ES2337129T3

ES2337129T3 - Sistema de administracion de medicamento comprendiendo un estrogeno tetrahidroxilado para el uso en la anticoncepcion hormonal.

Info

Publication number: ES2337129T3
Application number: ES02738960T
Authority: ES
Inventors: Christian Franz Holinka; Herman Jan Tijmen Coelingh Bennink; Evert Johannes Bunschoten
Original assignee: Pantarhei Bioscience BV
Current assignee: Pantarhei Bioscience BV
Priority date: 2001-05-23
Filing date: 2002-05-23
Publication date: 2010-04-21
Anticipated expiration: 2022-05-23
Also published as: CA2448273A1; US7871995B2; BE2021C530I2; DE60234515D1; EP1390041B1; ATE449606T1; US20040192620A1; CA2448273C; EP1390041A1; WO2002094278A1

Abstract

Uso de un componente estrogénico seleccionado a partir del grupo que consiste en: sustancias representadas por la fórmula siguiente **(Ver fórmula)** en cuya fórmula R1, R2, R3, R4 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de carbono; cada uno de R5, R6, R7 es un grupo hidróxilo; y no más de 3 de R1, R2, R3, R4 son átomos de hidrógeno; los precursores capaces de liberar una sustancia según la fórmula mencionada anteriormente cuando se usa en el método presente, cuyos precursores se derivan de las sustancias representadas por la fórmula, donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidróxilo en dicha fórmula se ha sido sustituido por un radical de acilo de un carboxílico de hidrocarburo, ácido sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranal; o un residuo glicosídico de cadena recta o ramificada conteniendo 1-20 unidades glicosídicas por residuo; y mezclas de una o más de las sustancias mencionadas anteriormente y/o precursores; en la producción de una composición farmacéutica para su uso en un método anticonceptivo en mamíferos hembra, comprendiendo el método la administración parenteral o rectal de dicho componente estrogénico y un componente progestogénico a una hembra con capacidad reproductiva en una cantidad eficaz para inhibir la ovulación y donde el método no emplea la coadministración de una composición hormonal liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) o una composición hormonal liberadora de la gonadotropina (gnRH).

Description

Sistema de administración de medicamento comprendiendo un estrógeno tetrahidroxilado para el uso en la anticoncepción hormonal.

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Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a un método anticonceptivo hormonal en mamíferos hembra. Más particularmente la invención se refiere a un método anticonceptivo hormonal que comprende la administración parenteral o rectal de una combinación de un componente estrogénico y un componente progestogénico a una hembra con capacidad reproductiva en una cantidad eficaz para inhibir la ovulación.

La invención también comprende un kit farmacéutico que comprende el componente estrogénico mencionado y un componente progestogénico.

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Antecedentes de la invención

Los estrógenos juegan un papel importante mayor en los métodos anticonceptivos hormonales existentes. En el caso de los estrógenos anticonceptivos, estos se usan comúnmente junto con un progestógeno, p. ej. levonorgestrel, desogestrel, noretisterona, acetato de ciproterona, dienogest. Los estrógenos se necesitan para inhibir la maduración del folículo y la ovulación, pero además estos sustituyen la secreción endógena ovárica de estradiol la cual se suprime en una mayor extensión administrando un anticonceptivo hormonal. Esta sustitución es importante para prevenir la deficiencia de estrógenos y para mantener un ciclo menstrual artificial y otras funciones genitales.

Los estrógenos endógenos y exógenos cumplen funciones nerviosas y metabólicas centrales importantes en el organismo de las hembras: niveles de estrógenos normales contribuyen de forma decisiva a un bienestar de la mujer. Pese al uso difundido de estrógenos en anticonceptivos hormonales, todavía hay algunos problemas irresolutos. Los estrógenos conocidos, en particular los estrógenos biogénicos (es decir, los estrógenos que se producen naturalmente en el cuerpo humano), se eliminan del flujo sanguíneo rápidamente. Por ejemplo, para el estrógeno biogénico humano principal 17\beta-estradiol la vida media es de aproximadamente 1 hora. Como resultado, entre diferentes casos de administración separada, los niveles de suero sanguíneo de estrógenos biogénicos de este tipo tienden a fluctuar considerablemente. De este modo, poco después de la administración la concentración del suero es normalmente varias veces superior a la concentración óptima. Además, si la siguiente toma se retrasa, las concentraciones de suero descenderán rápidamente hasta un nivel donde el estrógeno ya no es fisiológicamente activo. Esto es particularmente indeseable en métodos anticonceptivos.

El esferoide estrogénico alterado sintéticamente más importante es el 17\alpha-ethinyl estradiol (EE). Este estrógeno es dominante en la anticoncepción hormonal oral. Además de EE, se ha usado mestranol en algunos casos; el mestranol es un "profármaco" que metaboliza a EE en el organismo. El hígado es un órgano objetivo para los estrógenos. La actividad de secreción que queda afectada por los estrógenos en el hígado humano incluye la síntesis aumentada de las proteínas de transporte CBG, SHBG, TBG, varios factores importantes para la fisiología de la coagulación de la sangre, y lipoproteínas. La estrogenicidad hepática fuerte de etinilestradiol y dietilstilbestrol (DES), especialmente sus efectos en factores de la hemostasis, pueden explicar por qué estos estrógenos sintéticos se han asociado al riesgo aumentado de una tromboembolia. Otros efectos secundarios indeseables que se han registrado en relación al uso de estrógenos sintéticos incluyen retención de líquidos, náuseas, hinchamiento, colelitiasis, dolor de cabeza y dolor de mamas.

Los déficits mencionados anteriormente tienen una importancia clínica considerable cuando se emplean estrógenos biogénicos o sintéticos comúnmente conocidos. Consecuentemente, existe una necesidad todavía no cubierta de estrógenos que no expongan estos déficits y que puedan emplearse adecuadamente en métodos anticonceptivos para mujeres debido a su capacidad para (a) suprimir de forma fiable la maduración del folículo y la ovulación y para (b) sustituir eficazmente la secreción endógena ovárica del 17-\betaestradiol.

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Resumen de la invención

Los inventores han descubierto sorprendentemente que estos objetivos se consiguen mediante sustancias estrogénicas representadas por la siguiente fórmula

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en cuya fórmula R1, R2, R3, R4 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de carbono; cada R5, R6, R7 es un grupo hidróxilo; y no más de 3 de R1, R2, R3, R4 son átomos de hidrógeno.

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Un representante conocido de este grupo de sustancias estrogénicas es 1,3,5 (10)-estratrien-3, 15\alpha, 16\alpha, 17\beta-tetrol, también conocido por los nombres de estetrol, oestetrol y 15\alpha-hidroxiestriol. El estetrol es un estrógeno producido por el hígado fetal durante el embarazo humano. Los niveles de estetrol no conjugado en el punto máximo del plasma materno a aproximadamente 1.2 ng/ml en el tiempo de embarazo y son aproximadamente 12 veces más altos en el plasma fetal que en el plasma materno (Tulchinski et al., 1975. J. Clin. Endocrinol. Metab., 40: 560-567).

En 1970, Fishman et al., "Fate of 15\alpha-hydroxyestriol-3H in Adult Man" J Clin Endocrinol Metab (1970) 31: 436-438, proporcionó los resultados de un estudio donde se administró tritio marcado como 15\alpha-hydroxyestriol (estetrol) por vía intravenosa a dos mujeres adultas. Se descubrió que el estetrol se excretaba rápidamente por completo en la orina como el glucosiduronato y que prácticamente no se producía ningún metabolismo salvo durante la
copulación.

Entre 1975 y 1985 diferentes investigadores han investigado las propiedades del estetrol y han informado de su potencia estrogénica y su actividad uterotrófica. Las publicaciones más pertinentes que se hicieron durante este periodo se mencionan abajo:

\bullet: Levine et al., 1984. Uterine vascular effects of estetrol in nonpregnant ewes (Efectos vasculares uterinos del estetrol en ovejas no embarazadas). Sen. J. Obstet. Ginecol., 148:73, 735-738: "Al administrarse por vía intravenosa a ovejas no embarazadas, el estetrol es de 15 a 30 veces menos potente que el estriol y el 17\beta-estradiol en la vasodilatación uterina".

\bullet: Jozan et al., 1981. Different effects of oestradiol, oestriol, oestetrol and of oestreone on human breast cáncer cells (MCF-7) in long term issue culture (Diferentes efectos de oestradiol, oestriol, oestetrol y de oestrona sobre células cancerosas de la mama humana (MCF-7) en el cultivo de tejido a largo plazo). Acta Endocrinologica, 98: 73-80: "La potencia agonística del estetrol es del 2% de la magnitud observada para el 17\beta-estradiol en la proliferación celular in vitro".

\bullet: Holinka et al., 1980. Comparison of effects of estetrol and tamoxifen with those of estriol and estradiol on the immature rat uterus (Comparación de los efectos del estetrol y el tamoxifeno con los del estriol y el estradiol en el útero de una rata joven). Biol. Repuntal. 22: 913-926: ``El estetrol administrado subcutáneamente tiene una actividad uterotrófica muy débil y es considerablemente menos potente que el 17\beta-estradiol, y que el estriol.

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\bullet: Holinka et al., 1979. In vivo effects of estetrol on the immature rat uterus (Efectos in vivo del estetrol en el útero de la rata joven). Biol. Reprod. 20, 242-246: "El estetrol administrado subcutáneamente tiene una actividad uterotrófica muy débil y es considerablemente menos potente que el 17\beta-estradiol y el estriol".

\bullet: Tseng et al., 1978. Heterogenicity of saturable estradiol binding sites in nuclei of human endometrium (La heterogeneidad de sitios de unión de estradiol saturables en núcleos del endometrio humano). Estetrol studies. J. Steroid Biochem. 9, 1145-1148: "La unión relativa de estetrol con receptores de estrógeno en el endometrio humano es del 1,5% de 17\beta-estradiol".

\bullet: Martucci et al., 1977. Direction of estradiol metabolism as a control of its hormonal action-uterotrophic activity of estradiol metabolites (Dirección del metabolismo de estradiol como un control de su actividad uterotrófica de acción hormonal de metabolitos de estradiol). Endocrin. 101, 1709-1715: ``La administración continua de estetrol de un depósito subcutáneo muestra una actividad uterotrófica muy débil y es considerablemente menos potente que el 17\beta-estradiol y el estriol.

\bullet: Tseng et al., 1976. Competition of estetrol and ethynilestradiol with estradiol for nuclear binding in human endometrium (Competencia del estetrol y del etinilestradiol con estradiol para la unión nuclear en el endometrio humano). J. Esferoide Biochem. 7, 817-822: "la constante de la unión relativa de unión de la unión de estetrol con el receptor de estrógeno en el endometrio humano es del 6.25% en comparación con el 17\beta-estradiol (100%)".

\bullet: Martucci et al., 1976. Uterine strogen receptor binding of catecholestrogens and of estetrol (1,3,5(10-estratriene-3,15alpha, 16alpha, 17beta-tetrol) (La unión receptora de estrógeno uterino de catecolestrogenos y estetrol (1,3,5(10)-estratrieno-3,15alfa,16alfa, 17beta-tetrol)). Steroids, 27, 325-333: "La afinidad de enlace relativa del estetrol con el receptor de estrógeno de citosol uterino de la rata es del 0,5% del 17\beta-estradiol (100%). Además, la afinidad de enlace relativa del estetrol con el receptor de estrógeno nuclear uterino de la rata es del 0,3% del 17\beta-estradiol (100%)".

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Todas las publicaciones de arriba tienen en común que los autores han investigado la potencia estrogénica del estetrol. Sin excepción todos ellos concluyen que el estetrol es un estrógeno débil. En algunos de los artículos citados la potencia estrogénica del estetrol se ha encontrado inferior a la de otro estrógeno biogénico, como por ejemplo, el 17\beta-estradiol, que está considerado como un estrógeno relativamente débil (p. ej. en comparación con el etinilestradiol). Con estas conclusiones en mente, no es sorprendente que el interés por el estetrol haya disminuido desde principios de los ochenta y que todavía no se hayan hecho publicaciones sobre las propiedades del estetrol.

US 5.468.736 (Hodgen) describe un método de terapia de sustitución hormonal implicando la administración de estrógeno junto con una cantidad de de antiprogestina (antiprogestógeno), que inhibe la proliferación endométrica inducida por estrógeno en las mujeres. En el Ejemplo 3 se menciona el uso combinado de estetrol y lilopristona. No se dan indicios en los ejemplos en cuanto al modo y frecuencia de administración o con respecto al nivel de dosificación empleado. Una desventaja asociada al uso de antiprogestógenos, tales como la lilopristona, es el riesgo de inducción de una morfología endométrica anormal, es decir una hiperplasia cística, como se ha observado en mujeres que recibieron un tratamiento antiprogestógeno contra la endometriosis (Murphy et al., 1995. Fértil. Steril., 95:
761-766).

US 5.340.586 (Lucio et al.) se refiere a composiciones y métodos eficaces para tratar a mujeres ooforectomizadas, donde se proporciona una cantidad eficaz de una composición estrogénica y una composición androgénica durante un periodo de tiempo. En la patente estadounidense se declara que las composiciones estrogénicas naturales y sintéticas que se pueden usar incluyen hormonas estrogénicas naturales y congéneres, incluyendo pero no limitándose a estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de estradiol, valerato de estradiol, estrona, dietilstilbestrol, sulfato de estrona de piperazina, etinilestradiol, mestranol, fosfato de poliestradiol, estriolo, semisuccinato de estriolo, quinestrol, estropipato, pinestrol y sulfato de potasio de estrona, y además los estrógenos equinos, tales como equilenina, sulfato de equilenina y estetrol, también se pueden emplear. Salvo por el inventario exhaustivo de estrógenos conocidos, no se hace otra referencia al estetrol (al cual erróneamente se hace referencia como un estrógeno equino) en esta patente estadounidense.

La misma lista exhaustiva de estrógenos se encuentra en los siguientes documentos de patente:

\bullet: US 4.762.717 (Crowley): Un método anticonceptivo que comprende la administración secuencial de (1) una combinación de hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH) y estrógeno y (2) una combinación de LHRH y estrógeno y progestógeno.

\bullet: US 5.130.137 (Crowley): Un método para tratar anomalías benignas en la secreción ovárica que comprende la administración secuencial de (1) una combinación de hormonas de liberación de las hormonas luteinizantes (LHRH) y estrógeno y (2) una combinación de LHRH y estrógeno y progestógeno.

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\bullet: US 5.211.952 (Spicer et al.): Un método anticonceptivo comprendiendo la administración de una composición hormonal de liberación de gonadotropina (GnRH) en una cantidad eficaz para inhibir la ovulación y administrar estrógeno y progestógeno para mantener los niveles de suero por encima de un nivel mínimo definido.

\bullet: US 5.340.584 (Spicer et al.): Un método para prevenir la concepción o para tratar trastornos ginecológicos benignos comprendiendo la administración de una composición de GnRH durante un primer periodo de tiempo en una cantidad eficaz para suprimir el estrógeno ovárico y la producción de progesterona, administrando simultáneamente una composición estrogénica en una cantidad eficaz para prevenir síntomas de deficiencia de estrógenos y administrar simultáneamente un progestógeno en una cantidad eficaz para mantener la concentración de sérum de dicho progestógeno a un nivel eficaz para reducir la proliferación celular endométrica.

\bullet: US 5.340.585 (Pike et al.): Un método para tratar trastornos ginecológicos benignos en un paciente en el cual el riesgo de estimulación endométrica por composiciones estrogénicas esté minimizado o ausente, comprendiendo la administración de una composición de GnRH en una cantidad eficaz para suprimir el estrógeno ovárico y la producción de progesterona y la administración de una composición estrogénica en una cantidad eficaz para prevenir los síntomas de la deficiencia de estrógenos.

\bullet: WO 00/73416 (Yifang et al.): Un método para regular la fertilidad de un huésped, comprendiendo la puesta en contacto de células ováricas huésped con una cantidad segura y eficaz de una composición farmacéutica comprendiendo un oligonucleótido antisentido el cual es complementario a la secuencia de nucleótidos del receptor de la hormona estimuladora del folículo (FSH). La posibilidad de una administración combinada de tal oligonucleótido antisentido con un esferoide estrogénico se menciona en la solicitud.

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Los beneficios de la presente invención pueden tener lugar sin la coadministración de antiprogestógenos y/o oligonucleótidos antisentido complementarios a la secuencia de nucleótidos del receptor de la hormona estimuladora del folículo (FSH) como se propone en las publicaciones mencionadas anteriormente. Además, la presente invención no emplea composiciones de LHRH o composiciones de GnRH. Además, la presente invención puede aplicarse adecuadamente en individuos que no han sido ooforectomizados, o en los cuales el riesgo de estimulación endométrica por composiciones estrogénicas no está minimizado o ausente, de una manera diferente que por administración combinada de un progestógeno y un estrógeno, p. ej. como resultado de la histerectomía. Además el método presente no requiere el uso de una formulación de liberación lenta como se dicta en la mayor parte de las patente estadounidenses mencionadas anteriormente.

En vista de la baja potencia estrogénica de las sustancias similares al estetrol que se emplean conforme a la invención, es sorprendente que estas sustancias puedan usarse eficazmente en un método anticonceptivo. Aunque los inventores no quieren atarse a la teoría, se cree que la eficacia inesperada de sustancias similares al estetrol administradas parenteralmente o por vía rectal resulta de la combinación del farmacocinético favorable imprevisto (ADME) y las propiedades farmacodinámicas de estas sustancias.

En cuanto a las propiedades farmacocinéticas de las sustancias estrogénicas presentes los inventores han descubierto que su vida media in vivo es considerablemente más larga que la de otros estrógenos biogénicos. Así, a pesar de que el estetrol y las sustancias similares al estetrol tienen una potencia estrogénica relativamente baja, estos pueden emplearse de forma eficaz en un método anticonceptivo puesto que su baja potencia se compensa mediante una estabilidad metabólica relativamente alta, como se demuestra con una vida media larga.

Una propiedad ventajosa de las presentes sustancias estrogénicas reside en el hecho de que la globulina enlazante de las hormonas sexuales (SHBG) difícilmente enlaza estas sustancias estrogénicas, lo que significa que, a diferencia de la mayoría de estrógenos conocidos, los niveles de suero son representativos para la bioactividad e independientes de los niveles de SHBG.

Otro beneficio importante de las presentes sustancias estrogénicas se deriva de su insensibilidad relativa a interacciones con otros fármacos (interacciones fármaco-fármaco). Se sabe bien que determinados fármacos pueden reducir la eficacia de los estrógenos, tales como el etinilestradiol, y otros fármacos pueden realzar su actividad, dando como resultado posibles efectos secundarios amplificados. De forma similar los estrógenos pueden interferir en el metabolismo de otros fármacos. En general, el efecto de otros fármacos en los estrógenos se debe a la interferencia con la absorción, el metabolismo o la excreción de estos estrógenos, mientras que el efecto de los estrógenos en otros fármacos se debe a la competición para conseguir vías metabólicas.

El grupo más significante clínicamente de interacciones estrógeno-fármaco ocurre con fármacos que pueden inducir enzimas microsómicas hepáticas las cuales pueden reducir los niveles de plasma de estrógeno por debajo del nivel terapéutico (por ejemplo, agentes anticonvulsivos; fenitoína, primidona, barbitúricos, carbamazepina, etosuximida, y metosuximida; fármacos antituberculosos tales como rifampicina; fármacos antifungicidas tales como griseofulvina). Las sustancias estrogénicas presentes dependen menos de la regulación a la alta y a la baja de las enzimas hepáticas microsómicas (p. ej. de P450) y también son menos sensibles a la competencia con otros sustratos P450. De forma similar, estos no interfieren significativamente en el metabolismo de otros fármacos.

Los conjugados de la mayoría de los estrógenos, según se forman en el hígado, se excretan en la bilis y pueden descomponerse por bacterias intestinales en el colon para liberar la hormona activa que puede reabsorberse (recirculación enterohepática). Hay informes clínicos que sostienen la opinión de que la recirculación enterohepática de estrógenos disminuye en mujeres que toman antibióticos tales como ampicilina, tetraciclina, etc. Las formas conjugadas de las presentes sustancias estrogénicas se excretan difícilmente en la bilis, lo que significa que éstas son sustancialmente insensibles a fármacos que influyen en la recirculación enterohepática de otros estrógenos.

Las observaciones de arriba sirven para explicar por qué las sustancias estrogénicas de la invención difícilmente sufren interacciones fármaco-fármaco y de ese modo producen un impacto muy consistente, es decir previsible. Así pues, la eficacia de las sustancias estrogénicas de la invención es altamente fiable, lo cual es particularmente importante en el campo de la anticoncepción.

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Descripción detallada de la invención

Por consiguiente un aspecto de la presente invención se refiere a un método anticonceptivo en mamíferos hembra, comprendiendo el método la administración parenteral o rectal de un componente estrogénico y un componente progestogénico a una hembra con capacidad reproductiva en una cantidad eficaz para inhibir la ovulación, seleccionándose el componente estrogénico a partir del grupo que consiste en:

sustancias representadas en la siguiente fórmula

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en cuya fórmula R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de carbono; cada R_{5}, R_{6}, R_{7} es un grupo hidróxilo; y no más de 3 de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} son átomos de hidrógeno;

precursores capaces de liberar una sustancia según la fórmula mencionada cuando se usa en el método presente;

y mezclas de una o más de las sustancias y/o precursores mencionados anteriormente, y donde el método no emplea la coadministración de una composición hormonal liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) o una composición hormonal liberadora de la hormona gonadotropina (GnRH). El término "administración parenteral" según se usa aquí comprende la administración transdérmica, intranasal intravaginal, pulmonar, bucal, subcutánea, intramuscular e intrauterina.

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El término "componente estrogénico" según se usa en todas partes en este documento comprende sustancias capaces de activar una respuesta estrogénica in vivo, así como precursores capaces de liberar un componente estrogénico in vivo de este tipo cuando se usa conforme a la presente invención. Para que los componentes estrogénicos desencadenen una respuesta de este tipo, normalmente éstas deben enlazarse a un receptor estrógenico, cuyos receptores se han encontrado en diferentes tejidos dentro del cuerpo del mamífero. El término "componente progestogénico" se define como una sustancia capaz de activar una reacción progestogénica in vivo o un precursor capaz de liberar una sustancia in vivo de este tipo. Normalmente los componentes progestogénicos son capaces de enlazarse a un receptor progestogénico.

Se percibe que la presente invención no sólo comprende el uso de componentes estrogénicos y progestogénicos específicamente mencionados en esta aplicación, sino también metabolitos de estas hormonas que muestran una funcionalidad in vivo comparable. En este contexto se observa que, por ejemplo, el levonorgestrel es un metabolito de norgestimato y que el estriolo es un metabolito de 17beta-estradiol. Estos dos progestógenos y estrógenos han encontrado aplicación en formulaciones anticonceptivas y/o en terapia de sustitución hormonal. El término "sustancias estrogénicas" como se usa en este documento no comprende sustancias estrogénicas marcadas como tritio (^{3}H) tales como estetrol marcado como tritio.

Las sustancias estrogénicas presentes son diferentes de los estrógenos biogénicos y sintéticos que se aplican comúnmente en formulaciones farmacéuticas en las que estos contienen al menos 4 grupos hidróxilos. Las sustancias presentes son especiales por el hecho de que el anillo dividido en 5 miembros en el esqueleto del esteroide comprende 3 sustituyentes de hidróxilo preferiblemente a 0-2. Son estrógenos conocidos que contienen al menos 4-grupos hidróxilos y derivados de los mismos:

1; 3, 5(10)-estratrieno-2, 3, 15\alpha, 16\alpha, 17\beta-éter de 2-metil pentol

1; 3, 5(10)-estratrieno-2, 3,15\alpha, 16c?, 17\beta-éter de 2-metil pentol

1; 3, 5(10)-estratrieno-2, 3, 16\alpha, 17\beta-tetrol

1; 3, 5(10)-estratrieno-3, 4, 16\alpha, 17\beta-éter de 4-metil tetrol

1; 3, 5(10)-estratrieno-3, 15\alpha, 16\alpha, 17\beta-tetrol

1; 3, 5(10)-estratrieno-3, 15\alpha, 16\alpha, 17\beta-acetato de tetra tetrol

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Preferiblemente, la sustancia estrogénica aplicada como componente activo en la composición presente es un estrógeno natural, es decir un estrógeno que se encuentra en la naturaleza y especialmente en mamíferos. Incluso más preferiblemente, la sustancia estrogénica es un así llamado estrógeno biogénico, es decir un estrógeno que aparece naturalmente en el cuerpo humano, un precursor de un estrógeno biogénico o mezclas derivadas. Puesto que los estrógenos biogénicos están naturalmente presentes en el cuerpo fetal y el femenino, no se espera que ocurran efectos secundarios, particularmente no si los niveles de suero que resultan de la administración exógena de estrógenos de este tipo no exceden sustancialmente las concentraciones de origen natural. Ya que los niveles de suero de estetrol en el feto son muchas veces mayores que los encontrados en mujeres embarazadas y sabiendo que el feto es particularmente vulnerable, se cree que el estetrol es un estrógeno biogénico particularmente seguro. No se prevé que ocurran efectos secundarios, particularmente no si los niveles de suero resultantes de la administración exógena de estrógenos de este tipo no excede sustancialmente las concentraciones de origen natural (fetal). Con estrógenos sintéticos tales como el etinilestradiol existe un (según la dosis) riesgo de efectos secundarios indeseables, tales como tromboembolias, retención de líquidos, náuseas, hinchamiento, colelitiasis, dolor de cabeza y dolor de mamas.

En una forma de realización preferida de la presente invención la sustancia estrogénica contiene 4 grupos hidróxilos. Además, en la fórmula mencionada, R_{1} representa preferiblemente un átomo de hidrógeno. En dicha fórmula preferiblemente al menos 2, más preferiblemente al menos 3 de los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} representan un átomo de hidrógeno.

Las sustancias estrogénicas según la fórmula comprenden diferentes enantiómeros puesto que los átomos de carbono que llevan sustituyentes de hidróxilo R_{5}, R_{6} y R_{7} son quiralmente activos. En una forma de realización preferida, la sustancia estrogénica presente es 15\alpha-hidroxi sustituido. En otra forma de realización preferida la sustancia es 16\alpha-hidroxi sustituido. En otra forma de realización preferida más, la sustancia es 17\beta-hidroxi sustituido. De la forma más preferible las sustancias estrogénicas son 15\alpha,16\alpha,17\beta-trihydroxy sustituido.

En otra forma de realización preferida de la presente invención R3 representa un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi. En otra forma de realización preferida los grupos R_{1}, R_{2} y R_{4} representan átomos de hidrógeno, en cuyo caso, si R_{3}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son grupos hidróxilos, la sustancia es 1,3,5 (10)-estratrieno-3, 15,16,17-tetrol. Un isómero preferido de la última sustancia es 1,3,5 (10)-estratrieno-3, 15\alpha,16\alpha,17\beta-tetrol (estetrol).

La invención también comprende el uso de precursores de las sustancias estrogénicas que constituyen el componente activo en el método presente. Estos precursores son capaces de liberar las sustancias estrogénicas mencionadas cuando se usan en el método presente, p. ej. como resultado de la conversión metabólica. Estos precursores se derivan de las sustancias estrogénicas presentes donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidróxilos se ha sustituido por un radical acilo de un carboxílico de hidrocarburo, ácido sulfónico o ácido sulfámico de 1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranol; o un residuo glicosídico de cadena recta o ramificada conteniendo 1-20 unidades glicosídicas por residuo.

Ejemplos típicos de precursores que pueden usarse adecuadamente conforme a la invención son ésteres que pueden obtenerse al reaccionar los grupos hidróxilos de las sustancias estrogénicas con sustancias que contienen uno o más grupos carboxi (M^{+-}OOC^{-}), donde M^{+} representa un catión hidrógeno o de (akali)metal. Por lo tanto, en una forma de realización particularmente preferida, los precursores son derivados de las sustancias estrogénicas, donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidróxilos en dicha fórmula se ha sustituido por -CO-R, donde R es un radical de hidrocarburo que comprende de 1-25 átomos de carbono. Preferiblemente R es hidrógeno, o un radical de alquilo, alquenilo o arilo que comprende de 1-20 átomos de carbono.

El método presente normalmente emplea la administración parenteral o rectal ininterrumpida del componente estrogénico durante un periodo de al menos 10 días, preferiblemente de al menos 20 días. El término "ininterrumpido" según se usa aquí, se refiere a que el componente estrogénico se administra a intervalos relativamente regulares, sin interrupciones (terapéuticamente) significantes. Naturalmente, pueden ocurrir interrupciones menores que no afecten a la eficacia global del método presente, y de hecho tales aberraciones están comprendidas por la presente invención. En una forma de realización preferida, y más aritméticamente, el régimen de administración se considera como continuo si el intervalo más largo entre 2 administraciones posteriores no es mayor a 3.5 veces tan largo como el intervalo medio. Incluso más preferiblemente dicho intervalo más largo no es mayor a 2.5 veces, de la forma más preferible no mayor a 1.5 veces tan largo como el intervalo medio.

En el método presente, el componente estrogénico y progestogénico puede administrarse en unidades de dosificación separadas. No obstante, también es posible y de hecho muy conveniente combinar estos dos componentes en una única unidad de dosificación.

En el método anticonceptivo según la presente invención la combinación del componente progestogénico y estrogénico se administra adecuadamente de forma ininterrumpida durante un periodo de al menos 10 días para conseguir una inhibición eficaz de la ovulación durante un periodo de al menos 20 días.

La invención puede reducirse adecuadamente a la práctica en forma de una variedad de métodos anticonceptivos que son conocidos por el experto en la materia. Entre estos métodos están los llamados métodos "combinados". Los métodos combinados hacen uso de preparaciones monofásicas, las cuales contienen unidades de dosificación con una cantidad constante de un estrógeno y un progestógeno o preparaciones bi- o trifásicas las cuales tienen niveles variables de estrógeno y progestógeno; en la mayoría de los casos que consisten en niveles de estrógeno relativamente constantes con un aumento gradual de progestógeno a lo largo del ciclo. Los métodos combinados tienen en común que están basados en un régimen que implica un intervalo sin administración de aproximadamente 7 días durante los cuales ocurren hemorragias por supresión, simulando las menstruaciones naturales. De este modo los intervalos de 21 días de administración de hormonas se alternan con 7 días durante los cuales no se administran hormonas.

Como una alternativa a los métodos combinados mencionados anteriormente, se ha propuesto el llamado método "secuencial". Es típico del método secuencial que comprende dos fases consecutivas, es decir una fase durante la cual se administra estrógeno pero no progestógeno y otra fase durante la cual se administra una combinación de estrógeno y progestógeno. Los primeros métodos secuenciales anticonceptivos, como los métodos combinados mencionados arriba, hacen uso de un intervalo sin administración de aproximadamente 7 días. Más recientemente, se han propuesto métodos secuenciales que no incluyen un periodo sin administración (o placebo), significando que el estrógeno se administra a través del ciclo completo y que el progestógeno se coadministra durante sólo una parte de este ciclo. WO 95/17895 (Ehrlich et al.) describe un método secuencial ininterrumpido de este tipo.

Otro ejemplo más de un método anticonceptivo comprendido por la presente invención es el llamado método "combinado continuo", el cual es una versión particular del método combinado que usa una administración combinada ininterrumpida de un progestogénico y un componente estrogénico durante un periodo temporal prolongado, p. ej. de más de 50 días. A diferencia de los métodos combinados y secuenciales ordinarios, no se producen menstruaciones regulares en el método combinado continuo puesto que la administración continua de progestógeno en las cantidades indicadas induce a una amenorrea.

En una forma de realización de la invención, que se refiere al método continuo combinado, el método presente comprende la administración ininterrumpida parenteral o rectal de la combinación del componente estrogénico y el componente progestogénico durante un periodo de al menos 28, preferiblemente al menos 60 días.

En otra forma de realización de la invención, que se refiere a métodos secuenciales y combinados que emplean un intervalo sin administración significante, el método de la invención comprende un intervalo de al menos 2 días, preferiblemente de 3-9 días, de la forma más preferible de 5-8 días, durante el cual no se administra ningún componente progestogénico y ningún componente estrogénico y donde la reducción resultante en concentración de suero del componente progestogénico y el componente estrogénico induce a menstruaciones.

Otra forma de realización más de la invención, que concierne un método secuencial sin una pausa significante, se caracteriza por comprender la administración ininterrumpida parenteral o rectal del componente estrogénico durante un periodo de al menos 28 días, preferiblemente al menos 60 días, y porque, después de la administración combinada del componente estrogénico y del componente progestogénico, se administra el componente estrogénico y ningún componente progestogénico durante 3-18 días consecutivos, preferiblemente durante 5-16 días consecutivos y normalmente la reducción resultante en concentración de suero del componente progestogénico debería ser suficiente para inducir a menstruaciones.

El modo de administración empleado en el método presente se selecciona adecuadamente entre el grupo que consiste en la administración transdérmica, intranasal, intravaginal, rectal, pulmonar, bucal, subcutánea intramuscular o intrauterina. En una forma de realización particularmente preferida el método presente utiliza la administración transdérmica, intravaginal, intranasal o rectal. Incluso más preferiblemente el método presente emplea la administración transdérmica o intranasal. El modo más preferido de administración es la administración transdérmica.

La administración rectal, intranasal, bucal y pulmonar es idealmente adecuada para (como mínimo) una administración diaria única. La administración transdérmica se aplica ventajosamente con frecuencias de entre una vez al día y una vez al mes. Las administraciones intravaginales e intrauterinas se emplean ventajosamente con frecuencias de administración de entre un vez a la semana y una vez al mes. La administración subcutánea e intramuscular se hace adecuadamente en forma de inyecciones de depósito en intervalos de 1 semana a 6 meses, preferiblemente en intervalos de 4 semanas a 3 meses.

Por cuestiones de conveniencia y también para conseguir índices de adaptabilidad altos, el método presente utiliza preferiblemente intervalos de administración de 1 día, 1 semana o 1 mes. Los regímenes que emplean una administración diaria única intranasal, una administración semanal única transdérmica o una administración mensual única intravaginal o subcutánea son particularmente preferidos.

Sin tener en cuenta el modo de administración, el componente estrogénico se administra preferiblemente en una cantidad eficaz para conseguir una concentración de suero sanguíneo de al menos 1 nanogramo por litro, más preferiblemente de al menos 10 nanogramos por litro, de la forma más preferible al menos 100 nanogramos por litro. Generalmente la concentración de suero sanguíneo resultante del componente estrogénico no excederá los 100 \mug por litro, preferiblemente no excederá los 50 \mug por litro, más preferiblemente no excederá los 25 \mug por litro.

Conforme al método presente el componente estrogénico normalmente se administra en una cantidad inferior a 1 mg por kg de peso corporal al día, preferiblemente inferior a 0.4 mg por kg de peso corporal al día, más preferiblemente inferior a 0.2 mg por kg de peso corporal al día. Para conseguir un impacto significante a partir de la administración del componente estrogénico, es aconsejable administrar una cantidad de al menos 1 \mug por kg de peso corporal al día. Preferiblemente, la cantidad administrada es al menos 2 \mug por kg de peso corporal al día, más preferiblemente al menos 5 \mug por kg de peso corporal al día. Las dosificaciones mencionadas arriba deben interpretarse como dosificaciones diarias calculadas según el promedio en caso de que se usen intervalos de administración superiores a 1 día.

En el método presente, particularmente cuando se usa en seres humanos, el componente estrogénico normalmente se administra parenteralmente o por vía rectal en una dosis media de al menos 0.05 mg al día, preferiblemente de al menos 0.1 mg al día. La dosificación máxima parenteral o rectal normalmente se mantiene por debajo de 40 mg al día, preferiblemente por debajo de 20 mg al día.

En todos los métodos mencionados arriba se prefiere administrar parenteralmente o por vía rectal el componente estrogénico y el componente progestogénico durante un periodo de al menos 10, preferiblemente de al menos 20 días. En el caso de un método secuencial sin interrumpción o un método continuo combinado se prefiere administrar el componente estrogénico y/o el componente progestogénico ininterrumpidamente durante un periodo de al menos 30 días, más preferiblemente de al menos 60 días, de la forma más preferible de al menos 150 días. Métodos anticonceptivos secuenciales ininterrumpidos, que emplean la administración continua de estrógenos, muestran una combinación óptima de fiabilidad anticonceptiva y control del ciclo. La combinación de una pausa de 6-7 días durante la cual tiene lugar un desarrollo folicular significante y la bien documentada mala adaptabilidad de muchos usuarios de la píldora (el 30%-40% se olvidan de la píldora ocasionalmente) causa un riesgo aumentado de escape ovulatorio especialmente si la pausa se extiende (inintencionadamente). Esto resulta en índices de embarazo "reales" del 3-8% por año. Eliminando la pausa y administrando esteroides inhibidores de la ovulación al menos una vez al día, el riesgo de escape ovulatorio es mucho inferior.

Las preocupaciones generales sobre la así llamada administración de estrógeno sin oposición, es decir la administración de estrógeno sin progestógeno coadministrado, de que pueda causar hiperplasia del endometrio, son menos aplicables a los componentes estrogénicos de la presente invención. En consecuencia, en una forma de realización particularmente preferida, el método anticonceptivo presente se ejecuta conforme a un método anticonceptivo secuencial sin interrupción.

En los métodos presentes la administración parenteral ininterrumpida del componente estrogénico puede producirse normalmente a intervalos de al menos 12 horas, preferiblemente de entre 20 horas y 30 días. La vida media in vivo relativamente alta de los componentes estrogénicos presentes en comparación con la mayoría de estrógenos conocidos hace posible emplear intervalos de administración significativamente más largos de 1 día. En vistas a la adaptabilidad, no obstante, se prefiere emplear intervalos de administración de una vez al día, una vez a la semana o una vez al mes. Naturalmente la longitud del intervalo de administración se determina ampliamente por el modo de administración parenteral o rectal empleado.

Conforme a la presente invención el componente progestogénico se administra ventajosamente en una cantidad eficaz para conseguir una concentración de suero sanguíneo equivalente a al menos 50 pg/ml de levonorgestrel, preferiblemente de al menos 200 pg/ml. En el método presente, las concentraciones de suero sanguíneo del componente progestogénico normalmente permanecerán por debajo del equivalente de 10 ng/ml de levonorgestrel. Preferiblemente estas concentraciones permanecen por debajo del equivalente de 2 ng/ml de levonorgestrel.

En el método presente el componente progestogénico normalmente se administra en una cantidad inferior a 1 mg por kg de peso corporal al día, preferiblemente inferior a 0.2 mg por kg de peso corporal al día. Además, es aconsejable administrar parenteralmente o por vía rectal el componente progestogénico en una cantidad de al menos 0.1 \mug por kg de masa corporal al día. Preferiblemente, la cantidad administrada parenteralmente o por vía rectal es de al menos 0.3 \mug por kg de peso corporal al día.

En mujeres, el componente progestogénico normalmente se administra parenteralmente o por vía rectal en una dosis media de al menos 5 \mug al día, preferiblemente de al menos 15 \mug al día. Las dosificaciones máximas normalmente permanecen por debajo de 50 mg al día, preferiblemente por debajo de 10 mg al día.

Ejemplos de progestógenos que se pueden usar adecuadamente conforme a la presente invención incluyen: progesterona, levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, didrogesterona, drospirenona, 3-beta-hidroxidesogestrelo, 3-ceto-desogestrel (=etonogestrelo), 17-deacetil norgestimato, 19-norprogesterona, acetosipregnenolona, allilestrenolo, anagestona, clormadinona, ciproterona, demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiol, acetato de flurogestona, gastrinona, gestodeno, gestrinona, hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, linestrenol (=linoestrenolo), medrogestona, medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol, nomegestrol, noretindrona (=noretisterona), noretinodrelo, norgestrelo (incluye d-norgestrelo y dl-norgestrel), norgestrienona, normetisterona, progesterona, quingestanol, (17alpha)-17-hidroxi-11-metileno-19-norpregna-4 dieno-20-in-3-ona, tibolona, trimegestona, acetofenuro de algestona, nestorona, promegestona, 17 ásteres de hidroxiprogesterona, 19-nor-17hidroxiprogesterona, 17alfa-etinil-testosterona, 17alfa-etinil-19-no-testosterona, d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-ona oxima y precursores de estos compuestos capaces de liberar estos progestógenos in vivo al usarse en el método presente. Preferiblemente el progestógeno usado en el método presente se selecciona a partir del grupo que consiste en progesterona, desogestrel, etonogestrel, gestodeno, dienogest, levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, drospirenona, trimegestona, didrogesterona, precursores de estos progestógenos y sus mezclas
derivadas.

El método presente también comprende la coadministración de principios activos además del componente progestogénico y estrogénico. Por ejemplo, los andrógenos pueden coadministrarse ventajosamente para prevenir síntomas de hipoandrogenicidad. De este modo, una forma de realización preferida de la invención comprende la coadministración de un componente androgénico. El componente androgénico se coadministra adecuadamente en una cantidad eficaz para suprimir síntomas de hipoandrogenicidad. La hipoandrogenicidad en mujeres se ha asociado a trastornos de humor, cambios desfavorables en parámetros hemostáticos y falta de masa ósea.

El término "componente androgénico" se define como una sustancia capaz de desencadenar una respuesta androgénica in vivo o un precursor capaz de liberar una sustancia in vivo de este tipo. Normalmente los componentes androgénicos son capaces de enlazarse a un receptor de andrógeno.

Los componentes androgénicos que pueden emplearse adecuadamente en el método presente pueden seleccionarse a partir del grupo que consiste en ésteres de testosterona tales como undecanoato de testosterona, propionato de testosterona, fenilpropionato de testosterona, isohexanoato de testosterona, enantato de testosterona, bucanato de testosterona, decanoato de testosterona, buciclato de testosterona; testosterona; danazol; gestrinona; metiltestosterona; deshidropiandrosterona (DHEA); DHEA-sulfato; mesterolon; stanozolol; androstenediona; dihidrotestosterona; androstanodiol; metenolon; fluoximesterona; oximesterona; metandrosteriolol; MENT; precursores capaces de liberar estos andrógenos al usarse en el método presente y sus mezclas derivadas. Preferiblemente los ésteres de la testosterona empleados en el método presente comprenden un grupo acilo que comprende al menos 6, más preferiblemente 8-20 y preferiblemente 9-13 átomos de carbono. Los andrógenos que pueden usarse ventajosamente en el método presente incluyen ésteres de testosterona, testosterona y MENT. De la forma más preferible el andrógeno empleado es undecanoato de testosterona.

Para obtener el impacto deseado del método presente es aconsejable administrar dosis en una cantidad que lleve a un aumento del nivel de andrógeno en el suero sanguíneo de al menos 0.1 nmol de testosterona equivalente por litro, preferiblemente de al menos 0.3 nmol de testosterona equivalente por litro. Generalmente el método lleva a un aumento del nivel de andrógeno en el suero sanguíneo de no más de 5 nmol testosterona equivalente por litro, preferiblemente inferior a 3 nmol de testosterona equivalente por litro y de la forma más preferible inferior a 1.5 nmol de testosterona equivalente por litro.

El método presente no emplea una composición hormonal liberadora de gonadotropina como se describe en las patentes mencionadas anteriormente US 5.211.952, 5.340.584 y US 5.340.585. De forma similar, el método presente no emplea una composición hormonal liberadora de la hormona luteinizante como se describe en US 4.762.717 y US 5.130.137. Además, preferiblemente el método presente no comprende la coadministración de un anti-progestógeno como se describe en US 5.468.736. El método también puede aplicarse adecuadamente sin la coadministración de un oligonucleótido antisentido complementario a la secuencia de nucleótidos del receptor de la hormona estimuladora del folículo (FSH) (WO 00/73416).

El método presente no es adecuado para mujeres ooforectomizadas o para mujeres en las cuales la estimulación endométrica mediante composiciones estrogénicas está minimizada o ausente, p. ej. como resultado de una histerectomía.

Otro aspecto de la invención se refiere a un sistema de administración de medicamentos para administración parenteral o rectal que contiene el componente estrogénico tal y como se ha definido aquí antes y un componente progestogénico como se ha descrito aquí antes, cuyo sistema de administración de medicamentos se selecciona a partir del grupo que consiste en supositorios, sistemas para la administración intravaginal, preparaciones de depósito inyectables o implantables, inhaladores, sprays nasales y sistemas de administración transdérmica, donde el sistema contiene al menos 0.01 mg, preferiblemente al menos 0.05 mg del componente estrogénico y donde el sistema no contiene una composición de LHRH o una composición de GnRH. El sistema contiene adicionalmente un componente progestogénico, preferiblemente en una cantidad de al menos 10 \mug, más preferiblemente ésta contiene al menos 30 \mug de un componente progestogénico.

En el kit presente, el componente progestogénico puede combinarse convenientemente con el componente estrogénico en una única unidad de dosificación parenteral o rectal, p. ej. un único parche transdérmico, anillo intravaginal, supositorio o unidad de inyección.

Los sistemas de administración transdérmica incluyen parches, geles, cintas y cremas, y pueden contener excipientes tales como solubilizantes, potenciadores de empapado (p. ej. ácidos grasos, ésteres de ácido graso, alcoholes grasos y aminoácidos), polímeros hidrofílicos (p. ej. policarbofil y pirrolidina de polivinilo) y adhesivos y aglutinadores (p. ej. polyisobutilenos, adhesivos con base de silicona, acrilatos y polibuteno).

Los sistemas de administración transmucosa incluyen parches, supositorios, pesarios, geles, y cremas, y pueden contener excipientes tales como solubilizantes y potenciadores (p. ej. propilenoglicol, sales de bilis y aminoácidos), y otros vehículos (p. ej. polietilenglicol, ésteres de ácido graso y derivados, y polímeros hidrofílicos tales como celulosa de hidroxipropilmetil y ácido hialurónico).

Los sistemas de depósito inyectables incluyen soluciones, suspensiones, geles, microesferas e inyectables poliméricos, y pueden comprender excipientes tales como agentes alteradores de solubilidad (p. ej. etanol, propilenoglicol y sacarosa) y polímeros (p. ej. policaprilactones, y PLGA). Los sistemas de depósito implantables incluyen barras y discos, y pueden contener excipientes tales como PLGA y policapril lactona. Los componentes portadores de fluido adecuados son diluyentes fisiológicamente compatibles donde los agentes activos, pueden disolverse, suspenderse. Un ejemplo de un diluyente es agua, con o sin adición de sales de electrolito o espesantes. Así, la formulación de depósito puede ser, por ejemplo, una suspensión acuosa microcristalina. Los aceites son particularmente adecuados como diluyentes, con o sin la adición de un solubilizador, de un tensioactivo, o de una suspensión o agente emulsionante. Ejemplos de aceites adecuados incluyen aceite de arachidis, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de soja, aceite de ricino, y aceite de sésamo. Ejemplos de solubilizantes incluyen alcohol benzílico y benzoato de bencilo. Las preparaciones de depósito ofrecen la ventaja de que una única inyección o implantación basta para uno o varios meses. La duración del efecto del depósito depende de la naturaleza del componente estrogénico (siendo preferidos los precursores de éster puesto que estos muestran una liberación más lenta), de la cantidad del componente estrogénico así como del tipo de sustancia portadora que libera el agente activo. Generalmente, la duración estará en el rango de 10-30 días, pero se pueden conseguir tiempos más largos o más cortos.

Otros sistemas de administración que pueden usarse para administrar la composición farmacéutica de la invención incluyen sistemas de administración intranasales y pulmonares tales como sprays y micropartículas.

La presente invención se ilustra con mayor detalle con ayuda de los ejemplos siguientes, los cuales, no obstante, no se interpretan de forma limitadora.

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Ejemplos Ejemplo 1

La cornificación vaginal se eligió como un criterio de evaluación tisular específico y sensible al estrógeno para determinar la estrogenicidad del estetrol (E4), después de la administración subcutánea, en ratas hipoestrogénicas. 17\beta-estradiol (E2) y un vehículo (10% de aceite de etanol/sésamo) sirvieron como controles en el ensayo
biológico.

El aumento de peso uterino en la rata se usa más comúnmente como una medida de estrogenicidad. No obstante, el peso uterino también responde a la progesterona, testosterona, y otros agentes no considerados de forma característica como estrógenos. A principios de 1920 se descubrió que el fluido folicular del ovario del cerdo contenía un(os) factor(es) que provocaba(n) la cornificación/queratinización del epitelio vaginal en la rata (Alien and Doisi, 1923, JAMA, 81, 819-821; Alien and Doisi, 1924, Am. J. Physiol., 69, 577-588). La respuesta de la así llamada cornificación vaginal en ratas proporcionó posteriormente un ensayo biológico para analizar la estrogenicidad. La cornificación/queratinización vaginal epitelial en ratas ovariectomizadas puede producirse tan sólo mediante compuestos considerados como estrógenos reales (Jones et al, 1973, Fert. Steril. 24: 284-291). La cornificación/queratinización vaginal epitelial representa, en consecuencia, un criterio de evaluación altamente selectivo para determinar la potencia de los estrógenos (Reel et al., 1996, Fund. Appli. Toxicol. 34: 288-305).

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Las ratas CD hembras adultas intactas se ovariectomizaron para inducir una deficiencia de estrógenos. Se realizaron lavados vaginales diarios durante siete días para asegurar que las ratas demostraban frotis vaginales de castración (predominio de leucocitos en el frotis vaginal, y similares en apariencia a un frotis vaginal diestro). Los frotis vaginales de castración son indicativos de haberse logrado una ovariectomía completa. El tratamiento comenzó tras la finalización de los 7 días de frotis (día 0 = primer día de dosificación). Se dosificó a los animales, una vez al día durante 7 días consecutivos. Continuaron obteniéndose lavados vaginales diarios durante 7 días después de haber iniciado la dosificación con el fin de detectar la cornificación vaginal, como una indicación de una respuesta estrogénica. Se colocó una gota de lavado vaginal en una placa de vidrio y se examinó por microscopía óptica para detectar la presencia o ausencia de células epiteliales cornificadas. Los lavados vaginales se obtuvieron antes de la dosificación de los días 0-6 y antes de la necropsia del día 7.

El ensayo biológico de la cornificación vaginal se realizó para determinar el perfil estrogénico de E4 al darse subcutáneamente (se) a ratas adultas ovariectomizadas. Se usó E2 como control positivo. El vehículo (10% de aceite de etanol/sésamo) sirvió como el control negativo. Se disolvieron esteroides en etanol absoluto y después se llegó a la concentración final con aceite de sésamo (10% de etanol en aceite de sésamo). La incidencia de cornificación vaginal, indicativa de una respuesta estrogénica, es una respuesta de "todo o nada". Los datos, en consecuencia, se expresan como el número de ratas que muestran una respuesta estrogénica vaginal sobre el número de ratas (proporción) tratadas.

Una respuesta estrogénica vaginal tuvo lugar en 8/8 ratas en el día 2 y persistió durante el día 7 en las ratas en las que se inyectó se con 50 \mug/kg/día de E2 durante 7 días (Tabla 1). Los animales tratados con el vehículo hizo no mostraron cornificación epitelial vaginal (Tabla 1). La aparición de cornificación epitelial vaginal dependía de la dosis en las ratas en las que se había inyectado se con 0.1, 0.3, 1.0, y 3.0 mg/kg/día de E4 y comenzaba el mismo día de tratamiento (Día 2) como se observó para E2 (Tabla 1). Con 0.1 mg/kg/día de E4 ya 4/8 ratas y con 0.3 mg/kg/día de E4 incluso 7/8 ratas mostraron una respuesta estrogénica vaginal durante el día 7. Con 1.0 y 3.0 mg/kg/día de E4 todas las ratas mostraron una respuesta estrogénica vaginal durante el día 7 (Tabla 1).

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TABLA 1 Respuesta estrogénica vaginal en ratas ovariectomizadas tratadas subcutáneamente (se) con 17\mu-estradiol (E2) o estetrol (E4). Los datos se expresan como el número de ratas que muestran cornificación vaginal sobre el número de ratas (proporción) tratadas

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Ejemplo 2

Para determinar la vida media de eliminación de estetrol (E4) después de la administración subcutánea (se), se realizaron estudios de dosis únicas en ratas Sprague Dawlei hembra seguidos de muestras de sangre frecuentes a lo largo de un intervalo de 24 horas.

Las ratas Sprague Dawlei hembra se equiparon con un catéter cardíaco silático permanente, como se describe por Kuipers et al. (1985, Gastroenterology, 88, 403-411). Se dejó curar a las ratas para recuperarse de la cirugía durante 5 días y después se les administró 0.05, 0.5, o 5 mg/kg de E4 en 0.5 ml de aceite de arachidis. Se inyectó E4 en el área del cuello usando una jeringa de 1 ml y una aguja de 20 g. Posteriormente se recogieron muestras de sangre a través del catéter cardíaco en tubos heparinizados a las 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas. Se eliminaron los Eritrocitos por centrifugado a 5000xg durante 10 minutos a 4ºC y se almacenó el plasma sanguíneo a -20ºC. Después de descongelar las muestras de plasma, se empleó la extracción líquido-líquido (hexano y éter dietílico) para preparar las muestras de plasma conteniendo E4 para el análisis de HPLC (Perkin Elmer 200) y la espectrometría de masas en cascada usando un espectrómetro de masas en cascada PE Sciex 3000 y una interfaz APCI. Con cada serie de muestras, se registró una curva de calibración con 6 calibradores. La curva de calibración se calculó usando una regresión lineal (coeficiente de correlación > 0.98), lo que permitió la cuantificación de las concentraciones de plasma. Se recogieron datos para cada plasma de rata, muestreado en intervalos de tiempo diferentes.

Los datos de la concentración de E4 del plasma se analizaron con "WinNonLin, edición 3.1" y los parámetros farmacocinéticos implicados para C_{max}, AUC_{0-24} y vida media. De manera interesante, E4 demostró una vida media relativamente larga de 2-3 horas, permitiendo la detección de niveles bioactivos de E4 no conjugado en todos los puntos temporales a lo largo de un intervalo de 24 horas.

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Ejemplo 3

Un ensayo establecido de unión de esteroides competitivo (Hammond and Lahteenmaki. 1983. Clin Chem Acta 132: 101-110) se usó para determinar la afinidad de enlace relativa de estetrol (E4), 17\alpha-ethinylestradiol(EE2), 17\beta-estradiol, (E2), testosterona (T) y 5\alpha-dihidrotestosterons (DHT) con la globulina fijadora de la hormona sexual humana (SHBG).

La SHBG humana se purificó a partir de suero de ratón transgénico, como se describe previamente (Avvakumov GV et al., 2000. J Biol Chem 275: 25920-25925). Se calculó que la SHBG humana preparada de esta manera era >99% pura por electroforesis en gel de poliacrilamida bajo condiciones desnaturalizantes. Sus características fijadoras de esteroides son indistinguibles a partir de la SHBG en el suero humano (Avvakumov GV et al., 2000. J Biol Chem 275: 25920-25925). El ensayo in vitro implicó el uso de la SHBG humana purificada y [^{3}H]DHT o [^{3}H]estradiol como ligandos marcados. La SHBG humana se trató durante 30 min a temperatura ambiente con una suspensión de carbón revestido con dextrano (DCC) en suero salino tamponado con fosfato (PBS) para eliminar cualquier ligando de esferoide. Después del centrifugado (2.000 x g durante 10 min) para sedimentar el DCC, el sobrenadante conteniendo la SHBG humana se diluyó en PBS hasta una concentración de 1 nm basada en su capacidad enlazante de esteroides.

Partes alícuotas duplicadas (100 \mul) de esta solución de SHBG humana se incubaron después con un igual volumen de o bien [^{3}H]DHT o [^{3}H|estradiol en 10 nm, junto con 100 \mul de PBS solamente o la misma cantidad de PBS conteniendo concentraciones en aumento de ligandos de esferoide no marcados como participantes en tubos de ensayo de poliestireno. Tras la incubación durante 1 h a temperatura ambiente las mezclas de la reacción se colocaron en un baño de hielo durante otros 15 min. Las partes alícuotas (600 \mul) de una suspensión helada de DCC se añadieron después a cada tubo, y después de una mezcla breve de 2 segundos, cada tubo se incubó en un baño de hielo durante 10 min o 5 min dependiendo de si el [^{3}H]DHT o el [^{3}H]estradiol estaban usándose como ligandos marcados, respectivamente. Los ligandos no enlazados adsorbidos en el DCC se eliminaron después por centrifugado (2.000 x g durante 15 min a 4ºC), y las cantidades de [^{3}H]ligandos marcados enlazados a la SHBG se contaron en un 2 ml de cóctel de centelleo de ACS usándose en un espectrofotómetro de centelleo líquido. Las cantidades medias de [^{3}H]ligandos marcados enlazados a SHBG en cada concentración de categóricos (B) se expresaron como un porcentaje de las cantidades medias de [^{3}H]ligandos marcados enlazados a SHBG en ausencia de categóricos (B0), y se manipularon con respecto a la concentración de categóricos en cada tubo de ensayo. Los resultados de los ensayos del enlace competitivo se representan en la Figura 1. Como es obvio a partir de estos ensayos de enlace competitivo, el estetrol no enlaza en absoluto con la SHBG humana al analizarlo bien con [^{3}H]DHT o con [^{3}H]estradiol como ligandos marcados. Este está en marcado contraste con referencia al etinilestradiol de esferoides, 17\beta-estradiol, testosterona y 5\alpha-dihidrotestosterona, los cuales, en este orden, muestran una afinidad de enlace relativa aumentada con la SHBG humana. De manera importante, el enlace de estetrol con SHBG fue insignificante en comparación con los demás estrógenos analizados, etinilestradiol y 17\beta-estradiol.

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Ejemplo 4

Se realiza un método de ensayo biológico para investigar la actividad antiovulatoria del estetrol (E4), después de la administración subcutánea (se), en ratas cíclicas de cuatro días. Como controles sirven el 17\alpha-ethinylestradiol (EE), el 17\beta-estradiol (E2) y el vehículo (10% de aceite de etanol/sésamo).

Ratas están ovulando espontáneamente, mamíferos poliestros. Generalmente, el proestro dura de 12 a 14 horas, el estro dura de 25 a 27 horas, el metestro dura de 6 a 8 horas, y el diestro dura de 55 a 57 horas (Freeman, 1988, En: The Physiology of Reproduction (La Fisiología de la Reproducción), E Knobil y J Neill (eds). Raven Press, Ltd, New York, págs. 1893-1928). Estas fases del ciclo éstrico pueden clasificarse en base a los tipos de la célula presentes en los frotis vaginales diarios (Schwartz, 1969, Recent Prog. Horm. Res. 25: 1-55).

El periodo preovulatorio del ciclo éstrico de la rata se caracteriza por un crecimiento ovárico folicular y una secreción de estrógeno mejorada. En la rata cíclica del cuarto día, los niveles de plasma periféricos de E2 son basales a través del estro. Al final del metestro y extendiéndose a través del diestro temprano, los niveles de plasma de E2 empiezan a aumentar. Este aumento continúa a través del diestro y del proestro temprano para alcanzar valores máximos y la meseta durante la mitad del proestro. Posteriormente, los niveles de E2 descienden rápidamente, alcanzando valores basales durante las primeras horas de la mañana del estro. Los niveles de estrógeno crecientes desde el metestro tardío hasta el proestrus temprano ejercen un efecto de retroacción positivo en el eje hipotalámico-pituitario resultando en un aumento repentino de hormona luteinizante (LH) durante la tarde del proestro. El aumento repentino de LH induce a una rotura folicular y a la liberación de ovarios durante las primeras horas de la mañana del estro. Durante las horas tempranas de la tarde del día del estro, los ovarios están presentes en la ampolla del oviducto y se visualizan fácilmente bajo un microscopio de disección.

La progesterona o el levonorgestrel administrados subcutáneamente en el diestro a las ratas cíclicas del cuarto día se conoce por inhibir la ovulación y aumentar la longitud del ciclo éstrico de una manera dependiente de la dosis (Beattie and Corbin, 1975, Endocrinology 97: 885-890). Se mostró que el bloque progestacional de ovulación se desarrolla principalmente a través del eje hipotalámico-pituitario. La retardación del crecimiento folicular acompaña a la inhibición ovulatoria en dosis altas de progestógeno cuando la hormona estimuladora del folículo del suero (FSH) y la LH se reducen significativamente (Beattie and Corbin, 1975, Endocrinology 97: 885-890). De Visser et al. (1984, (Arzneim. Forsch. 34: 1010-1020) ha descubierto que la administración oral de EE a las ratas empezando el día del estro y continuando durante la ovulación bloqueada del ciclo éstrico de una manera dependiente de la dosis.

Los frotis vaginales de ratas hembra se obtienen diariamente durante dos semanas para seleccionar las ratas cíclicas del cuarto día. Solamente las ratas cíclicas del cuarto día deben usarse para el ensayo biológico antiovulatorio. Comenzando el día del estro, las ratas se dosifican con se, dos veces al día a las 6:30 de la mañana y a las 4:30 de la tarde durante 4 días consecutivos, con control de vehículo (10% de aceite de etanol/sésamo), EE (1,0, 3,0, 30, o 100 \mug/kg) E2 (0,1, 0,3, 1,0, o 3,0 mg/kg) o E4 (0,1, 0,3, 1,0, o 3,0 mg/kg). Un día después de la dosis final (día 5), las ratas se eutanasian por asfixia con CO2 a la 1 de la tarde, y se determina el número de ovarios por oviducto. Los promedios de grupo se calculan posteriormente para obtener el número de ovarios por rata ovulada (ambos oviductos). La proporción de ratas ovulando para cada grupo de tratamiento se compara con la proporción para las ratas tratadas con el vehículo.

Los resultados obtenidos indican que la dosificación de se dos veces al día de EE, E2 y E4 inhibe la ovulación dependiendo de la dosis, mientras que todas las ratas recibiendo un control de vehículo dos veces al día ovulan. Los resultados de E4 se comparan favorablemente para EE y E2. De forma similar a ambos EE y E2, la inhibición completa de la ovulación se consigue con dosificaciones más altas de E4. Además, la actividad antiovulatoria de E4 es del mismo orden de magnitud que E2, mostrando igual potencia o incluso más potencia para inhibir la ovulación que E2.

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Ejemplo 5

Se conocen en la técnica formulaciones adecuadas para la administración transdérmica de estrógenos, y pueden emplearse en los métodos de la presente invención. Por ejemplo, se describen formulaciones de parche transdérmicas adecuadas para la administración de estrógeno exógeno en US 4.460.372 (Campbell et al.), 4.573.996 (Kwiatek et al.), 4.624.665 (Nuwaiser), 4.722.941 (Eckert et al ), 5.223.261 (Nelson et al.), estando incorporadas por la presente las descripciones de las mismas por referencia.

Un tipo de parche transdérmico adecuado para su uso en los métodos de la presente invención incluye una capa de refuerzo impermeable, una capa superficial permeable, una capa adhesiva sustancialmente revistiendo de forma continua la capa superficial permeable, y un depósito colocado o encajonado entre la capa de refuerzo y la superficie permeable de manera que la capa de refuerzo se extiende alrededor de los lados del depósito y se une a la capa superficial permeable en los bordes de la capa superficial permeable. El depósito contiene el componente estrogénico y está en contacto fluido con la capa superficial permeable. El parche transdérmico se adhiere a la piel mediante la capa adhesiva sobre la capa superficial permeable, de manera que la capa superficial permeable está en contacto sustancialmente continuo con la piel cuando el parche transdérmico se adhiere a la piel.

Mientras que el parche transdérmico se adhiere a la piel del sujeto, el componente estrogénico contenido en el depósito del parche transdérmico se transfiere mediante la capa superficial permeable, a través de la capa adhesiva, y hasta y a través de la piel del sujeto. El parche transdérmico puede incluir de forma adecuada uno o más agentes que mejoran la penetración en el depósito que aumentan la penetración del componente estrogénico a través de la piel.

Ejemplos de materiales adecuados que pueden comprender la capa de refuerzo se conocen bien en la técnica de administración del parche transdérmico, y puede emplearse cualquier material de capa de refuerzo convencional en el parche transdérmico de la presente invención. Ejemplos específicos de materiales de capa de refuerzo adecuados incluyen pero no se limitan a una película de poliéster, tal como polietileno de densidad alta, polietileno de densidad baja o compuestos de polietileno; polipropileno; cloruro de polivinilio, cloruro de polivinilideno; copolímeros de acetato de etileno-vinilo; y similares.

Ejemplos de materiales de capa superficial permeable adecuados también se conocen bien en la técnica de administración del parche transdérmico, y puede emplearse cualquier material convencional permeable al componente estrogénico en el parche transdérmico de la presente invención. Ejemplos específicos de materiales adecuados para la capa superficial permeable incluyen pero no se limitan a películas poliméricas densas o microporosas tales como aquellas compuestas por policarbonatos, cloruros de polivinilo, poliamidas, copolímeros modacrílicos, polisulfones, polímeros halogenados, policloroéteres, polímeros acetálicos, resinas acrílicas, y similares. Ejemplos específicos de estos tipos de materiales de membrana permeables convencionales se describen en las patentes U.S. nº.: 3.797.494 para Zaffaroni.

Ejemplos de adhesivos adecuados que pueden revestirse en la capa de refuerzo para proporcionar la capa adhesiva también se conocen bien en la técnica e incluyen, por ejemplo adhesivos sensibles a la presión tales como los que comprenden polímeros acrílicos y/o metacrílicos. Ejemplos específicos de adhesivos adecuados incluyen polímeros de ésteres de ácido acrílico o metacrílico (p. ej., N-butanol, N-pentanol, isopentanol, 2-metil butanol, 1-metil butanol, 1-metil pentanol, 3-metil pentanol, 3-metil pentanol, 3-etil butanol, isooctanol, N-decanol, o ésteres de N-dodecanol de los mismos) sólo o copolimerizado con monómeros etilénicamente insaturados tales como ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida, metacrilamida, N-alkoximetil acrilamidas, N-alkoximetil metacrilamidas, N-T-butilacrilamida, ácido itacónico, acetato de vinilo, N-ramificado C.sub. 10-24 ácidos alquil maleámicos, glicol diacrilato, o mezclas de los anteriores; cauchos naturales o sintéticos tales como caucho de silicona, caucho de estireno-butadieno, caucho de éter de butilo, caucho de neopreno, caucho de nitrilo, polyisobutileno, polibutadieno, y poliisopreno; elastómeros de poliuretano; polímeros de vinilo tales como alcohol polivinílico, éteres de polivinilo, polivinilpirrolidona, y acetato de polivinilo; resinas de ureaformaldehído; resinas de fenol formaldehído; resinas de resorcinol formaldehído; derivados de celulosa tales como etilcelulosa, metilcelulosa, nitrocelulosa, celulosa acetatobutirato, y carboximetilcelulosa; y gomas naturales tales como guar, acacia, pectina, almidón, deestría, gelatina, caseína, etc.

Como les parecerá a los expertos en la técnica, la capa adhesiva debería ser inerte al componente estrogénico, y no debería interferir con la administración transdérmica del componente estrogénico a través de la capa superficial permeable. Se prefieren los adhesivos sensibles a la presión para la capa adhesiva del parche transdérmico para facilitar la aplicación del parche a la piel del sujeto.

Agentes adecuados que mejoran la penetración también se conocen bien en la técnica. Ejemplos de agentes convencionales que mejoran la penetración incluyen alcanoles tales como etanol, hexanol, ciclohexanol, y similares; hidrocarburos tales como hexano, cíclohexano, isopropilbenzeno; aldehidos y cetonas tales como ciclohexanona, acetamida; N,N-di(menor alquilo)acetamidas tales como N,N-dietilacetamida, N,N-dimetil acetamida; N-(2-hidroxietil)acetamida; ésteres tales como N,N-di-sulfóxidos de alquilo menores; aceites esenciales tales como propilenoglicol, glicerina, glicerol monolaurato, isopropil miristato, y etilooleato; salicilatos; y mezclas de cualquiera de los anteriores.

En otro ejemplo de un parche transdérmico adecuado para la administración transdérmica del componente estrogénico según la presente invención, dicho componente estrogénico se incorpora en la capa adhesiva más preferiblemente que estando contenida en un depósito. Ejemplos de estos tipos de parches se conocen de forma convencional e incluyen, por ejemplo, el parche CHIMERA.®. disponible a través de Berlex. Este tipo de parche transdérmico comprende una capa de refuerzo y una capa adhesiva/de fármaco. La capa adhesiva/de fármaco tiene la función combinada de adherir el parche a la piel del sujeto y contener el componente estrogénico que se va a administrar. La sustancia activa se filtra por la capa adhesiva/de fármaco hasta y a través de la piel del sujeto cuando el parche se adhiere a la piel.

Cualquiera de las capas de refuerzo descritas aquí arriba también pueden emplearse en esta forma de realización.

Además, se puede emplear cualquiera de los adhesivos adecuados anteriormente descritos. La capa adhesiva/de fármaco comprende una mezcla relativamente homogénea del adhesivo seleccionado y la sustancia activa. Típicamente, la capa adhesiva/de fármaco comprende un revestimiento que cubre sustancialmente una superficie de la capa de refuerzo. La capa adhesiva/de fármaco también puede incluir un intensificador de la penetración tal como los anteriormente descritos incorporando el intensificador de la penetración en la mezcla sustancialmente homogénea del adhesivo y la sustancia activa.

Como fácilmente les parecerá a los expertos en la técnica, los parches transdérmicos según la presente invención pueden incluir una variedad de excipientes adicionales que se emplean de forma convencional para facilitar la administración transdérmica del componente estrogénico. Ejemplos de excipientes de este tipo incluyen pero no se limitan a soportes, agentes de gelificación, agentes de suspensión, agentes de dispersión, conservantes, estabilizadores, agentes de humidificación, agentes emulsionantes, y similares. Ejemplos específicos de cada uno de estos tipos de excipientes se conocen bien en la técnica y cualquier excipiente convencional puede emplearse en los parches transdérmicos de la presente invención.

La cantidad de componente estrogénico contenida en las formulaciones del parche transdérmico dependerán de la forma precisa de componente estrogénico que se va a administrar, pero debería ser suficiente para administrar al menos 20 \mug al día. La cantidad de componente progestogénico a administrar es típicamente equivalente a una cantidad de al menos 20 \mug de levonorgestel al día. Normalmente, los parches transdérmicos se diseñan para usarse durante varios días antes de que se requiera su sustitución. Así la cantidad de componente estrogénico en el parche debe ser suficiente para permitir la administración de al menos 20 \mug al día durante un periodo de varios días. Como un ejemplo, un parche transdérmico según la presente invención diseñado para administrar alrededor de 400 \mug de estetrol y 20 \mug de levonorgestel al día durante siete (7) días contendría aproximadamente 40 mg de estrógeno y aproximadamente 2 mg de progestógeno. En base a esta información, unos expertos en la técnica serían capaces de establecer la cantidad necesaria de componente estrogénico a incluir en un parche transdérmico para conseguir el suministro de la dosis diaria correcta de componente estrogénico.

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Ejemplo 6

Soportes adecuados no tóxicos aceptables farmacéuticamente para su uso en un sistema de administración de medicamentos para la administración intranasal del presente componente estogénico estarán claros para los expertos en la técnica de las formulaciones nasales farmacéuticas. Para los no expertos en la técnica, se hace referencia a "Remington's Pharmaceutical Sciences", 4ª edición, 1970. Obviamente, la elección de soportes adecuados dependerá de la naturaleza exacta de la forma de dosificación nasal particular deseada, p. ej. si el componente estrogénico se va a formular en una solución nasal (para su uso como gotas o como un spray), microesferas nasales, una suspensión nasal, una pomada nasal o un gel nasal, al igual que en la identidad del componente estrogénico.

Se exponen ejemplos de la preparación de composiciones nasales típicas abajo.

Solución nasal:

: 15 mg de estetrol y 15 mg de progesterona se combinan con 10 mg de Tween 80. Esa mezcla se combina después con una cantidad de solución salina isotónica suficiente para llevar el volumen total a 50 mi. La solución se esteriliza pasándose a través de un filtro Millipore de 0.2 mieras.

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Gel nasal:

: 250 ml de solución salina isotónica se calientan hasta los 80ºC y se añade 1.5 g de Metocel, bajo agitación. La mezcla resultante puede permanecer a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces, se mezclan 25 mg de estetrol y 25 mg de progesterona junto con 10 mg de Tween 80. La mezcla de estetrol/Tween y una cantidad de solución salina isotónica suficiente para llevar el volumen total a 500 ml se añadieron al gel y se mezclaron íntegramente.

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Ejemplo 7

El vehículo para la administración del fármaco intravaginal puede adoptar la forma de un anillo vaginal de forma adecuada. Los anillos vaginales son dispositivos con forma toroidal diseñados para administrar una dosis relativamente constante de fármaco a la vagina normalmente durante un periodo de semanas e incluso meses. Típicamente, estos están hechos de un elastómero de poli EVA y el componente estrogénico se libera por difusión a través del elastómero. El anillo vaginal se diseña para regular el nivel de liberación del componente estrogénico así como para proporcionar al usuario la dosis diaria apropiada. Entre los factores importantes de la liberación principal están la solubilidad del componente estrogénico en el elastómero del anillo, el área de superficie del depósito del fármaco, la distancia el fármaco debe extender a través del cuerpo del anillo para alcanzar su superficie y el peso molecular del fármaco.

Si se desean índices de liberación relativamente altos, estos pueden lograrse mediante una carga del fármaco en la superficie del anillo como es característico del diseño del anillo de la matriz homogénea. Este diseño, no obstante, experimenta rápidos descensos de velocidades de liberación en la medida que aumenta la distancia que el fármaco debe desplazarse para alcanzar la superficie del anillo cuando la carga del fármaco cercana a la superficie se agota. Si se necesitan velocidades de liberación moderadamente altas para proporcionar la dosis apropiada, es apropiado un diseño que module el nivel de liberación imponiendo una capa de elastómero sin fármaco entre el depósito del fármaco y el exterior del anillo. Este puede lograrse mediante revistiendo un anillo homogéneo, o para conservar fármaco, incorporando un núcleo sin fármaco, se puede usar un diseño de cubierta. Si se desea un nivel de liberación incluso inferior, el fármaco puede confinarse a un pequeño diámetro en el centro del anillo ("anillo del núcleo"). Varios tipos de anillos vaginales se han descrito en la patente y en la bibliografía relacionada fuera de la patente.

Un ejemplo de la preparación de un estetrol conteniendo anillo intravaginal se fija más adelante:

: Se preparan cuatro anillos de núcleos de 58 mM de la siguiente manera. Se mezclan cincuenta gramos de Silastic 382® con 0.3 g de octoato estánnico, se transfieren a una jeringa de plástico de 50 cc y se inyectan en cuatro moldes de anillo de latón. Después de 45 minutos, los moldes se abren, los anillos se eliminan, la rebaba se recorta y los anillos se abren en un ángulo de 45º. Una mezcla de 84.4 g de Silastic 382®, 24.2 g de estetrol micronizado y 12.2 g levonorgestrel micronizado se mezclan en un bol de Teflón. La mezcla se transfiere a una copa de revestimiento Lucite con una abertura inferior de 8.7 mm. Los anillos abiertos se calientan a 110ºC durante 30 minutos, se enfrían y se pesan. Los anillos abiertos pesan aproximadamente 9.8 g. Los anillos abiertos se extraen de la taza de revestimiento y se introducen en una solución del 0.67% de octoato estánnico en tolueno (p/v). El anillo abierto se calienta de nuevo a 110ºC durante 30 minutos y se vuelve a pesar. El peso del anillo abierto recubierto es de aproximadamente 10,3 g y el peso del recubrimiento en los anillos abiertos es por tanto de aproximadamente 0,5 g.

Para aplicar la capa externa, una pieza larga de tubería de caucho de silicona de 16,5 cm teniendo 6,3 mm de diámetro y 0,3 mm de espesor de pared se hincha en hexano y el anillo abierto revestido con la capa medicada se coloca dentro de la tubería de caucho de silicona. El hexano se evapora a temperatura ambiente y la tubería se contrae hasta adoptar el tamaño del anillo abierto formando una capa externa con un espesor de 0,2 mm.

El exceso de tubería se recorta a ras de los extremos del anillo abierto y se aplica adhesivo médico Dow Corning A en ambas extremidades del anillo abierto y en 1 cm de la capa externa en ambos extremos del anillo abierto. Una pieza de tubo de silicona 4 cm con 6,3 mm de diámetro interno y 0,3 mm de espesor de pared se hincha con hexano y se coloca sobre los dos extremos del anillo abierto para cerrar el anillo. El anillo se sujeta durante aproximadamente dos minutos hasta que la tubería encoge y encaja perfectamente sobre en enlace del anillo. El adhesivo puede curar durante 24 horas, los anillos se enjuagan en alcohol y se secan al aire.

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Ejemplo 8

Un estetrol conteniendo formulación de depósito puede prepararse idóneamente como se expone abajo.

A temperatura ambiente, 1000 mg de estetrol y 1500 mg de levonorgestrel se dispersan en 6 mililitros de etanol deshidratado. Esta solución se diluye después diluido con 660 ml de aceite de arachidis bajo fuerte agitación. La solución resultante se esteriliza por filtración.

En caso de usarse un éster de estetrol, p. ej. ésteres de valerato de estetrol, puede obtenerse un nivel de liberación significativamente menor. Tales velocidades de liberación bajas son particularmente ventajosas si las inyecciones de depósito deben administrarse a intervalos de tiempo relativamente largos, p. ej. intervalos de más de 1 semana.

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Documentos citados en la descripción

Esta lista de documentos citados por el solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información del lector y no forma parte del documento de patente europea. La misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u omisiones.

Documentos de patente citados en la descripción

- US 5468736 A, Hodgen [0012] [0059]: - WO 9517895 A, Ehrlich [0037]

- US 5340586 A, Pike [0013]: - US 4460372 A, Campbell [0086]

- US 4762717 A, Crowley [0014] [0059]: - US 4573996 A, Kwiatek [0086]

- US 5130137 A, Crowley [0014] [0059]: - US 4624665 A, Nuwayser [0086]

- US 5211952 A, Spicer [0014] [0059]: - US 4722941 A, Eckert [0086]

- US 5340584 A, Spicer [0014] [0059]: - US 5223261 A, Nelson [0086]

- US 5340585 A, Pike [0014] [0059]: - US 3797494 A, Zaffaroni [0090]

- WO 0073416 A, Yifang [0014] [0059]

Bibliografía fuera de la patente citada en la descripción

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- Schwartz Recent Prog. Horm. Res., 1969, vol. 25, 1-55 [0081]

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- Remington's Pharmaceutical Sciences 1970. [0098]

Claims

1. Uso de un componente estrogénico seleccionado a partir del grupo que consiste en: sustancias representadas por la fórmula siguiente

6

en cuya fórmula R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de carbono; cada uno de R_{5}, R_{6}, R_{7} es un grupo hidróxilo; y no más de 3 de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} son átomos de hidrógeno;

los precursores capaces de liberar una sustancia según la fórmula mencionada anteriormente cuando se usa en el método presente, cuyos precursores se derivan de las sustancias representadas por la fórmula, donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidróxilo en dicha fórmula se ha sido sustituido por un radical de acilo de un carboxílico de hidrocarburo, ácido sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranal; o un residuo glicosídico de cadena recta o ramificada conteniendo 1-20 unidades glicosídicas por residuo; y

mezclas de una o más de las sustancias mencionadas anteriormente y/o precursores;

en la producción de una composición farmacéutica para su uso en un método anticonceptivo en mamíferos hembra, comprendiendo el método la administración parenteral o rectal de dicho componente estrogénico y un componente progestogénico a una hembra con capacidad reproductiva en una cantidad eficaz para inhibir la ovulación y donde el método no emplea la coadministración de una composición hormonal liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) o una composición hormonal liberadora de la gonadotropina (gnRH).

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2. Uso según la reivindicación 1, donde el método comprende la administración del componente estogénico y progestrogénico en una cantidad eficaz para inhibir la ovulación durante un periodo de al menos 20 días, preferiblemente de al menos 50 días.

3. Uso según la reivindicación 1 o 2, donde R_{3} representa un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde al menos 3 de los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} representan átomos de hidrógeno.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el método comprende la administración ininterrumpida del componente estrogénico durante un periodo de al menos 10 días, preferiblemente de al menos 20 días.

6. Uso según la reivindicación 5, donde el método comprende la administración ininterrumpida, durante un periodo de al menos 10 días, de una combinación del componente estrogénico y un componente progestogénico.

7. Uso según la reivindicación 6, donde el método comprende la administración ininterrumpida de la combinación del componente estrogénico y el componente progestogénico durante un periodo de al menos 28 días, preferiblemente de al menos 60 días.

8. Uso según la reivindicación 6, donde el método comprende un intervalo de al menos 2 días, preferiblemente de 3-9 días, durante los cuales no se administra ningún componente progestogénico ni estrogénico y donde la reducción resultante en concentración de suero del componente progestogénico y del componente estrogénico induce a menstruaciones.

9. Uso según la reivindicación 6, donde el método comprende la administración ininterrumpida del componente estrogénico durante un periodo de al menos 28 días, preferiblemente de al menos 60 días, y donde, tras la administración combinada del componente estrogénico y del componente progestogénico, el componente estrogénico y ningún componente progestogénico se administran durante 3-18 días consecutivos y la reducción resultante en concentración de suero del componente progestogénico induce a menstruaciones.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el método comprende la administración transdérmica, intranasal, intravaginal, rectal, pulmonar, bucal, subcutánea o intrauterina del componente estrogénico y el componente progestogénico.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde el componente estrogénico se administra en una cantidad eficaz para conseguir una concentración de suero sanguíneo de al menos 0,02 \mug, preferiblemente de al menos 0,1 \mug por litro.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde el componente estrogénico se administra en una cantidad de al menos 1 \mug por kg de peso corporal al día, preferiblemente de al menos 5 \mug por kg de peso corporal al día.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde el componente progestogénico se administra en una cantidad eficaz para conseguir una concentración de suero sanguíneo equivalente a al menos 50 pg/ml de levonorgestrel, preferiblemente a al menos 200 pg/ml de levonorgestrel.

14. Un sistema de administración de medicamentos para la administración parenteral o rectal que contiene un componente estrogénico y un componente progestogénico, estando seleccionado dicho sistema de administración de medicamentos a partir del grupo que consiste en supositorios, sistemas para la administración intravaginal, preparaciones de depósito inyectables o implantables, inhaladores, sprays nasales y sistemas de administración transdérmica, donde el sistema contiene al menos 0,01 mg, preferiblemente al menos 0,05 mg de componente estrogénico tal y como se define en la reivindicación 1 y donde el sistema no contiene una composición de LHRH o una composición de GnRH.

15. Sistema de administración de medicamentos según la reivindicación 14, donde el dispositivo contiene adicionalmente al menos 10 \mug, preferiblemente al menos 30 \mug de componente progestogénico.