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ES2415954T3 - Derivados de 6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona y compuestos relacionados como inhibidores de la aldosterona sintasa humana CYP11B2 - Google Patents

Derivados de 6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona y compuestos relacionados como inhibidores de la aldosterona sintasa humana CYP11B2 Download PDF

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ES2415954T3
ES2415954T3 ES09741870T ES09741870T ES2415954T3 ES 2415954 T3 ES2415954 T3 ES 2415954T3 ES 09741870 T ES09741870 T ES 09741870T ES 09741870 T ES09741870 T ES 09741870T ES 2415954 T3 ES2415954 T3 ES 2415954T3
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quinolin
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Rolf W. Hartmann
Ralf Heim
Simon Lucas
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Original Assignee
ElexoPharm GmbH
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): en la que Z representa C>=O, C>=S o SO2; U representa independientemente CR5R6, NR7, O, S, SO o SO2; X representa independientemente CR5R6, NR7, O o S; Y representa independientemente CR5R6, NR7, O o S; A representa CR8R9, C>=O, C>=S, NR10, O, S o SO2; b es 0 o 1; n es 0 o 1; m es 0 o 1.

Description

Derivados de 6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona y compuestos relacionados como inhibidores de la aldosterona sintasa humana CYP11B2
La invención se refiere a derivados de quinolinonas sustituidos con heteroarilo y a compuestos relacionados que inhiben la aldosterona sintasa humana CYP11B2, a composiciones farmacéuticas que contienen estos derivados, y al uso de estos derivados y otros derivados de quinolinona sustituidos con heteroarilo para el tratamiento del hiperaldosteronismo y/o trastornos o enfermedades mediados por 11!-hidroxilasa (CYP11B1).
Las glándulas suprarrenales de los seres humanos se dividen en dos regiones, la médula suprarrenal y la corteza suprarrenal. Esta última segrega una serie de hormonas que se conocen como corticoides y que pertenecen a dos categorías. Los glucocorticoides (principalmente, la hidrocortisona y el cortisol) actúan principalmente sobre el metabolismo de los hidrocarburos y de la glucosa, y pueden retardar secundariamente la curación de las heridas interfiriendo en el proceso inflamatorio y la formación de tejido fibroso. La segunda categoría, los mineralocorticoides, participa principalmente en la retención del sodio y la excreción del potasio. El mineralocorticoide más importante y más eficaz es la aldosterona.
La secreción de aldosterona está regulada por un gran número de señales: las concentraciones plasmáticas de sodio y potasio, y el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) se extiende por una serie de etapas. En este sistema, la renina es secretada por los riñones como respuesta a una presión arterial baja, y la renina libera la angiotensina I a partir de un péptido precursor. A su vez, la angiotensina I se disocia en la angiotensina II, que comprende 8 aminoácidos y es un potente vasoconstrictor. Además, actúa como una hormona de estimulación de la liberación de aldosterona (Weber, K. T. y Brilla y, C. G., “Circulation” 83, 1849-1865 (1991).
La enzima clave de la biosíntesis de los mineralocorticoides, CYP11B2 (aldosterona sintasa), una enzima del citocromo P450 mitocondrial, cataliza la formación del mineralocorticoide más potente, la aldosterona, desde su sustrato esteroideo 11-desoxicorticosterona (Kawamoto, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 89:1458-1462 (1992). El hiperaldosteronismo (concentraciones plasmáticas de aldosterona excesivas) puede participar en la causa y la progresión de cuadros clínicos tales como insuficiencia cardiaca congestiva, fibrosis miocárdica, arritmia ventricular, y estimulación de los fibroblastos cardíacos, hipertrofia cardiaca, hipoperfusión renal e hipertensión (Brilla, C. G., Herz 25, 299-306 (2000). En particular, en el caso de los pacientes que tienen insuficiencia cardiaca crónica o hipoperfusión renal o estenosis de la arteria renal, la acción fisiológica del sistema de renina-angiotensina (RAAS) se reemplaza por la activación fisiopatológica del mismo (Young, M., Funder, J. W., Trends Endocrinol. Metab. 11, 224-226 (2000). La vasoconstricción mediada por la angiotensina Il y la restricción de agua y sodio, causadas por el aumento del nivel de aldosterona, crean un estrés adicional en el miocardio ya afectado. Como un quot;círculo viciosoquot;, produce una mayor reducción de la perfusión renal y un aumento de la secreción de renina. Además, tanto el aumento de los niveles de aldosterona en plasma y angiotensina Il, como la secreción local de la aldosterona en el corazón inducen cambios estructurales fibróticos en el miocardio, generando la formación de una fibrosis miocárdica que conduce a una mayor reducción del rendimiento cardíaco (Brilla, C. G., Cardiovasc. Res. 47, 1-3 (2000); Lijnen, P. y Petrov, V. J. Mol. Cell. Cardiol. 32, 865-879 (2000).
Los cambios estructurales fibróticos se caracterizan por la formación de tejido que se distingue por una cantidad anormalmente elevada de material fibrótico (principalmente cadenas de colágeno). Dichas fibrosis son útiles en algunas situaciones tales como la curación de las heridas, pero pueden ser perjudiciales, por ejemplo, cuando interfieren en la función de los órganos internos. En el caso de la fibrosis miocárdica, las cadenas fibróticas están presentes en el músculo cardíaco y hacen que el músculo se vuelva rígido e inflexible, con el consiguiente deterioro de la función del mismo.
Dado que la tasa de mortalidad de los pacientes que solo sufren insuficiencia cardiaca leve es del 10% al 20%, es muy necesario combatirla por medio de una farmacoterapia adecuada. A pesar de la terapia a largo plazo con glucósidos digitálicos, diuréticos, inhibidores de la ECA o antagonistas de AT Il, los niveles de aldosterona en plasma de los pacientes siguen siendo elevados, y la medicación no tiene efecto sobre los cambios estructurales fibróticos.
Los antagonistas de mineralocorticoides, particularmente los agentes de bloqueo de la aldosterona, ya son objeto de numerosas patentes. Así pues, la espironolactona, un antagonista de mineralocorticoides esteroideos (∀-lactonaacetato de ácido 17-hidroxil-7-#-mercapto-3-oxo-17-#-pregn-4-eno-21-carboxílico) (aldactone®) bloquea los receptores de la aldosterona competitivamente con la aldosterona y, por lo tanto, impide la acción de la aldosterona mediada por los receptores. Los documentos US 2002/0013303, US 6.150.347 y US 6.608.047 describen la administración de la espironolactona para el tratamiento o la profilaxis de trastornos cardiovasculares y la fibrosis miocárdica, a la vez que se mantiene el equilibrio normal entre electrolitos y agua en los pacientes.
En el documento quot;Randomized Aldactone Evaluation Studyquot; (RALES) (Pitt, B. et al., New Engl. J. Med. 341, 709-717 (1999), se ha demostrado impresionantemente que la administración del antagonista de los receptores de la aldosterona, la espironolactona (aldactone®), cuando se usó como un suplemento para el tratamiento básico con inhibidores de la ECA y diuréticos con acción sobre el asa de Henle, fue capaz de generar una mejoría representativa en la tasa de supervivencia de los pacientes con insuficiencias cardiacas graves, ya que inhibió la
acción de la aldosterona en la medida adecuada (Kulbertus, H., Rev. Med. Liege 54, 770-772 (1999). Sin embargo, la aplicación de la espironolactona se vio acompañada de efectos secundarios graves tales como ginecomastia, dismenorrea y dolor pectoral, causados por la estructura esteroidea de la sustancia y las acciones recíprocas resultantes de la misma con otros receptores de esteroides (Pitt, B. et al., New Eng. J. Med. 341, 709-717 (1999); MacFadyen, R. J. et al., Cardiovasc. Res. 35, 30-34 (1997); Soberman, J. E. y Weber, K. T., Curr. Hypertens. Rep. 2. 451-456 (2000).
La mespirenona (15,16-metilen-17-espirolactona) y sus derivados se han considerado una alternativa prometedora a la espironolactona, ya que solo muestran un bajo porcentaje de la acción antiandrogénica de la espironolactona (Losert, W. et al., Drug Res. 36, 1583-1600 (1986); Nickisch, K. et al., J. Med. Chem. 30(8), 1403-1409 (1987); Nickisch, K. et al., J. Med. Chem. 34, 2464-2468 (1991); Agarwal, M. K., Lazar, G., Renal Physiol. Biochem. 14, 217223 (1991). La mespirenona bloquea la biosíntesis de la aldosterona, como parte de una inhibición de la biosíntesis de mineralocorticoides general (Weindel, K. et al., Arzneimittelforschung 41 (9), 946-949 (1991). Sin embargo, la mespirenona, como la espironolactona, inhibe la biosíntesis de la aldosterona solo a concentraciones muy altas.
El documento WO 01/34132 describe procedimientos para el tratamiento, la profilaxis o el bloqueo de los cambios patogénicos que se producen como resultado de lesiones vasculares (restenosis) en mamíferos mediante la administración de un antagonista de aldosterona, en concreto de eplerenona (un antagonista de los receptores de la aldosterona) o estructuras relacionadas, que son parcialmente epoxiesteroideas, pudiendo todas ellas derivar de los 20-espiroxanos.
Los documentos WO 96/40255, US 2002/0123485, US 2003/0220312 y US 2003/0220310 describen procedimientos terapéuticos para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, fibrosis miocárdica o hipertrofia cardiaca mediante el uso de una terapia de combinación con un antagonista de la angiotensina Il y un antagonista del receptor de la aldosterona epoxiesteroideo tal como la eplerenona o la epoximexrenona.
El documento US 2007/0249605 A1 divulga compuestos basados en quinolinona que presentan actividad inhibidora de la prolil-hidroxilasa. El documento WO 2006/113432 A2 se refiere a compuestos útiles para tratar las enfermedades y los trastornos proliferativos celulares mediante la modulación de la actividad de KSP. El documento US 2006/0069098 A1 describe compuestos que tienen acción depresora de la hormona paratiroidea.
El documento WO 2004/018419 A2 divulga quinolinonas de bencimidazol que son útiles para inhibir diversas enzimas. El documento US 4.792.561 se refiere a compuestos útiles para inhibir tanto la tromboxano sintetasa como la AMP cíclico fosfodiesterasa. El documento EP 0 148 623 describe agentes inotrópicos de quinolinona. G. R. Martinez et al., J. Med. Chem. 1992, Vol. 35, 620-628 divulgan 3,4-dihidroquinolinon-2(1H)-onas como inhibidores combinados de la tromboxano A2 sintetasa y la cAMP fosfodiesterasa. C. T. Alabaster et al., describen 2(1H)quinolinonas con actividad estimulante cardiaca. A. S. Bell et al., SYNTHESIS, 1987, Vol. 9, 843-844, divulgan la síntesis directa de 6-piridinil-2-(1H)-quinolinonas mediante la reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio. G. Leclerc et al., J. Med. Chem. 1986, Vol. 29, 2433-2438, describen la síntesis y las relaciones entre estructura y actividad de una nueva clase de derivados de 6-, 7-y 8-piridil-1(1H)-quinolona. El documento WO 2006/092430 A1 divulga inhibidores selectivos de sintasas de corticosteroides humanas. El documento EP 0 527 534 A1 se refiere a quinolinas y azaquinolinas sustituidas unidas por un puente de oximetileno a derivados de fenilo sustituidos útiles como antagonistas de la angiotensina II.
El estudio publicado recientemente EPHESUS (quot;Eplerenone's Heart Failure Efficacy and Survival Studyquot;, 2003) ha podido justificar los resultados del estudio RALES. Complementariamente a la terapia básica aplicada, el primer antagonista selectivo de los receptores de los mineralocorticoides esteroideos, la eplerenona (Inspras®) reduce claramente la morbilidad y la mortalidad en el caso de pacientes con infarto agudo de miocardio y también reduce la aparición de complicaciones, por ejemplo, la disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y la insuficiencia cardiaca (Pitt, B. et al., N. Eng. J. Med. 348, 1390-1382 (2003).
RALES y EPHESUS han demostrado claramente que los antagonistas de la aldosterona proporcionan una opción terapéutica que no se debería subestimar. Sin embargo, su perfil de efectos secundarios exige una búsqueda de sustancias que difieran de la espironolactona en cuanto a estructura y mecanismo de acción. En este caso, los inhibidores no esteroideos de la biosíntesis de mineralocorticoides suponen una alternativa muy prometedora, porque es mejor reducir el aumento patológico de la concentración de aldosterona que bloquear simplemente los receptores de mineralocorticoides. En este contexto, CYP11B2, como enzima clave, podría ser un punto de partida para lograr inhibidores específicos. Una liberación generalizada excesiva de aldosterona y, en particular, la producción de aldosterona cardiaca se podría reducir mediante la inhibición específica de la biosíntesis, lo que a su vez podría reducir los cambios estructurales patológicos en el miocardio.
Los inhibidores selectivos de la aldosterona sintasa podrían ser una prometedora clase de sustancias que, tras un infarto de miocardio, podría potenciar la curación del tejido de miocardio afectado, reduciendo la cicatrización y, por lo tanto, disminuyendo la aparición de complicaciones graves.
La esteroide-11!-hidroxilasa humana, CYP11B1, enzima clave en la biosíntesis de los glucocorticoides en los seres humanos, muestra una homología de más del 93% con la CYP11B2 humana (Kawamoto, T. et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. EE.UU. 89, 1458-1462 (1992); Taymans, S. E. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab 83, 1033-1036 (1998). A pesar de las altas similitudes estructurales y funcionales de estas dos enzimas, sería deseable que las potentes sustancias inhibidoras de la aldosterona sintasa no influyeran en la esteroide-11-!-hidroxilasa. Por otra parte, preferentemente, los inhibidores no esteroideos de la aldosterona sintasa se deberían usar como agentes terapéuticos, ya que cabe
5 esperar un menor número de efectos secundarios sobre el sistema endocrino que con los inhibidores de esteroides. El desarrollo de inhibidores selectivos de CYP11B2 que no influyan en CYP11B1 se ve obstaculizado por el alto grado de homología entre CYP11B1 y CYP11B2.
Además, los inhibidores no deberían interferir con otras enzimas del citocromo P450 (CYP) en cualquier medida considerable.
10 Resumen de la invención
Se ha encontrado que ciertos derivados de quinolinonas sustituidos con heteroarilo y compuestos relacionados son adecuados para la inhibición selectiva de la aldosterona sintasa CYP11B2.
La invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I):
15 en la que
Z representa C=O, C=S o SO2; U representa independientemente CR5R6, NR7, O, S, SO o SO2; X representa independientemente CR5R6, NR7, O o S; A representa CR8R9, C=O, C=S, NR10, O, S o SO2;
20 b es 0 o 1; n es 0 o 1; m es 0 o 1;
con la condición de que no más de uno de entre U, X e Y represent NR7, O o S; y X e Y no representn O ni S, y X o Y solo representn NR7 en una posición vecina a U cuando U represent SO o SO2; 25 en la que, cuando al menos uno de entre n o m no es igual a cero, el enlace entre U y X o U e Y, respectivamente, o X e Y puede ser un doble enlace C=C o C=N;
Het es un sistema de anillo saturado o insaturado que contiene 1 o 2 anillos, y al menos uno de los anillos es aromático y contiene 5 o 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es nitrógeno, y el otro anillo puede ser saturado o insaturado y comprende de 5 a 7 átomos en
30 el anillo; pudiendo contener el sistema de anillo de 1 a 5 heteroátomos adicionales seleccionados de entre el grupo que consiste en N, S y O, con la condición de que no más de dos heteroátomos se seleccionan de entre el grupo que consiste en S y O; y el sistema de anillo puede estar sustituido con de uno a cuatro sustituyentes R11; R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo
35 C3-7, alquilcarbonilo C1-4 y alcoxicarbonilo C1-4, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de uno a tres sustituyentes Ra, siendo Ra seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4 opcionalmente parcial o completamente halogenados, e hidroxilo, nitro y ciano, o puede estar parcial o completamente halogenado con átomos de halógeno independientes;
40 arilalquilo C1-4 y heterociclilalquilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos en el anillo o al menos en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, siendo Rb seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, cuyos restos alquilo pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -NRc2, -CONRc2 y
45 SO2NRc2, en los que Rc se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-4;
R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C5-7, alcoxi C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos con de uno a tres
5 sustituyentes Ra, teniendo Ra los significados indicados anteriormente, o que pueden estar parcial o completamente halogenado con átomos de halógeno independientes; arilalquilo C1-4, arilalquilsulfonilo C0-4, heterociclilalquilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos en el anillo o al menos en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente; halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -NRc2, -CONRc2 y -SO2NRc2, teniendo RC los significados indicados anteriormente;
o
R1 y R2 forman, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo insaturado de cinco a siete miembros que contiene nitrógeno que contiene 1 o 2 enlaces insaturados y, además del átomo de nitrógeno al que está unido el grupo R1, también puede contener un heteroátomo
15 o un grupo que contiene un heteroátomo seleccionado de entre el grupo que consiste en O, S y NR7, y puede estar sustituido con de uno a cuatro sustituyentes R12; R3 y R4 tienen independientemente los significados indicados para R2; R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquiltio C1-4, cuyos restos alquilo pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes; halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -NRc2 y NRcCORd, teniendo Rc los significados indicados anteriormente y siendo Rd seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-4, cuyos restos alquilo pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes, y R5 o R6
25 pueden estar unidos a un átomo de carbono formando parte de un doble enlace; R7 se selecciona de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, que en cada caso pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes Ra, teniendo Ra los significados indicados anteriormente o pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes; y arilalquilo C1-4, que puede estar sustituido en el anillo o al menos en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente; R8 y R9 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4 y alcoxicarbonilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes Ra, teniendo Ra los
35 significados indicados anteriormente, o pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes; halógeno, hidroxilo; arilo, arilalquilo C1-4, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-4, que puede estar sustituido en el anillo o al menos en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente;
o
R8 y R9 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de ciclopropano;
R10
se selecciona de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, que en cada caso puede estar sustituido con de uno a tres sustituyentes Ra, teniendo Ra los significados indicados anteriormente, o puede estar parcial o completamente halogenado
45 con átomos de halógeno independientes; arilo, arilalquilo C1-4, heterociclilo y heterociclilalquilo C1-4, cada uno de los cuales puede estar sustituido en el anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente;
R11
se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C5-7, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes Ra, teniendo Ra los significados indicados anteriormente, o pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes; arilo, heterociclilo, arilalquilsulfonilo C0-4, arilalquilo C1-4 y heterociclilalquilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos en el anillo o al menos en
55 un anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -NRc2, -CONRc2 y -SO2NRc2, teniendo Rc los significados indicados anteriormente; y
R12
se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C5-7, que en cada caso pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes Ra, teniendo Ra los significados indicados anteriormente, o pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes; arilo, heterociclilo, arilalquilo C1-4 y heterociclilalquilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos en el anillo o al menos en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente y, cuando R12 está unido a un átomo de carbono, se selecciona además de entre el grupo que consiste en alcoxi C1-4 opcionalmente parcial o completamente halogenado, hidroxilo, halógeno, nitro, ciano y NRc2, teniendo Rc los significados indicados anteriormente;
5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del hiperaldosteronismo.
La invención se refiere además a los compuestos según lo definido en las reivindicaciones 3, 4 y 13, a estos compuestos para su uso como un agente farmacéutico según lo definido en la reivindicación 14 y a composiciones farmacéuticas según lo definido en las reivindicaciones 15 y 16.
A continuación, se presentan las definiciones de las expresiones químicas usadas en las fórmulas y en los
10 esquemas de fórmulas. En general, las expresiones usadas tienen los significados normalmente reconocidos por el experto en la técnica.
quot;Alquilo C1-4quot; representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o terc-butilo.
quot;Alquenilo C2-4quot; representa un radical alquenilo que contiene de 2 a 4 átomos de carbono tales como vinilo, prop-1en-1-ilo, alilo, isopropenilo, but-(1, 2, o 3)-en-1-ilo o 1-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo o 2-metil-2-propen-1-ilo.
15 quot;Alquinilo C2-4quot; representa etinilo, prop-(1 o 2)-en-1-ilo, but-(1, 2, o 3)-en-1-ilo y 1-metil-2-propin-1 -ilo.
quot;Cicloalquilo C3-7quot; representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
quot;Cicloalquenilo C5-7quot; representa los diversos isómeros de ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
quot;Alcoxi C1-4quot; representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, que está unido al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos de los mismos son metoxi (metiloxi), etoxi
20 (etiloxi), n-propoxi (n-propiloxi) y n-butoxi (n-butiloxi).
quot;Alquiltio C1-4quot; representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de azufre. Los ejemplos de los mismos son metiltio, etiltio, n-propiltio y nbutiltio.
quot;Alquilcarbonilo C1-4quot; representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, que está
25 unido al resto de la molécula a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos de los mismos son acetilo, propionilo, 2metilpropanoílo, butanoílo y pentanoílo.
quot;Alcoxicarbonilo C1-4quot; representa un radical alcoxi C1-4 (o radical alquiloxi) que tiene los significados indicados anteriormente, que está unido al resto de la molécula a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos de los mismos son metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propiloxicarbonilo.
30 quot;Alquilsulfonilo C1-4quot; representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, que está unido al resto de la molécula a través de un grupo sulfonilo (-SO2-).
quot;Ariloquot;, como se usa en la presente memoria, representa radicales carbocíclicos que contienen de 6 a 13 átomos de carbono y que tienen uno o dos anillos, siendo al menos uno de ellos, un anillo aromático de seis miembros unido al resto de la molécula. Los ejemplos de los mismos son fenilo, 1 y 2-naftilo, bifenililo, indanilo, indenilo, 5,6,7,8
35 tetrahidronaft-(1 o 2)-ilo. Se prefiere el fenilo.
quot;Arilalquilo C1-4quot; representa arilo que tiene los significados indicados anteriormente, que está unido a un grupo alcoxi C1-4 que tiene los significados indicados anteriormente, que a su vez está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de los mismos son bencilo, fenetilo y fenilpropilo.
quot;Arilalquilsulfonilo C0-4quot; representa arilo que tiene los significados indicados anteriormente, que bien está
40 directamente unido a un grupo sulfonilo (-SO2-) (C es cero, es decir, no hay presencia de alquilo) o está unido a alquilo C1-4, que está unido al resto de la molécula a través de un grupo sulfonilo.
quot;Heterocicliloquot;, como se usa en la presente memoria, representa sistemas de anillos saturados, parcialmente insaturados, máximamente insaturados y totalmente aromáticos heterocíclicos que tienen uno o dos anillos que tienen cada uno de 5 a 7 miembros en el anillo, que están ligados directamente al resto de la molécula a través de
45 un átomo de carbono o nitrógeno. Los compuestos heterocíclicos pueden contener N, O y S como heteroátomos. El número de heteroátomos varía, pero por lo general no son más de uno o dos átomos de oxígeno o de azufre en el sistema de anillo, mientras que puede haber hasta 8 átomos de nitrógeno.
El ejemplo de heterociclilo saturado que tiene los significados indicados anteriormente son pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, isoxazolidinilo,
50 oxazolidinilo, 1,3-diazepanilo y 1,3-tiazolidinilo.
Los ejemplos de heterociclilo parcialmente insaturado que tienen los significados indicados anteriormente son 2,3dihidropiridilo, 1,2-dihidrofurilo, 1,2-dihidrotienilo, 2,3-dihidrotiazolilo, 2,3-dihidropirrol, 2,3-dihidropiridina, 2,3dihidropirimidina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, indolinilo, cromanilo, 2,3-dihidroindolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalinilo, 4H-2,3-dihidropirido[3,2-b][1,4]oxazinilo y 5,6-dihidroimidazo[1,5-a]piridilo.
Los ejemplos de heterociclilo máximamente insaturado que tienen los significados indicados anteriormente son 2Hpirano, 4H-tiopirano, 2H-cromeno, 4H-1,3-benzotiazina, 4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina y 2H-quinolizinilo.
Los ejemplos de heterociclilo totalmente aromático son furilo, tienilo, 1,3-tiazolilo, 1H-bencimidazolilo, 1-y 2benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, 2,3-bipiridilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ditiazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolilo, isoindolilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piridazinilo, piridilo, pirimido[4,5-c]piridazina, pirimidilo, pirrolinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazinilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo.
Se prefieren particularmente los grupos heterociclilo que tienen un anillo tales como piridilo, piperidilo o morfolino.
quot;Heterociclilalquilo C1-4quot; es un heterociclilo que tiene los significados indicados anteriormente, que está unido a alquilo C1-4 que tiene los significados indicados anteriormente a través de un átomo de carbono o nitrógeno, que a su vez está unido al resto de la molécula.
“Halógeno” representa flúor, cloro, bromo y yodo.
Un alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquiltio, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo y alcoxicarbonilo parcial o completamente halogenado puede ser, por ejemplo, un grupo CF3, un grupo CF3CF2O, un grupo CF3CO, un grupo CICH2 o un grupo Cl3CCH2O.
quot;Hetquot; en la fórmula (I) es un sistema de anillo que incluye 1 o 2 anillos, y al menos uno de los anillos es aromático y contiene 5 o 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es nitrógeno, y el otro anillo puede estar saturado o insaturado y comprende de 5 a 7 átomos en el anillo; pudiendo además contener el sistema de anillo de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S y O, con la condición de que no más de dos heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste en S y O; y el sistema de anillo puede estar sustituido con de uno a cuatro sustituyentes R11, teniendo R11 el significado indicado con referencia a los compuestos de fórmula (I).
Los ejemplos de dichos sistemas de anillo son 1H-bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, 2,3-bipiridilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, ditiazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolilo, isoindolilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piridazinilo, piridilo, pirimido[4,5-c]piridazina, pirimidilo, pirrolinilo, pirrolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazinilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo.
Cuando sea apropiado, se da preferencia a 3-piridilo, 3-piridilo 4-sustituido y/o 5-sustituido, 4-piridilo, 4-isoquinolilo, 1-imidazolilo, 4-imidazolilo y 5-pirimidilo.
El anillo insaturado de cinco a siete miembros que contiene nitrógeno, que puede estar formado por R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, tiene 1 o 2 enlaces insaturados, en concreto, el enlace insaturado del anillo de benceno al que se añade por condensación, y opcionalmente otro enlace insaturado que, por razones de geometría de la unión, no puede ser un triple enlace. El anillo de cinco miembros a siete miembros puede contener además otro heteroátomo o grupo de heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S, N y NR7, pudiendo estar los átomos sustituidos con de uno a tres sustituyentes R12, teniendo R12 el significado indicado con referencia a la fórmula (I).
El anillo es preferentemente un anillo de cinco o seis miembros que tiene uno o dos enlaces insaturados y no contiene ningún heteroátomo adicional.
Los compuestos de fórmula (I) pueden presentar centros quirales (por ejemplo, los carbonos sustituidos con R5 y R6
o R8 y R9 o R12). En este caso, tanto las mezclas de isómeros como los compuestos individuales aislados están dentro del ámbito de la invención.
A continuación, se mencionan las realizaciones preferidas de la invención según lo reivindicado en la reivindicación
1. La referencia a los compuestos de fórmula (I) siempre se debería considerar como incluyente de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una primera realización preferida de la invención, el enlace entre U y X o U e Y o X e Y de los compuestos de fórmulas (I) es un enlace simple.
En una segunda realización preferida, n es 0 o m es 0 en los compuestos de fórmula (I) o en los compuestos de la primera realización preferida.
En una tercera realización preferida, tanto n como m son iguales a 0.
En una cuarta realización preferida, Z denota C=O en los compuestos de fórmula (I) o en los compuestos de las tres primeras realizaciones preferidas.
En una quinta realización preferida, Z representa C=S o -SO2-en los compuestos de fórmula (I) o en los compuestos de las cuatro primeras realizaciones preferidas.
En una sexta realización preferida, R1 representa H o alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o alquilcarbonilo C1-4 en los compuestos de fórmula (I) o en los compuestos de las cinco primeras realizaciones preferidas, y estos grupos pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógenos independientes.
En una séptima realización preferida, R1 y R2 de los compuestos de fórmula (I) o de los compuestos de las seis primeras realizaciones preferidas, junto con los átomos a los que están unidos, representan un anillo insaturado que contiene nitrógeno de cinco a siete miembros que tiene 1 o 2 enlaces insaturados y, además del átomo de nitrógeno al que R1 está unido, también puede contener un heteroátomo o un grupo de heteroátomos seleccionado de entre el grupo que consiste en O, S y NR7, y puede estar sustituido con de uno a cuatro sustituyentes R12, teniendo R12 los significados indicados con referencia a los compuestos de fórmula (I).
En una octava realización preferida, el anillo insaturado que contiene nitrógeno de la séptima realización preferida es un anillo de cinco o seis miembros que tiene uno o dos enlaces insaturados y que no contiene ningún heteroátomo adicional.
En una novena realización preferida, el anillo de la séptima u octava realización no está sustituido o está sustituido con un sustituyente R12, teniendo R12 los significados indicados anteriormente.
Una décima realización preferida de los compuestos de fórmula (I) o los compuestos de la primera, segunda y cuarta a novena realización preferida son compuestos en los que U representa S o CR5R6, en el que R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y alquilo C1-4, X representa CH2 y n es O.
Una undécima realización preferida de los compuestos de fórmulas (I) o los compuestos de las diez primeras realizaciones preferidas comprende compuestos en los que A representa C=O o CR8R9, en el que R8 y R9 representan independientemente el grupo que consiste en H, alquilo C1-4, cicloalquilalquilo C3-7 y arilo, que puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente; o R8 y R9 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de ciclopropano, o A es inexistente, es decir, b es cero.
Una duodécima realización preferida de los compuestos de fórmula (I) o los compuestos de las diez primeras realizaciones preferidas comprende compuestos en los que Het representa 3-piridilo, 4-piridilo, 4-isoquinolinilo, 5pirimidilo, 1-imidazolilo o 4-imidazolilo opcionalmente sustituidos con R11, teniendo R11 el significado indicado anteriormente con referencia a los compuestos de fórmula (I).
En una decimotercera realización preferida, R2 de los compuestos de fórmula (I) o los compuestos de los seis primeras y la décima a duodécima realización preferida, si no está unido a R1 para formar un anillo, representa H; alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 opcionalmente parcial o totalmente sustituido con flúor o cloro; halógeno; o nitro.
En una decimocuarta realización preferida, R3 y R4 de los compuestos de fórmula (I) o los compuestos de las trece primeras realizaciones preferidas representan independientemente H; alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 opcionalmente parcial
o totalmente sustituido con flúor o cloro; halógeno; o nitro.
En una decimoquinta realización preferida, uno de entre R5 y R8 de los compuestos de fórmula (I) o los compuestos de las catorce primeras realizaciones preferidas representa independientemente H y el otro representa H; alquilo C1-4
o alcoxi C1-4 opcionalmente parcial o totalmente sustituido con flúor o cloro; halógeno; o nitro.
En una decimosexta realización preferida, R7 de los compuestos de fórmula (I) o los compuestos de las quince primeras realizaciones preferidas representa H; alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-4 opcionalmente parcial o completamente sustituido con flúor.
En una decimoséptima realización preferida, uno de entre R8 y R9 en los compuestos de fórmula (I) o los compuestos de las dieciséis primeras realizaciones preferidas representa H y el otro representa H; alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 opcionalmente parcial o totalmente sustituido con flúor o cloro; halógeno o hidroxilo; o R8 y R9 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos, ciclopropano.
En una decimoctava realización preferida, R10 de los compuestos de fórmula (I) o los compuestos de las realizaciones preferidas anteriores una a diez y doce a diecisiete representa H; alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 que puede estar parcial o completamente sustituido con flúor; arilo, arilalquilo C1-4, que en cada caso puede estar sustituido en el anillo o, al menos, en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente.
En una decimonovena realización preferida, Het de los compuestos de fórmula (I) o los compuestos de las realizaciones anteriores preferidas una a dieciocho bien no está sustituido o está sustituido con un sustituyente R11, que representa alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 opcionalmente parcial o totalmente sustituido con flúor o cloro; halógeno, hidroxilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, cuyos restos alquilo pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes, halógeno,
5 hidroxilo, nitro, ciano, -NRc2, -CONRc2 y SO2NRc2, en los que Rc se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-4.
En una vigésima realización preferida, el sustituyente R12 de los compuestos de fórmulas (I) o los compuestos de las realizaciones preferidas anteriores siete a dieciocho en las que R1 y R2 forman, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo insaturado que contiene nitrógeno que tiene los significados indicados anteriormente, representa
10 alquilo C1-4 opcionalmente parcial o totalmente sustituido con flúor o cloro y también alcoxi C1-4 opcionalmente parcial
o totalmente sustituido con flúor o cloro, halógeno o hidroxilo cuando R12 está unido a un átomo de carbono.
Las realizaciones preferidas de las reivindicaciones 3 y 4 se exponen en las reivindicaciones dependientes 5 a 12.
Los compuestos particularmente preferidos de la invención según lo reivindicado en la reivindicación 1 son:
5-Piridin-3-il-1,3-dihidroindol-2-ona
15 6-Isoquinolin-4-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona 6-Isoquinolin-4-il-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona 6-Piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-tiona 8-Piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona 8-Nitro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
20 7-Piridin-3-il-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona 8-Cloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-tiona 9-Piridin-3-il-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-il]quinolin-3-ona 8-(5-Metoxipiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona 8-Isoquinolin-4-il-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
25 9-(5-Metoxipiridin-3-il)-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-il]quinolin-3-ona 9-Isoquinolin-4-il-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-il]quinolin-3-ona 8-Piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona 6,6-Dimetil-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona 8-(5-Etoxipiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
30 8-(5-Trifluorometilpiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona 8-(5-Fluoropiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona 8-Imidazol-1-il-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona. 8-Piridin-4-il-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona 8-Pirimidin-5-il-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
35 8-(Piridin-4-carbonil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona 8-(Piridin-3-carbonil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona 8-(5-Fenilpiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona 8-(5-Isopropoxipiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona 8-(1-Imidazol-1-il-etil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
40 8-[5-(4-Fluorofenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona 8-[5-(3-Fluorofenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona 8-[5-(4-Metoxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona 8-[5-(3-Metoxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona 8-[5-(2-Fluorofenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-/)]quinolin-4-ona
45 8-[5-(3-Trifluorometilfenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona 8-[5-(3,4-Difluorofenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona 8-[5-(3-Trifluorornetoxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]-quinolin-4-ona 8-[5-(2-Metoxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
50 y además:
6-Piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona 1-Metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona 6-(5-Metoxipiridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona 6-(5-Metoxipiridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
55 1-Etil-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona 1-Isopropil-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona 8-Cloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona 6-Pirimidin-5-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se describen profármacos de los compuestos de la invención que se convierten in vivo en estos últimos. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que, tras su administración, se modifica mediante una acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis y/o metabolismo, para formar un compuesto de la invención, como es bien conocido por el experto en la técnica. Los profármacos se pueden dividir en dos clases: profármacos bioprecursores
5 y profármacos transportadores, clasificaciones que no se excluyen necesariamente entre sí. En “The Practice of Medicinal Chemistry”, capítulos 31 y 32 (Editor: Wermuth, Academic Press, San Diego, California, 2001), se ofrece una visión general. En general, los profármacos bioprecursores son compuestos inactivos o muestran una actividad inferior a la del correspondiente compuesto medicinal activo, contienen un o más grupos protectores y se convierten en una forma activa mediante metabolización o solvólisis (específicamente hidrólisis). La formación del compuesto medicinal activo a partir del profármaco precursor se puede basar en un procedimiento metabólico o una reacción que puede pertenecer a:
1. Reacciones oxidativas, tales como la oxidación de las funciones alcohol y carbonilo que conducen a funciones de ácido, la hidroxilación de carbonos alifáticos, la hidroxilación de átomos de carbono alicíclicos, la oxidación de átomos de carbono aromáticos, la oxidación de los dobles enlaces carbono-carbono, la oxidación
15 de grupos funcionales que contienen nitrógeno, la oxidación de silicio, fósforo, arsénico y azufre, la Ndesalquilación oxidativa, la O-y S-desalquilación oxidativa, la desaminación oxidativa y otras reacciones oxidativas.
2.
Reacciones reductoras, tales como la reducción de grupos carbonilo, la reducción de grupos alcohólicos y los dobles enlaces carbono-carbono, la reducción de grupos funcionales que contienen nitrógeno y otras reacciones reductoras.
3.
Reacciones que no cambian el estado de oxidación, tales como la hidrólisis de ésteres y éteres, la escisión hidrolítica de los enlaces simples carbono-nitrógeno, la escisión hidrolítica de compuestos heterocíclicos no aromáticos, la hidratación y deshidratación a enlaces múltiples, los nuevos enlaces atómicos derivados de reacciones de deshidratación, la deshalogenación hidrolítica, la eliminación de moléculas de halógeno
25 hidrógeno y otras reacciones de este tipo.
Los profármacos transportadores son compuestos medicinales que contienen un resto de transporte, que mejora, por ejemplo, la absorción y/o la administración localizada en un sitio de acción. Con dicho profármaco transportador, la unión entre el resto transportador y el resto de transporte es preferentemente un enlace covalente si el profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto medicinal y si cada resto de transporte liberado no es significativamente tóxico. En el caso de los profármacos en los que el resto de transporte sirve para mejorar la absorción, la liberación del resto de transporte debe tener lugar de forma rápida. En otros casos, es deseable usar un resto que garantice la liberación lenta, tal como ciertos polímeros o ciclodextrinas. Dichos profármacos transportadores son con frecuencia ventajosos en el caso de sustancias medicinales administradas por vía oral. Los profármacos transportadores se pueden usar, por ejemplo, para lograr uno o más de los siguientes objetivos:
35 aumento de la lipofilia, aumento de la duración de las acciones farmacológicas, aumento de la especificidad de sitio, reducción de la toxicidad y menos efectos secundarios y/o una mejora de la formulación medicinal (por ejemplo, la estabilidad, hidrosolubilidad, supresión de una propiedad organoléptica o fisicoquímica no deseada). Por ejemplo, la lipofilia se puede aumentar mediante la esterificación de los grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipófilos o de grupos de ácidos carboxílicos con alcoholes, por ejemplo, alcoholes alifáticos, según lo descrito en Wermuth, “The Practice of Medicinal Chemistry”, Capítulos 31 y 32, Editor: Wermuth, Academic Press, San Diego, California, 2001.
Los ejemplos de profármacos son, por ejemplo, ésteres de ácidos carboxílicos libres y derivados de S-acilo y O-acilo de tioles, alcoholes o fenoles, en los que el acilo es un grupo R-C(O)-. Se prefieren los derivados de éster farmacéuticamente aceptables que se convierten en el ácido carboxílico precursor en condiciones fisiológicas, por ejemplo. ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres
45 de alquilo inferior monosustituidos o disustituidos tales como ésteres de ∃-(amino, mono-o di-alquilamino inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior)-alquilo inferior, ésteres de #-(alcainoiloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior o dialquilaminocarbonilo inferior)-alquilo inferior, tales como el éster de pivaloiloximetilo. Además, las aminas se pueden enmascarar como derivados sustituidos de arilcarboniloximetilo, que son escindidos in vivo por esterasas para liberar la sustancia medicinal libre y formaldehído, según lo descrito, por ejemplo, en Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989). Además, las sustancias medicinales que contienen un grupo NH ácido, tales como imidazol, imida e indol, se pueden enmascarar con, entre otras cosas, grupos N-aciloximetilo (véase Bundgaard, “Design of Prodrugs”, Elsevier (1985). Los grupos hidroxilo se pueden enmascarar como ésteres y éteres.
Los compuestos de la presente invención, incluyendo las sales de los mismos, se pueden obtener en forma de sus hidratos o incluir otros disolventes tales como los usados para la cristalización de los mismos.
55 Los compuestos de la invención poseen valiosas propiedades farmacológicas, debido a que son inhibidores de la aldosterona sintasa. Como se ha indicado anteriormente, la aldosterona sintasa (CYP11B2) es una enzima del citocromo P450 mitocondrial que cataliza las tres etapas finales de la producción de aldosterona en la corteza suprarrenal, es decir, la conversión de 11-desoxicorticosterona en aldosterona. Se ha demostrado que la aldosterona sintasa se expresa en todos los tejidos cardiovasculares, tales como el corazón, en el cordón umbilical, en las arterias mesentéricas y pulmonares, en la aorta, en el endotelio y en las células vasculares. Por otra parte, la
expresión de la aldosterona sintasa está estrechamente correlacionada con la producción de aldosterona en las células. Se ha encontrado que el aumento de la actividad de la aldosterona o la concentración de aldosterona provoca una diversidad de enfermedades tales como insuficiencia cardiaca congestiva, fibrosis cardiaca o miocardiaca, insuficiencia renal, hipertensión o arritmia ventricular.
Por consiguiente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento del hiperaldosteronismo.
Como inhibidores de la aldosterona sintasa, los compuestos de la invención son, por tanto, también útiles para su uso en la profilaxis, el retraso de la progresión o la terapia de enfermedades o cuadros clínicos que responden a una inhibición de la aldosterona sintasa o se caracterizan por una actividad anómala de la aldosterona sintasa. Entre ellos, se incluyen hipopotasemia, hipertensión, insuficiencia renal, particularmente, la insuficiencia renal crónica, restenosis, aterosclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, inflamación, aumento de la formación de colágeno, fibrosis tal como fibrosis cardiaca o miocardiaca, remodelación tras hipertensión, disfunción endotelial y/o edema. Los compuestos de fórmula (I) también se consideran preferentemente en forma de sustancias medicinales para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, fibrilación ventricular, síndrome de infarto postmiocardiaco y enfermedades cardíacas coronarias.
Otro aspecto de la invención se refiere a preparaciones o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La preparación farmacéutica se puede formular para las vías de administración específicas, tales como la administración oral, la administración parenteral y la administración rectal. Además, las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar en forma sólida, incluyendo cápsulas, comprimidos, nódulos, gránulos, polvos y supositorios, o en forma líquida, como soluciones, suspensiones o emulsiones. Las preparaciones farmacéuticas se pueden someter a procedimientos farmacéuticos convencionales tales como la esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes de deslizamiento o agentes de tamponamiento y también adyuvantes tales como agentes conservantes, agentes estabilizantes, agentes, emulsionantes, humectantes y tampones.
Preferentemente, las preparaciones farmacéuticas están en forma de comprimidos y cápsulas de gelatina que contienen el principio activo junto con diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; agentes de deslizamiento, por ejemplo, dióxido de silicio, talco, ácido esteárico, sus sales de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; en el caso de comprimidos, también agentes aglutinantes como, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea, también agentes de desintegración del comprimido, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o absorbentes, agentes estabilizantes, agentes conservantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes y agentes edulcorantes.
Los comprimidos pueden estar recubiertos con una película o provistos de una cubierta gastrorresistente y comprender un material de liberación lenta tal como monoestearato de glicerol o diestearato de glicerol.
Las preparaciones inyectables son preferentemente soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se producen ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas preparaciones pueden estar esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, solubilizantes, sales para la regulación de la presión osmótica y/o tampones. Contienen aproximadamente del 0,1% al 75%, preferentemente aproximadamente del 1% al 50% del principio activo.
Las preparaciones adecuadas para una aplicación transdérmica comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de la invención junto con un excipiente, preferentemente un disolvente absorbible farmacológicamente aceptable, con el fin de mejorar la administración transdérmica. Los dispositivos transdérmicos adecuados son todos los tipos de yeso. Otras preparaciones para una aplicación tópica en la piel o en los ojos, o en las vías respiratorias, comprenden soluciones acuosas, suspensiones, pomadas, cremas, geles y formulaciones pulverizables para, por ejemplo, la administración en aerosol.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en las preparaciones farmacéuticas anhidras, ya que el agua puede acelerar la degradación de algunos compuestos.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención puede variar aproximadamente de 0,1 a 500 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 1 a 100 mg/kg, dependiendo de la vía de administración. La cantidad de principio activo administrado, es decir, la dosis usada, depende del tipo y de la gravedad de la enfermedad que se esté tratando, del procedimiento de administración y del tratamiento empleado, además de la edad y la constitución del paciente, y será ajustada por el médico que se encuentre al cargo, de acuerdo con los conocimientos médicos generales, para adaptase a la situación dada.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención bien solo o junto con otro agente terapéutico en la dosis adecuada. Dichos agentes terapéuticos comprenden, por ejemplo, principios activos para combatir la obesidad, tales como orlistat, fármacos antihipertensivos, agentes inotrópicos y agentes hipolipidémicos, por ejemplo, diuréticos con acción sobre el asa de
Henle tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) tales como benacepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana Na-K-ATPasa tales como digoxina; inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP); (inhibidores ECA/NEP tales como omapatrilato, sampatrilato y fasidotril; bloqueadores del receptor de la angiotensina Il (ARB) tales como candesartano, eprosartano, irbesartano, losartano, telmisartano y valsartano, particularmente valsartano; bloqueadores de los !-receptores tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos tales como digoxina, dobutamina y milrinona; inhibidores de renina tales como aliskiren y remikiren; bloqueadores de los canales de calcio tales como amlodipino, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; e inhibidores de la 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa tales como lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, delvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina. Un compuesto de la presente invención se puede administrar simultáneamente con, antes de o después del otro principio activo, bien separado del mismo por una vía de administración diferente o junto con el mismo en la misma formulación farmacéutica.
Además, la administración puede tener lugar de forma simultánea, por separado o consecutivamente.
Más adelante, se explica la preparación de los compuestos de la invención.
Se usan las siguientes abreviaturas:
Ac acetilo BINAP 2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilo Bn bencilo Boc terc-butoxicarbonilo Bz benzoílo DIBAL hidruro de diisobutilaluminio DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido dppf difenil-fosfinferroceno Et etilo h horas iPr isopropilo LDA diisopropilamida de litio LHMDS hexametildisilazano de litio mCPBA ácido meta-cloroperbenzoico Me metilo min minutos Ms metanosulfonilo %w microondas NBS N-bromosuccinimida NMP N-metil-2-pirrolidona Pd2(dba)3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) Pd(dppf)Cl2 [1.1’-bis(difenilfosfin)ferroceno]dicloropaladio (II) Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) GP grupo protector Ph fenilo Pr propilo Rf factor de retención
t.a. temperatura ambiente
p.f. punto de fusión Tf trifluorometanosulfonilo Tf2NPh N-feniltrifluorometanosulfonimida THF tetrahidrofurano W vatios
En los Esquemas 1-19, R tiene, en conjunto, los significados de R3 y R4 de la fórmula (I) anterior en las posiciones indicadas en la misma. R' representa, en conjunto, R5 y R6 en el sentido de CR5R6 en U, X e Y de la fórmula (I). Rquot;' de Het-B(OR'quot;) representa preferentemente H. R1 y R2 tienen los mismos significados indicados con referencia a la fórmula (I). Het de los Esquemas 1-19 es como se ha definido en la fórmula (I).
Los compuestos de estructura general (I) que tienen una estructura central de quinolinona o de quinolintiona se pueden producir a partir de anilinas de acuerdo con el Esquema 1. Con este propósito, primero se lleva a cabo la acilación usando un cloruro de ácido ∃-clorocarboxílico en acetona (Etapa a) seguida de una alquilación intramolecular de Friedel Crafts en una mezcla fundida de AlCl3/NaCl a 150 ºC (Etapa b). A continuación, se lleva a cabo la introducción de un grupo saliente adecuado, bien a través de la formación de un triflato (Etapa c) o mediante la bromación regioselectiva por medio de NBS (Etapa d). La etapa intermedia central resultante puede ser
derivatizada por N-alquilación (Etapa g) y/o sustitución electrófila en el compuesto aromático (Etapa e). Los compuestos diana se obtienen mediante el acoplamiento cruzado catalizado por un metal de transición (por ejemplo, acoplamiento de Suzuki) (Etapa f) y se pueden derivatizar con reactivo de Lawesson (Etapa h) para formar los correspondientes análogos de tio.
El 4-aminofenoles sustituidos usados para la síntesis de acuerdo con el Esquema 1 están disponibles en el mercado cuando R denota 2-Me [CAS: 2835-96-3], 3-Me [CAS: 2835-99-6], 2-iPr [CAS: 16750-66-6], 3-iPr [CAS: 82744-61-6], 3-Pr [CAS: 226084-99-7], 3-Et [CAS: 61638-00-4], 2-F [CAS: 399-96-2], 3-F [CAS: 399-95-1], 2-Cl [CAS: 3964-52-1], 3-Cl [CAS: 17609-80-2], 2-OH [CAS: 13047-04-6], 3-OH [CAS: 34781-86-7], 2-OMe [CAS: 52200-90-5], 3-OMe [CAS: 61638-01-5].
Se pueden sintetizar otros 4-aminofenoles sustituidos de acuerdo con las instrucciones de síntesis descritas en la bibliografía cuando R denota 3-Et [CAS: 61638-00-4], J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 308-11; 2-Et [CAS: 178698-889], 2-Pr [CAS: 855397-55-6], US 2533203; 2-CF3 [CAS: 1535-76-8], 3-CF3 [CAS: 445-04-5], WO 2007097937, J. Org. Chem. 1962, 27, 4660-2; 2-OEt [CAS: 55483-70-0], 3-OEt [CAS: 139444-58-9], J. Am. Chem. Soc. 1919, 41, 145072; 2-OPh [CAS: 669092-25-5], J. Org. Chem. 1950, 15, 1108-12; 3-OPh [CAS: 669092-27-7], US 2525515; 2-OBn [CAS: 25 106131-28-6], J. Med. Chem. 1995, 38, 4157-60; 2-Ciclopropilo [CAS: 947607-29-6], WO2007097937.
Las anilinas sustituidas usadas para la síntesis de acuerdo con el Esquema 2 están disponibles en el mercado cuando R denota 2-Me [CAS: 95-53-4], 3-Me [CAS: 108-44-1], 2-Et [CAS: 578-54-1], 3-Et [CAS: 587-02-0], 2-Pr [CAS: 1821-39-2], 2-iPr [CAS: 649-28-7], 3-iPr [CAS: 5369-16-4], 2-CF3 [CAS: 88-17-5], 3-CF3 [CAS: 98-16-8], 2-Bn [CAS: 28059-64-5], 3-Bn [CAS: 61424-26-8], 2-Ciclopropilo [CAS: 3158-73-4], 3-Ciclopropilo [CAS: 485402-64-0], 2-F [CAS: 348-54-9], 3-F [CAS: 372-19-0], 2-Cl [CAS: 95-51-2], 3-Cl [CAS: 108-42-9], 2-OH [CAS: 95-55-6], 3-OH [CAS: 591-27-5], 2-OMe [CAS: 90-04-0], 3-OMe [CAS: 536-90-3], 2-OEt [CAS: 94-70-2], 3-OEt [CAS: 621-33-0], 2-OPh [CAS: 2688-84-8], 3-OPh [CAS: 3586-12-7], 2-SPh [CAS: 1134-94-7], 2-NH2 [CAS: 95-54-5], 3-NH2 [CAS: 10845-2]. Se pueden sintetizar otras anilinas sustituidas de acuerdo con las instrucciones de síntesis descritas en la bibliografía cuando R denota, por ejemplo, 3-SPh [CAS: 3985-12-4], J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2180-81.
Esquema 1
Esquema 1: a) Cloruro de ácido ∃-Clorocarboxílico, acetona, 60 ºC; b) AlCl3, NaCl, 150 ºC; c) Tf2O, CH2Cl2, piridina, 0 ºC o: Tf2NPh, K2CO3, THF, %w. 120 ºC (cuando X' es OTf); d) NBS, DMF, 0 ºC (cuando X' es Br); e) R2 insertable como electrófilo, por ejemplo, N-clorosuccinimida, DMF, 65 ºC (cuando R2 es Cl) o: HNO3/H2SO4 (cuando R2 es NO2); f) Het-B(ORquot;)2, Pd(PPh3)4, Na2CO3, tolueno/etanol/agua, 100 ºC o: Pd(PPh3)4, NaHCO3, DMF/agua, %w, 150 ºC; g) R1 -Br o R1 -I (en el que R1 es alquilo), DMF o THF, base (por ejemplo, K2CO3 o NaH), de t.a. a 65 ºC; h) reactivo de Lawesson, tolueno, 120 ºC. (m es 0, 1 o 2).
La síntesis de las pirrolo-o pirido-quinolinonas o pirrolo-o pirido-tionas (Esquema 2) a partir de indolinas (n = 1) o tetrahidroquinolinas (n = 2) se lleva a cabo de una manera análoga. Con este fin, en este caso también se lleva a cabo en primer lugar la acilación usando un cloruro de ácido ∃-clorocarboxílico en acetona (Etapa a) seguida de una alquilación intramolecular de Friedel Crafts en una mezcla fundida de AlCl3/NaCl a 150 ºC (Etapa b). La bromación
con NBS en DMF a 0 ºC produce selectivamente el producto para-sustituido (Etapa c). Este se puede convertir en un éster de ácido borónico mediante la reacción con bis(pinacolato)diborona bajo catálisis de paladio (Etapa d). Entonces, se introduce el heterociclo mediante acoplamiento de Suzuki (Het) (Etapa e), bien mediante la reacción del bromuro con un ácido borónico heterocíclico o mediante reacción del éster de ácido borónico con un haluro o triflato heterocíclico. Los compuestos oxo resultantes se pueden derivatizar en los correspondientes análogos tio con el reactivo de Lawesson (Etapa f).
Las indolinas sustituidas usadas para la síntesis de acuerdo con el Esquema 2 (n = 1) están disponibles en el mercado cuando R denota H [CAS: 496-15-1], 4-Me [CAS: 62108-16-1], 4-CF3 [CAS: 905274-07-9], 4-F [CAS: 552866-98-5], 4-CN [CAS: 885278-80-8], 4-Cl [CAS: 41910-64-9], 4-Br [CAS: 86626-38-2], 4-OH [CAS: 85926-99-4], 4-OMe [CAS: 7555-94-4], 4-OEt [CAS: 220657-56-7], 4-OPh [CAS: 930790-14-0], 4-NH2 [CAS: 52537-01-6], 4-CO2H [CAS: 175647-03-7], 4-NO2 [CAS: 84807-26-1], 6-Me [CAS: 86911-82-2], 6-Et [CAS: 162716-49-6], 6-Pr [CAS: 172078-24-6], 6-CF3 [CAS: 181513-29-1], 6-F [CAS: 2343-23-9], 6-CN [CAS: 15861-35-5], 6-Cl [CAS: 52537-00-5], 6-Br [CAS: 63839-24-7], 6-OMe [CAS: 7556-47-0], 6-OPh [CAS: 930791-17-6], 6-NH2 [CAS: 15918-79-3], 6-CO2H [CAS: 15861-37-7], 6-NO2 [CAS: 19727-83-4] o 6-iPr [CAS: 122299-59-6].
Se pueden sintetizar otras indolinas sustituidas (n = 1) de acuerdo con las instrucciones de síntesis descritas en la bibliografía cuando R denota, por ejemplo, 4-Et [CAS: 127693-34-9], Arch. Pharm. 1990, 323,145-155; 6-Pr [CAS: 172078-24-9], WO 9523141; 6-OH [CAS: 4770-37-0], US 5256799, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4565-68; 6-OEt [CAS: 37865-90-0], Heterocycles 1998, 48, 2481-84; 6-OiPr [CAS: 37865-92-2], DE 2843192; 4-F [CAS: 552866-985], Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3105-09; 4-OPh [CAS: 930790-14-0], US 2007072897; o 6-OPh [CAS: 930791-17-6], US 2007072897.
Otros indolinas sustituidas (n = 1) se pueden producir mediante reducción regioselectiva del anillo heterocíclico de cinco miembros de los indoles sustituidos correspondientemente con reactivos de hidruro de boro tales como NaBH4
o NaBH4CN acuerdo con las instrucciones de síntesis descritas en la bibliografía (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3105-09; J. Med. Chem. 2004, 47, 5451-66; Synth. Commun. 1983, 13, 489-93; Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 2005-21; Chem. Commun. (Cambridge, RU) 2005, (29), 3664-66).
Las tetrahidroquinolinas sustituidas usadas para la síntesis de acuerdo con el Esquema 2 (n = 2) se encuentran disponibles en el mercado cuando R denota H [CAS: 635-46-1], 5-iPr [CAS: 777013-12-4], 5-CN [CAS: 939758-722]. 5-CF3 [CAS: 939758-74-4], 5-CO2H [CAS: 114527-54-7], 5-NH2 [CAS: 36887-98-6], 5-F [CAS: 345264-61-1], 7-Me [CAS: 58960-03-5], 7-iPr [CAS: 746560-03-5], 7-CF3 [CAS: 450-62-4], 7-CN [CAS: 939758-76-6], 7-CO2H [22048-88-0], 7-NO2 [CAS: 30450-62-5], 7-NH2 [CAS: 153856-89-4], 7-OH [CAS: 58196-33-1], 7-F [CAS: 939758-755].
Es posible sintetizar otras tetrahidroquinolinas sustituidas (n = 2) de acuerdo con las instrucciones de síntesis descritas en la bibliografía cuando R denota, por ejemplo, 5-NO2 [CAS: 39217-91-9], WO 2007052843, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4533-36; 5-OH [CAS: 61468-43-7], WO 2003011862, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4565-68; 5-OMe [CAS: 30389-37-8], JP 55040616, Chemistry & Industry (Londres) 1970, 45, 1435; 5-OPh [CAS: 860204-04-2] yakugaku Zasshi 1952, 72, 905-08; 5-Cl [CAS:72995-16-5], JP 55040616, US 2004116388; 5-Br [CAS: 114744-502], New Journal of Chemistry 1987, 11, 605-09; 7-OMe [CAS: 19500-61-9], US 5696133, US 5696130, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 387-90; 7-OPh [CAS: 874498-69-8] yakugaku Zasshi 1952, 72, 905-08; 7-Cl [CAS: 90562-359], US 2004116388; 7-Br [CAS: 114744-51-3], New Journal of Chemistry 1987, 11, 605-09, WO 9902502.
Se pueden producir otras tetrahidroquinolinas sustituidas (n = 2) mediante la reducción regioselectiva del anillo 6 heterocíclico de quinolinas apropiadamente sustituidas. Los sistemas de reducción preferentemente usados para este propósito son hidruros de hidrógeno o de boro elementales usados junto con un catalizador de metal de transición tal como Pd, Pt, In, Ni, Rh (Organic & Biomolecular Chemistry 2006, 4, 2529-31; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2125-35; Synlett 2004, (15), 2827-29; J. Org. Chem. 2004, 69, 2871-73; Advanced Synthesis & Catalysis 2003, 345, 275-79; Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2763-66; Synlett 1998, (9), 1029-30).
Esquema 2: a) cloruro de ácido ∃-clorocarboxílico, acetona, 60 ºC; b) AlCl3, NaCl, 150 ºC; c) NBS, DMF, 0 ºC; d) bis(pinacolato)diborano, Pd(dppf)Cl2, DMSO, 80 ºC; e) Het-B(OH)2 o Het-I o Het-Br o Het-OTf (teniendo Het el 5 significado indicado para la fórmula (I), Pd(PPh3)4, Na2CO3, tolueno/etanol/agua, 100 ºC o: Pd(PPh3)4, NaHCO3. DMF/agua, %w. 150 ºC; f) Reactivo de Lawesson, tolueno, 120 ºC (m = 0, 1 o 2; n = 1, 2 o 3).
En particular, se pueden producir piridinas 3,5-disustituidas que portan además de la estructura central de pirrolo-o pirido-quinolinona o pirrolo-o pirido-tiona, otro sustituyente hibridado sp2 (por ejemplo, arilo, heteroarilo) de acuerdo con el Esquema 3. En este caso, la secuencia de reacción se lleva a cabo a través de dos acoplamientos de Suzuki
10 consecutivos (Etapas A y B). Los compuestos oxo resultantes se pueden derivatizar en los correspondientes análogos de tio con el reactivo de Lawesson (Etapa c).
Esquema 3
Esquema 3: a) 3,5-dibromopiridina, Pd(PPh3)4, Na2CO3, tolueno/etanol/agua, 85 ºC; b) Ar-B(OH)2 (en el que Ar
15 denota un radical unido al carbono hibridado sp), Pd(PPh3)4, Na2CO3, tolueno/etanol/agua, 100 ºC; c) Reactivo de Lawesson, tolueno, 120 ºC. (m = 0, 1 o 2; n = 1, 2 o 3).
Como se representa en el Esquema 4 o Esquema 5, se producen pirrolo-o pirido-quinolinonas o pirrolo-o piridotionas en las que el heterociclo está ligado a la estructura central a través de un enlazador de alquilo o alcanoílo. Los compuestos de partida usados son las fases intermedias tricíclicas descritas en el Esquema 2.
20 En el caso de los 1-imidazoles (Esquema 4), en primer lugar se introduce un sustituyente de alquilcarbonilo o arilcarbonilo mediante acilación selectiva de Friedel Crafts (Etapa a), seguida de la reducción con NaBH4 en metanol (Etapa b). Luego se introduce el heterociclo mediante la reacción con tionil-bis-imidazol en THF (Etapa c). Los compuestos oxo resultantes se pueden derivatizar en los correspondientes análogos de tio con reactivo de Lawesson (Etapa d). En este esquema, R’’ representa R8 o R9 en el significado de A = CR8R9 de la fórmula (I).
25 Esquema 4
Esquema 4: a) R'-COCI (en el que R' denota alquilo, arilo o heteroarilo), CH2Cl2, t.a.; b) NaBH4, metanol, 0 ºC; c) tionil-bis-imidazol, THF, t.a.; d) Reactivo de Lawesson, tolueno, 120 ºC (m = 0, 1 o 2; n = 1, 2 o 3).
En la síntesis de otros compuestos heterocíclicos de estructura general (I) (Esquema 5), la introducción del
30 heterociclo se lleva a cabo mediante acilación de Friedel Crafts (Etapa a). Luego se pueden derivatizar los compuestos dioxo resultantes para formar alcoholes secundarios o terciarios mediante reducción o la reacción de Grignard (etapa b) y la posterior reducción a los alcanos (Etapa d), y también mediante tionación con el reactivo de
35 Lawesson (Etapa c). En este esquema, R' representa R8 o R9 en el significado de A = CR8R9 de la fórmula (I).
Esquema 5
NaBH4, AlCl3, THF, 60 ºC o: Me3SiCl, Nal, CH3CN, 65 ºC o: H2, Pd/C, THF o metanol/H2SO4, de t.a. a 60 ºC o: Zn, HCO2H/etanol o HCl, de t.a. a 80 ºC o: N2H4, KOH, dietilenglicol, 170 ºC (m = 0, 1 o 2; n = 1, 2 o 3).
Los compuestos de carbonilo obtenidos tras la introducción del heterociclo mediante acilación de Friedel Crafts (Etapa a, Esquema 5) se pueden convertir en los correspondientes derivados de ciclopropilo en otra derivatización que incluye la olefinación de Wittig seguida de una ciclopropanación mediante la reacción de Simmons Smith (Esquema 5a).
Esquema 5a
Esquema 5a: a) Ph3P=CH2 (preparado a partir de [Ph3P-CH3]+ Br-y n-BuLi) CH2Cl2, t.a.; b) ZnEt2, CH2I2, tolueno, 60 ºC (m = 0, 1 o 2).
La síntesis de otros compuestos de la presente invención que tienen una estructura de pirrolo-o pirido-quinolinona o una estructura de pirrolo-o pirido-tiona y una estructura de dióxido de indol de tiadiazina (Esquema 6) comienza a partir de indolinas sustituidas con ciano o cianoalquilo (n = 1) o tetrahidroquinolinas (n = 2 ) mediante reducción (Etapa a) seguida de la ciclación con la introducción de un grupo SO2 (Etapa b) o un grupo CO (Etapa c). A esto, le sigue, para la producción de las pirrolo-o pirido-quinolinonas o pirrolo-o pirido-tionas, la secuencia de síntesis descrita que consiste en bromación, acoplamiento de Suzuki, derivatización nucleófila del nitrógeno de la quinazolina y tionación usando el reactivo de Lawesson (Etapas d a g). En este esquema, R7 tiene el significado indicado con referencia a los compuestos de fórmula (I).
La indolina sustituida con ciano (n = 1, m = 0, R' = H, R = H) usada para la síntesis de acuerdo con el Esquema 6 se sintetiza de acuerdo con las instrucciones de síntesis descritas en la bibliografía: [CAS: 115661-82-0], US 5380857, EP 257583. Se sintetizan otras 7-cianoindolinas sustituidas (n = 1, m = 0, R' = H) de acuerdo con las síntesis descritas en la bibliografía para el Esquema 2 a partir de los indoles correspondientemente sustituidos cuando R denota, por ejemplo, 4-OMe [CAS: 389628-45-9], WO 2002004440, US 2003069245; o R denota 4-F [CAS: 31333733-6], disponible en el mercado; o R denota 6-NO2 [CAS: 354807-15-1], Heterocycles 2001, 55, 1151-59.
Se sintetizan otras 7-cianoalquilindolinas sustituidas (n = 1, m = 1, R' = 0) mediante la reducción regioselectiva de los correspondientes indoles disponibles en el mercado de acuerdo con las síntesis descritas en la bibliografía para el Esquema 2 cuando, por ejemplo: R denota H [CAS: 8299-98-2], R denota 4-F [CAS: 1000516-43-7] o R denota 4-OMe [CAS: 1000558-59-7]. La 7-aminoindolina [CAS: 2759-12-8] y la 7-metilaminoindolina [CAS: 2580-93-0], (J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 4061-68) se convierten directamente de acuerdo con las Etapas b y c.
Las tetrahidroquinolinas sustituidas con 8-alquilamino usadas en las Etapas b y c de acuerdo con el Esquema 6 (n = 2, R, R' = H, m = 0, CAS: 148287-05-2) y (n = 2, R, R' = H, m = 1, CAS: 148287-05-3) se encuentran disponibles en el mercado o se pueden obtener mediante las síntesis descritas en la bibliografía (FR 2675801, J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 4061-68).
Esquema 6: a) LiAlH4, THF o Et2O, de t.a. a 65 ºC o BH3&THF, THF; b) H2NSO7NH2, piridina, de 50 ºC a 150 ºC; c) ClCO2M o: trifosgeno, THF; d) NBS, DMF, 0 ºC; e) Het-B(OR)2, Pd(PPh3)4, Na2CO3, tolueno/etanol/agua, 100 ºC o:
5 Pd(PPh3)4, NaHCO3, DMF/agua, %w, 150 ºC; f) R7-Br o R7-I (en el que R7 es alquilo), DMF o THF, base (por ejemplo, K2CO3 o NaH), de t.a. a 65 ºC; g) Reactivo de Lawesson, tolueno, 120 ºC, (m = 0 o 1; n = 0, 2 o 3; R7 tiene los significados indicados con referencia a la fórmula (I).
La síntesis de las oxazino-indolonas u oxazino-quinolinonas (Esquema 7) se lleva a cabo de una manera similar partiendo de indolinas (n = 1) o tetrahidroquinolinas (n = 2) sustituidas con carboxi. Tras la reducción en el alcohol
10 partiendo del compuesto de carbonilo (cetona o aldehído), en el que R’ es alquilo o H respectivamente) o el compuesto de carboxilo (ácido carboxílico o carboxilato, en el que R' es OH u OMe u OEt respectivamente) por medio de un agente reductor adecuado (por ejemplo, NaBH4, BH3, THF o LiAlH4) o una reacción de Grignard con un compuesto de carbonilo (cetona o aldehído, en el que R’ es alquilo o H) (toda la Etapa a), tiene lugar la secuencia de síntesis anteriormente mencionada (Etapas b a e).
15 Las indolinas sustituidas con 8-carboxi (n = 1, m = 0) usadas para la síntesis de acuerdo con el Esquema 7 se encuentran disponibles en el mercado cuando R = H, R' = H [143262-21-9] o R = 6-F, R' = H [603310-02-7], R = H, R' = Me [104019-19-4] o R = H, R' = OMe [112106-91-9]. La 8-carboxi-indolina (R = H, R' = OH, CAS: 15861-40-2) se puede obtener de acuerdo con las instrucciones de síntesis descritas en la bibliografía (WO 2003103398, J. Med. Chem. 1996, 39, 4692-03). Las indolinas sustituidas con 8-carboxi extendidas por un grupo metileno (n = 1, m = 1)
20 se obtienen, en el caso de ácido carboxílico (R' = OH, R = H, CAS: 2580-92-9) y del correspondiente metiléster (R' = OMe, R = H, CAS: 7633-52-5) mediante la síntesis descrita en la bibliografía (J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 4061-68). El correspondiente compuesto ceto (R = H, R' = Me, CAS: 7633-52-5) se encuentra disponible en el mercado.
Las tetrahidroquinolinas sustituidas con 8-carboxi usadas para la síntesis de acuerdo con el Esquema 7 (n = 2, m = 0) se pueden obtener mediante síntesis descritas en la bibliografía: R' = H, R = H [CAS: 69906-07-6], Synthesis
25 1979, 2, 99-100; R' = OMe, R = H [CAS: 477532-02-8], WO 2003022785, J. Org. Chem. 2002, 67, 7890-93; R' = OMe, R = 5-F [CAS: 928839-61-6], WO 2007028789; R' = OMe, R = 5-Br [CAS: 928839-65-0], WO 2007028789. El compuesto ceto (R' = Me, R = H, CAS: 890093-80-8) se encuentra disponible en el mercado, al igual que la tetrahidroquinolina sustituida con 8-carboxi ampliada con un grupo metileno (n = 2, m = 1, R' = OH, R = H, CAS: 933727-44-7).
Esquema 7: a) LiAlH4 o NaBH4, disolvente (por ejemplo, THF, Et2O o MeOH), de t.a. a 65 ºC o BH3-THF, THF (cuando R' es H, OH, OMe o OEt) o: R'MgX, THF, 0 ºC a t.a. (cuando R' es alquilo); b) ClCO2M o: trifosgeno, THF; c) NBS, DMF, 0 ºC; d) Het-B(OR)2, Pd(PPh0)2, Na3CO4, tolueno/etanol/agua, 100 ºC o: Pd(PPh3)4, NaHCO3, DMF/agua, %w, 100 ºC; e) Reactivo de Lawesson, tolueno, 120 ºC.
Las pirroloquinoxalinonas, y las oxazino-y tiazino-indolonas se sintetizan partiendo de indolinas (n = 1) o tetrahidroquinolinas (n = 2) con funcionalidad U’ (en la que U 'es NH2, NO2, OH, SH) (Esquema 8). Con este propósito, primero se lleva a cabo la acilación con un cloruro de ácido ∃-clorocarboxílico o cloruro de ácido sulfónico (Etapa a). A esto, le sigue una ciclación a través de una reacción SN intramolecular (Etapa b). Luego se introduce un heterociclo mediante acoplamiento cruzado catalizado por Pd (Etapa c). Los grupos X', U', U y Z representados en el Esquema 8 se pueden modificar además químicamente antes o después de cada Etapa a, b, o c, por ejemplo, de X' = OH a X’ = OTf, de U' = NO2 a U' = NH2, de U = NH a U = NR7, de U = S a U = SO(2), o de Z = CO a Z = CS. Los grupos funcionales reactivos tales como -OH, -NH2, -SH deben estar opcionalmente protegidos durante la síntesis con grupos protectores adecuados descritos en la bibliografía y se deberían desproteger en un momento adecuado. U y Z tienen los significados indicados con referencia a la fórmula (I).
Las indolinas sustituidas usadas para la síntesis de acuerdo con el Esquema 8 (n = 1) se sintetizan de acuerdo con las instrucciones de síntesis descritas en la bibliografía: (U' = OH, X' = H, R = H, CAS: 4770-38-1, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1021-22), (U' = SH, X' = H, R = H, CAS: 72696-18-5, JP 54132597), (U' = NH2, X' = Br, R = H, CAS: 503621-32-7, WO 2003027090) o se encuentran disponibles en el mercado, (U' = OMe, X' = H, R = H, CAS: 33498638-1), (U' = NH2, X' = H, R = H, CAS: 2759-12-8), (U' = OMe, X' = OMe, R = H, CAS: 82260-13-7). Otras indolinas sustituidas (n = 1) se sintetizan mediante la reducción regioselectiva de los correspondientes indoles disponibles en el mercado de acuerdo con las instrucciones de síntesis descritas en la bibliografía para el Esquema 2.
Las tetrahidroquinolinas sustituidas usadas para la síntesis de acuerdo con el Esquema 8 (n = 2) se sintetizan de acuerdo con las instrucciones de síntesis descritas en la bibliografía: (U' = SH, X' = H, R = H, CAS: 21570-31-0, J. Org. Chem. 1963, 28, 2581-7), (U' = NH2, X' = Br, R = H, CAS: 859959-07-2, Berichte der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft 1911, 20, 183-200), (U' = NH2, X' = OMe, R = H, CAS: 19279-83-5, US 2007032469, EP 146370) o se encuentran disponibles en el mercado (U' = OH, X' = H, R = H, CAS: 6640-50-2), (U' = OMe, X' = OMe, R = H, CAS: 953906-79-1), (U' = OMe, X' = H, R = H, CAS: 53899-17-5).
Esquema 8
Esquema 8: X' = I, Br, Cl, OH, triflato; U' = NH2 (por ejemplo, mediante la reducción de U' = NO2 tras la Etapa b), OH, SH; a) ∃-Cl-alquil-ZCl (en el que Z es CO, SO2); b) DMF o THF, base (por ejemplo, K2CO3 o NaH), de t.a. a 65 ºC: c) Het-B(ORquot;)2, Pd(PPh3)4, Na2CO3, tolueno/etanol/agua, 100 ºC o: Pd(PPh3)4, NaHCO3, DMF/agua, %w, 150 ºC; cuando Z es CO, conversión a CA mediante el reactivo de Lawesson, tolueno, 120 ºC; cuando U es S, conversión en SO o SO2 mediante oxidación, por ejemplo, mCPBA, dioxano; cuando U es NH, conversión en NR7 mediante la reacción con R7-I o R7Br (m = 0 o 1; n = 1, 2 o 3).
Las indolinas usadas para las síntesis se pueden obtener mediante reducción (por ejemplo, con cianoborohidruro de sodio) de los correspondientes indoles. Los compuestos de fórmula general (I) se pueden obtener mediante los procedimientos descritos en la bibliografía, incluyendo en un estado enantioméricamente puro, por ejemplo, mediante la formación de sales con ácidos ópticamente activos (por ejemplo, ácido (+) -o (-)-mandélico), seguida de la separación de las sales diastereoisoméricas por cristalización fraccionada o por derivatización con un auxiliar quiral, seguida de la separación de los productos diastereoisoméricos por cromatografía y/o recristalización. La configuración absoluta de los estereocentros recién generados se puede determinar mediante procedimientos radiográficos.
Las síntesis de otros heterociclos de estructura general (I) se pueden llevar a cabo como se muestra en los esquemas que se muestran a continuación (Esquemas 9 a 18). En los Esquemas 9, 10 y 12, R representa colectivamente R2, R3 y R4 de la fórmula (I) en las posiciones indicadas.
Los 2-aminobenzoatos sustituidos con metilo (antranilatos de metilo) usados para la síntesis de acuerdo con el Esquema 9 y que tienen un grupo saliente en la posición 5 (X '= Br) se encuentran disponibles en el mercado o se sintetizan de acuerdo con las instrucciones de síntesis descritas en la bibliografía: R = H [CAS: 52727-57-8], disponible en el mercado; R = 4-Pr [CAS: 1000018-13-2], disponible en el mercado; R = 3-Me (CAS: 206548-14-3], disponible en el mercado; R = 3-Br [CAS: 606-00-8], disponible en el mercado; R = 6-Cl [CAS: 943138-46-3], Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2817-22; R = 6-Me [CAS: 573692-58-7], Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2817-22; WO 2004108672; R = 6-OMe [CAS: 681247-48-3], Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2817-22; W02004033419; R = 6-OEt [CAS: 681247-12-1], Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2817-22; W02004033419; R = 6-NO2 [CAS: 9005054-7], Tetrahedron 1963, 19, 1911-17; R = 4-NO2 [CAS: 174566-52-0], WO 9532205; R = 4-OMe [CAS: 169044-966], WO 9518097; R = 3-Cl [CAS: 101080-26-6], Zhumal Oshchei Khimii 1957, 27, 1554-57; R = 3-NO2 [CAS: 63658161-8], WO 2007148093; WO 2006099379; R = 3-OMe [CAS: 115378-21-7], WO 2008019372; WO 2005113509.
Se pueden obtener otros antranilatos sustituidos con metilo (X' = OMe) usados, que primero se derivatizan mediante la retirada del grupo metilo y la conversión de la función hidroxilo mediante procedimientos estándar en el correspondiente triflato, de acuerdo con síntesis descritas en la bibliografía cuando R es 4-F [CAS: 159768-51-1], Tetrahedron Lett. 2005, 46, 7381-84; EP 635498; EP 602851; o R es 4-Cl [CAS: 181434-36-8], WO 9622991; US 5792767.
Esquema 9
Esquema 9:a) Het-B(ORquot;)2, Pd(PPh3)4, Na2CO3, tolueno/etanol/agua, 100 ºC o: Pd(PPh3)4, NaHCO3, DMF/agua, %w, 150 ºC; b) DIBAL, THF; c) trifosgeno, THF; d) R1-Br o R1-I (en el que R' es alquilo o cicloalquilo), DMF o THF, base (por ejemplo, K2CO3 o NaH), de t.a. a 65 ºC; e) Reactivo de Lawesson, tolueno, 120 ºC. X' representa halógeno (particularmente, Br) o triflato (OTf, producido a partir de OH o OMe).
Los 2-nitrobenzonitrilos sustituidos usados para la síntesis de acuerdo con el Esquema 10 y que tienen un grupo saliente en la posición 5 (X' = Br, Cl o Tf) se encuentran disponibles en el mercado o se sintetizan de acuerdo con las instrucciones de síntesis descritas en la bibliografía: X' = Br, R = H [CAS: 89642-50-2], J. Org. Chem. 1961, 26, 4967-74; J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 3152-57; X' = Br, R = 4-F [CAS: 927392-00-5], J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 3152-57;JP 2007204458; X' = Br, R = 6-Me [CAS: 110127-08-7], US 4677219; X' = Cl, R = 4-F [CAS: 906559-47-5], WO 2006088919; X' = Cl, R = 4-Me [CAS: 97113-40-1], J. Med. Chem. 1985, 28, 1387-93; X' = OH, R = 4-Me [CAS: 873999-89-4], disponible en el mercado; X' = OH, R = 6-NO2 [CAS: 861604-57-1], disponible en el mercado.
Esquema 10: a) Het-B(ORquot;)2, Pd(PPh3)4, Na2CO3, tolueno/etanol/agua, 100 ºC o: Pd(PPh3)4, NaHCO3, DMF/agua, %w, 150 ºC; b) BH3THF, THF; c) R7CHO, NaHB(OAc)3, EtOH, t.a.; d) primera fase: H2 Pd/C, MeOH, 2ª fase: 5 trifosgeno, THF; e) R1-Br o R1-I (en el que R1 es alquilo), DMF o THF, base (por ejemplo, K2CO3 o NaH), de t.a. a 65 ºC; f) 4-MeOPhCH2Cl, NEt3, MeCN, calor; g) 1ª fase: LiAlH4, THF, 2ª fase: trifosgeno, THF; h) 1ª fase: NaH, R7-X, DMF, calor, 2ª fase: TFA; i) 1ª fase: LiAlH4, THF, 2ª fase: EtOCS2K, piridina, calor; j) 1ª fase: R'MgBr, THF, 2ª fase: ClCO2M, THF; k) NaBH4, MeOH, t.a.; Li) H2 Pd/C, MeOH. R representa, en conjunto, R2, R3 yR4 de la fórmula (I). R' tiene los significados indicados para R5 oR6 de la fórmula (I). R1 yR7 tienen los significados indicados con
10 referencia a la fórmula (I). X' representa halógeno (particularmente I, Br, Cl) o triflato (OTf) o mesilato (OMs).
Los nitrobencenos sustituidos con orto-fluoro usados para la síntesis de acuerdo con el Esquema 11 y que tienen un grupo saliente en la posición 4 se encuentran disponibles en el mercado: X' = Br [CAS: 321-23-3]; X' = Cl [CAS: 70037-8]; X' = OH [CAS: 394-41-2].
15 Esquema 11: a) Het-B(ORquot;')2, Pd(PPh3)4, Na2CO3, tolueno/etanol/agua, 100 ºC o: Pd(PPh3)4, NaHCO3, DMF/agua, %w, 150 ºC; b) RO2CXUH, base, disolvente, calor; c) 1ª fase: H2 Pd/C, disolvente, 2ª fase: ciclación; d) R7-Br o R7-I, DMF o THF, base (por ejemplo, K2CO3 o NaH), t.a. o calor; e) H2O2, NaOH (acuoso), calor (cuando U es NH y X es CH2). X y U tienen los significados indicados con referencia a la fórmula (I). R5 yR6 en el significado de CR5R6 tienen los significados indicados para U y X con referencia a la fórmula (I).
20 Los 5-bromo-2-aminobenzonitrilos sustituidos usados para la síntesis de acuerdo con el Esquema 12 se encuentran disponibles en el mercado o se sintetizan de acuerdo con las instrucciones de síntesis descritas en la bibliografía: R = H [CAS: 39263-32-6]; R = 3-Cl [CAS: 914636-86-5]; R = 3-Br [CAS: 68385-95-5]; R = 3-Cl/6-F [CAS: 1000577-605]; R = 4-Cl [CAS: 671795-60-1]; R = 6-F [CAS: 845866-92-4]; R = 3-CF3 [CAS: 1000571-53-8]; todos disponible en el mercado. R = 3-OMe [CAS: 176718-54-0], Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 547-51; R = 3-CN [CAS: 40249-43-2], JP
25 59134770, DE 2137719, GB 1411913; R = 3-CN/4-Me [CAS: 88817-30-5], US 4582898, DE 3220117; R = 4-F/6-Me
[CAS: 927392-19-6], WO 2007020936; R = 6-Me [CAS: 110127-09-8], WO 9418980; R = 6-Cl [CAS: 159020-87-8], WO 9418980.
Esquema 12
%w, 150 ºC; b) LiAlH4, THF; c) H2NSO2NH2, piridina, calor; d) KMnO4, base; e) primera fase: R1-Br o R1-I, DMF o THF, base (por ejemplo, K2CO3 o NaH), t.a. o calor, 2ª fase: LiAlH4. THF, 3ª fase: trifosgeno, THF; f) trifosgeno, THF; g) EtOCS2K, piridina, calor. R representa, en conjunto, R2, R3 yR4 de la fórmula (I). R1 tiene los significados indicados con referencia a la fórmula (I).
El 4-bromo-1-metoxi-2-nitrobenceno [CAS: 771583-12-1] usado para la síntesis de acuerdo con el Esquema 13 se sintetiza de acuerdo con las instrucciones de síntesis descritas en la bibliografía (WO 2008014822). El 4-cloro-1metoxi-2-nitrobenceno [CAS: 109319-85-9] se encuentra disponible en el mercado.
Esquema 13
Esquema 13: a) Het-B(ORquot;)2, Pd(PPh3)4, Na2CO3, tolueno/etanol/agua, 100 ºC o: Pd(PPh3)4, NaHCO3, DMF/agua, %w, 150 ºC; b) LiCl, DMF, reflujo o HBr, AcOH, calor; c) 1ª fase: Zn, AcOH, 2ª fase: Cl(CH2)nZCl, base, disolvente; d) K2CO3, disolvente, calor; e) R1-Br o R1-I, DMF o THF, base (por ejemplo, K2CO3 o NaH), t.a. o calor; f) Reactivo de Lawesson, tolueno, 120 ºC. R1 y Het tienen los significados indicados con referencia a la fórmula (I).
Las 3,4-dihidroquinolinonas sustituidas (U = CH2, Z = CO) usadas para la síntesis de acuerdo con el Esquema 14 y que tienen un grupo saliente (X' = OTf, Br, Cl) en la posición 6 se sintetizan de acuerdo con las instrucciones de síntesis descritas en la bibliografía o se encuentran disponibles en el mercado: (X' = Br, R = H, CAS: 3279-90-1), (X' = OH, R = H, CAS: 54197-66-9), (X' = Br, R = 8-NO2, CAS: 858213-76-0), (X' = Cl, R = 7-Me, CAS: 116936-84-6), todas disponibles en el mercado; (X' = Br, R = 8-Me, CAS: 1872-69-1, FR 1531330, US 330502, GB1046226); (X' = Br, R = 5-OH, CAS: 148934-11-6 organic Preparation & Procedures International 1993, 25, 223-28); (X' = Cl, R = 7-OH, CAS: 72565-97-0, US 4482560, DE 55 3034237, DE 2912105); (X' = Cl, R = 7-OMe, CAS: 72565-96-9, US 4482560, DE 3034237, DE 2912105); (X' = Cl, R = 7-NH2, CAS: 813425-54-6, WO 2004110986); (X' = Cl, R = 8-Me, CAS: 2004-25-3, FR 1531330, DE 1289051); (X' = OH, R = 8-F, CAS: 143268-82-0, J. Med. Chem. 1992, 35, 360712); (X' = OH, R = 8-Cl, CAS: 119729-98-5, J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1279-81); (X' = OH, R = 7-Br, CAS: 71100-14-6, JP 54032481); (X' = OH, R = 7-OMe, CAS: 68360-27-0, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1978, 5, 440-46); (X' = OH, R = 7-NO2, CAS: 359864-62-3, Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, 822-29); (X' = OH, R = 7-CO2H, CAS: 5986501-9, JP 51016679); (X' = OH, R = 5-Cl, CAS: 69592-12-7, DE 2825048).
Las 2H-benzo[b][1,4]-oxazin-3(4H)-onas sustituidas usadas para la síntesis de acuerdo con el Esquema 14 (U = O, Z = CO) y que tienen un grupo saliente (X' = Br o Tf) en la posición 7 se sintetizan de acuerdo con las instrucciones de síntesis descritas en la bibliografía o se encuentran disponibles en el mercado: (X' = OH, R = H, CAS: 67193-97
Las 2H-benzo[b][1.4]-tiacin-3(4H)-onas sustituidas usadas para la síntesis de acuerdo con el Esquema 14 (U = S, Z = CO) y que tienen un grupo saliente (X' = Br o Tf) en la posición 7 se sintetizan de acuerdo con las instrucciones de 5 síntesis descritas en la bibliografía o se encuentran disponibles en el mercado: (X' = Br, R = H, CAS: 90814-91-8), (X' = OH, R = H, CAS: 91375-75-6), (X' = OMe, R = H, CAS: 22726-30-3), todas disponibles en el mercado.
Las sulfonamidas cíclicas sustituidas (U = CH2, Z = SO2) usadas para la síntesis de acuerdo con el Esquema 14 y que tienen un grupo saliente (X' = Br o Tf) en la posición 6 se sintetizan de acuerdo con las instrucciones de síntesis descritas en la bibliografía: (X' = Br, R = H, CAS: 3279-87-6, US 3303190, J. Org. Chem. 1965; 30, 3163-66); (X' =
10 OMe, R = H, CAS: 93427-20-4, J. Org. Chem. 1984, 49, 9124-39).
Esquema 14: a) Het-B(ORquot;)2, Pd(PPh3)4, Na2CO3, tolueno/etanol/agua, 100 ºC o: Pd(PPh3)4. NaHCO3, DMF/agua, %w, 150 ºC; b) (cuando U es S y Z es CO) mCPBA, dioxano, calor; c) R1-Br o R1-I, DMF o THF, base (por ejemplo, K2CO3 o NaH), t.a. o calor; d) (para U = CH2, Z = CO) NBS, (BZO)2, CHCl3, calor. R1, U, Z y Het tienen los
15 significados indicados con referencia a la fórmula (I). R representa en conjunto R2, R3 yR4 de la fórmula (I).
Los compuestos de partida bicíclicos usados para la síntesis de acuerdo con el Esquema 15: 3,4-dihidroquinolinona (U = CH2), CAS: 553-03-7; 2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (U = O), CAS: 5466-88-6; 2H-benzo[b][1,4]tiazin-3(4H)ona (U = S), CAS: 5325-20-2; benzo[e][1,4]oxazepin-2(1H,3H,5H)-ona (U = CH2O), CAS: 3693-08-1; 4,5-dihidro-1Hbenzo[b]azepin-2(3H)-ona (U = CH2-CH2), CAS: 4424-80-0 se encuentran disponibles en el mercado. La
20 benzo[e][1.4]tiazepin-2(1H,3H,5H)-ona (U = CH2S) se sintetiza de acuerdo con las instrucciones de síntesis descritas en la bibliografía (CAS: 1128-46-7, J. Org. Chem. 1965, 30, 3111-14).
Los compuestos de partida tricíclicos usados para la síntesis de acuerdo con el Esquema 15 se sintetizan de acuerdo con las instrucciones de síntesis descritas en la bibliografía o se encuentran disponibles en el mercado: U = CH2, CAS: 57369-32-1, disponible en el mercado; U = O, CAS: 67548-65-6, JP 54132597, JP 53062829; U = S,
25 CAS: 72696-16-3, JP 54132597; (U = CH2-CH2), CAS: 221692-31-5, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 701-04).
5 tolueno/etanol/H2O, 100 ºC o: Pd(PPh3)4, NaHCO3, DMF/agua, %w, 150 ºC. R' representa, en conjunto, R5 yR6 en el representado de CR5R6 en U, X e Y de la fórmula (I). Het y U tienen los significados indicados con referencia a la fórmula (I).
El 5-bromo-2-nitrobenzaldehído usado para la síntesis de acuerdo con el Esquema 16 (CAS: 20357-20-4) se encuentra disponible en el mercado o se puede obtener fácilmente de acuerdo con la síntesis descrita en la
10 bibliografía (Org. Lett. 2003, 5, 2251-53). El 2-nitrobenzaldehído (CAS: 552-89-6) se encuentra asimismo disponible en el mercado.
Esquema 16
Esquema 16: a) Het-B(ORquot;)2, Pd(PPh3)4, Na2CO3, tolueno/etanol/agua, 100 ºC o: Pd(PPh3)4, NaHCO3, DMF/agua,
15 %w, 150 ºC; b) RCH(NH2)CO2M, MeOH, NaBH3CN; c) 1ª fase: H2, Pd/C, EtOAc, 2ª fase: AlMe3, tolueno, 0 ºC; d) NBS, DMF, 0 ºC. R' representa, en conjunto, R5 yR6 en el significado de CR5R6 en U, X e Y de la fórmula (I).
El 4-cloro-2-metoxi-1-nitrobenceno (X' = Cl) usado para la síntesis de acuerdo con el Esquema 17, CAS: 6627-53-8 se encuentra disponible en el mercado. El 4-bromo-2-metoxi-1-nitrobenceno (X' = Br), CAS: 103966-66-1 se sintetiza de acuerdo con las instrucciones de síntesis descritas en la bibliografía (WO 2006040182, WO 2002036588, WO
20 2001032631), como el 3-metoxi-4-nitrofenol (X' = OH, CAS: 16292-95-8; Org. Lett. 2008, 10, 997-1000).
Los compuestos de partida usados para la síntesis de acuerdo con el Esquema 17 -4-bromo-2-fluoro-1nitrobenceno (X' = Br, CAS: 321-23-3), 4-cloro-2-fluoro-1-nitrobenceno (X' = Cl, CAS: 700-37-8) y 3-fluoro-4nitrofenol (X' = OH, CAS: 394-41-2) -se encuentran disponibles en el mercado.
Esquema 17: a) 1ª fase: LiCI, DMF, reflujo o HBr, AcOH, calor, 2ª fase: MeO2C(CH2)2X' (en el que X' es Br, Cl, OTf), base, disolvente, calor; b) Het-B(ORquot;)2, catalizador de Pd, base, disolvente, calor; c) 1ª fase: Zn, AcOH o H2, MeOH,
5 Pd/C, 2ª fase: EDC, disolvente (DMF o xileno), calor; d) MeO2C(CH2)2UH, base, disolvente, calor; e) para U = S, mCPBA, dioxano.
El (5-cloro-2-nitrofenil)metanol [CAS: 73033-58-6] usado para la síntesis de acuerdo con el Esquema 18 se encuentra disponible en el mercado. El compuesto de diamino necesario para la Etapa g se sintetiza según lo descrito en el Esquema 12.
10 Esquema 18
Esquema 18: a) Het-B(ORquot;)2, catalizador de Pd, base, disolvente, calor; b) Zn, AcOH; c) 1ª fase: ClCH2COCl, base (por ejemplo, NEt3), disolvente, 2ª fase: NaH, THF; d) PBr3, piridina; e) 1ª fase: EtO2CCH2SH, K2CO3, DMF, 2ª fase: Zn, AcOH; disolvente, reflujo.
15 Los compuestos de partida usados para la síntesis de acuerdo con el Esquema 19 son sintéticos o se encuentran disponibles en el mercado, según lo descrito en las síntesis ilustradas anteriormente (véanse los Esquemas 1, 2,6,
Esquema 19
Esquema 19: a) Het-NHR10, catalizador de Pd (por ejemplo, Pd2(dba)3, PdCl2(P-orto-tolil3)2) y posiblemente ligando
5 (por ejemplo, BINAP, dppf), base (NaO'Bu o LHMDS), disolvente (tolueno o dioxano), reflujo; b) Het-OH, catalizador de Cu (por ejemplo, CuCl, Cul, CuO), base (por ejemplo, K2CO3, Cs2CO3, piridina), disolvente (por ejemplo, NMP, DMSO), 100-150 ºC o: Het-OH, Pd(OAc)2, ligando, K3PO4, tolueno, reflujo; c) Het-SH, catalizador de Cu (por ejemplo, CuCl, Cul, CuO), base (por ejemplo, K2CO3, Cs2CO3, piridina), disolvente (por ejemplo, NMP, DMSO), 100150 ºC o: Het-SH, Pd2(dba)3, ligando, KOfBu, tolueno, reflujo; d) mCPBA, dioxano (m = 0, 1; n = 0, 1; X' = OTf, Br, I,
10 Cl; Het tiene los significados indicados con referencia a la fórmula (I).
Los expertos en la materia están familiarizados con las condiciones de reacción exactas de las reacciones ilustradas en los Esquemas 1-19, que son todos procedimientos análogos. En los siguientes ejemplos, se divulgan más detalles.
Los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos de partida o en los productos intermedios formados
15 durante la síntesis (entre otros, alcoholes, tioles, aminas, ácidos carboxílicos) se deben proteger, dependiendo de las condiciones de reacción respectivas, mediante grupos protectores convencionalmente usados en las síntesis orgánicas según lo descrito en la bibliografía. En los momentos adecuados durante las síntesis, los grupos protectores introducidos se eliminan mediante el uso de condiciones de reacción como las descritas en la bibliografía (véase, por ejemplo, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” (III Edición,
20 John Wiley & Sons Inc. 1999) y Philip J. Kocienski, “Protecting Groups” (III Edición, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York 2005).
Los productos de reacción se pueden convertir, mediante procedimientos conocidos por el experto en la materia, en sales estables de los mismos, preferentemente sales de HCI u otras sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
25 Ejemplos:
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención
Procedimientos químicos y analíticos. Los puntos de fusión se midieron en un aparato de punto de fusión FP1 Mettler y están sin corregir. RMN de 1H y RMN de 13C se registraron en un instrumento Bruker DRX-500 (500 MHz). Los desplazamientos químicos se dan en partes por millón (ppm), y se usó tetrametilsilano (TMS) como patrón 30 interno para los espectros obtenidos en DMSO-d6 y CDCl3. Todas las constantes de acoplamiento (J) se dan en hercios. Los espectros de masas (CL/EM) se midieron en un instrumento TSQ Quantum (Thermo Electron Corporation, Dreireich, Alemania) con una columna RP18 100-3 (Macherey Nagel, Duren, Alemania) y con mezclas de agua/acetonitrilo como eluyentes. Los reactivos se usaron como fueron recibidos de los proveedores comerciales sin purificación adicional. Los disolventes se destilaron antes de su uso. Los disolventes secos se obtuvieron por 35 destilación a partir de reactivos de secado apropiados y se almacenaron sobre tamices moleculares. La cromatografía ultrarrápida se realizó sobre gel de sílice 40 (35/40-63/70 %M) con mezclas de hexano/acetato de etilo
o diclorometano/metanol como eluyentes, y el progreso de la reacción se determinó mediante análisis de cromatografía de capa fina sobre Alugram SIL G/UV254 (Macherey-Nagel). La visualización se realizó con luz UV y solución de KMnO4. Todos los experimentos de irradiación de microondas se llevaron a cabo en un aparato de
40 microondas monomódico CEM-Discover.
A continuación, se presentan las fórmulas estructurales de los compuestos sintetizados en los ejemplos y los ejemplos de síntesis:
Síntesis de los materiales de partida y los productos intermedios
Procedimiento general I: Bromación
A una solución de la correspondiente tetrahidro-1H-quinolin-2-ona sustituida (0,75 mol, 1 equivalente) en DMF
5 (50 ml), se añadió gota a gota una solución de NBS (0,79 mol, 1,05 equivalentes) en DMF (20 ml) bajo N2 en un baño de hielo. A continuación, se agitó la mezcla de reacción a 0 ºC durante 10 a 15 horas antes de diluirla con agua. Se extrajo la mezcla 3 veces con acetato de etilo, luego se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se eliminaron los disolventes al vacío. Se purificaron los residuos sólidos mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo), dando el producto deseado.
10 Ejemplo de síntesis 1: 6-Bromo-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
A una solución de 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (10,0 g, 67,9 mmol) en 100 ml de DMF seca, se añadió gota a gota una solución de N-bromosuccinimida (12,7 g, 71,3 mmol) en 150 ml de DMF seca a 0 ºC. Se agitó la mezcla a 0 ºC durante 2 h, después se añadieron 400 ml de agua y se extrajo la solución con acetato de etilo (3 x 150 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (2 x 200 ml), después se secó sobre MgSO4 y se evaporó, proporcionando un sólido
15 amarillo que se purificó mediante lavado con éter frío proporcionando 6-bromo-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona pura (13,6 g, 60,3 mmol, 89%) en forma de agujas incoloras.
Ejemplo de síntesis 2: 6-Bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
A una solución de 6-bromo-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (339 mg, 1,50 mmol) en 15 ml de DMF seca, se añadió terc-butilato de potasio (336 mg, 3,0 mmol). Tras agitar la mezcla durante 30 min a temperatura ambiente, se añadió
20 una solución de yoduro de metilo (426 mg, 3,0 mmol) en 5 ml de DMF seca. Tras agitar durante la noche, se diluyó la mezcla con 100 ml de HCl 1 N. La extracción con acetato de etilo (2 x 100 ml) seguida del lavado de los extractos orgánicos con agua y salmuera, el secado sobre MgSO4 y la eliminación del disolvente al vacío dieron un sólido de color amarillo claro. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos/acetato de etilo, 7/3, Rf = 0,21) dio 6-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (281 mg, 1,17 mmol, 78%) en forma de agujas incoloras.
25 Ejemplo de síntesis 3: 6-Bromo-1-etil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
A una solución de 6-bromo-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (750 mg, 3,32 mmol) en 20 ml de DMF seca, se añadió terc-butilato de potasio (804 mg, 6,64 mmol). Tras agitar la mezcla durante 30 min a temperatura ambiente, se añadió una solución de bromuro de etilo (724 mg, 6,64 mmol) en 10 ml de DMF seca. Tras agitar durante la noche, se diluyó la mezcla con 150 ml de HCl 1 N. La extracción con acetato de etilo (2 x 100 ml) seguida del lavado de los
extractos orgánicos con agua y salmuera, el secado sobre MgSO4 y la eliminación del disolvente al vacío dieron un sólido de color amarillo claro. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos/acetato de etilo, 1/1, Rf= 0,52) dio 6-bromo-1-etil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (583 mg, 2,29 mmol, 59% ) en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo de síntesis 4: 6-Bromo-1-isopropil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
A una solución de 6-bromo-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (750 mg, 3,32 mmol) en 20 ml de DMF seca, se añadió terc-butilato de potasio (804 mg, 6,64 mmol). Tras agitar la mezcla durante 30 min a temperatura ambiente, se añadió una solución de bromuro de isopropilo (814 mg, 6,64 mmol) en 10 ml de DMF seca y se calentó la mezcla hasta 80 ºC. Tras agitar durante 48 h más, se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se diluyó con 150 ml de HCl 1 N. La extracción con acetato de etilo (2 x 100 ml) seguida del lavado de los extractos orgánicos con agua y salmuera, el secado sobre MgSO4 y la eliminación del disolvente al vacío dieron un sólido de color amarillo claro. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos/acetato de etilo, 4/1, Rf = 0,21) dio 6-bromo-1-isopropil3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (347 mg, 1,29 mmol, 33%) en forma de un sólido amarillo pálido.
Ejemplo de síntesis 5: 1,2,5,6-Tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 3-cloropropanoílo (9,1 ml, 95,0 mmol) en 20 ml de acetona seca a una solución de indolina (20,5 g, 0,21 mol) en 80 ml de acetona seca y se calentó la mezcla a reflujo durante 1 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se vertió la solución den 500 ml de HCl 2 N agitado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Tras lavar con HCl 1 N y salmuera, y secar sobre MgSO4, se eliminó el disolvente a presión reducida y se obtuvo el producto bruto en forma de un sólido de color amarillo pálido. Se añadió esto en porciones a una mezcla fundida de AlCl3 (60,0 g, 0,45 mol) y NaCl (17,5 g, 300 mmol) a 150 ºC y se agitó durante 30 min más. Con refrigeración, se descompuso el exceso de cloruro de aluminio mediante la adición de una mezcla enfriada de 20 ml de ácido clorhídrico concentrado y 500 ml de agua. La extracción con acetato de etilo (3 x 200 ml), seguida del secado sobre MgSO4 y la eliminación del disolvente dieron un sólido de color amarillo que se purificó por cristalización en acetona/éter, produciendo 1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (11,8 g, 65,8 mmol, 69%) en forma de agujas incoloras.
Ejemplo de síntesis 6: 1,2,6,7-Tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-il]quinolin-3-ona
Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 3-cloropropanoílo (9,1 ml, 95,0 mmol) en 20 ml de acetona seca a una solución de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (26,6 g, 0,20 mol) en 80 ml de acetona seca y se calentó la mezcla a reflujo durante 1 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se vertió la solución den 500 ml de HCl 2 N agitado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Tras lavar con HCl 1 N y salmuera, y secar sobre MgSO4, se eliminó el disolvente a presión reducida y se obtuvo el producto bruto en forma de un sólido de color amarillo pálido. Se añadió esto en porciones a una mezcla fundida de AlCl3 (60,0 g, 0,45 mol) y NaCl (17,5 g, 300 mmol) a 150 ºC y se agitó durante 30 min más. Con refrigeración, se descompuso el exceso de cloruro de aluminio mediante la adición de una mezcla enfriada de 20 ml de ácido clorhídrico concentrado y 500 ml de agua. La extracción con acetato de etilo (3 x 200 ml), seguida del secado sobre MgSO4 y la eliminación del disolvente dieron 1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1il]quinolin-3-ona (15,6 g, 83,3 mmol, 88%) en forma de un sólido amarillo.
Ejemplo de síntesis 7: 8-Bromo-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
A una solución de 1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (10,0 g, 55,8 mmol) en 100 ml de DMF seca, se añadió gota a gota una solución de N-bromosuccinimida (10,4 g, 58,6 mmol) en 150 ml de DMF seca a 0 ºC. Se agitó la mezcla a 0 ºC durante 2 h, después se añadieron 400 ml de agua y se extrajo la solución con acetato de etilo (3 x 150 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (2 x 200 ml), después se secó sobre MgSO4 y se evaporó, proporcionando un sólido amarillo que se purificó mediante cristalización en acetona/éter, proporcionando 8-bromo1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona pura (12,8 g, 50,8 mmol, 91%) en forma de agujas de color amarillo pálido.
Ejemplo de síntesis 8: 9-Bromo-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-il]quinolin-3-ona
A una solución de 1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-il]quinolin-3-ona (9,1 g, 48,6 mmol) en 100 ml de DMF seca, se añadió gota a gota una solución de N-bromosuccinimida (9,08 g, 51,0 mmol) en 150 ml de DMF seca a 0 ºC. Se agitó la mezcla a 0 ºC durante 2 h, después se añadieron 400 ml de agua y se extrajo la solución con acetato de etilo (3 x 150 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (2 x 200 ml), después se secó sobre MgSO4 y se evaporó, proporcionando un sólido amarillo que se purificó mediante cristalización en acetona/éter, proporcionando 9-bromo1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-il]quinolin-3-ona (6,53 g, 24,5 mmol, 50%) en forma de agujas de color amarillo pálido.
Ejemplo de síntesis 9: 8-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin4-ona
A una solución de bis(pinacolato)diboro (1,75 g, 6,90 mmol), acetato de potasio (1,96 g, 20,0 mmol) y [1,1'bis(difenilfosfin)ferroceno]dicloropaladio (ll) (158 mg, 0,19 mmol) en 50 ml de DMSO desgasificado, se añadió 8bromo-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (1,58 g, 6,30 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla durante 2 h a 80 ºC. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se vertió la solución den 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (3 x 100 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío, dando el producto bruto que se cristalizó en acetona, proporcionando 8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona pura
5 (1,40 g, 4,68 mmol, 74%) en forma de placas de color amarillo pálido.
Ejemplo de síntesis 10: 6-Bromo-8-fluoro-3,4,4a,8a-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona
Este producto intermedio se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general I a partir de 8-fluoro-3,4,4a,8atetrahidro-1H-quinolin-2-ona (515 mg, 3,12 mmol) y NBS (583 mg, 3,27 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 5/1, Rf = 0,32) en forma de un sólido blanco (647 mg, 2,65 mmol, 85%).
10 Ejemplo de síntesis 11: 6-Bromo-7-fluoro-3,4,4a,8a-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona
Este producto intermedio se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general I a partir de 7-fluoro-3,4,4a,8atetrahidro-1H-quinolin-2-ona (92 mg, 0,56 mmol) y NBS (104 mg, 0,58 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 5/1, Rf = 0,32) en forma de un sólido blanco (120 mg, 2,49 mmol, 88%).
Ejemplo de síntesis 12: 6-Bromo-7-hidroxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona
15 Este producto intermedio se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general I a partir de 7-hidroxi-3,4,4a,8atetrahidro-1H-quinolin-2-ona (370 mg, 2,27 mmol) y NBS (424 mg, 2,38 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 1/1, Rf = 0,15) en forma de un sólido blanco (500 mg, 2,07 mmol, 91%).
Ejemplo de síntesis 13: Acetato de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamin)-2-oxoetilo
A una solución de 4-bromo-2-fluoroanilina (9,5 g, 50,0 mmol) en 150 ml de CHCl3 seco, se añadió gota a gota cloruro
20 de acetoxiacetilo (7,5 g, 55,0 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h, después se añadió agua y se extrajo la solución varias veces con diclorometano. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron, proporcionando acetato de 2-(4bromo-2-fluorofenilamin)-2-oxoetilo (15,2 g) en forma de un sólido incoloro con un rendimiento cuantitativo.
Ejemplo de síntesis 14: N-(4-Bromo-2-fluorofenil)-2-hidroxiacetamida
25 A una solución de acetato de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamin)-2-oxoetilo (14,2 g, 49,0 mmol) en 150 ml de etanol, se añadió una solución 2 M de NaOH (49 ml, 97,9 mmol) a 0 ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h, y después se añadió agua. La acidificación de la solución con HCl 3 M proporcionó, tras la filtración y el secado durante una noche sobre gel de sílice, N-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-hidroxiacetamida (9,1 g, 36,6 mmol, 75%) en forma de un sólido incoloro.
30 Ejemplo de síntesis 15: 7-Bromo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Una solución de N-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-hidroxiacetamida (8,0 g, 32,3 mmol) en 50 ml de DMF seca, se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de sodio (5,2 g, 129 mmol) en 30 ml de DMF seca y se agitó la mezcla durante 2 h bajo una atmósfera de nitrógeno a 140 ºC. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo varias veces la mezcla con acetato de etilo. Después de lavar las capas orgánicas combinadas con
35 salmuera y secar sobre MgSO4, se eliminó el disolvente a presión reducida y se obtuvo el producto bruto en forma de un sólido de color amarillo pálido. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 97/3, Rf = 0,35) proporcionó 7-bromo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (2,3 g, 10,1 mmol, 31%) en forma de un sólido de color blanquecino.
Ejemplo de síntesis 16: N-(4-Bromo-2-nitrofenil)-2-cloroacetamida
40 A una solución de 4-bromo-2-nitroanilina (15,0 g, 69,1 mmol), se añadió gota a gota cloruro de 2-cloroacetilo (9,4 g, 82,9 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Tras calentar a reflujo durante 1,5 h, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. La cristalización en acetato de etilo/hexano proporcionó N-(4-bromo-2-nitro-fenil)-2-cloroacetamida (19,4 g, 66,1 mmol, 96%) en forma de agujas de color amarillo.
45 Ejemplo de síntesis 17: N-(2-Amino-4-bromofenil)-2-cloroacetamida
Se suspendieron polvo ferroso (19,8 g, 354 mmol), cloruro de amonio (1,1 g, 19,7 mmol) y ácido acético (4,9 ml, 86,5 mmol) en 300 ml de agua y se agitó a 50 ºC durante 15 min. A esta mezcla, se añadió rápidamente una solución de N-(4-bromo-2-nitrofenil)-2-cloroacetamida (11,5 g, 39,3 mmol) en 100 ml de DMF. Después de agitar durante 15 min, se basificó la mezcla hasta pH 9 con solución acuosa de carbonato de sodio. Se filtraron los sólidos 50 restantes y se lavaron con agua y acetato de etilo. La extracción de la capa acuosa con acetato de etilo, el lavado de las capas orgánicas combinadas con salmuera, el secado sobre MgSO4, la eliminación del disolvente a presión reducida y la purificación del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, 1/1) produjo N-(2-amino-4-bromofenil)-2-cloroacetamida (4,5 g, 17,0 mmol, 43%) en forma
Ejemplo de síntesis 18: 6-Bromo-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
Se calentó a reflujo una mezcla de N-(2-amino-4-bromofenil)-2-cloroacetamida (4,5 g, 17,0 mmol), yoduro de sodio (101 mg, 2,0 mmol) y carbonato sódico (3,6 g, 33,8 mmol) en 300 ml de acetonitrilo durante una noche bajo una 5 atmósfera de nitrógeno. A continuación, se eliminó el acetonitrilo al vacío. Se suspendió el sólido resultante en 150 ml de agua acidificada a pH 5-6 con HCl 1 N. La extracción con acetato de etilo, el lavado de las capas orgánicas combinadas con salmuera, el secado sobre MgSO4, la eliminación del disolvente a presión reducida y la purificación del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, 1,5 /1) proporcionó 6-bromo-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (1,3 g, 5,8 mmol, 34%) en forma de un sólido
10 amarillo.
Ejemplo de síntesis 19: 6-Bromo-4-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
A una solución de 6-bromo-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (370 mg, 1,63 mmol) en 10 ml de metanol, se añadió una solución de formaldehído al 37% en agua (59 mg, 1,95 mmol) y ácido acético (196 mg, 3,26 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, luego se calentó a reflujo durante 1 h. Después de la adición de
15 NaBH3CN (307 mg, 4,89 mmol) se continuó la agitación durante 2,5 h a temperatura ambiente. A continuación, se eliminó el metanol al vacío. Se añadió agua a la mezcla restante. A continuación, se basificó la solución a pH 8-9 con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron, proporcionando 6-bromo-4metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (369 mg, 1,53 mmol, 94%) en forma de un sólido de color blanquecino.
20 Ejemplo de síntesis 20: (2-Amino-5-bromofenil)metanol
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,33 g, 8,7 mmol) en THF (10 ml), se añadió una solución de 2amino-5-bromobenzoato de metilo (2,0 g, 8,7 mmol) en 20 ml de THF a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno. Luego, se siguió agitando durante 2 h. Se añadieron 0,64 ml de agua, solución 2 M de hidróxido de sodio (0,64 ml) y otros 1,28 ml de agua antes de filtrar la mezcla resultante a través de celita. La evaporación del disolvente y la purificación
25 del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo, 2/1) produjo (2-amino-5-bromofenil)metanol (1,0 g, 5,2 mmol, 59%) en forma de un sólido blanquecino.
Ejemplo de síntesis 21: 6-Bromo-1N-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
A una solución de (2-amino-5-bromofenil)metanol (772 mg, 3,8 mmol) en 15 ml de THF, se añadió trifosgeno (1,03 g, 3,8 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Tras la precipitación de un sólido incoloro, se siguió agitando durante 20 min
30 antes de añadir agua. Se extrajo la solución varias veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron, proporcionando 6-bromo-1H-benzo[d][1,3] oxazin-2(4H)-ona (830 mg, 3,64 mmol, 96%) en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo de síntesis 22: 8-(Tributilestanil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
A una solución de 8-bromo-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (9,07 g, 36,0 mmol) y 1,1,1,2,2,2
35 hexabutildiestanano (29,1 ml, 57,6 mmol) en 40 ml de tolueno seco desgasificado, se añadió tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) (4,16 g, 3,60 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla durante la noche a 90 ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentró la mezcla al vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 1/10, Rf = 0,1), produciendo 8-(tributilestanil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona pura en forma de un aceite de color
40 amarillo claro (7,50 g, 16,2 mmol, 45%).
Ejemplo de síntesis 23: 8-Acetil-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
A una suspensión de 1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (700 mg, 4,04 mmol) y AlCl3 (3,61 g, 27,0 mmol) en CS2 (20 ml), se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,34 ml, 6,06 mmol) a 0 ºC. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se sometió a reflujo durante 18 h antes de enfriarla hasta 0 ºC. Se añadió una mezcla de
45 agua con hielo para templar, y se formó un precipitado, que se filtró dando un sólido de color amarillo pálido (802 mg, 3,73 mmol, 92%) que era suficientemente puro para su uso posterior.
Procedimientos experimentales generales para la síntesis de los compuestos de los ejemplos y los ejemplos de síntesis
Procedimiento general A: Acoplamiento de Suzuki potenciado con microondas. Se suspendieron ácido piridin
50 borónico (0,75 mol, 1 equivalente), bromuro de arilo (0,9-1,3 equivalentes) y tetraquis(trifenilfosfano)paladio (0) (43 mg, 37,5 %mol, 5% molar) en 1,5 ml de DMF en un tubo de 10 ml tapado con septo que contenía un pequeño imán de agitación. A esto, se añadió una solución de NaHCO3 (189 mg, 2,25 mmol, 3 equivalentes) en 1,5 ml de agua y se selló el vial herméticamente con una tapa de rosca de teflón. Se irradió la mezcla durante 15 min a una temperatura de 150 ºC con una potencia de irradiación inicial de 100 W. Después de la reacción, se enfrió el vial hasta 40 ºC enfriando con un chorro de gas, se dividió la mezcla bruta entre acetato de etilo y agua, y se extrajo la capa acuosa tres veces con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se eliminaron los disolventes al vacío. Los productos de acoplamiento se obtuvieron tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice y/o cristalización. Si se obtuvo un aceite, se transfirió a la sal de clorhidrato mediante la adición de
5 solución de HCl 1 N en dietiléter y/o THF.
Procedimiento general B: Acoplamiento de Suzuki con calefacción convencional. Se suspendieron ácido piridin-borónico (1 equivalente), bromuro de arilo (1,3-1,5 equivalentes) y tetraquis(trifenilfosfano)paladio (0) (5% molar) en tolueno/etanol 4/1, dando una solución 0,07-0,1 M de ácido borónico bajo una atmósfera de nitrógeno. A esto, se añadió una solución acuosa 1 N de Na2CO3 (6 equivalentes). A continuación, se calentó la mezcla a reflujo
10 durante 12-18 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Se secaron los extractos combinados sobre MgSO4, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice y/o cristalización. Si se obtuvo un aceite, se transfirió a la sal de clorhidrato mediante la adición de solución de HCl 1 N en dietiléter y/o THF.
Procedimiento general C: Reacción de acoplamiento de Suzuki. A una suspensión de bromuro de arilo
15 (1 equivalente), ácido borónico (1,2-1,3 equivalentes), Na2CO3 (5-6 equivalentes) en DME/agua (3/1), se añadió tetraquis(trifenilfosfan)paladio (0) (5% molar) bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 3,5 a 16 h. Tras enfriarse hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice y, cuando fue
20 necesario, mediante cristalización.
Procedimiento general D: Sulfuración. A una suspensión de la correspondiente quinolinona (1 equivalente) en tolueno seco (50 ml), se añadió reactivo de Lawesson (0,6 equivalentes). A continuación, se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante toda una noche en atmósfera de N2. Tras enfriarse hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con salmuera,
25 se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice y/o cristalización.
Procedimiento general E: Imidazolización. Se suspendieron 8-(tributilestanil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1il]quinolin-4-ona (1,0 equivalentes), diclorobis(trifenilfosfin)paladio (ll) (0,1 equivalentes) y un cloruro de acilo (2,0 equivalentes) en tolueno seco bajo una atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla a reflujo durante 2 h antes 30 de concentrarla al vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo), produciendo una cetona. Se disolvió esta cetona (1,0 equivalentes) en metanol, y se añadió borohidruro de sodio (1,0 equivalentes) en varias porciones a 0 ºC. Después de agitar durante 1 h, se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El secado de las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4 y la eliminación del disolvente dieron el alcohol como un producto bruto. Se añadió el alcohol obtenido a una solución de
35 tionilbis(imidazol) (4,0 equivalentes) en THF a 0 ºC. Tras agitar a temperatura ambiente durante 15-40 h, se concentró al vacío y se diluyó con agua, tras lo que se extrajo con diclorometano tres veces. Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El producto se obtuvo después de una cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (metanol/diclorometano).
Ejemplo de síntesis 1: 6-Piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
40 El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 6-bromo-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (2,71 g, 12,0 mmol) y ácido 3-piridinaborónico (1,23 g, 10,0 mmol) tras cristalización en acetona/dietiléter en forma de agujas incoloras (2,15 g, 9,59 mmol), 96%), p.f. (acetona/dietiléter) 189 ºC. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): ∋ = 2,49 (t, 3J = 7,3 Hz, 2H), 2,95 (t, 3J = 7,3 Hz, 2H),
45 6,95 (d, 3J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (ddd, 3J = 7,9 Hz, 3J = 4,7 Hz, 5J = 0,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, 3J = 8,2 Hz, 4J = 2,2 Hz, 1H), 7,56 (d, 4J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 (ddd, 3J = 7,9 Hz, 4J = 2,2 Hz, 4J = 1,6 Hz, 1H), 8,50 (dd, 3J = 4,7 Hz, 4J = 1,5 Hz, 1H), 8,84 (d,4J = 2,2 Hz, 1H), 10,19 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6): ∋ = 24,8; 30,3; 115,6; 123,8; 124,3; 125,6; 126,2; 130,6; 133,4; 135,2; 138,4; 147,2; 147,8; 170,2; EM m/z 225,25 (MH+).
De acuerdo con el Ejemplo de síntesis 1, mediante los procedimientos experimentales generales A o B y los 50 compuestos de partida adecuados (véanse los Esquemas 1-19), se sintetizan los siguientes compuestos:
5-Metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
7-Metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
8-Metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
5-Etil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
7-Etil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
8-Etil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
5-Isopropil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
7-Isopropil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
8-Isopropil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
5-Ciclopropil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
5-Ciclopropil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
8-Ciclopropil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
5-Bencil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
7-Bencil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
8-Bencil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
5-(4-Metoxibencil)-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
7-(4-Metoxibencil)-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
8-(4-Metoxibencil)-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
4-((2-Oxo-6-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)metil)benzonitrilo
4-((2-Oxo-6-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)metil)benzonitrilo
4-((2-Oxo-6-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)benzonitrilo
5-Hidroxi-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
57-Hidroxi-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
8-Hidroxi-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
5-Metoxi-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
7-Metoxi-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
8-Metoxi-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
5-Etoxi-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
7-Etoxi-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
8-Etoxi-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
5-Fenoxi-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
7-Fenoxi-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
8-Fenoxi-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
5-Cloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
7-Cloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
5-Trifluorometil-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
7-Trifluorometil-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
8-Trifluorometil-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
5-Fluoro-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
7-Fluoro-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
8-Fluoro-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
Ejemplo de síntesis 2: 1-Metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
5 El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general A a partir de 6-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (110 mg, 0,46 mmol) y ácido 3-piridinborónico (74 mg, 0,6 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 2/3, Rf = 0,07) en forma de agujas incoloras (83 mg, 0,35 mmol, 75 %), p.f. (hexanos/acetato de etilo) 101 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,68 (t, 3J = 7,3 Hz, 2H), 2,97 (t, 3J = 7,3 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 7,06 (d, 3J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (ddd,3J = 7,9 Hz, 3J
10 = 4,8 Hz, 5J = 0,6 Hz, 1H), 7,37 (d,4J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, 3J = 8,3 Hz, 4J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (ddd, 3J = 7,9 Hz, 4J = 2,2 Hz, 4J = 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, 3J = 4,7 Hz, 4J = 1,6 Hz, 1H), 8,81 (d, 4J = 2,2 Hz, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 25,5; 29,6; 31,6; 115,2; 123,5; 126,0; 126,3; 126,9; 132,2; 133,9; 135,7; 140,6; 147,9; 148,3; 170,2. EM m/z 239,80.
Ejemplo 3: 5-Piridin-3-il-1,3-dihidro-indol-2-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general A a partir de 5-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona (159 mg, 0,75 mmol) y ácido 3-piridinborónico (123 mg, 1,0 mmol) tras cristalización en acetona/dietiléter en forma de agujas de color amarillo pálido (129 mg, 0,61 mmol, 77 %), p.f. (acetona/dietiléter) 220 ºC. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): ∋ = 3,53 (s, 2H), 6,91 (d, 3J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (dd, 3J
20 = 7,9 Hz, 3J = 4,7 Hz, 1H), 7,52 (d, 3J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,49 (dd,3J = 4,7 Hz, 4J = 1,3 Hz, 1H), 8,81 (d, 4J = 2,2 Hz, 1H), 10,50 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6): ∋ = 35,8; 109,6; 123,0; 123,8; 126,3; 126,9; 130,2; 133,5; 135,8; 143,9; 147,2; 147,7; 176,3. EM m/z 211,01 (MH+).
De acuerdo con el Ejemplo 3, mediante los procedimientos experimentales generales A o B y los compuestos de partida adecuados, se sintetizan los siguientes compuestos:
5-(5-Fluoropiridin-3-il)indolin-2-ona
1-Metil-5-(5-fluoropiridin-3-il)indolin-2-ona
1-Etil-5-(5-fluoropiridin-3-il)indolin-2-ona
1-Metil-5-(piridin-3-il)indolin-2-ona
1-Etil-5-(piridin-3-il)indolin-2-ona
5-(5-Metoxipiridin-3-il)indolin-2-ona
5-(Isoquinolin-4-il)indolin-2-ona
6-Fluoro-5-(piridin-3-il)indolin-2-ona
7-Fluoro-5-(piridin-3-il)indolin-2-ona
7-Cloro-5-(5-fluoropiridin-3-il)indolin-2-ona
7-Fluoro-5-(5-fluoropiridin-3-il)indolin-2-ona
7-Fluoro-5-(isoquinolin-4-il)indolin-2-ona
7-Cloro-5-(isoquinolin-4-il)indolin-2-ona
7-Cloro-5-(piridin-3-il)indolin-2-ona
5-(Isoquinolin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
5-(Piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
5-(5-Fluoropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
5-(5-Metoxipiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
6-(Piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona
3-Metil-6-(piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona
6-(5-Fluoropiridin-3-il)-3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona
6-(5-Fluoropiridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona
6-(Isoquinolin-4-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona
6-(Isoquinolin-4-il)-3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona
5-Fluoro-6-(piridin-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
5-Cloro-6-(piridin-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
5-Metoxi-6-(piridin-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
5-Hidroxi-6-(piridin-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
2-Oxo-6-(piridin-3-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-carbonitrilo
5-Fenoxi-6-(piridin-3-il)benza[d]oxazol-2(3H)-ona
4-(2-Oxo-6-(piridin-3-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il-oxi)benzonitrilo
5-(4-Metoxifenoxi)-6-(piridin-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
5-(5-Fluoropiridin-3-il)-6-metoxiindolin-2-ona
5-(5-Fluoropiridin-3-il)-6-hidroxiindolin-2-ona
6-Metoxi-5-(piridin-3-il)indolin-2-ona
6-Hidroxi-5-(piridin-3-il)indolin-2-ona
6-(4-Metoxifenoxi)-5-(piridin-3-il)indolin-2-ona
4-(2-Oxo-5-(piridin-3-il)indolin-6-iloxi)benzonitrilo
7-(Piridin-3-il)4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona
7-(5-Fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona
7-(5-Metoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona
7-(Isoquinolin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona
Ejemplo 4: 6-(5-Metoxipiridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
5 El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general A a partir de 6-bromo-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (170 mg, 0,75 mmol) y ácido 5-metoxi-3-piridinborónico (150 mg, 0,98 mmol) tras cristalización en acetona/dietiléter en forma de agujas incoloras (77 mg, 0,30 mmol, 40%), p.f. (acetona/dietiléter) 215 ºC. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): ∋ = 2,50 (t, 3J = 7,6 Hz, 2H), 2,96 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,95 (d, 3J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (dd, 3J = 8,2 Hz, 4J = 1,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, 4J = 2,8 Hz, 4J = 1,9 Hz, 1H),
10 7,59 (d, 4J = 1,6 Hz, 1H), 8,22 (d, 4J = 2,5 Hz, 1H), 8,44 (d, 4J = 1,6 Hz, 1H), 10,20 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6): ∋ = 24,8; 30,3; 55,6; 115,5; 117,7; 124,3; 125,8; 126,4; 130,4; 135,8; 136,1; 138,5; 139,4; 155,6; 170,2; EM m/z 255,02 (MH+).
Ejemplo 5: 6-Isoquinolin-4-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general A a partir de 6-bromo-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (170 mg, 0,75 mmol) y ácido 4-isoquinolinborónico (170 mg, 0,98 mmol) tras cristalización en acetona/dietiléter en forma de agujas incoloras (109 mg, 0,40 mmol, 53%), p.f. (acetona/dietiléter) 222 ºC. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): ∋ = 2,51 (t, 3J = 7,3 Hz, 2H), 2,96 (t, 3J = 7,3 Hz, 2H), 7,02 (d, 3J = 8,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, 4J = 8,2 Hz, 4J = 1,9, 1H), 7,34 (s, 1H) 7,70 (m, 1H), 7,76 (m, 1H) 7,88 (d, 3J = 8,2 Hz, 1H), 8,17 (d,3J = 7,9 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 10,26 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6): ∋ = 24,8; 30,3; 115,2; 124,0; 124,2; 127,4; 128,0; 128,7; 129,2; 129,9; 130,9; 132,2; 133,3; 138,2; 142,3; 151,6; 170,3; EM m/z 275,04 (MH+).
Ejemplo 6: 6-(5-Metoxipiridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general A a partir de 6-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (200 mg, 0,83 mmol) y ácido 5-metoxi-3-piridinborónico (115 g, 0,75 mmol) tras cristalización en acetona/dietiléter en forma de agujas incoloras (132 mg, 0,50 mmol, 66%),
p.f. (acetona/dietiléter) 159 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,69 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 2,98 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,06 (d, 3J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, 4J = 2,8 Hz, 4J = 1,9 Hz, 1H), 7,37 (d, 4J = 2,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, 3J = 8,5 Hz, 4J = 2,2 Hz, 1H), 8,27 (d, 4J = 2,8 Hz, 1H), 8,43 (d, 4J = 1,9 Hz, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 25,5; 29,6; 31,6; 55,7; 115,2; 118,7; 126,2; 126,5; 126,9; 132,1; 135,8; 136,5; 140,4; 140,7; 155,8; 170,3; EM m/z 268,95 (MH+).
Ejemplo 7: 6-Isoquinolin-4-il-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general A a partir de 6-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (264 mg, 1,10 mmol) y ácido 4-isoquinolinborónico (172 mg, 1,0 mmol) tras cristalización en acetona/dietiléter en forma de agujas incoloras (163 mg, 0,57 mmol, 57%), p.f. (acetona/dietiléter) 176 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,73 (t, 3J = 7,6 Hz, 2H), 2,99 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 7,12 (d, 3J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 (d, 4J = 1,9, 1H), 7,40 (dd, 3J = 8,2 Hz, 4J = 2,2 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,68 (m, 1 H), 7,91 (d, 3J = 7,9 Hz, 1H), 8,03 (d, 3J = 7,6 Hz, 1H), 8,46 (s, 1 H), 9,24 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 25,4; 29,6; 31,6; 114,8; 124,6; 126,5; 127,2; 128,0; 128,4; 129,1; 129,3; 130,6; 131,5; 132,4; 134,2; 140,4; 142,8; 152,0; 170,4. EM m/z 289,91 (MH+).
Ejemplo 8: 6-Piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-tiona
Se calentó a reflujo una mezcla de 6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (395 mg, 1,76 mmol) y reactivo de Lawesson (356 mg, 0,88 mmol) en30 ml de tolueno durante 2 h. Tras la evaporación del disolvente bajo presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 3/7, Rf = 0,31), lo que dio 6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-tiona en forma de placas amarillas (63 mg, 0,26 mmol, 15%), p.f. (hexanos/acetato de etilo) 267 ºC. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): ∋ = 2,87 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 7,20 (d, 3J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, 3J = 7,9 Hz, 3J = 4,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, 3J = 8,2 Hz, 4J = 1,9 Hz, 1H), 7,62 (d, 4J = 1,9 Hz, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,53 (dd, 3J = 4,7 Hz, 4J = 1,6 Hz, 1H). 8,87 (d, 4J = 2,2 Hz, 1H), 12,30 (s, 1H). EM m/z = 241,05 (MH+).
De acuerdo con el Ejemplo 8, usando los derivados de 6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona sustituidos adecuados (véanse los Esquemas 1-19), se sintetizan los siguientes compuestos:
5-Metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
7-Metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
8-Metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
5-Cloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
7-Cloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
5-Metoxi-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
7-Metoxi-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
8-Metoxi-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
5-Trifluorometil-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
7-Trifluorometil-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
8-Trifluorometil-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
5-Fluoro-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
7-Fluoro-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
8-Fluoro-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
Ejemplo 9: 1-Etil-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general A a partir de 6-bromo-1-etil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (229 mg, 0,9 mmol) y ácido 3-piridinborónico (92 mg, 0,75 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 1/1, Rf = 0,09) y cristalización en acetona/dietiléter en forma de placas incoloras (125 mg, 0,50 mmol, 66%), p.f. (acetona/dietiléter) 91 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ =1,30 (t, 3J = 7,3 Hz, 3H), 2,70 (t, 3J = 7,6 Hz, 2H), 2,99 (t, 3J = 7,6 Hz, 2H), 4,04 (c, 3J = 7,3 Hz, 2H), 7,13 (d, 3J = 8,2 Hz, 1H), 7,37 (ddd, 3J = 7,9 Hz, 3J = 4,7 Hz, 5J = 0,6 Hz, 1H), 7,41 (d, 4J = 2,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, 3J = 8,5 Hz, 4J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (ddd, 3J = 7,9 Hz, 4J = 2,2 Hz, 4J = 1,6 Hz, 1H), 8,58 (dd, 3J = 5,0 Hz, 4J = 1,6 Hz, 1H), 8,84 (dd,4J = 2,5 Hz, 5J = 0,6 Hz, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 12,8; 25,7; 31,8; 37,4; 115,2; 123,6; 126,1; 126,7; 127,3; 132,2; 133,9; 135,7; 139,6; 148,0; 148,4; 169,7. EM m/z 253,00 (MH+).
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general A a partir de 6-bromo-1-isopropil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (174 mg, 0,65 mmol) y ácido 3-piridinborónico (74 mg, 0,6 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 1/1, Rf = 0,14) en forma de un sólido incoloro (74 mg, 0,18 mmol, 29%), p.f. (hexanos/acetato de etilo) 101 ºC. RMN de 1H (500 MHz. CDCl3): ∋ = 1,54 (d, 3J = 6,9 Hz, 6H), 2,61 (t, 3J = 7,3 Hz, 2H), 2,80 (t, 3J = 7,3 Hz, 2H), 4,73 (sep, 3J = 6,9 Hz, 1H), 7,23 (d, 3J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (ddd, 3J = 7,9 Hz, 3J = 5,0 Hz, 5J = 0,9 Hz, 1H), 7,38 (d, 4J = 2,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, 3J = 8,5 Hz, 4J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (ddd, 3J = 7,9 Hz, 4J = 2,5 Hz, 4J = 1,9 Hz, 1H), 8,56 (dd, 3J = 4,7 Hz, 4J = 1,9 Hz, 1H), 8,84 (dd, 4J = 2,2 Hz, 5J = 0,6 Hz, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 20,2; 26,0; 33,4; 48,5; 117,0; 123,6; 125,7; 126,4; 129,2; 132,3; 133,9; 135,8; 140,4; 148,0; 148,4; 171,1. EM m/z 267,10 (MH+).
Ejemplo-11: 8-Piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general A a partir de 8-bromo-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (185 mg, 0,73 mmol) y ácido 3-piridinborónico (82 mg, 0,67 mmol) tras cristalización en acetona/dietiléter en forma de un sólido incoloro (83 mg, 0,33 mmol, 49%),
p.f. (acetona/dietiléter) 152 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,72 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 3,03 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 3,25 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,13 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 (ddd, 3J = 7,8 Hz, 3J = 4,8 Hz, 5J = 0,5 Hz, 1H), 7,79 (ddd, 3J = 7,8 Hz, 4J = 2,2 Hz, 4J = 1,6 Hz, 1H), 8,54 (dd, 3J = 4,7 Hz, 4J = 1,4 Hz, 1H), 8,59 (d,4J = 2,0 Hz, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,5; 27,7; 31,6; 45,5; 120,7; 122,4; 123,5; 124,7; 129,9; 133,5; 134,0; 136,7; 141,6; 148,1; 167,6. EM m/z 251,00 (MH+).
De acuerdo con el Ejemplo 11, mediante los procedimientos experimentales generales A o B y los compuestos de partida adecuados (véanse los Esquemas 1-19), se sintetizan los siguientes compuestos:
8-(4-Fluoropiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[4-(Trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
3-(4-Oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo(3,2,1-il]quinolin-8-il)piridin-4-carbonitrilo
8-(5-Cloropiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo(3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-(4-Cloropiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
5-(4-Oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-8-il)piridin-3-carbonitrilo
8-(4-Metoxipiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-(4-Trifluorometoxipiridin-3-il)1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-(5-Trifluorometoxipiridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
7-Metil-8-piridin-3-il-1,2,5,6,tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
9-Metil-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
7-Etil-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
9-Etil-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-(Piridin-3-il)-7-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-(Piridin-3-il)-9-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
7-Fluoro-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
9-Fluoro-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
7-Cloro-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
9-Cloro-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
4-Oxo-8-(piridin-3-il)-2,4,5,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-7-carbonitrilo
4-Oxo-8-(piridin-3-il)-2,4,5,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-9-carbonitrilo
7-Hidroxi-8-(piridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
9-Hidroxi-8-(piridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
7-Metoxi-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
9-Metoxi-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
7-Fenoxi-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
9-Fenoxi-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
4-Oxo-8-(piridin-3-il)-2,4,5,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-9-carboxilato de metilo
4-Oxo-8-(piridin-3-il)-2,4,5,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-7-carboxilato de metilo
7-Nitro-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
9-Nitro-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
7-Amino-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
9-Amino-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
2,2,2-Trifluoro-N-(4-oxo-8-(piridin-3-il)-2,4,5,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-7il)acetamida
2,2,2-Trifluoro-N-(4-oxo-8-(piridin-3-il)-2,4,5,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-9il)acetamida
7-(Fenilamin)-8-(piridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
9-(Fenilamin)-8-(piridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
N-(4-Oxo-8-(piridin-3-il)-2,4,5,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-7-il)benzamida
N-(4-Oxo-B-(piridin-3-il)-2,4,5,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-9-il)benzamida

Ejemplo 12: 8-Cloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
5 A una solución de 6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (560 mg, 2,50 mmol) en 5 ml de DMF seca, se añadió N-clorosuccinimida (368 mg, 2,75 mmol) en 5 ml de DMF seca durante un período de 2 horas a 65 ºC Después de 3 h más a 65ºC, se vertió la mezcla en 75 ml de agua helada y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se evaporó el disolvente al vacío. Se obtuvo 8-cloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona tras una cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
10 (hexanos/acetato de etilo, 3/7, Rf = 0,15) y la cristalización a partir de acetona/dietiléter en forma de agujas incoloras (225 mg, 0,87 mmol, 35%), p.f. (acetona/dietiléter) 178 ºC. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): ∋ = 2,54 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 7,45 (ddd, 3J = 8,0 Hz, 3J = 4,8 Hz, 5J = 0,8 Hz, 1H), 7,60 (d, 4J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d,4J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (ddd, 3J = 8,0 Hz, 4J = 2,5 Hz, 4J = 1,5 Hz, 1H), 8,53 (dd, 3J = 4,8 Hz, 4J = 1,5 Hz, 1H), 8,88 (dd, 4J = 2,5 Hz, 5J = 0,8 Hz, 1H), 9,64 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6): ∋ = 25,3; 30,3; 119,7; 123,8; 125,0; 125,6; 127,4; 131,7;
15 133,7; 133,8; 134,8; 147,3; 152,4; 170,3. EM m/z 258,95 (M+).
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 6-bromo-8-nitro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (1,0 g, 3,70 mmol) (preparada previamente mediante 5 nitración de 6-bromo-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona con HNO3 concentrado/H2SO4) y ácido 3-piridinborónico (546 mg, 4,44 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo, Rf = 0,15) en forma de agujas amarillos (311 mg, 1,16 mmol, 31%), p.f. (acetato de etilo) 189 ºC. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): ∋ = 2,64 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 3,13 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 7,50 (ddd, 3J = 8,2 Hz, 3J = 4,9 Hz, 5J = 0,9 Hz, 1H), 8,09 (d,4J = 2,1 Hz, 1H), 8,15 (ddd, 3J = 7,9 Hz, 4J = 2,4 Hz, 4J = 1,5 Hz, 1H), 8,29 (d,4J = 2,1 Hz, 1H), 8,59 (dd, 3J = 4,9 Hz, 4J = 1,8 Hz, 1H),
10 8,95 (dd,4J = 2,4 Hz, 5J = 0,8 Hz, 1H), 9,88 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6): ∋ = 25,0; 29,3; 121,4; 123,9; 128,5; 130,6; 132,3; 133,1; 133,2; 134,0; 135,0; 147,4; 149,0; 170,0. EM m/z 269,94 (MH+).
De acuerdo con el Ejemplo 13, mediante los procedimientos experimentales generales A o B y los compuestos de partida adecuados (véanse los Esquemas 1-19), se sintetizan los siguientes compuestos:
6-(5-Fluoropiridin-3-il)-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
8-Nitro-6-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
6-(5-Hidroxipiridin-3-il)-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
6-(5-Metoxipiridin-3-il)-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
6-(Isoquinolin-4-il)-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
6-(5-(3-Fluorofenil)piridin-3-il)-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
6-(5-(3-Metoxifenil)piridin-3-il)-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
6-(5-(4-Fluoro-3-metoxifenil)piridin-3-il)-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
8-Nitro-6-(pirimidin-5-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
1-Metil-8-nitro-8-(pirimidin-5-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
1-Metil-8-nitro-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
6-(5-Fluoropiridin-3-il)-1-metil-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
6-(5-Metoxipiridin-3-il)-1-metil-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
6-(5-Hidroxipiridin-3-il)-1-metil-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
1-Metil-8-nitro-6-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
6-(Isoquinolin-4-il)-1-metil-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
1-Etil-8-nitro-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
1-Isopropil-8-nitro-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
1-Ciclopropil-8-nitro-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
1-Acetil-8-nitro-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
8-Nitro-6-(piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroacetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona

Ejemplo 14: 7-Piridin-3-il-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 7-Bromo-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (1,15 g, 4,71 mmol) y ácido 3-piridinborónico (695 mg, 5,56 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 1/1, Rf = 0,20) y cristalización en etanol en forma de agujas incoloras (486 mg, 2,01 mmol, 43%), p.f. (etanol) 240 ºC. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): ∋ = 3,51 (s, 2H), 7,07 (d, 3J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (ddd, 3J = 7,9 Hz, 3J = 4,9 Hz, 5J = 0,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, 3J = 8,2 Hz, 4J = De acuerdo con el Ejemplo 14, mediante los procedimientos experimentales generales A o B y los compuestos de partida adecuados (véanse los Esquemas 1-19), se sintetizan los siguientes compuestos:
7-(Piridin-3-il)-2H-benzol[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
4-Metil-7-(piridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
7-(5-Fluoropiridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
7-(5-Fluoropiridin-3-il)-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
7-(Isoquinolin-4-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
8-Cloro-7-(piridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
8-Cloro-4-metil-7-(piridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
8-Cloro-4-etil-7-(piridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
8-Cloro-7-(5-fluoropiridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
8-Cloro-7-(5-metoxipiridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
8-Cloro-7-(isoquinolin-4-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
5-Cloro-7-(isoquinolin-4-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
5-Cloro-7-(5-fluoropiridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
5-Cloro-7-(5-metoxipiridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
4-Metil-7-(piridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3(4H)-ona
7-(Piridin-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroacetil)-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3(4H)-ona
7-(5-Fluoropiridin-3-il)-4-metil-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3(4H)-ona
4-Metil-7-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3(4H)-ona
7-(5-(Trifluorometil)piridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3(4H)-ona
7-(5-Fluoropiridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3(4H)-ona
7-(Isoquinolin-4-il)-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3(4H)-ona
6-(Piridin-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
4-Metil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
1-Metil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
1-Etil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
4-Bencil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
4-Benzoil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
7-Fluoro-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
7-Cloro-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
7-Cloro-6-(5-fluoropiridin-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
7-Cloro-6-(5-fluoropiridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
7-Cloro-6-(isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
7-Fluoro-6-(isoquinolin-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
7-Fluoro-6-(isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
7-Fluoro-6-(5-fluoropiridin-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
7-Fluoro-6-(5-fluoropiridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
8-(Piridin-3-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona
8-(5-Fluoropiridin-3-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona
8-(5-Fluoropiridin-3-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]tiazepin4(5H)-ona
8-(Piridin-3-il-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]tiazepin-4(5H)-ona
8-(Isoquinolin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona
8-(Isoquinolin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]tiazepin-4(5H)-ona
7-(Isoquinolin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d][1,3]diazepin-2(3H)-ona
7-(5-Fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d][1,3]diazepin-2(3H)-ona
7-(Piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d][1,3]diazepin-2(3H)-ona
7-(Piridin-3-il)-4,5-dihidrobenzo[d][1,3]oxazepin-2(1H)-ona
7-(5-Fluoropiridin-3-il)-4,5-dihidrobenzo[d][1,3]oxazepin-2(1H)-ona
7-(Isoquinolin-4-il)-4,5-dihidrobenzo[d][1,3]oxazepin-2(1H)-ona
8-Piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[3,2,1-il]quinazolin-3-ona
8-(5-Fluoropiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[3,2,1-il]quinazolin-3-ona
8-Isoquinolin-4-il-1,2,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[3,2,1-il]quinazolin-3-ona
2-Metil-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[3,2,1-il]quinazolin-3-ona
8-(5-Fluoropiridin-3-il)-2-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[3,2,1-il]quinazolin-3-ona
8-Isoquinolin-4-il-2-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[3,2,1-il)]quinazolin-3-ona
1,1-Dióxido de 5-piridin-3-il-2,3,7,8-tetrahidro[1,2,6]tiadiazin[4,3,2-il]indol
1,1-Dióxido de 5-(5-fluoropiridin-3-il)-2,3,7,8-tetrahidro[1,2,6]tiadiazin[4,3,2-il]indol
1,1-Dióxido de 5-isoquinolin-4-il-2,3,7,8-tetrahidro[1,2,6]tiadiazin[4,3,2-il]indol
1,1-Dióxido de 2-metil-5-piridin-3-il-2,3,7,8-tetrahidro[1,2,6]tiadiazin[4,3,2-il]indol
1,1-Dióxido de 5-(5-fluoropiridin-3-il)-2-metil-2,3,7,8-tetrahidro[1,2,6]tiadiazin[4,3,2il]indol
1,1-Dióxido de 5-isoquinolin-4-il-2-metil-2,3,7,8-tetrahidro[1,2,6]tiadiazin[4,3,2-il]indol
8-Piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona
8-(5-Fluoropiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona
8-Isoquinolin-4-il-1,2,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona
1-Metil-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona
8-(5-Fluoropiridin-3-il)-1-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-3-ona
8-Isoquinolin-4-il-1-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2,3-ate]quinoxalin-3-ona
8-Piridin-3-il-5,6-dihidro-1H-[1,3]oxazin[5,4,3-il]indol-3-ona
8-(5-Fluoropiridin-3-il)-5,6-dihidro-1H-[1,3]oxazin[5,4,3-il]indol-3-ona
8-Isoquinolin-4-il-5,6-dihidro-1H-[1,3]oxazin[5,4,3-il]indol-3-ona
8-Piridin-3-il-5,6-dihidro[1,4]oxazin[2,3,4-il]indol-3(2H)-ona
8-(5-Fluoropiridin-3-il)-5,6-dihidro[1,4]oxazin[2,3,4-il]indol-3(2H)-ona
8-Isoquinolin-4-il-5,6-dihidro[1,4]oxazin[2,3,4-il]indol-3(2H)-ona
8-Piridin-3-il-5,6-dihidro[1,4]tiazin[2,3,4-il]indol-3(2H)-ona
8-(5-Fluoropiridin-3-il)-5,6-dihidro[1,4]tiazin[2,3,4-il]indol-3(2H)-ona
8-Isoquinolin-4-il-5,6-dihidro[1,4]tiazin[2,3,4-il]indol-3(2H)-ona
9-Piridin-3-il-1,2,6,7-tetrahidroazepin[3,2,1-il]indol-4(5H)-ona
6-Piridin-3-il-3,4,8,9-tetrahidro[1,3]diazepin[6,7,1-il]indol-1(2H)-ona
9-Piridin-3-il-2,3,6,7-tetrahidro[1,4]diazepin[3,2,1-il]indol-4(1H)-ona
2-Metil-6-piridin-3-il-3,4,8,9-tetrahidro[1,3]diazepin[6,7,1-il]indol-1(2H)-ona
1-Metil-9-piridin-3-il-2,3,6,7-tetrahidro[1,4]diazepin[3,2,1-il]indol-4(1H)-ona
6-Piridin-3-il-3,4,8,9-tetrahidro[1,3]oxazepin[5,4,3-il]indol-1-ona
9-Piridin-3-il-2,3,6,7-tetrahidro-4H-(1,4)oxazepin[2,3,4-il]indol-4-ona
1,1-Dióxido de 6-piridin-3-il-3,4,8,9-tetrahidro-2H-[1,2,7]tiadiazepin[4,3,2-il]indol
1,1-Dióxido de 2-metil-6-piridin-3-il-3,4,8,9-tetrahidro-2H-[1,2,7]tiadiazepin[4,3,2-il]indol

Ejemplo 15: 8-Cloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-tiona
5 Se calentó a reflujo una mezcla de 8-cloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (900 mg, 3,48 mmol) y reactivo de Lawesson (985 mg, 2,44 mmol) en 50 ml de tolueno durante 2 h. Tras la evaporación del disolvente bajo presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo, Rf = 0,26) y cristalización en acetona/dietiléter. Se obtuvo 8-cloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-tiona en forma de agujas amarillas (212 mg, 0,77 mmol, 22%), p.f. (acetona/dietiléter) 175 ºC. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): ∋ = 2,91 (m,
10 2H), 3,00 (m, 2H), 7,46 (ddd, 3J = 7,9 Hz, 3J = 4,9 Hz, 5J = 0,9 Hz, 1H), 7,66 (d, 4J = 2,1 Hz, 1H), 7,76 (d, 4J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (ddd, 3J = 7,9 Hz, 4J = 2,4 Hz, 4J = 1,5 Hz, 1H), 8,56 (dd, 3J = 4,9 Hz, 4J = 1,5 Hz, 1H), 8,91 (dd, 4J = 2,4 Hz, 5J = 0,9 Hz, 1H), 11,31 (s a, 1H). RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6): ∋ = 25,6; 39,4; 120,5; 123,8; 125,2; 126,0; 129,7; 133,4; 133,6; 133,8; 133,9; 147,5; 148,8; 201,5. EM m/z = 273,95 (M35Cl+), 275,95 (M37Cl+).
Ejemplo 16: 9-Piridin-3-il-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-il]quinolin-3-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general A a partir de 9-bromo-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-il]quinolin-3-ona (266 mg, 1,0 mmol) y ácido 3-piridinborónico
(92 mg, 0,75 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 2/3, Rf = 0,12) y cristalización en acetona/dietiléter en forma de agujas incoloras (116 mg, 0,44 mmol, 59%), p.f. (acetona/dietiléter) 123 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 1,97 (m, 2H), 2,69 (t, 3J = 7,2 Hz, 2H), 2,86 (t, 3J = 6,3 Hz, 2H), 2,95 (t, 3J = 7,2 Hz, 2H), 3,90 (t, 3J = 6,1 Hz, 2H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,33 (ddd, 3J = 7,9 Hz, 3J = 4,7 Hz, 5J = 0,6 Hz, 1H), 7,81 (ddd, 3J = 7,9 Hz, 4J= 2,3 Hz, 4J = 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, 3J = 4,8 Hz, 4J = 1,5 Hz, 1H), 8,80 (m, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 21,4; 25,4; 27,4; 31,4; 41,0; 123,5; 124,4; 125,9; 126,2; 126,4; 131,9; 133,8; 135,9; 136,2; 148,0; 148,2; 169,4. EM m/z 265,18 (MH+).
Ejemplo 17: 8-(5-Metoxipiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general A a partir de 8-bromo-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (252 mg, 1,0 mmol) y ácido 5-metoxi-3piridinborónico (115 mg, 0,75 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo, Rf= 0,09) en forma de agujas incoloras (74 mg, 0,26 mmol, 35%), p.f. (acetato de etilo) 172 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,70 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,02 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,23 (t, 3J = 8,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,11 (t, 3J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,27 (dd,4J = 2,8 Hz, 4J = 1,9 Hz, 1H), 8,25 (d, 4J = 2,8 Hz, 1H), 8,37 (d, 4J = 1,9 Hz, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,4; 27,7; 31,5; 45,4; 55,6; 118,8; 120,6; 122,4; 124,8; 129,8; 133,3; 135,6; 137,4; 140,5; 141,6; 155,7; 167,5. EM m/z 281,13 (MH+).
Ejemplo 18: 8-Isoquinolin-4-il-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general A a partir de 8-bromo-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (252 mg, 1,0 mmol) y ácido 4-isoquinolinborónico (227 mg, 0,9 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 2/3, Rf = 0,13) en forma de agujas incoloras (93 mg, 0,31 mmol, 34%), p.f. (hexanos/acetato de etilo) 185 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,75 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 3,05 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 3,28 (t, 3J = 8,4 Hz, 2H), 4,16 (t, 3J = 8,4 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,91 (d, 3J = 8,5 Hz, 1H), 8,02 (d, 3J = 7,9 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,22 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,4; 27,8; 31,6; 45,4; 120,2; 124,7; 125,1; 127,1; 127,4; 127,9; 128,4; 129,3; 130,5; 132,2; 133,2; 134,2; 141,3; 142,8; 151,8; 167,6. EM m/z 301,15 (MH+).
Ejemplo 19: 9-(5-Metoxipiridin-3-il)-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-il]quinolin-3-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general A a partir de 9-bromo-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-il]quinolin-3-ona (266 mg, 1,0 mmol) y ácido 5-metoxi-3piridinborónico (115 mg, 0,75 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 2/3, Rf = 0,08) y cristalización en acetona/dietiléter en forma de agujas incoloras (63 mg, 0,21 mmol, 28%), p.f. (acetona/dietiléter) 150 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 1,98 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,86 (t, 3J = 6,3 Hz, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,90 (t, 3J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 50 7,20 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,31 (dd, 4J = 2,8 Hz, 4J = 1,9 Hz, 1H), 8,26 (d, 4J = 2,8 Hz, 1H), 8,41 (d, 4J = 1,9 Hz, 1H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): ∋ = 21,4; 25,4; 27,5; 31,4; 40,0; 55,7; 118,7; 124,5; 125,9; 126,1; 126,5; 131,7; 135,8; 136,3; 136,6; 140,4; 155,8; 169,4. EM m/z 295,06 (MH+).
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general A a
partir de 9-bromo-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-il]quinolin-3-ona (266 mg, 1,0 mmol) y ácido 4
5 isoquinolinborónico (227 mg, 0,9 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de
etilo, 2/3, Rf = 0,10) y cristalización en acetona/dietiléter en forma de agujas incoloras (173 mg, 0,55 mmol, 61%), p.f.
(acetona/dietiléter) 159 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,01 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,87 (t, 3J = 6,3 Hz, 2H),
2,97 (m, 2H), 3,95 (t, 3J = 6,0 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,94 (d, 3J = 8,5 Hz, 1H),
8,03 (d, 3J = 7,9 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,23 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 21,4; 25,3; 27,4; 31,5; 40,0; 10 124,7; 125,5; 125,6; 127,1; 127,4; 127,9; 128,4; 129,3; 130,5; 131,1; 132,6; 134,2; 136,0; 142,8; 151,9; 169,5. EM
m/z 315,01 (MH+).
Ejemplo de síntesis 21: 6-Pirimidin-5-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general A a
15 partir de 6-bromo-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (226 mg, 1,0 mmol) y ácido 5-pirimidinborónico (103 mg, 0,83 mmol) tras cristalización en etanol en forma de agujas incoloras (75 mg, 0,33 mmol), p.f. (etanol) 233 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,50 (t, 3J = 7,6 Hz, 2H), 2,95 (t, 3J = 7,6 Hz, 2H), 6,98 (d, 3J = 8,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, 3J = 8,2 Hz, 4J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, 4J = 1,6 Hz, 1H), 9,08 (s, 2H), 9,11 (s, 1H), 10,22 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,8; 30,2; 115,7; 124,5; 125,6; 126,2; 127,1; 132,9; 139,1; 154,0; 156,6; 170,2. EM m/z 225,74 (MH+).
20 Ejemplo 22: 8-Piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
Se calentó a reflujo una mezcla de 8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo(3,2,1-il]quinolin-4-ona (900 mg, 3,60 mmol) y reactivo de Lawesson (1,45 g, 3,60 mmol) en una mezcla de 50 ml de tolueno y 5 ml de THF durante 2 h. Tras la evaporación del disolvente bajo presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre 25 gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 1/1, Rf = 0,25). Se obtuvo 8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1il]quinolin-4-tiona en forma de un sólido amarillo (155 mg, 0,58 mmol, 26%), p.f. (sal de HCl, THF) 283 ºC. RMN de1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,96 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 3,25 (t, 3J = 7,6 Hz, 2H), 3,29 (t, 3J = 8,0 Hz, 2H), 4,42 (t, 3J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,34 (ddd, 3J = 7,9 Hz, 3J = 4,7 Hz, 5J = 0,6 Hz, 1H), 7,81 (ddd, 3J = 7,9 Hz, 4J = 2,5 Hz, 4J = 1,9 Hz, 1H), 8,57 (dd, 3J = 4,7 Hz, 4J = 1,6 Hz, 1H), 8,59 (d, 4J = 2,2 Hz, 1H). RMN de 13C (125 MHz,
30 CDCl3): ∋ = 23,5; 27,1; 40,3; 52,0; 122,7; 123,0; 123,6; 50 125,1; 131,7; 134,2; 135,2; 136,4; 139,6; 148,1; 148,5; 192,5. EM m/z 267,10 (MH+).
De acuerdo con el Ejemplo 22, partiendo de derivados de 8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona sustituidos (véanse los Esquemas 1-19), se pueden sintetizar los siguientes compuestos:
8-(4-Fluoropiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[4-(Trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
3-(4-Tioxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-8-il)piridin-4-carbonitrilo
8-(5-Cloropiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-(4-Cloropiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
5-(4-Tioxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-8-il)piridin-3-carbonitrilo
8-(4-Metoxipiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-(4-Trifluorometoxipiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-(5-Trifluorometoxipiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
7-Metil-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
9-Metil-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
7-Fluoro-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
9-Fluoro-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
7-Cloro-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
9-Cloro-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
7-Metoxi-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
9-Metoxi-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[5-(1,3-Oxazol-2-il)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-(5-Tiofen-2-ilpiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-(5-Furan-2-ilpiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[5-(1,3-Tiazol-4-il)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[5-(1,3-Oxazol-4-il)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-(5-Tiofen-3-il-piridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-(5-Furan-3-il-piridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[5-(4-Metoxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[5-(3-Metoxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-(5-(2-Metoxifenil)piridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo(3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[5-(4-Hidroxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[5-(3-Hidroxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[5-(2-Hidroxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[5-(3,4-Dimetoxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[5-(2-Fluorofenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[5-(4-Trifluorometoxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4tiona
8-[5-(3-Trifluorometoxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4tiona
8-[5-(2-Trifluorometoxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4tiona
8-[5-(2-Trifluorometilfenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4tiona
8-[5-(3-Trifluorometilfenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4tiona
8-[5-(4-Trifluorometilfenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4tiona
8-[5-(2-Cianofenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[5-(3-Cianofenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[5-(4-Cianofenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[5-(3,4-Difluorofenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[5-(3,5-Difluorofenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[5-(2,5-Difluorofenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[5-(3,4-Fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin4-tiona
8-[5-(4-Fluoro-3-metoxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin4-tiona
9-Piridin-3-il-1,2,6,7-tetrahidroazepin[3,2,1-il]indol-4(5H)-tiona
6-Piridin-3-il-3,4,8,9-tetrahidro[1,3]diazepin[6,7,1-il]indol-1(2H)-tiona
9-Piridin-3-il-2,3,6,7-tetrahidro[1,4]diazepin[3,2,1-il]indol-4(1H)-tiona
2-Metil-6-piridin-3-il-3,4,8,9-tetrahidro[1,3]diazepin[6,7,1-il]indol-1(2H)-tiona
1-Metil-9-piridin-3-il-2,3,6,7-tetrahidro[1,4]diazepin[3,2,1-il]indol-4(1H)-tiona
6-Piridin-3-il-3,4,8,9-tetrahidro[1,3]oxazepin[5,4,3-il]indol-1-tiona
9-Piridin-3-il-2,3,6,7-tetrahidro-4H-[1,4]oxazepin[2,3,4-il]indol-4-tiona
En el Ejemplo 35, se describen otros análogos de tio que se pueden sintetizar de acuerdo con el Ejemplo 22 partiendo de los compuestos de carbonilo.
8-[1-(1H-Imidazol-1-il)propil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[1-(1H-Imidazol-1-il)butil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[1-(1H-Imidazol-1-il)-2-metilpropil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[Ciclopropil(1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[1H-Imidazol-1-il(fenil)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[(4-Fluorofenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[(3-Fluorofenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[(2-Fluorofenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[(3,4-Difluorofenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[(4-Metoxifenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[(3-Metoxifenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[(2-Metoxifenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[(4-Cianoxifenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[(3-Cianoxifenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona
8-[(2-Cianoxifenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-tiona

Ejemplo 23: 8-(5-Hidroxipiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
5 Se calentó a reflujo durante 18 h una solución de 8-(5-metoxipiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4ona (95 mg, 0,34 mmol) en 35 ml ácido bromhídrico concentrado. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se neutralizó la mezcla de reacción con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se purificó el producto bruto que se obtuvo tras la evaporación del disolvente mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo, Rf = 0,11) y cristalización en etanol, produciendo el compuesto hidroxi en forma de un
10 sólido incoloro (75 mg, 0,28 mmol, 83%), p.f. (sal de HCl, THF) gt; 300 ºC. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): ∋ = 2,57
35 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 2,97 (t,3J = 7,7 Hz, 2H), 3,18 (t, 3J= 8,3 Hz, 2H), 3,96 (t, 3J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (dd, 4J = 2,5 Hz, 4J = 1,9 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,06 (d, 4J = 2,5 Hz, 1H), 8,25 (d, 4J = 1,9 Hz, 1H). EM m/z 267,94 (MH+).
Ejemplo 24: 6,6-Dimetil-8-piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general A a partir de 8-bromo-6,6-dimetil-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (280 mg, 1,0 mmol) (preparada previamente a partir de cloruro de 3,3-dimetil-acriloílo e indolina según lo descrito para la 8-bromo-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona y 9-bromo-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-il]quinolin-3-ona) y ácido 3-piridinborónico (92 mg, 0,75 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 1/9, Rf = 0,09) y cristalización en acetona en forma de agujas incoloras (48 mg, 0,17 mmol, 23%), p.f. (acetona) 180 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 1,35 (s, 6H), 2,55 (s, 2H), 3,27 (t, 3J = 8,3 Hz, 2H), 4,14 (t, 3J = 8,3 Hz, 2H), 7,25 (d, 4J = 1,3 Hz, 1H), 7,28 (d, 4J = 1,6 Hz, 1H), 7,33 (ddd, 3J = 7,9 Hz, 3J = 4,7 Hz, 5J = 1,0 Hz, 1H), 7,80 (ddd, 3J = 7,9 Hz, 4J = 2,2 Hz, 4J = 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, 3J = 4,7 Hz, 4J = 1,6 Hz, 1H), 8,78 (dd, 4J = 2,5 Hz, 5J = 1,0 Hz, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 28,0; 35,0; 45,1; 46,8; 121,5; 122,5; 123,5; 130,1; 130,2; 134,0; 134,1; 137,0; 140,2; 148,1; 148,2; 167,2. EM m/z 279,14 (MH+).
Ejemplo 25: 8-(5-Etoxipiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (300 mg, 1,0 mmol) y 3-bromo-5-etoxipiridina (242 mg, 1,2 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 1/9, Rf = 0,10) y cristalización en acetona/dietiléter en forma de agujas incoloras (132 mg, 0,45 mmol, 45%). p.f. (acetona/dietiléter) 172 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 1,46 (t, 3J = 7,3 Hz, 3H), 2,72 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,03 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,24 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,11-4,16 (m, 4H) 7,19 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,28 (dd, 4J = 2,5 Hz, 4J = 1,9 Hz, 1H), 8,24 (d, 4J = 2,5 Hz, 1H), 8,37 (d, 4J = 1,9 Hz, 1H). RMN de 13C (125 MHz, COCl3): ∋ = 14,8; 24,5; 27,7; 31,6; 45,5; 64,0; 119,5; 120,6; 45 122,4; 124,8; 129,8; 133,4; 136,1; 137,4; 140,4; 141,6; 155,1; 167,6, EM m/z 295,16 (MH+).
Ejemplo 26: 8-(5-Trifluorometilpiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (329 mg, 1,1 mmol) y 3-bromo-5-(trifluorometil)piridina (249 mg, 1,1 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 1/1, Rf = 0,14) y cristalización en acetona/dietiléter en forma de agujas incoloras (248 mg, 0,78 mmol, 71%), p.f. (acetona/ dietiléter) 212 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,73 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,05 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 3,27 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,15 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,81 (d, 4J = 1,3 Hz, 1H), 8,95 (d, 4J = 1,9 Hz, 1H). EM m/z 318,95 (MH+).
Ejemplo 27: 8-(5-Fluoropiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (359 mg, 1,2 mmol) y 3-bromo-5-fluoropiridina (211 mg, 1,2 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 1/1, Rf = 0,09) y cristalización en acetona/dietiléter en forma de agujas incoloras (202 mg, 0,75 mmol, 63%), p.f. (acetona/dietiléter) 158 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,72 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,04 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 3,25 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,14 (t, 3J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 8,41 (d, 4J = 2,5 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,5; 27,7; 31,5; 45,5; 120,7 (c, 2JC.F = 18,3 Hz), 120,8; 122,5; 124,9; 130,1; 131,9; 136,2 (c, 2JC.F = 22,9 Hz) 138,4; 142,1; 143,9; 159,7 (c, 1JC.F = 257 Hz), 167,5, EM m/z 269,38 (MH+).
Ejemplo 28: 8-imidazol-il-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
Se mezclaron imidazol (628 mg, 9,23 mmol), 8-bromo-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (2,12 g, 8,39 mmol), carbonato de potasio (1,28 g, 9,23 mmol) y sulfato de cobre (II) (160 mg, 1,0 mmol), y se calentaron a 180 ºC durante 10 h bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Tras enfriarse hasta la temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción en 150 ml agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Tras secar sobre MgSO4 y evaporar el disolvente, se purificó el producto bruto mediante dos cristalizaciones posteriores a partir de acetona, produciendo un sólido incoloro (674 mg, 2,82 mg, 34%). p.f. (acetona) 124 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,70 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,01 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,23 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,13 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,75 (s, 1H). EM m/z 239,95 (MH+).
Ejemplo 29: 8-Piridin-4-il-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 8-bromo-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (627 mg, 3,50 mmol) y ácido 4-piridinborónico (369 mg, 3,0 mmol) tras cristalización en etanol en forma de cristales amarillos (225 mg, 0,90 mmol, 30%), p.f. (etanol) 174 ºC. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): ∋ = 2,58 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 2,98 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 3,19 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 3,98 (t, 3J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,62 (d, 3J = 5,3 Hz, 2H), 8,55 (d,3J = 5,1 Hz, 2H). RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6): ∋ = 23,7; 27,1; 31,0; 45,2; 120,5; 120,7; 121,8; 124,2; 129,9; 131,9; 142,4; 147,2; 150,0; 166,8; EM m/z 251,71 (MH+).
Ejemplo 30: 8-Pirimidin-5-il-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 8-bromo-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (627 mg, 3,50 mmol) y ácido 5-pirimidinborónico (372 mg, 3,0 mmol) tras cristalización en acetona en forma de cristales amarillos (324 mg, 1,29 mmol, 43%), p.f. (acetona) 186 ºC. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): ∋ = 2,59 (t. 3J = 7,7 Hz, 2H), 2,98 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 3,20 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 3,98 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 9,10 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz,
DMSO-d6): ∋ = 23,7; 27,1; 31,0; 45,2; 120,8; 121,9; 124,3; 128,4; 130,0; 133,5; 142,1; 154,2; 156,5; 166,8, EM m/z 251,85 (MH+).
Ejemplo 31: 8-(Piridin-4-carbonil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
A una mezcla fundida de AlCl3 (8,0 g, 60,0 mmol) y NaCl (2,34 g, 40,0 mmol) a 150 ºC, se añadió 1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (1,79 g, 10,0 mmol) y después, sal clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo (1,96 g, 11,0 mmol) en porciones. Tras agitar durante 15 min y enfriar hasta la temperatura ambiente, se descompuso el cloruro de aluminio en exceso mediante la adición de una mezcla enfriada de 10 ml de ácido clorhídrico concentrado y 200 ml de agua. La neutralización con solución de NaHCO3 y la posterior extracción con acetato de etilo (3 x 100 ml), seguida del secado sobre MgSO4 y la eliminación del disolvente dieron el producto en bruto. La purificación mediante cristalización en acetona dio el producto de acilación (751 mg, 2,70 mmol, 27%) en forma de un sólido amarillo, p.f. (acetona) 184 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,70 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 2,99 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 3,21 (t, 3J = 8,2 Hz, 2H), 4,12 (t, 3J = 8,2 Hz, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 8,76 (d, 3J = 5,1 Hz, 2H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,1; 27,2; 31,3; 45,7; 119,9; 122,6; 126,1; 129,0; 129,4; 131,4; 145,3; 35 1 46,3; 150,2; 167,8; 193,9. EM m/z 279,07 (MH+).
Ejemplo 32: 8-(Piridin-3-carbonil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
A una mezcla fundida de AlCl3 (8,0 g, 60,0 mmol) y NaCl (2,34 g, 40,0 mmol) a 150 ºC, se añadió 1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (1,79 g, 10,0 mmol) y después, sal clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo (1,96 g, 11,0 mmol) en porciones. Tras agitar durante 15 min y enfriar hasta la temperatura ambiente, se descompuso el cloruro de aluminio en exceso mediante la adición de una mezcla enfriada de 10 ml de ácido clorhídrico concentrado y 200 ml de agua. La neutralización con solución de NaHCO3 y la posterior extracción con acetato de etilo (3 x 100 ml), seguida del secado sobre MgSO4 y la eliminación del disolvente dieron el producto en bruto. La purificación mediante cristalización en etanol dio el producto de acilación (624 mg, 2,24 mmol, 22%) en forma de un sólido amarillo, p.f. (etanol) 147 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,72 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 3,02 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 3,23 (t, 3J = 8,6 Hz, 2H), 4,14 (t, 3J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (ddd, 3J = 7,9 Hz, 3J = 4,7 Hz, 5J = 1,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,78 (dd, 3J = 5,0 Hz, 4J = 1,9 Hz, 1H), 8,92 (dd, 4J = 1,9 Hz, 5J = 0,8 Hz, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,2; 27,3; 31,4; 45,8; 199,9; 123,4; 126,1; 128,9; 129,4; 132,3; 134,0; 137,0; 146,1; 150,4; 152,4; 167,8; 193,6, EM m/z 278,79 (MH+).
Ejemplo 33: 8-(5-Fenilpiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (325 mg, 1,07 mmol) y 3-bromo-5-fenilpiridina (301 mg, 1,28 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 2/3, Rf = 0,09) en forma de placas incoloras (150 mg, 0,46 mmol, 43%), p.f. (hexanos/acetato de etilo) 189 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,73 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,05 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 3,26 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,14 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,34 15 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,63 (dd, 3J = 6,9 Hz, 4J = 1,6 Hz, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,75 (d, 4J = 1,9 Hz, 1H), 8,78 (d, 4J = 1,9 Hz, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,5; 27,8; 31,6; 45,5; 120,7; 122,4; 124,8; 127,2; 128,3; 129,1; 129,9; 132,7; 133,3; 136,7; 136,8; 137,7; 141,7; 146,5; 146,6; 167,5. EM m/z 326,86 (MH+).
Ejemplo 34: 8-(5-Isopropoxipiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (359 mg, 1,20 mmol) y 3-bromo-5-(1-metiletoxi)piridina (281 mg, 1,30 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 3/7, Rf = 0,07) en forma de placas incoloras (196 mg, 0,63 mmol, 53%), p.f. (hexanos/acetato de etilo) 155 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 1,38 (d, 3J = 6,3 Hz, 6H), 2,72 (t, 3J = 7,6 Hz, 2H), 3,03 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 3,24 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,13 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,65 (sep, 3J = 6,3 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 8,21 (d, 4J = 2,8 Hz, 1H), 8,35 (d, 4J = 1,6 Hz, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 22,0; 24,5; 27,7; 31,6; 45,5; 70,8; 120,6; 121,2; 122,4; 124,8; 129,9; 133,2; 136,8; 137,6; 139,9; 141,7; 154,2; 167,6. EM m/z 308,87 (MH+).
Ejemplo 35: 8-(1-Imidazol-1-il-etil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
A una solución de 1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (1,79 g, 10,0 mmol) y AlCl3 (9,31 g, 70,0 mmol) en 50 ml de diclorometano seco, se añadió cloruro de acetilo gota a gota (1,18 g, 15,0 mmol) a temperatura ambiente. Luego se calentó la mezcla a reflujo durante 18 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se detuvo mediante la adición de una mezcla fría de 10 ml de ácido clorhídrico concentrado y 20 ml de agua. La extracción con acetato de etilo (3 x 100 ml), seguida del secado sobre MgSO4 y la eliminación del disolvente al vacío dieron el producto en bruto. Se disolvió este en 50 ml de metanol, y se añadió borohidruro de sodio (452 mg, 12,0 mmol) en porciones a 0 ºC. Tras 1 h de agitación, se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml). El secado sobre MgSO4 y la eliminación del disolvente dieron el alcohol como el producto en bruto. Se añadió una solución del alcohol obtenido en 10 ml de THF seco a una solución de tionilbis(imidazol) (preparada previamente mediante la reacción de imidazol (4,52 g, 66,4 mmol) con cloruro de tionilo (1,97 g, 16,6 mmol) en 30 ml de THF y la filtración para eliminar el clorhidrato de imidazol precipitado) a 0 ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante una hora a 0 ºC y 18 h más a temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml), se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera, y se eliminó el disolvente al vacío tras secar sobre MgSO4, Se purificó el producto en bruto mediante dos cristalizaciones posteriores a partir de acetona, produciendo 8-(1-imidazol-1-il-etil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (488 mg, 1,83 mmol, 18%) en forma de cristales de color amarillo pálido, p.f. (acetona) 197 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ 1,82 (d, 3J = 6,9 Hz, 3H), 2,65 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 2,92 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,14 (t,3J = 8,5 Hz, 2H), 4,07 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 5,27 (c, 3J = 6,9 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,58 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 22,3; 24,4; 27,7; 31,5; 45,4; 56,6; 117,9; 120,4; 121,2; 123,5; 129,3; 129,6; 135,9; 136,9; 141,4; 167,5. EM m/z 267,94 (MH+).
De acuerdo con el Ejemplo 35 a partir de 1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona, se pueden sintetizar los siguientes compuestos mediante la reacción con diversos halogenuros de ácido carboxílico (véanse los Esquemas 1-19):
8-[1-(1H-Imidazol-1-il)propil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[1-(1H-Imidazol-1-il)butil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[1-(1H-Imidazol-1-il)-2-metilpropil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[Ciclopropil(1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[1H-Imidazol-1-il(fenil)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[(4-Fluorofenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[(3-Fluorofenil)(1H-imidazol-1-il)metil)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[(2-Fluorofenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[(3,4-Difluorofenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[(4-Metoxifenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[(3-Metoxifenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[(2-Metoxifenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[(4-Cianoxifenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-1,2, 5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[(3-Cianoxifenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[(2-Cianoxifenil)(1H-imidazol-1-il)metol-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona

Ejemplo 36: 8-[5-(4-Fluorofenil)-piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
5 El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (463 mg, 1,55 mmol) y 3-bromo-5-(4-fluorofenil)piridina (440 mg, 1,75 mmol) (preparada previamente mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 3,5-dibromopiridina y ácido 4-fluorofenilborónico) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 2/3, Rf = 0,05) en forma de agujas
10 incoloras (189 mg, 0,55 mmol, 35%). p.f. (hexanos/acetato de etilo) 233 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,73 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,05 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,26 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,14 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,93 (m, 1H), 8,73 (d, 4J = 2,2 Hz, 1H), 8,74 (d, 4J = 1,9 Hz, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,5; 27,7; 31,6; 45,5; 116,1 (d, 2JC,F = 22,0 Hz), 120,8; 122,4; 124,8; 128,9 (d, 3JC,F = 8,3 Hz), 130,0; 132,5; 133,1; 133,8; 133,8; 136,8; 141,8; 146,2; 146,6; 163,0 (d, 1JC,F = 248 Hz), 167,5, EM m/z 344,84 (MH+).
15 Ejemplo 37: 8-[5-(3-Fluorofenil)-piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (360 mg, 1,20 mmol) y 3-bromo-5-(3-fluorofenil)piridina (378 mg, 1,50 mmol) (preparada previamente mediante acoplamiento 20 de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 3,5-dibromopiridina y ácido 3-fluorofenilborónico) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 2/3, Rf = 0,08) en forma de agujas incoloras (97 mg, 0,28 mmol, 23%). p.f. (hexanos/acetato de etilo) 181 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,73 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 3,05 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 3,27 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,14 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,76 (d, 4J = 2,0 Hz, 1H), 8,77 (d, 4J = 2,2 Hz, 1H). RMN de
25 13C (125 MHz, COCl3): ∋ = 24,5; 27,7; 31,6; 45,5; 120,8; 114,2 (d, 2JC,F = 22,0 Hz), 115,2 (d, 2JC,F = 21,9 Hz), 122,5; 122,9; 124,8; 130,0; 130,7 (3JC,F = 8,3 Hz); 132,7; 133,0; 135,5; 136,9; 139,9 (3JC,F = 7,3 Hz), 141,9; 146,2; 147,0; 163,3 (d, 1JC,F = 247 Hz), 167,5, EM m/z 344,80 (MH+).
Ejemplo 38: 8-[5-(4-Metoxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 8-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (389 mg, 1,30 mmol) y 3-bromo-5-(4metoxifenil)piridina (315 mg, 1,19 mmol) (sintetizada mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 3,5-dibromopiridina y ácido 4-metoxifenilborónico) tras una cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo, Rf = 0,08) en forma de un sólido cristalino incoloro (182 mg, 0,51 mmol, 43%). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,73 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,05 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,26 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,14 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 7,02 (d, 3J = 8,8 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,56 (d, 3J = 8,8 Hz, 2H), 7,92 (m, 1H), 8,70 (d, 4J = 2,0 Hz, 1H), 8,74 (d, 4J = 2,2 Hz, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,5; 27,8; 31,6; 45,5; 55,4; 114,6; 120,7; 122,4; 124,8; 128,3; 129,9; 130,2; 132,1; 133,5; 136,2; 136,6; 141,7; 146,2; 147,3; 159,9; 167,6. EM m/z 357,09 (MH+).
Ejemplo 39: 8-[5-(3-Metoxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 8-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (329 mg, 1,10 mmol) y 3-bromo-5-(3metoxifenil)piridina (270 mg, 1,02 mmol) (sintetizada mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 3,5-dibromopiridina y ácido 4-metoxifenilborónico) tras una cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo, Rf = 0,09) en forma de un sólido cristalino incoloro (62 mg, 0,17 mmol, 17%). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,73 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,05 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,27 (t, 3J = 8,3 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,14 (t, 3J = 8,2 Hz, 2H), 6,96 (dd, 3J = 8,2 Hz, 4J = 2,5 Hz, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7 34 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,75 (d, 4J = 2,2 Hz, 1H), 8,77 (d, 4J = 2,2 Hz, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,5; 27,8; 31,6; 45,5; 55,4; 113,2; 113,4; 119,7; 120,7; 122,4; 124,8; 130,0; 130,2; 132,6; 133,4; 136,5; 136,7; 139,3; 141,7; 146,7; 146,9; 160,2; 167,6.
Ejemplo 40: 8-[5-(2-Fluorofenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 8-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (389 mg, 1,30 mmol) y 3-bromo-5-(2fluorofenil)piridina (311 mg, 1,23 mmol) (sintetizada mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 3,5-dibromopiridina y ácido 2-fluorofenilborónico) tras una cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo, 2/3, Rf = 0,09) en forma de un sólido cristalino incoloro (239 mg, 0,69 mmol, 56%). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,72 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,04 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,26 (t, 3J = 8,3 Hz, 2H), 4,13 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,76 (d, 4J = 2,2 Hz, 1H), EM m/z 344,98 (MH+).
Ejemplo 41: 8-[5-(3-Trifluorometilfenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 8-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (344 mg, 1,15 mmol) y 3-bromo-5-(3trifluorometilfenil)piridina (330 mg, 1,09 mmol) (sintetizada mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 3,5-dibromopiridina y ácido 3-trifluorometilfenilborónico) tras una cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo, 2/3, Rf = 0,05) en forma de un sólido cristalino incoloro (276 mg, 0,70 mmol, 64%). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,72 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,05 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 3,26 (t, 3J = 8,2 Hz, 2H), 4,14 (t, 3J = 8,2 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,61 (dd, 3J = 7,9 Hz, 3J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (d, 3J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, 3J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,77 (d, 4J = 1,9 Hz, 1H), 8,79 (d, 4J = 2,2 Hz, 1H), EM m/z 394,94 (MH+).
Ejemplo 42: 8-[5-(3,4-Difluorofenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 8-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (449 mg, 1,50 mmol) y 3-bromo-5-(3,4difluorofenil)piridina (367 mg, 1,34 mmol) (sintetizada mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 3,5-dibromopiridina y ácido 3,4-difluorofenilborónico) tras una cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo, 1/4, Rf = 0,07) en forma de un sólido cristalino incoloro (110 mg, 0,30 mmol, 22%). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,73 (t, 3J = 7,6 Hz, 2H), 3,05 (t, 3J = 7,6 Hz, 2H), 3,26 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,14 (t, 3J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,27-7,36 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 789 (m, 1H), 8,70 (d, 4J = 2,2 Hz, 1H), 8,76 (d, 4J = 2,2 Hz, 1H), EM m/z 363,11 (MH+).
Ejemplo 43: 8-[5-(3-Trifluorometoxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidropirrolo-[3,2,1 -il]-quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 8-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (382 mg, 1,20 mmol) y 3-bromo-5-(3trifluorometoxifenil)piridina (370 mg, 1,16 mmol) (sintetizada mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 3,5-dibromopiridina y ácido 3-trifluorometoxifenilborónico) tras una cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo, 1/4, Rf = 0,11) en forma de un sólido cristalino incoloro (332 mg, 0,81 mmol), 70%). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,73 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,06 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,27 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,15 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,94 (m, 1H), 8,76 (d, 4J = 2,2 Hz, 1H), 8,79 (d, 4J = 2,2 Hz, 1H).
Ejemplo 44: 8-[5-(2-Metoxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]-quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 8-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (512 mg, 1,71 mmol) y 3-bromo-5-(2metoxifenil)piridina (430 mg, 1,63 mmol) (sintetizada mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 3,5-dibromopiridina y ácido 2-metoxifenilborónico) tras una cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo, 1/4, Rf = 0,10) en forma de un sólido cristalino incoloro (106 mg, 0,29 mmol, 18%). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,72 (t, 3J = 7,6 Hz, 2H), 3,04 (t, 3J = 7,6 Hz, 2H), 3,26 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,13 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 7,02 (d, 3J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,71 (m, 2H).
Ejemplo 45: 8-[5-(3,5-Difluorofenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]-quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 8-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (404 mg, 1,35 mmol) y 3-bromo-5-(3,5difluorofenil)piridina (315 mg, 2,0 mmol) (sintetizada mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general B a partir de 3,5-dibromopiridina y ácido 3,5-difluorofenilborónico) tras una cromatografía De acuerdo con los Ejemplos 36-45, mediante los procedimientos generales A o B y los compuestos de partida apropiados (véanse los Esquemas 1-19), también se sintetizan los siguientes compuestos:
8-[5-(1,3-Tiazol-2-il)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[5-(1,3-Oxazol-2-il)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-(5-Tiofen-2-ilpiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-(5-Furan-2-ilpiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[5-(1,3-Tiazol-4-il)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[5-(1,3-Oxazol-4-il)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-(5-Tiofen-3-ilpiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-(5-Furan-3-ilpiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[5-(3,4-Dimetoxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[5-(4-Hidroxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[5-(2-Hidroxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[5-(4-Trifluorometoxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4ona
8-[5-(2-Trifluorometoxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4ona
8-[5-(2-Trifluorometilfenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4ona
8-[5-(4-Trifluorometilfenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4ona
8-[5-(2-Cianofenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[5-(3-Cianofenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[5-(4-Cianofenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
8-[5-(3,4-Fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin4-ona
8-[5-(4-Fluoro-3-metoxifenil)piridin-3-il]-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4ona

Ejemplo 46: 8-Fluoro-6-piridin-3-il-3,4,4a,8a-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona
5 El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general C a partir de 6-bromo-8-fluoro-3,4,4a,8a-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona (321 mg, 1,32 mmol) y ácido 3-piridinborónico (210 mg, 1,71 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 20/1, Rf = 0,25) en forma de un sólido blanco (274 mg, 1,13 mmol, 86%), p.f. 203 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,72 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 3,09 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,21 (d, 3JH.F = 11,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, 3J = 4,8; 7,9 Hz, 1H), 7,76
10 (s a, 1H), 7,81 (dt, 3J = 7,9 Hz, 4J = 2,3 Hz, 1H), 8,60 (dd, 3J = 4,8 Hz, 4J = 2,0 Hz, 1H), 8,80 (d, 4J = 2,0 Hz, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 25,5; 30,5; 120,8; 112,5; 112,6; 121,9; 122,0; 123,6; 134,0; 135,2; 147,9; 148,8; 149,0; 150,9; 169,8. EM m/z 243 (MH+).
Ejemplo 47: 7-Fluoro-6-piridin-3-il-3,4,4a,8a-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general C a partir de 6-bromo-7-fluoro-3,4,4a,8a-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona (130 mg, 0,53 mmol) y ácido 3-piridinborónico (86 mg, 0,7 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 20/1, Rf = 0,27) en forma de un sólido blanco (107 mg, 0,44 mmol, 83%). p.f. 228 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,70 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 3,02 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 6,69 (d, 3JH.F = 10,8 Hz, 1H), 7,23 (d, 4JH,F = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, 3J = 4,8; 7,9 Hz,1H), 7,83 (dt, 3J = 7,9 Hz, 4J = 2,3 Hz, 1H), 8,59 (dd, 3J = 4,8 Hz, 4J = 2,0 Hz, 1H), 8,76 (d, 4J = 2,0 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,8; 30,6; 103,5; 103,7; 30 119,9; 123,3; 129,5; 131,2; 136,0; 138,6; 148,6; 149,4; 159,0; 171,6. EM m/z 243 (MH+).
Ejemplo 48: 8-Fluoro-6-isoquinolin-4-il-3-il-3,4,4a,8a-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general C a partir de 6-bromo-8-fluoro-3,4,4a,8a-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona (169 mg, 0,69 mmol) y ácido isoquinolin-4-il borónico (144 mg, 0,83 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 20/1, Rf = 0,32) en forma de un sólido blanco (172 mg, 0,59 mmol, 85%), p.f. 202 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,75 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 3,11 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d, 3JH,F = 10,7 Hz, 1H), 7,64-7,73 (m, 2H), 7,74 ( s a, 1H), 7,90 (d, 3J = 8,2 Hz, 1H), 8,06 (d, 3J = 7,9 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,27 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 25,5; 30,5; 124,3; 124,9; 125,4; 126,0; 127,4; 128,1; 128,4; 130,9; 131,6; 132,1; 134,0; 142,8; 149,5; 152,4. EM m/z 293 (MH+).
Ejemplo 49: 7-Fluoro-6-isoquinolin-4-il-3-il-3,4,4a,8a-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general C a partir de 6-bromo-7-fluoro-3,4,4a,8a-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona (169 mg, 0,69 mmol) y ácido isoquinolin-4-il borónico (144 mg, 0,83 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 20/1, Rf = 0,32) en forma de un sólido blando (160 mg, 0,55 mmol, 79%), p.f. 281 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,73 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 3,03 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 6,74 (d, 3JH,F = 9,8 Hz, 1H), 7,23 (d, 4JH,F = 7,4 Hz, 1H), 7,62-7,70 (m, 3H), 8,05 (d, 3J = 8,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,29 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,8; 30,7; 103,2; 117,5; 118,6; 119,7; 124,7; 127,1; 127,3; 127,9; 128,3; 130,7; 134,5; 143,6; 152,7; 159,4; 171,4. EM m/z 293 (MH+).
Ejemplo 50: 7-Hidroxi-6-piridin-3-il-3,4,4a,8a-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general C a partir de 6-bromo-7-hidroxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona (500 mg, 2,07 mmol) y ácido 3-piridinborónico (305 mg, 2,48 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 5/1, Rf = 0,27) en forma de un sólido blanco (72 mg, 0,30 mmol, 15%), p.f. 298 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,44 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 2,81 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,37 (dd, 3J = 4 8; 7,9 Hz, 1H), 7,89 (dt, 3J = 7,9 Hz, 4J = 2,3 Hz, 1H), 8,42 (dd, 3J = 4,8 Hz, 4J = 2,0 Hz, 1H), 8,70 (d, 4J = 2,0 Hz, 1H), 9,68 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 23,9; 30,7; 102,7; 114,6; 117,8; 122,9; 129,1; 133,9; 135,9; 138,9; 146,8; 149,3; 153,5; 170,2. EM
m/z 241 (MH+).
Ejemplo 51: 8-Fluoro-6-piridin-3-il-3,4,4a,8a-tetrahidro-1H-quinolin-2-tiona
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general D a partir de 8-fluoro-6-piridin-3-il3,4,4a,8a-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona (450 mg, 1,86 mmol) y reactivo de Lawesson (451 mg, 1,11 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 10/1, Rf = 0,22) en forma de un sólido blanco (302 mg, 1,17 mmol, 63%), p.f. 235 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,91 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 3,01 (t, 3J= 7,9 Hz, 2H), 7,48 (dd, 3J = 4,8; 7,9 Hz, 1H), 40 7,53 (s, 1H), 7,59 (d, 3JH,F = 11,0 Hz, 1H), 8,11 (dt, 3J = 7,9 Hz, 4J = 2,3 Hz, 1H), 8,57 (dd, 3J = 4,8 Hz, 4J = 2,0 Hz, 1H), 8,93 (d,4J = 2,0 Hz, 1H), 12,16 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,1; 30,5; 112,5; 121,9; 123,9; 129,6; 133,4; 133,5; 133,9; 147,3; 148,6; 149,6; 159,7; 200,7. EM m/z 259 (MH+).
Ejemplo 52: 7-Fluoro-6-piridin-3-il-3,4,4a,8a-tetrahidro-1H-quinolin-2-tiona
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general D a partir de 7-fluoro-6-piridin-3-il3,4,4a,8a-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona (640 mg, 2,64 mmol) y reactivo de Lawesson (641 mg, 1,59 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 10/1, Rf = 0,22) en forma de un sólido blanco (317 mg, 1,23 mmol, 66%), p.f. 248 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,85 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 2,99 (t, 3J = 7,9 Hz, 2H), 7,03 (d, 3JH,F = 11,0 Hz, 1H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,94 (dt, 3J = 7,9 Hz, 4J = 2,3 Hz, 1H), 8,57 (dd, 3J = 4,8 Hz, 4J = 2,0 Hz, 1H), 8,74 (d, 4J = 2,0 Hz, 1H), 12,33 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 23,1; 30,5; 103,6; 119,8; 119,9; 121,9; 123,6; 129,8; 130,6; 135,9; 137,7; 148,7; 157,9; 200,4. EM m/z 259 (MH+).
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general A a partir de 7-bromo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (342 mg, 1,5 mmol) y ácido 3-piridinborónico (242 mg, 1,95 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 95/5, Rf = 0,08) en forma de un sólido color amarillo pálido (121 mg, 0,53 mmol, 36%), p.f. (diclorometano/metanol) 256 ºC. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): ∋ = 4,62 (s, 2H), 7,00 (d, 3J = 8,2 Hz, 1H); 7,32-7,34 (m, 2H), 7,44 (ddd, 3J = 7,9 Hz, 3J = 4,7 Hz, 5J = 0,8 Hz, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,52 (dd, 3J = 4,7 Hz, 4J = 1,6 Hz, 1H), 8,85 (d, 4J = 2,5 Hz, 1H), 10,82 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6): ∋ = 66,7; 114,3; 116,3; 120,7; 123,7; 127,2; 131,9; 133,5; 134,6; 143,7; 147,2; 148,1; 164,6; EM m/z 227,7 (MH+).
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general C a partir de 6-bromobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (428 mg, 2,0 mmol) y ácido 3-piridinborónico (320 mg, 2,6 mmol) con Cs2CO3 como base en lugar de Na2CO3 tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 95/5, Rf = 0,19) y cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo, Rf = 0,27) en forma de un sólido incoloro (99 mg, 0,47 mmol, 23%), p.f. (acetato de etilo) 265 ºC. RMN de 1H (500 MHz, DMSO
d6): ∋ = 7,20 (d, 3J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (ddd, 3J = 7,9 Hz, 3J = 4,7 Hz, 5J = 0,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, 3J = 8,0 Hz, 4J = 1,7 Hz, 1H), 7,71 (d, 4J = 1,9 Hz, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,54 (dd, 3J = 4,7 Hz, 4J = 1,6 Hz, 1H), 8,88 (d, 4J = 2,5 Hz, 1H), 11,73 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, DDMSO-d6): ∋ = 108,0; 110,1; 122,5; 123,7; 130,4; 131,1; 133,8; 135,1; 144,0; 147,4; 148,1; 154,3.
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general A a partir de 7-bromo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (242 mg, 1,95 mmol) y ácido 4-isoquinolinborónico (337 mg, 1,95 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 97/3, Rf = 0,13) en forma de un sólido blanquecino (177 mg, 0,64 mmol, 43%), p.f. (diclorometano/metanol) 266 ºC. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): ∋ = 4,66 (s, 2H), 7,08 (d, 3J = 8,5 Hz, 1H), 7,12-7,13 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,89 (d, 3J = 8,5 Hz, 1H), 8,21 (d, 3J = 8,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,32 (s,1H), 10,88 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6): ∋ = 66,7; 115,9; 117,4; 123,9; 124,0; 127,1; 127,4; 127,9; 128,0; 131,0; 131,1; 131,7; 133,1; 142,3; 143,3; 151,7; 164,7. EM m/z 276,6 (MH+).
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general A a partir de 6-bromo-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (340 mg, 1,5 mmol) y ácido 4-isoquinolinborónico (337 mg, 1,95 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 95/5, Rf = 0,19) y cristalización en etanol en forma de un sólido amarillo (148 mg, 0,54 mmol, 3 %), p.f. (etanol) gt; 300 ºC. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): ∋ = 3,82 (d, 4J = 1,8 Hz, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,75 (dd, 3J = 7,9 Hz, 4J = 1,6 Hz, 1H), 6,82 (d, 4J = 1,8 Hz, 1H), 6,90 (d, 3J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,93 (d, 3J = 8,5 Hz, 1H), 8,19 (d, 3J = 8,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 10,42 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6): ∋ = 46,1; 114,4; 115,0; 119,2; 124,2; 126,0; 127,3; 127,9; 127,9; 130,7; 130,7; 132,7; 133,2; 134,9; 142,0; 151,4; 165,9, EM m/z 276,0 (MH+).
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general A a partir de 6-bromo-4-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (342 mg, 1,42 mmol) y ácido 3-piridinborónico (229 mg, 1,86 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 97/3, Rf = 0,09) y cristalización en acetona en forma de un sólido color amarillo pálido (55 mg, 0,23 mmol, 16%), p.f. (acetona) gt; 300 ºC. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): ∋ = 2,87 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 6,90 (d, 3J = 7,9 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,06 (d, 3J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, 3J = 7,6 Hz, 3J = 5,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, 3J = 7,6 Hz, 4J = 1,6 Hz, 1H), 8,51 (d, 3J = 4,7 Hz, 1H), 8,86 (d, 4J = 2,2 Hz, 1H), 10,52 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6): ∋ = 36,8; 54,0; 109,7; 115,1; 117,0; 123,6; 127,4; 131,9; 133,6; 135,8; 136,7; 147,3; 147,7; 165,9. EM m/z 240,0 (MH+).
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general C a partir de 6-bromo-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona (342 mg, 1,5 mmol) y ácido 3-piridinborónico (240 mg,
1,95 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 97/3, Rf = 0,12) y cristalización en acetona en forma de un sólido incoloro (85 mg, 0,38 mmol, 25%), p.f. (acetona) 211 ºC. RMN de 1H. (500 MHz, DMSO-d6): ∋ = 5,35 (s, 2H), 7,00 (d, 3J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, 3J = 8,2 Hz, 3J = 4,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,64 (dd, 3J = 8,0 Hz, 4J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,53 (dd, 3J = 4,7 Hz, 4J = 1,6 Hz, 1H), 8,85 (d, 4J = 1,9 Hz, 1H), 10,29 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6): ∋ = 67,4; 114,2; 119,2; 122,9; 123,7; 125,1; 127,2; 131,0; 133,4; 136,4; 147,1; 148,0; 151,5.
El compuesto del título se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general C a
10 partir de 6-bromo-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona (255 mg, 1,12 mmol) y ácido 4-isoquinolinborónico (232 mg, 1,34 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 98/2, Rf = 0,06) y cristalización en acetona en forma de un sólido incoloro (74 mg, 0,27 mmol, 24%), p.f. (acetona) 215 ºC. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): ∋ = 5,38 (s, 2H), 7,08 (d, 3J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,44 (dd, 3J = 8,2 Hz, 4J = 1,9 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,88 (d, 3J = 8,5 Hz, 1H), 8,21 5 (d, 3J = 8,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 10,34 (s,
15 1H). RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6): ∋ = 67,39; 113,8; 118,9; 124,0; 125,9; 127,4; 127,9; 128,0; 130,2; 130,2; 131,0; 131,8; 133,1; 136,3; 142,3; 151,6; 151,7.
Ejemplo 60: 8-(1-(1H-imidazol-1-il)propil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
A una solución de 1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (1,73 g, 10,0 mmol) y AlCl3 (4,0 g, 30,0 mmol) en
20 80 ml de diclorometano seco, se añadió cloruro de propionilo gota a gota (1,31 ml, 15,0 mmol) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla a reflujo durante una noche, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se detuvo mediante la adición de una mezcla fría de 20 ml de ácido clorhídrico concentrado y 20 ml de agua. La extracción con diclorometano (3 x 75 ml), seguida del secado sobre MgSO4 y la eliminación del disolvente al vacío dieron el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo,
25 3/7, Rf = 0,16), proporcionando un sólido de color verde (1,20 g, 5,20 mmol). Se disolvió este en 26 ml de metanol, y se añadió borohidruro de sodio (236 mg, 6,21 mmol) en porciones a 0 ºC. Tras agitar durante 1 h, se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 75 ml). El secado sobre MgSO4 y la eliminación del disolvente dieron el alcohol como el producto en bruto. Se añadió una solución del alcohol obtenido en 10 ml de THF seco a una solución de tionilbis(imidazol) (preparada previamente mediante la reacción de imidazol (1,47 g, 21,6 mmol) con
30 cloruro de tionilo (0,39 ml, 5,4 mmol) en 20 ml de THF y la filtración para eliminar el clorhidrato de imidazol precipitado) a 0 ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante una hora a 0 ºC y 18 h más a temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 75 ml), se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera, y se eliminó el disolvente al vacío tras secar sobre MgSO4, Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol, 9/1, Rf = 0,1), proporcionando 8-(1
35 (1H-imidazol-1-il)propil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (200 mg, 0,71 mmol, 7%) en forma de un sólido blanco, p.f. (acetato de etilo/metanol) 195 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 0,93 (t, 3J = 7,2, 3H), 2,132,25 (m, 2H), 2,65 (t, 3J = 7,9, 2H), 2,93 (t, 3J = 7,9, 2H), 3,14 (t, 3J = 8,5, 2H), 4,06 (t, 3J = 8,5, 2H), 4,90-4,94 (t, 3J = 7,6, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,59 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 11,4; 35 24,6; 27,9; 29,0; 31,7; 45,6; 63,6; 117,8; 120,6; 121,9; 124,3; 129,6; 129,8; 135,8; 136,4; 141,7; 167,7, EM m/z
40 282,07 (MH+).
Ejemplo 61: 8-((1H-imidazol-1-il)(fenil)metil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
A una solución de 1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (1,94 g, 10,8 mmol) y AlCl3 (3,99 g, 29,9 mmol) en 50 ml de diclorometano seco, se añadió cloruro de benzoílo gota a gota (3,14 g, 22,3 mmol) a 0 ºC. Luego se calentó la mezcla a reflujo durante una noche, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se detuvo mediante la adición de una mezcla fría de 10 ml de ácido clorhídrico concentrado y 20 ml de agua. La extracción con acetato de etilo (3 x 100 ml), seguida del secado sobre MgSO4 y la eliminación del disolvente al vacío dieron el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 1/1, Rf = 0,14), proporcionando cristales de color amarillo (1,82 g, 6,57 mmol). Se disolvieron estos en 50 ml de metanol, y se añadió borohidruro de sodio (378 mg, 10,0 mmol) en porciones a 0 ºC. Tras agitar durante 1 h, se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml). El secado sobre MgSO4 y la eliminación del disolvente dieron el alcohol como el producto en bruto. Se añadió una solución del alcohol obtenido en 10 ml THF seco a una solución de tionilbis(imidazol) (preparada previamente mediante la reacción de imidazol (2,72 g, 40,0 mmol) con cloruro de tionilo (0,73 ml, 10,0 mmol) en 30 ml de THF y la filtración para eliminar el clorhidrato de imidazol precipitado) a 0 ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante una hora a 0 ºC y 18 h más a temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml), se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera y se eliminó el disolvente al vacío tras secar sobre MgSO4, Se purificó el producto en bruto mediante dos cristalizaciones posteriores a partir de acetona, proporcionando 8-((1H-imidazol-1-il)(fenil)metil)-1,2,5,6tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (385 mg, 1,17 mmol, 11%) en forma de agujas incoloras, p.f. (acetona) 186 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,67 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 2,92 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,14 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,09 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,09 (m, 3H), 7,33-7,39 (m, 3H), 7,41 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 22,3; 24,4; 27,7; 31,5; 45,4; 56,6; 117,9; 120,4; 121,2; 123,5; 129,3; 129,6; 135,9; 136,9; 141,4; 167,5.
Ejemplo 62: 8-((4-Fluorofenil)(1H-imidazol-1-il)metil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo-[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general E a partir de 8-(tributilestanil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (1,33 g, 2,86 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoílo (0,68 ml, 5,72 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/diclorometano, 1/50, Rf = 0,08) en forma de un sólido color amarillo pálido (300 mg, 0,86 mmol, 30 %). p.f. (metanol/diclorometano) 203 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,67 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 2,92 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 3,15 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,09 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,06 (s, 25 2H), 7,07 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,47 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,4; 27,7; 31,4; 45,4; 64,5; 116,0 (d, 3JC,F = 21,8 Hz), 119,3; 120,5; 123,1; 125,5; 128,9; 129,6 (d, 3JC,F = 8,2 Hz), 129,8; 133,9; 135,0 (d, 4JC,F = 3,5 Hz), 137,0; 141,9; 162,5 (d, 1JC,F = 248 Hz), 167,5. EM m/z 280,60 (M+-imidazol).
Ejemplo 63: 8-((1H-imidazol-1-il)(4-metoxifenil)metil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo-[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general E a partir de 8-(tributilestanil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (2,0 g, 4,33 mmol) y cloruro de 4-metoxibenzoílo (1,17 ml, 8,66 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/diclorometano, 1/50, Rf = 0,05) en forma de un cristal incoloro (90 mg, 0,25 mmol, 6%). p.f. (metanol/diclorometano) 55 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,66 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 2,91 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 3,14 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,08 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 6,40 (s, 1H),
Ejemplo 64: 8-(1-(1H-imidazol-1-il)-2-metilpropil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]-quinolin-4-ona
5 El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general E a partir de 8-(tributilestanil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (1,5 g, 3,24 mmol) y cloruro de isobutirilo (0,68 ml, 6,49 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/diclorometano, 1/50, Rf = 0,1) en forma de un sólido de color amarillo pálido (35 mg, 0,12 mmol, 4%). p.f. (metanol/diclorometano) 151 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 0,91
10 (t, 3J = 6,9 Hz, 6H), 2,54 (m, 1H), 2,66 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 2,94 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 3,16 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,07 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,55 (d, 3J = 10,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,68 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 20,1; 20,5; 24,4; 27,7; 31,4; 32,5; 5 45,4; 69,5; 117,4; 120,4; 122,3; 124,7; 128,9; 129,6; 134,6; 136,1; 141,5; 167,5, EM m/z 228,60 (M+-imidazol).
Ejemplo 65: 8-((3-Fluorofenil)(1H-imidazol-1-il)metil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo-[3,2,1-il]quinolin-4-ona
15 El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general E a partir de 8-(tributilestanil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (1,5g, 3,24 mmol) y cloruro de 3-fluorobenzoílo (0,79 ml, 6,48 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/diclorometano, 1/50, Rf = 0,07) en forma de un sólido de color amarillo pálido (159 mg, 0,46 mmol, 14%). p.f. (metanol/diclorometano) 195 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ =
20 2,68 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 2,92 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 3,15 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,09 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,41 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,4; 27,7; 31,4; 45,4; 64,4; 114,9 (d, 2JC,F = 22,8 Hz), 115,4 (d, 2JC,F = 21,1 Hz), 120,5; 123,3; 123,4; 123,4; 125,7; 129,7; 129,7; 130,5 (d, 3JC,F = 8,2 Hz), 133,6; 141,9; 142,0; 142,0; 163,0 (d, 1JC,FF = 248 Hz), 167,5. EM m/z 280,60 (M+-imidazol).
25 Ejemplo 66: 8-((2-Fluorofenil)(1H-imidazol-1-il)metil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo-[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general E a partir de 8-(tributilestanil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (1,2 g, 2,60 mmol) y cloruro de 2-fluorobenzoílo (0,63 ml, 5,20 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/diclorometano, 1/50, Rf = 0,06) en forma de un sólido de color 30 amarillo pálido (105 mg, 0,30 mmol, 12%). p.f. (metanol/diclorometano) 176 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,67 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 2,91 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 3,14 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,08 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,08-7,16 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,41 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,3; 27,6; 31,4; 45,4; 58,5 (d, 3JC,F = 4,0 Hz), 115,8 (d, 2JC,F = 21,2 Hz), 119,3; 120,0; 123,0; 124,6 (d, 4JC,F = 3,5 Hz), 125,4; 127,0 (d, 3JC,F = 13,1 Hz), 128,7 (d, 4JC,F = 2,9 Hz), 129,5; 129,6; 130,3 (d,3JC,F = 8,3 Hz),
35 133,0; 137,3; 141,8; 160,0 (d, 1JC,F = 249 Hz), 167,5. EM m/z 280,00 (M++-imidazol).
Ejemplo 67: 4-((2,4,5,6-Tetrahidro-4-oxo-1H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-8-il)(1H-imidazol-1-il)metil)benzonitrilo
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general E a partir de 8-(tributilestanil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (1,5 g, 3,24 mmol) y cloruro de 4-cianobenzoílo (1,07 g, 6,48 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/diclorometano, 1/50, Rf = 0,08) en forma de un sólido blanco (302 mg, 0,85 mmol, 26%). p.f. (metanol/diclorometano) 115 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,67 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 2,92 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 3,15 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,09 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,16 (d, 3J = 8,3 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,66 (d, 3J = 8,3 Hz, 2H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,3; 27,6; 31,3; 45,4; 64,5; 112,4; 118,1; 119,0; 120,7; 123,5; 126,0; 128,2; 130,0; 130,0; 132,6; 132,7; 137,1; 142,2; 144,8; 167,4. EM m/z 355,62 (MH+).
Ejemplo 68: 8-(Ciclopropil(1H-imidazol-1-il)metil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general E a partir de 8-(tributilestanil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (1,5 g, 3,24 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,59 ml, 6,49 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/diclorometano, 1/50, Rf = 0,09) en forma de un sólido blanco (502 mg, 1,71 mmol, 53%). p.f. (metanol/diclorometano) 147 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 0,42-0,50 (m, 2H), 0,76-0,85 (m, 2H), 1,46-1,54 (m, 1H), 2,66 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 2,93 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 3,15 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,08 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,30 (d, 3J = 9,3 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,67 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 4,8; 5,3; 16,6; 24,4; 27,7; 31,5; 32,5; 45,4; 66,3; 118,3; 120,3; 121,8; 124,1; 129,3; 129,4; 135,6; 136,4; 141,4; 167,5. EM m/z 226,48 (M+-imidazol).
Ejemplo 69: 8-((1H-imidazol-1-il)(3-metoxifenil)metil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo-[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general E a partir de 8-(tributilestanil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (1,5 g, 3,24 mmol) y cloruro de 3-metoxibenzoílo (0,98 ml, 6,48 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/diclorometano, 1/50, Rf = 0,05) en forma de un cristal incoloro (402 mg, 1,12 mmol, 35%). p.f. (metanol/diclorometano) 66 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,66 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 2,91 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 3,13 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,08 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,61 (t, 4J = 2,0 Hz, 1H), 6,67 (d, 3J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,87 (dd,3J = 8,2 Hz, 4J = 2,5 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,27 (t, 3J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,3; 27,6; 31,4; 45,4; 55,3; 64,8; 113,2; 114,0; 119,3; 120,1; 120,3; 123,2; 125,6; 129,4; 129,5; 129,9; 134,2; 137,3; 140,9; 141,6; 160,0; 167,5. EM m/z 360,60 (MH+).
Ejemplo 70: 8-(Ciclobutil(1H-imidazol-1-il)metil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]-quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general E a partir de 8-(tributilestanil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (1,2 g, 2,60 mmol) y cloruro de ciclobutanocarbonilo (0,42 ml, 5,20 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/diclorometano, 1/50, Rf = 0,09) en forma de un sólido
blanco (401 mg, 1,30 mmol, 50%). p.f. (metanol/diclorometano) 121 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 1,76-1,99 (m, 4H), 2,01-2,07 (m, 1H), 2,14-2,21 (m, 1H), 2,65 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 2,92 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,13 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,06 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,93 (d, 3J = 10,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,51 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 17,5; 24,5; 26,3; 26,9; 27,8; 31,5; 39,8; 45,4; 67,3; 117,8; 120,3; 122,3; 124,4; 129,4; 129,5; 134,4; 136,2; 141,7; 167,3. EM m/z 240,10 (M+-imidazol).
Ejemplo 71: 8-(Furan-2-il(1H-imidazol-1-il)metil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]-quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general E a partir de 8-(tributilestanil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (1,2 g, 2,60 mmol) y cloruro de furan-2-carbonilo (0,51 ml, 5,20 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/diclorometano, 3/100, Rf = 0,05) en forma de un sólido de color amarillo (112 mg, 0,35 mmol, 13%). p.f. (metanol/diclorometano) 152 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,67 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 2,92 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 3,15 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,08 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 6,17 (d, 4J = 3,3 Hz, 1H), 6,38 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,45 (s, 2H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,3; 27,6; 31,4; 45,4; 58,8; 110,2; 110,5; 118,7; 120,4; 122,3; 124,7; 129,4; 129,6; 132,6; 13fi.8; 141,8; 143,4; 151,4; 167,5. EM m/z 252,50 (M+-imidazol).
Ejemplo 72: 8-((1H-imidazol-1-il)(tiofen-2-il)metil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general E a partir de 8-(tributilestanil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (1,2 g, 2,60 mmol) y cloruro de tiofen-2-carbonilo (0,56 ml, 5,20 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/diclorometano, 1/50, Rf = 0,09) en forma de un sólido blanco (300 mg, 0,89 mmol, 34%). p.f. (metanol/diclorometano) 170 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,67 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 2,92 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 3,15 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,08 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,86 (dt, 3J = 3,5 Hz, 4J = 1,0 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,00 (dd, 3J= 5,1 Hz, 3J = 3,6 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,34 (dd, 3J = 5,1 Hz, 4J = 1,2 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,3; 27,7; 31,4; 45,4; 60,5; 118,9; 120,4; 122,3; 124,7; 126,7; 127,0; 127,5; 129,5; 129,6; 134,8; 136,9; 141,8; 142,5; 167,5, EM m/z 268,46 (M+imidazol).
Ejemplo 73: 3-((2,4,5,6-Tetrahidro-4-oxo-1H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-8-il)(1H-imidazol-1-il)metil)benzonitrilo
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general E a partir de 8-(tributilestanil)-1,2,5,6tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (1,2 g, 2,60 mmol) y cloruro de 3-cianobenzoílo (861 mg, 5,20 mmol) tras una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/diclorometano, 1/50, Rf = 0,05) en forma de un sólido blanco (62 mg, 0,18 mmol, 7%). p.f. (metanol/ diclorometano) 202 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,68 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 2,93 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 3,16 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,10 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,30 (d, 3J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,50 (t, 3J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, 3J = 7,7 Hz, 1H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,3; 27,6; 31,3; 45,4; 64,2; 113,2; 118,1; 120,7; 123,4; 125,7; 129,8; 130,0; 131,1; 131,9; 132,0; 132,7; 141,2; 142,2; 167,5. EM m/z 287,20 (M+-imidazol).
Ejemplo 74: 8-(1,1-Di(1H-imidazol-1-il)etil)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
A una solución de imidazol (2,28 g, 33,4 mmol) en diclorometano (15 ml), se añadió SOCl2 (0,40 ml, 5,6 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0 ºC. Se agitó la mezcla durante 30 min, y luego se añadió 8-acetil-1,2,5,6tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (1,00 g, 4,60 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 96 h, luego se neutralizó con NaHCO3 acuoso y se extrajo con CHCl3 (3 x 15 ml). Se lavaron los extractos con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/diclorometano, 1/20, Rf = 0,05), proporcionando un sólido de color amarillo pálido (330 mg, 0,99 mmol, 22%). p.f. (metanol/diclorometano) 189 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,53 (s, 3H), 2,67 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 2,91 (t, 3J = 7,8 Hz, 2H), 3,14 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 4,10 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 7,13 (s, 2H), 7,35 (s, 2H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,4; 27,6; 30,3; 31,3; 45,5; 75,9; 118,0; 120,4; 121,2; 123,5; 129,8; 130,3; 135,6; 136,2; 142,8; 167,4.
Ejemplo 75: 1,2,5,6-Tetrahidro-8-(hidroxi(piridin-4-il)metil)pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
A una solución de 8-(piridin-4-carbonil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (200 mg, 0,72 mmol) en metanol (8 ml), se añadió borohidruro de sodio (27 mg, 0,72 mmol) a 0 ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h antes de evaporarla bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con agua y dietiléter, proporcionando un sólido blanco (190 mg, 0,68 mmol, 94%). p.f. (dietiléter) 252 ºC. RMN de 1H (500 MHz, DMSOd6): ∋ = 2,67 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 2,87 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,08 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 3,90 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 5,63 (t, 3J = 4,0 Hz, 1H), 6,00 (t, 3J = 4,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,36 (dd, 3J = 4,5 Hz, 4J = 1,6 Hz, 2H), 8,46 (dd, 3J = 4,5 Hz, 4J = 1,6 Hz, 2H). RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6): ∋ = 23,7; 27,0; 31,0; 44,9; 73,0; 119,6; 121,0; 121,2; 123,4; 128,7; 139,3; 140,3; 149,3; 154,3; 166,5.
Ejemplo 76: 1,2,5,6-Tetrahidro-8-((piridin-4-il)metil)pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
A una suspensión de 1,2,5,6-tetrahidro-8-(hidroxi(piridin-4-il)metil)pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (125 mg, 0,45 mmol) en diclorometano seco (5 ml), se añadió con una jeringa ácido trifluoroacético (0,34 ml, 4,46 mmol), trietilsilano (0,22 ml, 1,34 mmol) y ácido trifluorometanosulfúrico (0,05 equivalentes) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0 ºC. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 48 h, antes de lavarla con NaHCO3 acuoso y agua, secarla sobre MgSO4 y concentrarla al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/diclorometano, 1/50, Rf = 0,1), proporcionando un sólido de color amarillo pálido (65 mg, 0,25 mmol, 55%). p.f. (metanol/diclorometano) 199 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,66 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 2,93 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,15 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H) 4,07 (t, 3J = 8,5 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,09 (dd, 3J = 4,5 Hz, 4J = 1,4 Hz, 2H), 8,50 (dd, 3J = 4,5 Hz, 4J = 1,4 Hz, 2H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,4; 27,7; 31,5; 41,0; 45,3; 120,3; 123,9; 124,0; 126,1; 129,4; 134,2; 140,1; 149,9; 150,2; 167,4.
Ejemplo 77: 1,2,5,6-Tetrahidro-8-(hidroxi(fenil)(piridin-4-il)metil)pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
A una solución de 8-(piridin-4-carbonil)-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (200 mg, 0,72 mmol) en THF seco (5 ml), se añadió gota a gota una solución de PhMgBr (2,16 ml, 1 M en THF, 2,16 mmol) bajo una atmósfera de 5
nitrógeno a -78 ºC. Luego se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 h, antes de calentarla hasta la temperatura ambiente. Tras agitarla durante 15 h, se detuvo la reacción con NH4Cl acuoso saturado (5 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/diclorometano, 1/30, Rf = 0,1), proporcionando un sólido de color amarillo pálido (120 mg, 0,34 mmol, 47%). p.f. (metanol/diclorometano) 195 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,63 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 2,88 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,11 (t, 3J = 8,3 Hz, 2H), 3,53 (s, 1H), 4,04 (t, 3J = 8,3 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,25-7,33 (m, 7H), 8,49 (d, 3J = 3,2 Hz, 2H). RMN de 13C (125 MHz, COCl3): ∋ = 24,4; 27,7; 31,5; 45,4; 81,2; 119,5; 122,6; 123,1; 125,3; 127,7; 127,8; 128,2; 128,7; 140,9; 141,4; 145,7; 149,4; 155,6; 167,6.
Ejemplo 78: 1,2,5,6-Tetrahidro-8-(fenil(piridin-4-il)metil)pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
A 1,2,5,6-tetrahidro-8-(hidroxi(fenil)(piridin-4-il)metil)pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona (70 mg, 0,20 mmol) en diclorometano seco (5 ml), se añadió con una jeringa ácido trifluoroacético (0,15 ml, 1,96 mmol), trietilsilano (95 %l, 0,59 mmol) y ácido trifluorometanosulfúrico (0,05 equivalentes) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0 ºC. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 48 h antes de lavarla con NaHCO3 acuoso y agua, secarla sobre MgSO4 y concentrarla al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol/diclorometano, 1/40, Rf = 0,1), proporcionando un sólido de color amarillo pálido (48 mg, 0,25 mmol, 72%).
p.f. (metanol/diclorometano) 168 ºC. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∋ = 2,66 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 2,90 (t, 3J = 7,7 Hz, 2H), 3,13 (t, 3J = 8,4 Hz, 2H), 4,07 (t, 3J = 8,4 Hz, 2H), 5,43 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,04 (d, 3J = 5,3 Hz, 2H), 7,08 (d, 3J = 7,2 Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (t, 3J = 7,4 Hz, 2H), 8,52 (d,3J = 5,3 Hz, 2H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3): ∋ = 24,4; 27,7; 31,5; 45,3; 56,1; 120,1; 124,3; 124,5; 126,5; 126,9; 128,6; 129,2; 129,2; 137,6; 140,3; 142,2; 149,9; 152,9; 167,5.
Ejemplo 79: Ejemplo de actividad
Los sistemas de ensayo in vitro biológicos (A-C) descritos a continuación se usaron para la evaluación de la inhibición de la aldosterona sintasa (CYP11B2) por los compuestos de la presente invención.
Se usan las siguientes abreviaturas:
DMEM: Medio de Eagle modificado por Dulbecco DMSO: Dimetilsulfóxido EDTA: Ácido etilendiaminotetracético EMMG: Medio mínimo de Edinburgo con glicerol EtOAc: Acetato de etilo FCS: Suero bovino fetal HPLC: Cromatografía en fase líquida de alta resolución HPTLC: Cromatografía de capa fina de alta resolución
A) Ensayo de rastreo en levadura de fisión transgénica
Se preparó una suspensión de levadura de fisión (PE1 de S. pombe) con una densidad celular de 3 x 107 células/ml a partir de un cultivo recién desarrollado usando EMMG recién preparado (pH 7,4) modificado de acuerdo con Ehmer et al. (Ehmer, P. B. et al., J. Steroid Biochem Mol Biol, 81,173-179 (2002)). Se mezcló una cantidad de 492,5 %l de esta suspensión celular con 5 %l de solución de inhibidor (50 %M del compuesto por analizar disuelto en etanol o DMSO) y se incubó durante 15 min a 32 ºC. Se mezclaron los controles con 5 %l de etanol. Se inició la reacción enzimática mediante la adición de 2,5 %l de 11-desoxicorticosterona (20 %M, que contenía 1,25 nCi de [414C]11-desoxicorticosterona. disuelta en etanol), a continuación, se agitó horizontalmente a 32 ºC durante 6 h. Se detuvo la prueba mediante la extracción de la muestra con 500 %l de EtOAc. Tras una etapa de centrifugación
(10.000 x g, 2 min), se pipeteó EtOAc en una taza limpia y se evaporó hasta la sequedad. Se volvió a disolver el residuo en 10 %l de cloroformo y se analizó la conversión del sustrato en corticosterona mediante HPTLC (véase más adelante).
Se cuantificaron los puntos para el sustrato de desoxicorticosterona y los productos resultantes de corticosterona (y, en caso de detectarse, 18-hidroxicorticosterona y aldosterona) usando el programa de análisis relevante AIDA. Para la aldosterona sintasa humana expresada en S. pombe, sólo se cuantificaron el producto de corticosterona y el sustrato de desoxicorticosterona. No se formaron 18-hidroxicorticosterona ni aldosterona a concentraciones detectables después de un período de incubación de 6 horas y, por lo tanto, no se introdujeron en el análisis. La
%P = conversión (porcentaje de esteroide total del producto) PSL = luminiscencia estimulada por fotones (índice de luminiscencia)
5 PSLB = PSL para la corticosterona (B) PSLDOC = PSL para la desoxicorticosterona (DOC) PSLHG = PSL para el fondo
El porcentaje de inhibición provocada por un inhibidor a la concentración empleada en cada caso se calculó de acuerdo con la ecuación 2.
en la que
%H = porcentaje de inhibición %P = porcentaje de conversión del sustrato en productos
15 %PH = porcentaje de conversión en presencia de un inhibidor %PK = porcentaje de conversión del control
B) Análisis de los inhibidores de CYP11B2 (células V79 MZh):
Mantenimiento de las células: se prepararon V79 MZh11B2 y V79 MZh11B1, que expresan recombinantemente la aldosterona sintasa humana (CYP11B2) o la esteroide 11-!-hidroxilasa (CYP11B1) de acuerdo con Denner et al.
20 (Denner, K. et al., Pharmacogenetics 5:89-96 (1995)), se cultivaron en placas de cultivo celular de 60 o 90 mm de diámetro en una incubadora de CO2 a 37 ºC y en una atmósfera saturada de agua que contenía 5% de CO2. Ambas líneas celulares se cultivaron en DMEM+, que contenía 10% de FCS y los antibióticos penicilina y estreptomicina (1%) para la protección contra la contaminación bacteriana. Las células se pasaron cada 2 a 3 días después del tratamiento con tripsina/EDTA, ya que la densidad de duplicación, de acuerdo con el recuento de células, era de 1 a
25 2 días. Las células se pasaron hasta 12 a 15 veces con el fin de excluir posibles cambios en las mismas. Cuando fue necesario, se emplearon células recién descongeladas.
Medio DMEM+
Medio DMEM en polvo 13,4 g NaHCO3 3,7 g L-Glutamina (200 mM) 20,0 ml Penicilina (100 unidades/ml)/estreptomicina (0,1 mg/ml) 10,0 ml Piruvato de sodio (100 mM) 10,0 ml Suero bovino fetal (FCS) 100 ml H2O, doble destilada Hasta 1 l
El pH del medio se ajustó hasta 7,2 a 7,3, se añadió FCS solo tras la filtración en condiciones estériles.
30 Ensayo de inhibición: se cultivaron células V79 MZh11B2 y V79 MZh11B1 (8-105 células por pocillo) hasta la confluencia en placas de cultivo celular de 24 pocillos con una superficie de cultivo de 1,9 cm2 por orificio (Nunc, Roskilde, Dinamarca). Antes de la prueba, se retiró el medio de cultivo de DMEM presente y se añadieron 450 %l de DMEM recién preparado con inhibidor a cada orificio al menos a tres concentraciones diferentes para determinar el valor de CI50. Tras una preincubación (60 min, 37 ºC), se inició la reacción mediante la adición de 50 %l de DMEM
35 que contenía 2,5 %l de una solución del sustrato de 11-desoxicorticosterona (20 %M, que contenía 1,25 nCi de [414C]11-desoxicorticosterona, en etanol). A continuación, se mantuvo la placa en una incubadora de CO2 a 37 ºC y bajo CO2 al 5%. Se incubaron las células V79 MZh11B1 durante 120 min, y las células V79 MZh11B2 durante 40 min. Los controles que no contenían inhibidor se trataron de la misma manera. Se detuvieron las reacciones
enzimáticas por extracción del sobrenadante con 500 %l de EtOAc. Se centrifugaron las muestras (10000 xg, 2 min), y se retiró y evaporó la solución. Se extrajo el residuo en 10 ml de cloroformo y se analizó mediante HPTLC (véase más adelante).
En el caso de V79 MZh11B1, la conversión se calculó de manera análoga a la ecuación 1, en la que:
PSLB = PSL para el cortisol y la corticosterona PSLDOC = PSL para el desoxicortisol (RSS) y/o la desoxicorticosterona
Para V79 MZh11B2, la conversión se produjo de acuerdo con la ecuación 3:
en la que:
%P = conversión (porcentaje de producto en el esteroide total) PSL = luminiscencia estimulada por fotones (índice de luminiscencia) PSLB = PSL para la corticosterona (B) PSL18OHB = PSL para la 18-hidroxicorticosterona (18OHB) PSLAldo = PSL para la aldosterona PSLDOC = PSL para la 11-desoxicorticosterona (DOC) PSLHG = PSL para el fondo
El porcentaje de inhibición que fue causado por un inhibidor a la concentración empleada en cada caso se calculó de acuerdo con la ecuación 2.
Determinación del valor de CI50: el valor de CI50 se define como la concentración del inhibidor a la que la enzima es inhibida en la medida de un 50%. Se calculó mediante la determinación del porcentaje de inhibición al menos a 3 concentraciones de inhibidor diferentes, debiendo pertenecer todas ellas al intervalo lineal de la curva sigmoidal de CI50 (log C/% de inhibición). El cálculo se llevó a cabo por regresión lineal. Los valores determinados sólo se usaron cuando formaron una línea recta a una probabilidad de r gt; 0,95.
Análisis de HPTLC y formación de imágenes con fósforo de los esteroides radiomarcados:
El residuo resuspendido del ejemplo A) o B) -que contenía los esteroides radiomarcados -se aplicó a una placa de HPTLC (20 x 10 cm, gel de sílice 60F254) con una zona de concentración (Merck, Darmstadt, Alemania). Se reveló dos veces la placa mediante la fase móvil de cloroformo/metanol/agua (300:20:1). Se aplicaron 11desoxicorticosterona y corticosterona sin marcar como referencia para la reacción de CYP11B1. Para la reacción de CYP11B2, se usaron 11-desoxicorticosterona, corticosterona, 18-hidroxicorticosterona y aldosterona como referencia. Los patrones sin marcar se detectaron a 260 nm. Posteriormente, se expusieron las placas de formación de imágenes (BAS MS2340, para las muestras 14C, Raytest, Straubenhardt, Alemania) durante 48 h con las placas de HPTLC. Las placas de formación de imágenes se rastrearon con el sistema de Phosphoimager Fuji FLA 3000 (Raytest, Straubenhardt, Alemania) y se cuantificaron los esteroides.
Con los sistemas de ensayo in vitro (A, B) descritos anteriormente; los compuestos ejemplares de la presente invención muestran efectos inhibidores de la aldosterona sintasa humana (CYP11B2) en el intervalo de gt; 80% a gt; 98% de inhibición. [concentración de inhibidor = 2,5 %M, sistema de ensayo A (levadura de fisión transgénica PE1 de S. pombe); concentración de inhibidor = 0,5 %M, sistema de ensayo B (V79 MZh11B2)].
Los valores de CI50 determinados de los compuestos de la presente invención con el uso del sistema de ensayo in vitro B (V79 MZh11B2) descritos anteriormente se encuentran en un intervalo de concentraciones de 10-3 mol/l a 10-10 mol/l. Los datos de los ensayos biológicos para los compuestos ejemplares se resumen en la Tabla 1 y la Tabla
2.
Tabla 1:
%
CI50 (x 10-9 mol/l)b
Ejemplo
(0,5 %M)a hCYP11B2 V79 11B2 hCYP11B2 V79 11B1 hCYP11B1
1
88 28 6746
2
92 2,6 742
6
94 0,2 87
9
93 21 5972
12
97 3,8 1671
aconcentración empleada de inhibidor (sistema de ensayo B) bsistema de ensayo B, la selectividad de las sustancias de ensayo hacia CYP11B1 proceden de la proporción de CI50(11B1)/CI50(11B2)
Tabla 2:
%
%
Ejemplo
(0,5 %M)a hCYP11B2 (0,5 %M)a hCYP11B1
7
99 97
8
97 49
14
92 49
19
95 51
28
87 24
aconcentración empleada de inhibidor (sistema de ensayo B)
5 C) Análisis de los inhibidores selectivos de CYP11B2 (células NCI-H295R):
La línea celular NCI-H295R se encuentra disponible en el mercado y se usa a menudo como modelo para la corteza suprarrenal humana. La línea celular fue aislada por primera vez en 1980 a partir de un tumor adrenocortical invasivo de un paciente (Gazdar, A. F. et al., Cancer Res. 50:5488-5496 (1990)). Las células contienen 5 enzimas CYP450 esteroidogénicas, entre ellas CYP11B2 y CYP11B1. Dado que todas las enzimas CYP esteroidogénicas
10 que se producen en la corteza suprarrenal se expresan en esta línea celular, es una herramienta importante en la estimación de la selectividad de los inhibidores in vitro.
Las células NCI-H295R se adquirieron en LGC-Promchem (Wesel). El medio DMEM: F12 de Ham, la glutamina y la penicilina/estreptomicina se obtuvieron en c.c.pro, Neustadt/W. ITS'Premix procedía de BD Biosciences, Heidelberg y Ultroser SF, de la empresa Pall BioSepra SA, (Cergy Saint Christophe, Francia).
15 Las células NCI-H295R se cultivaron en medio DMEM:F12 de Ham (1:1), glutamina al 1,25%, penicilina/estreptomicina al 1%, ITS+Premix al 1%, Ultroser SF al 2% en placas de 90 mm (Nunc International, Wiesbaden) en una incubadora de CO2 a 37 ºC bajo CO2 al 5%. El cambio del medio se llevó a cabo cada 48 horas. Las líneas de células se cultivaron y se pasaron hasta que se formó una capa de células confluyente. El material celular se obtuvo mediante el tratamiento con tripsina, y el recuento de células se determinó con la ayuda de un
20 contador de células CASY®TT (capilar de 150 %l). Mediante la dilución de la suspensión con DMEM:F12 de Ham, se ajustó la densidad celular hasta 1 x 106 células/ml. Se colocó 1 ml de las suspensiones de células obtenidas de este modo en cada orificio de una placa de 24 pocillos. Se pudieron revestir dos placas de 24 pocillos con el material celular de dos placas de cultivo desarrollado hasta la confluencia. Después de 24 horas, las células habían crecido y se pudieron emplear tras una fase de estimulación de 24 horas más para la prueba con la solución que contenía
25 iones de potasio (concentración final: KCl 20 mM).
Ejecución del ensayo de CYP11B2 (NCI-H295R):
Preincubación: se aspiró el medio y se reemplazó por 450 %l de DMEM:F12 de Ham, al que se añadió el inhibidor a la concentración apropiada (concentración final del inhibidor en el volumen final (500 %l) del ensayo: 2,5 %M). A continuación, se preincubó durante 1 h. Los lotes de control contenían etanol al 1%.
30 Comienzo de la prueba: la reacción se inició mediante la adición del sustrato, disuelto en 50 %l de DMEM:F12 de Ham (desoxicorticosterona (DOC) o corticosterona (B), concentración final del sustrato: 0,5 %M). Las soluciones de sustrato fueron en cada caso una mezcla de sustratos marcados con [3H] y no marcados. A continuación, se
Finalización de la prueba: una vez finalizados los períodos de incubación, se retiró el contenido de los pocillos y se desactivaron mezclándolos con 1.000 %l de diclorometano en una taza de Eppendorf de 2 ml. Se agitaron durante 5 10 minutos y luego se centrifugaron para separar las fases, y se transfirió la fase orgánica a una taza de Eppendorf de 1,5 ml. Se evaporó el disolvente durante la noche, y se volvió a suspender el residuo en 20 %l de acetonitrilo/agua (50:50). La separación de los esteroides se llevó a cabo usando un Agilent 1000 HPLC dotado de un detector de radiactividad y UV. La fase estacionaria usada fue una columna de fase inversa C18 (Nucleodur C18ec, 100-3, 2 x 125 mm, Macherey-Nagel). Los esteroides se eluyeron por medio de una mezcla de agua/acetonitrilo (caudal de 0,7
10 a 0,8 ml/min). Para mejorar las señales de radiactividad, se mezcló un fluido de centelleo (Quickszint Flow 302, Zinsser) en una proporción de 1:2. Mediante la integración de las áreas de los picos bajo los cromatogramas resultantes (determinación mediante el programa informático de evaluación de HPLC ChemStation®), fue posible determinar la conversión de la reacción enzimática.
El porcentaje de inhibición provocada por un inhibidor a la concentración respectiva empleada se calcula de acuerdo 15 con la ecuación 2.
% H = porcentaje de inhibición % P = porcentaje de conversión del sustrato en productos % PH = porcentaje de conversión con inhibidor
20 % PK = porcentaje de conversión del control
El valor de CI50 se calculó determinando el porcentaje de inhibición al menos a 3 concentraciones diferentes de inhibidor, debiendo pertenecer todas ellas al intervalo lineal de la curva sigmoidal de CI50 (% de inhibición/log C). El cálculo se llevó a cabo por regresión lineal. Los valores determinados solo se usaron cuando la regresión de la línea recta fue gt; 0,95.

Claims (141)

  1. 25 El ensayo de CYP11B1 se llevó a cabo de manera análoga al ensayo de CYP11B2 según lo descrito anteriormente. La solución de sustrato fue una mezcla de desoxicortisol (RSS) marcado con [3H] y sin marcar. El período de incubación fue de 12 h.
    1. Un compuesto de fórmula general (I):
    en la que
    5 Z representa C=O, C=S o SO2; U representa independientemente CR5R6, NR7, O, S, SO o SO2; X representa independientemente CR5R6, NR7, O o S; Y representa independientemente CR5R6, NR7, O o S; A representa CR8R9, C=O, C=S, NR10, O, S o SO2;
    10 b es 0 o 1; n es 0 o 1; m es 0 o 1;
    con la condición de que no más de uno de entre U, X e Y represente NR7, O o S; y X e Y no representen O ni S, y X o Y solo representen NR7 en una posición vecina a U cuando U represente SO o SO2;
    15 en la que, cuando al menos uno de entre n o m no sea igual a cero, el enlace entre U y X o U e Y, respectivamente, o X e Y puede ser un doble enlace C=C o C=N; Het es un sistema de anillo que contiene 1 o 2 anillos, y al menos uno de los anillos es aromático y contiene 5 o 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es nitrógeno, y el otro anillo puede ser saturado o insaturado y comprende de 5 a 7 átomos en el anillo; pudiendo contener el sistema de anillo de 1 a 5 heteroátomos
    20 adicionales seleccionados de entre el grupo que consiste en N, S y O, con la condición de que no más de dos heteroátomos estén seleccionados de entre el grupo que consiste en S y O; y el sistema de anillo puede estar sustituido con de uno a cuatro sustituyentes R11; R1 está seleccionado de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-7, alquilcarbonilo C1-4 y alcoxicarbonilo C1-4, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de uno a tres
    25 sustituyentes Ra, estando Ra seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4 opcionalmente parcial o completamente halogenados, y también hidroxilo, nitro y ciano, o puede estar parcial o completamente halogenado con átomos de halógeno independientes; arilalquilo C1-4 y heterociclilalquilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos en el anillo o al menos en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, estando Rb seleccionado de entre el grupo que
    30 consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, cuyos restos alquilo pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -NRc2, -CONRc2 y SO2NRc2, en los que Rc está seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-4; R2 está seleccionado de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo
    35 C3-7, cicloalquenilo C5-7, alcoxi C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes Ra, teniendo Ra los significados indicados anteriormente, o que pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes; arilalquilo C1-4, arilalquilsulfonilo C0-4, heterociclilalquilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos en el anillo o al menos en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados
    40 indicados anteriormente; halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -NRc2, -CONRc2 y -SO2NRc2, teniendo RC los significados indicados anteriormente; o
    R1 y R2 forman, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo insaturado de cinco a siete miembros que contiene nitrógeno que contiene 1 o 2 anillos insaturados y, además del átomo de nitrógeno al que está unido el
    45 grupo R1, también puede contener un heteroátomo o un grupo que contiene un heteroátomo seleccionado de entre el grupo que consiste en O, S y NR7, y puede estar sustituido con de uno a cuatro sustituyentes R12; R3 y R4 tienen independientemente los significados indicados para R2; R5 y R6 están seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquiltio C1-4, cuyos restos alquilo pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes; halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -NRc2 y NRcCORd, teniendo Rc los significados indicados anteriormente y estando Rd seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-4, cuyos restos alquilo pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes, y R5 o R6 pueden estar unidos a un átomo de carbono formando parte de un doble enlace; R7 está seleccionado de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, que en cada caso pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes Ra, teniendo Ra los significados indicados anteriormente, o pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes; y arilalquilo C1-4, que puede estar sustituido en el anillo o al menos en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente; R8 y R9 están seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4 y alcoxicarbonilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes Ra, teniendo Ra los significados indicados anteriormente, o pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes; halógeno, hidroxilo; arilo, arilalquilo C1-4, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-4, que puede estar sustituido en el anillo o al menos en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente;
    o
    R8 y R9 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de ciclopropano; R10 está seleccionado de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, que en cada caso puede estar sustituido con de uno a tres sustituyentes Ra, teniendo Ra los significados indicados anteriormente,
    o puede estar parcial o completamente halogenado con átomos de halógeno independientes; arilo, arilalquilo C14, heterociclilo y heterociclilalquilo C1-4, cada uno de los cuales puede estar sustituido en el anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente;
    R11
    está seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C5-7, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes Ra, teniendo Ra los significados indicados anteriormente, o pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes; arilo, heterociclilo, arilalquilsulfonilo C0-4, arilalquilo C1-4 y heterociclilalquilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos en el anillo o al menos en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -NRc2, -CONRc2 y -SO2NRc2, teniendo Rc los significados indicados anteriormente; y
    R12
    está seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C5-7, que en cada caso pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes Ra, teniendo Ra los significados indicados anteriormente, o pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes; arilo, heterociclilo, arilalquilo C1-4 y heterociclilalquilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos en el anillo o al menos en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente y, cuando R12 está unido a un átomo de carbono, está seleccionado además de entre el grupo que consiste en alcoxi C1-4 opcionalmente parcial o completamente halogenado, hidroxilo, halógeno, nitro, ciano y NRc2, teniendo Rc los significados indicados anteriormente;
    o una sale farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del hiperaldosteronismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tratamiento del hiperaldosteronismo incluye el tratamiento de hipopotasemia, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, fibrilación ventricular, insuficiencia renal, incluyendo la insuficiencia renal crónica, restenosis, aterosclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, síndrome de infarto postmiocardiaco, enfermedades cardiacas coronarias, inflamación, aumento de la formación de colágeno, fibrosis, incluyendo la fibrosis cardiaca o miocardiaca, remodelación tras hipertensión, disfunción endotelial y/o edema.
  3. 3. Un compuesto de fórmula general (I):
    en la que
    Z representa C=O, C=S o SO2; U representa independientemente CR5R6, NR7, O, S, SO o SO2; X representa independientemente CR5R6, NR7, O o S; Y representa independientemente CR5R6, NR7, O o S; A representa CR8R9, C=O, C=S, NR10, O, S o SO2; b es 0 o 1; n es 0 o 1; m es 0 o 1;
    con la condición de que no más de uno de entre U, X e Y represente NR7, O o S; y X e Y no representen O ni S, y X o Y solo representen NR7 en una posición vecina a U cuando U represente SO o SO2; en la que, cuando al menos uno de entre n o m no sea igual a cero, el enlace entre U y X o U e Y, respectivamente, o X e Y puede ser un doble enlace C=C o C=N; Het es un sistema de anillo que contiene 2 anillos, y al menos uno de los anillos es aromático y contiene 5 o 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es nitrógeno, y el otro anillo puede ser saturado o insaturado y comprende de 5 a 7 átomos en el anillo; pudiendo contener el sistema de anillo de 1 a 5 heteroátomos adicionales seleccionados de entre el grupo que consiste en N, S y O, con la condición de que no más de dos heteroátomos estén seleccionados de entre el grupo que consiste en S y O; y el sistema de anillo puede estar sustituido con de uno a cuatro sustituyentes R11; R1 está seleccionado de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-7, alquilcarbonilo C1-4 y alcoxicarbonilo C1-4, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de uno a tres sustituyentes Ra, estando Ra seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4 opcionalmente parcial o completamente halogenados, y también hidroxilo, nitro y ciano, o puede estar parcial o completamente halogenado con átomos de halógeno independientes; arilalquilo C1-4 y heterociclilalquilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos en el anillo o al menos en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, estando Rb seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, cuyos restos alquilo pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -NRc2, -CONRc2 y SO2NRc2, en los que Rc está seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-4; R2 está seleccionado de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C5-7, alcoxi C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes Ra, teniendo Ra los significados indicados anteriormente, o que pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes; arilalquilo C1-4, arilalquilsulfonilo C0-4, heterociclilalquilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos en el anillo o al menos en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente; halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -NRc2, -CONRc2 y -SO2NRc2, teniendo RC los significados indicados anteriormente;
    o
    R1 y R2 forman, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo insaturado de cinco a siete miembros que contiene nitrógeno que contiene 1 o 2 anillos insaturados y, además del átomo de nitrógeno al que está unido el grupo R1, también puede contener un heteroátomo o un grupo que contiene un heteroátomo seleccionado de entre el grupo que consiste en O, S y NR7, y puede estar sustituido con de uno a cuatro sustituyentes R12; R3 y R4 tienen independientemente los significados indicados para R2; R5 y R6 están seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquiltio C1-4, cuyos restos alquilo pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes; halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -NRc2 y NRcCORd, teniendo Rc los significados indicados anteriormente y estando Rd seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-4, cuyos restos alquilo pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes, y R5 o R6 pueden estar unidos a un
    5 átomo de carbono formando parte de un doble enlace; R7 está seleccionado de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, que en cada caso pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes Ra, teniendo Ra los significados indicados anteriormente, o pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes; y arilalquilo C1-4, que puede estar sustituido en el anillo o al menos en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes
    10 Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente; R8 y R9 están seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4 y alcoxicarbonilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes Ra, teniendo Ra los significados indicados anteriormente, o pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes; halógeno, hidroxilo; arilo,
    15 arilalquilo C1-4, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-4, que puede estar sustituido en el anillo o al menos en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente; o
    R8 y R9 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de ciclopropano; R10 está seleccionado de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, que en cada caso 20 puede estar sustituido con de uno a tres sustituyentes Ra, teniendo Ra los significados indicados anteriormente,
    o puede estar parcial o completamente halogenado con átomos de halógeno independientes; arilo, arilalquilo C14, heterociclilo y heterociclilalquilo C1-4, cada uno de los cuales puede estar sustituido en el anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente;
    R11
    está seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-4,
    25 alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C5-7, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes Ra, teniendo Ra los significados indicados anteriormente, o pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes; arilo, heterociclilo, arilalquilsulfonilo C0-4, arilalquilo C1-4 y heterociclilalquilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos en el anillo o al menos en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes
    30 Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -NRc2, -CONRc2 y -SO2NRc2, teniendo Rc los significados indicados anteriormente; y
    R12
    está seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C5-7, que en cada caso pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes Ra, teniendo Ra los significados indicados anteriormente, o pueden estar parcial o completamente
    35 halogenados con átomos de halógeno independientes; arilo, heterociclilo, arilalquilo C1-4 y heterociclilalquilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos en el anillo o al menos en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente y también está seleccionado de entre el grupo que consiste en alcoxi C1-4 opcionalmente parcial o completamente halogenado, hidroxilo, halógeno, nitro, ciano y NRc2, cuando R12 está unido a un átomo de carbono, teniendo Rc los significados indicados anteriormente;
    40 o una sale farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Un compuesto de fórmula general (I):
    en la que
    Z representa C=O, C=S o SO2; U representa independientemente CR5R6, NR7, O, S, SO o SO2; X representa independientemente CR5R6, NR7, O o S; Y representa independientemente CR5R6, NR7, O o S;
    A representa CR8R9, C=O, C=S, NR10, O, S o SO2; b es 0 o 1; n es 0 o 1; m es 0 o 1;
    con la condición de que no más de uno de entre U, X e Y represente NR7, O o S; y X e Y no representen O ni S, y X o Y solo representen NR7 en una posición vecina a U cuando U represente SO o SO2; en la que, cuando al menos uno de entre n o m no es igual a cero, el enlace entre U y X o U e Y, respectivamente, o X e Y puede ser un doble enlace C=C o C=N; Het es un sistema de anillo que contiene 1 anillo que es aromático y contiene 5 o 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es nitrógeno; pudiendo estar el sistema de anillo sustituido con de uno a cuatro sustituyentes R11; R1 y R2 forman, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo insaturado de cinco a siete miembros que contiene nitrógeno que contiene 1 o 2 anillos insaturados y, además del átomo de nitrógeno al que está unido el grupo R1, también puede contener un heteroátomo o un grupo que contiene un heteroátomo seleccionado de entre el grupo que consiste en O, S y NR7, y puede estar sustituido con de uno a cuatro sustituyentes R12; R3 y R4 tienen independientemente los significados indicados para R2; R5 y R6 están seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquiltio C1-4, cuyos restos alquilo pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes; halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -NRc2 y NRcCORd, en el que Rc está seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en H y alquilo C14 y estando Rd seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-4, cuyos restos alquilo pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes, y R5
    o R6 pueden estar unidos a un átomo de carbono formando parte de un doble enlace; R7 está seleccionado de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, que en cada caso pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes Ra, estando Ra seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4 y alquilcarbonilo C1-4 opcionalmente parcial o completamente halogenados, y también hidroxilo, nitro y ciano, o puede estar parcial o completamente halogenado con átomos de halógeno independientes; y arilalquilo C1-4 que puede estar sustituido en el anillo o al menos en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, estando Rb seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, cuyos restos alquilo pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -NRc2, -CONRc2 y SO2NRc2, en los que Rc está seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-4; R8 y R9 están seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4 y alcoxicarbonilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes Ra, teniendo Ra los significados indicados anteriormente, o pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes; halógeno, hidroxilo; arilo, arilalquilo C1-4, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-4, que puede estar sustituido en el anillo o al menos en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente;
    o
    R8 y R9 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de ciclopropano; R10 está seleccionado de entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, que en cada caso puede estar sustituido con de uno a tres sustituyentes Ra, teniendo Ra los significados indicados anteriormente,
    o puede estar parcial o completamente halogenado con átomos de halógeno independientes; arilo, arilalquilo C1-4, heterociclilo y heterociclilalquilo C1-4, cada uno de los cuales puede estar sustituido en el anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente;
    R11
    está seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C5-7, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes Ra, teniendo Ra los significados indicados anteriormente, o pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes; arilo, heterociclilo, arilalquilsulfonilo C0-4, arilalquilo C1-4 y heterociclilalquilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos en el anillo o al menos en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -NRc2, -CONRc2 y -SO2NRc2, teniendo Rc los significados indicados anteriormente; y
    R12
    está seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C5-7, que en cada caso pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes Ra, teniendo Ra los significados indicados anteriormente, o pueden estar parcial o completamente halogenados con átomos de halógeno independientes; arilo, heterociclilo, arilalquilo C1-4 y heterociclilalquilo C1-4, que en cada caso pueden estar sustituidos en el anillo o al menos en un anillo con de uno a cuatro sustituyentes Rb, teniendo Rb los significados indicados anteriormente y también está seleccionado de entre el grupo que consiste en alcoxi C1-4 opcionalmente parcial o completamente halogenado, hidroxilo, halógeno, nitro, ciano y NRc2, cuando R12 está unido a un átomo de carbono, teniendo Rc los significados indicados anteriormente;
    o una sale farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que el enlace entre U y X y U e Y, respectivamente o X e Y, es un enlace simple, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que Z representa C=O, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en el que R1 representa H o alquilo C1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en el que U representa S o CR5R6, en el que R5 y R6 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo C1-4, X representa CH2 y n = 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el anillo insaturado que contiene nitrógeno es un anillo de 5 o 6 miembros no sustituido que tiene uno o dos enlaces insaturados y ningún heteroátomo más, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en el que A representa C=O o CR8R9, en el que R8 y R9 representan independientemente H o alquilo C1-4 o A está ausente, es decir, b = 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 y 5 a 10, en el que Het representa isoquinolinilo opcionalmente sustituido con un sustituyente R11, en el que R11 es como se ha definido en la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en el que Het representa piridinilo, pirimidinilo o imidazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente R11, en el que R11 es como se ha definido en la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13.
    Un compuesto seleccionado de entre:
    1.
    5-Piridin-3-il-1,3-dihidroindol-2-ona
  14. 2.
    6-Isoquinolin-4-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
  15. 3.
    6-(5-Metoxipiridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
  16. 4.
    6-Isoquinolin-4-il-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
  17. 5.
    6-(5-Metoxipiridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
  18. 6.
    6-Isoquinolin-4-il-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
  19. 7.
    6-Piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-tiona
  20. 8.
    1-Etil-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
  21. 9.
    1-Isopropil-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
  22. 10.
    8-Piridin-3-il-1,2,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
  23. 11.
    8-Cloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
  24. 12.
    8-Nitro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
  25. 13.
    7-Piridin-3-il-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
  26. 14.
    8-Cloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-tiona
  27. 15.
    9-Piridin-3-il-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-il]quinolin-3-ona
  28. 16.
    8-(5-Metoxipiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
  29. 17.
    8-Isoquinolin-4-il-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
  30. 18.
    9-(5-Metoxipiridin-3-il)-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-il]quinolin-3-ona
  31. 19.
    9-Isoquinolin-4-il-1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,1-il]quinolin-3-ona
  32. 20.
    8-(5-Etoxipiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
  33. 21.
    8-(5-Trifluorometilpiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
  34. 22.
    8-(5-Fluoropiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
  35. 23.
    8-(5-Isopropoxipiridin-3-il)-1,2,5,6-tetrahidropirrolo[3,2,1-il]quinolin-4-ona
  36. 24.
    8-Fluoro-6-piridin-3-il-3,4,4a,8a-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona
  37. 25.
    7-Fluoro-6-piridin-3-il-3,4,4a,8a-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona
  38. 26.
    7-Hidroxi-6-piridin-3-il-3,4,4a,8a-tetrahidro-1H-quinolin-2-ona
  39. 27.
    8-Fluoro-6-piridin-3-il-3,4,4a,8a-tetrahidro-1H-quinolin-2-tiona
  40. 28.
    6-(Piridin-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
  41. 29.
    7-(Isoquinolin-4-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
  42. 30.
    4-Metil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
  43. 31.
    6-(Piridin-3-il)-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
  44. 32.
    7-Ciclopropil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  45. 33.
    8-Ciclopropil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  46. 34.
    7-Bencil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  47. 35.
    8-Bencil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  48. 36.
    7-(4-Metoxibencil)-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  49. 37.
    8-(4-Metoxibencil)-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  50. 38.
    4-((2-Oxo-6-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)metil)benzonitrilo
  51. 39.
    4-((2-Oxo-6-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)benzonitrilo
  52. 40.
    7-Hidroxi-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  53. 41.
    8-Hidroxi-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  54. 42.
    7-Metoxi-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  55. 43.
    8-Metoxi-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  56. 44.
    7-Etoxi-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  57. 45.
    8-Etoxi-6-(piridina-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  58. 46.
    7-Fenoxi-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  59. 47.
    8-Fenoxi-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  60. 48.
    7-Cloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  61. 49.
    7-Trifluorometil-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  62. 50.
    8-Trifluorometil-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  63. 51.
    7-Fluoro-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  64. 52.
    8-Fluoro-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  65. 53.
    5-(5-Fluoropiridin-3-il)indolin-2-ona
  66. 54.
    1-Metil-5-(5-fluoropiridin-3-il)indolin-2-ona
  67. 55.
    1-Etil-5-(5-fluoropiridin-3-il)indolin-2-ona
  68. 56.
    1-Metil-5-(piridina-3-il)indolin-2-ona
  69. 57.
    1-Etil-5-(piridin-3-il)indolin-2-ona
  70. 58.
    5-(5-Metoxipiridin-3-il)indolin-2-ona
  71. 59.
    6-Fluoro-5-(piridin-3-il)indolin-2-ona
  72. 60.
    7-Fluoro-5-(piridin-3-il)indolin-2-ona
  73. 61.
    7-Cloro-5-(5-fluoropiridin-3-il)indolin-2-ona
  74. 62.
    7-Fluoro-5-(5-fluoropiridin-3-il)indolin-2-ona
  75. 63.
    7-Cloro-5-(piridina-3-il)indolin-2-ona
  76. 64.
    5-(Piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
  77. 65.
    5-(5-Fluoropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
  78. 66.
    5-(5-Metoxipiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
  79. 67.
    6-(Piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona
  80. 68.
    3-Metil-6-(piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona
  81. 69.
    6-(5-Fluoropiridin-3-il)-3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona
  82. 70.
    6-(5-Fluoropiridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona
  83. 71.
    5-Fluoro-6-(piridin-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
  84. 72.
    5-Cloro-6-(piridin-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
  85. 73.
    5-Metoxi-6-(piridin-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
  86. 74.
    5-Hidroxi-6-(piridin-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
  87. 75.
    2-Oxo-6-(piridin-3-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-carbonitrilo
  88. 76.
    5-Fenoxi-6-(piridin-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
  89. 77.
    4-(2-Oxo-6-(piridin-3-il)-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il-oxi)benzonitrilo
  90. 78.
    5-(4-Metoxifenoxi)-6-(piridin-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
  91. 79.
    5-(5-Fluoropiridin-3-il)-6-metoxiindolin-2-ona
  92. 80.
    5-(5-Fluoropiridin-3-il)-6-hidroxiindolin-2-ona
  93. 81.
    6-Metoxi-5-(piridin-3-il)indolin-2-ona
  94. 82.
    6-Hidroxi-5-(piridin-3-il)indolin-2-ona
  95. 83.
    6-(4-Metoxifenoxi)-5-(piridin-3-il)indolin-2-ona
  96. 84.
    4-(2-Oxo-5-(piridin-3-il)indolin-6-iloxi)benzonitrilo
  97. 85.
    7-Metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
  98. 86.
    8-Metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
  99. 87.
    7-Cloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
  100. 88.
    7-Metoxi-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
  101. 89.
    8-Metoxi-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
  102. 90.
    7-Trifluorometil-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
  103. 91.
    8-Trifluorometil-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
  104. 92.
    7-Fluoro-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
  105. 93.
    8-Fluoro-6-piridin-3-il-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-tiona
  106. 94.
    6-(5-Fluoropiridin-3-il)-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  107. 95.
    8-Nitro-6-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  108. 96.
    6-(5-Hidroxipiridin-3-il)-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  109. 97.
    6-(5-Metoxipiridin-3-il)-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  110. 98.
    6-(5-(3-Fluorofenil)piridin-3-il)-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  111. 99.
    6-(5-(3-Metoxifenil)piridin-3-il)-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  112. 100.
    6-(5-(4-Fluoro-3-metoxifenil)piridin-3-il)-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  113. 101.
    8-Nitro-6-(pirimidin-5-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  114. 102.
    1-Metil-8-nitro-6-(pirimidin-5-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  115. 103.
    1-Metil-8-nitro-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  116. 104.
    6-(5-Fluoropiridin-3-il)-1-metil-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  117. 105.
    6-(5-Metoxipiridin-3-il)-1-metil-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  118. 106.
    6-(5-Hidroxipiridin-3-il)-1-metil-8-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  119. 107.
    1-Metil-8-nitro-6-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
  120. 108.
    7-(Piridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
  121. 109.
    4-Metil-7-(piridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
  122. 110.
    7-(5-Fluoropiridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
  123. 111.
    7-(5-Fluoropiridin-3-il)-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
  124. 112.
    5-Cloro-7-(isoquinolin-4-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
  125. 113.
    5-Cloro-7-(5-fluoropiridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
  126. 114.
    5-Cloro-7-(5-metoxipiridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
  127. 115.
    4-Metil-7-(piridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3(4H)-ona
  128. 116.
    7-(5-(Trifluorometil)piridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3(4H)-ona
  129. 117.
    7-(5-Fluoropiridin-3-il)-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3(4H)-ona
  130. 118.
    6-(Piridin-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
  131. 119.
    4-Metil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
  132. 120.
    1-Metil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
  133. 121.
    7-Fluoro-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
  134. 122.
    7-Cloro-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
  135. 123.
    7-Cloro-6-(5-fluoropiridin-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
  136. 124.
    7-Cloro-6-(5-fluoropiridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
  137. 125.
    7-Fluoro-6-(5-fluoropiridin-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
  138. 126.
    7-Fluoro-6-(5-fluoropiridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  139. 14.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 13 para su uso como un agente farmacéutico.
  140. 15.
    Composición farmacéutica que contiene un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 13 y un vehículo
    o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  141. 16. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una composición de acuerdo con la reivindicación 15 y al menos uno de otros principios activos seleccionados de entre principios activos que combaten la obesidad, diuréticos del asa de Henle, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), bloqueadores del receptor de la angiotensina II (ARB), bloqueadores de !-receptores, inhibidores de la renina, bloqueadores del canal del calcio e inhibidores de la 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa.
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