ES2296943T3 - Sistema de administracion de un medicamento estrogeno tetrahidroxilado destinado a la contracepcion hormonal. - Google Patents

Abstract

Uso de un componente estrogénico seleccionado del grupo que consiste en: sustancias representadas por la fórmula siguiente (Ver fórmula) en la que R1, R2, R3, R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de carbono; cada uno de R5, R6, R7 es un grupo hidróxilo; y no más de 3 de R1, R2, R3, R4 son átomos de hidrógeno; precursores capaces de liberar una sustancia según la fórmula mencionada cuando se usan en el presente método, siendo estos precursores derivados de las sustancias estrogénicas mencionadas, donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidróxilos ha sido sustituido por un radical acilo de un hidrocarburo carboxílico, ácido sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranal; o un residuo glicosídico de cadena recta o ramificada que contiene 1-20 unidades glicosídicas por residuo; y mezclas de una o más de las sustancias y/o precursores mencionados; en un anticonceptivo oral que contiene además un componente progestogénico, donde el anticonceptivo oral no contiene LHRH.

Description

Sistema de administración de un medicamento que comprende estrógeno tetrahidroxilado destinado a la contraconcepción hormonal.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a un método de anticoncepción hormonal en hembras mamíferas. Más particularmente, la invención se refiere a un método de anticoncepción hormonal que comprende la administración oral de una combinación de un componente estrogénico y un componente progestogénico a una mujer con capacidad de maternidad en una cantidad eficaz para inhibir la ovulación.

La invención también comprende un kit farmacéutico que comprende una pluralidad de unidades de dosificación oral que contienen un compuesto estrogénico y un compuesto progestogénico.

Antecedentes de la invención

Los estrógenos juegan un papel muy importante en los métodos existentes de anticoncepción hormonal. Para la anticoncepción los estrógenos son usados comúnmente junto con un progestógeno, p. ej. levonorgestrel, desogestrel, noretisterona, acetato de ciproterona, dienogest. Los estrógenos son necesitados para inhibir la maduración del folículo y la ovulación, pero además reemplazan la secreción ovárica endógena del estradiol, que es suprimida de una forma muy importante por la administración de un anticonceptivo hormonal. Esta sustitución es importante para prevenir deficiencia de estrógenos y para mantener un ciclo menstrual artificial y otras funciones genitales.

Los estrógenos endógenos y exógenos cumplen importantes funciones metabólicas y nerviosas centrales en el organismo femenino: los niveles de estrógenos normales representan una aportación decisiva para el bienestar de la mujer. A pesar del uso extendido de estrógenos en anticonceptivos hormonales, todavía hay problemas sin resolver. Los estrógenos conocidos, en particular, los estrógenos biogénicos (es decir, los estrógenos de origen natural del cuerpo humano), muestran serios déficits farmacocinéticos. Los estrógenos biogénicos tales como estradiol, estrona, sulfato de estrona, ésteres de estradiol y estriol se hacen biodisponibles sólo a un grado muy bajo cuando son tomados oralmente. Este nivel puede variar tanto de una persona a otra que no pueden ser dadas recomendaciones generales referentes a la dosificación. La eliminación rápida de estos estrógenos de la sangre es otro problema relacionado. Por ejemplo, para el principal estrógeno humano biogénico 17\beta-estradiol la vida media es de alrededor de 1 hora. Como resultado, entre administraciones (diarias) separadas, los niveles en el suero sanguíneo de estos estrógenos biogénicos tienden a fluctuar considerablemente. Así, poco tiempo después de la administración, la concentración de suero es normalmente varias veces superior a la concentración óptima. Además, si la siguiente administración es retrasada, las concentraciones de suero decrecerán rápidamente hasta un nivel en que el estrógeno ya no es fisiológicamente activo.

El esteroide estrogénico más importante sintéticamente alterado es el 17\alpha-etinil estradiol (EE). Este estrógeno es dominante en la anticoncepción oral hormonal. Aparte del EE, el mestranol ha sido usado en unos pocos casos; el mestranol es un "profármaco" que es metabolizado como el EE en el organismo. Cuando es aplicado oralmente a los seres humanos, el etinil estradiol (EE) tiene una biodisponibilidad mucho mejor que los estrógenos biogénicos mencionados arriba, pero su biodisponibilidad oral varía en gran parte de un individuo a otro. Diferentes autores han señalado referente a esto también que las concentraciones en la sangre han sido comprobadamente de una fluctuación alta después de la administración oral de esta sustancia.

Además de los problemas farmacocinéticos, los estrógenos conocidos también muestran déficit farmacodinámicos. Después de la reabsorción por el lumen intestinal, los ingredientes activos aplicados oralmente se introducen en el organismo por el hígado. Este hecho es de importancia específica para los agentes estrogénicos, porque el hígado es un órgano diana para los estrógenos; la ingesta oral de estrógenos trae como consecuencia efectos estrogénicos fuertes en el hígado. La actividad de secreción que es controlada por estrógenos en el hígado humano incluye un aumento de la síntesis de las proteínas transportadoras CBG, SHBG, TBG, factores diversos que son importantes para la fisiología de la coagulación de la sangre y las lipoproteínas. Si los estrógenos biogénicos son introducidos en el organismo femenino evitando pasar a través del hígado (p. ej. por aplicación transdérmica), las funciones del hígado mencionadas permanecen en gran parte sin cambios. Las dosis de estrógenos biogénicos terapéuticamente equivalentes, cuando son aplicados oralmente, traen como consecuencia respuestas claras de parámetros hepáticos, tales como aumento de SHBG, CBG, angiotensinógeno y HDL (lipoproteínas de alta densidad). Estos efectos hepáticos de los estrógenos son también observados cuando son usadas formulaciones de estrógenos equinos (los denominados estrógenos conjugados). El etinil estradiol y el dietilestilbestrol (DES) tienen una estrogenicidad hepática incluso superior. Elger et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. (1995), 55(3/4), 395-403, ha informado de que el EE o el DES tienen una estrogenicidad hepatocelular mucho más elevada que la sistémica: en relación con la actividad inhibidora de la secreción de los FSH, estos estrógenos son desde 4-18 veces más activos en el hígado que el sulfato de estrona.

Los déficits estrogénicos mencionados arriba son de una importancia clínica considerable cuando son aplicados los estrógenos comúnmente conocidos como biogénicos y sintéticos. Consecuentemente, hay una necesidad aún no encontrada de estrógenos que no muestren estos déficits y que puedan ser empleados de manera adecuada en los métodos anticonceptivos orales para mujeres por su capacidad para (a) suprimir de una forma fiable la maduración del folículo y la ovulación y para (b) reemplazar eficazmente la secreción endógena ovárica del estradiol.

Resumen de la invención

Los inventores han descubierto sorprendentemente que estos objetivos son logrados con sustancias estrogénicas que están representadas por la siguiente fórmula,

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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con
1-5 átomos de carbono; cada uno de R_{5}, R_{6}, R_{7} es un grupo hidróxilo; y no más de 3 de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} son átomos de hidrógeno.

Un representante conocido de este grupo de sustancias estrogénicas es el 1,3,5 (10) estratrieno-3, 15\alpha,16\alpha,
17\beta-tetrol, también conocidos por los nombres de estetrol, oestetrol y 15\alpha-hidroxiestradiol. El estetrol es un estrógeno que es producido por el hígado fetal durante el embarazo humano. Los niveles de estetrol no conjugado en el plasma materno alcanzan un valor máximo de aproximadamente 1,2 ng/ml en un embarazo de término y son aproximadamente 12 veces más altos en el plasma fetal que en el maternal (Tulchinski et al., 1975. J. Clin. Endocrinol. Metab., 40, 560-567).

En 1970, Fishman et al., "Fate of 15\alpha-hydroxyestriol-3H in Adult Man", J Clin endocrinol Metab (1970) 31,
436-438, proporcionó los resultados de un estudio según el cual el 15\alpha-hidroxiestradiol marcado con tritio (estetrol) fue administrado por vía intravenosa a dos mujeres adultas. Se descubrió que el estetrol fue rápidamente y completamente excretado en la orina como el glucosiduronato y que prácticamente no tuvo lugar ningún metabolismo salvo para la conjugación.

Entre 1975 y 1985 diferentes investigadores han investigado las propiedades del estetrol y han informado de su potencia estrogénica y actividad uterotrófica. Las publicaciones más relevantes que fueron publicadas durante este periodo están mencionadas abajo:

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Levine et al., 1984. Uterine vascular effects of estetrol in nonpregnant ewes. Am. J. Obstet. Gynecol., 148:73, 735-738: "When intravenously administered in nonpregnant ewes, estetrol is 15 to 30 times less potent than estriol and 17\beta-estradiol in uterine vasodilation".

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Jozan et al., 1981. Different effects of oestradiol, oestriol, oestetrol and of oestrone on human breast cancer cells (MCF-7) in long term tissue culture. Acta Endocrinologica, 98, 73-80: "Estetrol agonistic potency is 2% of the magnitude observed for 17\beta-estradiol in in vitro cell proliferation".

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Holinka et al., 1980. Comparison of effects of estetrol and tamoxifen with those of estriol and estradiol on the immature rat uterus. Biol. Reprod. 22, 913-926: "Subcutaneously administered estetrol has very weak uterotrophic activity and is considerable less potent than 17\beta-estradiol and estriol".

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Holinka et al., 1979. In vivo effects of estetrol on the immature rat uterus. Biol. Reprod. 20, 242-246: "Subcutaneously administered estetrol has very weak uterotrophic activity and is considerable less potent than 17\beta-estradiol and estriol".

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Tseng et al., 1978. Heterogeneity of saturable estradiol binding sites in nuclei of human endometrium. Estetrol studies. J. Steroid Biochem. 9, 1145-1148: "Relative binding of estetrol to estrogen receptors in the human endometrium is 1.5% of 17\beta-estradiol".

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Martucci et al., 1977. Direction of estradiol metabolism as a control of its hormonal action-uterotrophic activity of estradiol metabolites. Endocrin. 101, 1709-1715: "Continuous administration of estetrol from a subcutaneous depot shows very weak uterotrophic activity and is considerably less potent than 17\beta-estradiol and estriol".

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Tseng et al., 1976. Competition of estetrol and ethynylestradiol with estradiol for nuclear binding in human endometrium. J. Steroid Biochem. 7, 817-822: "The relative binding constant of estetrol binding to the estrogen receptor in the human endometrium is 6.25% compared to 17\beta-estradiol (100%)".

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Martucci et al., 1976. Uterine estrogen receptor binding of catecholestrogens and of estetrol (1,3,5(10)-estratriene- 3,15alpha,16alpha, 17beta-tetrol). Steroids, 27, 325-333: "Relative binding affinity of estetrol to rat uterine cytosol estrogen receptor is 0.5% of 17\beta-estradiol (100%). Furthermore, the relative binding affinity of estetrol to rat uterine nuclear estrogen receptor is 0.3% of 17\beta-estradiol (100%)".

Todas las publicaciones indicadas arriba tienen en común que los autores han investigado la potencia estrogénica del estetrol. Todas ellas sin excepción concluyen que el estetrol es un estrógeno débil. En algunos de los artículos citados la potencia estrogénica del estetrol ha sido considerada inferior que la de otro estrógeno biogénico, es decir, que el 17\beta-estradiol, que es considerado un estrógeno relativamente débil (p. ej. en comparación con el etinil estradiol). Con estas conclusiones en mente, no es sorprendente que el interés por el estetrol haya disminuido desde principios de los ochenta, puesto que no han sido expedidas publicaciones sobre las propiedades del estetrol desde entonces.

US 5,468,736 (Hodgen) describe un método de terapia de sustitución hormonal que implica la administración de estrógeno junto con una cantidad de antiprogestina (antiprogestógeno), que inhibe la proliferación endométrica producida por el estrógeno en las mujeres. En el ejemplo 3 es mencionado el uso combinado de estetrol y lilopristona. No son dados indicios en los ejemplos en cuanto al modo y frecuencia de administración o con respecto al nivel de dosificación empleado. Una desventaja en relación con el uso de antiprogestógenos, tales como la lilopristona, es el riesgo de que produzca morfología anormal endométrica, es decir hiperplasia cística, como ha sido observado en mujeres que recibieron un tratamiento de antiprogestógenos contra la endometriosis (Murphy et al., 1995. Fertil. Steril., 95, 761-766).

US 5,340,536 (Pike et al.) se refiere a composiciones y métodos que son eficaces para tratar a mujeres ooforectomizadas, donde una cantidad eficaz de una composición estrogénica y una composición androgénica son suministradas durante un periodo de tiempo. En la patente estadounidense es declarado que las composiciones estrogénicas naturales y sintéticas que pueden ser usadas incluyen hormonas estrogénicas naturales y congéneres, incluyendo pero no limitándose a estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de estradiol, valerato de estradiol, estrona, dietilstilbestrol, sulfato de estrona piperazina, etinil estradiol, mestranol, fosfato de poliestradiol, estriol, hemisuccinato de estriol, quinestrol, estropipato, pinestrol y sulfato de estrona potasio, y además, que los estrógenos equinos, tales como la equilenina, el sulfato de equilenina y el estetrol pueden también ser empleados. Excepto en el caso del exhaustivo inventario de estrógenos conocidos, no se hace ninguna otra referencia al estetrol (al que se hace referencia erróneamente como un estrógeno equino) en esta patente estadounidense.

La misma lista exhaustiva de estrógenos es encontrada en los siguientes documentos de patente:

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US 4,762,717 (Crowley): Método anticonceptivo que comprende la administración secuencial de (1) una combinación de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) y estrógeno y (2) una combinación de LHRH y estrógeno y progestógeno.

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US 5,130,137 (Crowley): Método para tratar un trastorno secretor ovárico benigno que comprende la administración secuencial de (1) una combinación de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) y estrógeno y (2) una combinación de LHRH y estrógeno y progestógeno.

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US 5,211,952 (Spicer et al.): Método anticonceptivo que comprende la administración de una composición de la hormona liberadora de la hormona gonadotropina (gnRH) en una cantidad eficaz para inhibir la ovulación y la administración de estrógeno y progestógeno para mantener los niveles de suero en un nivel mínimo definido.

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US 5,340,584 (Spicer et al.): Método para prevenir la concepción o para tratar trastornos benignos ginecológicos que comprenden la administración de una composición de gnRH durante un primer periodo temporal en una cantidad eficaz para suprimir la producción de estrógenos y de progesterona en los ovarios, la administración simultánea de una composición estrogénica en una cantidad eficaz para prevenir síntomas de deficiencia de estrógenos y la administración simultánea de un progestógeno en una cantidad eficaz para mantener la concentración sérica de dicho progestógeno a un nivel eficaz para reducir la proliferación celular endométrica.

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US 5,340,585 (Pike et al.): Método para tratar trastornos ginecológicos benignos en un paciente en el que el riesgo de estimulación endométrica por composiciones estrogénicas es minimizado o ausente, comprendiendo la administración de una composición de GnRH en una cantidad eficaz para suprimir el la producción ovárica de estrógeno y de progesterona y la administración de una composición estrogénica en una cantidad eficaz para prevenir síntomas de deficiencia estrogénica.

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WO 00/73416 (Yifang et al.): Método para regular la fertilidad de un huésped, comprendiendo el contacto de células ováricas huéspedes con una cantidad segura y eficaz de una composición farmacéutica que comprende un oligonucleótido antisentido que es complementario a la secuencia de nucleótidos del receptor de la hormona estimuladora del folículo (FSH). La posibilidad de la administración combinada de tal oligonucleótido antisentido con un esteroide estrogénico está mencionada en la aplicación.

Los beneficios de la presente invención son realizados sin la coadministración de composiciones LHRH. Además, estos beneficios pueden ser realizados sin la coadministración de composiciones GnRH y/o oligonucleótidos antisentido complementarios a la secuencia de nucleótidos del receptor de la hormona estimuladora del folículo (FSH) como se ha propuesto en las patentes mencionadas. También, la presente invención puede de manera adecuada ser aplicada en individuos que no han sido ooforectomizados, o en quienes el riesgo de estimulación endométrica por las composiciones estrogénicas no está minimizado o ausente. Además este método no requiere el uso de una formulación de liberación lenta como está indicado por la mayoría de las patentes americanas mencionadas.

Se observa que ninguna de las publicaciones arriba mencionadas describe la administración oral del estetrol. Las únicas vías de administración descritas en las mismas son la administración (depósito) intravenosa y subcutánea. Para cada una de estas vías de administración se puede concluir que el rendimiento del estetrol es mucho inferior que p. ej. el del 17\beta-estradiol. Dado el hecho de que no había razón para suponer que podrían ser obtenidos unos resultados diferentes en el caso de administración oral, no es sorprendente que la administración oral de estetrol no haya sido perseguida y que no puedan encontrarse informes a estos efectos en la técnica anterior.

En vista de la baja potencia estrogénica de las sustancias similares al estetrol que son empleadas conforme a la invención, es sorprendente que estas sustancias puedan ser usadas eficazmente en un método anticonceptivo, particularmente en un método anticonceptivo que emplea administración oral de sustancias de este tipo. Aunque los inventores no auguran para ser atados por la teoría, se cree que la eficacia inesperada de sustancias similares al estetrol administradas oralmente resulta de la combinación de las propiedades favorables farmacocinéticas (ADME) y farmacodinámicas no previstas de estas sustancias.

En cuanto a las propiedades farmacocinéticas de las sustancias estrogénicas presentes los inventores han descubierto que su biodisponibilidad oral es sorprendentemente alta y que su vida media in vivo es considerablemente más larga que la de otros estrógenos biogénicos. Así, aunque el estetrol y las sustancias similares al estetrol tienen una potencia estrogénica relativamente baja, éstas pueden ser empleadas eficazmente en un método anticonceptivo oral, porque su baja potencia es compensada por una biodisponibilidad oral relativamente alta en combinación con una estabilidad metabólica alta, como es demostrado por una vida media larga.

Una ventaja importante de la administración oral del estetrol y de sustancias similares al estetrol reside en el hecho de que los efectos hepáticos de las sustancias similares al estetrol son considerados mínimos, puesto que éstas son difícilmente metabolizadas durante el así llamado "primer paso". El efecto del primer paso de los fármacos suministrados oralmente se refiere al proceso de degradación de fármacos por el hígado durante la transición del fármaco desde la ingestión inicial hasta la circulación en el flujo sanguíneo.

Otra propiedad ventajosa de las sustancias estrogénicas presentes reside en el hecho de que la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG) difícilmente enlaza estas sustancias estrogénicas, lo que significa que a diferencia de la mayoría de los estrógenos conocidos, los niveles de suero son representativos de la bioactividad e independientes de los niveles SHBG.

Otro beneficio importante de las sustancias estrogénicas presentes está derivado de su insensibilidad relativa para la interacción con otros fármacos (interacciones de fármaco-fármaco). Es bien conocido que determinados fármacos pueden reducir la eficacia de estrógenos tales como el etinil estradiol, y otros fármacos pueden aumentar su actividad, dando como resultado posibles efectos secundarios aumentados. De forma similar, los estrógenos pueden interferir con el metabolismo de otros fármacos. En general, el efecto de otros fármacos en los estrógenos se debe a la interferencia con la absorción, el metabolismo o la excreción de estos estrógenos, mientras que el efecto de los estrógenos en otros fármacos se debe a la concurrencia en las vías metabólicas.

Las interacciones clínicamente más significativas de los estrógenos con otros fármacos tienen lugar con fármacos que pueden producir enzimas hepáticas microsómicas que pueden reducir los niveles de plasma estrogénico por debajo del nivel terapéutico (por ejemplo, agentes anticonvulsivos; fenitoína, primidona, barbitúricos, carbamazepina, etosuximida, y metosuximida; fármacos antituberculosos tales como rifampicina; fármacos de antifungicidas tales como griseofulvina). Las sustancias estrogénicas presentes son menos dependientes de las subidas y bajadas de las enzimas hepáticas microsómicas (p. ej. P450's) y también son menos sensibles para la concurrencia con otros sustratos P450. De forma similar, no interfieren significativamente en el metabolismo de otros fármacos.

Los conjugados de la mayoría de los estrógenos, como los formados en el hígado, son excretados en la bilis y se pueden descomponer por bacterias intestinales en el colon para liberar la hormona activa que puede luego ser reabsorbida (recirculación enterohepática). Hay informes clínicos que mantienen el punto de vista de que la recirculación enterohepática de los estrógenos disminuye en las mujeres que toman antibióticos como la ampicilina, tetraciclina, etc. Las formas conjugadas de estas sustancias estrogénicas presentes son difícilmente excretadas en la bilis, lo que significa que son sustancialmente insensibles a los fármacos que no influyen en la recirculación enterohepática de otros estrógenos. Consecuentemente, el riesgo de embarazo en protocolos anticonceptivos que emplean las sustancias estrogénicas presentes, es significativamente inferior a los estrógenos comúnmente conocidos empleados en protocolos similares.

Las observaciones mencionadas sirven para explicar porqué las sustancias estrogénicas de la invención difícilmente sufren interacciones fármaco-fármaco y así producen un impacto muy consistente, es decir, previsible. Es decir, la eficacia de las sustancias estrogénicas de la invención es altamente fiable, lo que es particularmente importante en el campo de la anticoncepción.

Descripción detallada de la invención

Por consiguiente, un aspecto de la presente invención se refiere a un método de anticoncepción en hembras mamíferas, método que comprende la administración oral de un componente estrogénico y un componente progestogénico a una hembra con capacidad de maternidad en una cantidad eficaz para inhibir la ovulación, donde el compuesto estrogénico es seleccionado del grupo que está compuesto de sustancias representadas por la fórmula siguiente

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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} independientemente son un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de carbono; cada uno de R_{5}, R_{6}, R_{7} es un grupo hidróxilo; y no más de 3 de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} son átomos de hidrógeno; precursores capaces de liberar una sustancia según la fórmula mencionada, siendo estos precursores derivados de las sustancias estrogénicas arriba mencionadas, donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidróxilo ha sido sustituido por un radical acilo de un hidrocarburo carboxílico, ácido sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranal; o un residuo glicosídico de cadena recta o ramificada que contiene 1-20 unidades glicosídicas por residuo; y mezclas de una o más de las sustancias y/o precursores arriba mencionados; y donde el método no emplea la coadministración de una composición de LHRH. El término "administración oral" según se utiliza aquí también comprende la administración de alimentación oral forzada.

El término "componente estrogénico", según se utiliza a lo largo de este documento, comprende sustancias que son capaces de activar una respuesta estrogénica in vivo, al igual que los precursores que son capaces de liberar tal componente estrogénico in vivo cuando se usan conforme a la presente invención. Con el fin de que los componentes estrogénicos desencadenen tal respuesta normalmente deben enlazarse a un receptor de estrógenos, cuyos receptores son encontrados en varios tejidos dentro del cuerpo de los mamíferos. El término "componente progestogénico" es definido como una sustancia que es capaz de activar una respuesta progestogénica in vivo o un precursor que es capaz de liberar tal sustancia in vivo. Los componentes progestogénicos usuales son capaces de unirse a un receptor de progestógenos.

Se advierte que la presente invención no sólo comprende el uso de componentes estrogénicos y progestogénicos específicamente mencionados en esta solicitud, sino también metabolitos de estas hormonas que muestran una funcionalidad comparable in vivo. En este contexto es observado que, por ejemplo, el levonorgestrel es un metabolito del norgestimato y que el estriol es un metabolito del 17beta-estradiol. Ambos progestógenos y estrógenos han encontrado aplicación en formulaciones anticonceptivas y/o terapia de sustitución hormonal. El término "sustancias estrogénicas" según se utiliza en este documento, no comprende sustancias estrogénicas marcadas con tritio (^{3}H) como es el caso del estetrol marcado con tritio.

Las sustancias estrogénicas presentes son diferentes de los estrógenos biogénicos y sintéticos, que son comúnmente usados en las formulaciones farmacéuticas en las que contienen al menos 4 grupos hidróxilo. Las sustancias presentes son especiales en el sentido de que los anillos de 5 miembros del esqueleto del esteroide comprenden 3 sustituyentes de hidróxilo mejor que 0-2. Los estrógenos conocidos que contienen por lo menos 4 grupos hidróxilo y derivados de los mismos son los siguientes:

éter 1, 3, 5(10)-estratrieno-2, 3, 15\alpha, 16\alpha, 17\beta-pentol-2-metílico

éter 1, 3, 5(10)-estratrieno-2, 3, 15\beta\alpha, 16\alpha, 17\beta-pentol 2-metílico

1, 3, 5(10)-estratrieno-2, 3, 16\alpha, 17\beta-tetrol

éter 1, 3, 5(10)-estratrieno-2, 3, 16\alpha, 17\beta-tetrol 4-metílico

1, 3, 5(10)-estratrieno-2, 3, 15\alpha, 16\alpha, 17\beta-tetrol

tetraacetato de 1, 3, 5(10)-estratrieno-2, 3, 15\alpha, 16\alpha, 17\beta-tetrol

tetraacetato de 1, 3, 5(10)-estratrieno-2, 3, 15\beta, 16\beta, 17\beta-tetrol.

Preferiblemente, la sustancia estrogénica aplicada como componente activo en la composición presente es un estrógeno natural, es decir, un estrógeno que se encuentra en la naturaleza y especialmente en los mamíferos. Incluso más preferiblemente, la sustancia estrogénica es un así llamado estrógeno biogénico, es decir, un estrógeno que ocurre naturalmente en el cuerpo humano, un precursor de un estrógeno biogénico o mezclas de estos. Dado que los estrógenos biogénicos están naturalmente presentes en el cuerpo fetal y femenino, no están previstos efectos secundarios, particularmente si los niveles de suero que resultan de la administración exógena de estrógenos de este tipo no exceden sustancialmente de las concentraciones de origen natural. Puesto que los niveles en el suero de estetrol en el feto son varias veces superiores a aquellos encontrados en las mujeres embarazadas y sabiendo que el feto es particularmente vulnerable, el estetrol está considerado como un estrógeno biogénico particularmente seguro. No están previstos efectos secundarios, particularmente si los niveles de suero que resultan de la administración exógena de estrógenos de este tipo no exceden sustancialmente de las concentraciones (fetales) de origen natural. Con los estrógenos sintéticos tales como el etinil estradiol hay un riesgo (dependiente de la dosis) de efectos secundarios no deseables, tales como tromboembolia, retención de líquidos, náuseas, hinchazón, colelitiasis, dolor de cabeza y dolor de pecho.

En una forma de realización preferente de la presente invención la sustancia estrogénica contiene 4 grupos de hidróxilo. También, en la fórmula arriba mencionada, R_{1} representa preferiblemente un átomo de hidrógeno. En dicha fórmula, preferiblemente al menos 2, más preferiblemente al menos 3 de los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} representan un átomo de hidrógeno.

Las sustancias estrogénicas, según la fórmula, comprenden varios enantiómeros puesto que los átomos de carbono que llevan sustitutivos de hidróxilo R_{5}, R_{6} y R_{7} son quiralmente activos. En una forma de realización preferida, la presente sustancia estrogénica es 15\alpha-hidroxi sustituida. En otra forma de realización preferida la sustancia es 16\alpha-hidroxi sustituida. En aun otra forma de realización preferida, la sustancia es 17\beta-sustituido. Más preferiblemente las sustancias estrogénicas son 15\alpha,16\alpha,17\beta trihidroxi sustituidas.

En otra forma de realización preferida de la presente invención R_{3} representa un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi. En otra forma de realización preferida los grupos R_{1}, R_{2} y R_{4} representan átomos de hidrógeno, en cuyo caso, si R_{3}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son grupos hidróxilo, la sustancia es 1,3,5(10)-estratrieno-3,15,16,17-tetrol. Un isómero preferido de la última sustancia es 1,3,5(10)-estratrieno-3, 15\alpha, 16\alpha, 17\beta-tetrol (estetrol).

La invención también comprende el uso de precursores de las sustancias estrogénicas que constituyen componentes activos. Estos precursores son capaces de liberar las sustancias estrogénicas arriba mencionadas cuando se usan en el presente método, p. ej. como resultado de la conversión metabólica. Estos precursores son preferiblemente seleccionados del grupo de precursores androgénicos así como de derivados de las presentes sustancias estrogénicas. Ejemplos adecuados de precursores androgénicos incluyen andrógenos que pueden ser convertidos en las presentes sustancias estrogénicas a través de la aromatización in vivo. Ejemplos de derivados de presentes las sustancias estrogénicas que pueden ser usadas idóneamente como precursores incluyen sustancias de este tipo donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidróxilo ha sido sustituido por un radical acilo de un hidrocarburo carboxílico, ácido sulfónico o ácido sulfámico de 1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranal; o un residuo glicosídico de cadena recta o ramificada que contiene 1-20 unidades glicosídicas por residuo.

Ejemplos típicos de precursores que pueden ser usados adecuadamente conforme a la invención son ésteres que pueden ser obtenidos al reaccionar los grupos hidróxilo de las sustancias estrogénicas con sustancias que contienen uno o más grupos carboxi (M^{+}-OOC^{-}), donde M^{+} representa un catión hidrógeno o metal alcalino. Por lo tanto, en una forma de realización particularmente preferida, los precursores son derivados de las sustancias estrogénicas, donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidróxilo en dicha fórmula ha sido sustituido por -CO-R, donde R es un radical hidrocarburo que comprende 1-25 átomos de carbono. R es preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo o arilo que comprende 1-20 átomos de carbono.

La presente invención normalmente emplea la administración oral ininterrumpida del compuesto estrogénico durante un periodo de al menos 10 días, preferiblemente de al menos 20 días. El término "ininterrumpido" como se utiliza aquí, significa que los componentes estrogénicos son administrados a intervalos relativamente regulares, sin interrupciones (terapéuticamente) significativas. Naturalmente, pueden tener lugar interrupciones menores que no afectan a la eficacia global y de hecho dichas anomalías están comprendidas en la presente invención. En una forma de realización preferida, y más aritméticamente, el régimen de administración está considerado como continuo si el intervalo más largo entre 2 administraciones posteriores no es más de 3,5 veces tan largo como el intervalo promedio. Incluso más preferiblemente dicho intervalo más largo no es más de 2,5 veces, más preferiblemente no más de 1,5 veces tan largo como el intervalo promedio.

El componente estrogénico y progestogénico puede ser administrado en unidades de dosificación oral separadas. No obstante, también es posible y de hecho muy conveniente combinar estos dos componentes en una unidad de dosificación oral única.

La combinación del componente progestogénico y estrogénico es administrada de manera adecuada ininterrumpidamente durante un periodo de al menos 10 días para conseguir la inhibición de la ovulación eficazmente durante un periodo de al menos 20 días.

La invención puede ser reducida de manera adecuada a la puesta en práctica en forma de una variedad de métodos anticonceptivos que son conocidos por el experto en la técnica. Entre estos métodos están los así llamados métodos "combinados". Los métodos combinados hacen uso de preparaciones monofásicas, que contienen unidades de dosificación con una cantidad constante de preparaciones bi o trifásicas de un estrógeno y un progestógeno con niveles variables de estrógeno y progestógeno; en la mayoría de los casos están compuestas de niveles relativamente constantes de estrógeno con un aumento gradual de progestógeno a lo largo del ciclo. Los métodos combinados tienen en común que están basados en un régimen que implica un intervalo sin administración de aproximadamente 7 días, en el cual se produce hemorragia por supresión, simulando las menstruaciones naturales. Así, se alternan intervalos de 21 días de administración de hormonas con 7 días durante los que no se administran las hormonas.

Como una alternativa a los métodos combinados mencionados arriba, se ha propuesto el así llamado método "secuencial". Típico del método secuencia) es que comprende dos fases consecutivas, es decir, una fase durante la cual se administra el estrógeno y ningún progestógeno y otra fase durante la que se administra una combinación de estrógeno y progestógeno. Los primeros métodos anticonceptivos secuenciales, como los métodos combinados mencionados arriba, hacen uso de un intervalo sin administración de aproximadamente 7 días. Más recientemente, han sido propuestos métodos secuenciales que no incluyen un período sin administración (o placebo), significando que el estrógeno es administrado durante todo el ciclo completo y que el progestógeno es coadministrado durante sólo parte de este ciclo. WO 95/17895 (Ehrlich et al.) describe un método secuencial ininterrumpido de este tipo.

Aún otro ejemplo de la presente invención es el así llamado método "combinado continuo", que es una versión particular del método combinado que usa la administración ininterrumpida combinada de un componente progestogénico y un componente estrogénico durante un periodo temporal prolongado, p. ej. más de 50 días. A diferencia de los métodos comunes combinados y secuenciales, no tienen lugar menstruaciones regulares en el método combinado continuo dado que la administración continua de progestógeno en las cantidades indicadas induce a amenorrea.

En una forma de realización de la invención, que se refiere al método combinado continuo, comprende la administración oral ininterrumpida de la combinación del componente estrogénico y el componente progestogénico durante un periodo de al menos 28, preferiblemente al menos 60 días.

En otra forma de realización de la invención, que se refiere a métodos secuenciales y combinados que emplean un intervalo sin administración significante, comprende un intervalo de al menos 2 días, preferiblemente de 3-9 días, más preferiblemente de 5-8 días, durante los cuales no es administrado ningún componente progestogénico ni ningún componente estrogénico y donde el descenso resultante en la concentración de suero del componente progestogénico y el componente estrogénico produce menstruaciones.

Aún otra forma de realización de la invención, que se refiere a un método secuencial sin una pausa significativa, se caracteriza porque comprende la administración oral ininterrumpida del compuesto estrogénico durante un periodo de al menos 28 días, preferiblemente al menos 60 días, y en que, siguiendo la administración combinada del componente estrogénico y el compuesto progestogénico, el compuesto estrogénico y ningún componente progestogénico son administrados durante 3-18 días consecutivos, preferiblemente durante 5-16 días consecutivos y la disminución resultante en la concentración en suero del componente progestogénico debería normalmente ser suficiente para producir menstruaciones.

La administración ininterrumpida del componente estrogénico puede normalmente tener lugar en intervalos de entre 6 horas y 7 días, preferiblemente de entre 12 horas y 3 días. La vida media in vivo relativamente alta de los presentes componentes estrogénicos en comparación con la mayoría de los estrógenos conocidos, permite usar intervalos de administración oral que son significativamente más largos que 1 día. Por cuestiones prácticas, y particularmente con el propósito de satisfacer al usuario, se prefiere administrar el componente estrogénico oralmente al igual que el componente progestogénico al menos una vez al día, más preferiblemente una vez al día.

Se prefiere administrar oralmente el componente estrogénico y el componente progestogénico al menos una vez al día durante un periodo de al menos 10, preferiblemente de al menos 20 días. En caso de un método secuencial sin pausa o un método combinado continuo se prefiere administrar oralmente el componente estrogénico y/o el componente progestogénico al menos una vez al día durante un periodo de al menos 30 días, más preferiblemente de al menos 60 días, más preferiblemente de al menos 150 días. Los métodos anticonceptivos secuenciales ininterrumpidos, que emplean una administración continua de estrógenos, muestran una combinación óptima de fiabilidad de anticonceptivo y control cíclico. La combinación de una pausa de 6-7 días durante la cual tiene lugar un desarrollo folicular significativo y el mal cumplimiento bien documentado de muchos usuarios de píldoras (desde el 30% al 40% olvidan las píldoras ocasionalmente) causan un riesgo aumentado de ovulación por escape, especialmente si la pausa es (inintencionalmente) extendida. Esto resulta en índices de embarazo en "la vida real" del 3-8% por año. Eliminando la pausa y administrando diariamente esteroides inhibidores de la ovulación, el riesgo de ovulación por escape es
mucho inferior.

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Las preocupaciones generales sobre la así llamada administración oral sin oposición de estrógeno, es decir, que la administración de estrógeno sin la coadministración de progestógeno puede causar hiperplasia del endometrio, son menos aplicables a los componentes estrogénicos de la presente invención. En consecuencia, una forma de realización particularmente preferida es ejecutada conforme a un método anticonceptivo secuencial sin pausa.

Se pueden obtener buenos resultados si el componente estrogénico es administrado oralmente en una cantidad inferior a 1 mg por kg de peso corporal al día, preferiblemente inferior a 400 \mug por kg de peso corporal al día, más preferiblemente inferior a 200 \mug por kg de peso corporal al día. Para conseguir un impacto significativo de la administración del presente componente estrogénico, es aconsejable administrar oralmente en una cantidad de al menos 1 \mug por kg de peso corporal al día. Preferiblemente, la cantidad administrada oralmente es de al menos 2 \mug por kg de peso corporal al día. Más preferiblemente, la cantidad administrada oralmente es de al menos 5 \mug por kg de peso corporal al día.

Cuando es usado en seres humanos, el componente estrogénico es normalmente administrado en una dosis media de al menos 0,05 mg al día, preferiblemente de al menos 0,1 mg al día. La dosificación máxima es mantenida normalmente debajo de 40 mg al día, preferiblemente debajo de 20 mg al día. La dosis normalmente empleada del componente progestogénico es equivalente a un promedio de dosificación oral de 30-750 \mug de levonorgestrel al día, preferiblemente de 50-400 \mug levonorgestrel al día.

El componente estrogénico es preferiblemente administrado en una cantidad eficaz para conseguir una concentración de suero sanguíneo de al menos 1 nanogramo por litro, más preferiblemente de al menos 10 nanogramos por litro, lo más preferiblemente al menos 100 nanogramos por litro. Generalmente, la concentración en el suero sanguíneo resultante del componente estrogénico no excederá de 100 \mug por litro, preferiblemente no excederá de 50 \mug por litro, más preferiblemente no excederá de 25 \mug por litro.

Conforme a la presente invención el componente progestogénico es administrado ventajosamente en una cantidad que es equivalente a una dosificación diaria oral de 0,3 a 20 \mug de levonorgestrel por kg de peso corporal, preferiblemente de 0,5-5 \mug de levonorgestrel por kg de peso corporal.

Ejemplos de progestógenos que pueden de manera adecuada ser usados conforme a la presente invención incluyen: progesterona, levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, dihidrogesterona, drospirenona, 3-beta-hidroxidesogestrel, 3-ceto desogestrel (=etonogestrel), 17-deacetil norgestimato, 19-norprogesterona, acetosipregnenolona, alilestrenol, anagestona, clormadinona, ciproterona, demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiol, acetato de flurogestona, gastrinona, gestodeno, gestrinona, hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, linestrenol (=linoestrenol), medrogestona, medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol, nomegestrol, noretindrona (=noretisterona), noretinodrel, norgestrel (incluye d-norgestrel y dl-norgestrel), norgestrienona, normetisterona, progesterona, quingestanol, (17alfa)-17- hidroxi-11-metileno-19-norpregna-4,15-dieno-20-in-3ona, tibolona, trimegestona, acetofenuro de algestona, nestorona, promegestona, ésteres de 17-hidroxiprogesterona, 19-nor-17hidroxiprogesterona, 17afa-etinil- testosterona, 17alfa-etinil-19-nor-testosterona, d-17beta-acetoxi-13beta-etil- 17alfa-etinil-gon-4-en-3-ona oxima y precursores de estos compuestos que son capaces de liberar estos progestógenos in vivo cuando son usados en el presente método. Preferiblemente el progestógeno usado es seleccionado del grupo que consiste en progesterona, desogestrel, etonogestrel, gestodeno, dienogest, levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, drospirenona, trimegestona, didrogesterona, precursores de estos progestógenos y sus mezclas derivadas.

También está comprendida la coadministración de principios activos además del componente progestogénico y estrogénico. Por ejemplo, se pueden administrar andrógenos ventajosamente para prevenir los síntomas de hipoandrogenicidad. Así, una forma de realización preferida de la invención comprende la coadministración de un componente androgénico. El componente androgénico es de manera adecuada coadministrado en una cantidad eficaz para suprimir síntomas de hipoandrogenicidad. La hipoandrogenicidad en las mujeres ha sido asociada con trastornos de humor, cambios desfavorables en parámetros hemostáticos y carencia de masa ósea.

El término "compuesto androgénico" se define como una sustancia que es capaz de activar in vivo una respuesta androgénica o un precursor que es capaz de liberar dicha sustancia in vivo. Los componentes androgénicos habituales son capaces de unirse a un receptor andrógeno.

Los componentes androgénicos que pueden ser empleados de manera adecuada en el presente método pueden ser seleccionados del grupo que consiste en deshidropiandrosterona (DHEA), danazol, gestrinona, ésteres de testosterona, precursores capaces de liberar estos andrógenos cuando son usados en el presente método y sus mezclas derivadas. Preferiblemente los ésteres de testosterona empleados comprenden un grupo acilo que comprende al menos 6, más preferiblemente de 8-20 y preferiblemente 9-13 átomos de carbono. Los andrógenos que pueden ser usados más ventajosamente en el método presente son DHEA y/o undecanoato de testosterona.

Se observa que, por ejemplo, DHEA y el undecanoato de testosterona son precursores de la testosterona y que dichos precursores per se no muestran en la práctica afinidad con los receptores andrógenos en el cuerpo femenino. La eficacia de los andrógenos dentro del método de la invención está determinada por su forma funcionalmente activa, que puede ser diferente de la forma en que son administrados.

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En una forma de realización preferida el andrógeno es suministrado en una cantidad equivalente a una dosificación oral diaria de 5 a 250 mg de DHEA, que es equivalente a una dosificación oral diaria de 1 a 50 mg de undecanoato de testosterona. Más preferiblemente el andrógeno es suministrado en una cantidad que es equivalente a una dosificación oral diaria de 10-120 mg de DHEA. Más preferiblemente el andrógeno es administrado en una cantidad que es equivalente a una dosificación oral diaria de 20-60 mg de DHEA.

Para obtener el impacto deseado del método presente es aconsejable administrar las unidades de dosificación en una cantidad que conduce a un aumento del nivel de andrógenos en el suero sanguíneo de no más de 5 nmol de equivalente de testosterona por litro, preferiblemente menos de 3 nmol de equivalente de testosterona por litro y más preferiblemente menos de 1,5 nmol equivalente de testosterona por litro.

La presente invención preferiblemente no emplea una composición de hormona liberadora de gonadotropina como se describe en las patentes mencionadas US 5,211,952, US 5,340,584 y US 5,340,585. De forma similar, la presente invención no emplea una composición de hormona liberadora de la hormona luteinizante como se describe en US 4,762,717 y US 5,130,137. Además, la presente invención no comprende la coadministración de un anti- progestógeno como se describe en US 5,468,736. La invención puede también ser aplicada de manera adecuada sin la coadministración de un oligonucleótido antisentido que es complementario a la secuencia de nucleótidos del receptor de la hormona estimuladora del folículo (FSH) (WO 00/73416).

La presente invención no es adecuada para mujeres ooforectomizadas o para mujeres en quienes la estimulación endométrica por composiciones estrogénicas es minimizada o ausente, p. ej. como resultado de la histerectomía.

Otro aspecto de la invención se refiere a un kit de anticonceptivos que comprende al menos 20 unidades de dosificación oral que contienen el compuesto estrogénico tal y como se ha definido aquí antes y/o el compuesto progestogénico como está descrito en este caso anteriormente, donde al menos 10 unidades contienen entre 0,01 y 20 mg, preferiblemente entre 0,05 y 10 mg del compuesto estrogénico y al menos 10 unidades contienen el compuesto progestogénico en una cantidad equivalente a 30-750 \mug de levonorgestrel. En el presente kit, el componente progestogénico puede ser combinado convenientemente con el componente estrogénico en una única unidad de dosificación. Por consiguiente, el kit comprende preferiblemente al menos 10 unidades de dosificación que contienen entre 0,01 y 20 mg del componente estrogénico y el componente progestogénico en una cantidad equivalente a 30-750 \mug de levonorgestrel.

Un kit farmacéutico que es particularmente adecuado para el uso en métodos combinados y secuenciales comprenderá normalmente 20-35 unidades de dosificación oral, donde 10-35 unidades contienen una combinación del componente estrogénico y del componente progestogénico en las cantidades indicadas, 0-25 unidades no contienen componente progestogénico ni componente estrogénico en las cantidades indicadas, y 0-8 unidades no contienen componente estrogénico ni componente progestogénico.

Un kit farmacéutico que es particularmente adecuado para el uso en un régimen continuo combinado o un régimen combinado comprende al menos 20 unidades de dosificación oral que o bien contienen la combinación del componente progestogénico y el componente estrogénico o bien ninguno de los dos componentes (placebos) y de los cuales al menos 15 unidades de dosificación, preferiblemente al menos 20 contienen la combinación del componente estrogénico y el componente progestogénico y 0-8 no contienen ni componente estrogénico y ni componente progestogénico. Si un kit de este tipo va a ser usado en un método combinado continuo el kit puede comprender ventajosamente al menos 28, preferiblemente al menos 60 unidades de dosificación, conteniendo todas las unidades de dosificación la combinación del componente estrogénico y el compuesto progestogénico en las cantidades indicadas arriba.

En el caso de que el kit esté destinado a ser usado en un protocolo de anticoncepción que emplee un intervalo sin administración que produzca menstruaciones (p. ej. un método combinado o un método secuencial con pausa) el kit normalmente comprende al menos 3 unidades, preferiblemente al menos 5 unidades que no contienen componentes estrogénicos ni componentes progestogénicos.

En una forma de realización particularmente preferida de la invención el presente kit es diseñado para el uso en un método secuencial. Tal kit normalmente comprende 20-35 unidades de dosificación oral, conteniendo 10-32 unidades la combinación del componente estrogénico y el componente progestogénico, y 3-18 unidades contienen el componente estrogénico y no contienen el componente progestogénico. Particularmente es preferido un kit que es diseñado para el uso en un método secuencia) sin una pausa significativa. En tal kit, que normalmente comprende 20-35 unidades de dosificación oral, 10-20 unidades contienen una combinación del componente estrogénico y el componente progestogénico, 10-18 unidades contienen el componente estrogénico y no contienen componente progestogénico y como mucho 1 unidad no contiene ni componente estrogénico ni componente progestogénico.

Los equipos farmacéuticos según la presente invención normalmente contendrán sólo uno o más de los siguientes tipos de unidades de dosificación oral: unidades que contienen la combinación del componente estrogénico y el componente progestogénico; unidades que contienen el componente estrogénico y no contienen componente progestogénico; y unidades que funcionan eficazmente como placebo. Preferiblemente el kit comprende al menos 20 unidades que contienen la combinación del componente estrogénico y el progestogénico o el componente estrogénico y ningún componente progestogénico.

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Si el presente kit va a ser usado en un protocolo combinado o secuencial, las unidades de dosificación oral son preferiblemente dispuestas dentro del kit en una secuencia fija correspondiente al orden previsto de administración. Las indicaciones referentes a la fecha pueden ser proporcionadas en el embalaje. El embalaje puede ser un tubo, una caja o una banda. La caja puede ser circular, cuadrada o de otra forma con los comprimidos colocados separadamente en su interior para facilitar la administración. Las indicaciones referentes a la fecha pueden aparecer de forma contigua a cada pastilla correspondiendo con las días en los que debe ser tomada cada pastilla. Alguna indicación de la secuencia en la que deben ser tomados los comprimidos aparece preferentemente en el embalaje a pesar de su forma.

En términos generales, las unidades de dosificación oral en el kit presente son preparadas según los procedimientos farmacéuticos conocidos. El(Los) ingrediente(s) activo(s) es(son) combinado(s) con un excipiente farmacéuticamente aceptable y convertido(s) en una forma farmacéuticamente aceptable para la administración oral, p. ej. un comprimido, cápsula, comprimido, granulado, píldora, polvo o gránulos. El excipiente puede incluir portadores farmacéuticos apropiados tales como, diluyentes, aglutinantes y lubricantes. Por ejemplo, la gomas, los almidones y los azúcares son comúnmente usados como portadores farmacéuticos. Los comprimidos y otras unidades de dosificación oral pueden contener de manera adecuada materiales tales como aglutinantes (p. ej. hidroxipropilmetil celulosa, polivinilpirrolidina, otros materiales celulósicos y almidón), diluyentes (p. ej. lactosa y otros azúcares, almidón, fosfato dicálcico y materiales celulósicos), agentes desintegrantes (p. ej. polímeros de almidón y materiales celulósicos) y agentes lubricantes (p. ej., estearatos y talco).

El(los) ingrediente(s) activo(s) puede(n) comprender de aproximadamente el 0,01% en peso hasta aproximadamente el 50% en peso de la formulación en la unidad de dosificación, consistiendo el resto en excipiente. El(los) ingrediente(s) activo(s) está(n) compuesto(s) con el portador elegido y por ejemplo en el caso de la forma de un comprimido, son colocados en un aparato de moldeo de comprimidos para formar los comprimidos. De forma alternativa, el material compuesto puede ser incorporado como polvo o como gránulos en una cápsula. Otras opciones diversas que pueden ser usadas de manera adecuada con la presente invención son conocidas para una persona experta en la materia farmacéutica.

La presente invención está ilustrada con mayor detalle por los ejemplos siguientes, que, no obstante, no tienen que ser interpretados como limitativos. Las características descritas en la descripción precedente, en los siguientes ejemplos y en las reivindicaciones, tanto separadamente y en cualquier combinación de los mismos, pueden ser materiales para realizar la invención en diversas formas de la misma.

Ejemplos

Ejemplo 1

La cornificación vaginal fue elegida como un criterio de evaluación tisular específico y sensible al estrógeno para determinar la estrogenicidad del estetrol (E4) después de la administración oral en ratas hipoestrogénicas, 17\alpha-etinil estradiol (EE) y vehículo (10% etanol/aceite de sésamo) sirvieron como controles en el ensayo biológico.

El aumento de peso del útero de las ratas es utilizado de forma más común como una medida de estrogenicidad. No obstante, el peso del útero también responde a progesterona, testosterona, y otros agentes no considerados de forma característica como estrógenos. A principios de los años 1920 se descubrió que el fluido folicular del ovario del cerdo contenía un(os) factor(es) que provocaba(n) la cornificación/queratinización del epitelio vaginal en la rata (Allen y Doisy, 1923, JAMA, 81, 819-821; Allen y Doisy, 1924, Am. J. Physiol., 69, 577-588). La así llamada respuesta de cornificación vaginal en las ratas proporcionó posteriormente un ensayo biológico para examinar la estrogenicidad. La cornificación/queratinización vaginal epitelial en ratas ovariectomizadas puede ser producida sólo por compuestos considerados como estrógenos reales (Jones et al; 1973, Fert. Steril. 24: 284-29 1). La cornificación/queratinización vaginal epitelial representa, en consecuencia, un criterio de evaluación altamente selectivo para determinar la fuerza de los estrógenos (Reel et al., 1996, Fund. Appli. Toxicol. 34: 288-305).

Ratas CD hembras adultas intactas fueron ovariectomizadas para inducir la deficiencia estrogénica. Se realizaron lavados vaginales diarios durante siete días para asegurar que las ratas mostraban frotis vaginales castrados (predominio de leucocitos en el frotis vaginal, y similares en apariencia a un frotis vaginal del diestro). Los frotis vaginales castrados son indicativos de que se ha conseguido una ovariectomía completa. El tratamiento comenzó después de 7 días de frotis (día 0 = primer día de la dosificación). Los animales fueron dosificados una vez al día durante 7 días consecutivos. Se siguieron obteniendo lavados vaginales diarios durante 7 días después de la dosificación para detectar la cornificación vaginal, como una indicación de una respuesta estrogénica. Una gota de lavados vaginales fue colocada en una lámina de cristal y examinada por microscopia óptica para detectar la presencia o ausencia de células cornificadas epiteliales. Los lavados vaginales fueron obtenidos antes de la dosificación en los días 0-6 y antes de la necroscopia en el día 7.

El ensayo biológico de la cornificación vaginal fue realizado para determinar el perfil estrogénico de E4 cuando fue suministrado oralmente (po) para la ovariectomización de las ratas adultas. El EE fue usado como un control positivo. El vehículo (10% de etanol/aceite de sésamo) servía como el control negativo. Los esteroides fueron disueltos en etanol absoluto y luego llevados a la concentración final con aceite de sésamo (10% de etanol en aceite de sésamo). Una respuesta estrogénica vaginal tuvo lugar en todas las ratas (8/8) tratadas po con 50 \mug/kg/día de EE el día 7 (tabla 1). De forma similar, la cornificación vaginal epitelial fue observada en todas las ratas (8/8) tratadas po con 0,1, 0,3, 1,0, o 3,0 mg/kg/día de E4 el día 7 (tabla 1), mientras que los animales tratados con el vehículo no mostraron cornificación vaginal epitelial (0/8). Incluso en las ratas a las que fueron suministradas dosis relativamente bajas de E4 (p. ej. 0,1 y 0,3 mg/kg/día), la aparición de la cornificación vaginal (definida como la cantidad de animales que responden durante los días 1-3 del estudio) fue tan rápida como en los animales tratados con EE (tabla 1), que demuestra las características de biodisponibilidad inmejorable del estetrol después de la administración oral.

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TABLA 1 La respuesta estrogénica vaginal en ratas ovariectomizadas tratada oralmente (po) con 17\alpha-etinil estradiol (EE) o estetrol (E4). Los datos son expresados como el número de ratas que muestran cornificación vaginal sobre el número de ratas (proporción) tratadas

3

Ejemplo 2

Un método de ensayo biológico (modificado según De Visser et al., 1984, Arzneim. Forsch. 34, 1010-1020) fue elegido para determinar la actividad antiovulatoria del estetrol (E4), después de la administración oral en ratas de un ciclo de cuatro días. 17\alpha-etinil estradiol (EE), 17\beta-estradiol (E2) y excipiente (10% etanol/aceite de sésamo) servían como controles en el ensayo biológico.

Las ratas son mamíferos poliéstricos que ovulan espontáneamente. Generalmente, el proesto dura de 12 a 14 horas, el estro de 25 a 27 horas, el metestro de 6 a 8 horas, y el diestro de 55 a 57 horas (Freeman, 1988, en: The Physiology of Reproduction, E Knobil y J Neill (eds). Rayen Press, Ltd, Nueva York, págs. 1893-1928). Estas fases del ciclo estral pueden ser clasificadas con base en los tipos de célula presentes en los frotis vaginales diarios (Schwartz, 1969, Recent Prog. Horm. Res. 25: 1 55).

El periodo preovulatorio del ciclo estral de la rata está caracterizado por un crecimiento de los folículos ováricos y un aumento de la secreción de estrógeno. En la rata de un ciclo de cuatro días, los niveles de plasma periféricos de E2 son basales a través del estro. Al final del metaestro y extendiéndose a través del principio del destro, los niveles de plasma de E2 comienzan a aumentar. Este aumento continúa a través del diestro y del principio del proestro hasta alcanzar valores máximos y la meseta en la mitad del proestro. Posteriormente, los niveles de E2 caen rápidamente, alcanzando valores basales durante las primeras horas del estro. Los niveles de estrógeno en aumento desde el final del metaestro hasta el principio del proestro ejercen una retroalimentación positiva en el eje hipotalámico-pituitario dando como resultado una subida de la hormona luteinizante (LH) en la tarde del proestro. La subida de la hormona luteinizante (LH) produce una rotura folicular y la liberación de óvulos en las primeras horas del estro. En los comienzos de la tarde en el día del estro, los óvulos están presentes en la ampolla del oviducto y son fácilmente visualizados bajo un microscopio de disección.

La progesterona o el levonorgestrel administrados subcutáneamente durante el diestro a ratas de un ciclo de cuatro días son conocidos por inhibir la ovulación y aumentar la duración del ciclo estral de una manera dependiente de la dosis (Beattie y Corbin, 1975, Endocrinology 97, 885-890). Se mostró que el bloque progestacional de la ovulación tiene lugar principalmente por vía del eje hipotalámico-pituitario. El retraso del crecimiento folicular acompaña a la inhibición ovulatoria con dosis altas de progestógeno cuando tanto la hormona estimuladora del folículo sérica (FSH) y la hormona luteinizante (LH) son reducidas de forma significativa (Beattie y Corbin, 1975, Endocrinology 97, 885-890). De Visser et al. (1984, (Arzneim. Forsch. 34: 1010-1020) han descubierto que la administración oral de EE a las ratas comenzando el día del estro y continuando a través del ciclo estral, bloqueaba la ovulación de una manera dependiente de la dosis.

Los frotis vaginales de las ratas hembras fueron obtenidos diariamente durante dos semanas para identificar a las ratas de un ciclo de cuatro días. Sólo fueron usadas ratas de un ciclo de cuatro días para el ensayo biológico antiovulatorio. Aproximadamente a las 6:30 de la mañana y a las 4:30 de la tarde del día del estro las ratas fueron dosificadas oralmente con EE, E2, E4 o control de excipiente (10% etanol/aceite de sésamo). Una dosificación de dos veces al día continuó durante 3 días consecutivos adicionales. Un día después de la dosis final (el día 5), las ratas fueron eutanizadas por asfixia por medio de CO_{2} aproximadamente a la 1 de la tarde, y el número de óvulos por oviducto fue determinado y registrado. Los promedios del grupo fueron calculados por el número de óvulos por rata ovulada (ambos oviductos). La proporción de ratas ovulantes para cada grupo de tratamiento fue comparada con la proporción de ratas tratadas con excipientes. Los efectos dependientes de la dosis en las ratas ovuladas en proporción a las ratas tratadas fueron usados para calcular una ED_{50} (Dosis Eficaz, 50%) para EE, E2 y E4.

Ocho de 8 ratas ovularon cuando fueron tratadas oralmente con control de excipientes dos veces al día sobre los 4 días del ciclo estral, mientras que las ratas que recibieron EE, E2 o E4 oralmente mostraron una actividad antiovulatoria dependiente de la dosis. Dosis orales de dos veces al día de 0,3 y 1 \mug de EE/kg durante 4 días fueron inefectivas para inhibir la ovulación, mientras que las dosis orales de dos veces al día de 3 \mug EE/kg bloquearon la ovulación en 1 de cada 8, 10 \mug de EE/kg en 4 de 8, y 30 \mug de EE/kg en 8 de 8 ratas. Por lo tanto, la ED_{50} para EE antiovulatorio administrado dos veces al día durante 4 días fue calculada como 10 \mug/kg.

Dos dosis diarias po de 30 \mug E2/kg durante 4 días fueron inefectivas para inhibir la ovulación, mientras que dos dosis diarias po de 100 \mug de E2/kg bloquearon la ovulación en 7 de 8 casos, y 300, 1000, o 3000 \mug de E2/kg dos veces al día bloquearon la ovulación diaria en 8 de 8 ratas. El carácter excesivo de la respuesta por dosis de E2 impidió el cálculo exacto del valor de ED_{50}. No obstante, estaba claro que la ED_{50} antiovulatoria para E2 administrado po dos veces al día durante 4 días estaba en el rango de 30 a 100 \mug/kg.

Dos dosis orales al día de 30 \mug E4/kg durante 4 días fracasaron para inhibir la ovulación, mientras que 100 \mug de E4/kg bloquearon la ovulación en 2 de cada 8, 300 \mug de E4/kg en 5 de cada 8, 1000 \mug de E4/kg en 7 de cada 8, y 3000 \mug E4/kg en 8 de cada 8 ratas. Por lo tanto, la ED_{50} antiovulatoria para E4 administrado dos veces al día durante 4 días fue calculada como 182 \mug/kg. En base a estos datos está claro que E4 se aproxima a la fuerza antiovulatoria de E2 y es "solo" 18 veces menos potente que el estrógeno sintético, etinil estradiol, según las condiciones de estudio evaluadas.

Ejemplo 3

Para evaluar la biodisponibilidad oral del estetrol (E4) y para determinar la vida media de eliminación, fueron realizados estudios sobre una dosis única oral (po) y subcutánea (sc) en ratas hembras Sprague Dawley, seguidos de tomas de muestras de sangre frecuentes en un 24 intervalo de horas.

Las ratas hembras Sprague Dawley fueron equipadas con un catéter de Silactic permanente en el corazón, como se describe por Kuipers et al. (1985, Gastroenterology, 88, 403-411). A las ratas se les permitió recuperarse de la cirugía durante 5 días y les fueron administrados después 0,05, 0,5, o 5 mg/kg de E4 en 0,5 ml de aceite de cacahuete. Para la administración sc, E4 fue inyectado en el área del cuello usando una jeringuilla de 1 ml y una aguja de 20 g. Para la administración oral de E4, las ratas fueron ligeramente anestesiadas con haloteno/N_{2}O/O_{2} y E4 fue directamente aplicado intragástricamente usando un entubador estomacal de plástico. Las muestras de sangre fueron posteriormente recogidas por medio del catéter del corazón en tubos heparinizados a 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas. Los eritrocitos fueron eliminados por centrifugado a 5000 xg durante 10 minutos a 4°C y el plasma sanguíneo fue almacenado a -20°C. Después de descongelar las muestras de plasma, la extracción líquido-líquido (hexano y éter dietílico) fue empleada para preparar las muestras de plasma conteniendo E4 para el análisis de HPLC (Perkin Elmer 200) y la espectrometría de masas en serie usando un espectrómetro de masas en serie PE Sciex 3000 y una interfaz APCI. Con cada lote de muestras se registró una curva de calibración con 6 calibradores. La curva de calibración fue calculada usando una regresión lineal (coeficiente de correlación > 0.98), que permitió la cuantificación de las concentraciones en el plasma. Para cada plasma de rata, evaluado en intervalos de tiempo diferentes, se recogieron los datos.

Los datos de concentración de E4 en el plasma fueron analizados con "WinNonLin, edición 3.1" y los parámetros farmacocinéticos implicados para C_{max}, vida media y AUC_{0-24}. Especialmente, usando los niveles de dosificación inferiores e intermedios de 0,05, 0,5 mg/kg, E4 demostró una biodisponibilidad oral igual a la biodisponibilidad obtenida con la administración sc (80-100%). En el nivel de dosis más elevado evaluado, 5,0 mg/kg de E4, la cinética de absorción dio lugar a la biodisponibilidad oral cercana al 30-60% de E4 administrado sc. De manera interesante, E4 demostró una vida media relativamente larga de 2-3 horas, permitiendo la detección de niveles bioactivos de E4 no conjugado en todos los puntos temporales en un intervalo de 24 horas.

Ejemplo 4

Un ensayo de unión a esteroides competitivo establecido (Hammond y Lahteenmaki. 1983. Clin Chem Acta 132: 101-110) fue usado para determinar la afinidad de enlace relativa de estetrol (E4), 17\alpha-etinil estradiol(EE2), 17\beta-estradiol (E2), testosterona (T) y 5\alpha-dihidrotestorena (DHT) para la globulina ligadora de la hormona sexual humana (SHBG).

La SHBG humana fue purificada del suero de ratón transgénico, como se describe previamente (Avvakumov GV et al., 2000. J Biol Chem 275: 25920-25925). La SHBG humana preparada de esta manera fue evaluada como con una pureza >99% por electroforesis en gel de poliacrilamida bajo condiciones desnaturalizantes. Sus características de unión a esteroides son indistinguibles de la SHBG en el suero humano (Avvakumov GV et al., 2000. J Biol Chem 275: 25920-25925). El ensayo in vitro comprendía el uso de la SHGB humana purificada y [^{3}H]DHT o [^{3}H]estradiol como ligandos marcados. La SHBG humana fue tratada durante 30 min a la temperatura ambiente con una suspensión de carbón revestido con dextrano (DCC) en suero salino tamponado con fosfato (PBS) para eliminar cualquier ligando esteroide. Después del centrifugado (2.000 x g durante 10 min) para sedimentar el DCC, el sobrenadante conteniendo la SHBG humana fue diluido en PBS a una concentración de 1 nm en base a su capacidad de unión a esteroides.

Las partes alícuotas duplicadas (100 \mul) de esta solución de SHBG humana fueron después incubadas con un volumen igual de [^{3}H]DHT o de [^{3}H]estradiol a 10 nM, junto con 100 \mul de PBS solo o la misma cantidad de PBS conteniendo concentraciones en aumento de ligandos esteroides no marcados como competidores en tubos de ensayo de poliestireno. Tras la incubación durante 1 h a la temperatura ambiente, las mezclas de reacción fueron colocadas en un baño de hielo durante otros 15 min. Las partes alícuotas (600 \mul) de una suspensión helada de DCC fueron luego añadidas a cada tubo, y después de una breve mezcla de 2 segundos, cada tubo fue incubado en un baño de hielo durante 10 min o 5 min dependiendo de si se usaba [^{3}H]DHT o [^{3}H]estradiol como ligandos marcados, respectivamente. Los ligandos no enlazados adsorbidos por el DCC fueron luego eliminados por centrifugado (2, 000 x g durante 15 min a 4 C), y las cantidades de ligandos marcados en [^{3}H] unidos a SHBG fueron contados en 2 ml de cóctel de centelleo de ACS usado en un espectrofotómetro de centelleo líquido. Las cantidades de promedio de los ligandos marcados en [^{3}H] unidos a la SHBG en cada concentración del competidor (B) fueron expresadas como un porcentaje de las cantidades de promedio de ligandos marcados en [^{3}H] unidos a la SHBG en ausencia del competidor (B_{0}), y fueron dispuestos gráficamente contra la concentración de competidores en cada tubo de ensayo. Los resultados de los ensayos de unión competitiva están representados en la figura 1.

\hskip1,3cm4

5

Como es obvio a partir de estos ensayos de unión competitiva, el estetrol no se une a toda la SHBG humana al evaluarse con [^{3}H]DHT o [^{3}H]estradiol como ligandos marcados. Esto está en notable contraste con los esteroides de referencia etinil estradiol, 17\beta-estradiol, testosterona y 5\alpha-dihidrotestosterona, que, en este orden, muestran una afinidad relativa de enlace aumentada para la SHBG humana. De manera importante, el estetrol que se unía a la SHBG era insignificante comparado con los otros estrógenos evaluados, el etinil estradiol y 17\beta-estradiol.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5

Los presentes componentes estrogénicos pueden ser procesados de manera adecuada junto con aditivos, excipientes y/o agentes aromatizantes habituales en la farmacia galénica, conforme a los métodos convencionales en las formas usuales de administración. Para la administración oral son adecuados, particularmente, los comprimidos, las grageas, las cápsulas, las píldoras, las suspensiones o las soluciones.

Comprimidos de estetrol: 1.000 comprimidos de 185 mg, que contienen 1,5 mg estetrol y 0,15 mg levonorgestrel, son producidos de la siguiente formulación:

100

Los comprimidos que adicionalmente contienen 50 mg de deshidropiandrosterona pueden ser obtenidos a partir de una formulación similar.

Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citadas por el solicitante fue recopilada exclusivamente para la información del lector y no forma parte del documento de patente europea. La misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP, sin embargo, no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u omisiones.

Documentos de patente citados en la descripción

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US 5211952 A, Spicer [0015] [0059]

US 5211952 A, Spicer [0015] [0059]

US 5340585 A, Pike [0015] [0059]

WO 0073416 A, Yifang [0015] [0059]

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\bulletMARTUCCI et al. Relative binding affinity of estetrol to rat uterine cytosol estrogen receptor is 0.5% of 1713-estradiol (100%). Furthermore, the relative binding affinity of estetrol to rat uterine nuclear estrogen receptor is 0.3% of 17\beta-estradiol (100% Uterine estrogen receptor binding of catecholestrogens and of estetrol (1,3,5(10)-estratriene-3,15alpha,16alpha,17beta-tetrol). Steroids, 1976, vol. 27, 325-333 [0011]

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Claims (23)

1. Uso de un componente estrogénico seleccionado del grupo que consiste en: sustancias representadas por la fórmula siguiente

6

en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de carbono; cada uno de R_{5}, R_{6}, R_{7} es un grupo hidróxilo; y no más de 3 de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} son átomos de hidrógeno; precursores capaces de liberar una sustancia según la fórmula mencionada cuando se usan en el presente método, siendo estos precursores derivados de las sustancias estrogénicas mencionadas, donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidróxilos ha sido sustituido por un radical acilo de un hidrocarburo carboxílico, ácido sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranal; o un residuo glicosídico de cadena recta o ramificada que contiene 1-20 unidades glicosídicas por residuo; y mezclas de una o más de las sustancias y/o precursores mencionados; en un anticonceptivo oral que contiene además un componente progestogénico, donde el anticonceptivo oral no contiene LHRH.

2. Uso según la reivindicación 1, donde el método comprende la administración del componente estrogénico y progestogénico en una cantidad eficaz para inhibir la ovulación durante un periodo de al menos 20 días, preferiblemente de al menos 50 días.

3. Uso según la reivindicación 1 o 2, donde R_{3} representa un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde al menos 3 de los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} representan átomos de hidrógeno.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el método comprende la administración oral ininterrumpida del componente estrogénico durante un periodo de al menos 10 días, preferiblemente de al menos 20 días.

6. Uso según la reivindicación 5, donde el método comprende la administración oral ininterrumpida, durante un periodo de al menos 10 días, de una combinación del componente estrogénico y de un componente progestogénico.

7. Uso según la reivindicación 6, donde el método comprende la administración oral ininterrumpida de la combinación del componente estrogénico y un componente progestogénico durante un periodo de al menos 20 días.

8. Uso según la reivindicación 7, donde el método comprende la administración oral ininterrumpida de la combinación del componente estrogénico y del componente progestogénico durante un periodo de al menos 28, preferiblemente al menos 60 días.

9. Uso según la reivindicación 6, donde el método comprende un intervalo de al menos 2 días, preferiblemente de 3-9 días, durante los cuales no se administra ningún componente progestogénico ni estrogénico y donde el descenso resultante en la concentración en suero del componente progestogénico y el componente estrogénico produce menstruaciones.

10. Uso según la reivindicación 6, donde el método comprende la administración oral ininterrumpida del componente estrogénico durante un periodo de al menos 28 días, preferiblemente al menos 60 días, y donde, después de la administración combinada del componente estrogénico y del componente progestogénico, el componente estrogénico y ningún componente progestogénico son administrados durante 3-18 días consecutivos y el descenso resultante en la concentración en suero del componente progestogénico produce menstruaciones.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde el método comprende la administración de al menos una vez al día del componente estrogénico y/o del componente progestogénico durante un periodo de al menos 10, preferiblemente al menos 20 días.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde el componente estrogénico es administrado oralmente en una cantidad inferior a 1 mg por kg de peso corporal al día, preferiblemente inferior a 400 \mug por kg de peso corporal al día, más preferiblemente inferior a 200 \mug por kg de peso corporal al día.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde el componente estrogénico es administrado oralmente en una cantidad de menos de 1 \mug por kg de peso corporal al día, preferiblemente de al menos 2 \mug por kg de peso corporal al día, más preferiblemente de al menos 5 \mug por kg de peso corporal al día.

14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, donde el componente progestogénico es administrado en una cantidad que es equivalente a una dosificación diaria oral de 0,3 a 20 \mug de levonorgestrel por kg de peso corporal, preferiblemente de 0,5-5 \mug de levonorgestrel por kg de peso corporal.

15. Kit farmacéutico que comprende al menos 20 unidades de dosificación oral que contienen el componente estrogénico tal y como se define en la reivindicación 1 y/o un componente progestogénico, en donde al menos 10 unidades contienen entre 0,01 y 20 mg del compuesto estrogénico y al menos 10 unidades contienen el componente progestogénico en una cantidad equivalente a 30-750 \mug de levonorgestrel.

16. Kit farmacéutico según la reivindicación 15, donde las unidades de dosificación oral no contienen una composición LHRH.

17. Kit farmacéutico según la reivindicación 15 o 16, que comprende al menos 10 unidades de dosificación oral que contienen entre 0,01 y 20 mg del componente estrogénico y el componente progestogénico en una cantidad equivalente a 30-750 \mug de levonorgestrel.

18. Kit farmacéutico según la reivindicación 17, que comprende al menos 20 unidades de dosificación oral que contienen la combinación del componente estrogénico y del componente progestogénico.

19. Kit farmacéutico según la reivindicación 17, que comprende de 20-35 unidades de dosificación oral, en donde 10-35 unidades contienen la combinación del componente estrogénico y del componente progestogénico en las cantidades indicadas, 0-25 unidades no contienen componente progestogénico ni el componente estrogénico en las cantidades indicadas, y 0-8 unidades no contienen componente estrogénico ni componente progestogénico.

20. Kit farmacéutico según la reivindicación 17, donde el kit comprende al menos 28, preferiblemente al menos 60 unidades de dosificación oral y todas las unidades de dosificación incluidas contienen la combinación del componente estrogénico y del componente progestogénico.

21. Kit farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 15-20, en donde el kit comprende al menos 3 unidades de dosificación oral, preferiblemente al menos 5 unidades de dosificación oral que no contienen ni componente estrogénico ni componente progestogénico.

22. Kit farmacéutico según la reivindicación 17, en donde 10-32 unidades de dosificación oral contienen la combinación del componente estrogénico y del componente progestogénico, y 3-18 unidades contienen el componente estrogénico y no contienen componente progestogénico.

23. Kit farmacéutico según la reivindicación 22, en donde 10-20 unidades de dosificación oral contienen la combinación del componente estrogénico y del componente progestogénico, y 10-18 unidades contienen el componente estrogénico y no contienen componente progestogénico y como mucho 1 unidad no contiene ni componente estrogénico ni componente progestogénico.