MXPA06014579A

MXPA06014579A - Regimenes de progestina ciclicos y equipos.

Info

Publication number: MXPA06014579A
Application number: MXPA06014579A
Authority: MX
Inventors: Ginger Dale Constantine
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2004-07-07
Filing date: 2005-07-06
Publication date: 2007-03-01
Also published as: CA2571377A1; AU2005269938A1; CN104208067A; US20060009428A1; JP5288796B2; WO2006014476A1; US20140094458A1; PA8638601A1; US20100292198A1; TW200603813A; EP1773344A1; BRPI0512991A; AR049707A1; JP2008505909A; SV2006002165A; JP2013040181A; CN1980676A; PE20060378A1; CA2571377C; US8604027B2

Abstract

Se provee un metodo de contracepcion que implica el suministro de 21 a 27 dias consecutivos de una progestina tal como tanaproget en ausencia de un estrogeno u otro compuesto esteroidal, seguido de 1 a 7 dias sin una cantidad efectiva de un agente activo; se describe tambien un equipo farmaceuticamente util que facilita el suministro de este regimen.

Description

REGÍMENES DE PROGESTINA CÍCLICOS Y EQUIPOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Poco después de la introducción de pildoras contraceptivas orales de combinación de progestina/estrógeno (OCs) en 1960, se introdujeron varias pildoras con sólo progestina (POPs). Se hizo que la dosis de la progestína en las POPs fuera menor que en las OCs combinadas, para reducir al mínimo la ocurrencia de amenorrea que resulta de la supresión completa del ovario. En consecuencia, la ovulación fue inhibida en casi la mitad de quienes usan POPs (las POPs estándar dependen principalmente del espesamiento del moco cervical para proveer protección contraceptiva para quienes ovulan). Debido en parte a la menor dosis de progestina, la ausencia de estrógeno exógeno y la ausencia de sangrado de retiro regular, quienes usan POPs tienen un índice mucho mayor de sangrado y ensuciamiento de interferencia no planeado, que quienes usan OCs de combinación. Debido principalmente a los problemas de sangrado, las POPs son usadas por sólo aproximadamente 1 a 2% de las mujeres que buscan contracepcíón, en comparación con aproximadamente 30% quienes usan OCs de combinación. Lo que se necesita, es un contraceptivo que contenga progestina que evite los problemas de sangrado y ensuciamiento de interferencia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un régimen contraceptivo que implica el suministro de una cantidad efectiva de una progestina por 21 a 27 días consecutivos, seguido de 1 a 7 días consecutivos sin el suministro de la misma. En una modalidad, la progestina es 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dihidro-2H-benzo[d][1 ,3]oxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonithlo, denominada también tanaproget. La invención provee además un equipo farmacéutico para su uso en el suministro del régimen. Otros aspectos de la invención serán fácilmente evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención provee un método de contracepción en un individuo de sexo femenino en edad fértil. En este método, una progestina, o combinación de progestinas, se suministra por un período de días consecutivos como el único agente activo (es decir, anti-contraceptivo) para prevenir la concepción. En otro aspecto, la presente invención provee el uso de una progestina, o combinación de progestinas, en la preparación de un medicamento útil para contracepción en un individuo de sexo femenino en edad fértil. En una modalidad, el medicamento comprende una fase en la cual se administran consecutivamente de 21 a 27 unidades de dosificación diarias, cada una conteniendo un agente activo que comprende una progestína. En otra modalidad, el medicamento comprende también de 1 a 7 unidades de dosificación diarias de un placebo farmacéuticamente aceptable para administración en una segunda fase. En otras modalidades, las progestinas son útiles en la preparación de medicamentos útiles en cualquiera de los métodos de contracepción descritos en la presente. Sin que se desee que sea limitado por la teoría, se piensa que esta invención reducirá los problemas de sangrado de los contraceptivos convencionales con sólo progestína, de dos formas. Primero, debido a la incorporación de 1 a 7 días en cada ciclo sin cantidad efectiva de una progestina, un sangrado de retiro regular ocurrirá aproximadamente cada 28 días. Segundo, el incremento de la dosis de progestina arriba de los contraceptivos estándar con sólo progestina, produce inhibición casi completa de la ovulación, y la composición de la invención no depende del espesamiento del moco cervical para mantener la eficacia contraceptiva como los regímenes convencionales con sólo progestina. El término "progestína", como se usa en la presente, se refiere a cualquier compuesto progestacíonalmente activo, es decir, cualquier compuesto que se una al receptor de progesterona, y active el mismo. Progestinas representativas incluyen derivados sintéticos de progesterona tales como, por ejemplo, esteres de 17-hidroxiprogesterona, esteres de 19- nor-17-hidroxiprogesterona, 17a-etiniltestosterona y derivados de la misma, 17a-etinil-19-nor-testosterona y derivados de la misma, noretindrona, acetato de noretindrona, diacetato de etinodiol, dihidrogesterona, acetato de medroxi-progesterona, noretinodrel, alilestrenol, linoestrenol, acetato de fuingestanol, medrogestona, norgestríenona, dimetideroma, etisterona, acetato de ciproterona, levonorgestrel, dl-norgestrel, oxima de d-17a-acetoxi-13ß-etil-17a-a-etinil-gon-4-en-3-ona, acetato de ciproterona, gestodeno, desogestrel, etonorgestrel, norgestimato y norelgestromin. Otros compuestos con actividad progestacional usados en contraceptivos orales, incluyen clormadinona, dienogest y drospírenona. En una modalidad deseable, la progestína es 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dihídro-2H-benzo[d][1 ,3]oxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonítrilo, denominada también como tanaproget y NSP-989. Este compuesto puede tener la fórmula: y abarca sales u otras formas de profármaco del mismo. Este compuesto y métodos para fabricar el mismo, se describen en la patente de E.U.A. No. 6,436,929, solicitud de patente de E.U.A. No. 11/113,794 (presentada en abril 25 de 2005) y solicitud de patente provisional de E.U.A. Nos. 60/675,550 (presentada en abril 28 de 2005); 60/675,551 (presentada en abril 28 de 2005); 60/675,559 (presentada en abril 28 de 2005); 60/675,737 (presentada en abril 28 de 2005); y 60/675,738 (presentada en abril 28 de 2005). Además, otras progestinas descritas en las patentes de E.U.A. Nos. 6,436,929; 6,355,648; 6,521 ,657; 6,407,101 ; 6,562,857; y 6,358,947, solicitud de patente de E.U.A. No. 2003-0158182-A1 , y solicitud de patente provisional de E.U.A. No. 60/601 ,254 (presentada en agosto 13 de 2004), pueden ser útiles en los métodos y equipos de la invención. Los compuestos de progestina útiles en la presente invención, pueden usarse en la forma de sales derivadas de ácidos o bases farmacéuticamente o fisiológicamente aceptables. Estas sales incluyen, pero no están limitadas a, las siguientes sales con ácidos ¡norgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y, como el caso pueda ser, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico y ácido maleico. Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, en la forma de esteres, carbamatos y otras formas de "profármaco" convencionales las cuales, cuando se administran en dicha forma, se convierten a la porción activa in vivo. El método de la invención se lleva a cabo por un período que corresponde a la duración de un ciclo menstrual, es decir, en la escala de 23 a 35 días, siendo 28 días el promedio. De esta manera, el método de la invención implica el suministro de una unidad de dosificación diaria que contiene una cantidad efectiva de un agente activo que consiste de una progestina a un individuo de sexo femenino en edad fértil durante un período de 18 a 28 días consecutivos, seguido de 1 a 7 días consecutivos en los cuales no se suministra al sujeto una cantidad efectiva de un agente activo. El término "cantidad efectiva" de una progestina, es una dosificación que provee contracepción. Sin que sea limitado por la teoría, esto se logra principalmente previniendo la ovulación. El término "sin cantidad efectiva" de una progestina, se usa para referirse a los 1 a 7 días después del suministro de una cantidad efectiva de la progestina. Durante este período, de preferencia, no se suministra la cantidad de una progestína al animal. Sin embargo, es posible que una formulación de liberación sostenida u otro método de suministro pueda ser "permeable", y continúe suministrando bajas cantidades de una progestína que no son efectivas en la contracepción durante este período. La frase "sin cantidad efectiva", abarca el suministro de ninguna cantidad de progestina. De conformidad con la presente invención, un individuo de sexo femenino es de preferencia un humano. Sin embargo, como se usa en la presente, un individuo de sexo femenino puede incluir mamíferos no humanos, por ejemplo, ganado o ganado vacuno, caballos, cerdos, anímales domésticos, etc. En un aspecto, el método de la invención implica el suministro de una unidad de dosificación diaria que contiene un agente activo consecutivamente por cuando menos 21 de 28 días consecutivos. En la modalidad, el régimen consiste del suministro de una progestina a un individuo de sexo femenino en edad fértil durante un período de 21 a 27 días consecutivos, seguido de 1 a 7 días consecutivos en los cuales no se suministra la cantidad efectiva o ninguna cantidad del agente activo al sujeto. Opcionalmente, el período de 1 a 7 días en los cuales no se suministra la cantidad efectiva de un agente activo al sujeto, puede implicar el suministro de una segunda fase de unidades de dosificación diarias de 1 a 7 días de un placebo farmacéuticamente aceptable. En forma alternativa, durante este "período de placebo", no se administra placebo alguno. En una modalidad, el método de la invención implica el suministro de una progestina como el único agente activo por 21 días consecutivos, seguido de 7 días en los cuales no se suministra cantidad efectiva de un agente activo. Opcionalmente, durante estos 7 días, puede suministrarse una segunda fase de 7 unidades de dosificación diarias de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, el método de la invención implica el suministro de una progestina como el único agente activo por 23 días consecutivos, seguido de 5 días en los cuales no se suministra cantidad efectiva de un agente activo. Opcionalmente, durante estos 5 días, puede suministrarse una segunda fase de 5 unidades de dosificación diarias de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, el método de la invención implica el suministro de una progestina como el único agente activo por 25 días consecutivos, seguido de 3 días en los cuales no se suministra cantidad efectiva de un agente activo. Opcionalmente, durante estos 3 días, puede suministrarse una segunda fase de 3 unidades de dosificación diarias de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, el método de la invención implica el suministro de una progestina como el único agente activo por 27 días consecutivos, seguido de 1 día en el cual no se suministra cantidad efectiva de un agente activo. Opcíonalmente, puede suministrarse una segunda fase de 1 unidad de dosificación diaria de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable. Esta invención incluye el uso de composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de progestina como el único ingrediente activo en la formulación y régimen. Los compuestos de progestina se formulan con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En forma conveniente, las progestinas usadas en la invención se formulan para suministro por cualquier vía adecuada que incluye, por ejemplo, transdérmica, mucosa (intranasal, bucal, vaginal), oral, parenteral, etc., por cualquier dispositivo de suministro adecuado que incluye, por ejemplo, parches transdérmicos, cremas o geles tópicos, un anillo vaginal, entre otros. En otra modalidad, las progestinas se suministran por cualquier vía adecuada en una formulación de liberación sostenida. Dichas formulaciones de liberación sostenida son conocidas por los expertos en la técnica. Cuando los compuestos se usan para los usos anteriores, pueden combinarse con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, solventes, diluyentes, y similares. Cuando se formulan para suministro oral, el compuesto de progestina puede estar en la forma de una tableta, cápsula, capleta, tableta de gel, polvos dispersables, granulos o suspensiones que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.05 a 5% de agente de suspensión, jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 10 a 50% de azúcar, y elíxires que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 20 a 50% de etanol, y similares. Cuando se formulan para suministro parenteral, las composiciones pueden suministrarse en la forma de suspensiones o soluciones inyectables estériles que contienen de aproximadamente 0.05 a 5% de agente de suspensión en un medio isotónico. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 25 a aproximadamente 90% del ingrediente activo en combinación con el vehículo, más usualmente entre aproximadamente 5% y 60% en peso. La dosificación efectiva del ingrediente activo usado puede variar, dependiendo del compuesto particular usado, el modo de administración y el grado de supresión ovárica deseada. Sin embargo, en general, se logran resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran a una dosificación diaria de aproximadamente 0.03 a 0.6 mg, o aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.5 mg, de preferencia administrados diariamente o en una forma de liberación sostenida. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proveer la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse diariamente varias dosis divididas, o la dosis puede reducirse proporcionalmente, según sea indicado por las exigencias de la situación terapéutica. Estos compuestos activos (una o más progestinas) pueden administrarse oralmente. Vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que vehículos líquidos incluyen agua estéril, agentes tensioactivos no iónicos, etanol (por ejemplo, glicerol, propilenglícol y polietilenglicoles líquidos), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales o comestibles tales como aceites de maíz, cacahuate y ajonjolí, según sea adecuado para la naturaleza del ingrediente activo y la forma de administración particular deseada. Pueden incluirse en forma ventajosa adyuvantes usados habitualmente en la preparación de composiciones farmacéuticas, tales como agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes conservadores y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA. Las composiciones farmacéuticas preferidas desde el punto de vista de facilidad de preparación y administración, son composiciones sólidas, en particular tabletas y cápsulas llenas de líquido o llenas de materia sólida. Se prefiere la administración oral de los compuestos. Estos compuestos activos pueden administrarse también por medio de un anillo vaginal. En forma conveniente, el uso del anillo vaginal es regulado al ciclo de 28 días. En una modalidad, el anillo es insertado en la vagina, y permanece en su lugar por 3 semanas. Durante la cuarta semana, el anillo vaginal es removido y ocurre la menstruación. La siguiente semana se inserta un nuevo anillo que se usará otras 3 semanas hasta el momento del siguiente período. En otra modalidad, el anillo vaginal es insertado semanalmente, y es reemplazado por tres semanas consecutivas. Entonces, después de una semana sin el anillo, se inserta un nuevo anillo para empezar un nuevo régimen. En otra modalidad, el anillo vaginal es insertado por períodos más largos o más cortos. Para su uso en el anillo vaginal, un compuesto de progestina se formula en una forma similar a la descrita para compuestos contraceptivos descritos previamente para suministro por medio de un anillo vaginal. Véase, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos. 5,972,372; 6,126,958; y 6,125,850. Opcionalmente, puede formularse una composición de progestina para suministro parenteral en una formulación de liberación sostenida, y puede administrarse por inyección, por ejemplo, mensualmente o trimestralmente. En otro aspecto de la invención, un compuesto de progestina se formula para suministro por medio de una crema o un gel, por una vía adecuada. En forma conveniente, vehículos para dichas vías son conocidos por los expertos en la técnica. En otro aspecto de la invención, los compuestos de progestina se suministran por medio de un parche transdérmico. En forma conveniente, el uso del parche es regulado al ciclo de 28 días. En una modalidad, el parche se aplica por medio de un adhesivo adecuado sobre la piel, en donde permanece en su lugar por una semana, y es reemplazado semanalmente por un período total de tres semanas. Durante la cuarta semana, no se aplica parche alguno, y ocurre la menstruación. La siguiente semana, se aplica un nuevo parche que se usará para comenzar un nuevo régimen. En otra modalidad, el parche permanece en su lugar por períodos más largos o más cortos. Esta invención incluye también equipos o empaques de formulaciones farmacéuticas diseñados para su uso en los regímenes descritos en la presente. En forma conveniente, los equipos contienen uno o más compuestos de progestina como se describe en la presente. En una modalidad, la progestina se selecciona entre esteres de 17-hidroxiprogesterona, esteres de 19-nor-17-hidroxiprogesterona, 17a-etiniltestosterona y derivados de la misma, 17a-etiníl-19-nor-testosterona y derivados de la misma, noretindrona, acetato de noretindrona, diacetato de etinodiol, dihidrogesterona, acetato de medroxi-progesterona, noretinodrel, alilestrenol, linoestrenol, acetato de fuingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetideroma, etisterona, acetato de ciproterona, levonorgestrel, dl-norgestrel, oxíma de d-17a-acetoxi-13ß-etil-17a-a-etinil-gon-4-en-3-ona, acetato de ciproterona, gestodeno, desogestrel, etonorgestrel, norgestimato, norelgestromín, clormadinona, dienogest y drospirenona. Además, otras progestinas descritas en las patentes de E.U.A. Nos. 6,436,929; 6,335,648; 6,521 ,657; 6,407,101 ; y 6,562,857, pueden ser útiles en los métodos y equipos de la invención. En una modalidad deseable, la progestina es NSP-989, denominada también tanaproget, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. En forma ventajosa, para su uso en los equipos de la invención, la progestina se formula para la vía y el vehículo de suministro deseados. Por ejemplo, puede formularse una progestina para suministro oral, suministro parenteral, anillo vaginal, suministro transdérmico o suministro en mucosas. En una modalidad, el equipo de la invención está diseñado para administración oral diaria durante un ciclo de 28 días, de preferencia para una administración oral por día, y organizada para indicar una formulación oral individual o combinación de formulaciones orales que se tomarán en cada día del ciclo de 28 días. De preferencia, cada equipo incluirá tabletas orales que se tomarán en cada uno de los días especificados; de preferencia, una tableta oral contendrá cada una de las dosificaciones diarias combinadas indicadas. Por ejemplo, un equipo de la invención puede contener 21 a 27 unidades de dosificación diarias de una cantidad efectiva de un agente activo y, opcionalmente, 1 a 7 unidades de dosificación diarias de un placebo y otro componente adecuado que incluye, por ejemplo, instrucciones para su uso. El equipo de la invención es de preferencia un empaque (por ejemplo, un empaque de burbuja) que contiene dosis diarias dispuestas en el orden en el cual se tomarán. En otra modalidad, el equipo de la invención está diseñado para administración semanal o mensual por medio de un anillo vaginal durante un ciclo de 28 días. En forma conveniente, dicho equipo contiene empacamiento individual para cada uno de los anillos vaginales, es decir, uno a tres, que se requieren para un ciclo mensual, y otros componentes adecuados que ¡ncluyen, por ejemplo, instrucciones para su uso. En otra modalidad, el equipo de la invención está diseñado para administración semanal o mensual por medio de un parche transdérmico durante un ciclo de 28 días. En forma conveniente, dicho equipo contiene empacamiento individual para cada uno de los parches, es decir, uno a tres, que se requieren para un ciclo mensual, y otros componentes adecuados que ¡ncluyen, por ejemplo, instrucciones para su uso. En otra modalidad, el equipo de la invención está diseñado para suministro parenteral de la progestina. Dicho equipo está diseñado típicamente para suministro en casa, y puede incluir agujas, jeringas y otro empacamiento adecuado, e instrucciones para su uso. En otra modalidad, el equipo de la invención contiene un compuesto de progestina en una formulación de gel o crema. Opcionalmente, el equipo puede incluir empacamiento adecuado tal como un tubo u otro contenedor, un aplicador, y/o instrucciones para su uso. En cada uno de los regímenes y equipos descritos en la presente, se prefiere que la dosificación diaria de cada componente farmacéuticamente activo del régimen, continúe siendo fija en cada fase particular en la cual se administra. Se entiende también que las unidades de dosis diarias descritas se administrarán en el orden descrito, en donde la primera fase va seguida de la segunda fase opcional. Para ayudar a facilitar el cumplimiento de cada régimen, se prefiere también que los equipos contengan al placebo descrito para los días finales del ciclo. Se prefiere además que cada empaque o equipo comprenda un empaque farmacéuticamente aceptable que tenga indicadores para cada día del ciclo de 28 días, tales como un empaque de burbuja marcado, dispensador de disco, u otros empaques conocidos en la técnica. Estos regímenes de dosificación pueden ajustarse para proveer el efecto contraceptivo óptimo. Por ejemplo, pueden administrarse diariamente varias dosis divididas de cada componente, o la dosis puede incrementarse o reducirse proporcíonalmente, según sea indicado por la eficacia contraceptiva. En las descripciones de la presente, la referencia a una unidad de dosificación diaria puede incluir también unidades divididas las cuales se administran durante el curso de cada día del ciclo contemplado. Los siguientes ejemplos son sólo ilustrativos, y no se pretende que sean una limitación sobre la presente invención.

EJEMPLO 1 Inhibición de la ovulación por el compuesto de progestina NSP-989 Se evaluó oralmente la actividad de NSP-989 en tres (3) diferentes modelos de rata para actividad de progestina, junto con las progestínas de referencia acetato de medroxiprogesterona (MPA) y trímegestona (TMG) en vehículo de Tween 80 a 2%/metilcelulosa a 0.5%.

Estos modelos se describen en las partes A, B y C de este ejemplo.

A. Efecto de NSP-989 en el modelo de inhibición de la ovulación en ratas La prueba de inhibición de la ovulación, mide la capacidad de un compuesto para inhibir la ovulación en ratas hembras adultas. Esta actividad es esencial para eficacia contraceptiva. En esta prueba, NSP-989 tuvo un valor medio de ED10o de 0.03 mg/kg, mientras que TMG a MPA tuvieron valores de ED-ioo de 1 mg/kg (n = 2 a 3). Se obtuvieron ratas Sprague-Dawley hembras maduras de periodicidad aleatoria (-200 g) de Charles River Laboratory (Boston, MA). Se sincronizó a las ratas para el estro con 2 µg de LHRH (en solución salina regulada en su pH con fosfato que contenía albúmina de suero de bovino a 0.1 %) administrada subcutáneamente (s.c.) por rata a 0900 h y de nuevo a 1600 h. Se dejó que los animales reposaran por 8 días antes de la administración de los compuestos de prueba. Los animales se agruparon entonces, con 7 a 9 ratas por grupo de tratamiento. La mañana del noveno día después del tratamiento con LHRH, se trató a las ratas con compuestos de prueba una vez al día, por cebadura. Esto continuó por 4 días consecutivos. Los animales fueron sometidos a eutanasia la mañana después del último tratamiento. Se removieron los oviductos, se pusieron entre 2 portaobjetos de vidrio, y se observaron a través de un microscopio de disecciones para contar los óvulos. Se registró el número de animales que presentaban óvulos en el oviducto de cada grupo de tratamiento, así como el número de óvulos en el oviducto de cada animal.

B. Modelo de decidualización en ratas El segundo modelo de rata para determinar la actividad progestacional, es la prueba de decídualización uterina en ratas ovariectomizadas adultas. Sólo los compuestos que sean agonistas del receptor de progesterona serán activos en este modelo, ya que se requiere absolutamente una progestína para transformar las células del estroma uterino en células deciduales diferenciadas. Se emprendió la prueba de decídualización en ratas, como se describió previamente [Lundeen SG, et al., "Rat uterine complement C3 expression as a model for progesterone receptor modulators: characterizatíon of the new progestin trimegestone", J Steroid Biol Mol Biol 2001 , 78: 137-143]. En resumen, ratas Sprague-Dawley hembras maduras (-220 g) fueron ovariectomizadas por lo menos 10 días antes del tratamiento anterior, para reducir esteroides sexuales circulantes. Se administró NSP-989 una vez al día por siete (7) días oralmente por cebadura (0.5 ml) en vehículo de Tween 80 a 2%/metilcelulosa a 0.5%. Aproximadamente 24 horas después del tercer tratamiento diario, se indujo decidualización en un (1 ) asta uterina de cada rata anestesiada, raspando el epitelio luminal antimesometrial con una aguja despuntada de calibre 21. El asta contralateral no fue raspada, y sirvió como un control no estimulado. Los animales fueron sometidos a eutanasia por asfixia con C02 24 horas después del tratamiento final. Los úteros fueron removidos y reducidos en contenido de grasa, y las astas decídualizadas (D) y control (C) se pesaron por separado. La respuesta decídual se expresa como D/C. NSP-989 indujo decidualización endometrial con un valor de ED5o de 0.01 mg/kg (n = 23), y fue aproximadamente 40 y 100 veces más potente que MPA y TMG, respectivamente (cuadro 1 ).

CUADRO 1 Resumen de la actividad pro estacional de NSP-989 en varios modelos de roedor C. Modelo de C3 uterino en ratas El tercer modelo para la actividad agonista de PR, fue el modelo de C3 uterino en ratas adultas ovariectomízadas. Esta prueba evalúa la capacidad de una progestina para bloquear la expresión de C3 inducida por estrógeno en el epitelio uterino.

Se obtuvieron ratas Sprague-Dawley hembras ovariectomizadas de 60 días, de Harían (Indianápolis, IN). Las ova ectomías fueron realizadas por el proveedor un mínimo de 8 días antes del tratamiento previo. Las ratas fueron repartidas al azar y puestas en grupos de 6. Los animales se trataron una vez al día por dos (2) días oralmente por cebaduras (por la boca) en un volumen de 0.5 ml. En el segundo día de tratamiento, los animales se trataron también con EE (0.08 mg/kg de peso corporal (BW)) oralmente por cebadura. Aproximadamente 24 horas después del tratamiento final, los animales se sometieron a eutanasia por asfixia con C02. Entonces, los úteros se removieron, se despojaron del mesenterio y la grasa restantes, se pesaron, y se congelaron instantáneamente en hielo seco. Se aisló ARN total de los úteros usando el reactivo Trizol (GíbcoBRL) como es descrito por el fabricante. Se usó reacción en cadena de polimerasa-transcripción inversa (RT-PCR) en tiempo real, como se reportó previamente [Sampath D. et al., "Aberrant expression of Cyr61 , a member of the CCN (CTGF/Cyr61/Cef10/NOVH) family, and dysregulation by 17b-estradiol and basic fibroblast growth factor ¡n human uterine leiomyomas" J Clin Endocrinol Metab. 2001 ; 86: 1707-1715], para cuantifícar la expresión del complemento C3. En resumen, se trataron con desoxirríbonucleasa I muestras de ARN usando un equipo libre de ADN (Ambion). Se analizó un total de 50 ng de ARN por triplicado usando el par de iniciadores específicos de C3 (iniciador 5' GGTCGGTCAAGGTCTACTCCTACTA (SEQ ID NO: 1], iniciador 3' CACAGCGGCACATTTCATTG [SEQ ID NO: 2]) y la sonda acostumbrada (6FAM-AGCATTCCATCGTCCTTCTCCGGATG-TAMRA (SEQ ID NO: 3]). Los niveles de ARN mensajero (ARNm) de C3 fueron normalizados para ARN ribosomal 18S contenido dentro de cada muestra de reacción usando los iniciadores y la sonda provistos por PE Applied Biosystems. El valor medio de ED50 para NSP-989 fue de 0.0005 mg/kg (n = 6). MPA y TMG tuvieron valores medios de ED50 de 0.03 y 0.005 mg/kg, respectivamente, en esta prueba. En resumen, en las ratas, en varios modelos no relacionados para actividad de progestina, NSP-989 fue 3010 a 10060 veces más potente que las progestinas de referencia usadas en estos estudios.

D. Prueba de transformación endometrial (prueba de Clauberq) en conejos Además de los modelos progestacionales de rata descritos anteriormente, se evaluó también NSP-989 en el modelo de Clauberg, una prueba progestacional clásica en el modelo de transformación endometrial en conejos [McPhail MK, "The assay of progestin". J Physiol. 1934; 83: 145-1567], En resumen, se inyectó subcutáneamente a conejos blancos de Nueva Zelanda hembras inmaduras (aproximadamente 1 kg de peso corporal), con 5 µg de 17ß-estradíol (E2)/co nejo/día por seis días consecutivos. Comenzando 24 horas después de la inyección de E2 final, se administraron oralmente vehículo sólo o compuestos de prueba por cinco (5) días consecutivos. Se determinó la actividad progestacional por incrementos en peso uterino y arborización glandular endometrial (índice de McPhail). En estudios de respuesta a la dosis limitada, NSP-989 tuvo una ED50 calculada (AED50) de 0.001 mg/kg. Su potencia en esta prueba fue similar a TMG, y casi 30 veces más potente que MPA.

EJEMPLO 2 Régimen cíclico usando compuesto de progestina Se planea un estudio de 2 fases, aleatorizado, de doble ciego, de centros múltiples y de variación de la dosis, de 3 dosis de NSP-989 en un régimen de 21 días, seguido de 7 días de pildoras de placebo y un comparador (el OC esteroidal de combinación desogestrel (DSG) 150 µg/20 µg de etinil estradiol por 21 días, seguido de 2 días de pildoras de placebo, seguido de 5 días de 10 µg de EE, vendido en los Estados Unidos bajo el nombre Mircette). Aproximadamente 20 sitios participarán, con aproximadamente 16 sujetos por sitio. Sin embargo, el alistamiento será competitivo, y pueden enrolarse sujetos adicionales en cualquier sitio. El estudio tendrá 2 partes. La parte 1 (días 1 a 84) del estudio evaluará la capacidad de NSP-989 para producir supresión ovárica, junto con la evaluación del control del ciclo, efectos secundarios y datos metabólicos. La parte 2 (días 85 a 168) continuará siguiendo a los sujetos para colectar datos del control del ciclo, efectos secundarios y datos metabólicos. El estudio será monitoreado habitualmente por el monitor médico de proyecto simulado y el grupo de estudio para fallas de eficacia y seguridad. Cada sujeto participará por hasta 9 meses, dependiendo de la duración del período de selección de sujetos. Se observarán ocho (8) ciclos. El primer ciclo será una observación de la ovulación en la línea de referencia. Seis (6) ciclos de tratamiento irán seguidos de 1 ciclo de observación post-tratamiento para evaluar el retorno a la ovulación. Los sujetos serán mujeres sanas >18 años de edad, que tengan menos de 36 años al momento de la repartición al azar. Los sujetos deben haber tenido ciclos menstruales regulares espontáneos (días 24 a 32) para su ingreso precedente al período de 3 meses en el ciclo de observación pretratamiento, excluyendo los sujetos post-aborto y post-parto sin lactancia materna. Los sujetos post-aborto y post-parto sin lactancia materna, deben haber concluido por lo menos 1 ciclo menstrual espontáneo regular (días 24 a 32) antes de su ingreso en el ciclo de observación pre-tratamiento. El ciclo de observación pre-tratamiento para todos los sujetos comenzará en el día 1 de la menstruación espontánea subsiguiente, después de concluir la selección preestudio (visita 1 ). El ciclo de observación pre-tratamiento es un ciclo control; no se administrará artículo de prueba. Cada sujeto comenzará el artículo de prueba en el primer día de su sangrado menstrual (sólo primer empaque del sujeto). Cada empaque del sujeto contendrá NSP-989 o el comparador de OC de combinación esteroide. Los sujetos tomarán NSP-989 oralmente, una vez al día por 21 días (días 1 a 21 ), seguido de 7 días de pildoras de placebo (días 22 a 28) por 6 ciclos. Los sujetos asignados a un comparador de OC de combinación esteroide, 150 µg de DSG, tomarán oralmente el artículo de prueba, una vez al día por 21 días (días 1 a 21 ), seguido de 2 días de pildoras de placebo (días 22 a 23), seguido de 5 días de 10 µg de EE (días 24 a 28) por 6 cíelos. Habrá también un ciclo post-tratamiento en el cual no se administrará artículo de prueba alguno, y se evaluará el retorno a la ovulación. Cada sujeto se asignará aleatoriamente para recibir uno de los siguientes: Cada sujeto comenzará el artículo de prueba en el primer día de su sangrado menstrual (sólo primer empaque del sujeto). Los sujetos tomarán el artículo de prueba oralmente, una vez al día por 28 días, a casi la misma hora cada día. Todos los empaques subsiguientes del sujeto comenzarán después del día 28 del empaque de pildoras previo. Los sujetos tomarán el artículo de prueba diariamente sin interrupción durante los ciclos de tratamiento. Se anticipa que uno o más de los grupos de tratamiento A, B y C que reciben un régimen de la invención sufrirán la experiencia de contracepción efectiva, cese de la ovulación, y todos los grupos tendrán un sangrado de retiro durante la cuarta semana de cada mes de tratamiento.

EJEMPLO 3 Un empaque de burbuja con 28 contenedores de burbuja, se hace con un refuerzo de cartón, cartulina, hoja delgada de metal o plástico, y se encierra en una cubierta adecuada. Los contenedores de burbuja están dispuestos para albergar una secuencia de 21 pildoras, cada una proveyendo una dosis diaria de 100 µg de NSP-989 seguida de 7 dosis diarias de pildoras de placebo (o 7 burbujas vacías). Cada contenedor de burbuja puede enumerarse convenientemente, o puede marcarse de otra manera, por ejemplo, partiendo con la primera de las 21 unidades de dosificación que contienen al ingrediente activo, seguida de 7 burbujas vacías, o por 7 unidades de dosificación que no contienen agente activo. Todas las patentes, solicitudes de patente y otras publicaciones enlistadas en esta especificación, y el listado de secuencias, se incorporan en la presente como referencia. Aunque la invención se ha descrito con relación a modalidades particulares, se apreciará que pueden hacerse modificaciones sin que se aparten del espíritu de la invención. Se pretende que dichas modificaciones estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REVINDICACIONES

1.- El uso de una progestina en la preparación de un medicamento útil para contracepción en un individuo de sexo femenino en edad fértil, en donde dicho medicamento se administra durante un período de 28 días consecutivos, dicho medicamento comprendiendo: (a) una primera fase en la cual se administran de 21 a 27 unidades de dosificación diarias de un agente activo, cada unidad de dosificación diaria conteniendo una cantidad efectiva de un agente activo que comprende una progestina; y (b) una segunda fase de 1 a 7 días, en donde no se administra cantidad efectiva alguna de un agente activo.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la progestina se selecciona del grupo que consiste de esteres de 17-hidroxiprogesterona, esteres de 19-nor-17-hidroxiprogesterona, 17a-etiniltestosterona y derivados de la misma, 17a-etiníl-19-nor-testosterona y derivados de la misma, noretindrona, acetato de noretindrona, diacetato de etinodíol, dihidrogesterona, acetato de medroxi-progesterona, noretínodrel, alilestrenol, linoestrenol, acetato de fuingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetíderoma, etisterona, acetato de ciproterona, levonorgestrel, dl-norgestrel, oxíma de d-17a-acetoxi-13ß-etil-17 -a-etinil-gon-4-en-3-ona, acetato de ciproterona, gestodeno, desogestrel, etonorgestrel, norgestimato, norelgestromin, clormadinona, dienogest y drospirenona.

3.- El uso de una progestina en la preparación de un medicamento útil para contracepción en un individuo de sexo femenino en edad fértil, en donde dicho medicamento se administra durante un período de 28 días consecutivos, dicho medicamento comprendiendo: (a) una primera fase en la cual se administran de 21 a 27 unidades de dosificación diarias de un agente activo, cada unidad de dosificación diaria conteniendo una cantidad efectiva de un agente activo que comprende una progestína de la fórmula: (b) una segunda fase de 1 a 7 días, en donde no se administra cantidad efectiva alguna de un agente activo.

4.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde se suministran de 1 a 7 unidades de dosificación diarias de un placebo farmacéuticamente aceptable en la segunda fase.

5.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho medicamento comprende: a) una primera fase de 21 unidades de dosificación diarias; y b) una segunda fase de 7 unidades de dosificación diarias de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable.

6.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho medicamento comprende: a) una primera fase de 23 unidades de dosificación diarias; y b) una segunda fase de 5 unidades de dosificación diarias de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable. 7 '.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho medicamento comprende: a) una primera fase de 25 unidades de dosificación diarias; y b) una segunda fase de 3 unidades de dosificación diarias de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable. 8.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho medicamento comprende: a) una primera fase de 27 unidades de dosificación diarias; y b) una segunda fase de 1 unidad de dosificación diaria de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable. 9.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la progestina es 5-(4,4-dímetil-2-tioxo-1 ,4-dihidro-2H-benzo[d][1 ,3]oxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pírrol-2-carbonitrílo (tanaproget). 10.- Un equipo farmacéuticamente útil adaptado para administración oral diaria, que comprende: (a) de 21 a 27 unidades de dosificación diarias de un agente activo, cada unidad de dosificación diaria conteniendo una cantidad efectiva de un agente activo que comprende una progestina; y (b) uno o más empaques para dichas unidades de dosificación diarias. 11.- El equipo farmacéuticamente útil de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la progestina se selecciona del grupo que consiste de esteres de 17-hidroxiprogesterona, esteres de 19-nor-17-hidroxiprogesterona, 17a-etiníltestosterona y derivados de la misma, 17a-et?nil-19-nor-testosterona y derivados de la misma, noretindrona, acetato de noretindrona, diacetato de etinodiol, dihidrogesterona, acetato de medroxi-progesterona, noretínodrel, alilestrenol, linoestrenol, acetato de fuingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetideroma, etísterona, acetato de ciproterona, levonorgestrel, dl-norgestrel, oxima de d-17a-acetox?-13ß-et?l-17a-a-etinil-gon-4-en-3-ona, acetato de ciproterona, gestodeno, desogestrel, etonorgestrel, norgestimato, norelgestromin, clormadinona, dienogest y drospirenona. 12.- Un equipo farmacéuticamente útil adaptado para administración oral diana, que comprende (a) 21 a 27 unidades de dosificación diarias de un agente activo, cada unidad de dosificación diaria conteniendo una cantidad efectiva de un agente activo que comprende una progestina de la fórmula- (b) uno o más empaques para dichas unidades de dosificación diarias 13.- El equipo farmacéuticamente útil de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado además porque comprende de 1 a 7 unidades de dosificación diarias de un placebo farmacéuticamente aceptable. 14.- El equipo farmacéuticamente útil adaptado para administración oral diaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado además porque comprende: a) 21 unidades de dosificación diarias de un agente activo; y b) 7 unidades de dosificación diarias de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable. 15.- El equipo farmacéuticamente útil adaptado para administración oral diaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado además porque comprende: a) 23 unidades de dosificación diarias de un agente activo; y b) 5 unidades de dosificación diarias de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable. 16.- El equipo farmacéuticamente útil adaptado para administración oral diaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado además porque comprende: a) 25 unidades de dosificación diarias de un agente activo; y b) 3 unidades de dosificación diarias de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable. 1

7.- El equipo farmacéuticamente útil adaptado para administración oral diaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado además porque comprende: a) 27 unidades de dosificación diarias de un agente activo; y b) 1 unidad de dosificación diaria de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable. 1

8.- El equipo farmacéuticamente útil de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, caracterizado además porque dichas unidades de dosificación diarias están en la forma de tabletas. 1

9.- El equipo farmacéuticamente útil de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, caracterizado además porque dichas unidades de dosificación diarias están en la forma de una crema o gel tópico. 20.- El equipo farmacéuticamente útil de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, caracterizado además porque dichas unidades de dosificación diarias se suministran por medio de un sistema de suministro de liberación sostenida seleccionado entre un sistema de suministro de fármaco transdérmico, transmucoso o transvaginal. 21.- El equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 20, caracterizado además porque la progestina es 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dihidro-2H-benzo[d][1 ,3]oxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo. 22.- Un método de contracepción en un individuo de sexo femenino en edad fértil, que comprende el suministro de una unidad de dosificación diaria que contiene una cantidad efectiva de un agente activo que consiste de una progestina, a un individuo de sexo femenino en edad fértil durante un período de 18 a 28 días consecutivos, seguido de 1 a 7 días consecutivos en los cuales no se suministra cantidad efectiva de un agente activo al sujeto.