con el anhídrido (VIII) se lleva a
cabo en un disolvente orgánico, como por ejemplo un hidrocarburo
orgánico clorado tal como diclorometano o cloroformo, un éter lineal
o cíclico como 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano
o dioxano, un disolvente polar aprótico tal como piridina,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo o cualquier otro
disolvente adecuado. La reacción se puede efectuar en presencia de
una base mineral u orgánica tal como una amina alifática,
preferiblemente trietilamina o N-metilmorfolina y se
agita a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de
ebullición del disolvente durante un período entre diez minutos y
veinticuatro horas, siendo las condiciones preferidas entre treinta
minutos y cinco horas.
La reacción con el ácido de fórmula general (IX)
se lleva a cabo en presencia de reactivos de activación de grupos
carbonilo tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
N,N'-diisopropilcarbodiimida o
3-(3-dimetilamino)propil-1-etilcarbodiimida.
Esta reacción puede tener lugar también usando dichas carbodiimidas
en presencia de 1-benzotriazol o
N-hidroxisuccinimida o por reacción del ácido (IX)
con reactivos tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo,
cloroformiato de etilo, cloroformiato de pivaloílo o cloruro de
metanosulfonilo. El ácido de fórmula general (IX) y la amina de
fórmula general (II) también reaccionan directamente en presencia de
N,N'-carbonildiimidazol o del anhídrido del ácido
propanofosfónico. La reacción tiene lugar en un disolvente orgánico
tal como cloruro de metileno, cloroformo, piridina o cualquier otro
disolvente adecuado. La reacción transcurre en presencia de una
base tal como hidróxido sódico, carbonato sódico o acetato sódico
una amina alifática, preferiblemente piridina, trietilamina o
N-metilmorfolina y se agita a una temperatura entre
la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente
durante un período entre una hora y veinticuatro horas.
La amida de fórmula general (XI) en la que
R_{1} e Y son como se ha descrito anteriormente se obtiene por
reacción del ácido de fórmula general (X) con reactivos de
activación de grupos carbonilo y posterior tratamiento con
amoniaco. La activación del grupo carbonilo del ácido de fórmula
general (X) se lleva a cabo por reacción de (X) con reactivos tales
como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloroformiato de etilo,
cloroformiato de pivaloílo o cloruro de metanosulfonilo. La
reacción del ácido (X) con amoniaco también puede efectuarse en
presencia de reactivos de activación de grupos carbonilo tales como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
N,N'-diisopropilcarbodiimida o
3-(3-dimetilamino)propil-1-etilcarbodiimida.
Esta reacción puede tener lugar también utilizando las carbodiimidas
mencionadas anteriormente en presencia de
1-benzotriazol o
N-hidroxisuccinimida. El ácido de fórmula general
(X) y el amoniaco también reaccionan directamente en presencia de
N,N'-carbonildiimidazol. La reacción tiene lugar en
un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, cloroformo,
piridina o cualquier otro disolvente adecuado. La reacción
transcurre en presencia de una base tal como hidróxido sódico,
carbonato sódico o acetato sódico, una amina alifática,
preferiblemente piridina, trietilamina o
N-metilmorfolina y se agita a una temperatura entre
la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente
durante un período entre una hora y veinticuatro
horas.
horas.
La transformación de la amida de fórmula general
(XI), en la que R_{1} e Y son como se ha descrito anteriormente,
en el derivado ciano de fórmula general (I), en la que R_{1} e Y
son como se ha descrito anteriormente se obtiene por deshidratación
de la amida (XI) con diferentes reactivos tales como cloruro de
tionilo, cloruro de oxalilo, anhídrido trifluoroacético,
Bu_{2}SnO catalítico o preferiblemente cloruro de metanosulfonilo
(A.D. Dunn, M.J. Mills and W. Henry, Org. Prep. Proced. Int., 1982
Vol. 14(6) 396-399) u otros reactivos de
deshidratación. La reacción transcurre en un disolvente orgánico tal
como dimetilformamida, cloruro de metileno, tolueno y en presencia
de una base tal como trietilamina o piridina a una temperatura
comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente
durante un período entre una hora y veinticuatro horas.
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Procedimiento
D
Los nuevos derivados de fórmula general (I),
donde R_{1} es como se ha descrito anteriormente y R_{2}
representa un radical cianoarilo o cianopiridilo, pueden prepararse
de acuerdo con el procedimiento representado en el Diagrama
4.
4.
Por reacción de la amina de fórmula general
(II), en la que R_{1} es como se ha descrito anteriormente, con
un ácido carboxílico de fórmula general (XII), donde R_{6}
representa un radical alquilo tal como metilo o etilo e Y
representa un átomo de nitrógeno (N) o un átomo de carbono aromático
unido a un átomo de hidrógeno (CH), se obtiene la amida de fórmula
general (XIII) en la que R_{1}, R_{6} e Y son como se ha
descrito anteriormente.
La reacción se realiza por tratamiento del ácido
de fórmula general (XII) con reactivos de activación de grupos
carbonilo y posterior tratamiento con la amina de fórmula general
(II). La activación del grupo carbonilo del ácido de fórmula
general (XII) se lleva a cabo por tratamiento con reactivos tales
como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloroformiato de
etilo, cloroformiato de pivaloílo o cloruro de metanosulfonilo. La
reacción del ácido (XII) con la amina de fórmula general (II)
también puede efectuarse en presencia de reactivos de activación de
grupos carbonilo tales como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
N,N'-diisopropilcarbodiimida o
3-(3-dimetilamino)propil-1-etilcarbodiimida.
Esta reacción puede tener lugar también utilizando las
carbodiimidas mencionadas anteriormente en presencia de
1-benzotriazol o
N-hidroxisuccinimida. El ácido de fórmula general
(XII) y la amina (II) también reaccionan directamente en presencia
de N,N'-carbonildiimidazol o del anhídrido del ácido
propanofosfónico. La reacción tiene lugar en un disolvente orgánico
tal como cloruro de metileno, cloroformo o piridina o cualquier otro
disolvente adecuado. La reacción transcurre en presencia de una
base tal como hidróxido sódico, carbonato sódico, acetato sódico o
una amina alifática, preferiblemente piridina, trietilamina o
N-metilmorfolina y se agita a una temperatura entre
la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente
durante un período entre una hora y veinticuatro
horas.
horas.
La hidrólisis del grupo éster de la amida de
fórmula general (XIII) en la que R_{1}, R_{6} e Y son como se
ha descrito anteriormente conduce a la formación del ácido de
fórmula general (XIV), en la que R_{1} e Y son como se ha
descrito anteriormente. La hidrólisis se efectúa mediante
procedimientos convencionales tales como la saponificación con
hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, carbonato
sódico o carbonato potásico o por hidrólisis en medio ácido como
por ejemplo ácido clorhídrico. La reacción tiene lugar en un
disolvente tal como metanol, etanol, agua, tetrahidrofurano o una
mezcla de los mismos a una temperatura comprendida entre la
temperatura ambiente y la temperatura de ebullición de la solución
durante un período entre una hora y veinticuatro
horas.
horas.
La amida de fórmula general (XV) en la que
R_{1} e Y son como se ha descrito anteriormente se obtiene por
reacción del ácido de fórmula general (XIV) con reactivos de
activación de grupos carbonilo y posterior tratamiento con
amoniaco. La activación del grupo carbonilo del ácido de fórmula
general (XIV) se lleva a cabo con reactivos tales como cloruro de
tionilo, cloruro de oxalilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato
de pivaloílo o cloruro de metanosulfonilo. La reacción del ácido
(XIV) con amoniaco también puede efectuarse en presencia de
reactivos de activación de grupos carbonilo tales como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
N,N'-diisopropilcarbodiimida o
3-(3-dimetilamino)propil-1-etilcarbodiimida.
Esta reacción puede tener lugar también utilizando las carbodiimidas
mencionadas anteriormente en presencia de
1-benzotriazol o
N-hidroxisuccinimida. El ácido de fórmula general
(XIV) y el amoniaco también reaccionan directamente en presencia de
N,N'-carbonildiimidazol. La reacción tiene lugar en
un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, cloroformo o
piridina o cualquier otro disolvente adecuado. La reacción
transcurre en presencia de una base tal como hidróxido sódico,
carbonato sódico, acetato sódico o una amina alifática,
preferiblemente piridina, trietilamina o
N-metilmorfolina y se agita a una temperatura entre
la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente
durante un período entre una hora y veinticuatro
horas.
horas.
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La transformación de la amida de fórmula general
(XV), en la que R_{1} e Y son como se ha descrito anteriormente,
en el derivado ciano de fórmula general (I), donde R_{1} e Y son
como se ha descrito anteriormente, se obtiene por deshidratación de
la amida (XV) con diferentes reactivos tales como cloruro de
tionilo, cloruro de oxalilo, anhídrido trifluoroacético,
Bu_{2}SnO catalítico o preferiblemente cloruro de metanosulfonilo
(A.D. Dunn, M.J. Mills and W. Henry, Org. Prep. Proced. Int., 1982
Vol. 14(6) 396-399) u otros reactivos de
deshidratación. La reacción transcurre en un disolvente orgánico
tal como DMF, cloruro de metileno o tolueno y en presencia de una
base tal como trietilamina o piridina a una temperatura comprendida
entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente durante un
período entre una hora y veinticuatro horas.
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Procedimiento
E
Los nuevos derivados de fórmula general (I),
donde R_{1} es como se ha descrito anteriormente y R_{2}
representa un radical cianotienilo o cianofurilo, pueden prepararse
de acuerdo con el procedimiento representado en el Diagrama
5:
5:
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Por reacción de la amina de fórmula general
(II), en la que R_{1} es como se ha descrito anteriormente, con
N,N'-carbonildiimidazol se obtiene el compuesto de
fórmula general (XVI). La reacción tiene lugar en un disolvente
orgánico anhidro como por ejemplo tetrahidrofurano o
dimetilformamida, a una temperatura que oscila entre 0ºC y la
temperatura ambiente y durante un período de tiempo que oscila entre
una hora y veinticuatro horas.
Por metalación de un compuesto de fórmula
general (XVII) en la que Z representa un átomo de azufre (S) o un
átomo de oxígeno (O) con n-BuLi, sec-BuLi o
terc-BuLi en un disolvente anhidro tal como tetrahidrofurano
y a una temperatura de -78ºC y posterior adición del compuesto (XVI)
se obtiene el derivado ciano de fórmula general (I) en la que
R_{1} y Z tienen el significado descrito anteriormente.
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Procedimiento
F
Los nuevos derivados de fórmula general (I), en
la que R_{1} y R_{2} tienen el significado descrito
anteriormente, pueden prepararse por reacción del derivado de
cloropirimidina de fórmula general (XVIII), donde R_{1} es como
se ha descrito anteriormente, con un derivado de piperazina de
fórmula general (XIX), donde R_{2} tiene el significado descrito
anteriormente, de acuerdo con el procedimiento representado en el
Diagrama 6:
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La reacción tiene lugar en un disolvente
orgánico, como por ejemplo un hidrocarburo orgánico clorado tal como
diclorometano o cloroformo, un éter lineal o cíclico tal como
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, un
disolvente polar aprótico tal como piridina, dimetilsulfóxido,
dimetilformamida o acetonitrilo, un disolvente polar prótico tal
como metanol, etanol, isopropanol o n-butanol o
cualquier otro disolvente adecuado para efectuar una reacción de
sustitución nucleófila aromática. La reacción puede tener lugar en
presencia de una base mineral tal como carbonato sódico o carbonato
potásico u orgánica tal como una amina alifática, preferiblemente
trietilamina o N-metilmorfolina y se agita a una
temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición
del disolvente durante un período que varía entre diez minutos y
veinticuatro horas, siendo las condiciones preferidas el período
entre los treinta minutos y las cinco horas.
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Procedimiento
G
Las sales de los compuestos de fórmula general
(I) se preparan por reacción con un ácido mineral tal como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico o un ácido orgánico tal como ácido
p-toluenosulfónico o ácido metanosulfónico en un disolvente
adecuado tal como metanol, etanol, éter etílico, acetato de etilo o
acetona, obteniéndose las sales correspondientes con las técnicas
habituales de precipitación o
cristalización.
cristalización.
Los ácidos carboxílicos empleados en la
preparación de los derivados ciano de fórmula general (I), donde
R_{1} y R_{2} son como se ha descrito anteriormente, de acuerdo
con los procedimientos descritos en la presente invención están
disponibles en el mercado o se han preparado de acuerdo con diversos
procedimientos descritos en la bibliografía científica (Kenneth A.
Hold and Phillip Shadbolt, Br. Polym. J., 1983, 15 (4),
201-207; Carol K. Sauers and Robert J. Cotter, J.
Org. Chem., 1961, 26, 6-10; Louis A. Carpino, J. Am.
Chem. Soc., 1962, 84, 2196-2201; A.D. Dunn, M.J.
Mills and W. Henry, Org. Prep. Proced. Int., 1982, 14(6),
396-399; Pierre Dubus, Bernard Decroix, Jean Morel
et Paul Pastour, Bull. Soc. Chim. Fr., 1976, (3-4,
Pt. 2), 628-634; William M. Murray and J. Edward
Semple, Synthesis, 1996, 1180-1182; Luc I. M.
Spiessens and Marc J. OR. Anteunis, Bull. Soc. Chim. Belg., 1980,
89 (3), 205-231; I. Thunus et M.
Dejardin-Duch\hat{e}ne, J. Pharm. Belg., 1969,
51, 3-21; S. Fallab und H. Erlenmeyer, Helv. Chim.
Acta, 1951, 34, 488-496).
Los siguientes ejemplos describen la preparación
de nuevos compuestos de acuerdo con la invención. Se describen
también algunos usos típicos en los diversos campos de aplicación,
así como formulaciones galénicas aplicables a los compuestos objeto
de la invención.
Los procedimientos descritos a continuación se
proporcionan únicamente con fines de ilustración y no deben
considerarse como una definición de los límites de la invención.
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Procedimiento
A
Ejemplo
1
A una suspensión de 2,0 g (14 mmol) de ácido
2-cianobenzoico en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} se le
añaden 1,5 ml (17,5 mmol) de cloruro de oxalilo y una cantidad
catalítica de piridina. La suspensión se deja en agitación a
temperatura ambiente durante 3 horas. Se evapora el disolvente a
presión reducida resultando un producto bruto que se suspende en
100 ml de CH_{2}Cl_{2} y que se añade lentamente sobre una
solución de 2,45 g (12,6 mmol) de
4-metoxi-2-(1-piperazinil)pirimidina
y 4 ml (28 mmol) de trietilamina en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}
enfriada a 0ºC en un baño de hielo. La solución se mantiene a 0ºC
durante una hora y se deja subir a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se lava con H_{2}O, se seca con Na_{2}SO_{4} y se
retira el disolvente a presión reducida. El producto bruto
resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
utilizando como eluyente acetato de etilo obteniéndose 2,06 g (6,4
mmol) de
2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina
de p.f. = 166-168ºC.
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Procedimiento
B
Ejemplo
3
A una solución de 2,08 g (10 mmol) de
4-etoxi-2-(1-piperazinil)pirimidina
y 5 ml de trietilamina en 60 ml de THF seco se le añaden 2,15 g (10
mmol) de 3-bromoftalida y se mantiene en agitación a
temperatura ambiente durante 4 horas. Se filtra el bromhidrato de
trietilamina y se lava con THF, y el disolvente se retira a presión
reducida obteniéndose un producto bruto que se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente acetato
de etilo, produciendo 2,45 g (7,20 mmol) de
4-etoxi-2-[4-(2-formilbenzoil)-1-piperazinil]pirimidina
de p.f.= 134-136ºC.
A una solución de 2,45 g (7,2 mmol) de
4-etoxi-2-[4-(2-formilbenzoil)-1-piperazinil]pirimidina
en etanol-H_{2}O (80:20) se le añaden 2,5 g (18,4
mmol) de AcONax3H_{2}O y 0,75 g (8,6 mmol) de clorhidrato de
hidroxilamina. La mezcla de reacción se lleva a reflujo y su
evolución se sigue por TLC. El disolvente se retira a presión
reducida, se diluye en CH_{2}Cl_{2} y se lava con H_{2}O. El
disolvente orgánico se evapora a presión reducida obteniéndose un
aceite que se cristaliza de éter etílico, produciendo 0,5 g (1,40
mmol) de
4-etoxi-2-{4-[2-(hidroxiiminometil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidina
de p.f.= 136-140ºC.
A una solución de 0,5 g (1,40 mmol) de
4-etoxi-2-{4-[2-(hidroxiiminometil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidina
en 30 ml de acetato de etilo se le añaden 0,15 ml de anhídrido
acético y se lleva a reflujo durante 2 horas. Se evapora el
disolvente a presión reducida obteniéndose la oxima acetilada.
La oxima acetilada se disuelve en 20 ml de
acetonitrilo y se le añade exceso de K_{2}CO_{3} y se deja en
agitación a temperatura ambiente durante 78 horas. El sólido se
filtra, se retira el disolvente a presión reducida, se diluye en
CH_{2}Cl_{2} y se lava con H_{2}O. El disolvente se evapora a
presión reducida obteniéndose un producto bruto que cristaliza en
éter etílico, produciendo 0,2 g (0,60 mmol) de
2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
de p.f. = 151-154ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
C
Ejemplo
15
A una suspensión de 0,75 g (5,04 mmol) de
anhídrido quinolínico en 25 ml de acetonitrilo se le añaden 1,05 g
(5,04 mmol) de
4-etoxi-2-(1-piperazinil)pirimidina
y 0,8 ml (5,07 mmol) de trietilamina y se lleva a reflujo durante
18 horas. El disolvente se evapora a presión reducida y el producto
bruto resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
utilizando como eluyentes CHCl_{3}:MeOH 3:2 obteniéndose 0,6 g
(1,68 mmol) de
2-[4-(3-carboxi-2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
de p.f.= 186-189ºC.
A una suspensión de 0,3 g (0,8 mmol) de
2-[4-(3-carboxi-2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
en 20 ml de cloruro de metileno se le añaden 0,5 ml (3,6 mmol) de
trietilamina, se lleva a 0ºC y se le añaden 0,1 g (0,92 mmol) de
cloroformiato de etilo manteniendo la solución a esta temperatura
durante 30 minutos. A la mezcla resultante se le burbujea NH_{3}
(gas) durante 1 minuto y se mantiene la temperatura a 0ºC durante 2
horas. La solución se deja subir a temperatura ambiente y se lava
con H_{2}O, se retira el cloruro de metileno a presión reducida
obteniéndose una pasta que solidifica, produciendo 184 mg (0,51
mmol) de
2-[4-(3-carbamoil-2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
de p.f.= 161-163ºC.
A una solución de 84 mg (0,23 mmol) de
2-[4-(3-carbamoil-2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
en 15 ml de cloruro de metileno se le añaden 0,2 ml de trietilamina
y 0,1 ml de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla resultante se
deja en agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. La
solución orgánica se lava con una solución de CO_{3}Na_{2}, se
retira el disolvente a presión reducida obteniéndose un producto
bruto que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
utilizando como eluyente acetato de etilo, produciendo 42 mg (0,12
mmol) de
2-[4-(3-ciano-2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
de p.f.=137-140ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
D
Ejemplo
19
A una solución de 1,33 g (7,45 mmol) de ácido
2-metoxicarbonilnicotínico en 15 ml de DMF enfriada
en un baño de hielo se le añaden 1,20 g (7,45 mmol) de
N,N'-carbonildiimidazol y se deja en agitación
durante 40 minutos. A la mezcla de reacción se le añaden 1,53 g
(7,45 mmol) de
4-etoxi-2-(1-piperazinil)pirimidina
y se deja a temperatura ambiente durante dos horas. Posteriormente
la solución se diluye con acetato de etilo y se lava con H_{2}O,
se seca con Na_{2}SO_{4} y se retira el disolvente a presión
reducida obteniéndose un aceite que cristaliza en éter etílico,
produciendo 1,5 g (4,04 mmol) de
4-etoxi-2-[4-(2-metoxicarbonil-3-piridilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina
de p.f.= 126-
128ºC.
128ºC.
A una solución de 1,4 g (3,77 mmol) de
4-etoxi-2-[4-(2-metoxicarbonil-3-piridilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina
en 25 ml de THF y 10 ml de MeOH se le añaden 0,158 g (3,77 mmol) de
LiOHxH_{2}O y se deja en agitación a temperatura ambiente durante
dos horas. A la solución se le burbujea SO_{2} y se retira el
disolvente a presión reducida. El producto bruto resultante se
suspende en 30 ml de cloruro de metileno y se le añaden 0,45 ml
(3,3 mmol) de trietilamina y se lleva a 0ºC y se le añaden 0,3 g
(2,76 mmol) de cloroformiato de etilo manteniendo la solución a
esta temperatura durante 30 minutos. A la mezcla resultante se le
burbujea NH_{3} (gas) durante 1 minuto y se mantiene la
temperatura a 0ºC durante 2 horas. La solución se deja subir a
temperatura ambiente y se lava con H_{2}O, se retira el cloruro
de metileno a presión reducida obteniéndose una pasta que
solidifica, produciendo un producto bruto que se cristaliza en
acetato de etilo, produciendo 0,12 g (0,34 mmol) de
2-[4-(2-carbamoil-3-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
de p.f.= 152-156ºC.
A una solución de 100 mg (0,28 mmol) de
2-[4-(2-carbamoil-3-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
en 5 ml de piridina se le añade 1,0 ml de cloruro de
metanosulfonilo. La mezcla resultante se deja en agitación durante
24 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evapora a
sequedad, se distribuye en cloruro de metileno y agua, se lava con
NaHCO_{3}, se retira el disolvente a presión reducida obteniéndose
un producto bruto que se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice utilizando como eluyente acetato de etilo, produciendo 60 mg
(0,18 mmol) de
2-[4-(2-ciano-3-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
de p.f.=177-178ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
E
Ejemplo
9
A una solución de 1,5 g (7,7 mmol) de
4-metoxi-2-(1-piperazinil)pirimidina
en 20 ml de THF enfriada a 0ºC se le añaden 1,25 g (7,7 mmol) de
N,N'-carbonildiimidazol. La mezcla se deja en
agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se elimina el
disolvente a presión reducida y se le añade H_{2}O formándose un
precipitado que se filtra obteniéndose 1,8 g (6,24 mmol) de
2-[4-(1-imidazolilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina
de p.f.= 125-
126ºC.
126ºC.
A una solución de 0,62 ml (6,8 mmol) de
3-cianotiofeno en 25 ml de THF anhidro enfriada a
-78ºC y bajo atmósfera de argón se le añaden lentamente 4,26 ml
(6,8 mmol) de n-BuLi 1,6 M en hexano. La mezcla se mantiene a
-78ºC durante 30 minutos y posteriormente se le añade lentamente
una solución de 1,8 g (6,2 mmol) de
2-[4-(1-imidazolilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina
en 25 ml de THF anhidro. La mezcla se deja subir lentamente hasta
temperatura ambiente y se mantiene a esta temperatura durante 2
horas. La solución se vierte sobre agua y se extrae con acetato de
etilo obteniéndose un producto bruto que se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente una
mezcla de acetato de etilo:hexano 7:3, produciendo 1,0 g (3,0 mmol)
de
2-[4-(3-ciano-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina
de p.f.= 140-142ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
F
Ejemplo
1
A una solución de 1,0 g (6,8 mmol) de ácido
2-cianobenzoico en 20 ml de DMF anhidra enfriada a
0ºC se le añaden 1,1 g (6,8 mmol) de
N,N'-carbonildiimidazol y se mantiene en agitación
durante 40 minutos. Posteriormente se le añaden 1,26 g (6,8 mmol)
de 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina y se deja a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se vierte sobre agua y se
extrae con éter etílico. La fase orgánica se seca y se evapora a
presión reducida obteniéndose un producto bruto que solidifica en
éter de petróleo, produciendo 1,24 g (3,94 mmol) de
4-(terc-butoxicarbonil)-1-(2-cianobenzoil)piperazina
de p.f.= 126-128ºC.
A una solución de 1,2 g (3,81 mmol) de
4-(terc-butoxicarbonil)-1-(2-cianobenzoil)piperazina
en 10 ml de cloruro de metileno enfriada a 0ºC se le añaden 10 ml
de ácido trifluoroacético y se deja en agitación a temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora a
sequedad y el producto bruto resultante se cristaliza en cloruro de
metileno:éter etílico obteniéndose 1,04 g (3,16 mmol) de
trifluoroacetato de
1-(2-cianobenzoil)piperazina de p.f.=
136-141ºC.
Una mezcla de 1,0 g (3,04 mmol) de
trifluoroacetato de
1-(2-cianobenzoil)piperazina, 0,5 g (3,35
mmol) de
2-cloro-4-metoxipirimidina
y 1,0 g (6,68 mmol) de carbonato potásico en 20 ml de DMF se
calienta a 100ºC durante 1 hora. Se elimina el disolvente a presión
reducida y se añade agua. El sólido resultante se filtra, se lava
con agua y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
utilizando como eluyente acetato de etilo, produciendo 0,51 g (1,58
mmol) de
2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
G
Ejemplo
4
Se disuelven 4,76 g (14,12 mmol) de
2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
en acetona, se le añaden unas gotas de éter etílico/HCl y éter
etílico, formándose un precipitado que se filtra y se seca,
obteniéndose 3,85 g (10,31 mmol) de clorhidrato de
2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
p.f.= 147-151ºC.
En la Tabla 1 se describen algunos compuestos
que son ilustrativos de la invención, indicando su procedimiento de
obtención, punto de fusión y características espectroscópicas de los
mismos.
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Se han realizado estudios en tres especies:
ratón, rata y perro, siguiendo los protocolos descritos a
continuación:
Se determinó la actividad anestésica tras la
administración intravenosa (i.v.) del producto en estudio a tres
dosis diferentes (15, 10, y 5 mg/kg) en la vena caudal del ratón. Se
contabilizó el porcentaje de animales anestesiados y se promedió el
tiempo de duración de la anestesia. Los ratones se consideraron
anestesiados al perder los 3 reflejos: reflejo de posición, reflejo
de respuesta a estímulo doloroso (pellizco en la cola) y reflejo
palpebral.
Los resultados obtenidos en esta prueba
demuestran que los productos objeto de la invención son potentes
anestésicos al compararlos con uno de los anestésicos más
utilizados en clínica humana, el propofol (tabla 2).
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Se perfundió una solución salina de los
productos en estudio a una concentración y velocidad de 5
mg/ml/minuto, mediante una bomba de perfusión a través de una
cánula insertada en una vena de una pata delantera. La infusión
i.v. se interrumpió cuando el animal estaba completamente
anestesiado (pérdida de coordinación motora, sedación, pérdida de
respuesta a estímulo doloroso - pinchazo en los dedos de la pata
anterior - y pérdida del reflejo palpebral) y se determinó la dosis
anestésica (Tabla 3).
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Los resultados obtenidos en perros demuestran
que los productos de la invención son claramente superiores al
Propofol, puesto que consiguen anestesia total.
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En esta prueba se perfundió, a través de la
venal caudal canulada de la rata, una solución de concentración 10
mg/kg de los productos en estudio, variando la velocidad de
perfusión para mantener las ratas anestesiadas durante 1 hora. Se
determinó la dosis total administrada, siendo los productos de la
invención más activos que el Propofol (Tabla 4).
Este ensayo estudió la capacidad de los
productos para antagonizar las convulsiones inducidas por inyección
i.v. de pentametilentetrazol (cardiazol) a una dosis de 45 mg/kg en
la vena caudal de ratón. Los resultados obtenidos demuestran que
los productos en estudio tuvieron una actividad anticonvulsiva mayor
que propofol (Tabla 5).
\vskip1.000000\baselineskip
Se estudió la actividad sedante mediante la
observación del comportamiento de los animales tras la
administración de una dosis de 80 mg/kg por vía intraperitoneal
(i.p.). Esta observación se realizó a distintos tiempos, lo que
permite conocer el efecto sedante y su duración. Los resultados
obtenidos demuestran que los productos en estudio tuvieron efecto
sedante, siendo en algunos casos comparable al del zolpidem y en
otros casos de mayor duración (Tabla 6).
\vskip1.000000\baselineskip
Se estudió la actividad relajante muscular de
los productos objeto de la invención, valorando su efecto sobre el
tono corporal y el tono abdominal de las ratas, siguiendo el
procedimiento descrito por S. IRWIN (Gordon Res.Conf. on Medicinal
Chem.,1959, p.133). Las ratas recibieron los productos en estudio a
la dosis de 80 mg/kg, vía ip, y a diferentes tiempos después de la
administración (1/2, 1, 2, 3, 4 y 5 horas) se evaluó el tono
corporal y el tono abdominal valorando la tensión muscular en
comparación con los animales control. Los resultados reseñados en
la tabla 7 demuestran que muchos productos tienen una notable
actividad relajante muscular, siendo este efecto de mayor duración
que la de propofol, tomado como producto de referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo 4 | 5 mg | |
| Cloruro sódico | c.s. | |
| HCl 0,1 N ó NaOH 0,1 N | c.s. | |
| Agua para inyección c.s.p. | 3 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo 4 | 0,5 a 4,0 mg | |
| Dióxido silicio coloidal | 0,5 mg | |
| Estearato de magnesio | 1,0 mg | |
| Lactosa c.s.p. | 100 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Fórmula A (compresión directa) | ||
| Ejemplo 4 | 0,5 a 4,0 mg | |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,5 mg | |
| Estearato de magnesio | 1,0 mg | |
| Croscarmelosa sódica | 3,0 mg | |
| Celulosa microcristalina | 60 mg | |
| Lactosa c.s.p. | 100 mg |
(Continuación)
| Fórmula B (granulación húmeda) | ||
| Ejemplo 4 | 0,5 a 4,0 mg | |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,5 mg | |
| Estearato de magnesio | 1,0 mg | |
| Povidona K-30 | 5,0 mg | |
| Carboximetilalmidón sódico | 5,0 mg | |
| Celulosa microcristalina | 20 mg | |
| Lactosa c.s.p. | 100 mg |
Claims (13)
1. Un derivado de cianoaril (o
cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidina
de fórmula general (I)
en la que R_{1} representa un
radical OR_{3}, donde R_{3} representa un radical derivado de un
hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4
átomos de carbono, y R_{2} representa un radical fenilo
sustituido, al menos, por un radical ciano (-C\equivN), o un
radical de un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que
comprende 1 ó 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre,
sustituido, al menos, por un radical ciano (-C\equivN); y sus
sales fisiológicamente
aceptables.
2. Un compuesto de fórmula general (I), de
acuerdo con la reivindicación 1, elegido entre los siguientes:
[1]
2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina
[2] Clorhidrato de
2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina
[3]
2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
[4] Clorhidrato de
2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
[5]
2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4-propoxipirimidina
[6] Clorhidrato de
2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4-propoxipirimidina
[7]
4-butoxi-2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]pirimidina
[8] Clorhidrato de
4-butoxi-2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]pirimidina
[9]
2-[4-(3-ciano-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina
[10] Clorhidrato de
2-[4-(3-ciano-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina
[11]
2-[4-(3-ciano-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
[12] Clorhidrato de
2-[4-(3-ciano-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
[13]
2-[4-(3-ciano-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-propoxipirimidina
[14] Clorhidrato de
2-[4-(3-ciano-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-propoxipirimidina
[15]
2-[4-(3-ciano-2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
[16] Monoclorhidrato de
2-[4-(3-ciano-2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
[17]
2-[4-(3-ciano-2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-propoxipirimidina
[18] Monoclorhidrato de
2-[4-(3-ciano-2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-propoxipirimidina
[19]
2-[4-(2-ciano-3-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
[20] Monoclorhidrato de
2-[4-(2-ciano-3-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
[21]
2-[4-(4-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
[22] Clorhidrato de
2-[4-(4-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
[23]
2-[4-(3-ciano-2-furilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina
[24] Clorhidrato de
2-[4-(3-ciano-2-furilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina
[25]
2-[4-(2-ciano-3-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina
[26] Monoclorhidrato de
2-[4-(2-ciano-3-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina
[27]
2-[4-(2-ciano-3-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-propoxipirimidina
[28] Monoclorhidrato de
2-[4-(2-ciano-3-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-propoxipirimidina
[29]
4-butoxi-2-[4-(2-ciano-3-piridilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina
[30] Monoclorhidrato de
4-butoxi-2-[4-(2-ciano-3-piridilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina
[31]
2-[4-(3-ciano-2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina
[32] Monoclorhidrato de
2-[4-(3-ciano-2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina
[33]
4-butoxi-2-[4-(3-ciano-2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina
[34] Monoclorhidrato de
4-butoxi-2-[4-(3-ciano-2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina
[35]
4-butoxi-2-[4-(3-ciano-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina
[36]
4-butoxi-2-[4-(4-ciano-3-piridilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina
[37]
4-butoxi-2-[4-(3-ciano-4-piridilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina
[38] Monoclorhidrato de
4-butoxi-2-[4-(3-ciano-4-piridilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina
3. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (I), de acuerdo con la reivindicación
1, que implica hacer reaccionar una amina de fórmula general
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} representa un
radical OR_{3}, donde R_{3} representa un radical derivado de un
hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4
átomos de carbono; con un ácido carboxílico de fórmula general
(III) o con una sal de este
ácido,
(III)R_{2}CO_{2}H
en la que R_{2} representa un
radical fenilo sustituido, al menos, por un radical ciano
(-C\equivN), o un radical de un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros sustituido, al menos, por un radical ciano
(-C\equivN).
4. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (I), de acuerdo con la reivindicación
1, que implica hacer reaccionar una amina de fórmula general
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R_{1} representa un
radical OR_{3}, donde R_{3} representa un radical derivado de un
hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4
átomos de carbono; con un derivado del ácido carboxílico de fórmula
general
(IV)
(IV)R_{2}COX
en la que R_{2} representa un
radical fenilo sustituido, al menos, por un radical ciano
(-C\equivN), o un radical de un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros sustituido, al menos, por un radical ciano (-C\equivN);
y
X representa un átomo de halógeno, un grupo
azido (-N_{3}), un grupo 1-imidazolilo, un grupo
O-CO-R_{4}, donde R_{4}
representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un
radical arilo, opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos de
halógeno, o un grupo OR_{5} donde R_{5} representa un grupo
aromático de uno o dos anillos sustituidos con uno o varios átomos
de halógeno o radicales nitro, o N-succinimida.
5. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (I), de acuerdo con la reivindicación
1, en la que R_{2} representa un radical fenilo sustituido, al
menos, por un radical ciano (-C\equivN), que comprende hacer
reaccionar una amina de fórmula general (II)
en la que R_{1} representa un
radical OR_{3}, donde R_{3} representa un radical derivado de un
hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4
átomos de
carbono;
con 3-bromoftalida para obtener
un aldehído que se hace reaccionar con hidroxilamina o una sal de
hidroxilamina para dar una oxima que (i) se hace reaccionar con un
reactivo de deshidratación en presencia de iones Cu(II), o
(ii) se acila con anhídrido acético o anhídrido trifluoroacético, y
se trata con una base orgánica o inorgánica.
6. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (I), de acuerdo con la reivindicación
1, en la que R_{2} representa un radical fenilo sustituido, al
menos, por un radical ciano (-C\equivN), o un radical piridilo
sustituido, al menos, por un radical ciano (-C\equivN), que
implica hacer reaccionar una amina de fórmula general (II)
en la que R_{1} representa un
radical OR_{3}, donde R_{3} representa un radical derivado de un
hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4
átomos de carbono; con anhídrido ftálico, ácido ftálico, anhídrido
2,3-piridindicarboxílico o ácido
2,3-piridindicarboxílico para obtener un ácido que
se hace reaccionar con un reactivo de activación de grupos
carbonilo y, posteriormente con amoniaco, para obtener una amida que
se hace reaccionar con un reactivo de
deshidratación.
7. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (I), de acuerdo con la reivindicación
1, en la que R_{2} representa un radical fenilo sustituido, al
menos, por un radical ciano (-C\equivN), o un radical piridilo
sustituido, al menos, por un radical ciano (-C\equivN), que
comprende hacer reaccionar una amina de fórmula general (II)
en la que R_{1} representa un
radical OR_{3}, donde R_{3} representa un radical derivado de un
hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4
átomos de
carbono;
con ftalato de monometilo o con ácido
2-metoxicarbonilnicotínico, seguido de hidrólisis
del éster previamente formado para obtener un ácido que se hace
reaccionar con un reactivo de activación de grupos carbonilo y
posteriormente con amoniaco para obtener una amida que se hace
reaccionar con un reactivo de deshidratación.
8. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (I), de acuerdo con la reivindicación
1, en la que R_{2} representa un radical cianotienilo o
cianofurilo, que implica hacer reaccionar una amina de fórmula
general (II)
en la que R_{1} representa un
radical OR_{3}, donde R_{3} representa un radical derivado de un
hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4
átomos de
carbono;
con 1,1'-carbonildiimidazol y el
producto obtenido se hace reaccionar con el derivado litiado de
3-cianotiofeno o 3-cianofurano.
9. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (I), de acuerdo con la reivindicación
1, que comprende hacer reaccionar un derivado de cloropirimidina de
fórmula general (XVIII) con un derivado de piperazina de fórmula
general (XIX),
en las que R_{1} representa un
radical OR_{3}, donde R_{3} representa un radical derivado de un
hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4
átomos de carbono, y R_{2} representa un radical fenilo
sustituido, al menos, por un radical ciano (-C\equivN), o un
radical de un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros sustituido,
al menos, por un radical ciano
(-C\equivN).
10. Un procedimiento para la preparación de las
sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula
general (I), de acuerdo con la reivindicación 1, que consiste en
hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I) con un ácido
mineral o con un ácido orgánico en un disolvente adecuado.
11. Una composición farmacéutica
caracterizada porque contiene, además de un excipiente
farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula
general (I) o una de sus sales fisiológicamente aceptables, de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2.
12. Uso de un compuesto de fórmula general (I) o
sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 ó 2, en la preparación de un medicamento
con actividad sobre el sistema nervioso central en mamíferos,
incluido el hombre.
13. Uso de un compuesto de fórmula general (I) o
sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 ó 2, en la preparación de un medicamento
con actividad sedante, anticonvulsiva, analgésica, relajante
muscular, antitusiva, ansiolítica, antipsicótica, antidepresiva,
antiisquémica cerebral, antimigraña, en los trastornos del sueño,
en las enfermedades neurodegenerativas, en los trastornos cognitivos
y en la enfermedad de Alzheimer, hipnótica o anestésica general, en
mamíferos, incluido el hombre.
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