ES2494366T3 - Compuesto de benzodiacepina y composición farmacéutica - Google Patents
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Abstract
Compuesto de benzodiacepina representado por la fórmula general (1): o una sal del mismo, en el que R1, R2, R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-6; R2 y R3 puede encontrarse unidos para formar un alquileno-C1-6; A1 es alquileno C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi; y R5 es un grupo representado por: en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo-C3-6, arilo o grupo heterocíclico; XA y XB, son cada uno independientemente, un enlace, alquileno C1-6, alquenileno inferior, -CO-, - SO2-, -SO2-alquileno-C1-6, -CO-alquileno-C1-6, -CO-alquenileno inferior, alquileno-C1-6-N(alquilo-C1-6)-COalquileno- C1-6, alquileno-C1-6-N(alquilo-C1-6)-, alquileno-C1-6-N(alquilo-C1-6)-CO- o alquileno-C1-6-O-.
Description
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15
25
35
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E09713382
20-08-2014
Compuesto de benzodiacepina y composición farmacéutica.
La presente invención se refiere a un compuesto de benzodiacepina y a una composición farmacéutica.
La fibrilación auricular (en adelante denominada "FA") es el tipo más frecuentemente observado de arritmia en la exploración clínica. Aunque no es una arritmia letal, la FA causa embolismo cerebral cardiogénico y por lo tanto se admite como una arritmia que afecta en gran medida el pronóstico vital y a la CdV. Es conocido que la aparición de FA se incrementa con la edad y que los episodios repetidos de FA conducen a FA crónica (grave) (The Journal of American Medical Association 285:2370-2375, 2001, y Circulation 114:119-123, 2006).
Para prevenir la FA crónica, que provoca una dificultad para restaurar el ritmo sinusal e incrementa el riesgo de embolismo cerebral cardiogénico, se requiere la desfibrilación temprana y la posterior prevención de la recurrencia (mantenimiento del ritmo sinusal). Los fármacos antiarrítmicos (clases I y III) se utilizan más comúnmente como farmacoterapia, causando simultáneamente efectos secundarios graves tales como un efecto proarrítmico (Am. J. Cardiol. 72:B44-B49, 1993).
La aparición de la FA resulta desencadenada por una contracción auricular prematura con causas subyacentes tales como el retraso de la conducción intraauricular, el acortamiento y heterogeneidad del periodo refractario auricular (Nature Reviews Drug Discovery 4:899-910, 2005). Es conocido que la prolongación del periodo refractario del músculo auricular puede detener la FA (desfibrilación) o evitar la incidencia de la FA. La duración del potencial de
K+
acción del músculo cardiaco de los mamíferos está determinado predominantemente por canales de dependientes del voltaje. La inhibición de los canales de K+ prolonga la duración del potencial de acción miocárdico, lo que resulta en la prolongación del periodo refractario (Nature Reviews Drug Discovery 5:1034-49, 2006). El mecanismo de acción de los fármacos antiarrítmicos de clase III (por ejemplo el dofetilida) es la inhibición de la corriente rectificadora retrasada de salida rápida de K+ (IKr), la corriente de K+ codificada por hERG. Sin embargo, debido a que IKr se encuentra presente tanto en las aurículas como en los ventrículos, dichos fármacos podrían provocar arritmias ventriculares, tales como taquicardia ventricular en entorchado (“torsades de pointes”) (Trends Pharmacol. Soc. 22:240-246, 2001).
La corriente rectificadora retrasada de salida ultrarrápida de K+ (IKur), la corriente de K+ codificada por Kv1.5, se ha identificado como un canal de K+ que se expresa específicamente sólo en las aurículas humanas (Cric. Res. 73:1061-1076, 1993, J. Physiol. 491:31-50, 1996, y Cric. Res . 80, 572-579, 1997). La corriente de potasio muscarínico (IKACh) codificada por dos genes denominados GIRK1 y GIRK4, es conocida como un canal de K+ expresado específicamente en aurículas humanas (Nature 374:135-141, 1995). De acuerdo con lo anteriormente expuesto, una sustancia farmacológicamente aceptable que bloquee selectivamente la corriente IKur (el canal de Kv1.5) o la corriente IKACh (canal de GIRK1/4) puede actuar selectivamente sobre el músculo auricular y se considera eficaz en la exclusión del efecto proarrítmico causado por la duración prolongada del potencial de acción del músculo ventricular.
En el contexto de la presente invención se ha realizado una investigación exhaustiva para desarrollar un compuesto que bloquea la corriente IKur (canal de Kv1.5) y/o la corriente IKACh (canal de GIRK1/4) potentemente y más selectivamente que otros canales de K+. En consecuencia, se ha descubierto que un nuevo compuesto diazepina representado por la fórmula general (1), posteriormente, podría ser el compuesto deseado. La presente invención se ha llevado a cabo basándose en los resultados anteriormente indicados.
La presente invención proporciona compuestos de benzodiacepina y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de benzodiacepina tal como se resume en los ítems 1 a 8, a continuación.
Ítem 1. Un compuesto de benzodiacepina representado por la fórmula general (1):
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o una sal del mismo, en la que R1, R2, R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, R2 y R3 puede encontrarse unidos formando un alquileno; A1 es alquileno inferior sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi; y R5 es un grupo representado por
5
en la que XA y XB son, cada uno independientemente, un enlace, alquileno inferior, alquenileno inferior, -CO-, -SO2-, -SO2-alquileno inferior, -CO-alquileno inferior, -CO-alquenileno inferior, alquileno inferior-N(alquilo inferior)-COalquileno inferior, alquileno inferior-N(alquilo inferior)-, alquileno inferior-N(alquilo inferior)-CO-o alquileno inferior -O
10 ;y
R6 R7
y son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo o grupo heterocíclico.
15 Ítem 2. Un compuesto de benzodiacepina representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo según el Ítem 1,
en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo o grupo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado que contiene por lo menos un heteroátomo 20 seleccionado de entre oxígeno, azufre y nitrógeno.
Ítem 3. Un compuesto de benzodiacepina representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo según el Ítem 2,
25 en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, tieno[2,3-b]pirazinilo, 2,3-dihidroimidazo[2,1-b] tiazolilo, benzotiazolilo, indolilo, imidazo[1,2a]piridilo, benzotienilo, benzimidazolilo, 2,3-dihidrobenzo[b]furilo, benzofurilo, indazolilo, furo[2,3-c]piridilo, furo[3,2c]piridilo, tieno[2,3-c]piridilo, tieno[3,2-c]piridilo, tieno[2,3-b]piridilo, benzo[1,3]dioxolilo, bencisoxazolilo, pirazolo[2,3
30 a]piridilo, indolizinilo, 2,3-dihidroindolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-isoquinolilo, carbostirilo, 3,4dihidrocarbostirilo, quinolilo, cromanilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolilo, naftiridinilo, 1,4benzodioxanilo, cinolinilo, quinoxalinilo, o 2,3-dihidrobenz-1,4-oxazinilo, cada uno de los cuales se encuentra sustituido opcionalmente.
35 Ítem 4. Un compuesto de benzodiacepina representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo según el Ítem 3,
en el que R6 y R7 son, cada uno, uno de (1) a (52) a continuación:
40 (1) hidrógeno,
- (2)
- alquilo inferior,
- (3)
- cicloalquilo inferior,
- (4)
- fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en (4-1) a (4-25) a continuación:
45 (4-1) ciano, (4-2) hidroxi, (4-3) halógeno, (4-4) alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo
50 que consiste en halógeno, imidazolilo y morfolinilo, (4-5) alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en amino y alquilamino inferior, (4-6) piridilo, (4-7) tienilo,
55 (4-8) piperazinilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores, (4-9) fenilo, (4-10) pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores, (4-11) pirimidinilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores, (4-12) piperidilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores,
60 (4-13) furilo, (4-14) carboxi, (4-15) alcoxicarbonilo inferior, (4-16) amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que
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La expresión “alquilendioxi inferior” se refiere a grupos de alquileno lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilendioxi, etilendioxi, trimetilendioxi y tetrametilendioxi. 5 La expresión "alcanoilo inferior" se refiere a grupos alcanoilo lineales o ramificados con 1 a 6 átomos de carbono, tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, terc-butilcarbonilo y hexanoilo. La expresión "uno o más" preferentemente puede ser 1 a 6, más preferentemente 1 a 3. 10 El compuesto de benzodiacepina de la presente invención representado por la fórmula (1) o su sal puede producirse mediante, por ejemplo, los procedimientos mostrados en las fórmulas de reacción a continuación. Fórmula de reacción 1
en la que R1, R2, R3, R4, R5 y A1 son los indicados anteriormente, y X1 es halógeno o hidroxilo.
La reacción del compuesto de fórmula (2) con el compuesto de fórmula (3) en la que X1 es halógeno puede llevarse
20 a cabo en un solvente inerte habitual o sin utilizar ningún solvente en presencia o en ausencia de un compuesto básico.
Entre los ejemplos de solventes inertes se incluyen agua, éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetil-éter de dietilenglicol y dimetil-éter de etilenglicol, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y
25 xileno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono, alcoholes inferiores tales como metanol, etanol e isopropanol, cetonaes tales como acetona y metil-etil-cetona, solventes polares tales como dimetilformamida (DMF), dimetil-sulfóxido (DMSO), triamida hexametilfosfórica y acetonitrilo, y solventes mixtos de dichos solventes.
30 El compuesto básico puede seleccionarse de entre diversos compuestos conocidos. Entre los ejemplos de dichos compuestos se incluyen bases inorgánicas, por ejemplo hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio e hidróxido de litio, carbonatos de metal alcalino tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato de litio, hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico, metales alcalinos, tales como sodio y potasio, amida sódica, hidruro sódico e hidruro
35 potásico, y bases orgánicas, por ejemplo alcoholatos de metal alcalino tales como metóxido sódico, etóxido sódico, metóxido potásico y etóxido potásico; trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 (DBU) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO). Estos compuestos básicos pueden utilizarse individualmente o en una combinación de dos o más. Estos compuestos básicos pueden utilizarse individualmente o en una combinación de dos o más.
40 La reacción anteriormente indicada puede llevarse a cabo mediante la adición de un yoduro de metal alcalino, tal como yoduro potásico o yoduro sódico, al sistema de reacción, según se requiera.
El compuesto de fórmula (3) habitualmente se utiliza en una cantidad de por lo menos 0,5 moles, y preferentemente 45 de 0,5 a 10 moles, por cada mol del compuesto de fórmula (2).
El compuesto básico habitualmente se utiliza en una cantidad de 0,5 a 10 moles, y preferentemente de 0,5 a 6 moles, por cada mol del compuesto de fórmula (2).
50 La reacción habitualmente se lleva a cabo a una temperatura de entre 0ºC y 250ºC, y preferentemente de entre 0ºC y 200ºC, y habitualmente se completa en aproximadamente 1 a aproximadamente 80 horas.
La reacción del compuesto de fórmula (2) con el compuesto de fórmula (3) en la que X1 es hidroxilo se lleva a cabo en un solvente apropiado en presencia de un agente de condensación.
55 Entre los ejemplos de solventes utilizables en la presente memoria se incluyen agua, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano y tetracloruro de carbono, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dimetoxietano, éteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de isopropilo, alcoholes tales como metanol, etanol,
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isopropanol, propanol, butanol, 3-metoxi-1-butanol, etil-Cellosolve y metil-Cellosolve, solventes polares apróticos tales como acetonitrilo, piridina, acetona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y triamida hexametilfosfórica, y mezclas de dichos solventes.
5 Entre los ejemplos de agentes de condensación se incluyen azocarboxilatos, tales como azodicarboxilato de di-tercbutilo, azodicarboxamida de N,N,N',N'-tetrametilo, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina, azodicarboxilato de dietilo y compuestos de fósforo tales como trifenilfosfina y tri-n-butilfosfina.
En dicha reacción, el compuesto de fórmula (3) habitualmente se utiliza en una cantidad de por lo menos 1 mol, y 10 preferentemente de 1 a 2 moles, por cada mol del compuesto (2).
El agente de condensación habitualmente se utiliza en una cantidad de por lo menos 1 mol, y preferentemente de 1 a 2 moles, por cada mol del compuesto (2).
15 La reacción se produce habitualmente a una temperatura de entre 0ºC y 200ºC, y preferentemente de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 150ºC, y se completa en aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas.
Fórmula de reacción 2 20
en la que R1, R2, R3, R4 y A1 son los indicados anteriormente.
25 La reacción de conversión del compuesto de fórmula (1a) con el compuesto de fórmula (1b) puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto (1a) con hidrazina en un solvente adecuado, o mediante hidrólisis. En ésta, puede utilizarse hidrato de hidrazina como la hidrazina.
Entre los ejemplos de solventes utilizados para la reacción de la hidrazina se incluyen agua, hidrocarburos
30 halogenados tales como cloroformo, diclorometano y dicloroetano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dimetoxietano, ésteres tales como acetato de metilo y acetato de etilo, y solventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y triamida hexametilfosfórica, y mezclas de dichos solventes. Entre otros ejemplos de solventes utilizados para la reacción se incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 3-metoxi-1-butanol,
35 etil-Cellosolve o metil-Cellosolve, acetonitrilo, piridina, acetona y mezclas de dichos solventes.
La hidrazina habitualmente se utiliza en una cantidad de por lo menos 1 mol, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 moles por cada mol del compuesto (1a).
40 La reacción se produce habitualmente a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 120ºC, y preferentemente de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC, y habitualmente se completa en aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 horas.
La hidrólisis del compuesto de fórmula (1a) se lleva a cabo en un solvente apropiado o sin utilizar ningún solvente, 45 en presencia de un ácido o un compuesto básico.
Entre los ejemplos de solventes utilizables en la presente memoria se incluyen agua, alcoholes inferiores tales como metanol, etanol e isopropanol, cetonas tales como acetona y metil-etil-cetona, éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano y dimetil-éter de etilenglicol, ácidos grasos tales como ácido acético y ácido fórmico, y mezclas de
50 dichos solventes.
Entre los ejemplos de ácidos se incluyen ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromhídrico, ácidos alifáticos tales como ácido fórmico y ácido acético, y ácidos sulfónicos tales como ácido ptoluenosulfónico.
55 Entre los ejemplos de compuestos básicos se incluyen carbonatos de metal, tales como carbonato sódico y carbonato potásico, e hidróxidos metálicos, tales como hidróxido sódico e hidróxido potásico.
La reacción se produce habitualmente a una temperatura de entre temperatura ambiente y aproximadamente 200ºC,
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Fórmula de reacción 9
5 en la que R1, R4, R5, A1 y X2 son los indicados anteriormente, y R2a es alquilo inferior.
La reacción del compuesto de fórmula (1k) con el compuesto de fórmula (10) se lleva a cabo bajo condiciones de reacción iguales a las de la reacción del compuesto de fórmula (3), en la que X1 es halógeno, con el compuesto de fórmula (2) en la fórmula de reacción 1.
10 En el caso de que R1 y/o R4 sea hidrógeno en la reacción del compuesto de fórmula (1k) y el compuesto de fórmula (10), el hidrógeno puede sustituirse por R2a .
El compuesto de fórmula (2), que se utiliza como material de partida en la fórmula de reacción anteriormente 15 indicada, puede producirse fácilmente mediante el procedimiento mostrado en la fórmula de reacción a continuación.
Fórmula de reacción 10
20 en la que R2, R3, R4, R1a y X2 son los indicados anteriormente, R9 es alcoxi inferior, y R10 es alcoxicarbonilo inferior.
En la reacción del compuesto de fórmula (11) y el compuesto de fórmula (12), el compuesto de fórmula (11) se hace reaccionar con ácido carboxílico del compuesto de fórmula (12) mediante una reacción habitual de formación de 25 enlace amida. Pueden utilizarse fácilmente en la reacción anterior de formación de amida condiciones para reacciones conocidas de formación de enlace amida. Por ejemplo pueden utilizarse los métodos de reacción siguientes: (A) un método de anhídrido ácido mixto, en el que se hace reaccionar ácido carboxílico (12) con un halocarboxilato de alquilo para formar un anhídrido ácido mixto, que seguidamente se hace reaccionar con amina (11), (B) un método de éster activo, en el que se convierte ácido carboxílico (12) en un éster activado, tal como un 30 éster de fenilo, éster de p-nitrofenilo, éster de N-hidroxisuccinimida, éster de 1-hidroxibenzotriazol o similar, o una amida activada con benzoxazolín-2-tiona, y el éster o amida activada se hace reaccionar con amina (11), (C) un método de carbodiimida, en el que se somete ácido carboxílico (12) a una reacción de condensación con amina (11) en presencia de un agente activador, tal como diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC), carbonildiimidazol o similar, (D) otros métodos, por ejemplo un método en el que se convierte ácido 35 carboxílico (12) en un anhídrido carboxílico utilizando un agente deshidratante tal como anhídrido acético, y
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La reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente y un compuesto básico utilizable para el método en el que un haluro de ácido carboxílico se hace reaccionar con amina (11), habitualmente a una temperatura de entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente 150ºC, y preferentemente de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC, y habitualmente se completa en aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30 horas. Resulta adecuado utilizar cada uno de agente de condensación y ácido carboxílico (12) en cantidades de por lo menos aproximadamente 1 mol, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 moles por cada mol de amina (11).
La reacción de conversión del compuesto de fórmula (13) en el compuesto de fórmula (14) puede llevarse a cabo mediante, por ejemplo, (1) la reducción del compuesto de fórmula (13) en un solvente adecuado utilizando un agente reductor de hidrogenación catalítico, o (2) la reducción del compuesto de fórmula (13) en un solvente inerte adecuado utilizando como agente reductor una mezcla de un ácido con un metal o sal metálico, una mezcla de un metal o sal metálico con un hidróxido, sulfuro o sal amónico de metal alcalino, o similar.
En el caso de que se utilice el método (1), en el que se utiliza un agente de hidrogenación catalítica, son ejemplos de solventes utilizables, agua, ácido acético, alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarburos tales como n-hexano y ciclohexano; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico y dimetil-éter de dietilenglicol; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de metilo; solventes polares apróticos tales como N,Ndimetilformamida; mezclas de dichos solventes, etc. Entre los ejemplos de agentes reductores de hidrogenación catalíticos utilizables se incluyen paladio, negro de paladio, carbono de paladio, carbono de platino, platino, negro de platino, óxido de platino, cromito de cobre, níquel de Raney, etc. Habitualmente se utiliza un agente reductor en una cantidad entre aproximadamente 0,02 veces superior y una cantidad igual al peso del compuesto de fórmula (13). La temperatura de reacción habitualmente es de entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente 150ºC, y preferentemente de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC. La presión de hidrógeno habitualmente es de entre aproximadamente 1 y 10 atm. La reacción habitualmente se completa en aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 horas. Puede introducirse un ácido, tal como ácido clorhídrico, en el sistema de reacción.
En el caso de que se utilice el método (2), anteriormente, puede utilizarse a modo de agente reductor una mezcla de hierro, cinc, estaño o cloruro de estaño (II), con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o una mezcla de hierro, sulfato de hierro (II), cinc, o estaño, con un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido sódico, un sulfuro tal como sulfuro amónico, solución acuosa de amonio o una sal amónica tal como cloruro amónico. Son ejemplos de solventes inertes, agua, ácido acético, alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como dioxano, mezclas de dichos solventes, etc. Las condiciones para la reacción de reducción pueden seleccionarse convenientemente según el agente reductor que deba utilizarse. Por ejemplo, en el caso de que se utilice una mezcla de cloruro de estaño (II) y ácido clorhídrico como agente reductor, resulta ventajoso llevar a cabo la reacción a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 150ºC durante aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 horas. Se utiliza un agente reductor en una cantidad de por lo menos 1 mol, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y 5 moles, por cada mol de compuesto de fórmula (13).
La reacción de conversión del compuesto de fórmula (14) en el compuesto de fórmula (15) se lleva a cabo bajo condiciones de reacción iguales a las de la reacción del compuesto de fórmula (11) con el compuesto de fórmula (12).
La reacción del compuesto de fórmula (15) con el compuesto de fórmula (8) se lleva a cabo bajo condiciones de reacción iguales a las de la reacción del compuesto de fórmula (1g) con el compuesto de fórmula (8) en la fórmula de reacción 7.
Fórmula de reacción 11
en la que R1, R2a, R4, R9 y X2 son los indicados anteriormente.
La reacción del compuesto de fórmula (17) con el compuesto de fórmula (10) se llevó a cabo bajo condiciones de reacción iguales a las de la reacción del compuesto de fórmula (3), en la que X1 es halógeno, con el compuesto de fórmula (2) en la fórmula de reacción 1.
En el caso de que R1 y/o R4 sea hidrógeno en la reacción del compuesto de fórmula (17) y el compuesto de fórmula
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(10), el átomo de hidrógeno puede sustituirse por R2a . Fórmula de reacción 12
en la que R1, R2, R3, R4 y R9 son los indicados anteriormente.
La reacción de conversión del compuesto de fórmula (16) en el compuesto de fórmula (2) puede llevarse a cabo en
10 un solvente adecuado en presencia de un ácido. Entre los ejemplos de solventes se incluyen agua, alcoholes inferiores tales como metanol, etanol e isopropanol, éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano y éter dietílico, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono, solventes polares tales como acetonitrilo y mezclas de dichos solventes. Entre los ejemplos de ácidos se incluyen ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromhídrico, ácidos alifáticos tales como ácido fórmico y ácido
15 acético, ácidos sulfónicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácidos de Lewis tales como fluoruro de boro, cloruro de aluminio y tribromuro de boro, yoduros tales como yoduro sódico y yoduro potásico, y mezclas de dichos yoduros y ácidos de Lewis. La reacción se produce habitualmente a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 200ºC, y preferentemente de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 150ºC, y habitualmente se completa en aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 horas. Habitualmente se utiliza un ácido
20 en una cantidad de 1 a 10 moles, y preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 moles por cada mol del compuesto de fórmula (16).
El compuesto de fórmula (16) puede prepararse utilizando los procedimientos mostrados en las fórmulas de reacción 13 y 14, posteriormente.
25 Fórmula de reacción 13
30 en la que R1, R2, R3, R4 y R9 son los indicados anteriormente.
La reacción del compuesto de fórmula (18) con el compuesto de fórmula (19) se lleva a cabo bajo condiciones de reacción iguales a las de la reacción del compuesto de fórmula (11) con el compuesto de fórmula (12) en la fórmula de reacción 10.
35 Fórmula de reacción 14
40 en la que R2, R3, R4a y R9 son los indicados anteriormente.
La reacción del compuesto de fórmula (20) con el compuesto de fórmula (9) se lleva a cabo bajo condiciones de reacción iguales a las de la reacción del compuesto de fórmula (1i) con el compuesto de fórmula (9) en la fórmula de reacción 8.
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reacción iguales a las de la reacción del compuesto de fórmula (2) con el compuesto de fórmula (3) en la fórmula de reacción 1.
La reacción del compuesto de fórmula (5c) con el compuesto de fórmula (28) se llevó a cabo bajo condiciones de 5 reacción iguales a las de la reacción del compuesto de fórmula (3), en la que X1 es halógeno, con el compuesto de fórmula (2) en la fórmula de reacción 1.
La reacción de conversión del compuesto de fórmula (27) en el compuesto de fórmula (3a) puede llevarse a cabo en un solvente apropiado o sin utilizar ningún solvente en presencia de un compuesto ácido o básico.
10 Entre los ejemplos de solventes útiles se incluyen agua, alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol y terc-butanol; cetonas tales como acetona y metil-etil-cetona, éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima y diglima, ácidos alifáticos tales como ácido acético y ácido fórmico, ésteres tales como acetato de metilo y acetato de etilo, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano y
15 tetracloruro de carbono, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida y triamida hexametilfosfórica y mezclas de dichos solventes.
Entre los ejemplos de ácidos se incluyen ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico y ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido sulfónico (por 20 ejemplo ácido p-toluenosulfónico y p-toluenosulfonato de piridinio), ácidos de Lewis tales como tribromuro de boro y tricloruro de boro. Dichos ácidos pueden utilizarse individualmente o en combinación.
Entre los ejemplos de compuestos básicos útiles se incluyen carbonatos tales como carbonato sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico, e hidróxidos metálicos, tales como hidróxido 25 sódico, hidróxido potásico, hidróxido de calcio e hidróxido de litio. Dichos compuestos básicos pueden utilizarse individualmente o en una combinación.
La reacción se produce ventajosamente habitualmente a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 200ºC, y preferentemente de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 150ºC, y 30 habitualmente se completa en aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 50 horas.
La reacción del compuesto de fórmula (3a) con el compuesto de fórmula (29) se lleva a cabo bajo condiciones de reacción iguales a las de la reacción del compuesto de fórmula (5c) con el compuesto de fórmula (28).
35 La reacción de conversión del compuesto de fórmula (30) en el compuesto de fórmula (3b) se llevó a cabo bajo condiciones de reacción iguales a las de la reacción del compuesto de fórmula (3), en la que X1 es halógeno, con el compuesto de fórmula (2) en la fórmula de reacción 1.
El compuesto de fórmula (7), que se utiliza como material de partida, puede producirse fácilmente mediante el 40 procedimiento mostrado en la fórmula de reacción a continuación.
Fórmula de reacción 19
45 en la que R7, XB, X2 y A1 son los indicados anteriormente.
La reacción del compuesto de fórmula (32) con el compuesto de fórmula (28) se llevó a cabo bajo condiciones de reacción iguales a las de la reacción del compuesto de fórmula (5c) con el compuesto de fórmula (28) en la fórmula 50 de reacción 18.
La reacción del compuesto de fórmula (33) con el compuesto de fórmula (7a) se llevó a cabo bajo condiciones de reacción iguales a las de la reacción del compuesto de fórmula (27) con el compuesto de fórmula (3a) en la fórmula de reacción 18.
55 El compuesto de fórmula (5), que se utiliza como material de partida, puede producirse fácilmente mediante el procedimiento mostrado en la fórmula de reacción a continuación.
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Fórmula de reacción 20
5 en la que A1, R7, XB y X2 son los indicados anteriormente.
La reacción del compuesto de fórmula (34) con el compuesto de fórmula (35) se llevó a cabo bajo condiciones de reacción iguales a las de la reacción del compuesto de fórmula (3), en la que X1 es halógeno, con el compuesto de fórmula (2) en la fórmula de reacción 1.
10 La reacción del compuesto de fórmula (36) con el compuesto de fórmula (5c) se llevó a cabo bajo condiciones de reacción iguales a las de la reacción del compuesto de fórmula (1a) con el compuesto de fórmula (1b) en la fórmula de reacción 2.
15 Fórmula de reacción 21
en la que R1, R2, R3, R4, R6, XA y A1 son los indicados anteriormente. 20
R12 R13
es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, 2,3-dihidrobenzo[b]furilcarbonilo o benzoilo. es alcoxicarbonilo inferior, 2,3-dihidrobenzo[b]furilcarbonilo, o benzoilo, y A2 es alquileno inferior.
La reacción de conversión del compuesto de fórmula (37) con el compuesto de fórmula (38) se llevó a cabo bajo 25 condiciones de reacción iguales a las de la reacción de conversión del compuesto de fórmula (1f) en el compuesto de fórmula (1c) en la fórmula de reacción 6.
Fórmula de reacción 22
en la que R1, R2, R3, R4, R6, XA, R12, A1 y A2 son los indicados anteriormente. R13 es 2,3-dihidrobenzo[b]furilo o fenilo.
35 La reacción del compuesto de fórmula (38) con el compuesto de fórmula (39) se lleva a cabo bajo condiciones de reacción iguales a las de la reacción del compuesto de fórmula (11) con el compuesto de fórmula (12) en la fórmula de reacción 10.
Además, se incluyeron en cada una de las fórmulas compuestos en forma de un solvato (por ejemplo un hidrato,
40 etanolato, etc.) a los compuestos de materiales de partida y compuestos objetivo mostrados en cada una de las fórmulas de reacción.
El compuesto de fórmula (1) según la presente invención incluye los estereoisómeros e isómeros ópticos.
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RMN-1H (CDCl3) δ ppm:
0,84 (3H, s), 1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,09-2,05 (2H, m), 2,48 (3H,s), 2,87 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,06
5 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,38 (3H, s), 3-61-3,76 (1H, m), 4,02 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,10-4,22 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 2,7 y 8,9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,40 (1H, d, 8,0 Hz), 7,45-7,50 (1H, m), 8,22 (1H, s).
Ejemplo 76
10 Síntesis de dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-(3-{[2-(7-metil-1-oxo-1H-quinolín-2-il)etil]piridín-4ilmetilamino}propoxi)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diacepín-2,4-diona
Utilizando los materiales de partida apropiados y siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 7 y 6, se sintetizó el 15 compuesto objetivo.
RMN-1H (DMSO-d6) δ ppm:
0,74 (3H, s), 1,01 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,32 (3H, s), 2,00-2,24 (2H, m), 2-44 (3H, s), 2,89-4,60 (10H, m), 3,30 (3H, 20 s), 4,81 (2H, s), 6,62 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,85 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 9,1Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,95-8-13 (5H, m), 8,86 (2H, d, J = 6,0 Hz).
Ejemplo 77
25 Síntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[(piridín-4-ilmetil)amino]propoxi}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diacepín-2,4-diona
Se añadió 4-piridin-carbaldehído (0,64 ml, 6,8 mmoles) a una solución en metanol (10 ml) de 7-(3-aminopropoxi)-1etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diacepín-2,4-diona (2,18 g, 6,8 mmoles) y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo-agua y se 30 añadió a la misma borohidruro sódico (257 mg, 6,8 mmoles) a 0ºC. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, en este orden, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 9:1-->3:2). El producto purificado se concentró
35 bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 2,35 g (rendimiento: 84%) de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[(piridín-4ilmetil)amino]propoxi}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diacepín-2,4-diona en forma de un aceite amarillo pálido.
RMN-1H (CDCl3) δ ppm:
40 0,86 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,97-2,09 (m, 2H), 2,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,623,78 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 4,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,06-4,24 (m, 1H), 6,71 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 9,0 y 2,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26-7,27 (m, 2H), 8,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
45 Utilizando materiales de partida apropiados y siguiendo los procedimientos de los Ejemplos anteriormente indicados se prepararon los compuestos mostrados en las Tablas 1 a 33.
Tabla 1
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- Ejemplo
- R101 R102 R103 R104 R105 MS(M+1)
- 81
- -H -H -OCH3 -H -H 611
- 82
- -H -H -OH -H -H 597
- 83
- -H -H -CH3 -H -H 595
- 84
- -H -H -CH(CH3)2 -H -H 623
- 85
- -H -H -CN -H -H 606
- 86
- -H -H -OC2H5 -H -H 625
- 87
- -H -OH -H -H -H 597
- 88
- -H -H -NHCOCH3 -H -H 638
- 89
- -Cl -H -H -H -H 615
- 90
- -H -Cl -H -H -H 615
- 91
- -H -H -Cl -H -H 615
- 92
- -F -H -H -H -H 599
- 93
- -CN -H -H -H -H 606
- 94
- -CF3 -H -H -H -H 649
- 95
- -H -CF3 -H -H -H 649
- 96
- -H -CH3 -H -H -H 595
- 97
- -H -H -CF3 -H -H 649
- 98
- -H -H -C2H5 -H -H 609
- 99
- -H -H -F -H -H 599
- 100
- -CH3 -H -H -H -H 595
- 101
- -H -CN -H -H -H 606
- 102
- -OCH3 -H -H -H -H 611
- 103
- -H -H -SCH3 -H -H 627
- 104
- -H -H -OCH(CH3)2 -H -H 639
Tabla 2
Tabla 3
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Tabla 4
- Ejemplo
- R101 R102 R103 R104 R105 MS(M+1)
- 113
-
-H
-H
imagen61 -H -H 648
- 114
-
-H
-H
imagen61 -H -H 647
- 115
-
-H
-H
imagen61 -H -H 664
- 116
-
imagen61 -H -H -H -H 679
- 117
-
-H
imagen61 -H -H -H 647
- 118
-
-H
-H
imagen61 -H -H 680
- 119
-
-H
-H
imagen61 -H -H 661
- 120
-
-H
imagen61 -H -H -H 661
- 121
-
-H
-H
imagen61 -H -H 659
- 122
-
-H
imagen61 -H -H -H 659
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Tabla 5
Tabla 6 E09713382
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Tabla 7 E09713382
- Ejemplo
- R106 MS(M+1)
- 154
-
imagen61 599
- 155
-
imagen61 585
- 156
-
imagen64 662
- 157
-
imagen61 635
- 158
-
imagen61 615
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Tabla 8
Tabla 9
- Ejemplo
- R106 MS(M+1)
- 167
-
imagen61 655
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Tabla 10 Tabla 11
- Ejemplo
- R106 MS(M+1)
- 177
-
imagen61 621
- 178
-
imagen61 654
- 179
-
imagen61 637
- 180
-
imagen61 637
- 181
-
imagen61 596
- 182
-
imagen61 601
- 183
-
imagen61 635
- 184
-
imagen61 600
- Ejemplo
- R106 MS(M+1)
- 185
-
imagen61 664
- 186
-
imagen61 602
- 187
-
imagen61 639
- 188
-
imagen61 648
- 189
-
imagen61 639
- 190
-
imagen68 660
- 191
-
imagen61 616
Tabla 12
- Ejemplo
- R106 MS(M+1)
- 192
-
imagen61 635
- 193
-
imagen61 634
- 194
-
imagen61 661
- Ejemplo
- R106 MS(M+1)
- 195
-
imagen61 622
- 196
-
imagen61 638
- 197
-
imagen61 636
- 198
-
imagen61 585
- 199
-
imagen61 615
Tabla 13 Tabla 14
- Ejemplo
- R101 R102 R103 R104 R105 MS(M+1)
- 209
- -H -H -OC2H5 -H -H 559
- 210
- -H -H -H -OH -H 531
- 211
- -H -H -OH -OH -H 547
- 212
- -H -H -H -H -CO2H 559
- 213
- -H -H -NHCOCH3 -H -H 572
- 214
- -H -H -O(CH2)3N(CH3)2 -H -H 616
- 215
- -H -H -H -H -Cl 549
- 216
- -H -H -H -Cl -H 549
- 217
- -H -H -Cl -H -H 549
- 218
- -H -H -H -H -F 533
- 219
- -H -H -H -H -CN 540
- 220
- -H -H -H -H -CF3 583
- 221
- -H -H -H -CF3 -H 583
- 222
- -H -H -H -CH3 -H 529
- 223
- -H -H -CF3 -H -H 583
- 224
- -H -H -C2H5 -H -H 543
- 225
- -H -H -F -H -H 533
- 226
- -H -H -H -H -CH3 529
- 227
- -H -H -CO2CH3 -H -H 573
Tabla 15
Tabla 16
- Ejemplo
- R106 MS(M+1)
- 270
- -CH(CH3)C6H5 543
- 271
- -(CH2)2C6H5 543
- 272
- -6-QUINOLILO 566
- 273
- -2-BENZOTIAZOLILO 572
- Ejemplo
- R106 MS(M+1)
- 274
-
imagen61 519
- 275
-
imagen61 535
- 276
-
imagen61 581
- 277
-
imagen61 568
- 278
-
imagen61 555
- 279
-
imagen61 561
- 280
-
imagen61 598
- 281
-
imagen61 531
- 282
-
imagen61 549
- 283
-
imagen61 565
Tabla 17
Tabla 18 Tabla 19 Tabla 20
- Ejemplo
- R106 MS(M+1)
- 286
-
imagen61 585
- 287
-
imagen61 555
- 288
-
imagen61 533
- 289
-
imagen61 519
- 290
-
imagen75 596
- 291
-
imagen61 569
- 292
-
imagen61 549
- Ejemplo
- R106 MS(M+1)
- 300
-
imagen61 557
- 301
-
imagen61 584
Tabla 21
Tabla 22 Tabla 23
- Ejemplo
- R106 MS(M+1)
- 322
-
imagen61 598
- 323
-
imagen61 536
- 324
-
imagen61 573
- 325
-
imagen61 582
- 326
-
imagen61 573
- 327
-
imagen79 594
- 328
-
imagen61 550
- Ejemplo
- R106 MS(M+1)
- 337
-
imagen61 549
- Ejemplo
- R106 MS(M+1)
- 338
-
imagen61 559
- 339
-
imagen61 598
- 340
-
imagen61 530
- 341
-
imagen61 530
- 342
-
imagen61 530
- 343
-
imagen61 530
- 344
-
imagen82 596
- 345
-
imagen83 607
- 346
-
imagen61 595
- Ejemplo
- R106 MS(M+1)
- 347
-
imagen61 596
- 348
-
imagen61 588
Tabla 24
Tabla 25 Tabla 26
- Ejemplo
- R106 MS(M+1)
- 349
-
imagen61 581
- 350
-
imagen61 534
- 351
-
imagen61 598
- 352
-
imagen61 572
- 353
-
imagen61 596
- 354
-
imagen61 595
- 355
-
imagen61 612
Tabla 27
Tabla 28 Tabla 29 Tabla 30
- Ejemplo
- R106 MS(M+1)
- 364
-
imagen86 612
- Ejemplo
- R101 R102 R103 R104 R105 MS(M+1)
- 374
- -H -H -C6H5 -H -H 647
- 375
- -H -H -OCH3 -H -H 601
- 376
- -H -H -H -OCH3 -H 601
- 377
- -H -H -OH -H -H 587
- 378
- -H -H -CH3 -H -H 585
- 379
- -H -H -CH(CH3)2 -H -H 613
- 380
- -H -H -CN -H -H 596
- 381
- -H -H -OC2H5 -H -H 615
- 382
- -H -H -H -OH -H 587
- 383
- -H -H -OH -OH -H 603
- 384
- -H -H -H -H -CO2H 615
- 385
- -H -H -NHCOCH3 -H -H 628
- 386
- -H -H -O(CH2)3N(CF3)2 -H -H 672
- 387
- -H -H -H -H -Cl 605
- 388
- -H -H -H -Cl -H 605
- 389
- -H -H -Cl -H -H 605
- 390
- -H -H -H -H -F 589
- 391
- -H -H -H -H -CN 596
- 392
- -H -H -H -H -CF3 639
- 393
- -H -H -H -CF3 -H 639
- 394
- -H -H -H -CH3 -H 585
- 395
- -H -H -CF3 -H -H 639
- 396
- -H -H -C2H5 -H -H 599
- 397
- -H -H -F -H -H 589
- 398
- -H -H -H -H -CH3 585
- 399
- -H -H -CO2CH3 -H -H 629
Tabla 31
Tabla 32
- Ejemplo
- R106 MS(M+1)
- 437
-
imagen61 605
- 438
-
imagen61 621
Tabla 33
Utilizando los materiales de partida apropiados y siguiendo los procedimientos de los Ejemplos de referencia 1 a 62, 5 se sintetizaron los compuestos objetivo siguientes.
(1-Oxo-1H-isoquinolín-2-il)acetaldehído 10 RMN-1H (CDCl3) δ ppm:
4,78 (s, 2H), 6,59 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,52-7,59 (m, 2H), 7,68-7,73 (m, 1H), 8,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 9,76 (s, 1H). 15
(2-Oxo-2H-quinolín-1-il)acetaldehído 20 RMN-1H (CDCl3) δ ppm: 5,15 (s, 2H), 6,76 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,54-7,60 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 7,7 y 1,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 9,70 (s, 1H).
Tabla 34
- Ejemplo nº
- R101 R102 R103 R104 R105 MS(M+1)
- Ejemplo 705
- -H -H -H -H -H 501
- Ejemplo 706
- -H -H -C6H5 -H -H 577
- Ejemplo 707
- -H -H -OCH3 -H -H 531
- Ejemplo 708
- -H -OCH3 -H -H -H 531
- Ejemplo 709
- -H -H -NHCOCH3 -H -H 558
- Ejemplo 710
- -Cl -H -H -H -H 535
- Ejemplo 711
- -H -Cl -H -H -H 535
- Ejemplo 712
- -H -H -Cl -H -H 535
- Ejemplo 713
- -OCH3 -H -H -H -H 531
- Ejemplo 714
- -H -C6H5 -H -H -H 577
- Ejemplo 715
- -H -H -2-TIENILO -H -H 583
- Ejemplo 716
- -H -H -3-PIRIDILO -H -H 578
- Ejemplo 717
- -H -3-PIRIDILO -H -H -H 578
- Ejemplo 718
- -3-PIRIDILO -H -H -H -H 578
Tabla 35
- Ejemplo nº
- R101 R102 R103 R104 R105 MS(M+1)
- Ejemplo 719
-
-H
-H
imagen61 -H -H 568
- Ejemplo 720
-
-H
-H
imagen61 -H -H 567
- Ejemplo 712
-
-H
imagen61 -H -H -H 567
- Ejemplo 722
-
-H
-H
imagen61 -H -H 579
- Ejemplo 723
-
-H
imagen61 -H -H -H 579
- Ejemplo 724
-
-H
-H
imagen61 -H -H 584
Tabla 36
- Ejemplo nº
- R106 MS(M+1)
- Ejemplo 725
- -3-FURILO 491
- Ejemplo 726
- -2-PIRIDILO 502
- Ejemplo 727
- -3-PIRIDILO 502
- Ejemplo 728
- -4-PIRIDILO 502
- Ejemplo 729
- -2-TIENILO 507
- Ejemplo 730
- -3-TIENILO 507
- Ejemplo 731
- -CH = CHC6H5(trans) 527
- Ejemplo 732
- -2-FURILO 491
- Ejemplo 733
- -CH2C6H5 515
- Ejemplo 734
- -CH(CH3)C6H5 529
- Ejemplo 735
- -(CH2)2C6H5 529
- Ejemplo 736
- -2-BENZOTIAZOLILO 558
Tabla 37
- Ejemplo nº
- R106 MS(M+1)
- Ejemplo 737
-
imagen61 491
- Ejemplo 738
-
imagen61 505
- Ejemplo 739
-
imagen61 521
- Ejemplo 740
-
imagen61 541
- Ejemplo 741
-
imagen61 552
- Ejemplo 742
-
imagen61 552
- Ejemplo 743
-
imagen61 567
- Ejemplo 744
-
imagen61 554
- Ejemplo 745
-
imagen61 541
Tabla 38
- Ejemplo nº
- R106 MS(M+1)
- Ejemplo 746
-
imagen61 547
- Ejemplo 747
-
imagen61 584
- Ejemplo 748
-
imagen61 517
- Ejemplo 749
-
imagen61 508
- Ejemplo 750
-
imagen61 571
- Ejemplo 751
-
imagen61 541
- Ejemplo 753
-
imagen61 519
- Ejemplo 753
-
imagen151 582
Tabla 39
- Ejemplo nº
- R106 MS(M+1)
- Ejemplo 754
-
imagen61 555
- Ejemplo 755
-
imagen61 505
- Ejemplo 756
-
imagen61 545
- Ejemplo nº
- R106 MS(M+1)
- Ejemplo 757
-
imagen61 557
- Ejemplo 758
-
imagen61 551
- Ejemplo 759
-
imagen61 545
- Ejemplo 760
-
imagen61 540
- Ejemplo 761
-
imagen61 543
Tabla 40
- Ejemplo nº
- R106 MS(M+1)
- Ejemplo 762
-
imagen61 570
- Ejemplo 763
-
imagen61 541
- Ejemplo 764
-
imagen61 545
- Ejemplo 765
-
imagen61 561
- Ejemplo 766
-
imagen61 575
- Ejemplo 767
-
imagen61 519
- Ejemplo 768
-
imagen61 539
- Ejemplo 769
-
imagen61 505
- Ejemplo 770
-
imagen61 541
Tabla 41
- Ejemplo nº
- R106 MS(M+1).
- Ejemplo 771
-
imagen61 541
- Ejemplo 772
-
imagen61 552
- Ejemplo 773
-
imagen61 574
- Ejemplo 774
-
imagen61 552
- Ejemplo 775
-
imagen61 557
- Ejemplo 776
-
imagen61 516
- Ejemplo 777
-
imagen61 521
- Ejemplo 778
-
imagen61 555
Tabla 42
- Ejemplo nº
- R106 MS(M+1)
- Ejemplo 779
-
imagen61 520
- Ejemplo 780
-
imagen61 584
- Ejemplo 781
-
imagen61 522
- Ejemplo nº
- R106 MS(M+1)
- Ejemplo 782
-
imagen61 559
- Ejemplo 783
-
imagen61 559
- Ejemplo 784
-
imagen61 536
- Ejemplo 785
-
imagen61 555
- Ejemplo 786
-
imagen61 554
- Ejemplo 787
-
imagen61 581
Tabla 43
- Ejemplo nº
- R106 MS(M+1)
- Ejemplo 788
-
imagen61 581
- Ejemplo 789
-
imagen61 542
- Ejemplo 790
-
imagen61 558
- Ejemplo 791
-
imagen61 556
- Ejemplo 792
-
imagen61 505
- Ejemplo 793
-
imagen61 545
- Ejemplo 794
-
imagen61 584
Tabla 44
- Ejemplo nº
- R106 MS(M+1)
- Ejemplo 795
-
imagen61 516
- Ejemplo 796
-
imagen61 516
- Ejemplo 797
-
imagen61 516
- Ejemplo 798
-
imagen61 516
- Ejemplo 799
-
imagen61 581
- Ejemplo 800
-
imagen61 574
- Ejemplo 801
-
imagen61 567
- Ejemplo 802
-
imagen61 520
- Ejemplo 803
-
imagen61 552
Tabla 45
- Ejemplo nº
- R106 MS(M+1)
- Ejemplo 804
-
imagen61 584
- Ejemplo 805
-
imagen61 558
- Ejemplo 806
-
imagen61 582
- Ejemplo nº
- R106 MS(M+1)
- Ejemplo 807
-
imagen61 581
- Ejemplo 808
-
imagen61 598
- Ejemplo 809
-
imagen61 558
- Ejemplo 810
-
imagen61 555
- Ejemplo 811
-
imagen61 541
Tabla 46
- Ejemplo nº
- R106 MS(M+1)
- Ejemplo 812
-
imagen61 573
- Ejemplo 813
-
imagen160 581
- Ejemplo 814
-
imagen61 587
- Ejemplo 815
-
imagen61 584
- Ejemplo 816
-
imagen61 571
- Ejemplo 817
-
imagen61 565
- Ejemplo 818
-
imagen161 598
- Ejemplo 819
-
imagen61 553
Tabla 47
- Ejemplo nº
- R106 MS(M+1)
- Ejemplo 820
-
imagen61 571
- Ejemplo 821
-
imagen61 573
- Ejemplo 822
-
imagen61 505
- Ejemplo 823
-
imagen61 541
- Ejemplo 824
-
imagen61 625
- Ejemplo 825
-
imagen61 595
- Ejemplo 826
-
imagen61 516
- Ejemplo 827
-
imagen61 536
Tabla 48
- Ejemplo nº
- R106 MS(M+1)
- Ejemplo 828
-
imagen61 520
- Ejemplo 829
-
imagen61 505
Tabla 49
- Ejemplo nº
- R106 MS(M+1)
- Ejemplo 830
-
imagen61 554
- Ejemplo 831
-
imagen61 598
- Ejemplo 832
-
imagen61 559
- Ejemplo 833
-
imagen61 569
- Ejemplo 834
-
imagen61 569
- Ejemplo 835
-
imagen61 598
- Ejemplo 836
-
imagen165 625
- Ejemplo 837
-
imagen61 567
Tabla 50
- Ejemplo nº
- R106 MS(M+1)
- Ejemplo 838
-
imagen61 585
- Ejemplo 839
-
imagen61 585
- Ejemplo 840
-
imagen167 609
- Ejemplo 841
-
imagen61 550
- Ejemplo nº
- R106 MS(M+1)
- Ejemplo 842
-
imagen61 534
- Ejemplo 843
-
imagen61 584
- Ejemplo 844
-
imagen61 584
- Ejemplo 845
-
imagen168 626
Tabla 51
- Ejemplo nº
- R106 MS(M+1)
- Ejemplo 846
-
imagen170 626
- Ejemplo 847
-
imagen61 519
- Ejemplo 848
-
imagen61 596
Tabla 52
- Ejemplo nº
- R201 R202 R203 R204 R205 MS(M+1)
- Ejemplo 849
- -H -H -OCH3 -H -H 661
- Ejemplo 850
- -H -H -Cl -H -H 665
- Ejemplo 851
- -H -H -H -H -CH3 645
- Ejemplo 852
- -H -H -F -H -H 649
- Ejemplo 853
- -H -H -H -H -Cl 665
- Ejemplo nº
- R201 R202 R203 R204 R205 MS(M+1)
- Ejemplo 854
- -H -H -H -H -CO2CH3 689
- Ejemplo 855
- -CN -H -H -H -H 656
- Ejemplo 856
- -H -OCH3 -H -H -H 661
- Ejemplo 857
- -H -F -H -H -H 649
- Ejemplo 858
- -H -H -H -H -F 649
- Ejemplo 859
- -H -CH3 -H -H -H 645
- Ejemplo 860
- -H -Cl -H -H -H 665
- Ejemplo 861
- -H -H -H -H -H 631
- Ejemplo 862
- -H -H -NHCOCH3 -H -H 688
- Ejemplo 863
- -H -H -CH3 -H -H 645
- Ejemplo 864
- -H -CO2H -H -H -H 675
- Ejemplo 865
- -H -CN -H -H -H 656
- Ejemplo 866
- -H -H -CN -H -H 656
Tabla 53
- Ejemplo nº
- R201 R202 R203 R204 R205 MS(M+1)
- Ejemplo 867
-
-H
-H
imagen61 -H -H 698
- Ejemplo 868
-
-H
-H
imagen61 -H -H 711
- Ejemplo 869
-
-H
-H
imagen61 -H -H 725
- Ejemplo 870
-
-H
imagen61 -H -H -H 711
- Ejemplo 871
-
-H
-H
imagen61 -H -H 714
- Ejemplo 872
-
-H
imagen61 -H -H -H 711
- Ejemplo 873
-
-H
imagen61 -H -H -H 709
Tabla 54
- Ejemplo nº
- R201 R202 R203 R204 R205 MS(M+1)
- Ejemplo 874
-
-H
imagen61 -H -H -H 728
- Ejemplo 875
-
-H
-H
imagen61 -H -H 709
- Ejemplo 876
-
-H
-H
imagen61 -H -H 728
- Ejemplo 877
-
-H
imagen61 -H -H -H 723
Tabla 55
Tabla 56
- Ejemplo nº
- R206 MS(M+1)
- Ejemplo 878
- -2-TIENILO 637
- Ejemplo 879
- -CH2C6H5 645
- Ejemplo 880
- -3-TIENILO 637
- Ejemplo 881
- -2-FURILO 621
- Ejemplo nº
- R206 MS(M+1)
- Ejemplo 882
-
imagen61 682
- Ejemplo nº
- R206 MS(M+1)
- Ejemplo 883
-
imagen61 635
- Ejemplo 884
-
imagen61 689
- Ejemplo 885
-
imagen61 671
- Ejemplo 886
-
imagen61 702
- Ejemplo 887
-
imagen61 696
- Ejemplo 888
-
imagen61 682
Tabla 57
- Ejemplo nº
- R206 MS(M+1)
- Ejemplo 889
-
imagen61 683
- Ejemplo 890
-
imagen61 650
- Ejemplo 891
-
imagen61 705
- Ejemplo 892
-
imagen61 709
- Ejemplo 893
-
imagen61 695
- Ejemplo 894
-
imagen61 684
- Ejemplo 895
-
imagen61 665
Tabla 58
- Ejemplo nº
- R206 MS(M+1)
- Ejemplo 896
-
imagen61 651
- Ejemplo 897
-
imagen178 693
- Ejemplo 898
-
imagen61 692
- Ejemplo 899
-
imagen61 671
- Ejemplo 900
-
imagen61 711
- Ejemplo 901
-
imagen61 649
- Ejemplo 902
-
imagen179 725
- Ejemplo 903
-
imagen61 712
Tabla 59
- Ejemplo nº
- R206 MS(M+1)
- Ejemplo 904
-
imagen61 663
- Ejemplo 905
-
imagen61 679
- Ejemplo nº
- R206 MS(M+1)
- Ejemplo 906
-
imagen61 711
- Ejemplo 907
-
imagen181 725
- Ejemplo 908
-
imagen61 703
- Ejemplo 909
-
imagen61 635
- Ejemplo 910
-
imagen61 703
Tabla 60
- Ejemplo nº
- R206 MS(M+1)
- Ejemplo 911
-
imagen61 635
- Ejemplo 912
-
imagen61 684
- Ejemplo 913
-
imagen61 666
- Ejemplo 914
-
imagen61 659
- Ejemplo 915
-
imagen61 679
- Ejemplo 916
-
imagen61 663
- Ejemplo 917
-
imagen61 717
- Ejemplo 918
-
imagen61 675
Tabla 61
- Ejemplo nº
- R206 MS(M+1)
- Ejemplo 919
-
imagen61 673
- Ejemplo 920
-
imagen61 704
- Ejemplo 921
-
imagen61 636
- Ejemplo 922
-
imagen61 684
- Ejemplo 923
-
imagen61 703
- Ejemplo 924
-
imagen61 686
- Ejemplo 925
-
imagen61 663
Tabla 62
- Ejemplo nº
- R206 MS(M+1)
- Ejemplo 926
-
imagen185 714
- Ejemplo 927
-
imagen61 700
- Ejemplo 928
-
imagen61 702
- Ejemplo nº
- R206 MS(M+1)
- Ejemplo 929
-
imagen61 703
- Ejemplo 930
-
imagen61 702
- Ejemplo 931
-
imagen61 663
- Ejemplo 932
-
imagen186 707
Tabla 63
- Ejemplo nº
- R206 MS(M+1)
- Ejemplo 933
-
imagen61 702
- Ejemplo 934
-
imagen188 709
- Ejemplo 935
-
imagen61 679
- Ejemplo 936
-
imagen61 649
- Ejemplo 937
-
imagen61 688
- Ejemplo 938
-
imagen61 670
- Ejemplo 939
-
imagen61 670
- Ejemplo 940
-
imagen61 673
Tabla 64
- Ejemplo nº
- R301 R302 R303 R304 R305 MS(M+1)
- Ejemplo 941
- -H -H -H -H -H 529
- Ejemplo 942
- -H -H -CH3 -H -H 543
- Ejemplo 943
- -H -H -Cl -H -H 563
- Ejemplo 944
- -H -H -F -H -H 547
- Ejemplo 945
- -H -H -OCH3 -H -H 559
- Ejemplo 946
- -OCH3 -H -H -H -H 559
- Ejemplo 947
- -Cl -H -H -H -H 563
- Ejemplo 948
- -CH3 -H -H -H -H 543
- Ejemplo 949
- -F -H -H -H -H 547
- Ejemplo 950
- -H -OCH3 -H -H -H 559
- Ejemplo 951
- -H -Cl -H -H -H 563
- Ejemplo 952
- -H -CH3 -H -H -H 543
- Ejemplo 953
- -H -F -H -H -H 547
Tabla 65
- Ejemplo nº
- R306 MS(M+1)
- Ejemplo 954
- -CH2OC6H5 559
- Ejemplo 955
- -(CH2)2C6H5 557
- Ejemplo 956
- -CH = CHC6H5(trans) 555
- Ejemplo 957
- -2-PIRIDILO 530
- Ejemplo 958
- -3-PIRIDILO 530
- Ejemplo 959
- -4-PIRIDILO 530
- Ejemplo 960
- -2-FURILO 519
- Ejemplo 961
- -2-TIENILO 535
- Ejemplo 962
- -3-FURILO 519
- Ejemplo 963
- -3-TIENILO 535
- Ejemplo 964
- -2-BENZOTIAZOLILO 586
Tabla 66
- Ejemplo nº
- R306 MS(M+1)
- Ejemplo 965
-
imagen61 558
- Ejemplo 966
-
imagen61 544
- Ejemplo 967
-
imagen61 544
- Ejemplo 968
-
imagen61 544
- Ejemplo 969
-
imagen61 549
- Ejemplo 970
-
imagen61 549
- Ejemplo 971
-
imagen61 585
- Ejemplo 972
-
imagen61 556
- Ejemplo 973
-
imagen61 556
Tabla 67
- Ejemplo nº
- R306 MS(M+1)
- Ejemplo 974
-
imagen61 568
- Ejemplo 975
-
imagen61 568
- Ejemplo 976
-
imagen61 580
- Ejemplo 977
-
imagen61 580
- Ejemplo 978
-
imagen61 580
- Ejemplo 979
-
imagen61 580
- Ejemplo nº
- R306 MS(M+1)
- Ejemplo 980
-
imagen61 580
- Ejemplo 981
-
imagen61 580
Tabla 68
- Ejemplo nº
- R306 MS(M+1)
- Ejemplo 982
-
imagen61 569
- Ejemplo 983
-
imagen61 582
- Ejemplo 984
-
imagen61 582
- Ejemplo 985
-
imagen61 556
- Ejemplo 986
-
imagen61 598
- Ejemplo 987
-
imagen194 596
- Ejemplo 988
-
imagen61 586
- Ejemplo 989
-
imagen61 532
Tabla 69
- Ejemplo nº
- R306 MS(M+1)
- Ejemplo 990
-
imagen61 531
- Ejemplo 991
-
imagen61 581
- Ejemplo 992
-
imagen61 569
- Ejemplo 993
-
imagen61 536
- Ejemplo 994
-
imagen61 569
- Ejemplo 995
-
imagen61 545
- Ejemplo 996
-
imagen61 569
- Ejemplo 997
-
imagen61 569
Tabla 70
- Ejemplo nº
- R306 MS(M+1)
- Ejemplo 998
-
imagen61 571
- Ejemplo 999
-
imagen61 571
- Ejemplo 1000
-
imagen61 569
- Ejemplo 1001
-
imagen61 568
- Ejemplo 1002
-
imagen61 568
- Ejemplo 1003
-
imagen61 568
- Ejemplo nº
- R306 MS(M+1)
- Ejemplo 1004
-
imagen61 587
Tabla 71
- Ejemplo nº
- R306 MS(M+1)
- Ejemplo 1005
-
imagen61 581
- Ejemplo 1006
-
imagen61 581
- Ejemplo 1007
-
imagen61 587
- Ejemplo 1008
-
imagen61 600
- Ejemplo 1009
-
imagen61 533
- Ejemplo 1010
-
imagen61 533
- Ejemplo 1011
-
imagen61 584
- Ejemplo 1012
-
imagen61 533
Tabla 72
- Ejemplo nº
- R306 MS(M+1)
- Ejemplo 1013
-
imagen199 578
- Ejemplo nº
- R306 MS(M+1)
- Ejemplo 1014
-
imagen61 561
- Ejemplo 1015
-
imagen61 547
- Ejemplo 1016
-
imagen61 563
- Ejemplo 1017
-
imagen61 583
- Ejemplo 1018
-
imagen61 533
- Ejemplo 1019
- 1019 569
- Ejemplo 1020
-
imagen61 569
Tabla 73
- Ejemplo nº
- R306 MS(M+1)
- Ejemplo 1021
-
imagen61 569
- Ejemplo 1022
-
imagen61 531
- Ejemplo 1023
-
imagen61 573
- Ejemplo 1024
-
imagen61 581
- Ejemplo 1025
-
imagen61 569
- Ejemplo 1026
-
imagen61 582
- Ejemplo 1027
-
imagen61 580
- Ejemplo nº
- R306 MS(M+1)
- Ejemplo 1028
-
imagen61 598
Tabla 74
- Ejemplo nº
- R306 MS(M+1)
- Ejemplo 1029
-
imagen61 531
- Ejemplo 1030
-
imagen61 582
- Ejemplo 1031
-
imagen61 580
- Ejemplo 1032
-
imagen61 569
- Ejemplo 1033
-
imagen61 545
- Ejemplo 1034
-
imagen61 561
- Ejemplo 1035
-
imagen61 587
- Ejemplo 1036
-
imagen61 583
Tabla 75
- Ejemplo nº
- R306 MS(M+1)
- Ejemplo 1037
-
imagen61 582
- Ejemplo nº
- R306 MS(M+1)
- Ejemplo 1038
-
imagen61 582
- Ejemplo 1039
-
imagen61 533
- Ejemplo 1040
-
imagen61 584
- Ejemplo 1041
-
imagen61 581
- Ejemplo 1042
-
imagen61 531
- Ejemplo 1043
-
imagen61 580
Tabla 76
- Ejemplo nº
- R306 MS(M+1)
- Ejemplo 1044
-
imagen61 580
- Ejemplo 1045
-
imagen61 568
- Ejemplo 1046
-
imagen61 548
- Ejemplo 1047
-
imagen61 533
(1) Producción de líneas celulares CHO-K1 que expresan Kv1.5
10 Se prepararon líneas celulares CHO-K1 establemente que expresan canales Kv1.5 humanos de la manera siguiente.
Se clonaron ADNc de Kv1.5 humano de longitud completa a partir de una biblioteca de ADNc de corazón humano (producida por Stratagene). La secuencia de Kv1.5 humana obtenida correspondía a la secuencia indicada en 15 FASEB J. 5:331-337, 1991.
El ADNc de Kv1.5 humano obtenido se insertó en un plásmido codificante de un promotor del CMV y un marcador de resistencia a G418 con el fin de producir un vector de expresión de Kv1.5. El vector de expresión de Kv1.5
Claims (3)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto de benzodiacepina representado por la fórmula general (1):
imagen1 o una sal del mismo,en el que R1, R2, R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-6; R2 y R3 puede encontrarse unidos para formar un alquileno-C1-6; A1 es alquileno C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi; y R5 es un grupo representado por:imagen2 15 en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo-C3-6, arilo o grupo heterocíclico; XA y XB, son cada uno independientemente, un enlace, alquileno C1-6, alquenileno inferior, -CO-, -SO2-, -SO2-alquileno-C1-6, -CO-alquileno-C1-6, -CO-alquenileno inferior, alquileno-C1-6-N(alquilo-C1-6)-COalquileno-C1-6, alquileno-C1-6-N(alquilo-C1-6)-, alquileno-C1-6-N(alquilo-C1-6)-CO-o alquileno-C1-6-O-. - 2. Compuesto de benzodiacepina representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 1,en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-6, arilo o grupo 25 heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre oxígeno, azufre y nitrógeno.
- 3. Compuesto de benzodiacepina representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 2, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-6, fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, tieno[2,3-b]pirazinilo, 2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazolilo, benzotiazolilo, indolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotienilo, bencimidazolilo, 2,3-dihidrobenzo[b]furilo, benzofurilo, indazolilo, furo[2,3c]piridilo, furo[3,2-c]piridilo, tieno[2,3-c]piridilo, tieno[3,2-c]piridilo, tieno[2,3-b]piridilo, benzo[1,3]dioxolilo, bencisoxazolilo, pirazolo[2,3-a]piridilo, indolizinilo, 2,3-dihidroindolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-isoquinolilo,35 carbostirilo, 3,4-dihidrocarbostirilo, quinolilo, cromanilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolilo, naftiridinilo, 1,4-benzodioxanilo, cinolinilo, quinoxalinilo, o 2,3-dihidrobenz-1,4-oxazinilo, cada uno de los cuales se encuentra sustituido opcionalmente.4 Compuesto de benzodiacepina representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 3,en el que R6 y R7 son, cada uno, uno de los (1) a (52) siguientes:(1) hidrógeno, 45 (2) alquilo-C1-6,
- (3)
- cicloalquilo-C3-6,
- (4)
- fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en (4-1) a (4-25):
(4-1) ciano, (4-2) hidroxi, (4-3) halógeno, (4-4) alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, imidazolilo y morfolinilo,55 (4-5) alcoxi-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en amino y alquilamino-C1-6, (4-6) piridilo,163imagen3 imagen4 imagen5 imagen6
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