ES2337949T3 - Procedimiento para preparar derivados de lisobactina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para preparar depsipéptidos cíclicos de la siguiente fórmula (1) **(Ver fórmula)** en la que R1 = H o CH3, en la que R2 = hidrógeno, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6, cicloalquil C3-C6-metilo, heterociclilmetilo de 5 a 7 miembros, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, 1-metilprop-1-ilo, 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1,1-dimetilprop-1-ilo, 1-etil-prop-1-ilo, 1-etil-1-metilprop-1-ilo, n-butilo, 2-metilbut-1-ilo, 3-metilbut-1-ilo, 1-etilbut-1-ilo, terc-butilo, 4-metilpent-1-ilo, n-hexilo, alquenilo o arilo, pudiendo estar R2 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trimetilsililo, alquilo, alcoxi, benciloxi, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, alquilamino, arilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y benciloxicarbonilamino, en los que arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por su parte con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi y fenilo, en la que R3 = hidrógeno o alquilo C1-C4, o en la que R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-C6 o un anillo de heterociclilo de 5 a 7 miembros, pudiendo estar el anillo de cicloalquilo y el anillo de heterociclilo sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por trifluorometilo, alquilo, alcoxi y alquilcarbonilo, en la que R4 = alquilo, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 5 a 7 miembros, arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquil C3-C6-carbonilo, heterociclilcarbonilo de 5 a 7 miembros, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros o alquilaminocarbonilo, pudiendo estar alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo y alquilaminocarbonilo sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, alquilamino y fenilo, y estando alquilcarbonilo sustituido con un sustituyente amino o alquilamino, y pudiendo estar alquilcarbonilo sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes más seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trimetilsililo, alcoxi, alquiltio, benciloxi, cicloalquilo C3-C6, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino, pudiendo estar fenilo y heteroarilo sustituidos por su parte con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, nitro, alquilo, alcoxi y fenilo, o dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono en el alquilcarbonilo junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-C6 o un anillo de heterociclilo de 5 a 7 miembros, pudiendo estar el anillo de cicloalquilo y el anillo de heterociclilo sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por trifluorometilo, alquilo y alcoxi, o pudiendo estar el anillo de cicloalquilo benzocondensado, en la que R5 = hidrógeno, alquilo C1-C4, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, o en la que R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterociclilo de 5 a 7 miembros, pudiendo estar el anillo de heterociclilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo, alcoxi y alquilamino, mediante ciclación intramolecular de un compuesto de la siguiente fórmula (II) **(Ver fórmula)** en la que R1 a R5 se definen como previamente, en la que X = OH, un éster activo, un pseudohalógeno o un halógeno, y en la que PG = H o un grupo protector adecuado, y posterior desprotección del producto intermedio cíclico con formación del depsipéptido cíclico de fórmula (I).
Description
Procedimiento para preparar derivados de
lisobactina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar depsipéptidos cíclicos de la siguiente
fórmula (I)
en la que R^{1} = H o
CH_{3},
en la que R^{2} = hidrógeno, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-metilo,
heterociclilmetilo de 5 a 7 miembros, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
1-metilprop-1-ilo,
2-metilprop-1-ilo,
2,2-dimetilprop-1-ilo,
1,1-dimetilprop-1-ilo,
1-etil-prop-1-ilo,
1-etil-1-metilprop-1-ilo,
n-butilo,
2-metilbut-1-ilo,
3-metilbut-1-ilo,
1-etilbut-1-ilo,
terc-butilo,
4-metilpent-1-ilo,
n-hexilo, alquenilo o arilo,
pudiendo estar R^{2} sustituido con 0, 1, 2 ó
3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo
constituido por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trimetilsililo,
alquilo, alcoxi, benciloxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, arilo, heteroarilo de 5 a 10
miembros, alquilamino, arilamino, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo
y benciloxicarbonilamino,
en los que arilo y heteroarilo pueden estar
sustituidos por su parte con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno,
hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi y fenilo,
en la que R^{3} = hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4},
o
en la que R^{2} y R^{3} junto con el átomo
de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o un anillo de heterociclilo de 5 a
7 miembros, pudiendo estar el anillo de cicloalquilo y el anillo de
heterociclilo sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por
trifluorometilo, alquilo, alcoxi y alquilcarbonilo,
en la que R^{4} = alquilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros,
arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-carbonilo,
heterociclilcarbonilo de 5 a 7 miembros, arilcarbonilo,
heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros o alquilaminocarbonilo,
pudiendo estar alquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxicarbonilo,
cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, arilcarbonilo,
heteroarilcarbonilo y alquilaminocarbonilo sustituidos con 0, 1, 2 ó
3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo
constituido por halógeno, hidroxi, amino, alquilamino y fenilo,
y
estando alquilcarbonilo sustituido con un
sustituyente amino o alquilamino,
y
pudiendo estar alquilcarbonilo sustituido con 0,
1 ó 2 sustituyentes más seleccionados independientemente entre sí
del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trimetilsililo, alcoxi,
alquiltio, benciloxi, cicloalquilo C_{3}-C_{6},
fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros,
alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino,
arilcarboniloxi, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,
pudiendo estar fenilo y heteroarilo sustituidos
por su parte con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno,
hidroxi, nitro, alquilo, alcoxi y fenilo,
o dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono
en el alquilcarbonilo junto con el átomo de carbono al que están
unidos forman un anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o un anillo de heterociclilo de 5 a
7 miembros,
pudiendo estar el anillo de cicloalquilo y el
anillo de heterociclilo sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por
trifluorometilo, alquilo y alcoxi,
o
pudiendo estar el anillo de cicloalquilo
benzocondensado,
en la que R^{5} = hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, ciclopropilo o
ciclopropilmetilo,
o
en la que R^{4} y R^{5} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterociclilo
de 5 a 7 miembros, pudiendo estar el anillo de heterociclilo
sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno,
hidroxi, amino, ciano, alquilo, alcoxi y alquilamino,
así como compuestos que son útiles en este
procedimiento y se describen en las reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Los depsipéptidos cíclicos anteriormente
representados comprenden, entre otras cosas, las dos sustancias
naturales representadas a continuación que se llaman lisobactina y
katanosina A. Estas sustancias son inhibidores de la biosíntesis de
paredes celulares y por tanto son antibacterianamente eficaces.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La pared celular bacteriana se sintetiza
mediante una serie de enzimas (biosíntesis de paredes celulares) y
es esencial para la supervivencia o la reproducción de
microorganismos. La estructura de esta macromolécula, al igual que
las proteínas y los productos intermedios de biosíntesis
("precursores") que participan en su síntesis, se conserva
fuertemente dentro de las bacterias. Debido a su naturaleza esencial
y uniformidad, la biosíntesis de paredes celulares es un punto de
ataque ideal para nuevos antibióticos.
La vancomicina y la penicilina son inhibidores
de la biosíntesis de paredes celulares bacterianas y representan
ejemplos satisfactorios de la potencia antibiótica de este principio
de acción. Se utilizan desde hace varias décadas clínicamente para
el tratamiento de infecciones bacterianas, sobre todo con patógenos
Gram-positivos. Debido a la creciente aparición de
gérmenes resistentes, por ejemplo, estafilococos resistentes a
meticilina, neumococos resistentes a penicilina y enterococos
resistentes a vancomicina, así como recientemente también por
primera vez estafilococos resistentes a vancomicina, estas
sustancias pierden cada vez más su eficacia terapéutica.
La lisobactina se obtuvo hasta la fecha mediante
fermentación usando, por ejemplo, Lysobacter sp. SC 14067. Además,
por el documento WO 2004/099239 A1 se conoce eliminar las dos
unidades de leucina que forman el segmento lineal y sustituirlas
por otros grupos. Todavía no se conoce una ruta para la preparación
completamente sintética de la lisobactina, la katanosina A o
derivados de las mismas que llevan variaciones en el segmento
lineal.
Egner y Bradley, Tetrahedron, 1997,
53(41), 14021, presentan una síntesis en fase sólida de
análogos de lisobactina.
Así, es objetivo de la invención describir un
procedimiento para preparar depsipéptidos cíclicos de la fórmula
(I) anteriormente mencionada.
Este objetivo se alcanza mediante un
procedimiento para preparar depsipéptidos cíclicos de fórmula (I)
mediante ciclación intramolecular de un compuesto de la siguiente
fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} a R^{5} se
definen como
previamente,
en la que X = OH, un éster activo, un
pseudohalógeno (por ejemplo, una azida) o un halógeno, y
en la que PG = H o un grupo protector
adecuado,
y posterior desprotección del producto
intermedio cíclico con formación del depsipéptido cíclico de fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
Este procedimiento se caracteriza porque el
\beta-hidroxi-\alpha-aminoácido
esterificado en O^{3} (en este caso
\beta-fenilserina =
\beta-hidroxi-fenilalanina) se
activa químicamente en la etapa de ciclación y luego actúa de
donante de acilo. La ciclación tiene lugar mediante un enlace amida
(formación de lactama) y no mediante una reacción de esterificación
(formación de lactona).
El procedimiento se caracteriza además porque el
segmento cíclico de la estructura de lazo depsipeptídica se
sintetiza mediante una ciclación en el aminoácido cabeza de puente
(en este caso
\beta-hidroxi-fenilalanina).
En el marco de la presente invención, los
sustituyentes tienen, en tanto que no se especifique lo contrario,
el siguiente significado:
Alquilo por sí mismo y "alc" y
"alquil" en alcoxi, alquilamino, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo y alquilcarbonilamino
representa un resto alquilo lineal o ramificado con generalmente 1 a
6, preferiblemente 1 a 4, con especial preferencia 1 a 3 átomos de
carbono, a modo de ejemplo y preferiblemente representa metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
Alcoxi representa a modo de ejemplo y
preferiblemente metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y
n-hexoxi.
Alquenilo representa un resto alquenilo
de cadena lineal o ramificado con 2 a 6 átomos de carbono. Se
prefiere un resto alquenilo de cadena lineal o ramificado con 2 a
4, con especial preferencia con 2 a 3 átomos de carbono. Por
ejemplo y preferiblemente son de mencionar: vinilo, alilo,
n-prop-1-en-1-ilo,
n-but-2-en-1-ilo,
2-metil-prop-1-en-1-ilo
y
2-metilprop-2-en-1-ilo.
Alquilamino representa un resto
alquilamino con uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados
independientemente entre sí), a modo de ejemplo y preferiblemente
representa metilamino, etilamino, n-propilamino,
isopropilamino, terc-butilamino,
n-pentilamino, n-hexilamino,
N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-metil-N-n-propilamino,
N-isopropil-N-n-propilamino,
N-terc-butil-N-metilamino,
N-etil-N-n-pentilamino y
N-n-hexil-N-metilamino.
Arilamino representa un resto arilamino
con un sustituyente arilo y dado el caso otro sustituyente como, por
ejemplo, arilo o alquilo, a modo de ejemplo y preferiblemente
representa fenilamino, naftilamino, fenilmetilamino o
difenilamino.
Alquilcarbonilo representa un resto
alquilcarbonilo con un sustituyente alquilo, a modo de ejemplo y
preferiblemente representa metilcarbonilo, etilcarbonilo,
n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo,
terc-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo y
n-hexilcarbonilo.
Alcoxicarbonilo representa un resto
alcoxicarbonilo con un sustituyente alcoxi, a modo de ejemplo y
preferiblemente representa metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y
n-hexoxicarbonilo.
Cicloalquilcarbonilo representa un resto
cicloalquilcarbonilo con un sustituyente cicloalquilo, a modo de
ejemplo y preferiblemente representa ciclopropilcarbonilo,
ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo y
ciclohexilcarboni-
lo.
lo.
Heterociclilcarbonilo representa un resto
heterociclilcarbonilo con un sustituyente heterociclilo, a modo de
ejemplo y preferiblemente representa
tetrahidrofuran-2-ilcarbonilo,
pirrolidin-2-ilcarbonilo,
pirrolidin-3-ilcarbonilo,
pirrolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo y
perhidroazepinilcarbonilo.
Arilcarbonilo representa un resto
arilcarbonilo con un sustituyente arilo, a modo de ejemplo y
preferiblemente representa fenilcarbonilo, naftilcarbonilo y
fenantrenilcarbonilo.
Heteroarilcarbonilo representa un resto
heteroarilcarbonilo con un sustituyente heteroarilo, a modo de
ejemplo y preferiblemente representa tienilcarbonilo,
furilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo,
oxazolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, piridilcarbonilo,
pirimidilcarbonilo, piridazinilcarbonilo, indolilcarbonilo,
indazolilcarbonilo, benzofuranilcarbonilo, benzotiofenilcarbonilo,
quinolinilcarbonilo e isoquinolinilcarbonilo.
Alquilcarbonilamino representa un resto
alquilcarbonilamino con un sustituyente alquilo, a modo de ejemplo
y preferiblemente representa metilcarbonilamino, etilcarbonilamino,
n-propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino,
terc-butilcarbonilamino,
n-pentilcarbonilamino y
n-hexilcarbonilamino.
Arilcarbonilamino representa un resto
arilcarbonilamino con un sustituyente arilo, a modo de ejemplo y
preferiblemente representa fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino
y fenantrenilcarbonilamino.
Alquilaminocarbonilo representa un resto
alquilaminocarbonilo con uno o dos sustituyentes alquilo
(seleccionados independientemente entre sí), a modo de ejemplo y
preferiblemente representa metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo,
n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo,
terc-butilaminocarbonilo,
n-pentilaminocarbonilo,
n-hexilaminocarbonilo,
N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo,
N-etil-N-metilaminocarbonilo,
N-metil-N-n-propilaminocarbonilo,
N-isopropil-N-n-propilaminocarbonilo,
N-terc-butil-N-metilaminocarbonilo,
N-etil-N-n-pentilaminocarbonilo y
N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo.
Cicloalquilo representa un grupo
cicloalquilo con generalmente 3 a 6 átomos de carbono, a modo de
ejemplo y preferiblemente representa ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo.
Cicloalquenilo representa un grupo
cicloalquenilo con generalmente 5 a 6 átomos de carbono y uno o dos
dobles enlaces, a modo de ejemplo y preferiblemente representa
ciclopent-1-en-1-ilo,
ciclopent-2-en-1-ilo,
ciclopent-3-en-1-ilo,
ciclohex-1-en-1-ilo,
ciclohex-2-en-1-ilo
y
ciclohex-3-en-1-ilo.
Arilo representa un resto carbocíclico
aromático mono a tricíclico con generalmente 6 a 14 átomos de
carbono; a modo de ejemplo y preferiblemente representa fenilo,
naftilo y fenantrenilo.
Heterociclilo representa un resto
heterocíclico mono o policíclico, preferiblemente mono o bicíclico,
con generalmente 5 a 7 átomos de anillo y hasta 3, preferiblemente
hasta 2 heteroátomos y/o heterogrupos de la serie N, O, S, SO,
SO_{2}. Los restos heterociclilo pueden estar saturados o
parcialmente insaturados. Se prefieren restos heterociclilo
saturados monocíclicos de 5 a 7 miembros con hasta dos heteroátomos
de la serie O, N y S, como a modo de ejemplo y preferiblemente
tetrahidrofuran-2-ilo,
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo,
piperidinilo, morfolinilo y perhidroazepinilo.
Heteroarilo representa un resto aromático
mono o bicíclico con generalmente 5 a 10, preferiblemente 5 a 6
átomos de anillo y hasta 5, preferiblemente hasta 4 heteroátomos de
la serie S, O y N, a modo de ejemplo y preferiblemente representa
tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo,
piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo e isoquinolinilo.
Aminoácido unido por carbonilo representa
un aminoácido que está unido por el grupo carbonilo de la función
ácido del aminoácido. A este respecto se prefieren
\alpha-aminoácidos en la configuración L o D,
especialmente \alpha-aminoácidos de procedencia
natural como, por ejemplo, glicina, L-alanina,
L-valina, L-leucina,
L-isoleucina, L-prolina,
L-fenilalanina, L-triptófano o
\alpha-aminoácidos de procedencia natural en la
configuración D no natural como, por ejemplo,
D-alanina, D-valina,
D-leucina, D-isoleucina,
D-prolina, D-fenilalanina,
D-triptófano o aminoácidos no naturales con un
grupo lateral como, por ejemplo, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-metilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, etilo, n-propilo,
2,2-dimetilpropilo, terc-butilo,
3-metilbutilo, n-hexilo o alilo
unido al átomo de carbono \alpha del aminoácido, o la cadena
lateral forma con el átomo de carbono \alpha del aminoácido un
anillo como, por ejemplo, ciclopropilo (aminoácido: ácido
1-amino-1-ciclopropanocarboxílico),
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o
\beta-aminoácidos (para la nomenclatura véase: D.
Seebach, M. Overhand, F. N. M. Kühnle, B. Martinoni, L. Oberer, U.
Hommel, H. Widmer, Helv. Chim. Acta 1996, 79,
913-941) como, por ejemplo,
\beta-alanina,
\beta-fenilalanina, \beta-Aib
(\alpha-metilalanina) o derivados del ácido
2,3-diaminopropiónico (por ejemplo, ácido
2,3-diamino-3-fenilpropiónico).
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y
yodo, preferiblemente flúor y cloro.
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El término éster activo comprende todos los
ésteres activos conocidos para el experto. Ejemplos de ésteres
activos preferidos en la invención incluyen los siguientes,
concretamente ésteres cianometílicos, ésteres
p-nitrofenílicos, ésteres o-nitrofenílicos, ésteres
2,4-dinitrofenílicos, ésteres
2,4,5-triclorofenílicos, ésteres
pentaclorofenílicos, ésteres pentafluorofenílicos (Pfp), ésteres de
N-hidroxiftalimida, ésteres de
N-hidroxisuccinimida (O-Su), ésteres
de 1-hidroxipiperidina, ésteres de
5-cloro-8-hidroxiquinolina.
En el caso de la ciclación intramolecular se
trata de la unión de un enlace amida que puede conseguirse
fundamentalmente mediante cualquier procedimiento conocido para el
experto.
\newpage
La ciclación se realiza en este caso mediante el
ataque nucleófilo representado a continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Si X representa un éster activo, un
pseudohalógeno o un halógeno, la reacción se realiza en general en
disolventes inertes opcionalmente en presencia de una base,
preferiblemente en un intervalo de temperatura de -30ºC a 50º a
presión normal.
Los disolventes inertes son, por ejemplo,
tetrahidrofurano, cloruro de metileno, piridina, dioxano,
cloroformo, éter dietílico, éter terc-butilmetílico, éster
etílico de ácido acético o dimetilformamida, prefiriéndose cloruro
de metileno o dimetilformamida.
Las bases son, por ejemplo, trietilamina,
triisopropiletilamina o N-metilmorfolina, se
prefiere triisopropiletilamina.
Si X representa OH, la reacción se realiza en
general en disolventes inertes en presencia de un reactivo de
deshidratación, opcionalmente en presencia de una base,
preferiblemente en un intervalo de temperatura de -30ºC a 50ºC a
presión normal.
Los disolventes inertes son, por ejemplo,
haluros de hidrógeno como diclorometano o triclorometano,
hidrocarburos como benceno, nitrometano, dioxano, dimetilformamida
o acetonitrilo. Además, es posible utilizar una mezcla de
disolventes. Como disolvente se prefieren con especial preferencia
diclorometano y dimetilformamida.
Como reactivos de deshidratación son adecuados,
por ejemplo, carbodiimidas como, por ejemplo,
N,N'-dietil-, N,N-dipropil-,
N,N-diisopropil-, N,N-diciclohexilcarbodiimida,
clorhidrato de
N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-
etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexilcarbodiimid-N'-propiloximetil-poliestireno (carbodiimida de PS) o compuestos de carbonilo como carbonildiimidazol o compuestos de 1,2-oxazolio como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isooxazolio o compuestos de acilamino como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina o anhídrido de ácido propanofosfónico o cloroformiato de isobutilo o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriaziloxi-tri(dimetilamino)-fosfonio o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-,N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2-H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)-fosfonio (PyBOP) o N-hidroxisuccinimida o mezclas de éstos con
bases.
etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexilcarbodiimid-N'-propiloximetil-poliestireno (carbodiimida de PS) o compuestos de carbonilo como carbonildiimidazol o compuestos de 1,2-oxazolio como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isooxazolio o compuestos de acilamino como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina o anhídrido de ácido propanofosfónico o cloroformiato de isobutilo o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriaziloxi-tri(dimetilamino)-fosfonio o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-,N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2-H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)-fosfonio (PyBOP) o N-hidroxisuccinimida o mezclas de éstos con
bases.
Las basen son, por ejemplo, carbonatos alcalinos
como, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o
potasio o bases orgánicas como trialquilaminas, por ejemplo,
trietilamina, N-metilmorfolina,
4-metilmorfolina, N-metilpiperidina,
4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina.
Preferiblemente, la reacción se realiza con HATU
en presencia de 4-metilmorfolina.
Los compuestos de fórmula (II) llevan
opcionalmente grupos protectores de manera que en estos casos a la
ciclación intramolecular del compuesto de fórmula (II) le sigue una
disociación de los grupos protectores según el procedimiento
conocido para el experto.
El término "grupo protector adecuado", como
se usa en este documento, comprende todos los grupos protectores
conocidos para el experto que además pueden usarse para enmascarar
una función específica y luego poder eliminarla de nuevo sin
producir más cambios en la molécula que va a desprotegerse.
Por ejemplo, los grupos hidroxi primarios o
secundarios pueden protegerse como éteres disociables, especialmente
como éteres metoximetílicos, benciloximetílicos,
p-metoxibenciloximetílicos, bencílicos,
terc-butílicos, tetrahidropiranílicos, alílicos,
p-clorofenílicos, p-nitrofenílicos o
trifenilmetílicos. Los éteres silílicos representan otra
posibilidad para proteger grupos hidroxi, por ejemplo, éteres
trimetilsilílicos (TMS), terc-butildimetilsilílicos (TBDMS),
triisopropilsilílicos (TIPS), terc-butildifenilsilílicos
(TBDPS) o trifenilsilílicos. Además, los grupos hidroxi también
pueden protegerse mediante grupos éster, por ejemplo, mediante
ésteres acetílicos, benzoílicos, propionílicos, cloroacetílicos,
tricloroacetílicos, trifluoroacetílicos o crotílicos. Además,
también se consideran carbonatos como, por ejemplo, carbonato de
metilo, carbonato de alilo, carbonato de bencilo para proteger
alcoholes. Además, pueden usarse ésteres de ácido sulfúrico o ácidos
sulfónicos como, por ejemplo, sulfato, alilsulfonato,
p-toluenosulfonato (tosilato) o metilsulfonato como grupos
protectores para alcoholes.
Los grupos protectores preferidos para grupos
hidroxi son éteres terc-butílicos o éteres silílicos,
especialmente éter terc-butildimetilsilílico.
Para el grupo guanidino son adecuados en
principio los mismos grupos protectores que para los grupos hidroxi,
en este caso se prefiere el grupo
(2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)-sulfonilo
(grupo PMC).
Los grupos carboxilo pueden protegerse en forma
de sus ésteres alquílicos, silílicos, arilalquílicos o arílicos,
por ejemplo, como ésteres metílicos, etílicos,
terc-butílicos, trimetilsilílicos,
terc-butildimetilsilílicos, bencílicos, picolílicos,
tricloroetílicos o trimetilsilílicos. Los grupos carboxilo también
pueden protegerse en forma de distintas amidas, anilidas o
hidrazidas, por ejemplo, como N,N-dimetilamida,
pirrolidinilamida, piperidinilamida,
o-nitro-anilida,
N-7-nitroindolilamida o
N-fenilhidrazida. Además, también pueden protegerse como
ortoésteres, por ejemplo, como ortoésteres trimetílicos.
Preferiblemente se protegen ácidos carboxílicos en forma de sus
ésteres, especialmente como ésteres metílicos o
trimetilsililetílicos.
Para proteger los grupos amino son especialmente
adecuados grupos que producen carbamatos disociables, por ejemplo,
los grupos metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (Boc),
benciloxicarbonilo (CBz o Z), aliloxicarbonilo
(alloc), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), 2-trimetilsililetilcarbonilo, 1-adamantilcarbonilo, m-nitrofenilo. Además, también pueden protegerse grupos amino en forma de amidas o imidas ligeramente disociables, por ejemplo, como formamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, benzoilamida, o-nitrofenilacetamida, ftalimida, tetracloroftalimida o nitroftalimida. Otra posibilidad para proteger grupos amino consiste en formar aminas disociables con determinados grupos alquilo como, por ejemplo, el grupo terc-butilo, el grupo metilo, el grupo trifenilmetilo, el grupo ferrocenilmetilo o el grupo alilo o con grupos arilo como, por ejemplo, el grupo 2,4-dinitrofenilo.
(alloc), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), 2-trimetilsililetilcarbonilo, 1-adamantilcarbonilo, m-nitrofenilo. Además, también pueden protegerse grupos amino en forma de amidas o imidas ligeramente disociables, por ejemplo, como formamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, benzoilamida, o-nitrofenilacetamida, ftalimida, tetracloroftalimida o nitroftalimida. Otra posibilidad para proteger grupos amino consiste en formar aminas disociables con determinados grupos alquilo como, por ejemplo, el grupo terc-butilo, el grupo metilo, el grupo trifenilmetilo, el grupo ferrocenilmetilo o el grupo alilo o con grupos arilo como, por ejemplo, el grupo 2,4-dinitrofenilo.
Para proteger el grupo amino se usan
preferiblemente carbamatos, entre ellos sobre todo grupos
terc-butoxicarbo-
nilo (Boc), benciloxicarbonilo (CBz o Z) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc).
nilo (Boc), benciloxicarbonilo (CBz o Z) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc).
Los grupos protectores aquí citados sólo sirven
de ejemplo y no representan una lista exhaustiva de todas las
posibilidades. Un tratamiento más amplio de este campo se encuentra,
entre otros, en T. W. Greene, P. G. M. Wuts Protective Groups in
Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons Inc. 1999.
Los grupos representados por PG, como se usan en
este documento, pueden ser en una molécula grupos protectores
adecuados iguales o diferentes o combinaciones de grupos protectores
iguales o diferentes con H o exclusivamente H.
\newpage
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (II) es
un compuesto de la siguiente fórmula (IIa)
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X y R^{1} se definen
como
previamente,
en la que R^{6} = isopropilmetilo,
terc-butilmetilo,
2,2-dimetilbut-1-ilo,
2-etil-2-metilbut-1-ilo,
2,2-dietilbut-1-ilo,
2,2-dimetilpent-1-ilo,
3-piridilmetilo,
4-trifluorometil-3-piridilmetilo,
bencilo o trimetilsililmetilo,
en la que R^{7} = isopropilmetilo,
terc-butilmetilo,
2,2-dimetilbut-1-ilo,
2-etil-2-metilbut-1-ilo,
2,2-dietilbut-1-ilo,
2,2-dimetilpent-1-ilo,
trimetilsililmetilo o bencilo, y
en la que PG = H o un grupo protector
adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{6} = isopropilmetilo,
terc-butilmetilo o 3-piridilmetilo y
especialmente R^{6} = isopropilmetilo.
Preferiblemente, R^{7} = isopropilmetilo,
terc-butilmetilo o trimetilsililmetilo y especialmente
R^{7} = isopropilmetilo.
Preferiblemente, X = OH.
Preferiblemente, R^{1} = CH_{3}.
\newpage
En otra forma de realización de la invención, el
compuesto (II) se prepara mediante acoplamiento de un compuesto de
la siguiente fórmula (III) con un compuesto de la siguiente fórmula
(IV)
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1} a R^{5} se
definen como
previamente,
en las que Y = OH, un éster activo, un
pseudohalógeno o un halógeno, y
en las que PG = H o un grupo protector
adecuado,
y eventualmente desprotección parcial o completa
del producto intermedio, así como eventualmente conversión del
grupo carboxilo de la
3-hidroxi-fenilalanina en un grupo
de fórmula -C(=O)X en la que X se define como previa-
mente.
mente.
\newpage
Especialmente, el compuesto de fórmula (III) es
un compuesto de la siguiente fórmula (IIIa).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{6} y R^{7} se
definen como previamente,
y
en la que PG = H o un grupo protector
adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
El acoplamiento puede realizarse bajo las mismas
condiciones u otras, como se describe previamente para la ciclación
intramolecular. El acoplamiento se realiza en este caso mediante el
ataque nucleófilo representado a continuación.
La conversión del grupo carboxilo de la
3-hidroxi-fenilalanina en un grupo
de fórmula -C(=O)X puede realizarse mediante procedimientos
conocidos para el experto.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos protectores presentes en el producto
intermedio pueden coincidir completamente, parcialmente o
absolutamente nada con los del producto deseado. Éstos pueden
eliminarse, sustituirse o añadirse opcionalmente mediante
procedimientos que son conocidos para el experto.
\newpage
En otra forma de realización de la invención, un
compuesto de fórmula (III) se prepara mediante acoplamiento de un
compuesto de la siguiente fórmula (V) con un compuesto de la
siguiente fórmula (VI)
en las que R^{2} a R^{5} se
definen como
previamente,
en las que Z = OH, un éster activo, un
pseudohalógeno o un halógeno, y
en las que PG = H o un grupo protector
adecuado,
y eventualmente desprotección parcial o completa
del producto intermedio.
\vskip1.000000\baselineskip
Especialmente, el compuesto (V) es en este caso
un compuesto de la siguiente fórmula (Va)
en la que R^{6} y R^{7} se
definen como previamente,
y
en la que PG = H o un grupo protector
adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
El acoplamiento puede realizarse bajo las mismas
condiciones u otras, como se describe previamente para el
acoplamiento o la ciclación intramolecular previamente mencionada.
El acoplamiento se realiza en este caso mediante el ataque
nucleófilo representado a continuación
\newpage
Los grupos protectores presentes en el producto
intermedio pueden coincidir completamente, parcialmente o
absolutamente nada con los del producto deseado. Éstos pueden
añadirse, eliminarse o sustituirse eventualmente mediante
procedimientos que son conocidos para el experto.
La invención se refiere además a un compuesto de
la siguiente fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} a R^{5} se
definen como previamente,
y
en la que PG = H o un grupo protector
adecuado,
especialmente un compuesto de la siguiente
fórmula (IIIa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{6} y R^{7} se
definen como previamente,
y
en la que PG = H o un grupo protector
adecuado,
\newpage
y especialmente un compuesto de la siguiente
fórmula (IIIb).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere además a un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (III) mediante
acoplamiento de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de
fórmula (VI) y eventualmente desprotección parcial o completa del
producto intermedio.
La invención se refiere además a un compuesto de
la siguiente fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z = OH, un éster activo,
un pseudohalógeno o un halógeno,
y
en la que PG = H o un grupo protector
adecuado,
especialmente un compuesto de la siguiente
fórmula (VIa).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Así como un procedimiento para preparar un
compuesto de fórmula (VI) mediante acoplamiento de un compuesto de
la siguiente fórmula (VII) con un compuesto de la siguiente fórmula
(VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que PG = H o un grupo
protector
adecuado,
y eventualmente desprotección completa o parcial
del producto intermedio.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmulas (VII) y (VIII) son
especialmente en este caso compuestos de las siguientes fórmulas
(VIIa) o (VIIIa).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos de preparación de la
invención y la preparación de los compuestos según la invención se
explican más detalladamente mediante los siguientes esquemas de
síntesis mediante la síntesis de lisobactina.
El procedimiento se basa en una síntesis de tipo
módulos de distintos fragmentos que luego se combinan para dar un
compuesto de fórmula (II). El compuesto de fórmula (II) se somete
luego a una ciclación intramolecular y eventualmente se desprotege
para obtener el producto final deseado.
En este caso se ha mostrado sorprendentemente
que, influido por la elección de las unidades estructurales y el
orden en la que éstas se acoplan, pueden prepararse las moléculas de
cadena abierta de fórmula (II) que ya presentan un enlace éster en
su cadena. Además, se estableció que estos compuestos de cadena
abierta pueden ciclarse en presencia del enlace éster para dar los
depsipéptidos cíclicos deseados.
Según el Esquema de síntesis 1, un fragmento 1
se sintetiza a partir de ácido
(2S,3S)-2-amino-3-hidroxi-4-metoxi-4-oxobutírico
y éster de
Boc-glicin-N-hidroxisuccinimida.
\newpage
Esquema de síntesis
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un fragmento 2 se prepara según el Esquema de
síntesis 2 a partir de
3-hidroxi-fenilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de síntesis
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un fragmento 3 se prepara según el Esquema de
síntesis 3 a partir de
N^{2}-(benciloxicarbonil)-D-leucina
y L-leucinato de metilo según el Esquema de
síntesis 3. Mediante la sustitución de ambos derivados de leucina
en esta etapa pueden prepararse compuestos de fórmula (I) con restos
R^{2} a R^{5} discrecionales.
Los fragmentos 2 y 3 se acoplan luego según el
Esquema de síntesis 4, se desprotegen parcialmente y el producto
intermedio obtenido se hace reaccionar con
N^{2}-(terc-butoxicarbonil)-O^{3}-terc-butil-L-serina
para obtener después de otra desprotección un fragmento 4
parcialmente desprotegido.
\newpage
Esquema de síntesis
3
Esquema de síntesis
4
El fragmento 4 así obtenido se acopla según el
Esquema de síntesis 5 con el fragmento 1 para obtener después de la
desprotección parcial un fragmento 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de síntesis
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El fragmento 5 se acopla luego según el Esquema
de síntesis 6 con un fragmento 6. En el caso de este fragmento 6 se
trata de un pentapéptido que puede prepararse según procedimientos
conocidos. En lugar de lisobactina puede prepararse katanosina A
mediante la sustitución de la leucina en la posición 2 en el
fragmento 6 con una valina. Después de desproteger el producto
intermedio obtenido se obtiene un fragmento 7 que representa un
compuesto de fórmula (II). Después de una ciclación intramolecular y
la posterior desprotección según el Esquema de síntesis 7 se
obtiene el depsipéptido cíclico deseado, en este caso
lisobactina.
\newpage
Esquema de síntesis
6
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema de síntesis
7
Ejemplo
- abs.
- absoluta
- eq.
- equivalente(s)
- Boc
- N-terc-butoxicarbonilo
- d. t.
- del teórico
- DCC
- diciclohexilcarbodiimida
- DIEA
- N,N-diisopropiletilamina
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- EDC
- clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- EDTA
- ácido etilendiaminotetraacético (Ethylene Diamine Tetraacetic Acid)
- empr.
- empresa
- fmoc
- 9-fluorenilmetoxicarbonilo
- sat.
- saturado (a)
- h
- hora(s)
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HOBT
- 1-hidroxi-1H-benzotriazol hidratado
- conc.
- concentrado (a)
- LHMDS
- hexametildisilazida de litio
- min
- minuto(s)
- MTBE
- éter metil-terc-butílico
- NMM
- N-metilmorfolina
- org.
- orgánico (a)
- TA
- temperatura ambiente
- TBAF
- fluoruro de tetrabutilamonio
- TBTU
- tetrafluoroborato de N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- TMG
- N,N,N,N-tetrametilguanidina
- ac.
- acuoso (a)
- XPHOS
- diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
Tipo de aparato de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD;
columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury
20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al
50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al
50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A
\rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo:
0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min. 2 ml/min; horno: 50ºC;
detección UV: 210 nm.
\newpage
Procedimiento
2
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna:
Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum;
eluyente: A = 5 ml de HClO_{4} (del 70%)/l de H_{2}O, B = ACN;
gradiente: 0 min 2% de B, 0,5 min 2% de B, 4,5 min 90% de B, 9 min
90% de B, 9,2 min. 2% de B, 10 Min 2% de B; flujo: 0,75 ml/min;
temp. de columna: 30ºC; detección: UV 210 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
3
Aparato: Agilent 1100 con DAD (G1315B), bomba
binaria (G1312A), inyector automático (G1313A), desgasificador de
disolvente (G1379A) y termostato de columna (G1316A); columna:
Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 4,6 x 150 x 5 mm;
temperatura de columna: 30ºC; eluyente A: 0,05% de ácido perclórico
al 70% en agua; eluyente B: acetonitrilo; flujo: 2,00 ml/min;
gradiente: 0-1 min 10% de B, rampa,
4-5 min 90% de B, rampa, 5,5 min 10% de B.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
4
Tipo de aparato de HPLC: HP 1050 Series; UV DAD;
columna: Zorbax 300 mSB-C18 3,5 \mu, 4,6 mm x 150
mm; eluyente A: 1 l de agua + TFA al 0,1%, eluyente B: 60% de
acetonitrilo en agua con TFA al 0,1%; gradiente: 0,0 min 10% de B,
rampa, 18,0 min 80% de B, 20,0 min 100% de B, 25,0 min 100% de B.
Flujo: 1 ml/min; horno: 40ºC; detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
5
Tipo de aparato de HPLC: HP 1050 Series; UV DAD;
columna: Zorbax 300 mSB-C18 3,5 \mu, 4,6 mm x 150
mm; eluyente A: 1 l de agua + TFA al 0,1%, eluyente B: 60% de
acetonitrilo en agua con TFA al 0,1%; gradiente: 0,0 min 10% de B,
2,00 min 10% de B, rampa, 50,0 min 80% de B, 52,0 min 100% de B, 55
min 100% de B. Flujo: 0,7 ml/min; horno: 40ºC; detección UV: 210
nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
6
Agilent 1100 con DAD (G1315B), bomba binaria
(G1312A), inyector automático (G1313A), desgasificador
(G1379A) y termostato de columna (G1316A); columna: Phenomenex Gemini 5 \mu C-18, 50 x 2 mm; temperatura del horno: 40ºC; eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,1%; eluyente B: acetonitrilo; flujo: 2,00 ml/min; gradiente: 0-1 min 0% de B, rampa, 0-5 min 100% de B, 5,50 min 100% de B.
(G1379A) y termostato de columna (G1316A); columna: Phenomenex Gemini 5 \mu C-18, 50 x 2 mm; temperatura del horno: 40ºC; eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,1%; eluyente B: acetonitrilo; flujo: 2,00 ml/min; gradiente: 0-1 min 0% de B, rampa, 0-5 min 100% de B, 5,50 min 100% de B.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
7
Daicel Chiralpak AD-H 5 \mum
250 mm x 2,0 mm, n-heptano/etanol 95+5, flujo: 0,2
ml/min, detección UV a 220 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
8
Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de
aparato de HPLC: Waters Alliance 2795/HP 1100; columna: Phenomenex
Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;
eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente
B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente:
0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0
min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min,
2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 210
nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
9
Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de
aparato de HPLC: Waters Alliance 2795/HP 1100; columna: Phenomenex
Gemini 3 \mu C-18 100 Ä, 30 mm x 3 mm; eluyente A:
1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min
90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de
A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5
min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 210
nm.
\newpage
Procedimiento
10
Detección UV: 210 nm. Tipo de aparato de EM:
Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: Waters Alliance 2795;
columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury
20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al
50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al
50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A
\rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo:
0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50ºC;
detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
11
Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC
Agilent Serie 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3 \mu 20 mm x 4
mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%,
eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%;
gradiente: 0,0 min 100% de A \rightarrow 0,2 min 100% de A
\rightarrow 2,9 min 30% de A \rightarrow 3,1 min 10% de A
\rightarrow 5,5 min 10% de A; horno: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min;
detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
12
Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC
Agilent Serie 1100; columna: Thermo HyPURITY Aquastar 3 \mu 50 mm
x 2,1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%,
eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%;
gradiente: 0,0 min 100% de A \rightarrow 0,2 min 100% de A
\rightarrow 2,9 min 30% de A \rightarrow 3,1 min 10% de A
\rightarrow 5,5 min 10% de A; horno: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min;
detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
13
Aparato: Micromass LCT; ionización: ESI
positiva/negativa; HP1100 con DAD e inyector automático; horno 40ºC;
columna: Waters Symmetry C-18, 50 x 2,1 mm, 3,5
\mum; eluyente A: ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo, eluyente B:
ácido fórmico al 0,1%/agua; flujo: 0,5 ml/min; gradiente:
0-1 min 0% de A, 1-6 min 90% de A,
6-8 min 100% de A, 8-10 min 100% de
A, 10-15 0% de A.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
14
Los espectros de
EM-TOF-HR-ESI+
se registran con un aparato Micromass LCT (tensión del capilar: 3,2
KV, tensión del cono: 42 V, temperatura de la fuente: 120ºC,
temperatura de desolvatación: 280ºC). Para esto se usa una bomba de
jeringa (empresa Harvard Apparatus) para la introducción de las
muestras. Como patrón sirve leucina-encefalina
(Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
15
Aparato: Gilson Abimed HPLC; sistema de bombeo
binario; columna: Nucleodur C_{18} Gravity, empresa
Macherey-Nagel, 5 \mum; 250 x 21 mm; eluyente A:
agua/TFA al 0,05%-0,1%, eluyente B: acetonitrilo; gradiente:
0-8 min 5% de B, 8-40 min
5-60% de B, 40-60 min 60% de B,
60-75 min 60-100% de B,
75-80 min 100% de B, a continuación regeneración de
la columna de cromatografía; flujo: 7-15 ml/min;
detector de UV 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
16
Aparato: Gilson Abimed HPLC; sistema de bombeo
binario; columna: Kromasil-100A C_{18}, 5 \mum;
250 x 30 mm; eluyente A: agua/TFA al 0,05-0,5%,
eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5 min 5% de
B, 5,01-10 min 10% de B, 10,01-20
min 40% de B, 20,01-27 min 50% de B,
27,01-40 min 60% de B, 40,01-45 min
90% de B, 45,01-60 min 100% de B; flujo:
15-60 ml/min; detector de UV 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
17
Gilson Abimed HPLC; detector de UV 210 nm;
columna: Kromasil RP-18 5 \mum, 100 \ring{A},
250 x 20 mm; eluyente A: agua + TFA al 0,05%, eluyente B:
acetonitrilo + TFA al 0,05%: flujo: 10 ml/min; 0-3
min 5% de B, rampa, 35 min 90% de B.
\newpage
Procedimiento
18
Gilson Abimed HPLC; detector de UV 210 nm;
columna: Gromsil ODS-4HE 10 \mum, 250 x 40 mm;
eluyente A: agua + TFA al 0,05%, eluyente B: acetonitrilo + TFA al
0,05%: flujo: 20 ml/min; 0-3 min 10% de B, rampa,
30-35 min 90% de B, 35-40 min 90%
de B.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
19
Gilson Abimed HPLC; detector de UV 210 nm;
columna: Waters Symmetry-Prep^{TM}
C-18, 7 \mum, 300 x 19 mm; eluyente A: agua + TFA
al 0,05%, eluyente B: acetonitrilo + TFA al 0,05%: flujo: 10 ml/min;
0-3 min 10% de B, rampa, 30-38 min
90% de B, 38-45 min 10% de B.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
20
La cromatografía en gel se realiza sin presión
en Sephadex LH-20 (empr. Pharmacia). Se fracciona
según la actividad UV (detector de UV para 254 nm, empr. Knauer)
(colector de fracciones ISCO Foxi 200). Dimensiones de la columna:
32 x 7 cm (escala de 1000-100 \mumoles); 30 x 4 cm
(escala de 100-10 \mumol); 25 x 2 cm (escala de
10-1 \mumol). Como eluyente se usa metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
21
Gilson Abimed HPLC; detector de UV 210 nm;
columna: Biotage Flash40 RP-18 o módulo compatible
Varian Metaflash C18 40M, 35 \mum, 150 x 40 mm; eluyente A: agua
+ TFA al 0,05%, eluyente B: acetonitrilo + TFA al 0,05%: flujo: 40
ml/min; 0-3 min 10% de B, rampa,
30-38 min 90% de B, 38-45 min 10% de
B.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de trabajo
1
El material de partida se recoge en TFA al 30%
(disolución en diclorometano) y se agita 30 min a temperatura
ambiente. Luego, el disolvente se separa por destilación a vacío, no
debiendo superar la temperatura del baño 30ºC. El producto se seca
después a vacío de bomba de aceite hasta constancia de peso.
Compuesto de ejemplo
1A
Se disuelve L-alo-treonina (3,15 g, 26,44
mmol) en agua-dioxano (1+2,75 ml), se añaden
dicarbonato de di-terc-butilo (6,35 g, 29,09 mmol, 1,1
equivalentes) y trietilamina (4,79 ml, 34,38 mmol, 1,3 equivalentes)
y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente.
Luego, el disolvente se extrae a vacío. El residuo se recoge en
acetato de etilo y se extrae mediante agitación con ácido cítrico 1
M. La fase acuosa se extrae varias veces más con acetato de etilo
hasta que ya no pueda detectarse ningún producto más (HPLC,
procedimiento 3). Luego, los extractos orgánicos reunidos se secan
sobre sulfato de sodio, se concentran y se secan a vacío de bomba
de aceite hasta constancia de peso. Al producto se le hace
reaccionar más adelante sin más purificación. Rendimiento: 6,5 g de
producto bruto.
HPLC (procedimiento 3): R_{t} = 3,23 min.
EM-CL (procedimiento 11): R_{t} = 2,51 min, EM
(ESIneg): m/z (%) = 217,8 (100)
[M-H]^{-}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta (ppm) = 1,08 (d,
J = 5,4 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 3,72-3,84 (m,
2H), 6,77 (d, J = 7,4 Hz, 1H).
Compuesto de ejemplo
2A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento se realizó en analogía a la
siguiente bibliografía: S. B. Cohen, R. Halcomb, J. Am. Chem. Soc
2004, 124, 2534-2543. W. Jiang, J. Wanner, R. J.
Lee, P.-Y. Bounaud, D. L. Boger, J. Am. Chem. Soc 2003, 125,
1877-1887.
El compuesto de ejemplo 1A (6,8 g de producto
bruto, 26,44 mmol) se recoge en metanol (177 ml), se añade carbonato
de cesio (5,56 g, 17,06 mmol, 0,63 equivalentes) y se agita hasta
la disolución completa. Luego se elimina el disolvente por
destilación, se añade DMF (42 ml) y luego bromuro de bencilo (4,06
ml, 34,12 mmol, 1,26 equivalentes). La mezcla se deja agitar 16 h,
luego se extrae a vacío la mayoría de la DMF. El residuo se recoge
en agua y se extrae con 3 partes de diclorometano. Las fases
orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se secan y se
concentran a vacío. El producto bruto se purifica en Biotage
RP18-Flash (gradiente de
agua-acetonitrilo: 0-5 min 10% de
ACN, 3-30 min 10-90% de ACN,
30-35 min 90% de ACN; flujo: 20 ml/min). Las
fracciones que contienen el producto se reúnen y se liofilizan.
Rendimiento: 5,00 g (16,16 mmol, 52% d. t.) del compuesto del
título.
HPLC (procedimiento 3): R_{t} = 4,36 min.
EM-CL (procedimiento 8): R_{t}
= 2,39 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 332,6 (25)
[M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta (ppm) = 1,09 (d,
J = 6,4, 3H), 1,37 (s, 9H), 3,82 (m, 1H), 3,95 (dd, J
= 6,4, J = 8,1 Hz), 4,98 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,09 (d,
J = 12,7 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 7,10 (d,
J = 8,1 Hz, 1H), 7,31-7,37 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto de ejemplo
3A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
530 mg del compuesto de ejemplo 2A se hicieron
reaccionar según el procedimiento de trabajo 1 con 8,0 ml de
disolución de TFA. Al producto bruto (589 mg, cuant.) se le hace
reaccionar más adelante sin más purificación.
HPLC (procedimiento 3): R_{t} = 3,18 min.
EM-CL (procedimiento 11):
R_{t} = 2,24 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 210,0 (100)
[M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta (ppm) = 1,15 (d,
J = 6,6 Hz, 3H), 4,09-4,10 (m, 2H), 5,26 (s,
2H), 7,36-7,44 (m, 5H), 8,34 (s a, 2H).
\newpage
Compuesto de ejemplo
4A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de ejemplo 3A (2,30 g 7,12 mmol) y
N-(terc-butoxicarbonil)-L-isoleucina
(2,14 g, 9,25 mmol, 1,3 equivalentes) se disuelven en DMF (21,0
ml). Se añaden 4-metilmorfolina (1,3 ml, 12,02 mmol,
1,7 equivalentes) y HATU (3,52 g, 9,25 mmol, 1,3 equivalentes) y la
mezcla se agita 16 h a temperatura ambiente. Luego, la mezcla
completa se purifica por cromatografía, inicialmente según el
procedimiento 20 y a continuación según el procedimiento 21. Las
fracciones que contienen el producto se reúnen y se liofilizan.
Rendimiento: 1,75 g (4,14 mmol, 58% d. t.) como sólido amorfo de
color beis claro.
HPLC (procedimiento 3): R_{t} = 4,59 min.
EM-CL (procedimiento 8): R_{t}
= 2,56 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 423,8 (70)
[M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta (ppm) =
0,74-0,78 (m, 6H), 1,01-1,07 (m,
2H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H),
1,64-1,66 (m, 1H), 3,86-3,94 (m,
1H), 4,28 (dd, J = 7,3, J = 7,3 Hz, 1H), 5,05 (d,
J = 5,6 Hz), 5,09 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 5,13 (d,
J = 12,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,31-7,36 (m, 5H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz).
EM-HR-TOF
(procedimiento 14): C_{22}H_{35}N_{2}O_{6} calc. 423,2490,
hall. 423,2489 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto de ejemplo
5A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de ejemplo 4A (224 mg, 0,53 mmol)
se trata según el procedimiento de trabajo 1 con 8,0 ml de
disolución de TFA. Se obtienen 253 mg de producto bruto del ejemplo
5A (aproximadamente 91% de pureza, 0,53 mmol, cuant.), al que se le
hace reaccionar más adelante sin más purificación.
HPLC (procedimiento 3): R_{t} = 3,51 min.
EM-CL (procedimiento 8): R_{t}
= 1,58 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 323,6 (100)
[M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta (ppm) =
0,77-0,86 (m, 6H), 1,02 (m, 1H), 1,15 (d, J =
6,4 Hz, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,34 (m,
1H), 5,11 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 12,5 Hz,
1H), 7,37-7,39 (m, 5H), 7,47 (m, 1H),
8,07-8,08 (m, 3H), 8,69 (d, J = 7,3 Hz,
1H).
\newpage
Compuesto de ejemplo
6A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de ejemplo 5A (253 mg, 91% de
pureza, 0,53 mmol) y
N^{2}-(terc-butoxicarbonil)-D-arginina
(145 mg, 0,53 mmol, 1 equivalente) se disuelven en DMF (3,0 ml). Se
añaden 4-metilmorfolina (76 \mul, 0,70 mmol, 1,3
equivalentes) y HATU (221 mg, 0,58 mmol, 1,1 equivalentes) y la
mezcla se agita 16 h a temperatura ambiente. Luego, la mezcla
completa se añade a una columna de HPLC y se purifica por
cromatografía (procedimiento 18). Las fracciones que contienen el
producto se reúnen y se liofilizan. Rendimiento: 364 mg (0,53 mmol,
99% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 3): R_{t} = 3,91 min.
EM-CL (procedimiento 8): R_{t}
= 2,04 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 579,9 (100)
[M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta (ppm) =
0,72-1,16 (m, 8H), 1,37 (s, 9H), 1,46 (m, 2H), 1,60
(m, 1H), 1,69 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 3,93-4,01 (m,
2H), 4,25 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 5,07-5,14 (m, 2H),
6,96 (d, J = 7,8, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,45 (m, 1H), 7,66 (d,
J = 8,8), 8,33 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto de ejemplo
7A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de ejemplo 6A (237 mg, 0,34 mmol)
se trata según el procedimiento de trabajo 1 con 2,0 ml de
disolución de TFA. Se obtienen 255 mg de producto bruto del
compuesto de ejemplo 7A (94% de pureza, 0,34 mmol, cuant.), al que
se le hace reaccionar más adelante sin más purificación.
HPLC (procedimiento 3): R_{t} = 3,42 min.
EM-CL (procedimiento 11):
R_{t} = 2,42 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 479,3 (50)
[M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta (ppm) =
0,73-0,81 (m, 5H), 1,11-1,19 (m,
5H), 1,33-1,49 (m, 3H), 1,74 (m, 3H), 3,10 (m, 2H),
3,88-3,95 (m, 2H), 4,25 (dd, J = 6,8,
J= 7,1 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 7,3, J = 8,8 Hz,
1H), 5,09 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 12,5
Hz), 7,36 (m, 5H), 7,61 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,51 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
\newpage
Compuesto de ejemplo
8A
El compuesto de ejemplo 7A (240 mg, 0,34 mmol) y
N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucina
(79 mg, 0,34 mmol, 1 equivalente) se disuelven en
diclorometano-DMF (5+1, 6 ml). Se añaden
diisopropiletilamina (296 \mul, 1,70 mmol, 5 equivalentes) y HATU
(194 mg, 0,51 mmol, 1,5 equivalentes) y la mezcla se agita 24 h a
temperatura ambiente. Luego, la mezcla completa se añade a una
columna de cromatografía en gel y se purifica por cromatografía
(procedimiento 20, el eluyente es metanol). Las fracciones que
contienen el producto se reúnen y se concentran. Rendimiento: 146
mg (0,18 mmol, 53% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 3): R_{t} = 4,15 min.
EM-CL (procedimiento 8): R_{t}
= 1,92 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 692,8 (100),
[M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta (ppm) =
0,72-1,23 (m, 22H), 1,37 (s, 9H),
1,38-1,71 (m, 3H), 3,08 (m, 2H),
3,91-4,00 (m, 2H), 4,26 (m, 1H),
4,33-4,42 (m, 2H), 5,07-5,15 (m,
2H), 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,47 (m, 1H),
7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
8,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto de ejemplo
9A
El compuesto de ejemplo 8A (220 mg, 0,27 mmol)
se trata según el procedimiento de trabajo 1 con 2,0 ml de
disolución de TFA. Se obtienen 223 mg de producto bruto del ejemplo
9A (0,27 mmol, cuant.), al que se le hace reaccionar más adelante
sin más purificación.
HPLC (procedimiento 2): R_{t} = 3,80.
EM-CL (procedimiento 11):
R_{t} = 2,54 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 592,4 (2)
[M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta (ppm) =
0,73-1,11 (m, 13H), 1,22-1,74 (m,
12H), 3,11 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,25
(m, 1H), 4,38 (dd, J = 7,8, J = 8,6 Hz, 1H), 4,64 (dd,
J = 7,8, J = 13,7 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 12,7
Hz, 1H), 5,13 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,58 (m,
1H), 8,07 (m, 2H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,39 (d,
J = 7,6 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
\newpage
Compuesto de ejemplo
10A
El compuesto de ejemplo 9A (223 mg, 0,27 mmol) y
N-(terc-butoxicarbonil)-(3R)-3-hidroxi-L-leucina
(89 mg, 0,33 mmol, 1,22 equivalentes) se disuelven en DMF (6 ml) y
la disolución se enfría hasta -20ºC. Se añaden
4-metilmorfolina (150 \mul, 1,36 mmol, 5
equivalentes) y HATU (165 mg, 0,44 mmol, 1,6 equivalentes) y la
mezcla se agita 16 h a temperatura ambiente. Luego, la mezcla
completa se añade a una columna de cromatografía en gel y se
purifica por cromatografía, (procedimiento 20, el eluyente es
metanol). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y se
concentran. Rendimiento: 188 mg (0,20 mmol, 74% d. t.) del compuesto
del título.
HPLC (procedimiento 3): R_{t} = 4,24 min.
EM-CL (procedimiento 9): R_{t}
= 1,99 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 821,9 (100)
[M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta (ppm) =
0,71-0,90 (m, 15H), 1,00 (m, 1H), 1,10 (d, J
= 6,4 Hz, 3H), 1,24-1,26 (m, 3H), 1,38 (s, 9H),
1,42-1,71 (m, 6H), 3,06-3,17 (m,
3H), 3,45 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,26
(m, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
5,07-5,15 (m, 2H), 5,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,35 (m, 5H), 7,46 (m, 1H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,89
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,35
(d, J = 7,6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto de ejemplo
11A
El compuesto de ejemplo 10A (100 mg, 0,11 mmol)
se disuelve en ácido acético glacial (4,3 ml), se añade 10% de
paladio sobre carbón activo (22 mg) y la mezcla se hidrogena a
presión normal 2 h a temperatura ambiente. Se separa por filtración
del catalizador y el filtrado se liofiliza. El producto bruto se
purifica por cromatografía (procedimiento 17). Las fracciones que
contienen el producto se reúnen y se liofilizan. Se obtienen 58 mg
(60 \mumol, 55% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 3): R_{t} = 3,75 min.
EM-CL (procedimiento 9): R_{t}
= 1,80 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 731,8 (100)
[M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto de ejemplo
12A
Se sintetiza ácido
(3S)-3-hidroxiaspártico según
el procedimiento de G. Cardillo, L. Gentilucci, A. Tolomelli, C.
Tomasini, Synlett 1999, 1727-1730, y se hace
reaccionar análogamente a P. G. Mattingly, M. J. Miller, J. Org.
Chem. 1983, 48, 3556-3559, usando radiación
microondas en un reactor cerrado para dar clorhidrato de ácido
(2S,3S)-2-amino-3-hidroxi-4-metoxi-4-oxobutírico.
Se disuelve en DMF (9 ml) clorhidrato de ácido
(2S,3S)-2-amino-3-hidroxi-4-metoxi-4-oxobutírico
(447 mg, 2,24 mmol). La disolución se enfría hasta 0ºC, se añaden
éster de
Boc-glicin-N-hidroxisuccinimida
(763 mg, 2,91 mmol, 1,3 equivalentes), DMAP (14 mg, 0,11 mmol, 0,05
equivalentes) y finalmente DIEA (1170 \mul, 6,72 mmol, 3
equivalentes). La mezcla se deja calentar lentamente hasta
temperatura ambiente y luego se agita 2 h más. La mezcla se
acidifica con ácido acético glacial, se mezcla con acetonitrilo y se
somete a cromatografía en Sephadex LH 20 (procedimiento 20). Las
fracciones que contienen el producto se reúnen, se concentran y de
nuevo se someten a cromatografía (procedimiento 21). Las fracciones
que contienen el producto se reúnen y se liofilizan. Al producto
obtenido (761 mg, cuant.) se le hace reaccionar más adelante sin más
purificación. Para fines analíticos se obtiene una muestra pura
mediante HPLC (procedimiento 19).
HPLC (procedimiento 3): R_{t} = 3,15 min
EM-CL (procedimiento 8): R_{t}
= 1,17 min, EM (ESIPOS) = 321,2 [M+H]^{+}.
[\alpha]^{20}_{Na} = + 39º (c =
0,55, MeOH).
RMN ^{1}H (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta (ppm) = 1,40 (s, 9H),
3,49-3,60 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,29 (m, 1H), 4,73
(d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,49 (d, J = 6,99
Hz, 1H).
RMN ^{13}C (d_{6}-acetona,
126 MHz, DEPT) \delta (ppm) = 28,5 (CH_{3}), 42,2 (CH_{2}),
51,8 (CH_{3}), 53,7 (CH), 56,0 (CH), 79,2 (cuat), 169,6 (cuat),
169,7 (cuat), 172,8 (cuat), 173,8 (cuat).
EM-HR-TOF
(procedimiento 14): C_{12}H_{22}N_{2}O_{8}
[M+H]^{+} calc.: 321,1298, hall.: 321,1299.
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Compuesto de ejemplo
13A
El compuesto de ejemplo 12A (353 mg, 1,10 mmol)
se disuelve en amoniaco acuoso al 25% (1,70 ml) y la mezcla se
agita a TA durante aproximadamente 2 h. Tan pronto como la reacción
se completa (detección con HPLC, procedimiento 3), se concentra a
vacío de bomba de aceite a sequedad y el residuo se purifica con
HPLC (procedimiento 17). Las fracciones que contienen el producto
se reúnen y se liofilizan. Rendimiento: 172 mg (51% d. t.) del
compuesto del título como sólido incoloros.
HPLC (procedimiento 3): R_{t} = 2,70 min.
EM-CL (procedimiento 11):
R_{t} = 2,21 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 306 (70)
[M+H]^{+}.
Compuesto de ejemplo
14A
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El compuesto de ejemplo se sintetiza según el
procedimiento de Belokon (Y. N. Belokon, K. A. Kochetkov, N. S.
Ikonnikov, T. V. Strelkova, S. R. Harutyunyan, A. S. Saghiyan,
Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 481-485).
EM-CL (procedimiento 12):
R_{t} = 0,41 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 182,1 (100)
[M+H]^{+}.
[\alpha]^{20}_{Na} = -21º (c
= 0,1, MeOH). Lit (D. Alker, G. Hamblett, L. M. Harwood, S. M.
Robertson, D. J. Watkin, C. E. Williams, Tetrahedron 1998, 54,
6089-6098.): [\alpha]^{22}_{Na} = -20º
(c = 0,8, MeOH).
RMN ^{1}H (400 MHz, D_{2}O) \delta (ppm) =
3,84 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 4,5 Hz, 1H),
7,30-7,36 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto de ejemplo
15A
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El compuesto de ejemplo 14A (0,5 g, 2,76 mmol)
se recoge en 1,4-dioxano-agua (2+1,
9 ml) y se mezcla con trietilamina (500 \mul, 3,59 mmol, 1,3
equivalentes) y dicarbonato de di-terc-butilo (660 mg, 3,04
mmol, 1,3 equivalentes). La mezcla se agita 16 h a temperatura
ambiente y luego se detiene con ácido cítrico 1 M. Se extrae con
varias partes acetato de etilo hasta que en la fase acuosa ya no
puede detectarse ningún producto por HPLC (procedimiento 3). Las
fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se
concentran. En el residuo se obtienen 759 mg (2,70 mmol, 98% d. t.)
del compuesto del título como aceite incoloro.
HPLC (procedimiento 3): R_{t} = 3,89 min.
EM-CL (procedimiento 8): R_{t}
= 1,87 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 282,3 (40)
[M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta (ppm) = 1,27 (s, 9H,
COC(CH_{3})_{3}), 4,21 (m, 1H), 5,09 (s,
1H), 6,30 (d, J = 9,8 Hz, 7,22-7,34 (m,
5H).
HPLC quiral (procedimiento 7): e.e. 94,1%.
\newpage
Compuesto de ejemplo
16A
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El compuesto de ejemplo 16A (331 mg, 1,11 mmol)
se disuelve en diclorometano-metanol (5+1, 12 ml),
se enfría hasta 0ºC y se añade gota a gota trimetilsilildiazometano
(2 M en THF, 1,66 ml, 3,32 mmol, 3 equivalentes). A 0ºC, la mezcla
se agita 30 min más y luego se mezcla con algunas gotas de TFA hasta
la decoloración. El disolvente se separa por destilación, como
residuo queda el compuesto del título (345 mg, 95% de pureza según
HPLC) en rendimiento cuantitativo como aceite amarillento.
HPLC (procedimiento 3): R_{t} = 4,26 min.
EM-CL (procedimiento 8): R_{t}
= 2,11 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 296,3 (50)
[M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta (ppm) = 1,27 (s, 9H,
COC(CH_{3})_{3}), 3,60 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,31 (dd, J = 3,8, J = 9,3 Hz, 1H),
5,03 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,68 (s a, 1H), 6,62 (d, J
= 9,1 Hz, 1H), 7,23-7,34 (m, 5H).
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Compuesto de ejemplo
17A
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El compuesto de ejemplo 16A (345 mg, 1,17 mmol)
se disuelve en TFA al 30% en diclorometano (10 ml) y se agita 15
min a TA. Luego, el disolvente se separa por destilación. El residuo
se seca a vacío de bomba de aceite hasta constancia de peso.
Rendimiento: 401 mg (cuant.) como aceite amarillo que se utiliza sin
más purificación en la siguiente etapa.
HPLC (procedimiento 3): R_{t} = 2,51 min.
EM-CL (procedimiento 8): R_{t}
= 0,30 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 196,1 (20)
[M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto de ejemplo
18A
Se disuelven
N^{2}-(benciloxicarbonil)-D-leucina
(BACHEM Cat No z13351.) (6,37 g, 24 mmol) y
L-leucinato de metilo (3,49 g, 24 mmol, 1 eq.) a
0ºC en DMF (75 ml), luego se añaden NMM (5,28 ml, 48 mmol, 2 eq.) y
HATU (13,69 g, 36 mmol, 1,5.eq.). La mezcla se agita tres horas a
temperatura ambiente. Se mezcla con MTBE y disolución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y se extrae. La fase acuosa se vuelve a
extraer con una segunda parte de MTBE, las fases orgánicas reunidas
se lavan luego con ácido cítrico 1 M, así como de nuevo con
disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secan sobre
sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacío. El residuo se
purifica por cromatografía en dos partes (Biotage 40M,
ciclohexano/acetato de etilo 3+1). Las fracciones que contienen el
producto se reúnen y se liofilizan. Rendimiento: 7,85 g (80% d. t.)
del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 3): R_{t} = 4,82 min.
EM-CL (procedimiento 8): R_{t}
= 2,65 min; EM (ESIpos.): m/z (%) = 393 (100)
[M+H]^{+}.
[\alpha]^{20}_{Na} = -5,2º
(c = 0,52, MeOH).
RMN ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 8 (ppm) =
0,77-0,92 (m, 12H), 1,31-1,66 (m,
6H), 3,60 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,02 (s, 2H),
7,25-7,38 (m, 6H), 8,23 (d, 1H).
RMN ^{13}C (126 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta (ppm) = 21,1
(CH_{3}), 21,5 (CH_{3}), 22,8 (CH_{3}), 22,9 (CH_{3}), 24,2
(CH), 41,0 (CH_{2}), 50,0 (CH), 51,8 (CH_{3}, OCH_{3}),
52,9 (CH), 65,3 (CH_{2}, OCH_{2}Ph), 127,6 (CH,
ar-C), 127,7 (CH, ar-C), 128,3 (CH,
ar-C), 137,1 ((C cuat, ar-C), 155,8
(C cuat, NCOC(CH_{3})_{3}), 172,4 (C cuat,
C=O), 172,9 (C cuat, C=O).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto de ejemplo
19A
El compuesto de ejemplo 18A (7,70 g, 19,62 mmol)
se recoge en 200 ml de THF/agua (3+1), se enfría hasta 0ºC y se
mezcla con hidróxido de litio monohidratado (1,65 g, 39,24 mmol, 2
eq.). Se deja agitar a 0ºC hasta que según el control por HPLC
(procedimiento 3) la reacción ha transcurrido completamente
(aproximadamente 45 min). La mayor parte del THF se separa por
destilación a vacío, luego se ajusta mediante adición de ácido
cítrico a aproximadamente pH 4 y se extrae con 2 partes de acetato
de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de
sodio, se filtran y se concentran. El producto se obtiene como
sustancia amorfa incolora con un rendimiento de 6,87 g (89% d. t.)
del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 3): R_{t} = 4,45 min.
EM-CL (procedimiento 8): R_{t}
= 2,39 min, EM (ESIpos.) m/z (%) = 379 (100) [M+H]^{+}, 757
(40) [2M+H]^{+}.
[\alpha]^{20}_{Na} = +4,7º
(c = 0,50, MeOH).
RMN ^{1}H (300
MHz,d_{6}-DMSO) \delta (ppm) =
0,77-0,92 (m, 12H), 1,34-1,68 (m,
6H), 4,04-4,26 (m, 2H), 5,02 (s, 2H),
7,25-7,38 (m, 6H), 8,12 (d, 1H), 12,50 (s a,
1H).
EM-HR-TOF
(procedimiento 14): C_{20}H_{31}N_{2}O_{5}
[M+H]^{+} calc. 379,2228 , hall. 379,2216.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto de ejemplo
20A
El compuesto de ejemplo 19A (550 mg, 1,45 mmol)
y el compuesto de ejemplo 17A (449 mg, 1,45 mmol, 1 equivalente) se
disuelven en DMF (12 ml) a 0ºC. Luego se añade
4-metilmorfolina (320 \mul, 2,9 mmol, 2
equivalentes) y HATU (663 mg, 1,74 mmol, 1,2 equivalentes) y se
agita 15 min a 0ºC. A continuación se añade más
4-metilmorfolina (160 \mul, 1,45 mmol, 1
equivalente) y se agita durante 16 h a TA. Luego se extrae mediante
agitación entre acetato de etilo e hidrogenocarbonato de sodio
conc., la fase orgánica se lava con ácido cítrico 0,5 M y de nuevo
con hidrogenocarbonato de sodio conc., se seca sobre sulfato de
sodio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía
(procedimiento 17). Las fracciones que contienen el producto se
reúnen y se liofilizan. Rendimiento: 626 mg (1,13 mmol, 78% d. t.)
del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 3): R_{t} = 4,69 min.
EM-CL (procedimiento 8): R_{t}
= 2,58 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 556,5 (100)
[M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta (ppm) =
0,76-0,88 (m, 12H), 1,23-1,60 (m,
6H), 3,54 (s, 3H, OCH_{3}), 4,06-4,11 (m,
1H), 4,43 (dd, J = 8,3, J = 14,9 Hz, 1H), 4,52 (dd,
J = 4,1, J = 7,7 Hz, 1H), 5,02-5,06
(m, 3H), 5,87 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,20-7,40
(m, 11H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5
Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto de ejemplo
21A
El compuesto de ejemplo 20A (650 mg, 1,17 mmol)
se disuelve bajo argón en THF-agua (2+1, 30 ml). A
0ºC se añade gota a gota una disolución acuosa de hidróxido de
litio (57 mg, 2,40 mmol, 4 equivalentes en 8,65 ml agua). Después
de 45 min, la reacción ha transcurrido completamente (HPLC,
procedimiento 1). Se mezcla con ácido acético glacial y se
concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía
(procedimiento 16). Las fracciones que contienen el producto se
reúnen y se liofilizan. Rendimiento: 618 mg (98% d. t.) del
compuesto del título.
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 2,44 min.
EM-CL (procedimiento 13) R_{t}
= 6,04; EM (ESIpos) m/z (%) = 542,5 (100) [M+H]^{+}, 183,8
(80) [2M+H]^{+}; EM (ESIneg) m/z (%) = 540,4 (40)
[M-H]^{-}; 1081,70 (100)
[2M-H]^{-}.
Compuesto de ejemplo
22A
El compuesto de ejemplo 21A (150 mg, 277
\mumol) y 2-(trimetilsilil)etanol (790 \mul, 5,54 mmol,
20 equivalentes) y algo de tamiz molecular de 4 \ring{A} se
disuelven en diclorometano seco (3,0 ml) y se agitan aproximadamente
1 h a -30ºC. Luego se añaden DCC (114 mg, 553 moles, 2
equivalentes) y DMAP (34 mg, 277 \mumol, 1 equivalente) y la
mezcla se agita durante la noche y así se deja llegar lentamente
hasta temperatura ambiente. Luego, la mezcla se concentra a vacío y
se somete a cromatografía (procedimiento 16). Las fracciones que
contienen el producto se reúnen y se liofilizan. Rendimiento: 108
mg, 60% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,14 min.
EM-CL (procedimiento 10):
R_{t} = 2,97 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 642,3 (100)
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto de ejemplo
23A
El compuesto de ejemplo 22A (104 mg, 162
\mumol) y
N^{2}-(terc-butoxicarbonil)-O^{3}-terc-butil-L-serina
(47 mg, 178 \mumol, 1,1 equivalentes) se disuelven en
diclorometano (2,0 ml) y se añade algo de tamiz molecular de 4
\ring{A}. Luego se añaden DCC (70 mg, 340 moles, 2,1 equivalentes)
y DMAP (23 mg, 194 \mumol, 1,2 equivalentes) y la mezcla se agita
durante la noche y así se deja llegar lentamente hasta temperatura
ambiente. Luego, la mezcla se concentra a vacío y se somete a
cromatografía (procedimiento 16). Las fracciones que contienen el
producto se reúnen y se liofilizan. Rendimiento: 120 mg (84% d. t.)
del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,49 min.
EM-CL (procedimiento 10):
R_{t} = 3,38 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 885,6 (100)
[M+H]^{+}.
EM-HR-TOF
(procedimiento 14): C_{46}H_{73}N_{4}O_{11}Si calc.
885,5040, hall. 885,5031 [M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto de ejemplo
24A
El compuesto de ejemplo 23A (117 mg, 132
\mumol) se disuelve en diclorometano (3 ml). Se añade TFA al 15%
en diclorometano (20 ml), después de 10 min se concentra a sequedad.
El residuo se purifica por cromatografía (pro-
cedimiento 16). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y se liofilizan. Rendimiento: 100 mg (83% d. t.).
cedimiento 16). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y se liofilizan. Rendimiento: 100 mg (83% d. t.).
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 2,40 min.
EM-CL (procedimiento 10):
R_{t} = 2,28 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 785,4 (100)
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto de ejemplo
25A
El compuesto de ejemplo 24A (96 mg, 107
\mumol) y el compuesto de ejemplo 13A (33 mg, 107 \mumol, 1
equivalente) se disuelven en DMF (2,0 ml) y se enfrían hasta -30ºC.
Se añaden HATU (122 mg, 320 \mumol, 3 equivalentes) y
4-metilmorfolina (86 mg, 854 \mumol, 8
equivalentes), luego la mezcla se deja calentar lentamente hasta
aproximadamente 4ºC y se deja reposar durante 12 h a esta
temperatura. La disolución de reacción bruta se somete a
cromatografía (procedimiento 15), las fracciones que contienen el
producto se reúnen y se liofilizan. Rendimiento: 92 mg (89% d. t.)
del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,22 min.
EM-CL (procedimiento 9): R_{t}
= 3,21 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 1072,6 (100) [M+H]^{+};
EM (ESIneg): m/z (%) = 1070,5 (100) [M-H].
EM-HR-TOF
(procedimiento 14): C_{52}H_{82}N_{7}O_{15}Si calc.
1072,5633, hall. 1072,5667 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto de ejemplo
26A
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de ejemplo 25A (90 mg, 84 \mumol)
se disuelve en diclorometano (3,0 ml). Se añade TFA al 15% en
diclorometano (20 ml), después de 10 min se concentra a sequedad. El
residuo se purifica por cromatografía (procedimiento 16). Las
fracciones que contienen el producto se reúnen y se liofilizan.
Rendimiento: 73 mg (80% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 2,65 min.
EM-CL (procedimiento 10):
R_{t} = 2,13 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 972,6 (100)
[M+H]^{+}; EM (ESIneg): m/z (%) = 970,7 (100)
[M-H].
EM-HR-TOF
(procedimiento 14): C_{47}H_{74}N_{7}O_{13}Si calc.
972,5109, hall. 972,5103 [M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto de ejemplo
27A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de ejemplo 26A (10,0 mg, 9,2
\mumol) y el compuesto de ejemplo 11A (8,2 mg, 107 \mumol, 1
equivalente) se disuelven en DMF (0,5 ml) y se enfrían hasta -30ºC.
Se añaden HATU (10,5 mg, 27,6 \mumol, 3 equivalentes) y
4-metilmorfolina (7,5 mg, 74 \mumol, 8
equivalentes), luego la mezcla se deja calentar lentamente hasta
aproximadamente 4ºC y se deja reposar durante 12 h a esta
temperatura. La disolución de reacción bruta se somete a
cromatografía (procedimiento 15), las fracciones que contienen el
producto se reúnen y se liofilizan. Rendimiento: 10,7 mg (65% d.
t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 2,99 min.
EM-CL (procedimiento 9): R_{t}
= 2,40 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 1685,8 (50) [M+H]^{+};
EM (ESIneg): m/z (%) = 1683,8 (50) [M-H], 1728,8
(100) [M+HCOOH].
EM-HR-TOF
(procedimiento 14): C_{80}H_{134}N_{15}O_{22}Si calc.
1684,9592, hall. 1684,9573 [M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto de ejemplo
28A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Procedimiento
A
El compuesto de ejemplo 27A (10 mg, 5,6
\mumol) se disuelve en THF abs. (0,5 ml). Se añade TBAF (17,4 mg,
67 \mumol, 12 equivalentes) y la mezcla se agita 1 h a TA. Según
la analítica por HPLC (procedimiento 1), la reacción está completa,
se detiene con ácido acético glacial (6 \mul), se concentra y se
somete a cromatografía (procedimiento 15). Las fracciones que
contienen el producto se reúnen y se liofilizan. Rendimiento: 2,5 mg
(aproximadamente 69% de pureza, 18% d. t.) del compuesto del
título.
Procedimiento
B
El compuesto 27A (25 mg, 13,9 \mumol) se
disuelve en THF abs. (2,5 ml). Se añade sulfato de sodio (anhidro,
200 mg, 1,4 mmol) y la suspensión se agita 30 min. Se añade
disolución de TBAF (1 M anhidra en THF, 84 \mul, 6 equivalentes)
y se agita 45 minutos a TA. Según la analítica por HPLC
(procedimiento 1), la reacción está completa. Se detiene con ácido
acético glacial (16 \mul), se filtra, se concentra y se somete a
cromatografía (procedimiento 15). Rendimiento: 21 mg (>95% de
pureza, 89% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 6): R_{t} = 2,99 min.
EM-CL (procedimiento 9): R_{t}
= 2,34 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 1585,6 (20) [M+H]^{+};
EM (ESIneg): m/z (%) = 1583,4 (100)
[M-H]^{-}.
EM-HR-TOF
(procedimiento 14): C_{75}H_{12}N_{15}O_{23} calc.
1584,8884, hall. 1584,8843 [M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto de ejemplo
29A
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de ejemplo 28A (2,5 mg, 1,5
\mumol) se hace reaccionar con triisopropilsilano (12,5 \mul) y
agua (2,8 \mul) y se mezcla 0,5 ml de TFA. Luego se agita 1 h a
temperatura ambiente y finalmente el disolvente se extrae a vacío.
El residuo se somete a cromatografía (procedimiento 15). Las
fracciones que contienen el producto se reúnen y se liofilizan.
Rendimiento: 2 mg (82% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 6): R_{t} = 2,00 min.
EM-CL (procedimiento 9): R_{t}
= 1,60 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 714,9 (100) [M+2H]^{2+};
EM (ESIneg) m/z (%) = 1427,7 (100)
[M-H]^{-}.
EM-HR-TOF
(procedimiento 14): C_{66}H_{106}N_{15}O_{20} calc.
1428,7734, hall. 1428,7700 [M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto de ejemplo
30A
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto de ejemplo 29A (1,0 mg, 1,1
\mumol) se disuelve en DMF (0,9 ml) y se enfría hasta -15ºC. Se
añaden HATU (1,2 mg, 3,3 \mumol, 3 equivalentes) y
4-metilmorfolina (11 \mul de una disolución de 100
\mul de 4-metilmorfolina en 0,9 ml de DMF, 8,7
\mumol, 8 equivalentes), luego la mezcla se deja calentar
lentamente hasta aproximadamente 4ºC y se agita durante 3 h a
temperatura ambiente. La disolución de reacción bruta se somete a
cromatografía (procedimiento 15), las fracciones que contienen el
producto se reúnen y se liofilizan. Rendimiento: 1,2 mg (73% d. t.)
del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 2,17 min.
EM-CL (procedimiento 9): R_{t}
= 2,00 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 1410,8 (100) [M+H]^{+};
EM (ESIneg) m/z (%) = 1408,7 (100) [M-H].
EM-HR-TOF
(procedimiento 14): C_{66}H_{104}N_{15}O_{19} calc.
1410,7628, hall. 1410,7639 [M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto de ejemplo
31A
El compuesto de ejemplo 30A (1,0 mg, 0,66
\mumol) se disuelve en dioxano (0,5 ml), se añaden 0,75 ml de TFA
ac. al 0,1% y una punta de espátula de 10% de Pd/C y la mezcla se
hidrogena a presión normal durante 15 min a TA. El producto se
separa por filtración del catalizador, se concentra y se purifica
por cromatografía (procedimiento 15). Rendimiento: 0,6 mg (61% d.
t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 4): R_{t} = 16,31 min. La
identidad del producto de síntesis 31A se confirmó mediante
coinyección con lisobactina auténtica (obtenida según el
procedimiento descrito en el documento WO
2004/099239(A1)).
HPLC (procedimiento 5) R_{t} = 38,10 min. La
identidad del producto de síntesis 31A se confirmó mediante
coinyección con lisobactina auténtica (obtenida según el
procedimiento descrito en el documento WO
2004/099239(A1)).
EM-CL (procedimiento 9): R_{t}
= 1,40 min, EM (ESIpos): m/z (%) = 638,9 (100) [M+2H]^{2+},
1276,8 (5) [M+H]^{+}; EM (ESIneg): m/z (%) = 637,0 (100)
[M-2H]^{2-}, 1274,7 (40)
[M-H]^{-}.
EM-HR-TOF
(procedimiento 14): C_{58}H_{98}N_{15}O_{17} calc.
1276,7260, hall. 1276,7264 [M+H]^{+}.
La actividad in vitro de los compuestos
según la invención puede mostrarse en los siguientes ensayos:
La CIM se determina en la prueba de dilución de
líquido según las normas del NCCLS. Los cultivos durante la noche
de Staphylococcus aureus 133, Entercococcus faecalis
ICB27159 y Streptococcus pneumoniae G9a se incuban con las
sustancias de prueba descritas en una serie de dilución 1:2. La
determinación de la CIM se realiza con un número de células de
10^{5} gérmenes por ml en medio IsoSensitest (empresa Difco,
Irvine/EE.UU.), con excepción de S. pneumoniae que se
prueba en caldo BHI (empresa Difco, Irvine/EE.UU.) con 10% de suero
bovino a un número de células de 10^{6} gérmenes por ml. Los
cultivos se incuban a 37ºC durante 18-24 horas,
S. pneumoniae en presencia de 10% de CO_{2}.
La menor concentración de sustancia en cada caso
a la que ya no se produce crecimiento bacteriano visible se define
como la CIM. Los valores de CIM se especifican en \mug/ml.
No resultaron diferencias significativas en la
actividad fisiológica entre lisobactina preparada de forma
completamente sintética y fermentada.
Claims (19)
1. Procedimiento para preparar depsipéptidos
cíclicos de la siguiente fórmula (1)
en la que R^{1} = H o
CH_{3},
en la que R^{2} = hidrógeno, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-metilo,
heterociclilmetilo de 5 a 7 miembros, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
1-metilprop-1-ilo,
2-metilprop-1-ilo,
2,2-dimetilprop-1-ilo,
1,1-dimetilprop-1-ilo,
1-etil-prop-1-ilo,
1-etil-1-metilprop-1-ilo,
n-butilo,
2-metilbut-1-ilo,
3-metilbut-1-ilo,
1-etilbut-1-ilo,
terc-butilo,
4-metilpent-1-ilo,
n-hexilo, alquenilo o arilo,
pudiendo estar R^{2} sustituido con 0, 1, 2 ó
3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo
constituido por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trimetilsililo,
alquilo, alcoxi, benciloxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, arilo, heteroarilo de 5 a 10
miembros, alquilamino, arilamino, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo
y benciloxicarbonilamino,
en los que arilo y heteroarilo pueden estar
sustituidos por su parte con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno,
hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi y fenilo,
en la que R^{3} = hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4},
o
en la que R^{2} y R^{3} junto con el átomo
de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o un anillo de heterociclilo de 5 a
7 miembros, pudiendo estar el anillo de cicloalquilo y el anillo de
heterociclilo sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por
trifluorometilo, alquilo, alcoxi y alquilcarbonilo,
en la que R^{4} = alquilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros,
arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-carbonilo,
heterociclilcarbonilo de 5 a 7 miembros, arilcarbonilo,
heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros o alquilaminocarbonilo,
pudiendo estar alquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxicarbonilo,
cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, arilcarbonilo,
heteroarilcarbonilo y alquilaminocarbonilo sustituidos con 0, 1, 2 ó
3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo
constituido por halógeno, hidroxi, amino, alquilamino y fenilo,
y
estando alquilcarbonilo sustituido con un
sustituyente amino o alquilamino,
y
pudiendo estar alquilcarbonilo sustituido con 0,
1 ó 2 sustituyentes más seleccionados independientemente entre sí
del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trimetilsililo, alcoxi,
alquiltio, benciloxi, cicloalquilo C_{3}-C_{6},
fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros,
alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino,
arilcarboniloxi, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,
pudiendo estar fenilo y heteroarilo sustituidos
por su parte con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno,
hidroxi, nitro, alquilo, alcoxi y fenilo,
o dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono
en el alquilcarbonilo junto con el átomo de carbono al que están
unidos forman un anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o un anillo de heterociclilo de 5 a
7 miembros,
pudiendo estar el anillo de cicloalquilo y el
anillo de heterociclilo sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por
trifluorometilo, alquilo y alcoxi,
o pudiendo estar el anillo de cicloalquilo
benzocondensado,
en la que R^{5} = hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, ciclopropilo o
ciclopropilmetilo,
o
en la que R^{4} y R^{5} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterociclilo
de 5 a 7 miembros, pudiendo estar el anillo de heterociclilo
sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno,
hidroxi, amino, ciano, alquilo, alcoxi y alquilamino,
mediante ciclación intramolecular de un
compuesto de la siguiente fórmula (II)
en la que R^{1} a R^{5} se
definen como
previamente,
en la que X = OH, un éster activo, un
pseudohalógeno o un halógeno, y
en la que PG = H o un grupo protector
adecuado,
y posterior desprotección del producto
intermedio cíclico con formación del depsipéptido cíclico de fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) es un
compuesto de la siguiente fórmula (IIa)
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\vskip1.000000\baselineskip
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en la que X y R^{1} se definen
como en la reivindicación 1, en la que R^{6} = isopropilmetilo,
terc-butilmetilo,
2,2-dimetilbut-1-ilo,
2-etil-2-metilbut-1-ilo,
2,2-dietilbut-1-ilo,
2,2-dimetilpent-1-ilo,
3-piridilmetilo,
4-trifluorometil-3-piridilmetilo,
bencilo o
trimetilsililmetilo,
en la que R^{7} = isopropilmetilo,
terc-butilmetilo,
2,2-dimetilbut-1-ilo,
2-etil-2-metilbut-1-ilo,
2,2-dietilbut-1-ilo,
2,2-dimetilpent-1-ilo,
trimetilsililmetilo o bencilo, y
en la que PG = H o un grupo protector
adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque
R^{6} = isopropilmetilo,
terc-butilmetilo o 3-piridilmetilo, y
R^{7} = isopropilmetilo,
terc-butilmetilo o trimetilsililmetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque R^{6} = R^{7} = isopropilmetilo.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque X = OH.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R^{1} =
CH_{3}.
\newpage
7. Procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado por la preparación del compuesto de fórmula
(II) mediante acoplamiento de un compuesto de la siguiente fórmula
(III) con un compuesto de la siguiente fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1} a R^{5} se
definen como en la reivindicación
1,
en las que Y = OH, un éster activo, un
pseudohalógeno o un halógeno, y
en las que PG = H o un grupo protector
adecuado,
y eventualmente desprotección parcial o completa
del producto intermedio, así como eventualmente conversión del
grupo carboxilo de la
3-hidroxi-fenilalanina en un grupo
de fórmula -C(=O)X en la que X se define como en la
reivindicación 1.
\newpage
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque el compuesto de fórmula (III) es un
compuesto de la siguiente fórmula (IIIa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{6} y R^{7} se
definen como en las reivindicaciones 2 a 4,
y
en la que PG = H o un grupo protector
adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado por la preparación del compuesto de fórmula
(III) mediante acoplamiento de un compuesto de la siguiente fórmula
(V) con un compuesto de la siguiente fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{2} a R^{5} se
definen como en la reivindicación
1,
en las que Z = OH, un éster activo, un
pseudohalógeno o un halógeno, y
en las que PG = H o un grupo protector
adecuado,
y eventualmente la desprotección parcial o
completa del producto intermedio.
\newpage
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque el compuesto de fórmula (V) es un
compuesto de la siguiente fórmula (Va)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{6} y R^{7} se
definen como en las reivindicaciones 2 a 4,
y
en la que PG = H o un grupo protector
adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto de la siguiente fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} a R^{5} se
definen como en la reivindicación 1,
y
en la que PG = H o un grupo protector
adecuado.
\newpage
12. Compuesto según la reivindicación 11, con la
siguiente fórmula (IIIa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{6} y R^{7} se
definen como en las reivindicaciones 2 a 4,
y
en la que PG = H o un grupo protector
adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto según la reivindicación 12, con la
siguiente fórmula (IIIb)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
14. Procedimiento para preparar un compuesto
según la reivindicación 11 que presenta el acoplamiento de un
compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{2} a R^{5} se
definen como en la reivindicación
1,
en las que Z = OH, un éster activo, un
pseudohalógeno o un halógeno, y
en las que PG = H o un grupo protector
adecuado,
y eventualmente la desprotección parcial o
completa del producto intermedio.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuesto de la siguiente fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z = OH, un éster activo,
un pseudohalógeno o un halógeno,
y
en la que PG = H o un grupo protector
adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuesto según la reivindicación 15 con la
siguiente fórmula (VIa)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
17. Procedimiento para preparar un compuesto
según la reivindicación 15 que presenta el acoplamiento de un
compuesto de la siguiente fórmula (VII) con un compuesto de la
siguiente fórmula (VIII)
en las que PG = H o un grupo
protector
adecuado
y eventualmente la desprotección completa o
parcial del producto intermedio.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Procedimiento según la reivindicación 17,
caracterizado porque el compuesto de fórmula (VII) es un
compuesto de la siguiente fórmula (VIIa)
19. Procedimiento según la reivindicación 17 ó
18, caracterizado porque el compuesto de fórmula (VIII) es
un compuesto de la siguiente fórmula (VIIIa)
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