ES2423181T3

ES2423181T3 - Inhibidores de la 11ß-hidroxiesteroide-deshidrogenasa

Info

Publication number: ES2423181T3
Application number: ES08774850T
Authority: ES
Inventors: Paul Gillespie; Kevin Richard Guertin; Lida Qi; Qiang Zhang
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2007-07-17
Filing date: 2008-07-07
Publication date: 2013-09-18
Anticipated expiration: 2028-07-07
Also published as: US20090023709A1; KR101158191B1; CL2008002052A1; WO2009010416A2; AR067538A1; ZA201000318B; AU2008277783B2; EP2178845B1; CA2693457A1; KR20100034763A; TW200913992A; RU2010105299A; RU2440989C2; WO2009010416A3; BRPI0814825A2; CN101743226A; JP2010533670A; AU2008277783A1; CA2693457C; JP5189165B2

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula** en la que: R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)n-heterocicloalquilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, -(CH2)nOH,-(CH2)nCH(CH3)OH o -(CH2)nOCH3; o R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones, que contieneel átomo de N, al que R1 y R2 están unidos, y opcionalmente otro heteroátomo elegido entre O y S, dicho anillomonocíclico de 5 a 7 eslabones está sin sustituir o mono- o di-sustituido por sustituyentes elegidos con independenciaentre hidroxi, alquilo inferior y -(CH2)nOH; R3 es uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre H, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior; R4 es hidrógeno, -OH, -NHC(>=O)CH3 o -NHS(>=O)(>=O)CH3; n es el número 1, 2, 3 ó 4; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Inhibidores de la 11ß-hidroxiesteroide-deshidrogenasa La invención se refiere a inhibidores de la 11�-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. Los inhibidores incluyen, por

ejemplo, las adamantan-2-il-amidas de ácidos amino-1-aril-pirazol-3-carboxílicos y derivados de las mismas, y son útiles para el tratamiento de enfermedades como la diabetes mellitus de tipo II y el síndrome metabólico. La invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I):

O

N

R4N

H N

R1

N

R3R2

(I), en la que:

R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)n-heterocicloalquilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, -(CH2)nOH, -(CH2)nCH(CH3)OH o -(CH2)nOCH3; o R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones, que contiene el átomo de N, al que R1 y R2 están unidos, y opcionalmente otro heteroátomo elegido entre O y S, dicho anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones está sin sustituir o mono-o di-sustituido por sustituyentes elegidos con independencia entre hidroxi, alquilo inferior y -(CH2)nOH; R3 es uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre H, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior; R4 es hidrógeno, -OH, -NHC(=O)CH3 o -NHS(=O)(=O)CH3; n es el número 1, 2, 3 ó 4; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

La diabetes mellitus es una enfermedad grave que afecta a un número creciente de personas en el mundo entero. Una publicación reciente de la Federación Internacional de la Diabetes sugiere que en 2025 habrá en todo el mundo un total de 380 millones de personas que sufrirán diabetes. La incidencia de la diabetes en muchos países se está agravando, de modo paralelo a una tendencia creciente a la obesidad. Las consecuencias graves de la diabetes incluyen un mayor riesgo de apoplejía, enfermedades cardíacas, lesiones renales, ceguera y amputación. Las enfermedades cardiovasculares son la causa de la muerte de más del 70% de los pacientes que sufren diabetes mellitus de tipo 2 (T2DM) [B. Pourcet y col., Expert Opin. Emerging Drugs 11, 379-401, 2006].

La diabetes se caracteriza por un aumento de la secreción de la insulina y/o por un desequilibrio en la capacidad de respuesta de los tejidos periféricos a la insulina, lo cual se traduce en niveles elevados de glucosa en plasma. Hay dos formas de diabetes: la dependiente de la insulina y la no dependiente de la insulina, la mayoría de diabéticos sufren la forma de la enfermedad no dependiente de la insulina, también conocida como diabetes de tipo 2 o diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM). Vista la gravedad de sus secuelas, hay una necesidad urgente de controlar la diabetes.

El sindrome metabólico es un estado patológico, en el que los pacientes presentan más de dos de los síntomas siguientes: obesidad, hipertrigliceridemia, niveles bajos de colesterol HDL, presión sanguínea elevada y niveles elevados de glucosa en ayunas [R.H. Eckel, Proc. Nutr. Soc. 66, 82-95, 2007; J.-P. Després e I. Lemieux, Nature 444, 881-887, 2006; E. Ratto y col., J. Am. Soc. Nephrol. 17, S120-S122, 2006; A.M. McNeill y col., Diabetes Care 28, 385-390, 2005]. Este síntoma es a menudo un preaviso de la diabetes de tipo 2 y tiene una gran preponderancia en Estados Unidos, que se estima en un 24% [E.S. Ford y col., JAMA 287, 356, 2002]. Un agente terapéutico que mejore el síndrome metabólico podría ser útil potencialmente para reducir o detener el progreso de la diabetes de tipo 2.

Se ha utilizado un gran número de ensayos para evaluar a los pacientes diabéticos. Se recurre a los ensayos de los niveles de glucosa en sangre en ayunas y de tolerancia a la glucosa para medir directamente la cantidad de glucosa en la sangre y la capacidad del cuerpo para responder a una carga de glucosa. Sin embargo, el nivel de variabilidad de los niveles de glucosa en sangre es relativamente alto, en particular en los pacientes diabéticos, por lo cual se emplean también ensayos alternativos. Una de las alternativas más frecuentes es el ensayo HbA1c, que evalúa los niveles de hemoglobina glucosilada en los eritrocitos [D.R. McCane y col., BMJ 308, 1323-1328, 1994; R.J. McCarter y col., Diabetes Care 29, 352-355, 2006]. Los eritrocitos tienen normalmente una vida media de 120 días en el cuerpo y contienen la hemoglobina que se va glucosilando progresivamente, el nivel de glucosilación guarda relación con los niveles medios de glucosa en la sangre. De ello resulta que los niveles de HbA1c proporcionan una

indicación de los niveles promedio de glucosa en la sangre a lo largo de los 3-4 meses anteriores y no fluctúan en el curso de un día. El nivel de la HbA1c en la sangre normal es de aproximadamente el 5 % y el nivel que presentan los pacientes diabéticos mal controlados se sitúa en el 8 % o más. Las directrices actuales de la Asociación Americana de la Diabetes sugieren mantener el nivel de la HbA1c por debajo del 7 %. Este nivel equivale a un nivel

5 medio de glucosa en plasma de aproximadamente 170 mg/dl [D.E. Goldstein y col., Diabetes Care 27, 1761-1773, 2004].

El tratamiento de la NIDDM se inicia por lo general con una pérdida de peso, una dieta saludable y un programa de ejercicio físico. Estos factores son especialmente importantes para contrarrestar los riesgos cardiovasculares crecientes que lleva asociados la diabetes, pero en general son ineficaces para controlar la enfermedad propiamente dicha. Se dispone de un gran número de tratamientos medicamentosos, incluida la insulina, la metformina, las sulfonilureas, la acarbosa, tiazolidinadionas, análogos de GLP-1 e inhibidores de DPP IV. Sin embargo, varios de los tratamientos mencionados tienen inconvenientes y existe una demanda creciente de nuevos fármacos para tratar la

15 diabetes.

Por ejemplo, la metformina es un agente eficaz que reduce los niveles de glucosa en plasma en ayunas y aumenta la sensibilidad del tejido periférico a la insulina. La metformina tiene un gran número de efectos “in vivo” que incluyen un aumento de la síntesis de glucógeno, la forma polimérica en la que se almacena la glucosa [R.A. De Fronzo, Drugs 58, supl. 1, 29, 1999]. La metformina tiene también efectos beneficiosos en el perfil de lípidos, con resultados favorables para la salud cardiovascular. El tratamiento con metformina conduce a una reducción de los niveles de colesterol LDL y de triglicéridos [S.E. Inzucchi, JAMA 287, 360, 2002]. Sin embargo, la metformina pierde su eficacia a lo largo de un período de varios años [R.C. Turner y col., JAMA 281, 2005, 1999] y por ello existe la necesidad de nuevos tratamientos para la diabetes.

25 Las tiazolidinadionas son activadores del receptor nuclear de peroxisoma-receptor gamma activado con proliferador (PPARy). Son eficaces en reducir los niveles de glucosa en sangre y su eficacia se atribuye primariamente a la disminución de la resistencia del músculo esquelético a la insulina [M. Tadayyon y S.A. Smith, Expert Opin. Investig. Drugs 12, 307, 2003]. Tres tiazolidinadionas se han aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la diabetes, pero una se ha tenido que retirar a continuación por sus efectos de hepatotoxicidad. Los dos fármacos actualmente aprobados, la pioglitazona y la rosiglitazona, son eficaces para reducir el azúcar en la sangre y los niveles de HbA1c en pacientes diabéticos [G. Boden y M. Zhang, Expert Opin. Investig. Drugs 15, 243-250, 2006; B. Pourcet y col., Expert Opin. Emerging Drugs 11, 379-401, 2006]. Sin embargo se requiere un período de para poder llegar a observar su plena eficacia [G. Boden y M. Zhang, lugar citado] y uno de los inconvenientes que conlleva el uso de

35 las tiazolidinadionas es el aumento de peso.

Las sulfonilureas se fijan sobre el receptor de sulfonilurea de las células pancreáticas beta, estimulan la secreción de insulina y por consiguiente reducen los niveles de glucosa en la sangre. También en este caso, la ganancia de peso está asociada al uso de las sulfonilureas [S.E. Inzucchi, JAMA 287, 360, 2002] y, al igual que la metformina, pierden eficacia en el curso del tiempo [R.C. Turner y col., JAMA 281, 2005, 1999]. Otro problema que surge a menudo en pacientes tratados con sulfonilureas es la hipoglucemia [M. Salas y J.J. Caro, Adv. Drug React. Tox. Rev. 21, 205217, 2002].

La acarbosa es un inhibidor de la enzima alfa-glucosidasa que descompone los disacáridos y los complejos de

45 hidratos de carbono en el intestino. Es menos eficaz que la metformina o las sulfonilureas y provoca molestias intestinales y diarrea, lo cual a menudo induce al paciente a dejar de tomarla [S.E. Inzucchi, JAMA 287, 360, 2002].

Aunque se han aprobado fármacos para el tratamiento de la diabetes, que se basan en mecanismos muy diferentes, y muchos otros fármacos se hallan en fase de evaluación clínica, continúa habiendo demanda de nuevos compuestos para el tratamiento de la diabetes. En fechas recientes se ha publicado que los resultados de un Estudio de Prospección en el Reino Unido indican que con el tiempo habrá una disminución de la función de las células beta en los pacientes diabéticos, con independencia de si se tratan con una dieta, con sulfonilureas, metformina o insulina

[R.R. Holman, Metabolism 55, S2-S5, 2006].

55 Una posible diana para el tratamiento de la diabetes, a la que recientemente se ha dedicado mucha atención es la 11�-hidroxiesteroide-deshidrogenasa de tipo I (11 �-HSD1) [véase por ejemplo M. Wang, Curr. Opin. Invest. Drugs 7, 319-323, 2006]. La 11�-HSD1 es una enzima que cataliza la reducción de la cortisona a cortisol (o deshidrocorticosterona a corticosterona en roedores). El cortisol es una hormona corticoesteroide producida por las glándulas suprarrenales y se ha constatado que aumenta los niveles de producción de glucosa, principalmente mediante un aumento de la gluconeogénesis [S. Khani y J.A. Tayek, Clinical Sci. 101, 739-747, 2001]. Una segunda enzima, la 11� -hidroxiesteroide-deshidrogenasa de tipo II (11�-HSD2) provoca la oxidación del cortisol a cortisona. Estas enzimas tienen poca homología y se expresan en diferentes tejidos. La 11 �-HSD1 se expresa en gran manera en un gran número de tejidos, que incluyen el hígado, el tejido adiposo y el cerebro, mientras que la 11�-HSD2 se expresa en gran medida en tejidos diana mineralocorticoides, por ejemplo en los riñones y en el colon. La 11�-HSD2

65 impide la fijación del cortisol sobre el receptor mineralocorticoide y se ha constatado que el déficit de esta enzima lleva asociado un síndrome de exceso evidente de mineralocorticoides (AME).

Por estudios realizados con ratones transgénicos y también estudios clínicos de poca envergadura realizados en humanos, hay indicios que confirman el potencial terapéutico de la inhibición de la 11�-HSD1 con vistas al tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2.

5 Los ensayos realizados con ratones transgénicos indican que la modulación de la actividad de la 11 -HSD1 podría tener efectos beneficiosos en la diabetes y en el síndrome metabólico. Por ejemplo, cuando se elimina (knocked out) el gen 11�-HSD1 en los ratones, el ayuno no conduce al aumento normal de los niveles de la G6Pasa ni PEPCK y los animales no son susceptibles de hiperglucemia relacionada con el estrés o con la obesidad. Además, los

10 animales modificados de este modo (knockout), que se convierten en obesos gracias a una dieta de alto contenido de grasas, tienen niveles de glucosa en ayunas significativamente menores que los animales de control de igual peso (Y. Kotolevtsev y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 14924, 1997). Se ha encontrado además que los ratones con el gen 11 �-HSD1 eliminado tienen un mejor perfil de lípidos, mejor sensibilidad a la insulina y tolerancia a la glucosa (N.M. Morton y col., J. Biol. Chem. 276, 41293, 2001). Se ha estudiado también el efecto de la sobre

15 expresión del de la 11�-HSD1 en los ratones. Estos ratones transgénicos despliegan una mayor actividad de 11 �-HSD1 en el tejido adiposo y presentan obesidad visceral, que está asociada con el síndrome metabólico. Aumentan los niveles de corticosterona en el tejido adiposo, pero no en el suero y los ratones tienen mayores niveles de obesidad, en especial cuando se alimentan con una dieta de alto contenido en grasa. Los ratones alimentados con una dieta de bajo contenido en grasa son hiperglucémicos e hiperinsulinémicos y presentan además intolerancia a la

20 glucosa y resistencia a la insulina (H. Masuzaki y col., Science 294, 2166, 2001).

Los efectos de la carbenoxolona, un inhibidor no selectivo de 11ß-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, se han estudiado en un gran número de ensayos a pequeña escala en humanos. En un estudio se ha encontrado que la carbenoxolona conduce a un incremento de la sensibilidad del cuerpo en su totalidad a la insulina y este aumento se 25 atribuye a una disminución de producción hepática de glucosa (B.R. Walker y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155, 1995). En otro estudio se observa una disminución en la producción de glucosa y en la glucogenólisis como respuesta a la competencia del glucagón en los diabéticos, pero no en los sujetos sanos (R.C. Andrews y col., J. Clin. Enocrinol. Metab. 88, 285, 2003). Se ha encontrado finalmente que la carbenoxolona mejora la función cognitiva de personas mayores sanas y también de diabéticos de tipo 2 (T.C. Sandeep y col., Proc. Natl. Acad. Sci

30 USA 101, 6734, 2004).

Se ha identificado un gran número de inhibidores no selectivos de la 11 �-HSD1 y de la 11 �-HSD2, incluidos el ácido glicirretínico, el ácido abiético y la carbenoxolona. Se ha encontrado además un gran número de inhibidores selectivos de la 11� -HSD1, incluidos el ácido quenodesoxicólico, la flavanona y la 2’-hidroxiflavanona (S. Diederich y col.,

35 Eur. J. Endocrinol. 142, 200, 2000 y R.A.S. Schweizer y col., Mol. Cell. Endocrinol. 212, 41, 2003).

Existe demanda en la técnica de inhibidores de la 11�-HSD1 que tengan eficacia para el tratamiento de enfermedades tales como la diabetes mellitus de tipo II y el síndrome metabólico. En la técnica existe además demanda de inhibidores de la 11�-HSD1 que tengan valores IC50 inferiores a 1 !M.

40 En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica, que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

45 En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un método para tratar la diabetes, que consiste en el paso de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesite.

La presente invención se refiere a inhibidores de la 11 �-HSD1. En una forma preferida de ejecución, la invención

50 proporciona composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula (I) así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de la 11 �-HSD1.

Se da por supuesto que la terminología aquí empleada tiene como finalidad la descripción de las formas de ejecución concretas y no se pretende que sea limitadora. Además, a pesar de que puedan utilizarse métodos, dispositivos

55 y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos para llevar a la práctica o para ensayar la invención, ahora se describirán los métodos, dispositivos y materiales preferidos.

Es preferido que, en el compuesto de la fórmula (I), el sustituyente R4 y el sustituyente O

estén en posición trans uno respecto al otro, sobre el anillo adamantilo.

En una forma preferida, el compuesto de la invención puede representarse mediante la fórmula (Ia) O

N

R4N

H N

R1

N

R3R2

(Ia) en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente. Tal como se emplea aquí, el término “alquilo” significa, por ejemplo, un resto hidrocarburo saturado o insaturado (p.ej. alquenilo o alquinilo), cíclico (“cicloalquilo”) o acíclico, ramificado o no ramificado, que puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando es cíclico, el grupo alquilo es con preferencia de C3 a C12, con mayor preferencia de C4 a C10, con mayor preferencia de C4 a C7. Cuando es acíclico, el grupo alquilo es con preferencia de C1 a C10, con mayor preferencia de C1 a C6, con mayor preferencia el metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo

o tert-butilo) o pentilo (incluidos el n-pentilo e isopentilo), con mayor preferencia el metilo. Se apreciará por tanto que el término “alquilo” tal como se emplea aquí incluye al alquilo (ramificado o sin ramificar), alquilo sustituido (ramificado o sin ramificar), alquenilo (ramificado o sin ramificar), alquenilo sustituido (ramificado o sin ramificar), alquinilo (ramificado o sin ramificar), alquinilo sustituido (ramificado o sin ramificar), cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalquinilo y cicloalquinilo sustituido. Un ejemplo preferido de cicloalquilo incluye al cicloalquenilo.

En una forma preferida de ejecución, los restos “cicloalquilo” pueden estar opcionalmente sustituidos por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada sustituyente es con independencia, por ejemplo, hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno o amino, a menos que se indique específicamente otra cosa. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo opcionalmente sustituido, ciclobutilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo opcionalmente sustituido, ciclopentenilo opcionalmente sustituido, ciclohexilo opcionalmente sustituido, ciclohexilenilo opcionalmente sustituido, cicloheptilo opcionalmente sustituido y similares o aquellos que se ilustran específicamente en esta descripción. Los cicloalquilos preferidos son el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los cicloalquilos más preferidos son el ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo.

El término “heterocicloalquilo” denota un anillo alquilo cíclico, en el que uno, dos o tres átomos de carbono del anillo se reemplazan por un heteroátomo del tipo N, O o S. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a: morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, tetrahidrofuranoílo y similares. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar sin sustituir o sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes elegidos con independencia entre metilo, hidroxilo e hidroximetilo. Los grupos heterocicloalquilo preferidos son el morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo y tetrahidrofuranoílo, opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes elegidos con independencia entre metilo, hidroxilo e hidroximetilo. Son heterocicloalquilos más preferidos el morfolinilo, dimetilmorfolinilo, metilpiperidinilo, hidroxipiperidinilo, hidroximetilpiperidinilo, pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, dimetilpirrolidinilo, hidroximetilpirrolidinilo, azepanilo y tetrahidrofuranoílo.

Tal como se emplea aquí, el término “alquilo inferior” significa, por ejemplo, un resto hidrocarburo saturado o insaturado (p.ej. alquenilo o alquinilo), cíclico o acíclico, ramificado o sin ramificar, dicho grupo alquilo inferior cíclico es C3, C4, C5, C6 o C7, y dicho grupo alquilo inferior acíclico es C1, C2, C3 o C4, y se elige con preferencia entre metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) o butilo (n-butilo, isobutilo o tert-butilo). Se apreciará por tanto que el término “alquilo inferior” aquí empleado indica, por ejemplo, alquilo inferior (ramificado o sin ramificar), alquenilo inferior (ramificado o sin ramificar), alquinilo inferior (ramificado o sin ramificar), cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior y cicloalquinilo inferior. El alquilo inferior puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi. Los ejemplos especialmente preferidos de alquilo inferior son el metilo, isopropilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo.

Tal como se emplea aquí, el término “arilo” significa, por ejemplo, un grupo carbocíclico aromático, sustituido o sin sustituir. Los ejemplos de grupos arilo son el fenilo, naftilo y similares. Un grupo arilo preferido es el fenilo.

El término “heteroarilo”, solo o en combinación con otros grupos, significa un resto monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene por lo menos un anillo aromático provisto de uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre N, O, y S, los demás átomos del anillo son C. Uno o dos átomos de carbono del anillo del grupo heteroarilo pueden reemplazarse con un grupo carbonilo. El grupo heteroarilo antes descrito puede sustituirse con independencia por uno, dos o tres sustituyentes, con preferencia uno o dos sustituyentes por ejemplo, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, amino, aminoalquilo C1-6, amino mono- o di-sustituido por alquilo C1-6, nitro, ciano, acilo, carbamoílo, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, amino-carbonilo mono- o di-sustituido, aminocarbonil-alcoxi C1-6, mono-o aminocarbonilo disustituido por alcoxi C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, carboxilo, (alcoxi C1-6)-carbonilo, aril-alcoxi C1-6, heteroarilalcoxi C1-6, heterociclil-alcoxi C1-6, (alcoxi C1-6)-carbonil-alcoxi C1-6, carbamoil-alcoxi C1-6 y carboxil-alcoxi C1-6, con preferencia halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, (alquil C1-6)-sulfonilo, (alquil C1-6)-sulfinilo, alquiltio C1-6, amino, amino monosustituido por alquilo C1-6, amino di-sustituido por alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, (amino mono-sustituido por alquilo C1-6)-alquilo C1-6, (amino di-sustituido por alquilo C1-6)-alquilo C1-6, nitro, carbamoílo, (amino mono- o di-sustituido)-carbonilo, hidroxi-alquilo C1-6, carboxilo, (alcoxi C1-6)-carbonilo y ciano. Los

5 ejemplos de heteroarilo son el tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo. Un heteroarilo preferido es el piridilo.

Los grupos alquilo y arilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando están sustituidos, entonces estarán presentes por lo general, por ejemplo, de 1 a 3 sustituyentes, con preferencia 1 sustituyente. Los sustituyentes pueden incluir, 15 por ejemplo: grupos que contienen carbono, por ejemplo alquilo, arilo, arilalquilo (p.ej. fenilo sustituido o sin sustituir, bencilo sustituido o sin sustituir); átomos de halógeno y grupos que contienen halógeno, por ejemplo un haloalquilo (p.ej. trifluormetilo); grupos que contienen oxígeno, por ejemplo alcoholes (p.ej. hidroxilo, hidroxialquilo, aril(hidroxil)alquilo), éteres (p.ej. alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo), aldehídos (p.ej. carboxaldehído), cetonas (p.ej. alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo), ácidos (p.ej. carboxi, carboxialquilo), derivados de ácidos, por ejemplo ésteres (p.ej. alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo), amidas (p.ej. aminocarbonilo, mono-o di-alquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono-o di-alquil-aminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo), carbamatos (p.ej. alcoxicarbonilamino, arloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o di-alquil-aminocarboniloxi, arilminocarboniloxi) y ureas (p.ej. mono- o di- alquil-aminocarbonilamino o aril-aminocarbonilamino); grupos que contienen nitrógeno por

25 ejemplo aminas (p.ej. amino, mono- o di-alquil-amino, aminoalquilo, mono- o di-alquil-aminoalquilo), azidas, nitrilos (p.ej. ciano, cianoalquilo), nitro; grupos que contienen azufre, por ejemplo tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas (p.ej. alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo); y grupos heterocíclicos que contienen uno o más, con preferencia un heteroátomo, (p.ej. tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo).

35 Los grupos alquilo inferior pueden estar sustituidos o sin sustituir. Cuando están sustituidos, entonces estarán presentes, por ejemplo, de 1 a 3 sustituyentes, con preferencia 1 sustituyente.

Tal como se emplea aquí, el término “alcoxi” significa, por ejemplo, alquil-O- y “alcoílo” significa, por ejemplo, alquil-CO-. Los grupos sustituyentes alcoxi o los grupos sustituyentes que contienen alcoxi, pueden estar sustituidos por ejemplo por uno o más grupos alquilo. Los sustituyentes alcoxi preferidos son el metoxi, etoxi, propiloxi y butiloxi. Es especialmente preferido el metoxi.

Tal como se emplea aquí, el término “halógeno” significa, por ejemplo, un resto flúor, cloro, bromo o yodo, con 45 preferencia un resto flúor, cloro o bromo y con mayor preferencia un resto flúor o cloro.

Una “sal farmacéuticamente aceptable” indica las sales convencionales de adición de ácido o de adición de base, que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de la fórmula (I) y se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos idóneos o de bases orgánicas o inorgánicas idóneas. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen a las derivadas de ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido sulfámico, el ácido fosfórico y el ácido nítrico; y las derivadas de ácidos orgánicos, por ejemplo del ácido p-toluenosulfónico, el ácido salicílico, el ácido metanosulfónico, el ácido oxálico, el ácido succínico, el ácido cítrico, el ácido málico, el ácido láctico, el ácido fumárico y similares. Los ejemplos de sales de adición de base incluyen a las derivadas de hidróxido amónico, potásico, sódico y amónico

55 cuaternario, por ejemplo, el hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) para obtener una sal es un técnica bien conocida que se aplica para mejorar las propiedades tales como la estabilidad física o química, p.ej. el carácter higroscópico, la fluidez o la solubilidad de los compuestos. Véase, p.ej., H. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6ª ed. 1995) en las pp. 196 y 1456-1457.

Un “éster farmacéuticamente aceptable” indica un compuesto esterificado de modo convencional, de la fórmula I, que tiene un grupo carboxilo, dichos ésteres conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de la fórmula I y se descomponen “in vivo” (en el organismo) para convertirse en el correspondiente ácido carboxílico activo. Los ejemplos de grupos éster que se descomponen (en este caso: se hidrolizan) “in vivo” para formar los 65 correspondientes ácidos carboxílicos son aquellos en los que el hidrógeno se reemplaza por un alquilo inferior, que

está opcionalmente sustituido, p.ej., por un heterociclo, cicloalquilo, etc. Los ejemplos de ésteres de alquilo inferior son aquellos, en los que el alquilo inferior está sustituido por pirrolidina, piperidina, morfolina, N-metilpiperazina, etc.

El grupo que se descompone “in vivo” puede ser, por ejemplo, etilo, morfolino-etilo o dietilamino-etilo. En relación a 5 la presente invención, el -CONH2 se considera también un éster, ya que el –NH2 puede desprenderse “in vivo” y reemplazarse por un grupo hidroxi para formar el correspondiente ácido carboxílico.

Más información acerca de los ejemplos y al uso de ésteres para la forma de presentación de compuestos farmacéuticos se encontrará en el manual: Design of Prodrugs, Bundgaard H. (coord.) (Elsevier, 1985). Véase también H. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6ª ed. 1995) en las pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, y col., Textbook of Drug Design and Development (2ª ed. 1996) en las pp. 152-191. Es preferido un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 es hidrógeno y R2 es alquilo inferior, -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)n-heterocicloalquilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, -(CH2)nOH, -(CH2)nCH(CH3)OH o -(CH2)nOCH3.

15 Es preferido un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 es alquilo inferior y R2 es alquilo inferior, -(CH2)ncicloalquilo, -(CH2)n-heterocicloalquilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, -(CH2)nOH, -(CH2)nCH(CH3)OH o -(CH2)nOCH3.

Es preferido un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 es metilo.

Es también preferido un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 es hidrógeno. Es preferido un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones sin sustituir, que contiene el átomo de N, al que R1 y R2 están unidos. Es especialmente preferido un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 y R2, junto con el átomo de N al que están

25 unidos forman un resto piperidinilo, pirrolidinilo o azepanilo.

Es preferido un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones sin sustituir, que contiene el átomo de N, al que R1 y R2 están unidos y otro heteroátomo que se elige entre O y S. Es especialmente preferido un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos forman un resto morfolinilo.

Es preferido un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones, que contiene el átomo de N, al que R1 y R2 están unidos, dicho anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones está mono- o di-sustituido por hidroxi, alquilo inferior o -(CH2)nOH. Es especialmente

35 preferido un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos forman un resto metilpiperidinilo, hidroxipiperidinilo, hidroximetilpiperidinilo, etilpirrolidinilo, dimetilpirrolidinilo o hidroximetilpirrolidinilo.

Es preferido un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones, que contiene el átomo de N, al que R1 y R2 están unidos y otro heteroátomo elegido entre O y S, dicho anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones está mono- o di-sustituido por hidroxi, alquilo inferior o -(CH2)nOH. Es especialmente preferido un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos forman un resto dimetilmorfolinilo.

45 Es preferido un compuesto de la fórmula (I), en la que R2 es isopropilo, -CH2-fenilo, -CH2-piridinilo, -CH2-ciclopropilo, ciclohexilo, ciclobutilo, -CH2CH2-fenilo, hidroxipropilo, hidroxietilo, hidroxibutilo, -CH2-tetrahidrofuranoílo o metoxipropilo.

Es preferido un compuesto de la fórmula (I), en la que –NR1R2 es pirrolidinilo, dimetilpirrolidinilo, metilpirrolidinilo, metilpiperidinilo, morfolinilo, dimetilmorfolinilo, azepanilo, hidroximetilpiperidinilo, hidroximetilpirrolidinilo, hidroxipiperidinilo o hidroxipirrolidinilo.

R3 puede significar de uno a cinco sustituyentes, con preferencia tres, con mayor preferencia dos y con preferencia especial uno.

55 Es preferido un compuesto de la fórmula (I), en la que R3 es hidrógeno o halógeno y es especialmente preferido un compuesto de la fórmula (I), en la que R3 es hidrógeno.

Es preferido un compuesto de la fórmula (I), en la que R4 es hidrógeno, -OH o -NHC(=O)CH3 y es especialmente preferido un compuesto de la fórmula (I), en la que R4 es hidrógeno.

Es preferido un compuesto de la fórmula (I) elegido entre:

adamantan-2-ilamida del ácido 5-isopropilamino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico;

65 adamantan-2-ilamida del ácido 5-bencilamino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 1-fenil-5-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico;

adamantan-2-ilamida del ácido 5-(ciclopropilmetil-amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-ciclohexilamino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-ciclobutilamino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2-metil-pirrolidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-metil-piperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(bencil-metil-amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(metil-fenetil-amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 1-fenil-5-pirrolidin-1-il-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-azepan-1-il-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-morfolin-4-il-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-hidroximetil-piperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2-hidroxi-propilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2-hidroxi-etilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-hidroxi-propilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(4-hidroxi-butilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 1-fenil-5-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; y adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-metoxi-propilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico.

Es preferido un compuesto de la fórmula (I) elegido entre: adamantan-2-ilamida del ácido 5-isopropilamino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(ciclopropilmetil-amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2-metil-pirrolidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-metil-piperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(metil-fenetil-amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 1-fenil-5-pirrolidin-1-il-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-azepan-1-il-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-morfolin-4-il-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 1-fenil-5-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; y adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-metoxi-propilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico.

La presente invención se refiere también a un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (I) que consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula (II)

O

R4N

H

N ClN

R3

(II): con un compuesto de la fórmula HNR1R2;

: o la reacción de un compuesto de la fórmula (III) O OH

R1 N

NN

H R3

(III) con un compuesto de la fórmula (IV)

R4

NH2

(IV) en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente.

La presente invención se refiere además a un compuesto de la fórmula (I) para utilizarlo como sustancia 5 terapéuticamente activa.

La presente invención se refiere además a un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de medicamentos destinados a la profilaxis o la terapia de enfermedades causadas por trastornos asociados con la enzima 11betahidroxiesteroide-deshidrogenasa-1.

10 La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula

(I) y un vehículo terapéuticamente inerte.

La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de medica

15 mentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes, la obesidad, los trastornos de ingestión de comida o la dislipidemia.

La presente invención se refiere también a un compuesto de la fórmula (I) para el uso como medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, obesidad, trastornos de ingestión de comida o dislipidemia.

20 La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o la profilaxis de la diabetes de tipo II.

La presente invención se refiere también a un compuesto de la fórmula (I) para el uso como medicamento para el 25 tratamiento o la profilaxis de la diabetes de tipo II

La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula (I), cuando se obtiene con arreglo a un proceso según la presente invención.

30 La presente invención se refiere también a un método para el tratamiento y la profilaxis de la diabetes, obesidad, trastornos de ingestión de comida o dislipidemia, dicho método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I).

La presente invención se refiere también a un método de tratamiento o de profilaxis de la diabetes de tipo II, dicho 35 método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I).

En la práctica del método de la presente invención se administra una cantidad eficaz de uno cualquiera de los compuestos de esta invención o de una combinación de cualquiera de los compuestos de esta invención o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mediante uno cualquiera de los métodos habituales ya conocidos de la 40 técnica, ya sea a título individual, ya sea en combinación. Los compuestos o composiciones pueden administrarse, pues, por vía oral (p.ej. a la cavidad bucal), sublingual, parenteral (p.ej. intramuscular, intravenosa o subcutánea), rectal (p.ej. mediante supositorios o lavativas), transdérmica (p.ej. electroporación cutánea) o por inhalación (p.ej. mediante aerosol) y en forma de dosis sólidas, líquidas o gaseosas, incluidas las tabletas y las suspensiones. La administración puede realizarse con una forma de dosificación unitaria con terapia continua o en terapia de dosis

45 individuales administradas discrecionalmente. La composición terapéutica puede presentarse también en forma de una emulsión o dispersión en aceite junto con una sal lipófila, por ejemplo del ácido pamoico, o en forma de una composición de liberación persistente biodegradable para la administración subcutánea o intramuscular.

Los vehículos o excipientes farmacéuticamente útiles para la fabricación de las composiciones de interés pueden ser

50 sólidos, líquidos o gaseosos; por tanto, las composiciones pueden presentarse en forma de tabletas, píldoras, cápsulas, supositorios, polvos, formulaciones recubiertas entéricamente o protegidas de otro modo (p.ej. fijación sobre resinas de intercambio iónico o envasado en vesículas lípido-proteicas), formulaciones de liberación persistente, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles y similares. El vehículo puede elegirse entre diversos aceites, incluidos los derivados del petróleo, los de origen animal, vegetal o sintético, p.ej. aceite de cacahuete,

55 aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los vehículos líquidos preferidos son el agua, la solución salina, la dextrosa acuosa y los glicoles, sobre todo (cuando son isotónicos con la sangre) para soluciones inyectables. Por ejemplo, las formulaciones para la administración intravenosa contienen soluciones acuosas estériles del o de los principios activos, que se preparan disolviendo los principios activos en agua para obtener una solución acuosa y convirtiendo esta solución en estéril. Los excipientes farmacéuticamente idóneos incluyen al

almidón, la celulosa, el talco, la glucosa, la lactosa, la gelatina, la malta, el arroz, la harina, la creta, el sílice, el estearato magnésico, el estearato sódico, el monoestearato de glicerina, el cloruro sódico, la leche desnatada deshidratada, la glicerina, el propilenglicol, el agua, el etanol y similares. Las composiciones pueden contener además aditivos farmacéuticos convencionales tales como conservantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, sales para ajustar la presión osmótica, tampones y similares. Los vehículos farmacéuticamente idóneos y su formulación se describen en el manual Remington’s Pharmaceutical Sciences, coordinado por

E.W. Martin. En cualquiera caso, tales composiciones contendrán una cantidad eficaz del compuesto activo junto con un vehículo idóneo, de modo que se puedan fabricar las formas de dosificación correctas para la administración adecuada al paciente.

Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, sales para ajustar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas, incluidos otros ingredientes activos, diferentes de los de la fórmula I.

La “cantidad terapéuticamente eficaz” o “dosis” de un compuesto según esta invención puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de un modo ya conocido en la técnica. Tal dosis puede ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular, incluidos el o los compuestos específicos a administrar, la vía de administración, el estado patológico a tratar así como el paciente a tratar. En general, en el caso de la administración oral o parenteral a humanos adultos que pesen aproximadamente 70 kg podría ser apropiada una dosis diaria de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg, aunque el límite superior podrá rebasarse, si se considera indicado. La dosis se situará con preferencia entre 0,3 mg/kg y 10 mg/kg al día. Una dosis preferida puede situarse entre 0,70 mg/kg y 3,5 mg/kg al día. La dosis diaria puede administrarse en una sola dosis o dividirse en varias subdosis, o para la administración parenteral podrá aplicarse en forma de infusión continua.

Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por cualquier método convencional. Los procesos adecuados para sintetizar estos compuestos se describen en los ejemplos. En general, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo a los esquemas descritos a continuación. Se indican también las fuentes de materiales de partida empleados en estas reacciones.

O N

OO

OH Nitrito de alquilo CuCl

OO

LiOH ArNHNH2

N

NOO

NH2 N Cl ClN NN Ar ArO Ar

2 345

R4 R4 H2N Ar Ar

Esquema 1

Tal como se representa en el esquema 1, se puede obtener un derivado de 1-aril-5-(amino sustituido)-pirazol-4carboxamida de la fórmula 1 a partir del (etoximetileno)cianoacetato de etilo de la fórmula 2 (suministrado por Aldrich) mediante la siguiente serie de reacciones:

reacción con una arilhidrazina para formar el aminopirazol de la fórmula 3;

una reacción de tipo Sandmeyer del derivado aminopirazol para obtener el cloropirazol de la fórmula 4;

hidrólisis del éster etílico del cloropirazol de la fórmula 4 para obtener el ácido carboxílico de la fórmula 5;

reacción del ácido carboxílico de la fórmula 5 con un derivado de aminoadamantano de la fórmula 6 para obtener la 1-aril-5-cloro-pirazol-4-carboxamida de la fórmula 7; y

desplazamiento del cloro de la 1-aril-5-cloro-pirazol-4-carboxamida de la fórmula 7 para obtener el 5-aminopirazol sustituido de la fórmula 1.

La primera reacción de la serie puede llevarse a cabo de modo conveniente tratando el (etoximetileno)cianoacetato

5 de etilo de la fórmula 2 con una hidrazina de la fórmula ArNHNH2 en un disolvente inerte, por ejemplo etanol, a la temperatura de reflujo. Las condiciones adecuadas para esta reacción se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en A. Costanzo y col., J. Heterocycl. Chem. 31, 1369-1376, 1994; en M. Kopp y col., J. Heterocycl. Chem. 38, 1045-1050, 2001; A. Costanzo y col., J. Heterocycl. Chem. 29, 1499-1505, 1992; en N.P. Peet y col., J. Med. Chem. 35, 3263-3269, 1992; y en J.R. Beck, US 4,631,343.

10 La reacción de tipo Sandmeyer del compuesto intermedio de la fórmula 3 implica la diazotización del grupo amino en presencia de un agente clorante, por ejemplo el cloruro de cobre (I), o cloruro de cobre (II), o cloruro de nitrosilo. La reacción se lleva a cabo de modo conveniente por tratamiento del compuesto de la fórmula 3 con un nitrito de alquilo por ejemplo el nitrito de tert-butilo o nitrito de isoamilo en un disolvente inerte, por ejemplo el acetonitrilo o un

15 hidrocarburo halogenado (por ejemplo, tetracloruro de carbono) a una temperatura entre 50 grados y 65 grados, en presencia de una fuente de cloro, por ejemplo el cloruro de cobre (I). Como alternativa, la reacción puede llevarse a cabo tratando el compuesto de la fórmula 3 con nitrito sódico en presencia de ácido clorhídrico acuoso y un agente clorante, por ejemplo el cloruro de cobre (II), inicialmente a una temperatura con preferencia por debajo de 10 grados y con preferencia especial a 0 grados, y después a 40 grados. Las condiciones apropiadas para esta

20 reacción se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en J.-J. Liu y col., US 2006079511; en S. Yamamoto y col., J. Heterocycl. Chem. 28, 1545-1547, 1991; y en I. Aoki y col., EP 220695. Como ejemplo final, la conversión del amino-pirazol de la fórmula 3 en el cloro-pirazol de la fórmula 4 puede llevarse a cabo por tratamiento de una solución del compuesto de la fórmula 3 en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo clorado (p.ej., cloroformo) con cloruro de hidrógeno, y después con cloruro de nitrosilo líquido a una temperatura por debajo de 10

25 grados y después a temperatura ambiente. Las condiciones apropiadas para esta reacción se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en J.R. Beck y col., J. Heterocycl. Chem. 25, 955-958, 1988 o J.R. Beck y col., J. Heterocycl. Chem. 24, 267-270, 1987.

La descomposición de un compuesto de la fórmula 4 en el correspondiente ácido carboxílico de la fórmula 5 se

30 efectúa aplicando las condiciones de reacción que son bien conocidas en el ámbito de la síntesis orgánica, muchas de las cuales se describen en “Protective Groups in Organic Synthesis” [T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 2ª edición, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]. Por ejemplo, la reacción puede efectuarse de modo conveniente tratando el compuesto de la fórmula 4 con un equivalente de un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo el hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidróxido de litio, con preferencia hidróxido de litio, en un disolvente apropiado, por ejemplo una

35 mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura entre 0°C y temperatura ambiente, con preferencia a temperatura ambiente. Otro ejemplo: puede tratarse el éster con un ácido inorgánico fuerte, por ejemplo un ácido halohídrico, por ejemplo cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno, en solución acuosa, con preferencia a la temperatura de reflujo.

40 El ácido carboxílico de la fórmula 5 puede convertirse de modo conveniente en la amida de la fórmula 7 tratando el ácido carboxílico de la estructura 5 con el clorhidrato del derivado de adamantano de la fórmula 6 en presencia de una base apropiada, por ejemplo la diisopropiletilamina, un agente de adición, por ejemplo el hexafluorfosfato de O(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, y en la presencia opcional adicional de una sustancia que aumenta la velocidad de reacción, por ejemplo el 1-hidroxibenzotriazol o el 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, en un disolvente inerte,

45 por ejemplo un hidrocarburo clorado (p.ej., diclorometano) o N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, a una temperatura entre 0 grados y temperatura ambiente, con preferencia a temperatura ambiente. Los expertos en síntesis orgánica conocen muchas otras opciones de agentes de adición y se ha publicado una revisión de los mismos [S.-Y. Han y Y.-A. Kim, Tetrahedron 60, 2447-2467, 2004]. Como alternativa, la reacción puede llevarse a cabo convirtiendo el ácido carboxílico de la fórmula 5 en un derivado éster activado, por ejemplo el éster de la N

50 hidroxisuccinimida, y a continuación haciendo reaccionar este con el derivado de adamantano de la fórmula 6 o una sal correspondiente de adición de ácido. Esta serie de reacciones puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el ácido carboxílico de la fórmula 5 con N-hidroxisuccinimida en presencia de un agente de adición, por ejemplo la N,N’-diciclohexil-carbodiimida, en un disolvente inerte del tipo tetrahidrofurano, a una temperatura entre 0 grados y temperatura ambiente. Después se trata el éster de N-hidroxisuccinimida resultante con el derivado de adamantano

55 de la fórmula 6 o una sal correspondiente de adición de ácido, en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica (p.ej., trietilamina o diisopropiletilamina o similares) en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo la N,Ndimetilformamida, a temperatura ambiente, para obtener la 1-aril-5-cloro-pirazol-4-carboxamida de la fórmula 7.

Después puede convertirse la 1-aril-5-cloro-pirazol-4-carboxamida de la fórmula 7 en el compuesto de la invención

60 de la fórmula 1 calentándola con una amina de la fórmula HR1R2 en un disolvente inerte, por ejemplo Nmetilpirrolidinona, a una temperatura de 250 grados, por irradiación de microondas.

O

NCS N

N

Cl

N

Ar Ar

8 4

Esquema 2

Una alternativa de obtención del compuesto intermedio de la fórmula 4 se representa en el esquema 2, se parte de

5 un éster pirazol-4-carboxilato de la fórmula 8 que se trata con un agente clorante. La reacción se lleva a cabo de modo conveniente tratando el compuesto de la fórmula 8 con N-clorosuccinimida en ausencia de disolvente, a una temperatura de 120 grados. Las condiciones precisas de tal reacción se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en K. Morimoto y col., J. Heterocycl. Chem. 34, 537-540, 1997. Los procedimientos útiles para la obtención de los compuestos de la fórmula 8 se describen a continuación.

O

O O

Calor

O

O POCl3

ArNHNH2

EtO

OEt

EtO

OEt

N N

O Cl

N N

EtO

N Ar Ar

9 Ar

N Esquema 3

1011 4

20 Un segundo procedimiento alternativo de obtención de los compuestos de la fórmula 4 se representa en el esquema

3. Según este proceso puede efectuarse la reacción del etoximetilenomalonato de dietilo (producto comercial) de la fórmula 9 con una arilhidrazina de la fórmula ArNHNH2 en un gran número de condiciones. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar el compuesto de la fórmula 9 con una arilhidrazina o la sal de adición de ácido de una 25 arilhidrazina, en un disolvente inerte, por ejemplo un alcohol (por ejemplo, etanol). En caso de que se emplee una sal de adición de ácido de la arilhidrazina, entonces la reacción se realiza en la presencia adicional de una base, por ejemplo una alquilamina terciaria (por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina). La reacción se lleva a cabo de modo conveniente a una temperatura entre -20 grados y 80 grados. Los ejemplos de condiciones para esta reacción se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo, en R. Gehring y col., US 4,804,398; en W. Holzer y E. Schmid, 30 J. Heterocycl. Chem. 32, 1341-1349, 1995. A continuación se calienta el compuesto intermedio de la fórmula 10 a aproximadamente 170 grados, eliminándose por destilación el etanol que se va formando. Este proceso permite obtener el 5-hidroxi-pirazol de la fórmula 11. Las condiciones de esta reacción se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en R. Gehring y col., US 4,804,398. Como alternativa, el compuesto intermedio de la fórmula 10 puede calentarse a reflujo en etanol en presencia de una base, por ejemplo el carbonato potásico, obteniéndose el 35 5-hidroxi-pirazol de la fórmula 11. Las condiciones de esta reacción se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en W. Holzer y E. Schmid, J. Heterocycl. Chem. 32, 1341-1349, 1995. Después puede convertirse el 5hidroxi-pirazol de la fórmula 11 en el cloro-pirazol de la fórmula 4 mediante una reacción de cloración. Esta reacción puede llevarse a cabo de modo conveniente calentando el 5-hidroxi-pirazol de la fórmula 11 con un agente clorante, por ejemplo el oxicloruro de fósforo, en ausencia de disolventes adicionales, a una temperatura de 100 grados. Las

40 condiciones precisa de tal reacción se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en W. Holzer y K. Hahn, J. Heterocycl. Chem. 40, 303-308, 2003; en H.A. DeWald y col., J. Med. Chem. 24, 982-987, 1981.

OO

OH O

OH

O NH2

N+

HN

N

O

N

Ar Ar ArAr

12 1314 15

O

OO O

O O

OO OH

O O N

O N

NN+Cl NCl NCl

Ar ArAr

17 516

Esquema 4

Una obtención alternativa del compuesto intermedio de la fórmula 5 se describe en el esquema 4, en ella se somete una sidnona de la fórmula 16 a una reacción de cicloadición dipolar [3+2] con acetilenodicarboxilato de dimetilo y después a una descarboxilación selectiva del compuesto intermedio diéster de la fórmula 17. Esta serie de reacciones se inicia con una anilina de la fórmula 12, en la que Ar significa un grupo aromático, muchos ejemplos de tal compuesto son productos comerciales. Se convierte la anilina de la fórmula 12 en el derivado de N-arilglicina de la fórmula 13 por calentamiento a reflujo con ácido cloroacético en agua (para más detalles, véase D.L. Hammick y

D.J. Voaden, J. Chem. Soc. 3303-3308, 1961). Después se somete a nitrosación al derivado de N-arilglicina de la fórmula 13, obteniéndose el derivado N-nitroso de la fórmula 14 por tratamiento con nitrito sódico en ácido clorhídrico acuoso a una temperatura de 0 grados (para más detalles, véase D.L. Hammick y D.J. Voaden, J. Chem. Soc. 3303-3308, 1961 o F. Dumitra�cu y col., ARKIVOC 80-86, 2002). Después se trata el compuesto de la fórmula 14 con ácido acético y piridina, obteniéndose la sidnona de la fórmula 15. A continuación se clora la sidnona, obteniéndose la cloro-sidnona de la fórmula 16. Se efectúa la reacción de cloración tratando la sidnona de la fórmula 15 con cloro en una mezcla de acetato sódico y ácido acético a una temperatura en torno a temperatura ambiente (véase F. Dumitra�cu y col., ARKIVOC 80-86, 2002); tratando la sidnona de la fórmula 15 con dicloruro de yodobenceno en una mezcla de trietilamina y diclorometano (véase S. Ito y K. Turnbull, Synth. Commun. 26, 14411446, 1996); o tratando la sidnona de la fórmula 15 con N-clorosuccinimida en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, a una temperatura en torno a temperatura ambiente (véase K. Turnbull y col., J. Heterocycl. Chem. 31, 1631-1636, 1994). Después puede tratarse la cloro-sidnona de la fórmula 16 con un exceso de acetilenodicarboxilato de dimetilo en etilenglicol a 120 grados, obteniéndose el compuesto 17, producto de cicloadición dipolar [3+2]. Después puede tratarse el compuesto de la fórmula 17 con ácido clorhídrico acuoso del 20 % a reflujo para efectuar la hidrólisis a dicarboxilato, que se somete a descarboxilación selectiva por calentamiento a 250 grados (temperatura del baño), obteniéndose el ácido monocarboxílico de la fórmula 5. Las condiciones específicas de las reacciones que llevan de la cloro-sidnona de la fórmula 16 al ácido monocarboxílico de la fórmula 5 se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en H. Dickopp, Chem. Ber. 107, 3036-3042, 1974.

OO O

O Base, R1X

R1 O O N N NNH2 NH N

N N N

Ar Ar OR' Ar

OR' OO

3 18 19

R4

ArAr Ar

20 2161

Esquema 5

Tal como se indica en el esquema 5, se puede obtener un compuesto de la invención en el que R2 signifique hidrógeno en cuatro pasos a partir del éster 1-aril-5-amino-pirazol-4-carboxilato de la fórmula 3 convirtiendo el sustituyente amino de un carbamato, que después se alquila, obteniéndose el compuesto intermedio de la fórmula

19. Por desprotección del carbamato y éster de etilo se obtiene el compuesto intermedio 21 que puede hacerse reaccionar con una adamantanamina de la fórmula 6, obteniéndose el producto de la fórmula 1.

La conversión de la amina de la fórmula 3 en el carbamato de la fórmula 18 puede efectuarse por cualquier método convencional, los expertos en síntesis orgánica ya conocen varios de ellos. Por ejemplo, la amina puede tratarse con un cloroformiato de alquilo inferior (por ejemplo, el cloroformiato de etilo) en presencia de una base, por ejemplo el hidruro sódico, en un disolvente inerte del tipo dimetilformamida o tetrahidrofurano. Como alternativa, se puede tratar la amina de la fórmula 3 con un exceso de cloroformiato de fenilo en presencia de una base del tipo hidruro sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, obteniéndose el derivado bis(fenoxicarbonil)amino, tal como se describe en L.R. Hatton y col., GB 2,101,999. La reacción puede efectuarse también empleando la piridina como base y el cloroformo como disolvente. En este caso, la reacción se lleva a cabo con preferencia a temperatura baja, por ejemplo en torno a 0 grados. Las condiciones de esta transformación se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en L.R. Hatton y col., US 4,629,495. Después puede tratarse este derivado de bis(fenoxicarbonil)amino con tert-butanol a la temperatura de reflujo, obteniéndose el compuesto intermedio de la fórmula 18, en el que R’ significa tert-butilo. Las condiciones de esta transformación se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en

L.R. Hatton y col., US 4,629,495.

La alquilación del carbamato de la fórmula 18 con un agente alquilante de la fórmula R1X puede efectuarse empleando una gran variedad de procedimientos diferentes, que son bien conocidos. El grupo saliente X puede ser un halógeno (p.ej., bromo o yodo) o puede ser un éster sulfonato (p.ej., mesilato, tosilato, o nosilato, etc.). La reacción se efectúa de modo conveniente por tratamiento del carbamato con una base de tipo hidruro sódico, en un disolvente inerte de tipo tetrahidrofurano, a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, en función de la reactividad del agente alquilante.

Después puede eliminarse el grupo protector carbamato del carbamato de la fórmula 19, obteniéndose la amina de la fórmula 20 aplicando condiciones bien conocidas de la técnica para esta transformación, que puede ser específica de la naturaleza del grupo R’. En el manual “Protective Groups in Organic Synthesis” [T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 2ª edición, John Wiley & Sons, N.Y. 1991] se describen muchos ejemplos de condiciones adecuadas. Por ejemplo, en el caso del compuesto de la fórmula 19, en la que R’ significa tert-butilo, el grupo protector puede eliminarse tratando el compuesto de la fórmula 20 con un ácido, por ejemplo el ácido trifluoracético, en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo halogenado (p.ej., diclorometano) a temperatura ambiente. En el caso del compuesto de la fórmula 19, en la que R’ significa metilo o etilo, el grupo protector puede eliminarse por calentamiento del compuesto de la fórmula 19 con hidróxido potásico en etilenglicol a 100 grados. Las condiciones de esta reacción podrán encontrarse en la bibliografía técnica, por ejemplo en K. Matsushita y col., EP 885890.

Después puede eliminarse por hidrólisis el éster etílico del compuesto de la fórmula 20 en condiciones bien conocidas en el ámbito de la síntesis orgánica. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula 20 puede tratarse con un equivalente de un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido potásico, hidróxido sódico, o hidróxido de litio, con preferencia hidróxido de litio, en un disolvente apropiado, por ejemplo una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura entre 0 grados y temperatura ambiente, con preferencia a temperatura ambiente.

Como alternativa, el carbamato y el éster pueden eliminarse en un proceso a partir del compuesto de la fórmula 19 5 sometiendo el compuesto de la fórmula 19 a condiciones ácidas, por ejemplo calentando en ácido clorhídrico acuoso diluido, a la temperatura de reflujo.

Después puede obtenerse el compuesto de la invención de la fórmula 1 por reacción del ácido carboxílico de la estructura 21 o de un derivado apropiado del mismo, por ejemplo un éster activado, con un derivado de adamantano 10 de la fórmula 6 o una sal de adición de ácido correspondiente (p.ej., la sal clorhidrato) en presencia, si fuera necesario, de un agente de adición; muchos ejemplos de ello son bien conocidos, de por sí, por la química de los péptidos. La reacción se lleva a cabo de modo conveniente por tratamiento del ácido carboxílico de la estructura 21 con el clorhidrato del derivado de adamantano de la fórmula 6, en presencia de una base apropiada, por ejemplo la diisopropiletilamina, un agente de adición, por ejemplo el hexafluorfosfato de O-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,315 tetrametiluronio, y en la presencia adicional opcional de una sustancia que aumente la velocidad de la reacción, por ejemplo el 1-hidroxibenzotriazol o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo clorado (p.ej., diclorometano) o N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, a una temperatura entre 0 grados y temperatura ambiente, con preferencia a temperatura ambiente. Como alternativa, la reacción puede llevarse a cabo convirtiendo el ácido carboxílico de la fórmula 21 en un derivado de tipo éster activado, por ejemplo un éster de N20 hidroxisuccinimida, y después haciéndola reaccionar con el derivado de adamantano de la fórmula 6 o una sal correspondiente de adición de ácido. Esta serie de reacciones puede llevarse a cabo por reacción del ácido carboxílico de la fórmula 21 con N-hidroxisuccinimida en presencia de un agente de adición, por ejemplo la N,N’diciclohexilcarbodiimida, en un disolvente inerte, por ejemplo el tetrahidrofurano, a una temperatura entre 0 grados y temperatura ambiente. Después se trata el éster de N-hidroxisuccinimida resultante con el derivado de adamantano

25 de la fórmula 6 o una sal correspondiente de adición de ácido, en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica (p.ej., trietilamina o diisopropiletilamina o similares), en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo N,Ndimetilformamida, a temperatura ambiente.

Se conoce una gran variedad de métodos para la obtención de hidrazinas y que se han revisado en “The Chemistry

30 of the Hydrazo, Azo, and Azoxy Groups”, parte 1 [J. Timberlake y J. Stowell; S. Patai, coord.; John Wiley & Sons, Ltd., Londres 1975, 69-107]. Los ejemplos de procesos útiles para la obtención de aril-hidrazinas incluyen la diazotización de una anilina y posterior reducción de la sal de diazonio (P. Barraja y col., Bioorg. Med. Chem. 14, 8712-8728, 2006; R.V. Bonnert y col., WO 2005019171; J.-Y. Winum y col., J. Med. Chem. 48, 2121-2125, 2005;

P.Y.S. Lam y col., J. Med. Chem. 46, 4405-4418, 2003); el desplazamiento de un grupo saliente del anillo arilo

35 deficitario en electrones (M. R. Barbachyn y col., J. Med. Chem. 46, 284-302, 2003; M. Pal y col., J. Med. Chem. 46, 3975-3984, 2003; N. Pommery y col., J. Med. Chem. 47, 6195-6206, 2004); aminación de una anilina utilizando la Omesitilenosulfonilhidroxilamina (D.W. Brown y col., Tetrahedron 49, 8919-8932, 1993). El método más utilizado, con gran diferencia, es la diazotización de una anilina y la posterior reducción de la sal de diazonio. Por otro lado, más de cien aril-hidrazinas sustituidas o sin sustituir figuran en las listas de productos comerciales del Available

40 Chemicals Directory.

Aldrich suministra el clorhidrato de 2-adamantanamina.

El 2-amino-5-hidroxi-adamantano (fórmula 22) puede obtenerse por hidrogenación de la imina derivada de la 5

45 hidroxi-2-adamantanona y 1-S-a-metilbencilamina con arreglo al procedimiento descrito en L. Jaraskova y col., Tetrahedron Lett. 47, 8063-8067, 2006.

O

NH2

HO

O

N

HO

H

22 23

O

H

NH2

N

O H O

N

O

24 25

Esquema 6

Tal como se representa en el esquema 6, se puede obtener el 2-amino-5-acetamido-adamantano (de la fórmula 25) a partir del 2-amino-5-hidroxi-adamantano (22). El compuesto de la fórmula 23, protegido con Cbz, se obtiene de

modo conveniente a partir del 2-amino-5-hidroxi-adamantano por tratamiento con cloroformiato de bencilo en presencia de una base, por ejemplo la trietilamina, en un disolvente inerte, por ejemplo el diclorometano, a temperatura ambiente. Después se trata el alcohol de la fórmula 23 con un ácido inorgánico, por ejemplo el ácido sulfúrico, en acetonitrilo a temperatura ambiente en una reacción conocida como reacción de Ritter. Las condiciones de esta reacción podrán encontrarse en L. Jaroskova y col., WO 2006024627; en B. Gopalan y col., WO 2006090244; y en R.K. Hill, J. Am. Chem. Soc. 87, 5646-5651, 1965. Después se elimina el grupo protector carbobenciloxi del compuesto de la fórmula 24 realizando una hidrogenación catalizada por un metal noble, obteniéndose la amina de la fórmula 25. Por ejemplo, se puede hidrogenar el compuesto de la fórmula 24 aproximadamente con una presión de hidrógeno de 50 psi en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de paladio al 5 % sobre carbón, en un disolvente alcohólico (por ejemplo, el etanol) a temperatura ambiente.

OO

H

ONHO

ON

N

H

Cl H

O

23 26

OO

H

HO

OON

OH2N

N

NH2N

NH

S

H

S O

O

27 2829

Esquema 7

Tal como se representa en el esquema 7, puede someterse el alcohol de la fórmula 23 a las condiciones de la reacción de Ritter con cloroacetonitrilo, en presencia de ácido sulfúrico a temperatura ambiente, obteniéndose el derivado cloroacetilo de la fórmula 26. Después se somete este compuesto a una reacción con tiourea en presencia de ácido acético en etanol a una temperatura entre 50 grados y 120 grados, obteniéndose la amina de la fórmula 27. Las condiciones de la reacción de Ritter y de la desprotección de la cloroacetamida se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en I.R. Gladwell, WO 2007-010356; en B. Gopalan y col., WO 2006-090244; y en A. Jirgensons y col., Synthesis 1709-1712, 2000. Después puede tratarse la amina de la fórmula 27 con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base, por ejemplo la trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente inerte, por ejemplo el diclorometano, a temperatura ambiente, obteniéndose la sulfonamida de la fórmula 28. Después puede eliminarse el grupo protector carbobenciloxi del compuesto de la fórmula 28 realizando una hidrogenación catalizada por un metal noble, obteniéndose la amina de la fórmula 29. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula 28 puede hidrogenarse aproximadamente con 50 psi de hidrógeno en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de paladio al 5 % sobre carbón en un disolvente alcohólico (por ejemplo, el etanol) a temperatura ambiente.

O OO

O

O + ArNHNH2 N N

O Ar

Esquema 8

Tal como se representa en el esquema 8, puede obtenerse de modo conveniente el éster 1-aril-pirazol-4-carboxilato de la fórmula 11 por reacción de (etoxicarbonil)-malondialdehído con una arilhidrazina. La síntesis del (etoxicarbonil)malondialdehído se ha descrito en dos pasos a partir del propiolato de etilo en S. H. Bertz y col., J. Org. Chem. 47, 2216-2217, 1982. Se obtiene el compuesto de la fórmula 11 de modo conveniente por tratamiento del (etoxicarbonil)malondialdehído con una arilhidrazina en un disolvente inerte, por ejemplo un alcohol inferior (p.ej. el etanol) a temperatura ambiente. Las condiciones adecuadas para esta reacción se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en W. Holzer y G. Seringer, J. Heterocycl. Chem. 30, 865-872, 1993.

OOO O

O

N N

ArH N N

+ ArNHNH2

N NO N

ON Ar

30 3111

Esquema 9

Tal como se representa en el esquema 9, el éster 1-aril-pirazol-4-carboxilato de la fórmula 11 puede obtenerse de modo conveniente en dos pasos a partir del 1,3-dimetiluracil-5-carboxaldehído (de la fórmula 30) (producto comercial). Para ello se trata el aldehído con una arilhidrazina de la fórmula ArNHNH2 en agua, en presencia de ácido acético a 100 grados, obteniéndose la hidrazona de la fórmula 31. Después se calienta esta en presencia de metóxido sódico en metanol a la temperatura de reflujo, obteniéndose el éster 1-aril-pirazol-4-carboxilato de la fórmula 11. Las condiciones idóneas de esta reacción se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en K. Hirota y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1293-1297, 1983.

O

O O O

O

N+ N N N

Ar Ar

15 11

Esquema 10

Tal como se representa en el esquema 10, puede aislarse un éster 1-aril-pirazol-4-carboxilato de la fórmula 11 en forma de producto minoritario de una reacción de cicloadición dipolar [3+2] de una sidnona de la fórmula 15 (obtenida del modo descrito anteriormente) con un propiolato de alquilo inferior (p.ej., propiolato de metilo). La reacción se lleva a cabo de modo conveniente por tratamiento de la sidnona de la fórmula 15 con propiolato de metilo en un disolvente inerte, por ejemplo el 1,2-diclorobenceno, alcohol isobutílico, p-xileno o dimetilformamida, a la temperatura de reflujo. Las condiciones idóneas para esta reacción se encontrarán en la bibliografía técnica, por ejemplo en E.-M. Chang y col., Heterocycles 68, 1007-1015, 2006.

Ahora se describirá la invención con mayor detalle mediante los ejemplos que sigue, cuya finalidad es meramente ilustrativa y que, en modo alguno, limitan el alcance de la invención.

Ejemplos

Se adquieren los reactivos a Aldrich, Sigma, Bachem Biosciences, Advanced ChemTech, Lancaster y Argonaut Argogel y se emplean sin más purificación. A menos que se indique otra cosa, todos los reactivos se adquieren a suministradores comerciales. Se registran los espectros LC/EM (cromatografía de líquidos/espectroscopía de masas) empleando el sistema siguiente. Para la medición de los espectros de masas se configura el sistema con un aparato Micromass Platform II: API Ionization en electrospray positivo (intervalo de masas: 150-1200 amu). Se realiza la separación cromatográfica simultánea en el siguiente sistema HPLC: columna, cartucho ES IndustriesCromegabond WR C-18 3u 120Å (3,2 x 30 mm); fase móvil A: agua (0,02% de TFA) y fase B: acetonitrilo (0,02% de TFA); gradiente: del 10% de B al 90% de B en 3 minutos; tiempo de equilibrado: 1 minuto; caudal de 2 ml/minuto.

Se purifican los compuestos aplicando diversos métodos de cromatografía, incluida la cromatografía de columna flash empleando gel de sílice y eluyendo con mezclas de disolventes de acetato de etilo y hexano o bien otros disolventes apropiados. Ciertos compuestos pueden purificarse también por HPLC en fase inversa, empleando métodos que los expertos en la materia conocen bien.

Compuesto intermedio 1 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo

O

CuCl

N

NH2

Cl

N

tBuONO

C12H11ClN2O2

C12H13N3O2

231.26 250.69

A una suspensión de cloruro de cobre (I) (5,1 g, 51,5 mmoles, 1,2 equivalentes) en acetonitrilo (100 ml) se le añade por goteo a 0°C el nitrito de tert-butilo (7,6 ml, 63,9 mmoles, 1,5 equivalentes). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C 5 durante 10 minutos. Se añade por goteo a 0°C durante 15 minutos una solución de 5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4carboxilato de etilo (suministrado por Aldrich; 10,0 g, 43,2 mmoles, 1 equivalente) en acetonitrilo (30 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 65°C durante 1 hora. Una vez se ha consumido por completo el material de partida (se controla mediante CCF), se vierte la mezcla reaccionante sobre ácido clorhídrico 6N (200 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 300 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan

10 con sulfato magnésico y se purifican por cromatografía de columna (eluyendo con heptano y después con acetato de etilo al 20 % en heptano), obteniéndose el 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (7,3 g, 66%), que, según indican los análisis RMN y HPLC, tiene una pureza del 78%. Este material se emplea directamente para el paso siguiente sin más purificación.

15 Compuesto intermedio 2 ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico O

O O

OH

LiOH

N

Cl

N

THF/H2O

C12H11ClN2O2 C10H7ClN2O2

250.69 222.63 A una solución del 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (compuesto intermedio 1; 7,3 g, 29,1 mmoles) en tetrahidrofurano (70 ml) se le añade una solución de hidróxido de litio en agua (7,3 g, 305 mmoles) en agua (70 ml). 20 Se añade por goteo metanol (~10 ml) a la mezcla reaccionante hasta que sea visible una sola capa. Se agita la mezcla reaccionante a 70°C durante 1 hora (se controla el progreso de la reacción mediante CCF). Se acidifica la mezcla reaccionante a pH 3 con ácido clorhídrico 1N y se lava con diclorometano (3 x 200 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra, obteniéndose el ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (5,8 g,

91%), que según indica el análisis HPLC tiene una pureza del 85%. Este material se emplea directamente para el 25 paso siguiente sin más purificación.

Compuesto intermedio 3 adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

OO OH

N H

EDC, DIPEA

N+ N

Cl ClN

N H2N

C10H7ClN2O2 C20H22ClN3O

C10H17N

222.63 151.25 355.87

A una solución del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 2; 5,8 g, 26,1 mmoles) en tetrahidrofurano (70 ml) se le añade el clorhidrato de la 2-adamantamina (suministrado por Aldrich; 6,0 g, 32,0 mmoles, 1,2 equivalentes) y diisopropiletilamina (5,7 ml, 32,7 mmoles, 1,2 equivalentes). Después se añade en porciones y con agitación el clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC; 7,5 g, 39,1 mmoles, 1,5 equivalentes). Una vez finalizada la adición de la EDC, se agita la mezcla reaccionante a 70°C durante ~2 horas (se controla el progreso de la reacción mediante CCF y LC-EM). Se disuelve la mezcla reaccionante en diclorometano (300 ml), se lava con ácido clorhídrico 1N (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml), después se seca con sulfato magnésico, se filtra, se concentra y se purifica por cromatografía de columna (eluyendo con acetato de etilo al 20 % en heptano), obteniéndose la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (4,2 g, 11,8 mmoles, 45%), que según indica el análisis HPLC tiene una pureza del 90%. Este material se emplea directamente para el paso siguiente sin más purificación.

Procedimiento A

O

N

H

R 1R 2NH

R1

N

Cl

N

N N

NMP

R2

microondas

C 20H 22ClN 3O

355.87 A una solución de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3; 1 equivalente) en N-metilpirrolidinona (10 volúmenes) se le añade la amina (R1R2NH; 20 equivalentes). Se calienta

la mezcla reaccionante por irradiación de microondas (250°C, 150W) durante 20 minutos. Se necesitan varios pulsos (en general 2-3 dan el consumo completo del material de partida; las reacciones se controlan por LC-EM). Se purifican los compuestos por cromatografía, eluyendo con la siguiente serie de disolventes: heptano; acetato de etilo

al 10 % en heptano; acetato de etilo al 20 % en heptano; y acetato de etilo al 50 % en heptano.

Ejemplo 1 adamantan-2-ilamida del ácido 5-isopropilamino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

O N NH

H N

Amina

N N N

Cl NH

NMP

microondas

C20H22ClN3O: C23H30N4O

355.87: 378.52

Se: obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-isopropilamino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el

procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) e isopropilamina. Espectro de masas (ES) MH+ = 379.

Ejemplo 2 adamantan-2-ilamida del ácido 5-bencilamino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

N

H Amina

H

N

Cl

NH

N

NMP

i

microondas

C20H22ClN3O

C27H30N4O

355.87 426.56

Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-bencilamino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y bencilamina. Espectro de masas (ES) MH+ = 427.

Ejemplo 3 adamantan-2-ilamida del ácido 1-fenil-5-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico

O

N

H Amina

H

N

Cl

NH

N N

NMP

N

microondas

C20H22ClN3O

C26H29N5O

355.87 427.55 10 Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido fenil-5-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el

procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y 3-(aminometil)piridina. Espectro de masas (ES) MH+ = 428.

15 Ejemplo 4 adamantan-2-ilamida del ácido 5-(ciclopropilmetil-amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O O N

N Amina

H

H Amine

N

N N N

Cl NH

NMP

microondas

C20H22ClN3O

C24H30N4O

355.87 390.53

20 Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-(ciclopropilmetil-amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y ciclopropanometilamina. Espectro de masas (ES) MH+ = 391.

25 Ejemplo 5 adamantan-2-ilamida del ácido 5-ciclohexilamino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

N

Amina

H

Amine

N

Cl

NH

N

NMP

microondas

C20H22ClN3O

C26H34N4O

355.87 418.58

Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-ciclohexilamino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y ciclohexilamina. Espectro de masas (ES) MH+ = 419.

Ejemplo 6 adamantan-2-ilamida del ácido 5-ciclobutilamino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

N

H Amina

H

N

Cl

NH

N N

NMP

microondas

C20H22ClN3O

C24H30N4O

355.87 390.53

10 Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-ciclobutilamino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y ciclobutilamina. Espectro de masas (ES) MH+ = 391.

15 Ejemplo 7 adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

N

Amina

H

Amine

N

Cl

N

N N

NMP

microondas

C20H22ClN3O

C26H34N4O

355.87 418.58

Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el 20 procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y 2,5-dimetilpirrolidina. Espectro de masas (ES) MH+ = 419.

Ejemplo 8 adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2-metil-pirrolidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

N

Amina

H

Amine

N

Cl

N

N N

NMP

microondas

C20H22ClN3O

C25H32N4O

355.87 404.56

Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2-metil-pirrolidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y 2-metilpirrolidina. Espectro de masas (ES) MH+ = 405.

Ejemplo 9 adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-metil-piperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

N Amina

N

H

N

Cl

N

N N

NMP

microondas

C20H22ClN3O

C26H34N4O

355.87 418.58

10 Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-metil-piperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y 3-metilpiperidina. Espectro de masas (ES) MH+ = 419.

15 Ejemplo 10 adamantan-2-ilamida del ácido 5-(bencil-metil-amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

N

H Amina

H

N

Cl

N

N N

NMP

microondas

C20H22ClN3O

C28H32N4O

355.87 440.59

Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-(bencil-metil-amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el 20 procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y N-metilbencilamina. Espectro de masas (ES) MH+ = 441.

Ejemplo 11 adamantan-2-ilamida del ácido 5-(metil-fenetil-amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O O N

N Amina

H

H Amine

N

N N N

Cl N

NMP

microondas

C20H22ClN3O

C29H34N4O

355.87 454.62

Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-(metil-fenetil-amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y N-metilfenetilamina. Espectro de masas (ES) MH+ = 455.

Ejemplo 12 adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

N

H Amina

H

N

Cl

N

N N

NMP

O

microondas

C20H22ClN3O

C26H34N4O2

355.87 434.58

10 Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y 2,6-dimetilmorfolina. Espectro de masas (ES) MH+ = 435.

15 Ejemplo 13 adamantan-2-ilamida del ácido 1-fenil-5-pirrolidin-1-il-1H-pirazol-4-carboxílico

O

N

H

Amina

N

Cl N

N N

NMP

microondas

C20H22ClN3O

C24H30N4O

355.87 390.53

Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido fenil-5-pirrolidin-1-il-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento 20 A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y pirrolidina. Espectro de masas (ES) MH+ = 391.

Ejemplo 14 adamantan-2-ilamida del ácido 5-azepan-1-il-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

O N N

Amina

H

H N

N N N

Cl N

NMP i

microondas

C20H22ClN3O

C26H34N4O

355.87 418.58

Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-azepan-1-il-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y hexametilenoimina. Espectro de masas (ES) MH+ = 419.

Ejemplo 15 adamantan-2-ilamida del ácido 5-morfolin-4-il-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

N

H

N

Cl

N

N N

NMP

O

microwave

microondas

C20H22ClN3O

C24H30N4O2

355.87 406.53

10 Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-morfolin-4-il-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y morfolina. Espectro de masas (ES) MH+ = 407.

15 Ejemplo 16 adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-hidroximetil-piperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

N

H

H Amina

N

Cl

N

N N

NMP

microondas

OH

C20H22ClN3O

C26H34N4O2

355.87 434.58

Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-hidroximetil-piperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando 20 el procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y 3-piperidinametanol. Espectro de masas (ES) MH+ = 435.

Ejemplo 17 adamantan-2-ilamida del ácido 5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

O N

N

H H

N NCl N N N

NMP

microondas

OH

C20H22ClN3O

C25H32N4O2

355.87 420.55

Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y L-prolinol. Espectro de masas (ES) MH+ = 421.

Ejemplo 18 adamantan-2-ilamida del ácido 5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

O N

NH H

Amina

N N

Cl N

N N

NMP

OH i

microondas

C20H22ClN3O

C25H32N4O2

355.87 420.55

10 Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y 4-hidroxipiperidina. Espectro de masas (ES) MH+ = 421.

15 Ejemplo 19 adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

N

H

H Amina

N

Cl

N

N N

NMP

microondas

OH

C20H22ClN3O

C25H32N4O2

355.87 420.55

Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el 20 procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y 3-hidroxipiperidina. Espectro de masas (ES) MH+ = 421.

Ejemplo 20 adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

N

H

H Amina

N

Cl

N

N N

NMP

microondas

OH

C20H22ClN3O

C24H30N4O2

355.87 406.53

Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y DL-3-pirrolidinol. Espectro de masas (ES) MH+ = 407.

Ejemplo 21 adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2-hidroxi-propilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

N

Amina

H

Amine

N

Cl

NH

N N

NMP

OH

microondas

C20H22ClN3O

C23H30N4O2

355.87 394.52 10 Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2-hidroxi-propilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el

procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y 1-amino-2-propanol. Espectro de masas (ES) MH+ = 395.

15 Ejemplo 22 adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2-hidroxi-etilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

N

N Amina

H

Amine

N

Cl

NH

N

NMP

microondas

OH

C20H22ClN3O

C22H28N4O2

355.87 380.49

Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2-hidroxi-etilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el 20 procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y etanolamina. Espectro de masas (ES) MH+ = 381.

Ejemplo 23 adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-hidroxi-propilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

O N N

H Amina

H

N

NCl NH

N N

NMP

microondas

OH

C20H22ClN3O

C23H30N4O2

355.87 394.52

Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-hidroxi-propilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y 3-amino-1-propanol. Espectro de masas (ES) MH+ = 395.

Ejemplo 24 adamantan-2-ilamida del ácido 5-(4-hidroxi-butilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

N

Amina

H

Amine

N

Cl

NH

N N

NMP

microondas

OH

C20H22ClN3O

C24H32N4O2

355.87 408.54 10 Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-(4-hidroxi-butilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el

procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y 4-amino-1-butanol. Espectro de masas (ES) MH+ = 409.

15 Ejemplo 25 adamantan-2-ilamida del ácido 1-fenil-5-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico

O

N

H Amina

H

N

Cl

NH

N

NMP

i

microondas

O

C20H22ClN3O

C25H32N4O2

355.87 420.55

Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido fenil-5-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 20 aplicando el procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y tetrahidrofurfurilamina. Espectro de masas (ES) MH+ = 421.

Ejemplo 26 adamantan-2-ilamida del ácido 5-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

N

H Amina

H

N

Cl

N

N N

NMP

microondas

OH

C20H22ClN3O

C23H30N4O2

355.87 394.52

Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y 2-(metilamino)etanol. Espectro de masas (ES) MH+ = 396.

Ejemplo 27 adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-metoxi-propilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico

O

O N N

H Amina

H

N

N N N

Cl NH

NMP

microondas

O

C20H22ClN3O

C24H32N4O2

355.87 408.54

10 Se obtiene la adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-metoxi-propilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento A y partiendo de la adamantan-2-ilamida del ácido 5-cloro-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto intermedio 3) y 3-metoxipropilamina. Espectro de masas (ES) MH+ = 409.

15 Ejemplo 28 Ensayo de los compuestos de la invención “in vitro” Se demuestra la inhibición “in vitro” de la 11 -HSD1 causada por los compuestos de la presente invención mediante el ensayo siguiente:

20 Se propagan células H4IIE transfectadas de modo estable con cDNA de 11betaHSD1 humano de longitud completa y se expanden en medio DMEM de alto contenido de glucosa (Invitrogen, nº de cat. 11995-065), suplementado con 10% FCS (Invitrogen, nº de cat. 10082-147), 100 unidades/ml y 100 μg/ml penicilina/estreptomicina (Invitrogen, nº de cat. 15140-122), y geneticina (800 μg/ml). Un día antes del ensayo se sacan las células de los frascos empleando tripsina/EDTA, se centrifugan y se lavan con medio de extensión en placas (DMEM de alto contenido en glucosa, sin

25 rojo fenol; Invitrogen, nº de cat. 21063-029, suplementado con 2% FCS purificado a través de carbón; Gemini, nº de cat. 100-119). De una suspensión de 500.000 células/ml en el medio de extensión en placas se siembran 200 μl de células en cada uno de los hoyos de una placa de 96 hoyos recubiertos (BioCoat, nº de cat. 356461) y se cultivan a 37ºC durante una noche. Al día siguiente se añaden compuestos inhibidores de la 11betaHSD1 diluidos en serie, disueltos en DMSO, al medio DMEM con BSA (2 mg/ml final). La concentración final de DMSO es del 1%. Se aspira

30 el medio de las placas y se añaden los compuestos en el medio a cada uno de los hoyos. Se incuban las placas a 37°C durante 1 hora para que las células puedan absorber los compuestos. Después se añaden a cada hoyo 10 μl de sustrato (cortisona) (concentración final: 200 nM) y se incuban a 37ºC durante 2 horas. Se colocan las placas sobre hielo, se introducen 80 μl de de medio a la placa de 96 hoyos y se guardan a -30°C.

35 Se efectúa la cuantificación del cortisol en el medio celular por ensayo ELISA competitivo empleando ELISA-Light (Tropix, nº de cat. T10206/EL100S4), anticuerpo EIA anti-cortisol (Assay Designs, Inc., nº de cat. 80-1148) y un conjugado de cortisol-enzima (Assay Designs, Inc., nº de cat. 80-1147). Se recubren previamente las placas de 384 hoyos (Falcon, nº de cat. 353988) con IgG anti-ratón (Sigma, nº de cat. M-1397) suspendido en 0,9% NaCl (5 mg/ml), 50 μl por hoyo, a 4°C durante una noche. Se lavan las placas con PBS, 0,1% Tween-20, después se lavan

40 con PBS solo. Se bloquean las placas con tampón de bloqueo (Tropix, nº de cat. AI075) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se lavan las placas del modo antes descrito. Se descongelan las muestras a ensayar, se diluyen 1:8 en DMEM, se introducen en los hoyos 2 mg/ml BSA, 1% DMSO y 24 μl de una placa de 384 hoyos prerrecubiertos, así como cantidades variables del patrón cortisol. Se añaden a cada hoyo 12 μl del conjugado de cortisol y 12 μl del anticuerpo EIA anti-cortisol y se incuban a temperatura ambiente durante 2 h en un agitador orbital de placas. Después se vacían los hoyos por inversión, se lavan tres veces con 100 μl de PBS, 0,05% Tween20 y después 2 veces con 100 μl del tampón de ensayo (Tropix). Se añaden a cada hoyo 60 μl de CDP-STAR (Tropix) y se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se mide la quimioluminiscencia empleando un

5 lector del tipo Victor V Reader (Perkin Elmer). Se interpola el cortisol de cada muestra a partir de una curva patrón generada con cantidades conocidas de cortisol. Se calculan los valores de la IC50 empleando el programa informático XLFit4 de ajuste de curvas (IDBS).

Los resultados de la inhibición “in vitro” de la 11�-HSD1 causadas por los compuestos representativos de la presente 10 invención se recogen en la tabla siguiente.

Compuesto: Nombre IC50 (μM)

Ejemplo 1: adamantan-2-ilamida del ácido 5-isopropilamino-1-fenil-1H-pirazol4-carboxílico 0,0013

Ejemplo 2: adamantan-2-ilamida del ácido 5-bencilamino-1-fenil-1H-pirazol-4carboxílico 0,014

Ejemplo 3: adamantan-2-ilamida del ácido 1-fenil-5-[(piridin-3-ilmetil)-amino]1H-pirazol-4-carboxílico 0,35

Ejemplo 4: adamantan-2-ilamida del ácido 5-(ciclopropilmetil-amino)-1-fenil-1Hpirazol-4-carboxílico 0,0019

Ejemplo 5: adamantan-2-ilamida del ácido 5-ciclohexilamino-1-fenil-1H-pirazol4-carboxílico 0,0047

Ejemplo 6: adamantan-2-ilamida del ácido 5-ciclobutilamino-1-fenil-1H-pirazol4-carboxílico 0,0076

Ejemplo 7: adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-fenil1H-pirazol-4-carboxílico 0,004

Ejemplo 8: adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2-metil-pirrolidin-1-il)-1-fenil-1Hpirazol-4-carboxílico 0,0013

Ejemplo 9: adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-metil-piperidin-1-il)-1-fenil-1Hpirazol-4-carboxílico 0,003

Ejemplo 10: adamantan-2-ilamida del ácido 5-(bencil-metil-amino)-1-fenil-1Hpirazol-4-carboxílico 0,0091

Ejemplo 11: adamantan-2-ilamida del ácido 5-(metil-fenetil-amino)-1-fenil-1Hpirazol-4-carboxílico 0,0037

Ejemplo 12: adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1-fenil1H-pirazol-4-carboxílico 0,0037

Ejemplo 13: adamantan-2-ilamida del ácido 1-fenil-5-pirrolidin-1-il-1H-pirazol-4carboxílico 0,00055

Ejemplo 14: adamantan-2-ilamida del ácido 5-azepan-1-il-1-fenil-1H-pirazol-4carboxílico 0,001

Ejemplo 15: adamantan-2-ilamida del ácido 5-morfolin-4-il-1-fenil-1H-pirazol-4carboxílico 0,003

Ejemplo 16: adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-hidroximetil-piperidin-1-il)-1fenil-1H-pirazol-4-carboxílico 0,0064

Ejemplo 17: adamantan-2-ilamida del ácido 5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-1fenil-1H-pirazol-4-carboxílico 0,042

Ejemplo 18: adamantan-2-ilamida del ácido 5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-1-fenil-1Hpirazol-4-carboxílico 0,003

Ejemplo 19: adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-1-fenil-1Hpirazol-4-carboxílico 0,0092

Ejemplo 20: adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-1-fenil-1Hpirazol-4-carboxílico 0,013

Ejemplo 21: adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2-hidroxi-propilamino)-1-fenil-1Hpirazol-4-carboxílico 0,041

Ejemplo 22: adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2-hidroxi-etilamino)-1-fenil-1Hpirazol-4-carboxílico 0,021

Ejemplo 23: adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-hidroxi-propilamino)-1-fenil-1Hpirazol-4-carboxílico 0,055

Ejemplo 24: adamantan-2-ilamida del ácido 5-(4-hidroxi-butilamino)-1-fenil-1Hpirazol-4-carboxílico 0,0075

Ejemplo 25: adamantan-2-ilamida del ácido 1-fenil-5-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)amino]-1H-pirazol-4-carboxílico 0,002

Ejemplo 26: adamantan-2-ilamida del ácido 5-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-1fenil-1H-pirazol-4-carboxílico 0,014

Compuesto: Nombre IC50 (μM)

Ejemplo 27: adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-metoxi-propilamino)-1-fenil-1Hpirazol-4-carboxílico 0,0014

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I):

O

5 en la que: R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)n-heterocicloalquilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, -(CH2)nOH, -(CH2)nCH(CH3)OH o -(CH2)nOCH3; o

10 R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones, que contiene el átomo de N, al que R1 y R2 están unidos, y opcionalmente otro heteroátomo elegido entre O y S, dicho anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones está sin sustituir o mono- o di-sustituido por sustituyentes elegidos con independencia entre hidroxi, alquilo inferior y -(CH2)nOH; R3 es uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre H, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior;

15 R4 es hidrógeno, -OH, -NHC(=O)CH3 o -NHS(=O)(=O)CH3; n es el número 1, 2, 3 ó 4; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno y R2 es alquilo inferior, -(CH2)n-cicloalquilo, 20 -(CH2)n-heterocicloalquilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, -(CH2)nOH, -(CH2)nCH(CH3)OH o -(CH2)nOCH3.
3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 2, en el que R1 es alquilo inferior y R2 es alquilo inferior, -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)n-heterocicloalquilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, -(CH2)nOH, -(CH2)n-CH(CH3)OH o -(CH2)nOCH3.
4.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que R1 es metilo.
5.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que R2 es isopropilo, -CH2-fenilo,

-

CH2-piridinilo, -CH2-ciclopropilo, ciclohexilo, ciclobutilo, -CH2CH2-fenilo, hidroxipropilo, hidroxietilo, hidroxibutilo, 30 -CH2-tetrahidrofuranoílo o metoxipropilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones sin sustituir, que contiene el átomo de N, al que R1 y R2 están unidos.

35 7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones sin sustituir, que contiene el átomo de N, al que R1 y R2 están unidos y otro heteroátomo que se elige entre O y S.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos forman un

40 anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones, que contiene el átomo de N, al que R1 y R2 están unidos, dicho anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones está mono- o di-sustituido por hidroxi, alquilo inferior o -(CH2)nOH.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones, que contiene el átomo de N, al que R1 y R2 están unidos, y otro heteroátomo

45 que se elige entre O y S, dicho anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones está mono- o di-sustituido por hidroxi, alquilo inferior o -(CH2)nOH.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y reivindicaciones de 6 a 9, en el que –NR1R2 es

pirrolidinilo, dimetilpirrolidinilo, metilpirrolidinilo, metilpiperidinilo, morfolinilo, dimetilmorfolinilo, azepanilo, 50 hidroximetilpiperidinilo, hidroximetilpirrolidinilo, hidroxipiperidinilo o hidroxipirrolidinilo.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que R3 es hidrógeno o halógeno.
12.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, en el que R3 es hidrógeno. 55
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en el que R4 es hidrógeno, -OH o -NHC(=O)CH3.
14.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en el que R4 es hidrógeno. 60
15.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, elegido entre:

adamantan-2-ilamida del ácido 5-isopropilamino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-bencilamino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 1-fenil-5-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(ciclopropilmetil-amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-ciclohexilamino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-ciclobutilamino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2-metil-pirrolidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-metil-piperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(bencil-metil-amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(metil-fenetil-amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 1-fenil-5-pirrolidin-1-il-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-azepan-1-il-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-morfolin-4-il-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-hidroximetil-piperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2-hidroxi-propilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2-hidroxi-etilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-hidroxi-propilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(4-hidroxi-butilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 1-fenil-5-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; y adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-metoxi-propilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico.
16.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, elegido entre:

adamantan-2-ilamida del ácido 5-isopropilamino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(ciclopropilmetil-amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2-metil-pirrolidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-metil-piperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(metil-fenetil-amino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 1-fenil-5-pirrolidin-1-il-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-azepan-1-il-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-morfolin-4-il-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico; adamantan-2-ilamida del ácido 1-fenil-5-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; y adamantan-2-ilamida del ácido 5-(3-metoxi-propilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico.
17.

Un proceso para la obtención de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16, que

consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula (II) O

R4

N

H

N

Cl

N

R3

(II)

con un compuesto de la fórmula HNR1R2;

o la reacción de un compuesto de la fórmula (III)

O

R1

(III)

con un compuesto de la fórmula (IV)

R4

NH2

(IV) 5 en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12.
18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16 para el uso como sustancia terapéuticamente activa.

10 19. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16 y un vehículo terapéuticamente inerte.
20. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16 para la fabricación de medica

mentos destinados al tratamiento o la profilaxis de la diabetes, obesidad, trastornos de ingestión de comida o dislipi15 demia.
21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16 para el uso como medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, obesidad, trastornos de ingestión de comida o dislipidemia.

20 22. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o la profilaxis de la diabetes de tipo II.
23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16 para el uso como medicamento para el

tratamiento o la profilaxis de la diabetes de tipo II. 25