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ES2337793T3 - Formulaciones farmaceuticas que contienen sustancias saborizantes con propiedades farmaceuticas mejoradas. - Google Patents

Formulaciones farmaceuticas que contienen sustancias saborizantes con propiedades farmaceuticas mejoradas. Download PDF

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ES2337793T3
ES2337793T3 ES04791080T ES04791080T ES2337793T3 ES 2337793 T3 ES2337793 T3 ES 2337793T3 ES 04791080 T ES04791080 T ES 04791080T ES 04791080 T ES04791080 T ES 04791080T ES 2337793 T3 ES2337793 T3 ES 2337793T3
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ES
Spain
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flavoring
silicon dioxide
high dispersion
weight
tablets
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES04791080T
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English (en)
Inventor
Patrick Bosche
Sabine Bongaerts
Venkata-Rangarao Kanikanti
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Animal Health GmbH
Original Assignee
Bayer Animal Health GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Formulación farmacéutica sólida que contiene: - un antibiótico de quinolona como principio activo farmacéutico, - de 4 a 20% en peso, respecto al peso total de la formulación acabada, de una sustancia aromatizante y/o sustancia saborizante, siendo la sustancia saborizante o aromatizante una mezcla de proteínas, grasas e hidratos de carbono; y - de 1,5 a 15% en peso de dióxido de silicio de alta dispersión, respecto al peso total de la formulación acabada, presentándose el dióxido de silicio de alta dispersión y la sustancia saborizante o aromatizante en una relación en peso de 1:4 a 1:1.

Description

Formulaciones farmacéuticas que contienen sustancias saborizantes con propiedades farmacéuticas mejoradas.
La invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen sustancias saborizantes con propiedades farmacéuticas mejoradas así como a procedimientos para su preparación.
El uso de sustancias aromatizantes en formulaciones farmacéuticas se está haciendo cada vez más importante en el sector de la veterinaria. Las sustancias aromatizantes deben facilitar la administración de formas farmacéuticas sólidas a animales, por ejemplo perros o gatos. Las sustancias aromatizantes presentes en el mercado como, por ejemplo, Trigarol Bayopal P® (Haarmann und Reimer GmbH, Holzminden, Alemania) o aroma cárnico artificial (Pharma Chemie, Syracuse, Nebraska, EE.UU.) tienen una influencia negativa sobre las propiedades farmacéuticas de los comprimidos. Así, por ejemplo, reducen la dureza de los comprimidos (determinación de la dureza de los comprimidos descrita, por ejemplo, en Bauer, Kurt H.; Frömming, Karl-Heinz; Führer, Claus: "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie", 6ª edición revisada y corregida, 1999) o influyen negativamente en la estabilidad de los comprimidos por una liberación o dureza de comprimidos empeorada. Por estas modificaciones, resultan desventajas para la calidad del producto farmacéutico.
Botzolakis, Harris y Nesbitt describen en Pharm. Res. (5, Nº 10, supl. S253, 1988) y en los documentos EP-A-0345787 o US 04910023 formulaciones con principios activos de mal sabor y procedimientos para su preparación. A este respecto, se suspenden principios activos higroscópicos de mal sabor en agua y se secan en combinación con dióxido de silicio de alta dispersión. De este modo, se obtienen comprimidos de buen sabor y menos higroscópicos.
Los requisitos para una formulación farmacéutica sólida adecuada para administración a animales son numerosos:
-
buena aceptación por los animales, en el mejor caso toma voluntaria,
-
buena estabilidad al almacenamiento, particularmente baja tendencia a la captación de agua,
-
buenas propiedades mecánicas, particularmente dureza de comprimidos,
-
buenas propiedades de disgregación y liberación.
\vskip1.000000\baselineskip
La aceptación elevada puede alcanzarse mediante la adición de sustancias aromatizantes y saborizantes. A este respecto, existía hasta ahora el problema de que estas sustancias aromatizantes empeoraran las propiedades farmacéuticas de las correspondientes formulaciones sólidas.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que mediante la adición de cantidades comparativamente altas de dióxido de silicio de alta dispersión, pueden reducirse o equilibrarse totalmente las influencias desventajosas de las sustancias saborizantes o aromatizantes y se obtienen formulaciones farmacéuticas sólidas que presentan en todos los criterios anteriormente citados buenas o muy buenas propiedades. A este respecto, es destacable que el dióxido de silicio de alta dispersión apenas influye en el efecto de las sustancias saborizantes o aromatizantes, aunque se propone en el estado de la técnica para enmascarar el sabor.
La invención se refiere por tanto a formulaciones farmacéuticas sólidas que contienen un principio activo farmacéutico, una sustancia saborizante y al menos un 1,5% en peso de dióxido de silicio de alta dispersión respecto al peso total de la formulación acabada.
Las formulaciones farmacéuticas según la invención contienen habitualmente el principio activo farmacéutico en una cantidad de 0,001-90% en peso.
Se tienen en cuenta generalmente todos los principios activos farmacéuticos habituales en veterinaria. Se citan como ejemplos: antibióticos de quinolona.
Se describen inhibidores de quinolona, entre otros, en los siguientes documentos: US 4.670.444 (Bayer AG), US 4.472.405 (Riker Labs), US 4.730.000 (Abbott), US 4.861 779 (Pfizer), US 4.382.892 (Daiichi), US 4.704.459 (Toyama), se citan como ejemplos concretos de antibióticos de quinolona: ciprofloxacino, enrofloxacino, ibafloxacino, sarafloxacino, difloxacino, binfloxacino, danofloxacino, marbofloxacino, benofloxacino, ofloxacino, orbifloxacino, tosufloxacino, temafloxacino, ácido pipemídico, norfloxacino, pefloxacino, ofloxacino y fleroxacino. Además, se citan como antibióticos de quinolona adecuados los compuestos descritos en el documento WO 97/31001, particularmente pradofloxacino (ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7-((1S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico) de fórmula
1
Se representan antibióticos de quinolona preferidos en general mediante las fórmulas (I) y (II)
2
en las que
A
representa nitrógeno o =C-R^{4},
R^{4}
representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, nitro o metilo,
B
representa
3
y
R^{5}
representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ramificado o no ramificado, que puede estar eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo o metoxilo,
R^{6}
representa hidrógeno, metilo o fenilo,
R^{7}
representa hidrógeno o metilo,
R^{8}
representa amino, alquilamino o dialquilamino de 1 ó 2 átomos de carbono en el grupo alquilo, aminometilo, alquilaminometilo o dialquilaminometilo de 1 ó 2 átomos de carbono en el grupo alquilo,
R^{1}
representa un resto alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, vinilo, metoxilo, 4-fluorofenilo o metilamino,
R^{2}
representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, así como ciclohexilo, bencilo, 2-oxopropilo, fenacilo, así como etoxicarbonilmetilo,
R^{3}
representa hidrógeno, metilo o etilo,
Z
representa oxígeno, nitrógeno sustituido con metilo o fenilo, así como -CH_{2}-,
\quad
y sus sales farmacéuticamente utilizables.
Se prefieren como principios activos ácidos quinolonocarboxílicos y sus derivados de fórmula (Ia)
4
en la que
B
representa
5
y
A, R^{2}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado anteriormente dado.
Se prefieren especialmente como principios activos ácidos quinolonocarboxílicos y sus derivados de fórmula (Ia)
6
en la que
R^{2}
representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, así como bencilo, 2-oxopropilo, fenacilo, así como etoxicarbonilmetilo,
B
representa
7
R^{5}
representa hidrógeno, metilo o etilo,
R^{6}
representa hidrógeno o metilo,
R^{7}
representa hidrógeno o metilo y
A
tiene el significado anteriormente dado.
Se citan particularmente como principios activos los siguientes ácidos quinolonocarboxílicos y sus derivados:
Ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)quinolin-3-carboxílico (ciprofloxacino), ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-metil-1-piperazinil)quinolin-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-etil-1-piperazinil)quinolin-3-carboxílico (enrofloxacino), ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-metil-1-piperazinil)quinolin-3-carboxílico, ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)quinolin-3-carboxílico, ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxílico, ácido 9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido-[1,2,3-de]1,4-benzoxazin-6-carboxílico y sus sales farmacéuticamente utilizables, así como los ésteres metílico y etílico de estos compuestos.
Se prefiere muy especialmente utilizar enrofloxacino y pradofloxacino así como sus sales farmacéuticamente utilizables.
Se citan como sales farmacéuticamente utilizables sales de adición de ácido fisiológicamente compatibles así como sales con bases. Las sales son conocidas o pueden prepararse análogamente a procedimientos conocidos.
Se citan como ácidos, por ejemplo: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácidos orgánicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido láctico, ácido málico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido maleico y ácido embónico.
Se citan preferiblemente ácido clorhídrico, ácido acético, ácido láctico y ácido embónico.
Son sales y bases, por ejemplo, las sales alcalinas, alcalinotérreas, de plata y guanidinio de los ácidos carboxílicos subyacentes. Se citan, por ejemplo, como bases adecuadas bases inorgánicas como NaOH, KOH, Ca(OH)_{2}, amoniaco, bases orgánicas como aminas como monoalquilaminas, dialquilaminas y trialquilaminas, aminas sustituidas como etanolamina, aminas cíclicas como morfolina y piperazina, aminoácidos básicos como arginina, lisina, colina y N-metilglucamina.
Se prefieren las siguientes bases: NaOH, KOH, etanolamina, lisina y N-metilglucamina.
Se prefieren especialmente las siguientes bases: NaOH y KOH.
Pueden utilizarse igualmente solvatos farmacéuticamente aceptables, particularmente hidratos de los principios activos o de las sales, etc.
Los principios activos son conocidos o pueden prepararse análogamente a procedimientos conocidos.
En el caso de las sustancias saborizantes o aromatizantes utilizadas según la invención, se trata de mezclas de proteínas, grasas e hidratos de carbono que se procesan especialmente. Se citan particularmente Trigarol Bayopal P® de la compañía Haarmann & Reimer, así como Artificial Beef Flavor® (aroma cárnico artificial) de la compañía Pharma Chemie (Syracuse, Nebraska, EE.UU.). Se utilizan en las formulaciones farmacéuticas según la invención las sustancias saborizantes o aromatizantes en una cantidad de 1-40% en peso respecto al peso total de la formulación acabada, preferiblemente 2,5-30% en peso, particularmente 4-20% en peso.
El dióxido de silicio de alta dispersión se describe, por ejemplo, en la Farmacopea Europea (Ph. Eur., sílice coloidal anhidra) o en la Farmacopea Estadounidense (USP, dióxido de silicio coloidal). Son productos comerciales, por ejemplo, Aerosil (Degussa), Dissolvurol o Entero-Teknosal.
Las formulaciones farmacéuticas sólidas según la invención contienen al menos 1,5% en peso de dióxido de silicio de alta dispersión respecto al peso total de la formulación acabada, contienen preferiblemente al menos 2,5% en peso, con especial preferencia al menos 4% en peso, de dióxido de silicio de alta dispersión respecto al peso total de la formulación acabada. Habitualmente, las formulaciones farmacéuticas sólidas según la invención contienen no más de 15% en peso, preferiblemente no más de 10% en peso de dióxido de silicio de alta dispersión. En el marco de los límites dados anteriormente, se ha mostrado como especialmente ventajoso procesar el dióxido de silicio de alta dispersión en relaciones en peso de 1:4 a 1:1 de dióxido de silicio de alta dispersión a sustancia aromatizante.
Además, se ha encontrado un procedimiento para la preparación de las formulaciones farmacéuticas sólidas según la invención en el que se granula la sustancia saborizante con el dióxido de silicio de alta dispersión así como uno o varios principios activos y coadyuvantes farmacéuticos habituales. Para el procedimiento de preparación según la invención, se tienen en cuenta las siguientes variantes.
-
Adición de la sustancia saborizante y del dióxido de silicio de alta dispersión la postmezcla (es decir, a un gránulo compuesto por los demás ingredientes), mezclado de los componentes sólidos, eventualmente después de tamizado por ejemplo por un tamiz de 0,5-2 mm de anchura de malla, en un recipiente adecuado durante 2-30 minutos,
-
granulación acuosa de la sustancia saborizante con el dióxido de silicio de alta dispersión usando soluciones aglutinantes compuestas por agua con, por ejemplo, almidones (almidón de maíz, almidón de arroz, almidón de trigo, almidón de patata), almidones modificados (almidón preaglutinado, hidroxietilalmidón), gelatina, tragacanto, derivados de celulosa (metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio) o polivinilpirrolidona, adición de este gránulo a la postmezcla (es decir, a un gránulo compuesto por los demás ingredientes) o a la granulación adicional,
-
granulación alcohólica (por ejemplo etanólica) de la sustancia saborizante con el dióxido de silicio de alta dispersión, adición de este gránulo a la postmezcla o a la granulación adicional,
-
granulación de la sustancia saborizante con el dióxido de silicio de alta dispersión usando otro aglutinante, adición de este gránulo a la postmezcla o a la granulación adicional,
-
adición de la sustancia saborizante con el dióxido de silicio altamente dispersado a la granulación del principio activo, eventualmente con adición de coadyvuantes adicionales como, por ejemplo, cargas, coadyuvantes de disgregación o aglutinantes.
La granulación puede realizarse mediante mezclador rápido en forma de granulación húmeda (granulación degradativa) con posterior secado, por ejemplo en secador de lecho fluidificado o secador de estantes a temperaturas de suministro de aire de 40-120ºC o en forma de granulación por aglomeración, por ejemplo en un granulador de lecho fluidificado.
Las formulaciones farmacéuticas según la invención son adecuadas para empleo en veterinaria, por ejemplo, en la ganadería y cría de animales. Pueden administrarse a animales útiles, de cría, de zoológico, de laboratorio, de ensayo y mascotas.
Pertenecen a los animales útiles y de cría mamíferos como, por ejemplo, vacas, caballos, ovejas, cerdos, cabras, camellos, búfalos de agua, asnos, conejos, gamos, renos, animales de peletería como, por ejemplo, visones, chinchillas, mapaches, aves como, por ejemplo, gallinas, gansos, pavos, patos, palomas, así como especies de aves para tenencia en casa y en zoológico. Pertenecen además a ellos los peces útiles y ornamentales.
Pertenecen a los animales de laboratorio y ensayo ratones, ratas, conejillos de Indias, hámsteres dorados, perros y gatos.
Pertenecen a las mascotas perros y gatos.
Son formulaciones farmacéuticas sólidas según la invención preferiblemente comprimidos. Se tienen en cuenta sin embargo también otros preparados sólidos como polvos, premezclas o concentrados, gránulos, pellas, bolos, cápsulas, aerosoles e inhaladores.
Las formulaciones farmacéuticas sólidas según la invención pueden contener otros aditivos y coadyuvantes farmacéuticamente compatibles como, por ejemplo vehículos, así como los coadyuvantes indicados a continuación.
Se citan como vehículos todas las sustancias inertes sólidas fisiológicamente compatibles. Sirven como tales sustancias inorgánicas y orgánicas. Son sustancias inorgánicas, por ejemplo, sal común, carbonatos como carbonato de calcio, hidrogenocarbonatos, óxidos de aluminio, sílices, arcillas y fosfatos.
Son sustancias orgánicas, por ejemplo, azúcares, azúcar de la leche, manita, celulosa, nutrientes y piensos como leche en polvo, harinas animales, harinas y granos de cereales y almidones.
Son coadyuvantes antioxidantes como, por ejemplo, ácido ascórbico, tocoferol o colorantes que están admitidos para aplicación a animales y pueden utilizarse disueltos o suspendidos.
Son coadyuvantes adecuados adicionales lubricantes y deslizantes como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, bentonita, sustancias potenciadoras de la disgregación como almidón y derivados de almidón, croscarmelosa de sodio o polivinilpirrolidona reticulada, aglutinantes como, por ejemplo, almidones (almidón de maíz, almidón de arroz, almidón de trigo, almidón de patata), almidones modificados (almidón preaglutinado, hidroxietilalmidón), gelatina, tragacanto, derivados de celulosa (metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio) o polivinilpirrolidona, así como aglutinantes de secado como celulosa microcristalina.
Figuras:
La Figura 1 muestra la dependencia de la resistencia a la rotura [N] de la fuerza de compresión empleada [kN] para los ejemplos 1 a 4 en comparación con el patrón.
La Figura 2 muestra la dependencia de las resistencias a la rotura [N] de la fuerza de compresión empleada [kN] para los ejemplos 2, 5 y 6 así como el patrón.
La Figura 3 muestra la resistencia a la flexión [N] para los ejemplos 7 a 11.
La Figura 4 muestra la aborción de agua [%] para los ejemplos 20 a 23 durante un periodo de 7 días.
La Figura 5 muestra la reducción de la dureza de comprimidos [%] para los ejemplos 20 a 23.
La Figura 6 muestra la dependencia de las resistencias a la rotura [N] de la fuerza de compresión empleada [kN] para los ejemplos 20 así como 27 a 30.
La Figura 7 muestra la dependencia del tiempo de disgregación [min] de la resistencia a la rotura [N] para los ejemplos 20 así como 27 a 30; se registra el límite superior para un tiempo de disgregación aceptable. Los límites superiores requeridos por la Farmacopea Europea de 15 minutos deben quedar ampliamente por encima para garantizar que todos los comprimidos cumplen siempre los límites requeridos. Por esta razón, se califica como aceptable un tiempo de disgregación de menos de 10 minutos.
La Figura 8 muestra la cinética de liberación de comprimidos de los ejemplos 28 y 30 después de 8 semanas de almacenamiento en condiciones húmedas. La proporción porcentual de principio activo liberado se representa frente al tiempo.
La Figura 9 muestra la dependencia de las resistencias a la rotura [N] de la fuerza de compresión empleada [kN] para comprimidos preparados de distintos modos de la composición del ejemplo 28.
La Figura 10 muestra la dependencia de las resistencias a la rotura [N] de la fuerza de compresión empleada [kN] para comprimidos preparados de distintos modos de la composición del ejemplo 30.
Ejemplos I. Comprimidos de enrofloxacino
8
TABLA 1
9 
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Mediante la adición de la sustancia aromatizante, se reduce la dureza de los comprimidos con una proporción creciente de sustancia saborizante, como muestra la figura 1.
Mediante la adición de grandes cantidades de dióxido de silicio de alta dispersión, por ejemplo, Aerosil 200®), así como mediante la adición de otros coadyuvantes, puede mejorarse la dureza de los comprimidos (Figura 2).
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TABLA 2
11
II. Comprimidos de pradofloxacino 
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12 
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Para el pradofloxacino (fórmula estructural) se eligieron distintas preparaciones de formulación y se ensayó la influencia de una sustancia aromatizante añadida sobre las propiedades del comprimido.
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TABLA 3
13 
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Mediante la adición de Bayopal, se reduce la dureza de los comprimidos (dada como rendimiento de dureza = relación de resistencia a la flexión/fuerza de compresión). En comparación con la formulación exenta de sustancia aromatizante, baja la resistencia a la flexión de los comprimidos oblongos. Mediante la adición de dióxido de silicio de alta dispersión, puede aumentar claramente la dureza de los comprimidos, lo que tiene ventajas tanto en la fabricación (transporte, envasado) como en la aplicación de los comprimidos.
Resultan ventajas adicionales para las formulaciones con dióxido de silicio de alta dispersión en el almacenamiento en condiciones húmedas. Después de una semana de almacenamiento a una humedad del aire >80%, se reduce la resistencia a la flexión de todos los comprimidos con sustancias aromatizantes. Con el empleo de grandes cantidades de dióxido de silicio de alta dispersión, puede reducirse esta bajada en una medida aceptable en la práctica, como muestra la siguiente Figura 3.
TABLA 4
14
El principio de mejora de la dureza del comprimido ya descrito varias veces es válido también para formulaciones de pradofloxacino que están basadas en celulosa microcristalina. En estos comprimidos, la adición de sustancias aromatizantes influye de forma especialmente desventajosa como muestra la tabla anterior, sobre la dureza del comprimido, lo que puede evitarse mediante la adición de dióxido de silicio de alta dispersión.
Comprimidos de pradofloxacino con lactosa y celulosa microcristalina: La siguiente mezcla puede comprimirse hasta comprimidos de distinto tamaño:
TABLA 5
15
Son por ejemplo posibles comprimidos con los siguientes tamaños y dosificaciones:
Dosis de pradofloxacino Formato de comprimido
Ejemplo 17: 15 mg 8 x 4 r 4,5 [mm]
Ejemplo 18: 60 mg 14 x 7 r 6 [mm]
Ejemplo 19: 120 mg 18 x 8 r 6 [mm]
Los comprimidos pequeños se comportan con especial sensibilidad frente a la humedad. Si se almacenan los comprimidos del ejemplo 17 abiertos sin envasado protector, mantienen una dureza suficiente para su tamaño, lo que se representa a continuación y confirma y completa los hallazgos de los ejemplos de comprimidos de pradofloxacino previos.
TABLA 6
16
III. Comprimidos de tanomastat
17
Se analizó el tanomostat (fórmula estructural) en forma de distintos comprimidos de sabor optimizado.
TABLA 7 Ejemplos de referencia
18 
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El ejemplo 20 representa como comparación una formulación sin sustancia saborizante. Si se almacenan las formulaciones que contienen saborizantes en condiciones húmedas absorben agua, lo que se muestra en la siguiente Figura 4 para las formulaciones de ejemplo. Mediante la adición de dióxido de silicio de alta dispersión en grandes cantidades, puede reducirse esto.
Durante el almacenamiento, los comprimidos pierden adicionalmente claramente dureza, lo que puede conducir a problemas en el mercado (reclamaciones de clientes). También este problema puede reducirse mediante las medidas según la invención (véase la Figura 5).
La formulación correspondiente al ejemplo 23 puede comprimirse hasta comprimidos de distinto tamaño, como se representa por ejemplo a continuación:
TABLA 8 Ejemplos de referencia
20
Todas estas formulaciones presentan las ventajas anteriormente descritas con almacenamiento en húmedo.
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TABLA 9 Ejemplos de referencia
21
Mediante la adición de Bayopal, las formulaciones pierden dureza. Esto puede evitarse como se describe ya para otros principios activos o sustancias saborizantes mediante la adición de dióxido de silicio de alta dispersión (véase la Figura 6).
Además de la influencia negativa sobre la dureza de comprimidos, la sustancia saborizante empeora también las propiedades de disgregación y liberación. También estos efectos negativos pueden reducirse mediante las medidas descritas según la invención.
La disgregación de comprimidos con dióxido de silicio de alta dispersión es más rápida, a pesar de la dureza de comprimido mejorada, que en comprimidos con sustancia saborizante sin dióxido de silicio de alta dispersión
(Figura 7).
Después de 8 semanas de almacenamiento en condiciones húmedas, los comprimidos que se han preparado análogamente a la composición de los ejemplos 28 y 30 en forma de comprimidos con 50 mg de principio activo, muestran una liberación mejorada cuando se ha incorporado una proporción alta de dióxido de silicio de alta dispersión
(Figura 8).
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IV. Ensayos de aceptación en perros
Se ensayaron las formulaciones correspondientes a los ejemplos 23 y 24 en 40 perros. En contraposición con el enmascaramiento del sabor descrito en el documento EP 00345787 o US 04910023, se tomaron voluntariamente las formulaciones ensayadas por un 92,5% de los perros analizados, lo que apoya que la sustancia aromatizante añadida no ha perdido sorprendentemente su funcionalidad.
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V. Influencia del procedimiento de preparación
Para todas las formulaciones descritas, pueden elegirse distintos procedimientos de preparación:
-
adición de la sustancia saborizante y del dióxido de silicio de alta dispersión a la postmezcla,
-
granulación acuosa de la sustancia saborizante con dióxido de silicio de alta dispersión, adición de este gránulo a la postmezcla o a la granulación adicional,
-
granulación alcohólica (por ejemplo etanólica) de la sustancia saborizante con el dióxido de silicio de alta dispersión, adición de este gránulo a la postmezcla o a la granulación adicional,
-
granulación de la sustancia saborizante con el dióxido de silicio de alta dispersión usando un aglutinante adicional, adición de este gránulo a la postmezcla o a la granulación adicional,
-
adición de la sustancia saborizante con el dióxido de silicio de alta dispersión a la granulación del principio activo eventualmente con adición de otros coadyuvantes como, por ejemplo, cargas, coadyuvantes de disgregación o aglutinantes.
Estos procedimientos de preparación conducen a comprimidos con propiedades idénticas. En la Figura 9, se representa esto para la dureza de comprimidos correspondientes a la composición del ejemplo 28 que se han preparado según distintos procedimientos de granulación.
Si se eligen para los comprimidos según el ejemplo 30 distintos procedimientos de preparación, se obtienen igualmente comprimidos con perfiles de fuerza de compresión/dureza prácticamente iguales (Figura 10).
Estos datos apoyan que el principio de incorporación de grandes cantidades de dióxido de silicio de alta dispersión a formulaciones que contienen sustancias saborizantes conduce a una mejora de las propiedades farmacéuticas de los comprimidos, independientemente del procedimiento de granulación o formación de comprimidos elegido.

Claims (8)

1. Formulación farmacéutica sólida que contiene:
-
un antibiótico de quinolona como principio activo farmacéutico,
-
de 4 a 20% en peso, respecto al peso total de la formulación acabada, de una sustancia aromatizante y/o sustancia saborizante, siendo la sustancia saborizante o aromatizante una mezcla de proteínas, grasas e hidratos de carbono; y
-
de 1,5 a 15% en peso de dióxido de silicio de alta dispersión, respecto al peso total de la formulación acabada, presentándose el dióxido de silicio de alta dispersión y la sustancia saborizante o aromatizante en una relación en peso de 1:4 a 1:1.
2. Formulación farmacéutica sólida según una de las reivindicaciones precedentes, que contiene como principio activo enrofloxacino, una sal de enrofloxacino o un hidrato de enrofloxacino o su sal.
3. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes, que contiene como principio activo farmacéutico pradofloxacino, una sal de pradofloxacino o un hidrato de pradofloxacino o su sal.
4. Formulación farmacéutica sólida según una de las reivindicaciones precedentes, que contiene al menos un 4% en peso de dióxido de silicio de alta dispersión respecto al peso total de la formulación acabada.
5. Formulación farmacéutica sólida según una de las reivindicaciones precedentes, que contiene no más de un 10% en peso de dióxido de silicio de alta dispersión.
6. Procedimiento para la preparación de la formulación farmacéutica sólida según la reivindicación 1, en el que la sustancia saborizante se granula con el dióxido de silicio de alta dispersión así como uno o varios principios activos y aditivos y/o coadyuvantes farmacéuticos habituales.
7. Uso de las formulaciones farmacéuticas sólidas según una de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de medicamentos para empleo en veterinaria.
8. Uso según la reivindicación 7 para la preparación de medicamentos para perros o gatos.
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