ES2338218T3 - Formulacion farmacologica liofilizada estable de anticuerpos igg daclizumab. - Google Patents
Formulacion farmacologica liofilizada estable de anticuerpos igg daclizumab. Download PDFInfo
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Abstract
Formulación estable liofilizada preparada mediante liofilización de una formulación acuosa, que comprende: una solución tampón de aproximadamente 5 a 25 mM de histidina con un pH variable entre 5,5 y 6,5, alrededor de un 0,005% a un 0,03% de polisorbato, alrededor de 100 a 300 mM de sucrosa, y un anticuerpo IgG con una concentración de 50 mg/ml o superior, en la que dicha formulación puede ser reconstituida con un líquido para formar una solución exenta de partículas que contenga anticuerpo IgG con una concentración de 50 mg/ml o superior, en un tiempo de 2 minutos o inferior, en la que el anticuerpo IgG es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado de la subclase IgG1 denominado "Daclizumab" que se une a la subunidad p55 del receptor IL-2 expresado en células T activadas y que tiene un peso de monómero de aproximadamente 150.000 daltons.
Description
Formulación farmacológica liofilizada estable de
anticuerpos IgG Daclizumab.
La presente invención se refiere en términos
generales al campo de la formulación farmacológica de anticuerpos
IgG. Concretamente, la presente invención se refiere a una
formulación estable, liofilizada y de alta concentración del
anticuerpo IgG, en la que el anticuerpo IgG es un anticuerpo
recombinante humanizado monoclonal de la subclase IgG1 denominado
"Daclizumab", que se une a la subunidad p55 del receptor
IL-2.
Es bien conocido que muchas preparaciones de
proteína preparadas para su administración en los seres humanos
requieren estabilizadores para impedir su desnaturalización,
agregación y otras alternancias de las proteínas con anterioridad a
la utilización de la preparación. Muchas preparaciones de proteína
resultan especialmente inestables en soluciones muy diluidas o
altamente concentradas. Esta inestabilidad se manifiesta en la
formación de agregados solubles/insolubles, y suele aumentar cuando
la preparación de proteína se almacena o se transporta. Uno de los
grandes desafíos que existen en el ámbito de los medicamentos
proteínicos es el desarrollo de formulaciones que mantengan
simultáneamente la estabilidad y la actividad de la proteína.
Concretamente, se reconoce que las
inmunoglobulinas poseen características que tienden a formar
agregados y partículas en solución, lo que exige el filtrado de
estas formulaciones antes de utilizarlas para su inyección
intravenosa. La formación de agregados y partículas proteínicas ha
sido desde hace tiempo un problema en el desarrollo de productos de
inmunoglobulina para administración parenteral. Existe en la técnica
la necesidad de una formulación farmacológica estable que incluya
un anticuerpo.
El documento WO 89/11297 describe un compuesto
liofilizado que incluye un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina
de 1 a 25 mg/ml, 2 a 10% maltosa, y un tampón de acetato sódico,
fosfato o citrato con un pH de entre 3,0 y 6,0.
El Synagis^{TM} (MedIinmune) es un anticuerpo
monoclonal humanizado IgG1 producido mediante tecnología de ADN
recombinante que se dirige a un epítopo del emplazamiento antigénico
A de la proteína T del virus sincitial respiratorio (RSV). El
Synagis^{TM} es un compuesto formado por secuencias de anticuerpos
humanas (95%) y de ratón (5%). El Synagis^{TM} se suministra como
un producto estéril liofilizado para su reconstitución con agua
esterilizada para su inyección. El Synagis^{TM} reconstituido debe
mantenerse a temperatura ambiente durante un mínimo de 20 minutos
hasta que se aclare la solución. El Synagis^{TM} reconstituido
debe administrarse exclusivamente mediante inyección intramuscular.
En el momento de la reconstitución, el Synagis^{TM} contiene los
siguientes excipientes: 47 mM de histidina, 3,0 mM de glicina y 56%
de manitol, y el ingrediente activo, el anticuerpo IgG1, a una
concentración de 100 miligramos por vial. (Véase Physicians' Desk
Reference®, Medical Economic Company, Inc., Montvale, New
Jersey).
La solicitud de patente US 2001/0014326A1
describe una formulación de anticuerpo
pre-liofilizado que contiene 25 mg/ml del
anticuerpo anti-IgE, 5 mM de histidina, pH 6,0, 85
mM de sucrosa y 0,01% de polisorbato 20.
La patente estadounidense Nº 6171586 describe
una formulación farmacológica acuosa estable que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo no sujeto a una
liofilización previa, y un buffer de acetato de entre pH 4,8 a
aproximadamente 5,5, un surfactante y un poliol, en la que la
formulación carece de una cantidad tonificante de cloruro
sódico.
El documento WO 97/45140 describe una
preparación de anticuerpo monoclonal de un anticuerpo humanizado
contra el antígeno CDw52, con una concentración de 100 mg/ml o
superior, estando dicha preparación sustancialmente exenta de
agregados.
Cleland, et al (J. Pharm. Sci.,
90:310-321 (2001)) describen que se precisa una
relación molar de 360:1 entre lioprotector y proteína para
almacenar de forma estable un anticuerpo monoclonal liofilizado.
La publicación de la solicitud de patente
estadounidense Nº 2006/0034827 A1 presenta la descripción del
producto SYNAGIS®, que hace referencia a una formulación del
anticuerpo IgG "Palivizumab" que se combina
inmunoespecíficamente con un antígeno del virus sincitial
respiratorio (RSV). Esta formulación comprende el anticuerpo en
combinación con concentraciones específicas de histidina, manitol, y
glicina, mientras que la formulación no incluye polisorbato o
sucrosa. Además, la formulación reconstituida del SYNAGIS® debe
mantenerse a temperatura ambiente durante un mínimo de 20 minutos
hasta que la solución se aclara.
Es necesaria una preparación estable,
liofilizada y de alta concentración del anticuerpo para su
administración a seres humanos, pudiendo reconstituirse
dicho anticuerpo en un breve período de tiempo, siendo adecuado para
su administración parenteral, incluyendo la inyección intravenosa,
intramuscular, intraperitoneal o subcutánea.
La presente invención se refiere a una
formulación farmacológica estable liofilizada preparada a partir de
una formulación acuosa con una elevada concentración, es decir, 50
mg/ml o superior de un anticuerpo IgG, en la que el anticuerpo IgG
es un anticuerpo recombinante monoclonal humanizado de la subclase
IgG 1 denominado "Daclizumab" en una solución tampón de
histidina de alrededor de 5 a 25 mM (pH de entre 5,5 a 6,5),
alrededor de un 0,005% a un 0,003% de polisorbato, y sucrosa,
opcionalmente en combinación con serina, y/o manitol. Esta
formulación conserva la estabilidad del anticuerpo IgG de la
presente invención e impide que las inmunoglobulinas previstas para
su administración en seres humanos formen agregados/partículas en el
producto final. La formulación liofilizada se reconstituye con un
líquido para formar una solución clarificada que contenga el
anticuerpo IgG en una concentración de 50 mg/ml o superior en un
tiempo de unos 2 minutos o inferior.
Esta formulación liofilizada es estable a
temperatura ambiente durante al menos 3 meses, más preferiblemente
6 meses y más preferiblemente 1 año. La formulación liofilizada es
también estable a 2 a 8ºC durante un año, y preferiblemente 2 años.
Esta formulación liofilizada tiene un corto período de
reconstitución de menos de 2 minutos, y resulta adecuada para su
administración parenteral incluyendo la inyección intravenosa,
intramuscular, intraperitoneal o subcutánea.
La figura 1 muestra el efecto de los excipientes
sobre la estabilidad de los anticuerpos, mediante la comprobación
(A) del líquido tras su almacenamiento a 55ºC durante 10 días, y (B)
del liófilo a 40ºC durante 12 días.
Las figuras 2A y 2B muestran la comparación de
las predicciones modelo y de la observación experimental
correspondiente a las muestras de prueba 1 a 15.
La figura 2A muestra la bajada en % de monómero.
La figura 2B muestra el tiempo de reconstitución.
Las figuras 3A y 3B muestran la comparación de
las predicciones modelo y de la observación experimental para las
muestras de control 16 a 20. La figura 3A muestra el % de bajada de
monómero. La figura 3B muestra el tiempo de reconstitución.
La figura 4 muestra los coeficientes modelo de
(A) el efecto principal, y (B) el efecto de interacción.
Las figuras 5A y 5B muestran simulaciones modelo
representativas de manitol frente a sucrosa, [serina]=0. La figura
5A muestra el % de bajada de monómero. La figura 5B muestra el
tiempo de reconstitución.
Las figuras 6A y 6B muestran simulaciones modelo
representativas de manitol frente a serina, [sucrosa]=0. La figura
6A muestra el % de bajada de monómero. La figura 6B muestra el
tiempo de reconstitución.
Las figuras 7A y 7B muestran simulaciones modelo
representativas de sucrosa frente a serina, [manitol]=0.
La figura 7A muestra el % de bajada de monómero.
La figura 7B muestra el tiempo de reconstitución.
Las figuras 8A y 8B muestran simulaciones modelo
representativas de manitol frente a serina, [sucrosa]=100 mM. La
figura 8A muestra el % de bajada de monómero. La figura 8B muestra
el tiempo de reconstitución.
Las figuras 9A a 9C muestran el porcentaje de
monómero en las formulaciones I, II y III en función del tiempo en
(A) 5ºC, (B) 25ºC, y (C) 40ºC.
Las figuras 10A a 10C muestran el porcentaje de
agregados en las formulaciones I, II y III en función del tiempo en
(A) 5ºC, (B) 25ºC, y (C) 40ºC.
Las figuras 11A a 11C muestran los recortes
porcentuales en las formulaciones I, II y III en función del tiempo
en (A) 5ºC, (B) 25ºC, y (C) 40ºC.
Uno de los objetos de la invención consiste en
proporcionar una formulación de alta concentración del anticuerpo
IgG que sea estable en términos de almacenamiento y entrega. Un
objeto adicional consiste en proporcionar una formulación del
anticuerpo IgG liofilizada y de alta concentración que pueda
reconstituirse en un breve período con anterioridad a su
administración a un paciente.
El término "agentes espesantes" incluye
agentes que proporcionan la estructura del producto desecado
mediante congelación. Entre los ejemplos más corrientes de los
agentes espesantes destacan el manitol, la glicina, la lactosa y la
sucrosa. Además de proporcionar una pasta farmacológicamente
elegante, los agentes espesantes pueden también transmitir
cualidades útiles en relación con la modificación de la temperatura
de colapso, proporcionando protección de
congelación/descongelación, y mejorando la estabilidad proteínica
durante períodos prolongados de almacenamiento. Estos agentes
también pueden utilizarse como modificadores de la tonicidad.
El término "tampón" incluye a los agentes
que mantienen el pH de la solución en unos límites aceptables con
anterioridad a la liofilización, y pueden incluir el succinato
(sódico o potásico), la histidina, el fosfato (sódico o potásico),
Tris (tris(hidroximetil) aminometano), dietanolamina, citrato
(sódico) y similares. La solución tampón de la presente invención
tiene un pH situado en la banda de 5,5 a 6,5; y preferiblemente, su
pH está situado alrededor de 6,0. Entre los ejemplos de soluciones
buffer que controlarán el pH de esta gama se encuentran el
succinato (como el succinato sódico), el gluconato, la histidina, el
citrato y otros tampones ácidos orgánicos.
El término "crioprotectores" incluye
generalmente aquellos agentes que aportan estabilidad a la proteína
frente a las tensiones inducidas por la congelación, presumiblemente
mediante su exclusión preferencial de la superficie de la proteína.
También pueden aportar protección durante el secado primario y
secundario, y el almacenamiento a largo plazo del producto. Entre
los ejemplos se encuentran los polímeros como el dextrano y el
polietileno glicol; azúcares, como la sucrosa, glucosa, trealosa y
lactosa; surfactantes, como los polisorbatos; y aminoácidos como la
glicina, arginina y serina.
Los términos "liofilización",
"liofilizado" y "secado por congelación" se refieren a un
proceso mediante el cual el material que va a desecarse se congela
previamente, y a continuación se elimina el hielo o el disolvente
de congelación mediante sublimación en vacío. Puede incluirse un
excipiente en formulaciones pre-liofilizadas a fin
de mejorar la estabilidad del producto liofilizado durante su
almacenamiento.
El término "lioprotector" incluye agentes
que aportan estabilidad a la proteína durante el proceso de secado
o "deshidratación" (ciclos de secado primario y secundario),
presumiblemente mediante la aportación de una matriz cristalina
amorfa y su unión con la proteína a través de un enlace de
hidrógeno, sustituyendo las moléculas de agua eliminadas durante el
proceso de secado. De este modo se mantiene la conformación de la
proteína, se minimiza la degradación de la proteína durante el ciclo
de liofilización y se mejora la estabilidad del producto a largo
plazo. Entre los ejemplos destacan los polioles o azúcares como la
sucrosa y la trealosa.
El término "formulación farmacológica" de
refiere a las preparaciones que tienen un formato tal que permite
que sus ingredientes activos sean eficaces, y que no contienen
componentes adicionales que sean tóxicos para los sujetos a los que
se administraría la formulación.
Excipientes "farmacológicamente aceptables"
(vehículos, aditivos) son aquellos que pueden administrarse
razonablemente a un mamífero para proporcionar una dosis efectiva
del ingrediente activo utilizado.
"Tiempo de reconstitución" es el tiempo que
se precisa para rehidratar una formulación liofilizada con una
solución para lograr una solución clarificada exenta de
partículas.
Una formulación "estable" es aquella en la
que la proteína que contiene conserva esencialmente su estabilidad
física y/o estabilidad química y/o actividad biológica durante el
almacenamiento. En la técnica se dispone de diversas técnicas
analíticas para medir la estabilidad de la proteína, las cuales se
revisan en Peptide and Protein Drug Delivery,
247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New
York, N.Y., Pubs. (1991) y Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev.
10:29-90 (1993). Puede medirse la estabilidad a una
temperatura seleccionada durante un período de tiempo
seleccionado.
Una formulación "estable" de anticuerpo
liofilizado es una formulación liofilizada de anticuerpos en la que
no se observan cambios significativos a una temperatura refrigerada
(2 a 8ºC) durante al menos 12 meses, y preferiblemente 2 años, y
más preferiblemente, 3 años; o a temperatura ambiente (23 a 27ºC)
durante al menos 3 meses, preferiblemente 6 meses y más
preferiblemente 1 año. Los criterios de estabilidad son los
siguientes. No se degrada más de un 10%, preferiblemente un 5%, de
monómero de anticuerpo medido de acuerdo con SECHPLC. La solución
rehidratada es incolora o de clara a ligeramente opalescente
mediante análisis visual. La concentración, el pH y la osmolalidad
de la formulación no presentan cambios superiores a +/- 10%. La
actividad se encuentra entre 70 y 130, preferiblemente 80 a 120% de
la solución de control. No se observa más de un 10%,
preferiblemente un 5% de corte. No se forma más de un 10%,
preferiblemente un 5% de agregados.
Un anticuerpo "mantiene su estabilidad
física" en una formulación farmacológica si no muestra un aumento
significativo de agregados, precipitados y/o desnaturalización al
efectuarse un examen visual del color y/o la claridad, o al medirse
mediante dispersión de la luz UV, cromatografía de exclusión (SEC) y
dispersión dinámica de la luz. Los cambios en la conformación
proteínica pueden evaluarse mediante espectroscopia de
fluorescencia, lo que determina la estructura terciaria de la
proteína y mediante espectroscopia FTIR, que determina la
estructura secundaria de la proteína.
Un anticuerpo "conserva su estabilidad
química" en una formulación farmacológica si no muestra
alteraciones químicas significativas. La estabilidad química puede
evaluarse mediante la detección y cuantificación de de formas
químicamente alteradas de la proteína. Los procesos de degradación
que alteran frecuentemente la estructura química de la proteína
incluyen la hidrólisis o el corte (que se evalúan a través de
métodos como la cromatografía de exclusión y
SDS-PAGE), la oxidación (evaluada mediante métodos
como el mapeo de péptidos en conjunción con la espectroscopia de
masas o MALDI/TOF/MS), deamidación (evaluada mediante métodos como
la cromatografía de intercambio iónico, el enfoque isoeléctrico
capilar, mapeo de péptidos, medición del ácido isoaspártico), y la
isomerización (evaluada mediante la medida del contenido de ácido
isoaspártico, mapeo de péptidos, etc.).
Un anticuerpo "conserva su actividad biológica
en una formulación farmacológica", si la actividad biológica del
anticuerpo en un momento dado se encuentra dentro de una gama
predeterminada de la actividad biológica mostrada en el momento de
la preparación de la formulación farmacológica. La actividad
biológica de un anticuerpo puede determinarse, por ejemplo,
mediante un ensayo de unión de antígenos.
El término "isotónico" significa que la
formulación de interés tiene esencialmente la misma presión
osmótica que la sangre humana. Las formulaciones isotónicas tendrán
por lo general una presión osmótica de entre 270 y 328 mOsm. La
presión ligeramente hipotónica es de 250 a 269 y la presión
ligeramente hipertónica es de 328 a 350 mOsm. La presión osmótica
puede medirse, por ejemplo, utilizando un osmómetro de presión de
vapor o de congelación.
Modificadores de la tonicidad: La sales (NaCl,
KCI, MgCl_{2}, CaCl_{2}, etc) se utilizan como modificadores de
la tonicidad para controlar la presión osmótica. Adicionalmente, los
crioprotectores/lioprotectores y/o agentes espesantes, como la
sucrosa, el manitol, la glicina, etc. pueden servir como
modificadores de la tonicidad.
Los métodos analíticos para la evaluación de la
estabilidad del producto incluyen la cromatografía de exclusión
(SEC), la prueba de dispersión dinámica de la luz (DLS),
calorimetría de barrido diferencial (DSC), cuantificación
iso-asp, actividad, UV a 340 nm, espectroscopia UV,
y FTIR. El método SEC (J. Pharm. Scien.,
83:1645-1650, (1994); Pharm. Res., 11:485 (1994); J.
Pharm. Bio. Anal., 15:1928 (1997); J. Pharm. Bio. Anal.,
14:1133-1140 (1986)) mide el porcentaje de monómero
del producto, y facilita información sobre la cantidad de agregados
solubles. El DSC (Pharm. Res., 15:200 (1998); Pharm. Res., 9:109
(1982)) facilita información sobre la temperatura de
desnaturalización de la proteína y la temperatura de transición del
cristal. El método DLS (American Lab., Nov. (1991)) mide el
coeficiente medio de difusión, y facilita información sobre la
cantidad de agregados solubles e insolubles. El método UV a 340 nm
mide la intensidad de la dispersión luminosa a 340 nm y facilita
información relativa a las cantidades de agregados solubles e
insolubles. La espectroscopia UV mide la absorbencia a 278 nm y
facilita información sobre la concentración proteínica. FTIR (Eur.
J. Pharm Biopharm., 45:231 (1998); Pharm. Res., 12:1250 (1995); J.
Pharm. Scien., 85:1290 (1996); J. Pharm. Scien., 87:1069 (1998))
mide el espectro IR en la región amida uno, y facilita información
sobre la estructura secundaria de la proteína.
El contenido de iso-asp de las
muestras se mide utilizando el sistema de detección de Isoaspartato
Isocuántico (Promega). El kit utiliza la enzima Proteína Isoaspartil
Metiltransferasa (PIMT) para detectar específicamente la presencia
de residuos de ácido isoaspártico en una proteína objetivo. La PIMT
cataliza la transferencia de un grupo metilo de
S-adenosil-L-metionina
al ácido isoaspártico en la posición
\alpha-carboxil, generando
S-adenosil-L-homocisteína
(SAH) durante el proceso. Esta es una molécula relativamente
pequeña, y por lo general puede aislarse y cuantificarse mediante
HPLC de fase inversa utilizando las normas SAH HPLC facilitadas en
el kit.
La actividad o bioidentidad de un anticuerpo
puede medirse por su capacidad para unirse a su antígeno. La unión
específica de un anticuerpo con su antígeno puede cuantificarse
mediante cualquier método conocido para las personas versadas en la
materia, por ejemplo, un inmunoensayo, como ELISA (ensayo
Inmunoabsorbente ligado a enzimas).
La presente invención se refiere a una
formulación estable que comprende un anticuerpo IgG, en la que el
anticuerpo IgG es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado
de la subclase IgG1 denominado "Daclizumab". El Daclizumab es
un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado de la subclase
IgG1. La molécula está compuesta por dos subunidades idénticas de
cadena pesada y dos subunidades idénticas de cadena ligera. Las
cuatro cadenas están enlazadas mediante puentes de disulfuro. El
monómero Daclizumab tiene un peso molecular de aproximadamente
150.000 daltons. El Daclizumab se une a la subunidad p55 del
receptor IL-2 expresado en células T activadas. El
antígeno objetivo se designa como CD25. El Daclizumab se elabora a
partir de una línea celular GS-NS0 que contiene los
genes de cadena pesada y ligera mediante cultivo de fermentación por
lotes. El Biorreactivo extraído se procesa para eliminar las
células y restos, y se purifica utilizando una combinación de
cromatografía de intercambio iónico y de filtrado de gel y una
serie de técnicas de ultrafiltrado y filtrado para conseguir una
sustancia farmacológica que contiene más de un 95% de la especie
monomérica.
El anticuerpo se prepara utilizando las técnicas
disponibles en la técnica para la generación de anticuerpos,
describiéndose en más detalle en la siguiente sección ejemplos de
los métodos utilizados.
Cuando se utilizan las técnicas recombinantes,
el anticuerpo IgG de la presente invención puede producirse a nivel
intracelular, en el espacio periplásmico, o secretarse directamente
en el medio. Si el anticuerpo se produce a nivel intracelular, como
primera etapa, se eliminan los restos de partículas, bien células
hospedadoras o células lisadas, por ejemplo, mediante centrifugado
o ultrafiltrado. Cuando el anticuerpo se secreta en el medio, por
lo general suelen concentrarse en primer lugar los sobrenadantes
procedentes de dichos sistemas de expresión utilizando un filtro de
concentración proteínica comercialmente disponible, por ejemplo, una
unidad de ultrafiltrado Amicon o Millipore Pellicon. Puede
incluirse un inhibidor de la proteasa, como PMSF, en cualquiera de
las etapas anteriores, para inhibir la proteolisis, y pueden
incluirse antibióticos para impedir el crecimiento de contaminantes
extraños.
El compuesto del anticuerpo IgG de la presente
invención, preparado a partir de las células, puede purificarse
utilizando, por ejemplo, cromatografía de hidroxiapatita,
electrofóresis de gel, diálisis y cromatografía de afinidad, siendo
la cromatografía de afinidad la técnica de purificación preferida.
La idoneidad de la proteína A como ligando de afinidad depende de
la especie y del isotipo de cualquier dominio Fc de la
inmunoglobulina que se encuentre presente en el anticuerpo. La
proteína A se puede utilizar para purificar anticuerpos basados en
cadenas pesadas \gamma1, \gamma2, o \gamma4 humanas (Lindmark
et al., J. Immunol. Meth. 62:1-13 (1983)).
La proteína G se recomienda para todos los isotipos de ratón y para
el \gamma3 humano (Guss et al., EMBO J.
5:1567-1575 (1986)). La matriz a la que se vincula
el ligando de afinidad suele ser frecuentemente agarosa, pero se
dispone de otras matrices. Las matrices mecánicamente estables, como
cristal poroso controlado poli(estirenodivinil)benceno
permiten unos caudales más rápidos y unos tiempos de procesamiento
inferiores a los que pueden conseguirse con la agarosa. Cuando el
anticuerpo comprende un dominio C_{H3} domain, la resina Bakerbond
ABX^{TM} (J. T. Baker, Phillipsburg, N.J.) resulta útil para la
purificación. También existen otras técnicas para la purificación
proteínica, como el fraccionamiento en una columna de intercambio
iónico, precipitación de etanol, HPLC de fase inversa,
cromatografía de sílice, cromatografía de heparina
SEPHAROSET^{TM}, cromatografía de resina de intercambio aniónico
o catiónico (como una columna de ácido poliaspártico),
cromatoenfoque, SDS-PAGE, y precipitación de
sulfato amónico, dependiendo del anticuerpo que debe
recuperarse.
Una vez preparado el anticuerpo IgG de la
presente invención, como se ha descrito anteriormente, se prepara
la formulación farmacológica que comprende el anticuerpo. El método
de desarrollo de la formulación es el siguiente: selección del pH
óptimo de la solución, selección del tipo de solución tampón y de su
concentración, evaluación del efecto de diversos excipientes del
líquido, estabilidad liofilizada, y optimización de la concentración
de los excipientes filtrados utilizando un diseño experimental
I-óptimo (Statistics for Experimental, Box, George E.P. John Wiley
and Sons, Inc., 1978).
Los siguientes criterios revisten importancia a
la hora de desarrollar productos estables de proteína liofilizada.
Debería reducirse al mínimo el despliegue de la proteína durante la
liofilización. Deberían minimizarse las diversas vías de
degradación. La temperatura de transición del cristal (Tg) debería
ser superior a la temperatura de almacenamiento del producto. La
humedad residual debería ser baja (< 1% en masa). Debería
obtenerse una estructura de pasta fuerte y elegante. La vida útil en
almacén preferida debería ser al menos de 3 meses, y
preferiblemente de 6 meses, y más preferiblemente de 1 año a
temperatura ambiente (22 a 28ºC). El tiempo de reconstitución
debería ser reducido, por ejemplo, inferior a 5 minutos,
preferiblemente inferior a 2 minutos y preferiblemente inferior a 1
minuto. Cuando se reconstituye el producto liofilizado, la muestra
reconstituida debería ser estable al menos durante 48 horas a 2 a
8ºC.
Los compuestos de esta invención minimizan la
formación de agregados y partículas de proteína en reactivos que
contienen los anticuerpos de la inmunoglobulina y garantizan que el
anticuerpo IgG de la disolución mantiene su inmunoreactividad con
el paso del tiempo. El compuesto comprende una fórmula liofilizada
estéril farmacológicamente aceptable preparada a partir de una
formulación acuosa pre-liofilizada que comprende el
anticuerpo IgG de la presente invención en una solución tampón con
un pH neutro o ácido (pH 5,5-6,5), un surfactante y
un poliol. Adicionalmente, la composición preferida contiene un
agente espesante y/o un modificador de la tonicidad.
El anticuerpo IgG de la presente invención que
se encuentra en la formulación pre-liofilizada tiene
una elevada concentración de 50 mg/ml o superior.
En el compuesto se utiliza una solución tampón
con un pH de 5,5 a 6,5. Entre los ejemplos de soluciones tampón que
controlan el pH es este segmento se incluyen el succinato (como el
succinato sódico), el gluconato, la histidina, citrato y otras
soluciones tampón ácidas orgánicas. La histidina es una solución
tampón preferida para su inyección subcutánea, intramuscular y
peritoneal. Se prefiere menos la solución tampón de succinato
sódico debido a que no tiene una buena capacidad de tampón a una
baja resistencia. Para aumentar la resistencia del tampón del
succinato sódico, deberá reducirse la cantidad de los excipientes a
fin de mantener la osmolaridad dentro de los límites deseados. Si
debe reconstituirse el liófilo con la mitad del volumen de relleno,
la osmolaridad deseada del líquido pre-liofilizado
(de relleno) es de aproximadamente 140-160 mOsm. La
ventaja de la solución tampón de histidina es que 1 mmol de la
solución tampón de histidina tan sólo aporta 1 mOsm, mientras que
un 1 mmol de la solución tampón de succinato sódico aporta 3 mOsm.
Teniendo en cuenta que la solución tampón de histidina contribuye
menos a la osmolaridad, permite añadir a la formulación más
excipientes estabilizantes. Una solución tampón de citrato también
es menos preferida, ya que provoca una reacción dolorosa cuando se
inyecta por vía subcutánea. Una solución tampón preferida contiene
aproximadamente 5 a 25 mM de histidina. Una solución tampón
preferida contiene alrededor de 10 a 20 mM de histidina.
Se añade un surfactante a la formulación del
anticuerpo IgG de la presente invención. Entre los ejemplos de
surfactantes pueden citarse los surfactantes no iónicos como los
polisorbatos (por ejemplo, polisorbatos 20, 80, como Tween®20,
Tween®80) o poloxameros (por ejemplo, poloxamer 188). La cantidad de
surfactante añadido es tal que reduce la agregación del anticuerpo
formulado y/o minimiza la formación de partículas en la formula y/o
reduce la absorción de proteínas en el contenedor. El surfactante
también reduce el tiempo de reconstitución de la formulación
liofilizada. Por ejemplo, el surfactante se encuentra presente en la
formulación en una cantidad variable entre 0,001% y 0,5%, y
preferiblemente entre 0,005% y 0,1% y más preferiblemente entre
0,01% y 0,05%.
En la fórmula se incluye un poliol, que actúa
como agente tonificante y crioprotector/lioprotector. En una
realización preferida, el poliol es un azúcar no reductor, tal como
la sucrosa o la trealosa. En la presente invención, el poliol, como
la sucrosa, es el estabilizador primario contra la agregación de
anticuerpos, y también desempeña un importante papel en la
reducción del tiempo de reconstitución de la formulación liofilizada
en una solución exenta de partículas. El poliol se añade a la
formulación en una cantidad que puede variar con respecto a la
tonicidad deseada de la formulación. Preferiblemente, la formulación
liofilizada tras la reconstitución es isotónica; no obstante, las
formulaciones hipertónicas o hipotónicas también pueden ser
adecuadas. Las concentraciones adecuadas del poliol, como la sucrosa
en la formulación pre-liofilizada oscilan entre 100
y 300 mM, y preferiblemente entre 100 y 200 mM.
Un agente espesante, que proporciona unas
adecuadas propiedades de la pasta liofilizada, como la serina,
glicina, o el manitol, puede añadirse opcionalmente a la presente
composición. Estos agentes también contribuyen a la tonicidad de
las formulaciones y pueden facilitar protección al proceso de
congelación-descongelación y mejorar la estabilidad
a largo plazo. Un agente espesante preferido es la serina a una
concentración de 15 a 55 mM, y preferiblemente de 20 a 30 mM. Otro
agente espesante preferido es el manitol a una concentración de
alrededor de 10 a 55 mM, y preferiblemente de 20 a 45 mM. La adición
de serina o manitol a la formulación preliofilizada reduce la
concentración el poliol requerido para la estabilización del
anticuerpo, por ejemplo, a 30 a 180 mM y preferiblemente a 80
a
130 mM.
130 mM.
Pueden añadirse modificadores de la tonicidad,
como sales (por ejemplo, NaCl, KCl, MgCl_{2}, CaCl_{2}) a la
formulación, para controlar la presión osmótica.
Entre los ejemplos de compuestos
pre-liofilizados se encuentran fórmulas que
comprenden el anticuerpo IgG de la presente invención, en una
concentración de 50 mg/ml o superior, alrededor de 10 a 20 mM de
histidina (pH 5,5 a 6,5), alrededor de 0,005 a 0,03% de polisorbato
20 u 80, y una de las siguientes combinaciones o excipientes: (a)
100 a 200 mM de sucrosa, (b) 110 a 130 mM de sucrosa y 20 a 45 mM
mannitol, (c) 100 a 130 mM de sucrosa y 15 a 55 mM de serina, y (d)
7 a 55 mM de serina, 80 a 130 mM de sucrosa, y 10 a 55 mM de
manitol. La anterior formulación pre-liofilizada se
liofiliza para formar un polvo seco y estable, que puede ser
reconstituida fácilmente formando una solución exenta de partículas
apta para su administración en seres humanos.
La liofilización es un proceso de secado por
congelación que suele utilizarse en la preparación de productos
farmacéuticos para preservar su actividad biológica. El compuesto
líquido se prepara y a continuación se liofiliza para formar un
producto similar a una pasta seca. El proceso suele conllevar el
secado en vacío de una muestra previamente congelada, a fin de
eliminar el hielo, dejando intactos los componentes no acuosos, en
forma de una sustancia polvorienta o en forma de pasta. El producto
liofilizado puede almacenarse durante períodos de tiempo
prolongados, y a temperaturas elevadas, sin pérdida de la actividad
biológica, y puede ser reconstituido fácilmente en una solución
exenta de partículas mediante la adición de un disolvente adecuado.
Un disolvente adecuado puede ser cualquier líquido que sea
biológicamente aceptable y en el que sea completamente soluble el
polvo liofilizado. El agua, especialmente el agua esterilizada sin
pirógenos, es uno de los disolventes preferidos, ya que no incluye
sales u otros compuestos que puedan afectar la estabilidad del
anticuerpo IgG. La ventaja de la liofilización consiste en que el
contenido de agua se reduce a un nivel que reduce enormemente los
diversos eventos moleculares que provocan la inestabilidad del
producto con el almacenamiento a largo plazo. El producto
liofilizado también resiste más fácilmente las tensiones físicas del
transporte. El producto reconstituido está exento de partículas,
por lo que puede administrarse sin filtrado previo.
La formulación líquida puede liofilizarse
utilizando unos parámetros de secado adecuados. Se prefieren los
siguientes parámetros de secado: una temperatura de la fase de
secado primaria de entre -20ºC y -50ºC y una presión de entre 80
mTorr y 120 mTorr; y una fase de secado secundaria a temperatura
ambiente, y una presión de entre
80 mTorr y 120 mTorr.
80 mTorr y 120 mTorr.
Este producto liofilizado conserva la
estabilidad de la actividad inmunológica del anticuerpo monoclonal
IgG de la presente invención, e impide que las inmunoglobulinas para
la administración en seres humanos sufran degradación física y
química en el producto final.
El producto liofilizado se hidrata en el momento
de su utilización en un disolvente (por ejemplo, agua esterilizada
o solución salina) para conseguir una solución exenta de partículas.
La solución reconstituida del anticuerpo IgG de la presente
invención sigue exenta de partículas aun después de un
almacenamiento prolongado de la pasta liofilizada a temperatura
ambiente. La solución reconstituida se administra al paciente por
vía parenteral, preferiblemente intravenosa o subcutánea.
Una importante característica del producto
liofilizado es el tiempo de reconstitución o el tiempo que tarde en
rehidratar el producto. Para permitir una rehidratación completa y
rápida, es importante disponer de una pasta con una estructura muy
porosa. La estructura de pasta está en función de una serie de
parámetros, incluyendo la concentración proteínica, el tipo y la
concentración del excipiente, y los parámetros del proceso del
ciclo de liofilización. En general, el tiempo de reconstitución
aumenta a medida que se aumenta la concentración de proteína, por
lo que un tiempo de reconstitución breve es un importante objetivo
para el desarrollo de formulaciones de anticuerpos liofilizadas con
una elevada concentración. Un tiempo de reconstitución prolongado
puede deteriorar la calidad del producto, a causa de la mayor
exposición de la proteína a una solución más concentrada. Además,
desde el punto de vista del usuario, el producto no puede ser
administrado hasta que el producto se encuentra completamente
hidratado. De este modo se garantiza que el producto está exenta de
partículas, que se administra la dosis correcta y que no se ha visto
afectada su esterilidad. De este modo, una rehidratación rápida es
más conveniente para pacientes y médicos.
En el caso de los productos liofilizados, puede
obtenerse la dosis deseada mediante la liofilización de la
formulación a la concentración de la proteína objetivo y la
reconstitución del producto con el mismo volumen que el volumen de
relleno inicial. La dosis deseada también se puede obtener mediante
la liofilización de un mayor volumen de una formulación diluida, y
su reconstitución con un volumen inferior. Por ejemplo, si la dosis
deseada de un producto es de 100 mg de proteína en 1mL de la
fórmula, las formulaciones pueden liofilizarse con las siguientes
configuraciones líquidas: 1 mL de 100 mg/mL, 2 mL de 50 mg/ml, o 4
mL de 25 mg/mL de formulación de proteína. En todos los casos, el
producto final puede ser reconstituida con 1 ml de disolvente para
obtener la concentración de proteína deseada de 100 mg/mL. No
obstante, a medida que se reduce la concentración de proteína de la
formulación pre-liofilizada, el volumen de relleno
aumenta proporcionalmente. De este modo se aumenta la duración del
ciclo de liofilización (especialmente el tiempo de secado primario),
lo que eleva significativamente el coste del producto. Por ejemplo,
si un volumen de relleno de 1 mL (1 mm de altura en el vial) de
material congelado tarda aproximadamente 1 hora en sublimar su agua
libre, 10 mL de volumen de relleno (10 mm de altura) de producto
congelado tardarán aproximadamente 10 horas de tiempo de secado
primario. Por lo tanto, resulta ventajoso disponer de una
formulación concentrada preliofilizada (con un anticuerpo superior
a 50 mg/mL) para que el proceso de liofilización resulte más
eficiente.
La presente invención proporciona una
formulación del anticuerpo IgG preliofilizado con una elevada
concentración, en la que el anticuerpo IgG es un anticuerpo
monoclonal recombinante humanizado de la subclase IgG1 denominado
"Daclizumab" (50 mg/ml o superior). Kla formulación se
liofiliza eficazmente, obteniéndose una formulación seca que
retiene la estabilidad biológica, física y química del anticuerpo.
La formulación seca es estable para su almacenamiento al menos
durante 3 meses, y preferiblemente 6 meses, a temperatura ambiente.
La formulación seca puede ser reconstituida en un breve período de
tiempo inferior a 2 minutos, formando una solución exenta de
partículas que contiene 50 mg/ml o más de anticuerpo. Dicha solución
de anticuerpo de alta concentración está lista para su
administración parenteral mediante inyección intravenosa,
intramuscular, intraperitoneal o sub-
cutánea.
cutánea.
La invención se comprenderá mejor mediante los
siguientes ejemplos, que no deben interpretarse de forma que
limiten el alcance de la invención en relación con los
procedimientos específicos que se describen.
\vskip1.000000\baselineskip
Configuración del vial: 2 mL en un vial Wheaton
de 5 mL;
1. Congelación:
- \bullet
- Temp: -40ºC
- \bullet
- Tasa: 2ºC/min
- \bullet
- Tiempo de congelación: 3 horas
\vskip1.000000\baselineskip
2. Secado primario:
- \bullet
- Temp: -20ºC
- \bullet
- Tasa: 1ºC/min
- \bullet
- Duración: 12 horas
- \bullet
- Presión: 150 mTorr
\newpage
3. Secado secundario:
- \bullet
- Temp: 20ºC
- \bullet
- Tasa: 1ºC/min
- \bullet
- Duración: 10 horas
- \bullet
- Presión: 150 mTorr
\vskip1.000000\baselineskip
En este experimento, la matriz de la formulación
contiene 10 mg/ml de un anticuerpo receptor
anti-IL2, 10 mM de histidina, pH 6,0, y 0,015% de
Tween®80. Los excipientes filtrados incluyen (a)
crioprotectores/lioprotectores como sucrosa, trealosa, glicol de
polietileno (PEG), y polivinil pirrolidona (PVP); (b) agentes
espesantes y modificadores de la tonicidad, como el manitol, la
glicina y la serina; y (c) actividaddores de Tg como el
dextrano.
Se rellenó un vial con dos mL de cada
formulación, liofilizándose mediante un ciclo de liofilización
conservador, de acuerdo con el ejemplo 1. Cada liófilo se
reconstituyó con 2 mL de agua esterilizada.
La prueba de estabilidad acelerada de cada
formulación líquida y de cada liófilo se llevó a cabo a 55 o 40ºC.
las cantidades de agregados solubles se determinó mediante SEC. El
porcentaje de bajada de monómero de los distintos excipientes se
muestra en la figura 1.
Los resultados indican que el PEG, dextrano, y
glicina reducen la estabilidad del líquido de
pre-liofilización. El efecto del resto de
excipientes fue comparable al de la formulación de control sin
excipientes.
Los resultados también indicaron que el PVP, el
dextrano y la glicina causaron una importante acumulación de
proteína en la formulación liofilizada. Con respecto a la
formulación de control, la sucrosa, el manitol y la serina
estabilizaron la formulación contra la agregación.
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto de la sucrosa, el manitol y la serina
sobre la estabilidad de la proteína se investigó utilizando un
método de diseño experimental I-Optimal
(Hardin-Sloane).
En este experimento, la matriz de la formulación
contiene 50 mg/ml de anticuerpo receptor anti-1L2,
10 mM de histidina, pH 6,0, y 0,015% de Tween®80. Los excipientes
filtrados incluyen la serina (0 a 100 mM), sucrosa
(0-120 mM) y manitol (0 a 170 mM). El diseño
I-Optimal se muestra en la tabla 1. Las muestras 1 a
15 son formulaciones de prueba, y las muestras 16 a 20 son
formulaciones de control.
Dos ml de cada muestra y de la formulación de
control se introdujeron en un vial y se liofilizaron de acuerdo con
los procedimientos descritos en el ejemplo 2. Cada liófilo se
reconstituyó con 1 ml de agua esterilizada. Cuando el liófilo se
reconstituyó con tan sólo la mitad del volumen de la solución, la
osmolalidad y la concentración de proteína se multiplicaron por
dos.
La prueba de estabilidad del liófilo se llevó a
cabo a 37ºC durante 4 semanas. Las formulaciones resultaban
distinguibles. Los métodos analíticos de SEC y el tiempo de
reconstitución muestran respuestas estadísticamente significativas
entre las formulaciones.
La figura 2 muestra la comparación de las
predicciones del modelo y la observación experimental para las
muestras de prueba. La figura 3 muestra la comparación de las
predicciones del modelo y la observación experimental
correspondiente a los controles. La figura 4 muestra los
coeficientes del modelo para el efecto principal y el efecto de
interacción.
La figura 5 muestra las simulaciones
representativas del modelo manitol vs. sucrosa, [serina]=0. Los
resultados indican que la sucrosa y el manitol estabilizan la
proteína frente a la agregación (sucrosa > manitol). La sucrosa
tiene ejerce un efecto favorable sobre la reducción del tiempo de
reconstitución. Utilizando unas elevadas concentraciones de sucrosa
y manitol, la estabilidad de la formulación mejora y se obtienen
pastas con menores tiempos de reconstitución.
La figura 6 muestra las simulaciones
representativas del modelo manitol vs. serina, [sucrosa]=0. Los
resultados indican que la serina y el manitol estabilizan la
proteína frente a la agregación (manitol > serina). A elevadas
concentraciones, la serina incrementa el tiempo de reconstitución.
La estabilidad de la formulación aumenta utilizando elevadas
concentraciones de serina y manitol, y su combinación reduce
significativamente el tiempo de reconstitución.
La figura 7 muestra las simulaciones
representativas del modelo sucrosa vs. serina, [manitol]=0. Los
resultados indican que las combinaciones de sucrosa y serina pueden
estabilizar eficazmente la formulación frente a la agregación y
formar pastas con un tiempo de reconstitución muy corto.
La figura 8 muestra las simulaciones
representativas del modelo manitol vs. serina, [sucrosa]=100 mM.
Los modelos de simulaciones permiten seleccionar las condiciones que
proporcionan formulaciones isotónicas. Los datos respaldan la
maximización de la concentración de sucrosa. A 100 mM de sucrosa, el
modelo proporciona unas condiciones para la optimización de la
serina y/o el manitol.
Las conclusiones de este experimento son las
siguientes:
Unas elevadas concentraciones de sucrosa y
manitol proporcionaron la máxima estabilidad a la formulación
liofilizada. No obstante, las limitaciones de osmolaridad impidieron
la adición de elevadas concentraciones de ambos excipientes.
La sucrosa presentó el mayor efecto
estabilizante sobre la estabilidad del liófilo, proporcionando
también una pasta con un corto tiempo de reconstitución.
Las formulaciones 1 y 2 se prepararon y
liofilizaron de acuerdo con unos procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1. la formulación de liofilización se incubó
a 37ºC durante 2,5 meses. La formulación liofilizada, en otro
momento, se reconstituyó con 1 mL de agua, sometiéndose a pruebas
mediante métodos analíticos.
Formulación 1 (antes de la
liofilización): 50 mg/mL de anticuerpo receptor anti IL_{2} en
10 mM de solución tampón de histidina y 0,015% de Tween®80, pH=6,
25 mM de Serina, 4% de sucrosa (117 mM) y 0,25% de Mannitol
(13,7 mM).
(13,7 mM).
Formulación 2 (antes de la
liofilización): 50 mg/mL de fármaco en 10 mM de solución tampón
de histidina y 0,015% de Tween®8 0, pH=6,4, sucrosa (117 mM) y 0,5%
de Mannitol (27,4 mM).
*La concentración de todos los excipientes
aumenta al doble tras la reconstitución de la pasta con 1 ml de
agua (la mitad del volumen de relleno) para su inyección.
Pre-lio: con anterioridad
al proceso de liofilización
T0: La formulación se ha liofilizado e
inmediatamente después se reconstituyó con 1 ml de agua para su
inyección.
T=2,5 meses: La formulación se liofilizó;
la pasta se incubó a 37ºC durante dos meses y medio,
reconstituyéndose a continuación con 1 ml de agua para su inyección
(WFI).
La estabilidad a largo plazo de las tres
fórmulas siguientes se comprobó a 5, 25 y 40ºC. La estabilidad de
estas muestras se supervisó a lo largo de 24 meses en T0, 1 mes, 3
meses, 6 meses, 12 meses, y 24 meses. En otro momento, la
formulación liofilizada se reconstituyó con agua para su inyección
(WFI) y se comprobó mediante métodos analíticos.
1. Formulación I (FORM-I): 50
mg/ml de anticuerpo receptor anti-IL2, 20 mM de
Histidina, 4% (117 mM) de sucrosa, 0,015% de Tween® 80, pH 6,0.
Configuración del Vial: 2 ml de relleno en un vial de 2 ml.
Reconstituida con 1 ml de WFI. Concentración de proteína con
posterioridad a la reconstitución = 100 mg/mL.
2. Formulación II (FORM-II): 80
mg/mL de proteína, 20 mM de Histidina, 6,5% (190 mM) de sucrosa,
0,025% de Tween® 80, pH 6,0. Configuración del Vial: 1,25 ml de
relleno en un vial de 2 ml. Reconstituida con 1 ml de WFI.
Concentración de proteína con posterioridad a la reconstitución =
100 mg/ml.
3. Formulación III (FORM-II I):
80 mg/ml de proteína, 20 mM de Histidina, 4% de sucrosa, 0,015% de
Tween® 80, pH 6,0. Configuración del Vial: 2 ml de relleno en un
vial de 2 ml. Reconstituida con 1 ml de WFI. Concentración de
proteína con posterioridad a la reconstitución =160 mg/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 9 muestra el % de monómero medido por
cromatografía de exclusión para las tres formulaciones, en función
del tiempo y de la temperatura. A 5ºC, a lo largo de los 3 meses de
duración, no se observaron cambios significativos en el contenido
de monómero de las tres formulaciones. A 25 y 40ºC, a lo largo de
los 3 meses de duración, se observó una bajada de menos del 3% en el
contenido de monómero para las tres formulaciones, en comparación
con To.
La figura 10 muestra el % de agregados medido
por cromatografía de exclusión para las tres formulaciones, en
función del tiempo y de la temperatura. No se observó ningún aumento
significativo en la agregación a 5º C. A 25ºC durante 3 meses, el
aumento de la agregación para FORM-I y
FORM-II es de <1% y de \sim2% para
FORM-III. A 40ºC durante 3 meses, el aumento de la
agragación para FORM-I y FORM-II es
de aproximadamente un 2,5% y de <4% para
FORM-III.
La figura 11 muestra el % de cortes medido por
cromatografía de exclusión para las tres formulaciones, en función
del tiempo y de la temperatura. Se observaron cambios mínimos en el
% de cortes para las tres formulaciones a lo largo del período de
tres meses, a todas las temperaturas. De este modo, la hidrólisis,
que es un serio problema de estabilidad en el estado acuoso, se ha
restringido con éxito en la formulación liofilizada.
Adicionalmente, la estructura secundaria de la
proteína en las formulaciones liofilizada y reconstituida en el
momento inicial (T=0) y al cabo de 3 meses a 40ºC se midió mediante
espectroscopia infrarroja de transformada de Fourier (FTIR). Para
todas las formulaciones, no se observaron cambios significativos en
la estructura secundaria a lo largo del tiempo. Asimismo, la
estructura proteínica de las formulaciones liofilizada y
reconstituida aparecen sin cambios. En general, los cambios de la
estructura secundaria entre el estado liofilizado y el estado
líquido reconstituido están correlacionados con la agregación de
proteínas durante el almacenamiento a largo plazo.
El perfil de isoforma de las tres formulaciones
a T=0 y T=3 meses, en función de la temperatura, se compara
mediante análisis cIEF. En todas las formulaciones se observaron
cambios mínimos en el perfil de isoforma a lo largo del período de
tres meses. Además no se han apreciado cambios en función de la
temperatura. Por lo general, los cambios de isoforma se deben a
procesos de degradación química como la desamidación y la
hidrólisis. Así pues, estos datos indican la estabilidad química de
las formulaciones supervisadas a temperaturas tan elevadas como
40ºC.
En la tabla 2 se recoge la actividad de las tres
formulaciones a T=0 y a T=3 meses mediante un ensayo ELISA
Inmunoabsorbente ligado a enzimas. La bioactividad de las muestras
se mantuvo durante el ciclo de liofilización, y no se modifica
debido a su almacenamiento durante 3 meses a temperaturas de hasta
40ºC.
La invención, así como la forma y el proceso de
llevarla a cabo y utilizarla se describirán a continuación de forma
completa, clara, concisa y exacta, que permita a cualquier persona
versada en la materia realizarla y utilizarla. Debe entenderse que
cuanto antecede describe las realizaciones preferidas de la presente
invención, y que pueden introducirse modificaciones sin apartarse
del alcance de la presente invención, tal y como se describe en las
reivindicaciones. Para distinguir y reivindicar el asunto objeto de
la invención, esta especificación concluye con las siguientes
reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
La lista de referencias citada por el
solicitante lo es solamente para utilidad del lector, no formando
parte de los documentos de patente europeos. Aún cuando las
referencias han sido cuidadosamente recopiladas, no pueden
excluirse errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad
a este respecto.
- \bullet WO 8911297 A [0004]
- \bullet WO 9745140 A [0008]
- \bullet US 20010014326 A1 [0006]
- \bullet US 20060034827 A1 [0010]
\bullet US 6171586 B [0007]
\bulletCleland et al. J.
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Experimental, Box. John Wiley and Sons, Inc, 1978
[0038]
Claims (13)
1. Formulación estable liofilizada preparada
mediante liofilización de una formulación acuosa, que comprende:
una solución tampón de aproximadamente 5 a 25 mM
de histidina con un pH variable entre 5,5 y 6,5,
alrededor de un 0,005% a un 0,03% de
polisorbato,
alrededor de 100 a 300 mM de sucrosa, y
un anticuerpo IgG con una concentración de 50
mg/ml o superior,
en la que dicha formulación puede ser
reconstituida con un líquido para formar una solución exenta de
partículas que contenga anticuerpo IgG con una concentración de 50
mg/ml o superior, en un tiempo de 2 minutos o inferior, en la que
el anticuerpo IgG es un anticuerpo monoclonal recombinante
humanizado de la subclase IgG1 denominado "Daclizumab" que se
une a la subunidad p55 del receptor IL-2 expresado
en células T activadas y que tiene un peso de monómero de
aproximadamente 150.000 daltons.
2. Formulación estable liofilizada de acuerdo
con la reivindicación 1, en la que dicha concentración de sucrosa
está situada en torno a 100 a 200 mM.
3. Formulación estable liofilizada preparada
mediante liofilización de una formulación acuosa, que comprende:
una solución tampón de aproximadamente 5 a 25 mM
de histidina con un pH variable entre 5,5 y 6,5,
alrededor de un 0,005% a un 0,03% de
polisorbato,
alrededor de 110 a 130 mM de sucrosa,
alrededor de 20 a 45 mM de manitol, y
un anticuerpo IgG con una concentración de 50
mg/ml o superior,
en la que dicha formulación puede ser
reconstituida con un líquido para formar una solución exenta de
partículas que contenga anticuerpo IgG con una concentración de 50
mg/ml o superior, en un tiempo de 2 minutos o inferior, en la que
el anticuerpo IgG es un anticuerpo monoclonal recombinante
humanizado de la subclase IgG1 denominado "Daclizumab" que se
une a la subunidad p55 del receptor IL-2 expresado
en células T activadas y que tiene un peso de monómero de
aproximadamente 150.000 daltons.
4. Formulación estable liofilizada preparada
mediante liofilización de una formulación acuosa, que comprende:
Una solución tampón de aproximadamente 5 a 25 mM
de histidina con un pH variable entre 5,5 y 6,5,
alrededor de un 0,005% a un 0,03% de
polisorbato,
alrededor de 80 a 130 mM de sucrosa,
alrededor de 7 a 55 mM de serina,
alrededor de 10 a 55 mM de manitol, y
un anticuerpo IgG con una concentración de 50
mg/ml o superior,
en la que dicha formulación puede ser
reconstituida con un líquido para formar una solución exenta de
partículas que contenga anticuerpo IgG con una concentración de 50
mg/ml o superior, en un tiempo de 2 minutos o inferior, en la que
el anticuerpo IgG es un anticuerpo monoclonal recombinante
humanizado de la subclase IgG1 denominado "Daclizumab" que se
une a la subunidad p55 del receptor EL-2 expresado
en células T activadas y que tiene un peso de monómero de
aproximadamente 150.000 daltons.
5. Formulación estable liofilizada preparada
mediante liofilización de una formulación acuosa, que comprende:
una solución tampón de aproximadamente 5 a 25 mM
de histidina con un pH variable entre 5,5 y 6,5,
alrededor de un 0,005% a un 0,03% de
polisorbato, alrededor de 100 a 130 mM de sucrosa,
alrededor de 15 a 55 mM de serina, y
un anticuerpo IgG con una concentración de 50
mg/ml o superior,
en la que dicha formulación puede ser
reconstituida con un líquido para formar una solución exenta de
partículas que contenga anticuerpo IgG con una concentración de 50
mg/ml o superior, en un tiempo de 2 minutos o inferior, en la que
el anticuerpo IgG es un anticuerpo monoclonal recombinante
humanizado de la subclase IgG1 denominado "Daclizumab" que se
une a la subunidad p55 del receptor IL-2 expresado
en células T activadas y que tiene un peso de monómero de
aproximadamente 150.000 daltons.
6. Formulación estable liofilizada de acuerdo
con la reivindicación 1, 3, 4 o 5, en la que dicha formulación es
estable en torno a 22 a 28ºC durante al menos 3 meses.
7. Formulación estable liofilizada de acuerdo
con la reivindicación 1, 3, 4 o 5, en la que dicha formulación es
estable en torno a 2 a 8ºC durante al menos un año.
8. Formulación estable liofilizada de acuerdo
con la reivindicación 1, 3, 4 o 5, en la que una solución
reconstituida de la formulación es adecuada para su inyección
subcutánea.
9. Formulación estable liofilizada de acuerdo
con la reivindicación 1, 3, 4 o 5, en la que la solución
reconstituida es isotónica.
10. Formulación estable liofilizada de acuerdo
con la reivindicación 1, 3, 4 o 5, en la que la concentración de
histidina varía entre 10 y 20 mM.
11. Formulación estable liofilizada de acuerdo
con la reivindicación 1, 3, 4 o 5, en la que la formulación acuosa
comprende 20 mM de histidina, un 0,015% de polisorbato Tween®80, 117
mM de sucrosa, y "Daclizumab" a una concentración de 50
mg/ml.
12. Formulación estable liofilizada de acuerdo
con la reivindicación 1, 3, 4 o 5, en la que la formulación acuosa
comprende 20 mM de histidina, un 0,025% de polisorbato Tween®80, 190
mM de sucrosa, y "Daclizumab" a una concentración de 80
mg/ml.
13. Formulación estable liofilizada de acuerdo
con la reivindicación 1, 3, 4 o 5, en la que la formulación acuosa
comprende 20 mM de histidina, un 0,015% de polisorbato Tween®80, 117
mM de sucrosa, y "Daclizumab" a una concentración de 80
mg/ml.
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