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ES2336470T3 - Piperidinas sustituidas como inhibidores de renina. - Google Patents

Piperidinas sustituidas como inhibidores de renina. Download PDF

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ES2336470T3
ES2336470T3 ES05820552T ES05820552T ES2336470T3 ES 2336470 T3 ES2336470 T3 ES 2336470T3 ES 05820552 T ES05820552 T ES 05820552T ES 05820552 T ES05820552 T ES 05820552T ES 2336470 T3 ES2336470 T3 ES 2336470T3
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ES
Spain
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alkyl
substituted
unsubstituted
alkoxy
phenyl
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ES05820552T
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English (en)
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Werner Breitenstein
Takeru Novartis Pharma K.K. EHARA
Claus Ehrhardt
Philipp Grosche
Yuko Novartis Pharma K.K. HITOMI
Yuki Novartis Pharma K.K. IWAKI
Takanori Novartis Pharma K.K. KANAZAWA
Kazuhide Novartis Pharma K.K. KONISHI
Juergen Klaus Maibaum
Keiichi Masuya
Atsuko Novartis Pharma K.K. NIHONYANAGI
Nils Ostermann
Masaki Novartis Pharma K.K. SUZUKI
Atsushi Novartis Pharma K.K. TOYAO
Fumiaki Novartis Pharma K.K. YOKOKAWA
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** en donde R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido; R2 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o acilo; W es un grupo funcional seleccionado de aquellos de la fórmula IA, IB y IC, **(Ver fórmula)** en donde el asterisco (*) denota la posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde X1, X2, X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, donde X4 en la fórmula IB y X1 en la fórmula IC puede tener uno de estos significados o ser seleccionado adicionalmente de S y O, en donde los átomos de nitrógeno y carbono en el anillo pueden llevar el número requerido de hidrógeno o sustituyentes R3 o - si está presente dentro de las limitaciones dadas adelante - R4 para completar el número de enlaces que emergen de uno a cuatro carbonos en el anillo, de uno a tres nitrógenos en el anillo; con la condición que en la fórmula IA por lo menos 2, preferiblemente por lo menos 3 de X1 a X5 son carbono y en la fórmula IB y IC por lo menos uno de X1 a X4 es carbono, preferiblemente dos de X1 a X4 son carbono y es 0, 1, 2 o 3; z es 0, 1, 2, 3 o 4 R3 que solo se pueden unir a uno cualquiera de X1, X2, X3 y X4 es hidrógeno o preferiblemente alquilo C1-C7 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C7 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C7 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, halo, hidroxi, eterificado o hidroxi esterificado, mercapto sustituido o no sustituido, sulfinilo sustituido o no sustituido, sulfonilo sustituido o no sustituido, amino, amino mono- o disustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoilo sustituido o no sustituido, nitro o ciano, con la condición que si R3 es hidrógeno y y y z son 0; R4 es - si y o z es 2 o más, independientemente - seleccionado de un grupo de sustituyentes que consisten de alquilo C1-C7 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C7 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C7 sustituido o no sustituido, halo, hidroxi, eterificado o hidroxi esterificado, mercapto sustituido o no sustituido, sulfonilo sustituido o no sustituido, sulfonilo sustituido o no sustituido, amino, amino mono- o disustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoilo sustituido o no sustituido, nitro y ciano; T es metileno (-CH2-) o carbonilo (-C(=O)-); y R11 es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, cicloalquilo, cicloalquilo halo sustituido, alcoxi C1-C7, halo-alcoxi C1-C7 o ciano, o una sal de los mismos.

Description

Piperidinas sustituidas como inhibidores de renina.
Compuestos Orgánicos
La invención se relaciona con compuestos piperidina 3,4-sustituidos, éstos compuestos para uso en el diagnóstico y tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, especialmente para el tratamiento de una enfermedad (= trastorno) que depende de la actividad de la renina; el uso de un compuesto de esa clase para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de la renina; el uso de un compuesto de esa clase para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de la renina; las formulaciones farmacéuticas comprenden un compuesto piperidina 3,4-substituido, un método para la fabricación de un compuesto piperidina 3,4-sustituido, e intermedios novedosos y etapas parciales para sus síntesis.
La WO 2004/089903 describe piperidinas sustituidas para uso como inhibidores de renina.
La presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I
1
en donde
R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R2 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o acilo;
W es un grupo funcional seleccionado de aquellos de la fórmula IA, IB y IC,
2
en donde el asterisco (x) denota la posición en donde el grupo funcional W se une al carbón 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, en donde X_{4} en la fórmula IB y X_{1} en la fórmula IC pueden tener uno de estos significados o se pueden seleccionar de S y O, en donde los átomos de nitrógeno y carbono en el anillo pueden llevar el número requerido de hidrógeno o sustituyentes R3 o (si está presente dentro de las limitaciones dadas adelante) R4 para completar el número de enlaces que emergen de un carbón del anillo a cuatro, de un nitrógeno del anillo a tres; con la condición que en la fórmula IA por lo menos 2, preferiblemente por lo menos 3 de X_{1} a X_{5} son carbono y en la fórmula IB y IC por lo menos uno de X_{1} a X_{4} es carbono, preferiblemente dos de X_{1} a X_{4} son carbono;
y es 0, 1, 2 o 3;
z es 0, 1, 2, 3 o 4
(el grupo funcional obligatorio) R3 que solo se pueden unir a uno cualquiera de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} (en cambio de un hidrógeno y reemplazarlo) es hidrógeno o preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido, alquenilo C_{2}-C_{7} sustituido o no sustituido, alquinilo C_{2}-C_{7} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, halo, hidroxi, eterificado o hidroxi esterificado, mercapto sustituido o no sustituido, sulfinilo sustituido o no sustituido (-S(=O)-), sulfonilo sustituido o no sustituido (-S(=O)_{2}-), amino, amino mono- o disustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoilo sustituido o no sustituido, nitro o ciano, con la condición que si R3 es hidrógeno y y y z son 0 (cero);
R4 (que se une preferiblemente a un átomo diferente de aquel al que se une R3) es - si y o z es 2 o más, independientemente - seleccionado de un grupo de sustituyentes que consisten de alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido, alquenilo C_{2}-C_{7} sustituido o no sustituido, alquinilo C_{2}-C_{7} sustituido o no sustituido, halo, hidroxi, eterificado o hidroxi esterificado, mercapto sustituido o no sustituido, sulfonilo sustituido o no sustituido (-S(=O)-), sulfonilo sustituido o no sustituido (-S(=O)_{2}-), amino, amino mono- o disustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoilo sustituido o no sustituido, nitro y ciano;
T es metileno (-CH_{2}-) o carbonilo (-C(=O)-); y R11 es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquilo halo sustituido, alcoxi C_{1}-C_{7}, haloalcoxi C_{1}-C_{7} o ciano, o una sal de la misma (preferiblemente farmacéuticamente aceptable).
Se prefiere un compuesto de la fórmula I
3
en donde
R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R2 es alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido
W es un grupo funcional seleccionado de aquellos de la fórmula IA y IC,
4
en donde el asterisco (*) denota la posición en donde el grupo funcional W se une al carbón 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, preferiblemente carbono, en donde X_{1} en la fórmula IC puede tener uno de estos significados o se puede seleccionar de S y O, en donde los átomos de nitrógeno y carbono en el anillo pueden llevar el número requerido de hidrógeno o sustituyentes R3 o - si está presente dentro de las limitaciones dadas adelante - R4 para completar el número de enlaces que emergen de un carbón del anillo a cuatro, de un nitrógeno del anillo a tres; con la condición que en la fórmula IA por lo menos 2, preferiblemente por lo menos 3 de X_{1} a X_{5} son carbono y en la fórmula IB y IC por lo menos uno de X_{1} a X_{4} es carbono, preferiblemente dos de X_{1} a X_{4} son carbono
y es 0 o 1;
z es 0 o 1,
R3 que solo se pueden unir a uno cualquiera de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es hidrógeno o preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido, alquinilo C_{2}-C_{7} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado, o ciano, con la condición que si R3 es hidrógeno y y y z son 0;
R4 es - si y o z es 2 o más, independientemente - seleccionado de un grupo de sustituyentes que consisten de hidroxi, o hidroxi eterificado;
T es metileno (-CH_{2}-) o carbonilo (-C(=O)-); y R11 es hidrógeno, o una sal del mismo.
Los compuestos de la presente invención exhiben actividad inhibidora en la enzima renina natural. Así, los compuestos de fórmula I se pueden emplear para el tratamiento (este término también incluye profilaxis) de uno o más trastornos o enfermedades seleccionadas de, inter alia, hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatía postinfarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñón, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tal como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de vasos coronarios, reestenosis luego de angioplastia, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/o adicionalmente deterioro cognitivo, alzheimer, estados de ansiedad, demencia y trastornos cognitivos.
Adelante se listan las definiciones de variostérminos utilizados para describir los compuestos de la presente invención así como también su síntesis y uso, materiales de partida e intermedios y similares. Estas definiciones, sea al reemplazar una, más de una o todas las expresiones generales o símbolos utilizados en la presente descripción y que producen así las realización preferidas de la invención, aplican preferiblemente a los términos como se utilizan a lo largo de la especificación a menos que se limiten de otra forma en casos específicos individualmente o como parte de un grupo mayor.
El término "inferior" o "C_{1}-C_{7}-" define un grupo funcional con hasta y que incluye máximo 7, especialmente hasta y que incluye máximo 4, átomos de carbono, dicho grupo funcional es de cadena recta o ramificada (una o más veces) y se une a través de un carbono terminal o no terminal. Alquilo C_{1}-C_{7} o inferior, por ejemplo, es n-pentilo, n-hexilo o n-heptilo o preferiblemente alquilo C1-C4, especialmente metilo, etilo, n-propilo, sec-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo.
Halo o halógeno es preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente flúor, cloro o bromo, si no se indica otra cosa.
Alquilo sustituido o no sustituido es preferiblemente alquilo C1-C20, más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7}, que es de cadena recta o ramificada (uno o, si se desea y es posible, más veces), que se sustituye o no se sustituye por uno o más, por ejemplo hasta tres grupos funcionales seleccionados de arilo sustituido o no sustituido como se describe adelante, especialmente fenilo o naftilo cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye como se describe adelante por arilo sustituido o no sustituido, heterociciclilo sustituido o no sustituido como se describe adelante, especialmente pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(alquilo C_{1}-C_{7})-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 2H,3H-1,4-benzodioxinilo o benzo[1,2,5]oxadiazolilo, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye como se describe adelante por heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido como se describe adelante, especialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye como se describe adelante por, cicloalquilo sustituido o no sustituido, halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, haloalcoxi C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometoxi, hidroxialcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, fenil- o naftiloxi, fenil- o naftilalquilooxi C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftoiloxi, alquiltio C_{1}-C_{7}, haloalquiltio C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometiltio, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquiltio-C_{1}-C_{7}, fenil- o naftiltio, fenil- o naftilalquiltio C_{1}-C_{7}, alcanoiltio C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftiltio, nitro, amino, mono- o di-(alquilo C_{1}-C_{7} y/o alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7})-amino, mono- o di-(naftil- o fenilalquilo C_{1}-C_{7})-amino, alcanoilamino C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftoilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7}, fenil- o naftillsulfonilamino en donde el fenilo o naftilo se sustituye o no se sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilalquilsulfonilamino C_{1}-C_{7}, carboxilo, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftiloxicarbonilo, fenil- o naftilalcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftil- o fenilalquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo, ciano, alquileno C_{1}-C_{7}, alquenileno C_{1}-C_{7} o -alquinileno, alquilenodioxi C_{1}-C_{7}, sulfonilo (-S-OH), sulfonilo (-S(=O)-OH), alquilsulfinilo C_{1}-C_{7} (alquilo C_{1}-C_{7} S(=O)-), fenil- o naftilsulfinilo en donde el fenilo o naftilo se sustituye o no se sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilalquilsulfinilo C_{1}-C_{7}, sulfonilo (-S(O)2OH), alquilosulfonilo C_{1}-C_{7} (C_{1}-C_{7}-alquilo-SO2-), fenil- o naftilsulfonilo en donde el fenilo o naftilo se sustituye o no se sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7} o grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilalquilculfonilo C_{1}-C_{7}, sulfamoilo y N-mono o N,N-di-(C_{1}-C_{7}-alquilo, fenil-, naftil, fenil)alquilo C_{1}-C_{7} o naftilalquilo C_{1}-C_{7})-aminosulfonilo.
Alquenilo sustituido o no sustituido tiene preferiblemente 2 a 20 átomos de carbono e incluye uno o más enlaces dobles, y es preferiblemente alquenilo C_{2}-C_{7} que es sustituido o no sustituido como se describió anteriormente para alquilo sustituido o no sustituido. Ejemplos son vinilo o alilo.
Alquinilo sustituido o no sustituido tiene preferiblemente 2 a 20 átomos de carbono e incluye uno o más enlaces triples, y es más preferiblemente alquinilo C_{2}-C_{7} que es sustituido o no sustituido como se describió anteriormente para alquilo sustituido o no sustituido. Un ejemplo es prop-2-inilo.
Arilo sustituido o no sustituido es preferiblemente un grupo funcional arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico especialmente mono- o policíclico con 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenilo, naftilo, indenilo, fluorenilo, acenaftilenilo, fenilenilo o fenantrilo, y se sustituye o no se sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, grupos funcionales, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de
un sustituyente de la fórmula -(alquileno C0-C7)-(X)r-(alquileno C_{1}-C_{7})-(Y)s-(alquileno C0-C7)-H en donde alquileno C0 significa que está presente un enlace en cambio de un alquileno unido, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 o 1 y cada uno de X y Y, si está presente e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -C(=O)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido como se define adelante, seleccionado especialmente de alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-C_{1}-C_{7}-alquilo y halo-C_{1}-C_{7}-alquilo; por ejemplo alquilo C_{1}-C_{7}, tal como methyl, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como 3-metoxipropilo o 2-metoxietilo, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alquiloxicarbonilo C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}-, aminoalquilo C_{1}-C_{7}, tal como aminometilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo C_{1}-C_{7})-aminoalquilo C_{1}-C_{7}, C_{1}-C_{7}-alkoxy-C_{1}-C_{7}-alquiloaminoalquilo C_{1}-C_{7}, mono-(naftil- o fenil)-aminoalquilo C_{1}-C_{7}, mono-(naftil- o fenillalquilo C_{1}-C_{7})-aminoalquilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{7}-O-CO-NH-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{7}-NH-CO-NH-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{7}-NH-SO2-NH-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, hidroxialcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, carboxialquiloxi C_{1}-C_{7}, alquiloxicarbonil C_{1}-C_{7}- alcoxi C_{1}-C_{7}, mono- o di-(alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonilalquiloxi C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, mono- o di-(alquilo C_{1}-C_{7})-amino, mono- di-(naftil- o fenilalquilo C_{1}-C_{7})-amino, N-monoalcoxi C_{1}-C_{7}-alquiloamino C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, haloalquilcarbonil C_{1}-C_{7}, hidroxialquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, aminoalquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo C_{1}-C_{7})-aminoalquilocarbonilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, hidroxialcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, aminoalcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, (N-)mono-(alquilo C_{1}-C_{7})-aminoalcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo, N-C_{1}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo o N-mono- o N,Ndi-(alquilo C_{1}-C_{7})-aminosulfonilo;
de alquenilo C_{2}-C_{7}, alquinilo C_{2}-C_{7}, fenilo, naftilo, heterociclilo, especialmente como se define adelante para heterociclilo, preferiblemente seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo C_{1}-C_{7}, fenil, naftil, fenilalquilo C_{1}-C_{7} o naftilalquilo C_{1}-C_{7})-pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-alquiloetidinilo C_{1}-C_{7}, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, benzo [1,2,5] oxadiazolilo o 9H-xantenilo, fenil- o naftil- o heterociclialquilo C_{1}-C_{7} o -alquiloxi C_{1}-C_{7} en donde el heterociclilo es como se define adelante, seleccionado preferiblemente de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo C_{1}-C_{7}, fenil, naftil, fenilalquilo C_{1}-C_{7} o naftilalquilo C_{1}-C_{7})-pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo-, benzo [1,2,5]oxadiazolilo o 9H-xantenilo; tal como benzilo o naftilmetilo, haloalquilo C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo, feniloxi- o naftiloxialquilo C_{1}-C_{7}, fenilalcoxi C_{1}-C_{7}- o naftilalcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxialquilo C_{1}-C_{7}, di-(naftil- o fenil)- aminoalquilo C_{1}-C_{7}, di-(naftil- o fenilalquilo-C_{1}-C_{7})-aminoalquilo C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftilaminoalquilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilsulfonilamino-C_{1}-C_{7}-alquilo en donde el fenilo o naftilo se sustituye o no se sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftil-C_{1}-C_{7}-alquilosulfonilaminoalquilo C_{1}-C_{7}, carboxialquilo C_{1}-C_{7}, halo, especialmente flúor o cloro, hidroxi, fenilalcoxi C_{1}-C_{7} en donde el fenilo se sustituye no se sustituye por alcoxi C_{1}-C_{7} y/o halo, haloalcoxi C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometoxi, fenil- o naftiloxi, fenilo o naftil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, fenil- o naftil-oxi-alquiloxi C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftoiloxi, haloalquiltio C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometiltio, fenil- o naftiltio, fenil- o naftilalquiltio C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftiltio, nitro, amino, di-(naftil- o fenilalquilo C_{1}-C_{7})-amino, benzoil- o naftoilamino, fenil- o naftillsulfonilamino en donde el fenilo o naftilo se sustituye o no se sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7} o grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilalquilsulfonilamino C_{1}-C_{7}, carboxilo, (N,N-) di-(alquilo C_{1}-C_{7})aminoalcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, halo-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftiloxicarbonilo, fenil- o naftilalcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, (N,N-) di-(alquilo C_{1}-C_{7})-aminoalcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, carbamoilo, N-mono o N,N-di-(naftil-, fenil-, alquiloxifenilo C_{1}-C_{7} y/o alquiloxinaftilo C_{1}-C_{7}-)aminocarbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftil- o fenilalquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo, ciano, alquileno C_{1}-C_{7} que se sustituye o no se sustituye por hasta cuatro sustituyentes alquilo C_{1}-C_{7} y se une a dos átomos del anillo adyacentes del grupo funcional arilo, alquileno C_{2}-C_{7} o -alquileno que se une a dos átomos del anillo adyacentes del grupo funcional arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilsulfinilo en donde el fenilo o naftilo se sustituye o no se sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7} o grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilalquilosulfinilo C_{1}-C_{7}, sulfonil, alquilosulfonilo C_{1}-C_{7}, haloalquilosulfonilo C_{1}-C_{7}, hidroxialquilosulfonilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilosulfonilo C_{1}-C_{7}, aminoalquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, (N,N-) di-(alquilo C_{1}-C_{7})-aminoalquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilsulfonilo en donde el fenilo o naftilo se sustituye o no se sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7} o grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilalquilculfonilo C_{1}-C_{7}, sulfamoilo y N-mono o N,N-di-(C_{1}-C_{7}-alquilo, fenil-, naftil, fenilalquilo C_{1}-C_{7} y/o naftilalquilo C_{1}-C_{7})-aminosulfonil.
Heterocicliclo sustituido o parcialmente sustituido es preferiblemente un sistema de anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, mono- o bicícliclo o preferiblemente mono- o policíclico con preferiblemente 3 a 22 átomos del anillo (más preferiblemente 3 a 14) y con uno o más, preferiblemente uno a cuatro, heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, (=N-, -NH- o -NH- sustituido), oxígeno, azufre (-S-, S(=O)- o S-(=O)2-) que se sustituye o no se sustituye por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes preferiblemente seleccionados independientemente de los sustituyentes mencionados anteriormente para arilo, Preferiblemente, heterociclilo (que se sustituye o no se sustituye como se mencionó anteriormente)se selecciona de los siguientes grupos funcionales (el asterisco marca el punto de unión al resto de la molécula de la fórmula I):
5
6
7
8
9
10
11
12
En donde en cada caso cuando un NH está presente el enlace con el asterisco que conecta el grupo funcional heterociclilo respectivo al resto de lamolécula el H se puede reemplazar con dicho enlace y/o el H se puede reemplazar por un sustituyente, preferiblemente como se definió anteriormente. Especialmente preferido como heterociclilo es pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo (= oxo-pirazolidinil), triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo (= oxo-tetrahidrofuranilo), tetrahidro-piranilo, indolilo, indazolilo, 1H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 2H,3H-1,4-benzodioxinilol, benzo [1,2,5]oxadiazolilo o tiofenilo, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye por uno o más, por ejemplo hasta tres, substituyentes como se mencionó anteriormente para arilo sustituido, preferiblemente seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxialquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, aminoalquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquiloamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, carboxialquilo C_{1}-C_{7}, alquiloxicarbonilo C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, aminoalcoxi C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, carbamoilalcoxi C_{1}-C_{7}, N-alquilcarbamoil-C_{1}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{7}, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7}-, fenil, naftil, fenil-alquilo C_{1}-C_{7} y/o naftil alquilo C_{1}-C_{7})-amino, alcanoil C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcanoilo C_{1}-C_{7}, carboxi, alquiloxicarbonilo C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, carbamoilo y N-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo C_{1}-C_{7}. En el caso de heterociclos que incluyen un miembro de anillo, los sustituyentes, en la medida en que se unen a través de un átomo de carbono u oxígeno, se pueden unir preferiblemente al nitrógeno en lugar de un H.
Cicloalquilo no sustituido o sustituido es preferiblemente mono-o policíclico, más preferiblemente monocíclico, cicloalquilo C_{3}-C_{10} que puede incluir uno o más enlaces dobles (por ejemplo en cicloalquenilo) y/o triples (por ejemplo en cicloalquinilo), y no se sustituye o se sustituye por uno o más, por ejemplo uno a tres sustituyentes preferible e independientemente seleccionados de aquellos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo. Se prefiere ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Acilo es preferiblemente aril-carbonilo o -sulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclilcarbonilo o -sulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquilcarbonilo o -sulfonilo sustituido o no sustituido, formilo o alquilocarbonilo o -sulfonilo sustituido o no sustituido, en donde arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido y alquilo sustituido o no sustituido son preferiblemente como se describió anteriormente. Se prefiere alcanoilo C_{1}-C_{7}. R_{2} preferiblemente tiene uno de los significados dados aquí diferente de acilo.
Hidroxi eterificado o esterificado es especialmente hidroxi que se esterifica con acilo como se definió anteriormente, especialmente en alcanoiloxi inferior; o preferiblemente eterificado con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido y es preferiblemente como se describió anteriormente para los grupos funcionales no sustituidos o sustituidos correspondientes. Especialmente se prefiere
alquiloxi C_{1}-C_{7} no sustituido o especialmente sustituido, especialmente con un sustituyente seleccionado de alcoxi C_{1}-C_{7}; fenilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranonilo, oxetidinilo, 3-(alquilo C_{1}-C_{7})-oxetidinilo, piridilo o 2H,3H-1,4-benzodioxinilo, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye por uno o más, preferiblemente hasta tres, por ejemplo 1 o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, feniloxi en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye por alcoxi C_{1}-C_{7} y/o halo, fenil-alcoxi C_{1}-C_{7} en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye por alcoxi C_{1}-C_{7} y/o halo, halo, amino, N-mono- o N,N-di(alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{7} o naftil-alquilo C_{1}-C_{7})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{7}, carboxi, N-mono-o N,N-di(alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{7} o naftil-alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo, morfolino, morfolino-alcoxi C_{1}-C_{7}, piridil-alcoxi C_{1}-C_{7}, pirazolilo, 4-alquilpiperidin C_{1}-C_{7}-1-ilo y ciano; ariloxi no sustituido o sustituido con arilo no sustituido o sustituido como se describió anteriormente, especialmente feniloxi con fenilo que es no sustituido o sustituido solo como se describe; o heterocicliloxi no sustituido o sustituido con heterociclilo no sustituido o sustituido como se describió anteriormente, preferiblemente tetrahidropiraniloxi.
El mercapto sustituido puede ser mercapto que se tioesterifica con acilo como se definió anteriormente, especialmente con alcanoiloxi inferior; o preferiblemente se tioeterifica con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido y es preferiblemente como se describió anteriormente para los grupos funcionales no sustituidos o sustituidos correspondientes. Especialmente se prefiere alquiltio C_{1}-C_{7} no sustituido o especialmente sustituido o ariltio no sustituido o sustituido con alquilo C_{1}-C_{7} no sustituido o sustituido o arilo justo como se describe para los grupos funcionales correspondientes bajo hidroxi eterificado.
El sulfinilo o sulfonilo sustituido se puede sustituir con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido y es preferiblemente como se describió anteriormente para los grupos funcionales no sustituidos o sustituidos correspondientes. Especialmente se prefiere alquilsulfinilo C_{1}-C_{7} (alquilo C_{1}-C_{7}-SO-) o -sulfonilo (alquilo C_{1}-C_{7}-SO2-) no sustituido o especialmente sustituido o arilsulfinilo o -sulfonilo no sustituido o sustituido con alquilo C_{1}-C_{7} o arilo no sustituido o sustituido justo como se describe para los grupos funcionales correspondientes bajo hidroxi eterificado.
En amino mono- o disustituido, el amino es preferiblemente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un acilo, especialmente alcanoilo C_{1}-C_{7}, fenilcarbonilo (= benzoilo), alquilsulfonilo C_{1}-C_{7} o fenilsulfonilo en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye por uno a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{7}, y uno o dos grupos funcionales seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y cicloalquilo cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido y es preferiblemente como se describió anteriormente para los grupos funcionales no sustituidos o sustituidos correspondientes. Se prefiere alcanoilamino C_{1}-C_{7}, mono- o di-(fenilo, naftilo, alcoxi C_{1}-C_{7}-fenilo, alcoxinaftilo C_{1}-C_{7}, naftil-alquilo C_{1}-C_{7} o fenil-alquilo C_{1}-C_{7})-carbonilamino (por ejemplo 4-metoxibenzoilamino), mono- o di-(alquilo C_{1}-C_{7} y/o alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7})-amino o mono- o di-(fenilo, naftilo, alcoxi C_{1}-C_{7}-fenilo, alcoxinaftilo C_{1}-C_{7}, fenil-alquilo C_{1}-C_{7}, naftil-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-naftil-alquilo C_{1}-C_{7} o alcoxi C_{1}-C_{7}-fenil-alquilo C_{1}-C_{7})-amino.
El carboxi esterificado es preferiblemente alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo o cicloalquiloxicarbonilo, en donde alquilo, arilo, heterociclilo y cicloalquilo son no sustituidos o sustituidos y los grupos funcionales correspondientes y sus sustituyentes son preferiblemente como se describió anteriormente. Se prefiere alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, fenil-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, naftil-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, fenoxicarbonilo o naftoxicarbonilo.
En el carboxi amidado, la parte amino unida a la carbonilo en la función amido (D_{2}N-C(=O)-) en donde cada D es independiente del otro hidrógeno o un sustituyente amino) es no sustituida o sustituida como se describe para amino sustituido, pero preferiblemente sin acilo como sustituyente amino. Se prefiere mono- o di-(alquilo C_{1}-C_{7} y/o alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo o mono- o di-(alquiloxifenilo C_{1}-C_{7}, alquiloxinaftilo C_{1}-C_{7}, naftil-alquilo C_{1}-C_{7} o fenil-alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo.
En el sulfamoilo sustituido, la parte amino unida a la sulfonilo en la función sulfamoilo (D_{2}N-S(=O)_{2}-) en donde cada D es independiente del otro hidrógeno o un sustituyente amino) es no sustituida o sustituida como se describe para amino sustituido, pero preferiblemente sin acilo como sustituyente amino. Se prefiere mono- o di-(alquilo C_{1}-C_{7} y/o alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7})-aminosulfonilo o mono- o di-(alquiloxifenilo C_{1}-C_{7}, alquiloxinaftilo C_{1}-C_{7}, naftil-alquilo C_{1}-C_{7} o fenil-alquilo C_{1}-C_{7})-aminosulfonilo.
El alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido, alquenilo C_{2}-C_{7} no sustituido o sustituido y alquinilo C_{2}-C_{7} no sustituido o sustituido y sus sustituyentes se definen como se hizo anteriormente bajo los grupos funcionales alquilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, y alquilo no sustituido o sustituido correspondientes pero con el número dado de átomos de carbono en los grupos funcionales alquilo, alquenilo o alquinilo.
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Definiciones preferidas para R1
Como R1, se prefiere especialmente cicloalquilo C_{3}-C_{8}. Más preferiblemente cicloalquilo C_{3}-, C_{4}-, C_{5}- o C_{8}-, más preferiblemente ciclopropilo.
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Definiciones preferidas para R2
Como R2, se prefieren estos o cualesquier otros grupos funcionales mencionados aquí que caen bajo la definición de R2.
En una primera realización R_{2} es preferiblemente alquilo no sustituido o sustituido.
Ejemplos preferidos para alquilo son alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificada que pueden ser no sustituidos o sustituidos. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo, más preferiblemente metilo, etilo o isopropilo, más preferiblemente metilo. El grupo funcional alquilo es preferiblemente sustituido. Cuando el grupo funcional alquilo es sustituido, este es preferiblemente mono-, di- o tri-sustituido, más preferiblemente mono-sustituido. Los sustituyentes adecuados para el grupo funcional alquilo son como se definen aquí, preferiblemente O-alquilo C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi, fenilo sustituido o no sustituido, preferiblemente sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, preferiblemente sustituido, fenil- o naftiloxi no sustituido o sustituido, preferiblemente sustituido, fenil- o naftilalquiloxi C_{1}-C_{7} no sustituido o sustituido, preferiblemente sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, preferiblemente sustituido, cicoalquilo sustituido o no sustituido, preferiblemente no sustituido, nitro, amino, amino-alquilo C_{1}-C_{7}, N-mono- o N,N-di-aminocarbonilo sustituido, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo sustituido o no sustituido, preferiblemente sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, preferiblemente sustituido, fenil- o naftiloxi no sustituido o sustituido, preferiblemente sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido, preferiblemente sustituido. El grupo funcional heterociclilo es a este respecto preferiblemente mono- o bicíclico. Se prefieren los sistemasátomos de nitrógeno y carbono en el anillo aromático, o en particular si se contempla un grupo funcional bicíclico, sistemasátomos de nitrógeno y carbono en el anillo saturados parcialmente, en particular por lo que uno de los anillos es aromático y el otro es saturado o parcialmente saturado, se prefiere más el aromático. El grupo funcional heterociclilo tiene preferiblemente 1, 2 o 3, más preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1, heteroátomos seleccionados de O, N o S, más preferiblemente S o N. Particularmente los ejemplos preferidos incluyen anillos de 6 miembros que contienen preferiblemente un átomo de nitrógeno, en particular piridilo; o sistemasátomos de nitrógeno y carbono en el anillo bicíclico que contienen preferiblemente un átomo de N o S, en particular indolilo, 1H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo 9-xantenilo, o 1-benzotiofenilo, donde cada grupo funcional mencionado anteriormente se sustituye, en particular fenilo, naftilo, piridilo, indolilo, 1H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo o 1-benzotiofenilo no se sustituye o se sustituye por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, amino-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, carboxi-alcoxi C_{1}-C_{7}, amino-alcoxi C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, carbamoil-alquilo C_{1}-C_{7}, carbamoil-alcoxi C_{1}-C_{7}, N-alquilcarbamoilo C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, alcanoilo C_{1}-C_{7}, alquiloxi C_{1}-C_{7}-alcanoilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcanoilo C_{1}-C_{7}, carboxilo, carbamoilo y N-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo C_{1}-C_{7}, más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halo, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, carboxi-alcoxi C_{1}-C_{7}, y, carbamoil-alquilo C_{1}-C_{7}, en particular metilo, hidroxi-propilo, hidroxil-butilo, metoxi-propilo, Cl, F, metoxi, metoxi-propiloxi, carboxi-etiloxi y, carbamoilpropilo. El grupo funcional heterociclilo es preferiblemente sustituido en el N, si está presente.
En una segunda realización R2 es preferiblemente arilo no sustituido o sustituido.
Ejemplos preferidos de arilo incluyen fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo. Cuando el grupo funcional arilo es sustituido, este es preferiblemente mono- o di-sustituido. Más preferiblemente arilo es di-sustituido. Los sustituyentes adecuados son como se definen aquí, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7}, -O-alquilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, -O-halo-alquilo C_{1}-C_{7}, halo, hidroxi, nitro, amino, amino-alquilo C_{1}-C_{7}, carboxilo, ciano, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}, N-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}-amino, N-alcanoilo C_{1}-C_{7}-N-alquilamino C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, amino-alcoxi C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, carbamoil-alquilo C_{1}-C_{7}, N-alquilcarbamoilo C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, N-haloalquilcarbamoilo C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, carbamoil-alcoxi C_{1}-C_{7}, N-alquilcarbamoilo C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, alcanoilo C_{1}-C_{7}, alquiloxi C_{1}-C_{7}-alcanoilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcanoilo C_{1}-C_{7}, carbamoilo y N-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo C_{1}-C_{7}, más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7}, -O-alquilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, halo, ciano, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}, N-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}-amino, N-alcanoilo C_{1}-C_{7}-N-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}-amino, en particular, metilo, O-metilo, Cl, Br, CN, metoxipropiloxi, N(metoxipropil)-amino, N(acetil)-amino, y N(metoxipropil)(acetil)-amino.
En una tercera realización R2 es preferiblemente heterociclilo no sustituido o sustituido.
El grupo funcional heterociclilo preferiblemente mono- o bicíclico, más preferiblemente bicíclico. Se prefieren sistemasátomos de nitrógeno y carbono en el anillo aromático, o sistemasátomos de nitrógeno y carbono en el anillo saturados parcialmente, en particular por lo que uno de los anillos es aromático y el otro es saturado o parcialmente saturado, se prefieren más parcialmente saturados. El grupo funcional heterociclilo tiene preferiblemente 1, 2 o 3, más preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 2, heteroátomos seleccionados de O, N o S, más preferiblemente O o N. El sistemaátomos de nitrógeno y carbono en el anillo contiene preferiblemente un grupo funcional oxo. Particularmente los ejemplos preferidos incluyen anillos bicíclicods de 10 miembros que contienen preferiblemente un átomo de nitrógeno, en particular, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onli, 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-onilo, o 4H-benzo[1,4]tiazin-3-onilo; o sistemasátomos de nitrógeno y carbono en el anillos bicíclicos de 9 miembros que contienen preferiblemente un átomo de N, en particular indolilo, 1H-indazolilo, benzotiofenilo, imidazo[1,2-a]piridilo o 3H-benzooxazol-2-onilo, donde cada heterociclilo no se sustituye o se sustituye por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, amino-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, carboxi-alcoxi C_{1}-C_{7}, amino-alcoxi C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, carbamoil-alquilo C_{1}-C_{7}, carbamoil-alcoxi C_{1}-C_{7}, N-alquilcarbamoilo C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, alcanoilo C_{1}-C_{7}, alquiloxi C_{1}-C_{7}-alcanoilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcanoilo C_{1}-C_{7}, carboxilo, carbamoilo y N-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo C_{1}-C_{7}, más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7}, halo, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, carbamoil-alquilo C_{1}-C_{7}, Nalquilcarbamoilo C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, N-haloalquilcarbamoilo C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, en particular metilo, pentilo, metoxi-propilo, metoxi-butilo, etoxi-etilo, hidroxi-butilo, metoxipropiloxi, F, CH_{3}-C(O)-NH-CH_{2}CH_{2}, NH_{2}-CO-CH_{2}CH_{2}CH_{2}, N(CH_{2}CH_{3})-CO-CH_{2}, N(CH_{2}CF_{3})-CO-CH_{2}. El grupo funcional heterociclilo es preferiblemente sustituido en el N si
está presente.
Así preferiblemente R_{2} es fenil-alquilo C_{1}-C_{7}, di-(fenil)-alquilo C_{1}-C_{7}, naftil-alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo, piridil-alquilo C_{1}-C_{7}, indolil-alquilo C_{1}-C_{7}, 1H-indazolil-alquilo C_{1}-C_{7}, quinolil-alquilo C_{1}-C_{7}, isoquinolil-alquilo C_{1}-C_{7}, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinil-alquilo C_{1}-C_{7}, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onil-alquilo C_{1}-C_{7}, 9-xantenil-alquilo C_{1}-C_{7}, 1-benzotiofenil-alquilo C_{1}-C_{7}, piridilo, indolilo, 1H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 9-xantenilo o 1-benzotiofenilo, 3,4-Dihidro-1H-quinolin-2-onilo, 4H-Benzo[1,4]tiazin-3-onilo, 3H-benzooxazol-2-onilo, donde cada fenilo, naftilo, piridilo, indolilo, 1H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo o 1-benzotiofenilo no se sustituye o se sustituye por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, amino-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, amino-alcoxi C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, carbamoil-alcoxi C_{1}-C_{7}, N-alquilcarbamoilo C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, alcanoilo C_{1}-C_{7}, alquiloxi C_{1}-C_{7}-alcanoilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcanoilo C_{1}-C_{7}, carboxilo, carbamoilo y N-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo C_{1}-C_{7}; más preferiblemente R_{2} es fenil-alquilo C_{1}-C_{7}, di-(fenil)-alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo, indolil-alquilo C_{1}-C_{7}, 1H-indazolil-alquilo C_{1}-C_{7}, 9-xantenil-alquilo C_{1}-C_{7}, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo o 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, donde cada fenilo, indolilo, 1H-indazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo o 9-xantenilo no se sustituye o se sustituye por hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halo, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7} y alquiloxi C_{1}-C_{7}-alcanoilo C_{1}-C_{7}.
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Ejemplos particularmente preferidos para R2 son
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más preferidos son
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Definiciones preferidas para W
En un grupo funcional W de la fórmula IA, preferiblemente uno de X_{1} y X_{2} es nitrógeno o CH, mientras el otro y X_{3}, X_{4} y X_{5} son CH.
En un grupo funcional W de la fórmula IB, preferiblemente X_{4} es CH_{2}, NH, S o O y uno de X_{1}, X_{2} y (preferiblemente si X_{4} es CH_{2} o N) X_{3}, más preferiblemente X_{2}, es N, mientras los otros son cada uno CH, con la condición que por lo menos está presente un nitrógeno en el anillo (N o en el caso de X_{4} NH). R3 luego se une preferiblemente a X_{3} en lugar de un hidrógeno.
En un grupo funcional W de la fórmula IC, preferiblemente X_{1} es CH_{2}, NH, S o O y uno de X_{2}, X_{3} y X_{4} es N, mientras los otros son CH, con la condición que por lo menos está presente un nitrógeno en el anillo (N o en el caso de X_{1} NH). R3 luego se une preferiblemente a X_{2} o más preferiblemente a X_{3} o a X_{4} en lugar de un hidrógeno.
La persona experta entenderá que un sustituyente R3 (y, cuando está presente, R4) solo puede estar presente en la posición de y en lugar de un hidrógeno unido a un miembro en el anillo X_{1} a X_{4} seleccionado de CH, CH_{2} o NH se tal manera que solo carbonos de cuatro enlaces o nitrógenos de tres enlaces (que, en el caso de formación de sal, sin embargo se pueden protonar para llegar a ser de cuatro enlaces y luego ser cargados positivamente).
En una primera realización W es preferiblemente un grupo funcional de la fórmula IA,
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en donde el asterisco (*) denota la posición donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde uno de X_{1} y X_{2} es nitrógeno o CH, mientras el otro y X_{3}, X_{4} y X_{5} son CH; con la condición que R3 se une a X_{1} o X_{2} o preferiblemente a X_{3} o X_{4}. Preferiblemente todos de X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} son CH.
En una segunda realización W es preferiblemente un grupo funcional de la fórmula IC,
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en donde el asterisco (*) denota la posición donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde
X_{1} es CH_{2}, NH, S o O y uno de X_{2}, X_{3} y X_{4} es N, mientras los otros son CH, con la condición que por lo menos está presente un nitrógeno en el anillo (N o en el caso de X_{1} NH), preferiblemente X_{1} es O, X_{2} es CH o N, más preferiblemente N, X_{3} es CH y X_{4} es CH o N, más preferiblemente CH, con la condición que no más de uno de X_{2} y X_{4} es N; y con la condición que R3 se une a X_{2} o preferiblemente a X_{3} o X_{4}.
Cuando W es un grupo funcional de la fórmula (IC), R3 es preferiblemente arilo como se define aquí, más preferiblemente fenilo no sustituido o sustituido como se describe adelante para R3, más preferiblemente fenilo no sustitui-
do.
Más preferiblemente, W es un grupo funcional de la fórmula (IA) tal como fenilo.
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Definiciones preferidas para y y z
y es 0, 1, 2 o 3, preferiblemente 0 o 1, más preferiblemente 0, y z es 0, 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 0 o 1.
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Definiciones preferidas para R3
Como R3,fenilo se prefieren especialmente, piridilo, hidroxifenilo, halofenilo, mono-o di-(alquiloxi C_{1}-C_{7})-fenilo, mono-o di-(alquiloxi C_{1}-C_{7})-piridilo, fenilo sustituido por halo y alquiloxi C_{1}-C_{7}, piridilo sustituido por halo y alquiloxi C_{1}-C_{7}, N-mono o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-aminopiridilo, halofenil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, mono- o di-(alquiloxi C_{1}-C_{7})-fenil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, mono- o di-(alquiloxi C_{1}-C_{7})-piridil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, fenil-alquiloxi C_{1}-C_{7} con fenilo sustituido por halo y alquiloxi C_{1}-C_{7}, piridil-alquiloxi C_{1}-C_{7} con piridilo sustituido por halo y alquiloxi C_{1}-C_{7}, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-aminopiridil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, alquiloxi C_{1}-C_{7}-alquiloxi C_{1}-C_{7}, fenil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, tetrahidropiraniloxi, 2H,3; -1,4-benzodioxinil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, N-(alquiloxifenilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo o alquiloxibenxoilamino C_{1}-C_{7}. Otros sustituyentes preferidos son carboxifenilo, alquilaminocarbonilfenilo C_{1}-C_{7}, carboxi-alquiloxifenilo C_{1}-C_{7}, alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{7}-alquiloxifenilo C_{1}-C_{7}, tetrazol-5-ilo, 2-oxo-3-fenil-tetrahidropirazolidin-1-ilo, oxetidin-3-il-alquiloxi C_{1}-C_{7}, 3-alquilo C_{1}-C_{7}-oxetidin-3-il-alquiloxi C_{1}-C_{7}, 2-oxo-tetrahidrofuran-4-il-alquiloxi C_{1}-C_{7} o Alquioxifenilaminocarbonilo C_{1}-C_{7}. Más preferiblemente, estos grupos funcionales se unen a X_{3} o a X_{4}. Más generalmente, R3 es hidrógeno o más preferiblemente un grupo funcional diferente de hidrógeno dado en las definiciones para R_{3} aquí.
En una primera realización, R3 es preferiblemente arilo no sustituido o sustituido.
Ejemplos preferidos de arilo incluyen fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo. En una realización, R3 es preferiblemente fenilo no sustituido. En otra realización, R3 es fenilo sustituido. Cuando el grupo funcional arilo es sustituido, este es preferiblemente mono- di- o tri-sustituido, más preferiblemente mono- o di-sustituido. Más preferiblemente arilo es mono-sustituido. Los sustituyentes adecuados son como se definen aquí, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{7}, carboxi-alquenilo C_{1}-C_{7}, halo-alquiloxi C_{1}-C_{7}, fenil-alcoxi C_{1}-C_{7} en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye por alcoxi C_{1}-C_{7} y/o halo, carboxi-alquiloxi C_{1}-C_{7}, alquiloxi C_{1}-C_{7}-carbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquiloxi C_{1}-C_{7}, amino-alquiloxi C_{1}-C_{7}, carboxi-hidroxi-alquiloxi C_{1}-C_{7}, aminocarbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, N-mono-o N,N-di-(hidroxil-alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, alquilosulfonilamino-alquiloxi C_{1}-C_{7}, alquilosulfonilaminocarbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, halo, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{7}, amino-alcanoilamino C_{1}-C_{7}, N-mono-o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonilamino, alquilosulfonilamino, carboxi-alquilamino C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, amino-alquiloxi C_{1}-C_{7}, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino-alquiloxi C_{1}-C_{7}, alcanoilo C_{1}-C_{7}, carboxilo, heterociclilo, tal como heterociclilo monocíclico, que contiene preferiblemente por lo menos un átomo de nitrógeno, preferiblemente heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros, en particular pirazolilo, 4-alquilpiperidin C_{1}-C_{7}-1-ilo, 2-oxo-3-fenil-tetrahidropirazolidin-1-ilo o tetrazolilo; N-mono- o N,N-di-(alquilamino C_{1}-C_{7})-carbonilo, carboxi-alquilo C_{1}-C_{7}-aminocarbonilo, alquilosulfonil-alcanoilo C_{1}-C_{7}, N-mono- o N,N-di-(alquiloxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7})-amino-alquilo C_{1}-C_{7} ciano; heterociclil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, donde el grupo funcional heterociclilo es preferiblemente heterociclilo monocíclico, que contiene preferiblemente por lo menos un átomo de nitrógeno, preferiblemente heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros, preferiblemente heterociclilo saturado o aromático, en particular piperidil-alcoxi C_{1}-C_{7}, pirrolidinil-alcoxi C_{1}-C_{7}, piperazinil-alcoxi C_{1}-C_{7}, morfolino-alcoxi C_{1}-C_{7}, tiomorfolino-alcoxi C_{1}-C_{7}, piridil-alcoxi C_{1}-C_{7}, oxetidin-3-il-alquiloxi C_{1}-C_{7}, 3-alquilo C_{1}-C_{7}-oxetidin-3-il-alquiloxi C_{1}-C_{7} o 2-oxo-tetrahidrofuran-4-il-alquiloxi C_{1}-C_{7} o tetrazolil-alcoxi C_{1}-C_{7}, por lo cual el heterociclilo no se sustituye o se sustituye por alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxilo, carboxilo, amino y/o N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino; heterociclil-alquilo C_{1}-C_{7}, donde el grupo funcional heterociclilo es preferiblemente heterociclilo monocíclico, que contiene preferiblemente por lo menos un átomo de nitrógeno, preferiblemente heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros, preferiblemente heterociclilo saturado, en particular morfolino-alquilo C_{1}-C_{7} o piperazinil-alquilo C_{1}-C_{7}, por lo cual el heterociclilo no se sustituye o se sustituye por alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxilo, carboxilo, amino y/o N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino; heterociclil-carbonilo, donde el grupo funcional heterociclilo es preferiblemente heterociclilo monocíclico, que contiene preferiblemente por lo menos un átomo de nitrógeno, preferiblemente heterociclilo monocíclico de 4, 5 o 6 miembros, preferiblemente heterociclilo saturado, en particular azetidinil-carbonilo, por lo cual el heterociclilo no se sustituye o se sustituye por alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxilo, carboxilo, amino y/o N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino; heterociclil-carbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, donde el grupo funcional heterociclilo es preferiblemente heterociclilo monocíclico, que contiene preferiblemente por lo menos un átomo de nitrógeno, preferiblemente heterociclilo monocíclico de 4, 5 o 6 miembros, preferiblemente heterociclilo saturado, en particular azetidinil-carbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7} o piperidinilcarbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, por lo cual el heterociclilo no se sustituye o se sustituye por alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxilo, carboxilo, amino y/o N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino; y heterociclil-carbonil-alquilo C_{1}-C_{7}, donde el grupo funcional heterociclilo es preferiblemente heterociclilo monocíclico, que contiene preferiblemente por lo menos un átomo de nitrógeno, preferiblemente heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros, preferiblemente heterociclilo saturado, en particular piperazinil-carbonil-alquilo C_{1}-C_{7}, por lo cual el heterociclilo no se sustituye o se sustituye por alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxilo, carboxilo, amino y/o N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino.
Más preferiblemente el sustituyente se selecciona de alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{7}, carboxi-alquenilo C_{1}-C_{7}, halo-alquiloxi C_{1}-C_{7}, carboxi-alquiloxi C_{1}-C_{7},alquiloxi C_{1}-C_{7}-carbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquiloxi C_{1}-C_{7}, amino-alquiloxi C_{1}-C_{7}, carboxi-hidroxi-alquiloxi C_{1}-C_{7}, aminocarbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, N-mono- o N,N-di-(hidroxil-alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, alquilosulfonilamino-alquiloxi C_{1}-C_{7}, alquilosulfonilaminocarbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, halo, alcanoilamino C_{1}-C_{7}, amino-alcanoilamino C_{1}-C_{7}, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonil-amino, alquilosulfonilamino, carboxi-alquilamino C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, amino-alquiloxi C_{1}-C_{7}, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino-alquiloxi C_{1}-C_{7}, alcanoilo C_{1}-C_{7}, carboxilo, heterociclilo, tal como tetrazolilo; N-mono-o N,N-di-(alquilamino C_{1}-C_{7})-carbonilo, carboxi-alquilo C_{1}-C_{7}-aminocarbonilo, alquilosulfonil-alcanoilo C_{1}-C_{7}, N-mono- o N,N-di-(alquiloxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7})-amino-alquilo C_{1}-C_{7} ciano; heterociclil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, en particular piperidil-alcoxi C_{1}-C_{7}, pirrolidinil-alcoxi C_{1}-C_{7}, piperazinil-alcoxi C_{1}-C_{7}, piridil-alcoxi C_{1}-C_{7}, heterociclil-alquilo C_{1}-C_{7}, en particular morfolino-alquilo C_{1}-C_{7} o piperazinil-alquilo C_{1}-C_{7}, heterociclil-carbonilo, en particular azetidinil-carbonilo, heterociclil-carbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, en particular azetidinil-carbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7} o piperidinil-carbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, y heterociclil-carbonil-alquilo C_{1}-C_{7}, en particular piperazinil-carbonil-alquilo C_{1}-C_{7}, por lo cual el grupo funcional heterociclilo en cada caso no se sustituye o se sustituye por alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxilo, carboxilo, amino y/o N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino.
Aún sustituyentes más preferidos son halo tal como F, hidroxilo, ciano, alquiloxi C_{1}-C_{7} tal como metoxi, heterociclil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, en particular piperidil-alcoxi C_{1}-C_{7} tal como piperidil-etoxi, alcanoilamino C_{1}-C_{7} tal como acetilamino, alcanoiloxi C_{1}-C_{7} tal como acetiloxi, hidroxi-alquiloxi C_{1}-C_{7} tal como hidroxi-etoxi, alcanoilo C_{1}-C_{7} tal como acetilo, N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-amino-alquiloxi C_{1}-C_{7} tal como N-di-(metil)-amino-propiloxi, heterociclilo tal como tetrazolilo, carboxi-alquiloxi C_{1}-C_{7} tal como carboximetoxi, heterociclil-alcoxi C_{1}-C_{7} en particular piperazinil-alcoxi C_{1}-C_{7} tal como piperazinil-etoxi, heterociclil-carbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, en particular azetidinil-carbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7} o piperidinil-carbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7} tal como azetidinil-carbonil-metoxi y piperidinil-carbonilmetoxi.
En una segunda realización, R3 es preferiblemente heterociclilo no sustituido o sustituido.
El grupo funcional heterociclilo es preferiblemente mono- o bicíclico, más preferiblemente bicíclico. Se prefieren sistemasátomos de nitrógeno y carbono en el anillo aromático, sistemasátomos de nitrógeno y carbono en el anillo saturados o saturados parcialmente, en particular por lo que uno de los anillos es aromático y el otro es saturado o parcialmente saturado, se prefieren más parcialmente saturados. El grupo funcional heterociclilo tiene preferiblemente 1, 2 o 3, más preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1, heteroátomo seleccionado de O, N o S, más preferiblemente O o N. El sistema de átomos de nitrógeno y carbono en el anillo contiene preferiblemente un grupo funcional oxo. Particularmente los ejemplos preferidos incluyen anillos monocíclicos de 4, 5 o 6 miembros que contienen preferiblemente un átomo de nitrógeno, en particular, piridilo, tiofenilo, pirazolilo, piridazinilo, piperidilo, azetidinilo, tetrazolilo, triazolilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, y pirrolilo; o sistemasátomos de nitrógeno y carbono en el anillos bicíclicos de 9 miembros que contienen preferiblemente un átomo de N, en particular indolilo, benzoisoxazolilo, 1H-indazolilo, 2,3-dihidro-isoindol-1-onilo, 2,3-dihidro-indol-1-onilo, 1,3-dihidro-bencimidazol-2-onilo, dihidrobenzofuranilo, 2-oxo-3-fenil-tetrahidropirazolidin-1-ilo, benzo[1,3]dioxolilo o es 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina. Cada heterociclilo no se sustituye o se sustituye por uno o más, por ejemplo hasta tres, preferiblemente 1, sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, amino-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, carboxi-alcoxi C_{1}-C_{7}, amino-alcoxi C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, carbamoil-alquilo C_{1}-C_{7}, carbamoil-alcoxi C_{1}-C_{7}, alcanoilo C_{1}-C_{7}, alquiloxi C_{1}-C_{7}-alcanoilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcanoilo C_{1}-C_{7}, carboxilo, carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino y amino, más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7}, amino-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{7}, carboxi-alcoxi C_{1}-C_{7}, carboxilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino y amino, en particular metilo, amino, dimetilamino, carboxi, carboximetilo, aminometilo, metoxi, y carboximetoxi.
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Cuando R3 es heterociclilo, R2 es preferiblemente también heterociclilo como se explicó anteriormente, en particular
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En una tercera realización R3 es preferiblemente hidrógeno.
En esta realización R4 está preferiblemente ausente. En esta realización R_{2} es preferiblemente heterociclilo como se explicó anteriormente, en particular
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En una cuarta realización R3 es preferiblemente hidroxilo.
En esta realización R4 está preferiblemente ausente. En esta realización R2 es preferiblemente heterociclilo como se explicó anteriormente, en particular
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En una quinta realización R3 es preferiblemente ciano.
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En esta realización R4 está preferiblemente ausente. En esta realización R2 es preferiblemente heterociclilo como se explicó anteriormente, en particular
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En una sexta realización R3 es preferiblemente alquilo no sustituido o sustituido.
Ejemplos preferidos para alquilo son alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificada que puede ser no sustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo, más preferiblemente metilo, etilo o isopropilo, más preferiblemente etilo. En una realización el grupo funcional alquilo es preferiblemente no sustituido. En otra realización el grupo funcional alquilo es preferiblemente sustituido como se define aquí, por ejemplo por ariloxi tal como feniloxi. El ariloxi se puede sustituir por uno a tres, preferiblemente dos sustituyentes como se define aquí, por ejemplo alquiloxi C_{1}-C_{7} tal como metoxi.
En esta realización R4 está preferiblemente ausente. En esta realización R2 es preferiblemente heterociclilo como se explicó anteriormente, en particular
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En una séptima realización R3 es preferiblemente cicloalquilo no sustituido o sustituido.
Ejemplos preferidos para cicloalquilo son alquilo C_{3}-C_{8} que pueden ser no sustituidos o sustituidos. Los ejemplos preferidos incluyen ciclopropilo, ciclipentilo y ciclohexilo, más preferiblemente ciclopropilo. El grupo funcional alquilo es preferiblemente no sustituido.
En esta realización R4 está preferiblemente ausente. En esta realización R2 es preferiblemente heterociclilo como se explicó anteriormente, en particular
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En una octava realización R3 es preferiblemente hidroxilo eterificado.
El hidroxilo eterificado es como se define aquí, preferiblemente el H del grupo OH que se ha reemplazado por un alquilo no sustituido o sustituido. Ejemplos preferidos para alquilo son alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificada que puede ser no sustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo, más preferiblemente metilo, etilo o isopropilo, más preferiblemente metilo. En una realización el grupo funcional alquilo es preferiblemente sustituido tal como mono-sustituido. Ejemplos de los sustituyentes adecuados son como se definen aquí, preferiblemente alquiloxi C_{1}-C_{7} tal como metoxi; arilo, tal como fenilo, que se puede sustituir por uno a tres, preferiblemente dos sustituyentes como se define aquí, por ejemplo alquiloxi C_{1}-C_{7} tal como metoxi; y heterociclilo tal como mono- o bicíclico, más preferiblemente monocíclico, preferiblemente sistemasátomos de nitrógeno y carbono en el anillo saturado o aromático, que tienen preferiblemente 1, 2 o 3, más preferiblemente 1, heteroátomo seleccionado de O, N o S, más preferiblemente O o N, en particular anillos de 5 o 6 miembros tales como piridilo o tetrahidrofuranilo, que se puede sustituir por uno a tres, preferiblemente un sustituyente como se define aquí, por ejemplo amino, -mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino.
En esta realización R4 está preferiblemente ausente o es hidroxilo. En esta realización R2 es preferiblemente heterociclilo como se explicó anteriormente, en particular
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En una novena realización R3 es preferiblemente alquinilo no sustituido o sustituido.
Ejemplos preferidos para alquinilo son alquinilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificada que puede ser no sustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos incluyen grupos funcionales etilo, n-propilo, n-butilo o n-pentilo que contienen un enlace triple, más preferiblemente grupos funcionales etilo, n-butilo o n-pentilo, más preferiblemente etino. En una realización el grupo funcional alquinilo es preferiblemente sustituido como se define aquí, por ejemplo por amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino, carboxilo, heterociclilo tal como mono- o bicíclico, más preferiblemente monocíclico, preferiblemente sistemasátomos de nitrógeno y carbono en el anillo saturado o aromático, que tienen preferiblemente 1, 2 o 3, más preferiblemente 1, heteroátomo seleccionado de O, N o S, más preferiblemente O o N, en particular anillos de 5 o 6 miembros tales como piridilo, que se puede sustituir por uno a tres, preferiblemente un sustituyente como se define aquí, por ejemplo amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino; o arilo, tal como fenilo, que no se puede sustituir o sustituir por uno a tres, preferiblemente un sustituyente como se define aquí, por ejemplo carboxi o alcoxicarbonilo tal como metoxicarbonilo.
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En esta realización R4 está preferiblemente ausente. En esta realización R2 es preferiblemente heterociclilo como se explicó anteriormente, en particular
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Ejemplos particularmente preferidos para W-R3 son
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Más preferidos son
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Definiciones preferidas para R4
Como R4, se prefieren especialmente hidroxi, halo o alcoxi C_{1}-C_{7} o R4 está ausente. Más preferiblemente R4 está ausente.
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Definiciones preferidas para T
T es preferiblemente cualquier metileno (-CH_{2}-) o carbonilo (-C(=O)-), más preferiblemente carbonilo.
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Definiciones preferidas para R11
R11 es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquilo halo sustituido, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7} o ciano, but preferiblemente hidrógeno.
Se pueden combinar las definiciones respectivas de las realizaciones preferidas de la invención para cada sustituyente como se mencionó anteriormente con cualquier definición de las realizaciones preferidas de la invención para uno cualquiera o más de otros sustituyentes como se definió anteriormente sin ninguna limitación.
En todas las definiciones anteriores la persona que tiene experticia en la técnica, sin la experimentación o consideraciones indebidas, será capaz de reconocer que son importantes (por ejemplo aquellas que son suficientemente estables para la fabricación de productos farmacéuticos, por ejemplo que tienen una vida media de más de 30 segundos) y así se abarcan preferiblemente por las presentes reivindicaciones y que solo se abarcan los enlaces y sustituciones químicamente factubles (por ejemplo en el caso de enlaces dobles y triples, el hidrógeno que lleva amino o grupos hidroxi y similares), así como también formas tautoméricas cuando están presentes.
Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Ellas se pueden formar cuando los grupos que forman sales, tales como grupos ácidos o básicos, están presentes tal que pueden existir en forma disociada por lo menos parcialmente, por ejemplo en un rango de pH de 4 a 10 en soluciones acuosas, o se puede aislar especialmente en forma sólida.
Se forman tales sales, por ejemplo, como sales de adición ácida, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula I con un átomo de nitrógeno básico (por ejemplo imino o amino), especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleic, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido benzoico, ácido metano- o etano-sulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5-naftaleno-disulfónico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico.
En la presencia de radicales cargados negativamente, tales como carboxi o sulfo, también se pueden formar las sales con bases, por ejemplo sales de metal o de amonio, tales como sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri(2-hidroxietil)amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N,N'-dimetilpiperazina.
Cuando un grupo básico y un grupo ácido están presentes en la molécula, un compuesto de la fórmula I también puede formas sales internas.
También es posible utilizar para propósitos de aislamiento y purificación sales farmacéuticamente no aceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solo se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (cuando se pueden aplicar comprendidadas en preparaciones farmacéuticas), y por lo tanto se prefieren estos.
En vista de la estrecha relación entre los compuestos en la forma libre y en la forma de sus sales, que incluyen aquellas sales que se pueden utilizar como intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos o sales de los mismos, cualquier referencia a "compuestos" y "intermedios" aquí anteriormente y adelante, especialmente a los compuestos de la fórmula I, se debe entender como que se refiere también a una o más sales de los mismos o una mezcla de un compuesto libre y una o más sales del mismo, cada uno de los cuales está destinado a incluir también cualquier solvato, precursor metabólico tal como éster o amida del compuesto de la fórmula I, o sal de uno cualquiera o más de estos, según sea apropiado y conveniente y si no se menciona explícitamente de otra forma. Se pueden obtener y luego también incluir las formas de cristal diferentes.
Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos y similares, esta se entiende que significa uno (preferido) o más compuestos únicos sal(s), preparaciones farmacéuticas, enfermedad(es), trastorno(s) o similares, cuando se utiliza el singular o artículo indefinido ("un", "una"), este está destinado a incluir el plural o preferiblemente el singular.
Los compuestos de la presente invención posen dos o más centros asimétricos que dependen de la selección de los sustituyentes. La configuración absoluta preferida en los centros asimétricos C-3 y C-4 en el grupo funcional piperidina central es como se indica específicamente dentro de la presente descripción. Sin embargo, cualesquier diastereoisómeros, enantiómeros e isómeros puros o aislados posibles, y mezclas de los mismos, por ejemplo, racematos, se abarcan por la presente invención. Una realización muy preferida de la invención se relaciona con los 3,4-trans-compuestos de la presente invención (en donde W y R1R2N-T- están en la posición trans con cada otro).
Como se describió aquí anteriormente, la presente invención proporciona derivados de piperidina 3,4-disustituida de la fórmula I, estos compuestos para uso en el tratamiento the (profiláctico y/o terapéutico) de una enfermedad (= afección, trastorno) en un animal de sangre caliente, especialmente un humano, preferiblemente de una enfermedad dependiente de actividad de renina (especialmente inapropiada), una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, los métodos para preparar dicho compuesto o preparación farmacéutica, y métodos para tratar afecciones dependientes de actividad de renina (especialmente inapropiada) mediante administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una composición farmacéutica del mismo.
Actividad de renina "inapropiada" preferiblemente se relaciona con un estado de un animal de sangre caliente, especialmente un humano, donde la renina muestra una actividad de renina que es bastante alta en la situación dada (por ejemplo debido a uno o más de regulación incorrecta, sobreexpresión por ejemplo debido a amplificación de gen o redisposición de cromosoma o infección por microorganismos tales como virus que expresan un gen aberrante, actividad anormal por ejemplo que lleva a una especificidad de sustito errónea o una renina hiperactiva por ejemplo producida en cantidades normales, actividad muy baja de producto de actividad de renina que remueve rutas, alta concentración de sustrato, otras circunstancias que hacen la actividad de renina relativamente muy alta, tal como otros mecanismos que llevan al incremento en la presión sanguínea, y/o similares) y/o lleva a soportar enfermedad o trastorno dependiente de renina como se mencionó anteriormente y como se menciona adelante, por ejemplo por actividad de renina cuya reducción tiene efectos en la enfermedad dada. Tal actividad de renina inapropiada puede, por ejemplo, comprender una actividad más alta que la normal, o adicionalmente una actividad en el rango normal o aún por debajo del rango normal que, sin embargo, debido al proceso precedente, paralelo y o posterior, por ejemplo señalización, efecto regulador sobre otros procesos, concentración de producto o sustrato mayores y similares, lleva a soporte directo o indirecto o mantenimiento de una enfermedad o trastorno, y/o una actividad que soporta el brote y/o presencia de una enfermedad o trastorno en cualquier otra forma. La actividad de renina inapropiada puede o no puede ser dependiente de otros mecanismos paralelos que soportan el trastorno o enfermedad, y/o el efecto profiláctico o terapéutico puede o no puede incluir otros mecanismos en adición a la inhibición de renina. Por lo tanto "dependiente" se tiene que leer como "dependiente inter alia", (especialmente en los casos cuando una enfermedad o trastorno es real y exclusivamente solo dependiente de renina) preferiblemente como "dependiente principalmente", más preferiblemente como "dependiente solo esencialmente". "Inapropiado" no significa necesariamente que la renina sea la causa de una enfermedad o trastorno sino que la modulación, especialmente inhibición, de la actividad de renina pueda tener efecto benéfico en una enfermedad o trastorno aún si este se debe a otras causas.
Cuando se menciona una enfermedad o trastorno dependiente de actividad inapropiada de una renina (tal como en la definición de "uso" en el siguiente párrafo y también especialmente cuando se menciona un compuesto de la fórmula I para uso en el tratamiento diagnóstico o terapéutico que es preferiblemente el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de actividad de renina inapropiada, esto se refiere preferiblemente a una cualquiera o más enfermedades o trastornos que dependen de actividad inapropiada de renina natural y/o una o más formas mutadas o alteradas de la misma.
Cuando se menciona posterior o anteriormente el término "uso" (como verbo o nombre) (se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un método de uso del mismo), esto (si no se indica en forma diferente o se lee en forma diferente en el contexto) incluye una cualquiera o más de las siguientes realizaciones de la invención, respectivamente (si no se establece de otra forma): el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que depende de actividad de renina (especialmente inapropiada), el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que depende de la actividad de renina (especialmente inapropiada); un método para uso de uno o más compuestos de la fórmula I en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que depende de actividad de renina (especialmente inapropiada); una preparación farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la fórmula I para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que depende de la actividad de renina (especialmente inapropiada); y uno o más compuestos de la fórmula I para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un animal de sangre caliente, especialmente un humano, preferiblemente una enfermedad que depende de actividad de renina (especialmente inapropiada); cuando sea apropiado y conveniente, si no se establece de otra forma.
Los términos "tratar", "tratamiento" o "terapia" se refieren al tratamiento profiláctico (por ejemplo retrasar o prevenir el inicio de una enfermedad o trastorno) o preferiblemente tratamiento terapéutico (que incluye pero no se limita a tratamiento preventivo, retraso del inicio y/o progresión, paliativo, de curado, de alivio de síntomas, de reducción de síntomas, de mejora de la condición del paciente, de modulación de la renina y/o de inhibición de renina) de dicha enfermedad(s) o trastorno(s), especialmente de una o más de las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente y adelante.
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Realizaciones preferidas de acuerdo con la invención
Los grupos de las realizaciones preferidas de la invención mencionados adelante no se consideran como exclusivos, por ejemplo, con el fin de reemplazar las expresiones o símbolos generales con más definiciones específicas, se pueden intercambiar partes de estos grupos de compuestos o cambiar utilizando las definiciones dadas anteriormente, u omitidas, según sea apropiado.
Una realización altamente preferida de la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I con la siguiente configuración
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en donde R1, R2, R11, T y W son como se definen para un compuesto de la fórmula I aquí anteriormente o aquí adelante, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se prefiere también un compuesto de la fórmula I con la siguiente configuración
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en donde R1, R2, R11, T y W son como se definen para un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un grupo diferente de compuestos preferidos se relaciona con uno cualquiera de un compuesto de la fórmula I con la siguiente configuración
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o de la fórmula I con la siguiente configuración
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en donde R1, R_{2}, R11, T y W son como se definen para un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, respectivamente.
Se prefiere un compuesto de la fórmula I (especialmente in configuración A, dada anteriormente) en donde
R1 es cicloalquilo C_{3}-C_{8};
R2 es fenil-alquilo C_{1}-C_{7}, di-(fenil)-alquilo C_{1}-C_{7}, naftil-alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo, piridil-alquilo C_{1}-C_{7}, indolil-alquilo C_{1}-C_{7}, 1H-indazolil-alquilo C_{1}-C_{7}, quinolil-alquilo C_{1}-C_{7}, isoquinolil-alquilo C_{1}-C_{7}, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinil-alquilo C_{1}-C_{7}. 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onil-alquilo C_{1}-C_{7}, 9-xantenil-alquilo C_{1}-C_{7}, 1-benzotiofenil-alquilo C_{1}-C_{7}, piridilo, indolilo, 1H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 9-xantenilo o 1-benzotiofenilo, donde cada fenilo, naftilo, piridilo, indolilo, 1H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo o 1-benzotiofenilo no se sustituye o se sustituye por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, amino-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, amino-alcoxi C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, carbamoil-alcoxi C_{1}-C_{7}, N-alquilcarbamoilo C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, alcanoilo C_{1}-C_{7}, alquiloxi C_{1}-C_{7}-alcanoilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcanoilo C_{1}-C_{7}, carboxilo, carbamoilo y N-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo C_{1}-C_{7};
W es un grupo funcional de la fórmula IA,
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en donde el asterisco (*) denota la posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde uno de X_{1} y X_{2} es nitrógeno o CH, mientras el otro y X_{3}, X_{4} y X_{5} son CH; preferiblemente con la condición que R3 se une a X_{1} o X_{2} o preferiblemente a X_{3} o X_{4}; o un grupo funcional de la fórmula IB,
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en donde el asterisco (*) denota la posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde X_{4} es CH_{2}, NH, S o O y uno de X_{1}, X_{2} y (preferiblemente si X_{4} es CH_{2} o N) X_{3}, más preferiblemente X_{2}, es N, mientras los otros son cada uno CH, con la condición que por lo menos está presente un nitrógeno en el anillo (N o en el caso de X_{4} NH) y que R3 luego se une preferiblemente a X_{3}; preferiblemente, X_{1} es CH o N, X_{2} es CH o N, X_{3} es CH o N y X_{4} es NH, O o S, con la condición que no más de uno de X_{1}, X_{2} y X_{3} es N; y preferiblemente con la condición que R3 se une a X_{1} o X_{2} o preferiblemente a X_{3} o X_{4};
o un grupo funcional de la fórmula IC,
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en donde el asterisco (*) denota la posición donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde
X_{1} es CH_{2}, NH, S o O y uno de X_{2}, X_{3} y X_{4} es N, mientras los otros son CH, con la condición que por lo menos está presente un nitrógeno en el anillo (N o en el caso de X_{1} NH); preferiblemente, X_{1} e S o O, X_{2} es CH o N, X_{3} es CH o N, y X_{4} es CH o N, con la condición que no más de uno de X_{2}, X_{3} y X_{4} es N; y preferiblemente con la condición que R3 se une a X_{2} o preferiblemente a X_{3} o X_{4};
donde en cada caso en donde R3 se une a un grupo funcional de la fórmula IA, IB o IC, en lugar de un átomo de hidrógeno en un miembro en el anillo NH, CH_{2} o CH mencionado hasta ahora donde R3 se une está presente un grupo funcional R3;
y es 0 o 1, preferiblemente 0, y z es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1;
R3 es hidrógeno o preferiblemente alquiloxi C_{1}-C_{7}-alquiloxi C_{1}-C_{7}, feniloxi-alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo, piridilo, fenil-alcoxi C_{1}-C_{7}, feniloxi, feniloxi-alcoxi C_{1}-C_{7}, piridil-alcoxi C_{1}-C_{7}, tetrahidropiraniloxi, 2H,3H-1,4-benzodioxinil-alcoxi C_{1}-C_{7}, fenilaminocarbonilo o fenilcarbonilamino, en donde cada fenilo o piridilo no se sustituye o se sustituye por uno o más, preferiblemente hasta tres, por ejemplo 1 o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, fenil-alcoxi C_{1}-C_{7} en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye por alcoxi C_{1}-C_{7} y/o halo, carboxi-alquiloxi C_{1}-C_{7}, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, halo, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{7}, morfolino-alcoxi C_{1}-C_{7}, tiomorfolino-alcoxi C_{1}-C_{7}, piridil-alcoxi C_{1}-C_{7}, pirazolilo, 4-alquilpiperidin C_{1}-C_{7}-1-ilo, tetrazolilo, carboxilo, N-mono- o N,N-di-(alquilamino C_{1}-C_{7})-carbonilo y ciano; o es 2-oxo-3-fenil-tetrahidropirazolidin-1-ilo, oxetidin-3-il-alquiloxi C_{1}-C_{7}, 3-alquilo C_{1}-C_{7}-oxetidin-3-il-alquiloxi C_{1}-C_{7} o 2-oxo-tetrahidrofuran-4-il-alquiloxi C_{1}-C_{7}; con la condición que si R3 es hidrógeno y y y z son 0 (cero);
R4 si está presente (que es el caso si y o z es diferente de cero) es hidroxi, halo o alcoxi C_{1}-C_{7};
T es metileno o carbonilo, y
R11 es hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el uso del mismo.
Especialmente se prefiere un compuesto de la fórmula I en donde R1, R2, T, W, R11, X_{1}-X_{5}, y y z son como se definen en el párrafo precedente y R3 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el uso del mismo, con la condición que y y z son cero.
Más preferiblemente, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I (especialmente en las configuraciones A dadas anteriormente), en donde
R1 es cicloalquilo C_{3}-C_{8};
R2 es fenil-alquilo C_{1}-C_{7}, di-(fenil)-alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo, indolil-alquilo C_{1}-C_{7}, 1H-indazolil-alquilo C_{1}-C_{7}, 9-xantenil-alquilo C_{1}-C_{7}, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo o 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, donde cada fenilo, indolilo, 1H-indazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo o 9-xantenilo no se sustituye o se sustituye por hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halo, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7} y alquiloxi C_{1}-C_{7}-alcanoilo C_{1}-C_{7};
W es un grupo funcional de la fórmula IA,
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en donde el asterisco (*) denota la posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde uno de X_{1} y X_{2} es nitrógeno o CH, mientras el otro y X_{3}, X_{4} y X_{5} son CH; con la condición que R3 se une a X_{1} o X_{2} o preferiblemente a X_{3} o X_{4}; o un grupo funcional de la fórmula IC,
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en donde el asterisco (*) denota la posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde
X_{1} es O, X_{2} es CH o N, X_{3} es CH y X_{4} es CH o N, con la condición que no más de uno de X_{2} y X_{4} es N; y con la condición que R3 se une a X_{2} o preferiblemente a X_{3} o X_{4};
donde en cada caso en donde R3 se une a un grupo funcional de la fórmula IA o IC, en lugar de un átomo de hidrógeno en un miembro en el anillo NH o CH mencionado hasta ahora donde R3 se une está presente un grupo funcional R3;
y es 0 o 1, preferiblemente 0, y z es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1;
R3 es hidrógeno o preferiblemente alquiloxi C_{1}-C_{7}-alquiloxi C_{1}-C_{7}, fenilo, piridilo, fenil-alcoxi C_{1}-C_{7}, feniloxi, feniloxi-alcoxi C_{1}-C_{7}, piridil-alcoxi C_{1}-C_{7}, tetrahidropiraniloxi, 2H,3H-1,4-benzodioxinil-alcoxi C_{1}-C_{7}, fenilaminocarbonilo o fenilcarbonilamino, en donde cada fenilo o piridilo no se sustituye o se sustituye por hasta tres, por ejemplo 1 o dos, sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo, amino y N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino, con la condición que si R3 es hidrógeno entonces y y z are 0 (cero);
R4 si está presente (y o z diferentes de 0) es hidroxi, halo o alcoxi C_{1}-C_{7};
T es carbonilo o preferiblemente metileno, y
R11 es hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el uso del mismo.
Las realizaciones particulares de la invención, especialmente de los compuestos de la fórmula I y/o sales de los mismos, se proporcionan en los Ejemplos - la invención así en una realización muy preferida, se relaciona con un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, seleccionado de los compuestos dados en los Ejemplos, así como también el uso de los mismos.
Proceso de Fabricación
Se prepara de forma análoga un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, c los métodos que, para otros compuestos, son en principio conocidos en la técnica, de tal manera que para los compuestos novedosos de la fórmula I el proceso es novedoso por lo menos como proceso de analogía, especialmente como se describe o en analogía a los métodos descritos aquí en los Ejemplos ilustrativos, o modificaciones de los mismos, preferiblemente en general por
(a) para la síntesis de un compuesto de la fórmula I en donde T es carbonilo y los otros grupos funcionales son como se definen para un compuesto de la fórmula I, hacer reaccionar un compuesto de ácido carbónico de la fórmula II
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en donde W y R11 son como se definen para un compuesto de la fórmula I y PG es un grupo protector, o un derivado activo de este, con una amina de la fórmula III,
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en donde R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I, y remover los grupos protectores para dar el compuesto correspondiente de la fórmula I, o
(b) para la preparación de un compuesto de la fórmula I en donde R3 es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, hidroxi eterificado o esterificado, mercapto no sustituido o sustituido o amino no sustituido o sustituido, y W es un grupo funcional de la fórmula IA dado anteriormente, al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV,
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en donde R1, R2, T, R11, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, z y R4 son como se definen para un compuesto de la fórmula I, PG es un grupo protector y L es un grupo saliente o hidroxi, con un compuesto de la fórmula V,
(V)R3-Q
en donde R3 es solo como se define y Q es -B(OH)_{2} o un grupo saliente, y remover los grupos protectores para dar el compuesto correspondiente de la fórmula I, o
(c) para la preparación de un compuesto de la fórmula I en donde T es -CH_{2}-, hacer reaccionar un compuesto aldehído de la fórmula VI,
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en donde R11 y W son como se definen para un compuesto de la fórmula I y PG es un grupo protector, bajo las condiciones de aminación reductora con una amina de la fórmula III como se dio anteriormente en donde R1 es como se define para un compuesto de la fórmula I y R2 es hidrógeno, para dar el grupo protegido correspondiente de la fórmula I, si se desea introducir R2 como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I diferente de hidrógeno al hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula VII,
(VII)R2*-D
en donde R2* se define como R2 en un compuesto de la fórmula I diferente de hidrógeno y D es un grupo saliente, y remover los grupos protectores para dar el compuesto correspondiente de la fórmula I,
y, si se desea, posterior a uno cualquiera o más de los procesos mencionados anteriormente convertir un compuesto obtenible de la fórmula I o una forma protegida de la misma en un compuesto diferente de la fórmula I, convertir una sal de un compuesto obtenible de la fórmula I en el compuesto libre o una sal diferente, convertir un compuesto libre obtenible de la fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla de isómeros obtenible de un compuesto de la fórmula I en isómeros individuales;
donde en cualquiera de los materiales de partida (especialmente de las fórmulas II a VII), en adición a grupos protectores específicos mencionados, pueden estar presentes grupos protectores adicionales, y se remueven cualesquier grupos protectores en una etapa apropiada con el fin de obtener el compuesto correspondiente de la fórmula I, o una sal del mismo.
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Condiciones de Reacción Preferidas
Las condiciones de reacción preferidas para las reacciones mencionadas anteriormente, así como también para las transformaciones y conversiones, son como sigue (o análogos a los métodos utilizados en los Ejemplos o como redescribe aquí):
La reacción bajo (a) entre un ácido de la fórmula II, o un derivado reactivo del mismo, y un compuesto amino de la fórmula III preferiblemente tiene lugar bajo condiciones de condensación habituales, donde entre los posibles derivados reactivos de un ácido de la fórmula II se prefieren ésteres reactivos (tales como el éster de hidroxibenzotriazol (HOBT), pentafluorofenilo, 4-nitrofenilo o N-hidroxisuccinimida), halogenoides ácidos (tales como el cloruro de ácido o bromuro) o anhídridos reactivos (tales como anhídridos mezclados con ácidos alcanoicos inferiores o anhídridos asimétricos). También se pueden formar los derivados de ácido carbónico reactivos in situ. Se lleva a cabo la reacción al disolver los compuestos de las fórmulas II y III en un disolvente adecuado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, cloruro de metileno, o una mezcla de dos o más de tales disolventes, y mediante la adición de una base adecuada, por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA) o N-metilmorfolina y, si se forma el derivado reactivo del ácido de la fórmula II in situ, un agente de acoplamiento que forma un derivado reactivo preferido del ácido carbónico de la fórmula III in situ, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazol (DCC/ HOBT); cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI); tetrafluoroborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TPTU); tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU); (benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidinofosfonio-hexafluorofosfato (PyBOP), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol o /1-hidroxi-7-azabenzotriazol (EDC/HOBT o EDC/HOAt) o HOAt solo, o con (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina. Para revisión de algunos otros posibles agentes de acoplamiento, ver por ejemplo Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463. La mezcla de reacción se agita preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente - 20 y 50ºC, especialmente entre 0ºC y 30ºC, por ejemplo a temperatura ambiente. Se lleva a cabo preferiblemente la reacción bajo un gas inerte, por ejemplo nitrógeno o argón.
La remoción posterior de un grupo protector, por ejemplo PG, tal como terc-butoxicarbonilo, bencilo o 2-(trimetil-
silil)-etoxicarbonilo, tiene lugar bajo condicones estándar, ver también la bibliografía mencionada adelante bajo Condiciones de Proceso General. Por ejemplo, se remueve terc-butoxicarbonilo en la presencia de un ácido, por ejemplo un ácido hidrohálico, tal como HCl, en un disolvente apropiado, por ejemplo un éter, tal como dioxano, o un alcohol, por ejemplo isopropanol, a temperaturas habituales, por ejemplo a temperatura ambiente, se puede alcanzar la remoción del bencilo por ejemplo mediante reacción con etilclorofomato en un disolvente apropiado, por ejemplo tolueno, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 80 a 110ºC, y remoción posterior del grupo etoxicarbonilo resultante mediante hidrólisis en la presencia de una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de potasio, en un disolvente apropiado, por ejemplo en un alcohol, tal como etanol, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 80 a 120ºC, o mediante remoción por medio de trifluoroacetato de trimetilsililo en una base de nitrógeno terciaria, tal como 2,6-lutidina, en la presencia de un disolvente apropiado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno, y se puede lograr la remoción de 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonilo, por ejemplo, mediante reacción con un fluoruro de tetra-alquiloamonio inferior, tal como tetraetilamoniofluoruro, en un disolvente apropiado o mezcla de disolventes, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, y/o un nitrilo, tal como acetonitrilo, preferiblemente a temperaturas elevadas, por ejemplo bajo condiciones de reflujo.
Cuando la reacción bajo (b) tiene lugar con un compuesto de la fórmula IV en donde L es un grupo saliente y con un compuesto de la fórmula V en donde Q es -B(OH)_{2}, L es preferiblemente halo, tal como bromo o yodo, o trifluorometilsulfoniloxi, y la reacción preferiblemente tiene lugar en un disolvente apropiado, tal como dioxano en la presencia o ausencia de agua, una sustancia amortiguadora básica, por ejemplo fosfato de potasio o carbonato de potasio, y catalizador, por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}, a temperaturas preferiblemente elevadas, por ejemplo entre 60ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla. Cuando la reacción bajo (b) tiene lugar con un compuesto de la fórmula IV en donde L es hidroxi y con un compuesto de la fórmula V en donde Q es un grupo saliente, el grupo saliente es preferiblemente halo, por ejemplo bromo o yodo, y la reacción de acoplamiento preferiblemente tiene lugar en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente apropiado, por ejemplo N,N-dimetilformamida, a temperaturas preferiblemente elevadas, por ejemplo de 30 a 80ºC. La remoción de los grupos protectores puede tener lugar como se describió anteriormente bajo (a) y adelante en las condiciones de proceso generales.
La aminación reductora en la reacción (c) preferiblemente tiene lugar bajo condiciones habituales para aminación reductora, por ejemplo en la presencia de un agente de hidrogenación apropiado, tal como hidrógeno en la presencia de un catalizador o un hidruro complejo, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborhidruro de sodio, en un disolvente apropiado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno o 1,2,-dicloroetano, y opcionalmente un ácido carbónico, por ejemplo ácido acético, a temperaturas preferidas entre -10ºC y 50ºC, por ejemplo de 0ºC a temperatura ambiente.
Cuando se desea, se puede introducir posteriormente R_{2} diferente de hidrógeno mediante reacción con un compuesto de la fórmula VII en donde preferiblemente D es - la reacción que preferiblemente tiene lugar bajo condiciones de sustitución habituales, por ejemplo en el caso donde un grupo funcional arilo R_{2} se acopla y Z es halo, por ejemplo yodo, en la presencia de cobre (por ejemplo cobre Venus), yoduro de sodio y una base, tal como carbonato de potasio, en la presencia o preferiblemente ausencia de un disolvente apropiado, por ejemplo a temperaturas elevadas en el rango de, por ejemplo, 150 a 250ºC, o (especialmente si Z en la fórmula VIII es bromo) en la presencia de una base fuerte, tal como un alcoholato de metal alcalino, por ejemplo terc-butilate de sodio, en la presencia de un catalizador apropiado, tal como [Pd(m-Br)(t-Bu_{3}P)]_{2}, y de un disolvente apropiado, por ejemplo un disolvente aromático, tal como tolueno, a temperaturas preferidas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla, o (por ejemplo cuando el grupo funcional R_{2} es alquilo no sustituido o sustituido) en la presencia de una base, tal como un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potasio, es útil en la presencia de un halogenoide de metal alcalino, por ejemplo yoduro de sodio, en un disolvente apropiado, tal como dimetil formamida, a temperaturas preferiblemente elevadas, por ejemplo entre 50ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla, o en la presencia de NaN(TMS)_{2} en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano a temperaturas preferidas de -20 a 30ºC, por ejemplo a aproximadamente 0ºC, o, cuando R1 se une por vía de un grupo carbonilo o sulfonilo, bajo condiciones de condensación por ejemplo como se describió anteriormente para la reacción (a). La remoción de los grupos protectores, con o sin reacción precedente con un compuesto de la fórmula VII, tiene lugar por ejemplo como se describió anteriormente bajo las condiciones preferidas para la reacción (a).
Se pueden encontrar estas y otras condiciones de reacción apropiadas en los ejemplos.
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Reacciones y Conversiones Opcionales
Los compuestos de la fórmula I, o formas protegidas de los mismos obtenidas directamente de acuerdo con uno cualquiera de los procedimientos precedentes o después de introducir los grupos protectores, que se incluyen posteriormente como materiales de partida para conversiones incluso si no se menciona específicamente, se pueden convertir en diferentes compuestos de la fórmula I de acuerdo con procedimientos conocidos, cuando se requieren después de la remoción de los grupos protectores.
Cuando R2 es hidrógeno en un compuesto de la fórmula I, este se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R2 tiene un significado diferente de hidrógeno dado para los compuestos de la fórmula I mediante reacción con un compuesto de la fórmula VII como se describió anteriormente, por ejemplo bajo condiciones de reacción como se dio anteriormente en la reacción correspondiente bajo (c).
En un compuesto de la fórmula I en donde T es carbonilo, se puede reducir este carbonilo a un metileno correspondiente mediante tratamiento con un hidruro complejo apropiado de la especificidad requerida, especialmente complejo de dimetilsulfuro de borano, en un disolvente apropiado, tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, a temperaturas preferidas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción o a 140-150ºC; la remoción posterior del grupo protector se puede alcanzar como se hizo anteriormente para la reacción (a) y adelante bajo "Condiciones de Proceso Generales", produciendo un compuesto correspondiente de la fórmula I.
Se puede hacer otra conversión en analogía a o como se describe para las conversiones dadas en los Ejemplos.
Se pueden preparar las sales de los compuestos de fórmula I que tienen por lo menos un grupo formador de sal en una forma conocida per se. Por ejemplo, se pueden formar las sales de los compuestos de fórmula I que tienen grupos ácidos, por ejemplo, al tratar los compuestos con compuestos de metal, tales como sales de metal alcalino de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo la sal de sodio de ácido 2-etilhexanoico, con compuestos de metal alcalino o metal alcalinotérreo orgánicos, tales como los hidróxidos, carbonatos o carbonatos de hidrógeno correspondientes, tales como hidróxido, carbonato o hidrógeno carbonato de sodio o potasio, con compuestos de calcio correspondientes o con amoniaco o una amina orgánica adecuada, cantidades estequiométricas o solo se utiliza un pequeño exceso del agente que forma sal preferiblemente. Se obtienen las sales de adición ácida de los compuestos de fórmula I en forma habitual, por ejemplo al tratar los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio de anión adecuado. Se pueden formar las sales internas de los compuestos de fórmula I que contienen grupos formadores de sal ácidos y básicos, por ejemplo un grupo carboxi libre y un grupo amino libre, por ejemplo por la neutralización de sales, tales como sales de adición ácida, al punto isoeléctrico, por ejemplo con bases débiles, o mediante tratamiento con intercambiadores de ión.
Se puede convertir una sal de un compuesto de la fórmula I en forma habitual en el compuesto libre; se pueden convertir las sales de metal y amonio, por ejemplo, mediante tratamiento con ácidos adecuados, y sales de adición ácida, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente básico adecuado. En ambos casos, se pueden utilizar intercambiadores de ión adecuados.
Se pueden separar las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo mezclas de diastereómeros, en sus isómeros correspondientes en una forma conocida per se por medio de métodos de separación apropiados. Se pueden separar las mezclas diastereoméricas por ejemplo en sus diastereómeros individuales por medio de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución de disolvente, y procedimientos similares. Esta separación tiene lugar en el nivel de uno de los compuestos de partida o en un compuesto de la fórmula I en si mismo. Se pueden separar los enantiómeros a través de la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo mediante la formación de sal con un ácido quiral puro enantiómero, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales.
Los intermedios productos finales se pueden trabajar y/o purificar de acuerdo con métodos estándar, por ejemplo utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-) cristalización, y similares.
Materiales de Partida
Se pueden preparar los materiales de partida, que incluyen intermedios, para los compuestos de la fórmula I, tal como los compuestos de las fórmulas II, III, IV, V, VI y VII, por ejemplo, de acuerdo con los métodos que se conocen en la técnica, de acuerdo con los métodos descrito en los ejemplos o métodos análogos a aquellos descritos en los ejemplos, y/o ellos se conocen o están disponibles comercialmente.
En la descripción posterior de los materiales de partida e intermedios y su síntesis, R1, R2, R3, R4, y, z, T, W, X_{1}-X_{5}, y PG tienen los significados dados anteriormente o en los Ejemplos para los materiales de partida respectivos o intermedios, si no se indica de otra forma directamente o mediante el contexto. Se pueden introducir los grupos protectores, se no se menciona específicamente, y remover en etapas apropiadas con el fin de prevenir grupos funcionales, la reacción que no se desea en la etapa o etapas de reacción correspondiente, el empleo de grupos protectores, métodos para su introducción y su remoción son como se describió anteriormente o adelante, por ejemplo en las referencias mencionadas bajo "Condiciones de Proceso Generales". La persona experta en la técnica fácilmente será capaz de decidir cuándo y que grupos protectores son útiles o se requieren.
Un compuesto de la fórmula II en donde R11 es hidrógeno por ejemplo, se puede preparar al reducir un compuesto de tetrahidropiridina de la fórmula VIII,
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en donde Alk es el grupo funcional de un alcohol, por ejemplo de metilo o etilo, al compuesto correspondiente de la fórmula II en donde R11 es hidrógeno. La reducción puede tener lugar bajo condiciones habituales, por ejemplo (i) con hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal noble, por ejemplo en dispersión tal como Pd sobre carbón o con un catalizador homogéneo tal como Pd(OAc)_{2}, en un disolvente apropiado, por ejemplo un alcohol, tal como etanol, o N-metilpirrolidona, o mezclas de dos o más de los mismos, a temperaturas preferidas en el rango de 0 a 50ºC, por ejemplo a temperatura ambiente; (ii) en la presencia de un hidruro complejo, especialmente borohidruro de sodio, y por ejemplo NiCl_{2} en un disolvente apropiado, tal como un alcohol, por ejemplo a temperaturas de -30 a 30ºC; o (iii) en la presencia de un metal de reducción, tal como Mg, en un disolvente apropiado, por ejemplo un alcohol, tal como metanol, a temperaturas preferidas de -20 a 40ºC, que resulta en un compuesto de la fórmula IX,
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que luego, si se desea bajo epimerización, preferiblemente se puede hidrolizar al compuesto correspondiente de la fórmula II en donde el grupo carboxi y W están presentes en la configuración del R1 R2N-T- y el W en la fórmula A dada anteriormente, se convierten al compuesto correspondiente de la fórmula II, por ejemplo (i) en la presencia de un alcoholato de la fórmula MeOAlk, donde Me es preferiblemente un metal alcalino, por ejemplo Na, y Alk es como se define bajo la fórmula VIII, en la presencia de un disolvente apropiado, por ejemplo el alcohol AlcOH correspondiente, por ejemplo metanol o etanol, para alcanzar epimerización, seguida por hidrólisis con agua, por ejemplo a temperaturas elevadas de 30 a 80ºC o bajo reflujo, o (ii) mediante adición de un hidróxido de metal, por ejemplo hidróxido de potasio, en la presencia de agua a temperaturas elevadas, por ejemplo de 50ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla.
Se puede preparar un compuesto de tetrahidropiridina de la fórmula VIII, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula X,
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en donde L es como se describió anteriormente para un compuesto de la fórmula IV y los otros grupos funcionales tiene los significados descritos para un compuesto de la fórmula VIII, con un compuesto de la fórmula XI,
(XI)W-Q
en donde W es como se describe para un compuesto de la fórmula I y Q es -B(OH)_{2} o un grupo saliente como se define para un compuesto de la fórmula V, bajo condiciones de reacción análogas a aquellas descritas bajo la reacción (b) anterior. Donde W es un anillo de la fórmula IC en donde X_{1} es oxígeno, X_{2} es N, y cada uno de X_{3} y X_{4} es CH y R3 se une en lugar de hidrógeno a X_{4} se puede preparar mediante reacción de feniloxazol 4-R3-sustituido con un compuesto de la fórmula X dado al hacer reaccionar primero el feniloxazol 4-R3-sustituido en la presencia de una base fuerte, tal como butillitio, seguido por tratamiento con cloruro de zinc, ambos en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, a bajas temperaturas por ejemplo de -90 a -50ºC, seguido por la adición del compuesto de la fórmula XII y un catalizador, especialmente Pd(PPh_{3})_{4} en el mismo disolvente y a temperaturas apropiadas, por ejemplo de -30 a 30ºC, obteniendo así el compuesto correspondiente de la fórmula VIII. El último luego se puede reducir y epimerizar mediante primera reacción con magnesio en un disolvente apropiado tal como metanol y a temperaturas apropiadas por ejemplo de -30 a 30ºC, luego reacción con alcoholato de sodio en el alcohol correspondiente, tal como metanol, a temperaturas apropiadas, por ejemplo de 40 a 80ºC, y luego con (trimetilsilil) diazometano en un disolvente apropiado o mezcla de disolventes, por ejemplo tolueno y/o metanol, por ejemplo a temperaturas de 0 a 50ºC.
Se puede preparar un compuesto de la fórmula VIII en donde W es un grupo funcional de la fórmula IC en donde X_{1} es O, X_{2} es CH, X_{3} es CH y X_{4} es N y R3 se une en lugar del H en la posición X_{3} a partir de un compuesto de la fórmula X dado anteriormente mediante reacción con trimetilsilil-acetileno (Me_{3}-Si-C\equivCH) en la presencia por ejemplo de CuI y una base de nitrógeno terciaria, tal como trietilamina, y un catalizador, por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}, en un disolvente apropiado, tal como dimetilformamida, y a temperaturas apropiadas, por ejemplo de 30 a 70ºC, para dar el compuesto correspondiente de la fórmula XA,
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que luego se hace reaccionar bajo desililación, por ejemplo con fluoruro de cesio en un disolvente apropiado, tal como metanol y/o agua, a una temperatura apropiada, por ejemplo de 0 a 50ºC, seguido por reacción del compuesto acetileno libre (cuando en la fórmula XA en lugar del grupo SiMe_{3} un hidrógeno está presente) con un carboximidoilhalogenoide de la fórmula VA,
(VA)R3-C(=NH-OH)-Hal
en donde Hal es halógeno, especialmente cloro, en la presencia de una base de nitrógeno, por ejemplo trietilamina, en un disolvente apropiado, por ejemplo cloruro de metileno, y a temperaturas apropiadas, por ejemplo de 0 a 50ºC; obteniendo así el compuesto correspondiente de la fórmula VIII con el anillo IC según se describe.
En un compuesto de la fórmula VIII en donde W lleva un sustituyente nitro en una posición de R3, el nitro y en enlace doble en el anillo tetrahidropiridina se puede reducir para dar un grupo amino y un anillo piperidina, respectivamente, y luego se puede convertir el amino en amino sustituido por ejemplo por reacción con un cloruro de ácido complementario bajo condiciones habituales, por ejemplo en la presencia de una base de nitrógeno, tal como trietilamina, en un disolvente apropiado, por ejemplo cloruro de metileno, y a temperaturas habituales, por ejemplo de 0 a 50ºC, produciendo así un compuesto correspondiente de la fórmula IX.
Se pueden obtener los aldehídos de la fórmula VI, por ejemplo, a partir de los ácidos de la fórmula II mediante reducción, por ejemplo por reduciendo primero la función carboxi en la presencia de un hidruro complejo apropiado, por ejemplo dimetilsulfuro de borano, en un disolvente apropiado, por ejemplo tetrahidrofurano, a temperaturas preferidas entre -20 y 40ºC, al grupo hidroximetileno correspondente que luego se oxida al grupo aldehído, por ejemplo en la presencia de peryodinano de Dess Martin por ejemplo en cloruro de metileno y/o agua o del radical 2,2,6,6,-tetrametil-1-piperidiniloxi libre por ejemplo en tolueno y/o acetato de etilo en la presencia de bromuro de potasio, agua e hidrógeno carbonato de potasio, a temperaturas preferidas en el rango de 0 a 50ºC.
Se puede preparar un compuesto de la fórmula IV, por ejemplo, de forma análoga a un compuesto de la fórmula I pero utilizando materiales de partida (por ejemplo correspondientes a aquellos de la fórmula II o VI) en donde en lugar de W el grupo funcional
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está presente en donde los símbolos tienen los significados dados bajo un compuesto de la fórmula IV, L se une a un carbono en el anillo y el asterisco denota el punto de unión al resto de la molécula. Los procesos pueden ser análogos a aquellos descritos bajo (a) o (c) utilizados para la síntesis de compuestos de la fórmula I, los materiales de partida pueden ser análogos a aquellos mencionados como materiales de partida, por ejemplo análogos de los compuestos de la fórmula VIII o IX en donde en lugar del grupo funcional W se puede utilizar uno de la fórmula IC que está presente. La condiciones de reacción pueden ser como se describieron para los otros materiales de partida dados aquí anteriormente.
Los materiales de partida de la fórmula IV en donde L es hidroxi y los otros símbolos tienen los significados dados bajo la fórmula IV, por ejemplo, se pueden preparar a partir de los precursores en donde en lugar de hidroxi L un hidroxi protegido está presente mediante la remoción del grupo protector, por ejemplo en el caso de metoximetilo mediante reacción con un ácido, tal como TFA, en un disolvente apropiado, por ejemplo diclorometano, por ejemplo a temperaturas entre 0 y 50ºC. Se pueden preparar estos precursores en analogía a un análogo de un compuesto de la fórmula VIII y II o I en donde en lugar del grupo W está presente el grupo funcional de la fórmula IC con hidroxi protegido en lugar de L, por ejemplo de análogos de compuestos de la fórmula IX en donde en lugar de W está presente el grupo funcional de la fórmula IC con hidroxi protegido en lugar de L, en cada caso bajo condiciones análogas a aquellas para los compuestos correspondientes como se dio anteriormente.
Se pueden preparar los compuestos de la fórmula III, en donde R2 se une por vía de metileno (como parte de R2), por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XII,
(XII)R2a-CHO
(obtenible por ejemplo de los ácidos correspondientes o sus ésteres mediante reducción a un grupo hidroximetilo y luego oxidación al grupo -CHO, por ejemplo bajo condiciones comparables como se describe para la síntesis de aldehídos de la fórmula VI anterior) en donde R2a es un grupo funcional que junto con -CH_{2}- al que este se une en la fórmula III forma un grupo funcional correspondiente R2 en un compuesto de la fórmula I, bajo condiciones de aminación reductora, por ejemplo análogas a aquellas descritas para la reacción (c) anterior, con una amina de la fórmula XIII,
(XIII)R1-NH_{2}
en donde R1 es como se define para un compuesto de la fórmula I.
Se pueden preparar alternativamente, los compuestos de la fórmula III como se describe bajo la reacción (b) anterior mediante reacción de un compuesto de la fórmula XIV,
(XIV)R_{2}-LG
en donde R2 es como se define para los compuestos de la fórmula I y LG es un grupo saliente, por ejemplo halo, bajo condiciones de sustitución habitual de reacción con un compuesto de la fórmula XIII como se describió anteriormente. Se pueden obtener los compuestos de la fórmula XIV a partir de precursores en donde en lugar de LG está presente hidroxi al introducir LG, por ejemplo por halogenoación con halosuccinimidas.
Se pueden obtener los compuestos de la fórmula V o XI en donde Q es -B(OH)_{2}, por ejemplo, a partir de los precursores correspondientes en donde en lugar de Q está presente halo, por ejemplo Análogos de bromo o cloro de los materiales de partida de la fórmula VIII en donde en lugar de W se puede preparar el grupo funcional de la fórmula IC al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula X como se describió anteriormente con un análogo de un compuesto de la fórmula XI dado anteriormente en donde en lugar de W está presente el grupo de la fórmula IC, bajo condiciones como se dieron anteriormente, está presente, por ejemplo mediante reacción con un metal alcalino de, tal como butillitio, en un disolvente apropiado, por ejemplo tetrahidrofurano y/o hidrocarburos, tales como hexano, a bajas temperaturas, por ejemplo de -100 a -50ºC.
Otros materiales de partida, su síntesis o métodos análogos para su síntesis se conocen en la técnica, ellos están disponibles comercialmente y/o se encuentran en un derivado de los ejemplos.
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Condiciones de Proceso Generales
Lo siguiente aplica en general a todos los procesos mencionadas aquí anteriormente y aquí adelante, aunque se prefieren las condiciones de reacción específicamente mencioadas anteriormente y adelante:
En cualquiera de las reacciones mencionadas aquí anteriormente y adelante, se pueden utilizar grupos protectores cuando sea apropiado o se desee, aún si esto no se menciona específicamente, para proteger los grupos funcionales que no están destinados a tomar parte en una reacción dada, y ellos se pueden introducir y/o remover en etapas apropiadas o deseadas. Por lo tanto se incluyen reacciones que comprenden el uso de grupos protectores incluidos como posibles reacciones sin mención específica de la protección y/o desprotección que se describen en esta especificación.
Dentro del alcance de esta descripción solo un grupo fácilmente removible que no es un constituyente del producto final deseado particular de la fórmula I se designa un "grupo protector", a menos que el contexto indique otra cosa. Las protección de los grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores en sí mismos, y las reacciones apropiadas para su introducción y remoción se describen por ejemplo en las frases de referencia estándar, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edición, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volumen 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edición, Volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que ellos se pueden remover fácilmente (es decir sin la ocurrencia de reacciones secundarias no deseadas) por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotólisis o alternativamente bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo mediante división enzimática).
Se pueden llevar a cabo todas las etapas de proceso mencionadas anteriormente bajo condiciones de reacción que se conocen per se, preferiblemente aquellas mencionadas específicamente, en la ausencia o, habitualmente, en la presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente disolventes o diluyentes que son inertes hacia los reactivos utilizados y ellos se disuelven, en la ausencia o presencia de agentes catalizadores, de condensación o de neutralización, por ejemplo intercambiadores de ión, tales como intercambiadores de catión, por ejemplo en la forma H^{+}, que dependen de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos en temperaturas reducidas, normales o elevadas, por ejemplo e un rango de temperatura de aproximadamente -100ºC a aproximadamente 190º C, preferiblemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo de -80 a -60ºC, a temperatura ambiente, de -20 a 40ºC o a temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno.
Se pueden seleccionar los disolventes de aquellos disolventes que son adecuados para cualquier reacción particular que incluyen aquellos mencioados específicamente o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alquilo inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo éter de dietilo, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholrs, tales como metanol, etanol o 1- o 2- propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, por ejemplo como cloruro de metileno o cloroformo, amidas ácidas, tales como dimetilformamida o dimetil acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de estos, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra forma en la descripción de los procesos. Tal mezcla de disolventes también se puede utilizar en el trabajo, por ejemplo mediante cromatografía o particionamiento.
La invención se relaciona también con aquellas formas del proceso en las que un compuesto obtenible como intermedio en cualquier etapa se utiliza como material de partida y se llevan a cabo las etapas de proceso restantes, o en las que se forma un material de partida bajo la condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto obtenido por el proceso de acuerdo con la invención se produce bajo las condiciones de proceso y se procesa adicionalmente in situ. En el proceso de la presente invención se utilizan aquellos materiales de partida preferiblemente para que resulten en los compuestos de la fórmula I descritos como los que se prefieren. Se dan especial preferencia a las condiciones de reacción que son idénticas o análogas a aquellas mencionadas en los Ejemplos.
Uso Farmacéutico, preparaciones farmacéuticas y métodos
Como se describió anteriormente, los compuestos de la presente invención son inhibidores de la actividad de renina y, así, se pueden emplear para el tratamiento de hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, postinfarto por cardiomiopatía, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñón, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, reestenosis seguida por angioplastia, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/o deterioro cognitivo adicional, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos, y similares.
La presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológicamente activote la invención actual, solo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son aquellas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, transdérmica y parenteral a mamíferos, que incluye hombres, para inhibir la actividad de renina, y para el tratamiento de afecciones asociadas con actividad de renina (especialmente inapropiada). Tales afecciones incluyen hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, postinfarto por cardiomiopatía, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñón, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, reestenosis seguida por angioplastia, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/o deterioro cognitivo adicional, Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos y similares.
Así, se pueden emplear los compuestos farmacológicamente activos de la invención en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de los mismos en conjunto o mezcla con excipientes o portadores adecuados para cualquier aplicación enteral o parenteral. Se prefieren comprimidos y cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con:
a)
diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b)
lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; también para comprimidos
c)
aglutinantes, por ejemplo, silicato de aluminio magnesio, pata de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y o polivinilpirrolidona; si se desea
d)
desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
e)
absorbentes, colorantes, saborizantes y endulzantes.
Las composiciones inyectables son preferiblemente soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, y se preparan de forma ventajosa los supositorios a partir de las emulsiones o suspensiones grasas.
Dichas composiciones se pueden esterilizar o y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes de conservación, preservación, estabilización, humectación o emulsificación, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores. En adición, ellas también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Se preparan dichas composiciones de acuerdo con métodos de mezcla, granulación o recubrimiento convencionales, respectivamente, y contienen aproximadamente 0.1-75%, preferiblemente aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo.
Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un portador. Los portadores ventajosos incluyen disolventes farmacológicamente aceptables absorbibles para asistir el paso a través de la piel del anfitrión. Los dispositivos transdérmicos, característicamente están en la forma de un vendaje que comprenden un miembro de respaldo, un reservorio que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para suministrar el compuesto de la piel del anfitrión a una velocidad controlada y predeterminada durante un peryodo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas como se describió anteriormente para el tratamiento de afecciones mediadas por actividad de renina, preferiblemente, hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, postinfarto por cardiomiopatía, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñón, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, reestenosis seguida por angioplastia, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/o deterioro cognitivo adicional, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos, así como también métodos para su uso.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I como se define aquí, ya sea solo o en a combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo, cada uno en una dosis terapéutica como se reporta en la técnica. Tales agentes terapéuticos incluyen:
a)
agentes antidiabéticos tales como insulina, derivados de insulina e imitadores; segregadores de insulina tales como las sulfonilureas, por ejemplo, Glipizida, gliburida y Amaril; ligandos del receptor de sulfonil-urea insulinotrópicos tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; ligandos de receptor activado por proliferador peroxisoma (PPAR); inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B) tales como inhibidores de PTP-112; GSK3 (quinasa sintasa glucógeno-3) tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos RXR tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores cotransportadores de glucosa dependiente de sodio tales como T-1095; inhibidores de fosforilasa glucógeno A tales como BAY R3401; biguanidas tales como met-formin; inhibidores de alfa-glucosidasa tales como acarbosa; GLP-1 (glucagón similar a péptido-1), análogos GLP-1 tales como Exendin-4 y imitadores GLP-1; e inhibidores de DPPIV (dipeptidil peptidasa IV) tales como LAF237;
b)
agentes hipolipidémicos tales como inhibidores de reductasa de coenzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril A (HMG-CoA), por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, atorvastatin, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de sintasa escualeno; ligandos FXR (receptor X famesoide) y LXR (receptor x de hígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina;
c)
agentes antiobesidad tales como orlistat; y
d)
agentes antihipertensivos, por ejemplo, diuréticos tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; inhibidores de enzima que convierte angiotensina (ACE) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana Na-K-ATPasa tal como digoxin; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ACE/NEP tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de angiotensina II tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan y valsartan, en particular valsartan; bloqueadores del receptor \beta-adrenérgico tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos tales como digoxin, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidopres de sintasa aldosterona.
Otros compuestos antidiabéticos específicos se describen por Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12 (4), 623-633, en las figuras 1 a 7. Se puede administrar un compuesto de la presente invención ya sea simultáneamente, antes o después del otro ingrediente activo, ya sea separadamente por la misma o diferente ruta de administración o juntos en la misma formulación farmacéutica.
La estructura de los agentes terapéuticos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales se pueden tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o a partir de bases de datos, por ejemplo, Patentes Internacionales (por ejemplo IMS World Publications).
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención sola o en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico, preferiblemente seleccionado de agentes antidiabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes antiobesidad o agentes antihipertensivos, más preferiblemente de agentes antidiabéticos, agentes antihipertensivos o agentes hipolipidémicos como se describió anteriormente.
La presente invención se relaciona adicionalmente con composiciones farmacéuticas como se describió anteriormente para uso como un medicamento.
La presente invención se relaciona adicionalmente con el uso de composiciones farmacéuticas o combinaciones como se describió anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de afecciones mediadas por actividad de renina (especialmente inapropiada), preferiblemente, hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, postinfarto por cardiomiopatía, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñón, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, reestenosis seguida por angioplastia, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/o deterioro cognitivo adicional, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos, y similares.
Así, la presente invención también se relaciona con un compuesto de la fórmula I para uso como un medicamento, con el uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de afecciones mediadas por actividad de renina (especialmente inapropiada), y con una composición farmacéutica para uso en afecciones mediadas por actividad de renina (especialmente inapropiada) que comprenden un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por lo tanto en asociación con un diluyente o material portador farmacéuticamente aceptable.
Una unidad de dosificación para un mamífero de aproximadamente 50-70 kg pueden contener entre aproximadamente 1 mg y 1000 mg, de forma ventajosa entre aproximadamente 5-600 mg del ingrediente activo. La dosificación terapéuticamente efectiva del compuesto activo es dependiente de la especie del animal de sangre caliente (especialmente mamífero, más especialmente humano), el peso corporal, edad y condición individual, en la forma de administración, y en el compuesto involucrado.
De acuerdo con lo anterior la presente invención también proporciona una combinación terapéutica, por ejemplo, un equipo, equipo de partes, por ejemplo, para uso en cualquier método como se define aquí, que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser utilizado concomitantemente o en secuencia con por lo menos una composición farmacéutica que comprende por lo menos otro agente terapéutico, preferiblemente seleccionado de agentes antidiabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes antiobesidad o agentes antihipertensivos. El equipo puede comprender instrucciones para su administración.
De forma similar, la presente invención proporciona un equipo de partes que comprende: (i) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención; y (ii) una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de un agente antidiabético, un agente hipolipidémico, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la forma de dos unidades separadas de los componentes (i) a (ii).
En forma similar, la presente invención proporciona un método como se definió anteriormente que comprende co-administración, por ejemplo, concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos una segunda sustancia de fármaco, dicha segunda sustancia de fármaco preferiblemente es un agente antidiabético, un agente hipolipidémico, un agente antiobesidad o un agente antihipertensivo, por ejemplo, como se indicó anteriormente.
Preferiblemente, se administra un compuesto de la invención a un mamífero en necesidad de este.
Preferiblemente, se utiliza un compuesto de la invención para el tratamiento de una enfermedad que responde a una modulación de la actividad de renina (especialmente inapropiada).
Preferiblemente, se selecciona la afección asociada con actividad de renina (especialmente inapropiada) de hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, postinfarto por cardiomiopatía, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñón, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, reestenosis seguida por angioplastia, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/o deterioro cognitivo adicional, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos.
Las propiedades mencionadas anteriormente se demuestran en pruebas in vitro e in vivo utilizando de forma ventajosa mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, conejos, perros, monos u órganos, tejidos y preparaciones aisladas de los mismos. Se pueden aplicar dichos compuestos in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, preferiblemente soluciones acuosas, y in vivo ya sea enteralmente, parenteralmente, de forma ventajosa intravenosamente, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. El nivel de concentración in vitro puede variar entre concentraciones de aproximadamente 10-3 molar y 10-10 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede variar dependiendo de la ruta de administración, entre aproximadamente 0.001 y 500 mg/kg, preferiblemente entre aproximadamente 0.1 y 100 mg/kg.
Como se describió anteriormente, los compuestos de la presente invención tienen propiedades que inhiben la enzima. En particular, ellas inhiben la acción de la renina de enzima natural. La renina pasa de los riñones a la sangre cuando se efectúa la división del angiotensinogen, libera el deca-péptido angiotensina I que luego se divide en los pulmones, los riñones y otros órganos para formar el the octapéptido angiotensina II. El octapéptido incrementa la presión sanguínea directamente mediante vasoconstricción arterial e indirectamente mediante la liberación de la hormona aldosterona que retiene el ión sodio de las glándulas adrenales, acompañados por un incremento en el volumen del fluido extracelular cuyo incremento se puede atribuir a la acción de la angiotensina II. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina llevan a una reducción en la formación de angiotensina I, y consecuentemente se produce una cantidad pequeña de angiotensina II. La concentración reducida de tal hormona de péptido activa es una causa directa del efecto hipotensivo de los inhibidores de renina.
Se puede demostrar la acción de los inhibidores de renina inter alia experimentalmente por medio de pruebas in vitro, se mide la reducción en the formación de angiotensina I en varios sistemas (plasma humano, renina humana purificada junto con sustrato de enina sintético o natural).
Se pueden utilizar inter alia las siguientes pruebas in vitro:
Se incuba renina humana recombinante (expresada en Células de Ovario de Hámster Chino y purificadas utilizando métodos estándar) en 7.5 nM de concentración con un compuesto de prueba en varias concentraciones durante 1 ha TA en amortiguador Tris-HCl 0.1 M, pH 7.4, que contiene NaCl 0.05 M, 0.5 mM de EDTA y 0.05% de CHAPS. Se agrega sustrato de péptido sintético Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 a una concentración final de 2 \muM y se registra el incremento de fluorescencia en una longitud de onda de excitación de 350 nm y en una longitud de onda de emisión de 500 nm en un fluorímetro de espectro de microplaca. Se calculan los valores IC50 a partir del porcentaje de inhibición de actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba (ensayo de Transferencia de Energía de Resonancia de Fluorescencia, FRET). Los compuestos de la fórmula I, en este ensayo, preferiblemente pueden mostrar valores IC50 en el rango de 1 nM a 5 \muM
Alternativamente, se incuba la renina humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino y purificada utilizando métodos estándar) en 0.5 nM de concentración con compuesto de prueba en varias concentraciones durante 2 h a 37ºC en amortiguador Tris-HCl 0.1 M, pH 7.4, que contienen NaCl 0.05 M, 0.5 mM de EDTA y 0.05% de CHAPS. Se agrega sustrato de péptido sintético Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 a una concentración final de 4 \muM y se registra el incremento de fluorescencia en una longitud de onda de excitación de 340 nm y en una longitud de onda de emisión de 485 nm en un fluorímetro de espectro de microplaca. Se calculan los valores IC50 a partir del porcentaje de inhibición de actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba (ensayo de Transferencia de Energía de Resonancia de Fluorescencia, FRET). Los compuestos de la fórmula I, en este ensayo, preferiblemente pueden mostrar valores IC50 en el rango de 1 nM a 5 \muM.
En otro ensayo, se incuba el plasma humano añadido con renina humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino y purificada utilizando métodos estándar) a 0.8 nM de concentración con compuesto de prueba en varias concentraciones durante 2 h a 37ºC en Tris/HCl 0.1 M pH 7.4 que contiene NaCl 0.05 M, 0.5 mM de EDTA y 0.025% (w/v) de CHAPS. Se agrega sustrato de péptido sintético Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X_{5}] a una concentración final de 2.5 \muM. La reacción de enzima se detiene al agregar un exceso de un inhibidor de bloqueo. Se separa el producto de la reacción mediante electrofóresis capilar y se cuantifica mediante medición espectrofotométrica a 505 nM de longitud de onda. Se calculan los valores IC50 a partir del porcentaje de inhibición de actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba. Los compuestos de la fórmula I, en este ensayo, preferiblemente pueden mostrar valores IC50 en el rango de 1 nM a 5 \muM.
En otro ensayo, se incuba renina humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino y purificada utilizando métodos estándar) a 0.8 nM de concentración con compuesto de prueba en varias concentraciones durante 2 h a 37ºC en Tris/HCl 0.1 M pH 7.4 que contiene NaCl 0.05 M, 0.5 mM de EDTA y 0.025% (w/v) de CHAPS. Se agrega sustrato de péptido sintético Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X_{5}] a una concentración final de 2.5 \muM. La reacción de enzima se detiene al agregar un exceso de un inhibidor de bloqueo. Se separa el producto de la reacción mediante electrofóresis capilar y se cuantifica mediante medición espectrofotométrica a 505 nM de longitud de onda. Se calculan los valores IC50 a partir del porcentaje de inhibición de actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba. Los compuestos de la fórmula I, en este ensayo, preferiblemente muestran valores IC50 en el rango de 1 nM a 5 \muM.
En animales deficientes en sal, los inhibidores de renina provocan una reducción en la presión sanguínea. La renina humana puede diferir de la renina de otras especias. Con el fin de probar los inhibidores de renina humana, se pueden utilizar primates, por ejemplo, tití (Callithrix jacchus) debido a que la renina humana y de primate son sustancialmente homólogas en la región de actividad enzimática. Se pueden utilizar inter alia las siguientes pruebas in vivo:
Se pueden probar los c in vivo en primates como se describe en la bibliografía (ver por ejemplo by Schnell CR et al. Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Am J Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993: 1509-1516; o Schnell CR et al. Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Proceedings of the fifth FELASA symposium: Welfare and Science. Eds BRIGHTON. 1993.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar el alcance de la misma:
\vskip1.000000\baselineskip
Abreviaturas
Acido
acetilo
Ac.
acuoso
Boc
terc-butoxicarbonilo
Solución salina
solución de cloruro de sodio saturada
Celita
marca comercial de Celite Corp. para ayudante de filtración basado en la conc. kieselguhr concentrada
DCM
diclorometano
DEAD
azodicarboxilato de dietilo
DIBAL
hidruro de diisobutilaluminio
dppf
1-Bis(difenilfosfino)ferroceno
DIEA
N,N-diisopropiletilamina
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
DMT-MM
cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
EDC
Clorhidrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
ES-MS
espectrometría de masa por electrorociado
Et
etilo
EtOAc
acetato de etilo
H
HORA(s)
HMPA
hexametilfosforamida
HOAt
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HPLC
cromatografía líquida de alta presión
HyFlo
tierra diatomácea basada en ayudante de filtración
IPr
isopropilo
LAH
hidruro de aluminio litio
LDA
diisopropilamida de litio
mCPBA
ácido 3-cloroperbenzoico
Me
metilo
Min
minuto(s)
mL
mililitro(s)
MOMCI
cloruro de metoximetilo
MS
Espectroscopia de Masa
MsCl
Metilsulfonilcloruro
nBuLi
n-butillitio
n-Hex
n-hexilo
NaOMe
metoxilato de sodio
NMP
1-metil-2-pirrolidinona
RMN
resonancia magnética nuclear
pH
fenilo
TA
temperatura ambiente
TBTU
tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilamonio
TFA
ácido trifluoroacético
Tf_{2}O
anhídrido trifluorometanosulfónico
THF
tetrahidrofurano
TMS
trimetilsililo
TMSOTf
éster de trimetilsililo de ácido trifluorometanosulfónico
WSCD
= EDC
_{A}t_{Ret}
tiempo de retención HPLC en min determinado por condición HPLC-A
_{BtRet}
tiempo de retención HPLC en min determinado por condición HPLC-B
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Síntesis
Se desarrolla cromatografía flash al utilizar gel de sílice (Merck; 40-63 mm). Para la cromatografía de capa fina, se utilizan placas prerecubiertas de gel de sílice (Merck 60 F254; Merck KgaA, Darmstadt, Alemania)). Se desarrollan medicioes ^{1}RMN en un espectrómetro Varian Gemini 400 o un Bruker DRX 500 o un Bruker DXR 400 utilizando tetrametilsilano como estándar interno. Se expresan los cambios químicos (\delta) en ppm campo abajo de tetrametilsilano. Se obtiene en espectro de masa de electrorociado con un Instrumento Fisons Instruments VG Platform II. Se utilizan los disolventes y químicos comercialmente disponibles para la síntesis.
Condición HPLC-A
Columna: CombiScreen ODS-AM, 50 x 4.6 mm.
Velocidad de flujo: 2.0 ml/min
Fase móvil: A) TFA/agua (0.1/100, v/v), B) TFA/acetonitrilo (0.1/100,v/v)
Gradiente: gradiente lineal de 5% B a 100% B en 5 min luego 100%B en 2 min
Detección: UV a 254 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Condición HPLC-B
Columna: Prontosil 120-3-C18-H 3.0 mm, 53 x 4.0 mm.
Velocidad de flujo: 1.5 ml/min
Fase móvil: A) TFA/agua (0.1/100, v/v), B) TFA/acetonitrilo (0.1/100,v/v)
Gradiente: gradiente lineal de 5% B a 100% B en 10 min
Detección: UV a 214 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Condición HPLC-C
Columna: ACQUITY UPLC^{TM} BEH C18 1.7 mm, 50 x 2.1 mm.
Velocidad de flujo: 0.5 ml/min
Fase móvil: A) TFA/agua (0.1/100, v/v), B) TFA/acetonitrilo (0.1/100,v/v)
Gradiente: gradiente lineal de 5% B a 100% B en 2 min luego 100%B en 1 min
Detección: UV a 254 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Condición HPLC-D
Columna: ACQUITY UPLC^{TM} BEH C18 1.7 mm, 50 x 2.1 mm.
Velocidad de flujo: 0.5 ml/min
Fase móvil: A) TFA/agua (0.1/100, v/v), B) TFA/acetonitrilo (0.1/100,v/v)
Gradiente: gradiente lineal de 5% B a 100% B en 5.5 min luego 100%B en 1.5 min
Detección: UV a 254 nm
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Se pueden identificar las condiciones HPLC A, B, C, y D mediante el prefijo subíndice de los valores T_{Ret} dados en los ejemplos. Por ejemplo B en _{BtRet} = .... Min significa condición -B en el caso de HPLC.
En los siguientes esquemas de reacción, los grupos funcionales tales como Rz preferiblemente tienen los significados correspondientes a los ejemplos.
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema general 1
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58 
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema general 2
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\newpage
Esquema general 3
60
Se obtienen los intermedios INT1, INT2, INT3, INT4, INT5 se obtienen como una mezcla racémica, o resolución óptica de INT3 utilizando una amina quiral apropiada (tal como cinconidina, cinconina, quinina o quinidina) que produce correspondientemente el INT3 enantiomérico puro. Y ese puede separar el producto final INT6 en los enantiómeros puros mediante técnicas comunes similares a cromatografía quiral.
Ejemplo 1
(Fuera del alcance de la Reivindicación 1)
61
Una mezcla del Intermedio 1.1 (54 mg, 0.108 mmol) y 5-6M 2-propanol solución 5-6M 2-propanol de HCl (2 mL) se agita a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se liofiliza de dioxano para dar un sólido blanco; ES-MS: M = 399; HPLC: _{B}t_{Ret} = 5.21 min.
Intermedio 1.1
62
Se disuelven el Intermedio 1.2 (50 mg, 131 mmol) y TBTU (51 mg, 159 mmol) en DMA (1 mL), se agrega DIEA (54 \muL, 316 mmol) y la mezcla se agita durante 30 min a temperatura ambiente. Se agrega N-metilfenetilamina (25 \muL, 169 mmol) y se continúa agitando durante 50 min. Se agrega EtOAc y la capa orgánica se lava con 5% de NaHCO_{3} acuoso, HCl 0.5 M acuoso y solución salina, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora in vacuo. La cromatografía flash del residuo (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo) proporciona el Intermedio 1.1 como un aceite; ES-MS: M+H = 499; HPLC: _{B}t_{Ret} = 7.69 min.
Intermedio 1.2
\vskip1.000000\baselineskip
63
Una solución del Intermedio 1.3 (540 mg, 1.32 mmol) y -20% de NaOEt en EtOH (2.5 mL, 6.47 mmol) en THF/EtOH (1:1, 50 mL) se agita a 60ºC durante 3.5 h. Se agrega H_{2}O (0.470 mL) y se continúa la agitación a 60ºC durante 15 h. Se remueve el disolvente in vacuo y el residuo se suspende en EtOAc. La capa orgánica se lava con HCl 0.5 M y solución salina, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se remueve el disolvente in vacuo para dar el Intermedio 1.2 como un aceite marrón claro; ES-MS: M+H = 382; HPLC: _{B}t_{Ret} = 6.49 min.
Intermedio 1.3
\vskip1.000000\baselineskip
64
Una mezcla del Intermedio 1.4 (900 mg, 2.21 mmol) y Pd(OAc)_{2} (75 mg, 0.334 mmol) en NMP/EtOH (4:1,
50 mL) se agita bajo una atmósfera de H_{2} (1 bar). Se agrega más Pd(OAc)_{2} (150 mg, 0.668 mmol) en forma de porción durante la reacción. Después de 161 h, la mezcla de reacción se filtra a través de HyFlo y se remueve el disolvente in vacuo. La cromatografía flash del residuo (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo) proporciona el Intermedio 1.3 como un aceite amarillo; ES-MS: M+H = 410; HPLC: _{B}t_{Ret} = 7.65 min.
Intermedio 1.4
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65
Una mezcla de éster de 1-terc-butil éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (2.12 g, 4.46 mmol) (ver por ejemplo la WO 2004/002957 o US 2003/216441), ácido 3-bifenilborónico (0.9 g, 4.54 mmol), K_{2}CO_{3} (1.11 g, 8.03 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (258 mg, 0.223 mmol) en dioxano
(30 mL) se agita bajo N_{2} a 80ºC durante 15 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 1.4 como aceite amarillo; ES-MS: M+H = 408; HPLC: _{B}t_{Ret} = 7.77 min.
Ejemplo 2 
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66 
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Se sintetiza el Ejemplo 2 mediante desprotección del Intermedio 2.1 (64 mg, 0.11 mmol) en forma análoga a la preparación del Ejemplo 1. Sólido blanco; ES-MS: M+H = 480; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.54 min.
Intermedio 2.1
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67 
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Una mezcla del Intermedio 2.2 (404 mg, 0.69 mmol), ácido 3-piridilborónico (85 mg, 0.69 mmol), K_{3}PO_{4} (221 mg, 1.04 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (80 mg, 0.07 mmol), H_{2}O (0.2 mL) en dioxano (7 mL) se refluye bajo N_{2} durante 3 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 2.1 como material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 580: _{A}t_{Ret} = 3.82 min.
Intermedio 2.2
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68 
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A una mezcla del Intermedio 2.3 (454 mg, 1.07 mmol) y 1-bromometil-2,3-diclorobenceno (585 mg, 2.44 mmol) en THF (4 mL), se agrega solución de THF 1 M de NaN(TMS)_{2} (2.20 mL, 2.20 mmol) bajo N_{2} a 0ºC. Después de agitar a TA durante 5 h y agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 2.2 como material amorfo blanco, ES-MS: M+H = 583; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.77 min.
\newpage
Intermedio 2.3
69
Una mezcla del Intermedio 2.4 (845 mg, 2.20 mmol), ciclopropilamina (0.38 mL, 5.48 mmol), EDC (632 mg, 3.30 mmol) y HOAt (299 mg, 2.20 mmol) en DMF (11 mL) se agita bajo N_{2} a TA durante 5 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 2.3 como material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 423; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.98 min.
Intermedio 2.4
70
A una solución del Intermedio 2.5 (1.33 g, 3.35 mmol) y NiCl_{2}\cdot6H_{2}O (954 mg, 4.01 mmol) en MeOH (18mL), se agrega NaBH_{4} (506 mg, 13.4 mmol) a -10ºC bajo N_{2}. Después de agitación durante 2 h, se agrega H_{2}O y la mezcla de reacción se extrae con Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, y se secan (MgSO_{4}). Concentración bajo presión reducida. Una solución del residuo resultante (1.32 g, 3.31 mmol) y NaOMe (0.77 mL, 25% en peso de solución de MeOH, 3.31 mmol) en MeOH (18 mL) se refluye bajo N_{2} durante 3 h. Después de enfriar por debajo de TA, se agrega H_{2}O y la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina y secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida produce un aceite que luego se disuelve en dioxano (4 mL) y KOH 8N (2 mL), y se refluye bajo N_{2} durante 14 h. Después de enfriar por debajo de TA, la mezcla de reacción se ajusta a pH levemente ácido al agregar lentamente KHSO_{4} 1N, y la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida da el intermedio 2.4 como material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 384; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.05 min.
Intermedio 2.5
71
Una mezcla de éster de 1-terc-butil éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (20.5 g, 52.7 mmol) (ver por ejemplo la WO 2004/002957 o US 2003/216441), ácido 3-bromofenilborónico (12.7 g, 63.2 mmol), K_{3}PO_{4} (13.4 g, 63.2 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (3.0 g, 2.60 mmol) en dioxano (270 mL) se agita bajo N_{2} a 50ºC durante 4 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 2.5 como material amorfo blanco; ES-MS: M = 396; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.82 min.
Ejemplo 3 
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72
Se sintetiza el Ejemplo 3 mediante desprotección del Intermedio 3.1 (212 mg, 0.32 mmol) en forma análoga a la preparación del Ejemplo 1. Sólido blanco; ES-MS: M+H = 569; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.73 min.
Intermedio 3.1
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73
Una mezcla del Intermedio 3.2 (175 mg, 0.34 mmol), 1-bromometil-3,5-dimetoxibenceno (93 mg, 0.40 mmol) y K_{2}CO_{3} (112 mg, 0.81 mmol) en DMF (2 mL) se agita bajo N_{2} a 60ºC durante 3 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 3.1 como sólido blanco; ES-MS: M+H = 669; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.79 min.
Intermedio 3.2
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74
Una mezcla del Intermedio 3.3 (634 mg, 1.13 mmol) y TFA (2 mL) en DCM (4 mL) se agita bajo N_{2} a TA. Después de agitación durante 2 h, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para dar el producto crudo. Luego una mezcla de producto crudo, Et_{3}N (0.47 mL, 3.39 mmol) y (Boc)_{2}O (295 mg, 1.35 mmol) en DCM (4 mL) se agita bajo N_{2} a TA durante 1 h. Después de agregar KHSO_{4} acuoso, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 3.2 como material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 519; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.74 min.
Intermedio 3.3
75
Se sintetiza el Intermedio 3.3 mediante condensación del Intermedio 3.4 (2.17 g, 5.36 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 563; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.40 min.
Intermedio 3.4
76
Se sintetiza el Intermedio 3.4 mediante condensación del Intermedio 3.5 (2.20 g, 5.97 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 405; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.62 min.
Intermedio 3.5
77
Se sintetiza el Intermedio 3.5 mediante 1,4-reducción, epimerización e hidrólisis del Intermedio 3.6 (2.56 g, 6.78 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 366; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.73 min.
Intermedio 3.6
78
Se sintetiza el Intermedio 3.6 mediante condensación de éster de terc-butil éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (5.35 g, 13.7 mmol) y ácido 3-Metoximetoxifenilborónco (3.75 g, 20.6 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.5. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 378; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.37 min.
Ejemplo 4 
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79
Se sintetiza el Ejemplo 4 mediante desprotección del Intermedio 4.1 (110 mg, 0.29 mmol) en forma análoga a la preparación del Ejemplo 1. Sólido blanco; ES-MS: M+H = 523; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.32 min.
Intermedio 4.1
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80
Se disuelven el Intermedio 4.2 (110 mg, 0.29 mmol), EDC (83 mg, 0.44 mmol) y HOAt (47 mg, 0.35 mmol) en DMF (1 mL) bajo N_{2}. Después de agitar a TA durante 1 h, se agrega el Intermedio 4.5 (90 mg, 0.35 mmol) y se agita a 50ºC durante 14 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MSO4). La concentración bajo presión reducida da el intermedio 4.1 como material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 623; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.37 min.
Intermedio 4.2
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81
A una solución del Intermedio 4.3 (1.06 g, 2.68 mmol) en dioxano (4 mL), se agrega KOH 8 N (2 mL). Después de refluir durante 14 h, la mezcla de reacción se enfría por debajo de TA, se ajusta a pH levemente ácido al agregar lentamente KHSO_{4} 1N y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina y secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y purificada mediante cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 4.2 como material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 382; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.40 min.
\newpage
Intermedio 4.3
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82 
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A una solución del Intermedio 4.4 (209.0 mg, 0.53 mmol) en MeOH (5.3 mL), se agrega Mg (103.3 mg, 4.24 mmol) a 0ºC bajo N_{2}. Después de agitar a TA durante 2 h, la mezcla de reacción se filtra a través de almohadilla de Celita y se diluye con EtOAc. La mezcla de reacción se lava con NH_{4}Cl acuoso saturado y solución salina, y se seca (MgSO_{4}). Sigue la concentración bajo presión reducida. El residuo y NaOMe (0.25 mL, 25% en peso de solución de MeOH, 1.16 mmol) se disuelven en MeOH. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina y secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida da el intermedio 4.3 como material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 396; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.07 min.
Intermedio 4.4
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83 
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Se sintetiza el Intermedio 4.4 mediante condensación de éster de terc-butil éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (14.0 g, 36.0 mmol) y ácido 3-bifenilborónico (11.9 g, 43.0 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.5. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 394; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.12 min.
Intermedio 4.5
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84 
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Una mezcla del Intermedio 4.6 (500 mg, 2.3 mmol), ciclopropilamina (157 mg, 2.75 mmol) y NaBH(OAc)3 (731 mg, 3.45 mmol) en DCM (10 mL) y MeOH (5 mL) se agita bajo N_{2} a 0ºC. Después de agitar a TA durante 9 horas, la mezcla de reacción se apaga con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 4.5 como aceite marrón; ES-MS: M+H = 260; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.38 min.
\newpage
Intermedio 4.6
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85 
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Una mezcla del Intermedio 4.7 (700 mg, 3.18 mmol) y MnO_{2} (7 g, exceso) en tolueno (30 mL) se agita bajo N_{2} a TA durante 12 h. Después de remoción de MnO_{2} por filtración, el filtrado se concentra bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice da el Intermedio 4.6 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 219; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.52 min
Intermedio 4.7
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86 
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A una solución de LAH (190 mg, 5.0 mmol) en THF (10 mL) se agrega una solución del Intermedio 4.8 (1.05 g, 3.4 mmol) en THF (5 mL) bajo N_{2} a 0ºC, luego la mezcla se agita a 0ºC durante 2 h. Después de agitar 2 h adicionales a TA, la mezcla se enfría por debajo de 0ºC y se diluye con THF, y se agrega Na_{2}SO_{4} 10H_{2}O. La fase THF se concentra bajo presión reducida después de filtración a través de almohadilla de Celita para dar el Intermedio 4.7 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 221; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.73 min.
Intermedio 4.8
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87 
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A una mezcla de ácido indazol-3-carboxílico (2 g, 13.7 mmol), éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (5 g, 20.6 mmol) en DMF (15 mL), se agrega NaH (1.12 g, 28 mmol) bajo N_{2} a 0ºC. Después de agitar a 50ºC durante 12 h, se agrega H_{2}O a la mezcla de reacción así como también HCl ac. concentrado, y la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 4.8 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 307; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.65 min.
Se sintetizan los siguientes Ejemplos listados en la Tabla 1 en forma análoga a la preparación del Ejemplo 1-4. Aunque no están disponibles comercialmente, la síntesis de los intermedios para la preparación de los compuestos de los Ejemplos 5-74 se describe adelante en la Tabla 1.
TABLA 1
88
TABLA 1 (continuación)
90
TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
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118
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TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
151
TABLA 1 (continuación)
152 
\newpage
Intermedio 5.1
153
Se sintetiza el Intermedio 5.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (50.4 mg, 0.132 mmol) y (2-clorobencil)-ciclopropil-amina (31.3 mg, 0.172 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 1.1. Aceite incoloro; HPLC: _{B}t_{Ret} = 8.28 min
Intermedio 6.1
154
Se sintetiza el Intermedio 6.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (51.7 mg, 0.136 mmol) y el Intermedio 6.2 (52.8 mg, 0.27 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 1.1. Resina incolora; HPLC: _{B}t_{Ret} = 8.26 min y 8.42 min (diastereómeros); MS (LC/MS): [M+H]+ = 559.5/561.5
Intermedio 6.2
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155
Se sintetiza el Intermedio 6.2 mediante la reacción de 2-cloroacetofenona (5.00 g, 32.3 mmol) y ciclopropilamina (2.22 g, 38.8 mmol) en metanol (25 mL) y ácido acético (0.5 mL) a temperatura ambiente durante la noche, seguido por adición en forma de porción de borohidruro de sodio (1.46 g, 38.8 mmol) a 0ºC y posterior agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 3 hrs. El trabajo acuoso usual y la purificación flash en gel de sílice (5:1 hexano/acetato de etilo como eluyente) da el compuesto del título. Líquido incoloro. MS (LC/MS): [M]+ = 196.0/198.0
Intermedio 7.1
156
Se sintetiza el Intermedio 7.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (53.2 mg, 0.139 mmol) y ciclopropil-(2,3-diclorobencil)-amina (37.2 mg, 0.172 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 1.1. Resina incolora; HPLC: _{B}t_{Ret} = 8.60 min
Intermedio 8.1
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157 
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Se sintetiza el Intermedio 8.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (51.0 mg, 0.134 mmol) y ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)-amina (30 mg, 0.171 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 1.1. Resina incolora; (LC/MS): [M+H]+ = 539.6; HPLC: _{B}t_{Ret} = 8.19 min
Intermedio 9.1
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158 
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Se sintetiza el Intermedio 9.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (50.8 mg, 0.133 mmol) y el Intermedio 9.2 (33.3 mg, 0.174 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 1.1. Resina incolora; MS (LC/MS): [M+H]+ = 555.6; HPLC: _{B}t_{Ret} = 7.84 min
Intermedio 9.2
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159 
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Se prepara el Intermedio 9.2 mediante reducción del Intermedio 9.3 (470 mg, 2.29 mmol), disuelto en THF (5.0 mL), con complejo de disulfuro-borano (6.87 mL (13.7 mmol) de una solución 2M en THF) a temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentra, seguida por adición de metanol (10 mL) y HCl acuoso concentrado (10 mL) y se calienta a reflujo durante 4 hrs. La mezcla de reacción se neutraliza mediante adición de solución de NaOH 4 M acuosa, concentrada y se extrae posteriormente con cloruro de metileno. El producto crudo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (95:5 cloruro de metileno/metanol como eluyente). Aceite incoloro. MS (LC/MS): [M+H]+ = 192.2.
\newpage
Intermedio 9.3
160
Se prepara el Intermedio 9.3 mediante condensación de ácido 3-metoxi-2-metilbenzoico (500 mg, 3.01 mmol) y ciclopropilamina (172 mg, 3.01 mmol), disuelta en THF (10.0 mL), en la presencia de 1-hidroxibenzotriazol (462 mg, 3.01 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (652 mg, 3.16 mmol) durante 1 h a 0ºC y 1 h a temperatura ambiente, seguido por trabajo extractivo usual. Sólido blanco; MS (LC/MS): [M+H]+ = 206.2.
Intermedio 10.1
161
Se sintetiza el Intermedio 10.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (52.3 mg, 0.137 mmol) y el Intermedio 10.2 (33.6 mg, 0.172 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 1.1. Resina incolora; MS (LC/MS): [M+H]+ = 559.6/561.7; HPLC: _{B}t_{Ret} = 8.48 min
Intermedio 10.2
162
Se prepara el Intermedio 10.2 mediante aminación reductora de 2-clorobenzaldehído (5.00 g, 35.6 mmol), disuelto en metanol (25 mL), en la presencia de ciclobutilamina (3.04 g, 42.7 mmol) y borohidruro de sodio (1.61 g, 42.7 mmol) de forma similar al método descrito para el Intermedio 6.2. El producto crudo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (5:1 hexano/acetato de etilo como eluyente). Líquido incoloro. (LC/MS): [M+H]+ = 196.1/198.1
Intermedio 11.1
163
Se sintetiza el Intermedio 11.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (52.2 mg, 0.137 mmol) y 2,2-difeniletilamina (32.8 mg, 0.166 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 1.1. Resina incolora; MS (LC/MS): [M+H]+ = 561.6; HPLC: _{B}t_{Ret} = 7.70 min
Intermedio 12.1
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164
Se sintetiza el Intermedio 12.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (51.0 mg, 0.134 mmol) y 3-metil-2-fenil-butilamina (31.9 mg, 0.195 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 1.1. Resina incolora; MS (LC/MS): [M+H]+ = 527.6; HPLC: _{B}t_{Ret} = 7.84 min
Intermedio 13.1
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165
Se sintetiza el Intermedio 13.1 mediante condensación del Intermedio 13.2 (165 mg, 0.32 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 629; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.57 min.
Intermedio 13.2
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166
Se sintetiza el Intermedio 13.2 mediante condensación del Intermedio 13.3 (940 mg, 1.99 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 511; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.30 min.
\newpage
Intermedio 13.3
167
Se sintetiza el Intermedio 13.3 mediante 1,4-reducción, epimerización e hidrólisis del Intermedio 13.4 (1.54 g, 3.18 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 472; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.37 min.
Intermedio 13.4
168
Se sintetiza el Intermedio 13.4 mediante condensación de éster de terc-butil éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (5.84 g, 15 mmol) y ácido 3-(3,5-dimetoxibenciloxi)fenilborónico (6.5 g, 22 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.5. Aceite incoloro; ES-MS: M-tBu = 428; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.95 min.
Intermedio 14.1
169
Se sintetiza el Intermedio 14.1 mediante condensación del Intermedio 13.2 (161 mg, 0.32 mmol) y el Intermedio 14.2 (122 mg, 0.42 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 719; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.32 min.
Intermedio 14.2
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170
Una mezcla del Intermedio 14.3 (11.1 g, 49.0 mmol), PPh_{3} (21.9 g, 83.5 mmol) y NBS (13.2 g, 74.2 mmol) en DCM (170 mL) se agita bajo N_{2} a TA. Después de agitar 14 h, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y purificada mediante cromatografía flash en gel de sílice da el Intermedio 14.2 como aceite incoloro; ES-MS: M+ = 291; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.09 min.
Intermedio 14.3
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171
Una mezcla del Intermedio 14.4 (5 g, 19.7 mmol) y LAH (528 mg, 20 mmol) en THF (110 mL) se agita bajo N_{2} a 0ºC durante 3 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 14.3 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 227; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.85 min.
Intermedio 14.4
\vskip1.000000\baselineskip
172
A una mezcla de éster de metilo de ácido 3-metoxi-5-hidroxibenzoico (23.2 g, 127 mmol éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (40.7 g, 167 mmol) y KI (2.23 g, 13.4 mmol) en DMF (350 mL), se agrega K_{2}CO_{3} (53.1 g,
384 mmol) bajo N_{2}. Después de agitar a 60ºC durante 17 h, la mezcla de reacción se complementa con H_{2}O y se extrae con Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 14.4 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 255, HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.80 min.
\newpage
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Intermedio 15.1
173
Se sintetiza el Intermedio 15.1 mediante acoplamiento del Intermedio 15.2 (205.3 mg, 0.38 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 540; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.70 min.
Intermedio 15.2
174
Se sintetiza el Intermedio 15.2 mediante condensación del Intermedio 2.3 (403.0 mg, 0.95 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+ = 541; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.52 min.
Intermedio 16.1
175
Se sintetiza el Intermedio 16.1 mediante acoplamiento del Intermedio 15.2 (498.4 mg, 0.92 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 540; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.67 min.
Intermedio 17.1
176
Se sintetiza el Intermedio 17.1 mediante acoplamiento del Intermedio 15.2 (113.0 mg, 0.21 mmol) en forma análoga a la preparación de 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 555; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.97 min.
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Intermedio 18.1
\vskip1.000000\baselineskip
177
Se sintetiza el Intermedio 18.1 mediante acoplamiento del Intermedio 15.2 (112.9 mg, 0.21 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 555; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.90.min.
Intermedio 19.1
\vskip1.000000\baselineskip
178
Se sintetiza el Intermedio 19.1 mediante condensación del Intermedio 19.2 (185 mg, 0.44 mmol) y el Intermedio 19.3 (191 mg, 0.66 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 629; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.30 min.
Intermedio 19.2
\vskip1.000000\baselineskip
179
Se sintetiza el Intermedio 19.2 mediante condensación del Intermedio 1.2 (350 mg, 0.52 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 421; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.40 min.
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Intermedio 20.1
180
Se sintetiza el Intermedio 20.1 mediante condensación del Intermedio 19.2 (138.6 mg, 0.33 mmol) y el Intermedio 20.2 (114.5 mg, 0.40 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.2. Material amorfo blanco; ESMS: M+H = 629; HPLC: AtRef = 5.17 min.
Intermedio 20.2
181
Se sintetiza el Intermedio 20.2 mediante brominación del Intermedio 20.3 (740 mg, 3.27 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 14.2. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 288; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.79 min
Intermedio 20.3
182
Se sintetiza el Intermedio 20.3 mediante reducción del Intermedio 20.4 (824 mg, 3.3 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 14.3. Polvo blanco; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.52 min; Rf = 0.21 (EtOAc:n-Hex=1:1)
Intermedio 20.4
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183
Se sintetiza el Intermedio 20.4 mediante alquilación de éster de metilo de ácido 3-(hidroximetil)-5-metoxi-benzoico (1.85 g, 9.4 mmol) (ver por ejemplo Synthetic Communicaciones, 2001, 31, 1921-1926) en forma análoga a la preparación del Intermedio 14.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 255; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.44 min
Intermedio 21.1
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184
Se sintetiza el Intermedio 21.1 mediante condensación del Intermedio 19.2 (203.0 mg, 0.48 mmol) y el Intermedio 21.2 (158.5 mg, 0.58 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.2. Material amorfo incoloro; ES-MS: M+H = 613; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.68 min.
Intermedio 21.2
\vskip1.000000\baselineskip
185
Se sintetiza el Intermedio 21.2 mediante brominación del Intermedio 21.3 (2.1 g, 10.0 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 14.2. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 273; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.43 min
Intermedio 21.3
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186
A una mezcla del Intermedio 21.4 (5.18 g, 20.4 mmol), cloruro de trimetilamonio (50 mg) y Et_{3}N (3.4 mL, 24.4 mmol) en DCM (100 mL), se agrega cloruro de p-toluenosulfonilo (4.27 g, 22.4 mmol) a 0ºC. Después de agitación durante 50 min, la mezcla de reacción se complementa con H_{2}O y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida da producto crudo. Luego se trata una solución de este producto crudo en THF (100 mL) con LAH (2.27 g, 59.8) a 0ºC durante 2 h.
Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 21.3 como material amorfo blanco; ESMS: M = 211; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.04 min.
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Intermedio 21.4
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187
A una mezcla del Intermedio 21.5 (5.75 g, 20.4 mmol) y Et_{3}N (3.7 mL, 26.5 mmol) en THF (100 mL), se agrega éster de etilo de ácido cloroformoico (2.5 mL, 26.5 mmol) a 0ºC. Después de agitación durante 20 min, la mezcla de reacción se filtra para remover la sal inorgánica, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Se trata una solución de este producto crudo en MeOH (50 mL) con NaBH_{4} (exceso) a 0ºC durante 20 min. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 21.4 como material amorfo blanco; ES-MS: M+Na = 283; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.92 min.
Intermedio 21.5
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188
Una mezcla del Intermedio 21.6 (9.0 g, 31.9 mmol) y KOH (1.61 g, 28.7 mmol) en THF (100 mL) y MeOH (30 mL) se refluye bajo N_{2} durante 3.5 h. Después de enfriar por debajo de TA, la mezcla de reacción se ajusta a pH levemente ácido al agregar lentamente HCl conc., y la mezcla se extrae con Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 21.5 como material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 269; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.15 min.
Intermedio 21.6
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189
Una mezcla de éster de dimetilo de ácido 5-hidroxi-isoftálico (7.02 g, 33.4 mmol), éster de 3-metoxipropilo de ácido tolueno-4-sulfónico (8.16 g, 33.4 mmol), KI (6.1 g, 36.7 mmol) y K_{2}CO_{3} (5.1 g, 36.7 mmol) en DMF (100 mL) se agita bajo N_{2} a 70ºC durante 5 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 21.6 como sólido blanco; ES-MS: M+H = 283; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.90 min
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Intermedio 22.1
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190
Se sintetiza el Intermedio 22.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (330 mg, 0.49 mmol) y el Intermedio 22.2 (252 mg, 0.98 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 622; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.64 min.
Intermedio 22.2
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191
Una mezcla del Intermedio 22.3 (780 mg, 3.6 mmol), ciclopropilamina (410 mg, 7.2 mmol), AcOH (0.5 mL) y NaBH(OAc)_{3} (1.1 g, 5.4 mmol) en DCM (3 mL) y MeOH (1 mL) se agita bajo N_{2} a 0ºC. Después de agitar a TA durante 1 hora, la mezcla de reacción se apaga con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 22.2 como aceite amarillo; ES-MS: M+H = 202; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.67 min
Intermedio 22.3
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192
A una mezcla de indol-3-carboxaldehído (1.0 g, 6.9 mmol), éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (2.1 g, 9.0 mmol) y KI (1.1 g, 7.0 mmol) en DMF (15 mL), NaH (320 mg, 7.5 mmol) se agrega bajo N_{2} a 0ºC. Después de agitar a 50ºC durante 4 h, la mezcla de reacción se complementa con H_{2}O y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 22.3 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 218, HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.18 min.
\newpage
Intermedio 23.1
193
Se sintetiza el Intermedio 23.1 mediante condensación del Intermedio 23.2 (193 mg, 0.41 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 629; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.57 min.
Intermedio 23.2
194
Se sintetiza el Intermedio 23.2 mediante 1,4-reducción, epimerización e hidrólisis del Intermedio 23.3 (830 mg, 1.71 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.4/4.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 472; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.47 min.
Intermedio 23.3
195
Se sintetiza el Intermedio 23.3 mediante acoplamiento del éster de 1-terc-butilo éster 3-metil de ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (3.89 g, 10 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.4. Aceite incoloro; Rf = 0.30 (AcOEt:n-Hex = 1:4); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1.52 (s, 9H), 2.53 (brs, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 4.27 (brs, 2H),), 5.02 (s, 2H), 6.12 (t, 1H), 6.18 (d, 2H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.22 (brs, 1H), 7.37 (d, 2H).
Intermedio 24.1
196
Se sintetiza el Intermedio 24.1 mediante condensación del Intermedio 24.2 (203.1 mg, 0.43 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 630; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.50 min.
Intermedio 24.2
197
Se sintetiza el Intermedio 24.2 mediante 1,4-reducción, epimerización e hidrólisis del Intermedio 24.3 (1.40 g, 2.89 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.4/4.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 473; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.32 min.
Intermedio 24.3
198
Se sintetiza el Intermedio 24.3 mediante condensación de éster de terc-butil éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico(238 mg, 0.61 mmol) y el Intermedio 24.4 (177 mg, 0.61 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.4. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 485; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.85 min.
Intermedio 24.4
199
Una mezcla del Intermedio 24.5 (1.04 g, 3.2 mmol) y solución de hexano 1.6 M de nBuLi (2.4 mL, 3.85 mmol) en THF (16 mL) se agita bajo N_{2} a -78ºC. Después de agitar a -78ºC durante 1 h, se agrega (iPrO)_{3}B (0.9 mL, 3.85 mmol), y la mezcla de reacción se agita a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se ajusta a pH levemente ácido al agregar lentamente HCl 2N, y la mezcla luego se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 24.4 como material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 290; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.75 min.
Intermedio 24.5
200
Una mezcla de 2,6-dibromopiridina (2.06 g, 8.7 mmol), 3,5-dimetoxibencil alcohol (1.39 g, 8.26 mmol) y NaH (383 mg, 9.57 mmol) en DMF (35 mL) se agita bajo N_{2} a 0ºC durante 2.5 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 24.5 como material amorfo blanco; ESMS: M+H = 326; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.65 min.
Intermedio 25.1
201
Se sintetiza el Intermedio 25.1 mediante condensación del Intermedio 25.2 (332.5 mg, 0.65mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 721; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.30 min.
Intermedio 25.2
\vskip1.000000\baselineskip
202 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 25.2 mediante condensación del Intermedio 24.2 (307.6 mg, 0.65 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 512; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.40 min.
Intermedio 26.1
\vskip1.000000\baselineskip
203 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 26.1 mediante condensación del Intermedio 26.2 (262 mg, 0.55 mmol) y 2,6-dimetoxi-4-piridinametanol (111 mg, 0.66 mmol) (ver por ejemplo Journal of Heterocyclic Chemistry 1974, 11, 251-3.) en forma análoga a la preparación del Intermedio 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 630; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.62 min.
Intermedio 26.2
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204 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 26.2 mediante condensación del Intermedio 26.3 (3.0 g, 9.33 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 479; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.49 min.
\newpage
Intermedio 26.3
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205 
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Se sintetiza el Intermedio 26.3 mediante hidrogenación, epimerización e hidrólisis del Intermedio 26.4 (9.64 g, 28.9 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.3/4.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 322; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.38 min.
Intermedio 26.4
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206 
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Se sintetiza el Intermedio 26.4 mediante condensación de éster de terc-butil éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico(14.1 g, 36.3 mmol) y ácido 3-hidroxifenilborónico (6.0 g, 43.5 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.5. Aceite incoloro; ES-MS: M+H-tBu = 278; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.76 min.
Intermedio 27.1
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207 
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Se sintetiza el Intermedio 27.1 mediante condensación del Intermedio 26.2 (200 mg, 0.42 mmol) y 2,6-dietoxi-4-piridinametanol (130 mg, 0.63 mmol) hecho en forma análoga a un método conocido (ver por ejemplo Journal of Heterocyclic Chemistry 1974, 11, 251-3.) en forma análoga a la preparación del Intermedio 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 658; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.99 min.
\newpage
Intermedio 28.1
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208 
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Se sintetiza el Intermedio 28.1 mediante condensación del Intermedio 26.2 (100 mg, 0.21 mmol) y 2-cloro-6-metoxi-4-piridinametanol (54 mg, 0.31 mmol) (ver por ejemplo Org. Lett. 2000, 2, 3421-3423.) en forma análoga a la preparación del Intermedio 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+ = 634; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.70 min.
Intermedio 29.1
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209 
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Se sintetiza el Intermedio 29.1 mediante condensación del Intermedio 29.2 (180 mg, 0.44 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 569; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.57 min.
Intermedio 29.2
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210 
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Se sintetiza el Intermedio 29.2 mediante 1,4-reducción, epimerización e hidrólisis del Intermedio 29.3 (1.15 mg, 2.71 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.4/4.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 412; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.50 min.
\newpage
Intermedio 29.3
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211 
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Se sintetiza el Intermedio 29.3 mediante condensación de éster de terc-butil éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (1.15 g, 2.89 mmol) y boronato (980 mg, 3.16 mmol) producido a partir del Intermedio 29.4 en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.5. Aceite incoloro; ES-MS: M-87 = 336; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.43 min.
Intermedio 29.4
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212 
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Una mezcla de 3-metoxi-5-fenil-fenol (848 mg, 4.23 mmol) (ver por ejemplo Tetrahedron Lett 1991, 32, 3441-3444), Tf_{2}O (0.76 mL, 4.65 mmol) y DIEA (0.87 mL, 5.08 mmol) en DCM (20 mL) se agita a 0ºC durante 3.5 h. Después de agregar solución de NaHCO_{3} saturada, la mezcla de reacción se extrae con DCM Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 29.4 como material amorfo incoloro; ES-MS: M+H = 333; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.12 min.
Intermedio 30.1
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213 
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Se sintetiza el Intermedio 30.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (104 mg, 0.27 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+ = 539; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.07 min.
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Intermedio 31.1
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214
Se sintetiza el Intermedio 31.1 mediante condensación del Intermedio 26.2 (202 mg, 0.42 mmol) y 2-metoxi-5-piridinametanol (88.0 mg, 0.50 mmol) (ver por ejemplo Tetrahedron. 1992, 48, 1457-1464.) en forma análoga a la preparación del Intermedio 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 600; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.97 min.
Intermedio 32.1
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215
Se sintetiza el Intermedio 32.1 mediante condensación del Intermedio 26.2 (215 mg, 0.45 mmol) y 2-metoxi-4-piridinametanol (94.0 mg, 0.54 mmol) (ver por ejemplo J. Org. Chem. 1989, 54, 5580-5585.) en forma análoga a la preparación del Intermedio 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 600; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.72 min.
Intermedio 33.1
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216
Se sintetiza el Intermedio 33.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (224 mg, 0.59 mmol) y el Intermedio 33.2 (198 mg, 0.77 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 636; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.24 min.
Intermedio 33.2
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217 
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Se sintetiza el Intermedio 33.2 mediante condensación del Intermedio 33.3 (1.00 g, 4.30 mmol) y ciclopropilamina (370 mg, 6.50 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 273; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.77 min.
Intermedio 33.3
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218 
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Una mezcla de Indol-3-carbaldehído (1.00 g, 7.00 mmol), Et_{3}N (3.10 mL, 20.0 mmol) y cloruro de 3-Meihoxipropionilo (1.00 g, 8.00 mmol) en THF (10 mL) y DCM (3 mL) se agita a 0ºC durante 2 h. Después de agregar solución de NaHCO_{3} acuosa, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 33.3 como sólido blanco; ES-MS: M+H = 232; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.51 min.
Intermedio 34.1
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219 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 34.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (144 mg, 0.38 mmol) y el Intermedio 34.2 (110 mg, 0.38 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 650; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.39 min.
\newpage
Intermedio 34.2
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220 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 34.2 mediante condensación del Intermedio 34.3 (820 mg, 3.34 mmol) y ciclopropilamina (387 mg, 6.80 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 246; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.42 min.
Intermedio 34.3
\vskip1.000000\baselineskip
221 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 34.3 mediante condensación de indol-3-carbaldehído (650 mg, 4.5 mmol) y cloruro de 4-Metoxibutanoilo (929 mg, 6.80 mmol) (ver por ejemplo Canadian Journal of Chemistry 1982, 60, 2295-312. o US 4559337.) en forma análoga a la preparación del Intermedio 33.3. Aceite incoloro; Rf = 0.30 (EtOAc:n-Hex = 1:1), ^{1}H RMN(CDCl_{3}), \delta: 2.10-2.18 (2H, m), 3.13 (2 H, t), 3.36 (3H, s), 3.53 (2H, t), 7.39-7.47 (2H, m), 8.12 (1H. t), 8.28 (1H, d), 8.44 (1H, d), 10.13 (1H, s).
Intermedio 35.1
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222 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 35.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) y el Intermedio 35.2 (184 mg, 0.67 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 640; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.43 min.
\newpage
Intermedio 35.2
\vskip1.000000\baselineskip
223 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 35.2 mediante condensación del Intermedio 35.3 (640 mg, 2.70 mmol) y ciclopropilamina (308 mg, 5.40 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 277; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.57 min.
Intermedio 35.3
\vskip1.000000\baselineskip
224 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 35.3 mediante condensación de 5-fluoro-indol-3-carbaldehído (500 mg, 3.10 mmol) y éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (973 mg, 3.90 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 236; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.22 min.
Intermedio 36.1
\vskip1.000000\baselineskip
225 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 36.1 mediante condensación del Intermedio 26.2 (184 mg, 0.38 mmol) y 2-dimetilamino-5-piridinametanol (117 mg, 0.76 mmol) (ver por ejemplo la WO 2003053912.) en forma análoga a la preparación del Intermedio 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 613; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.84 min.
\newpage
Intermedio 37.1
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226 
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Una mezcla del Intermedio 1.2 (244 mg, 0.64 mmol), Intermedio 37.2 (240 mg, 0.96 mmol) y DMT-MM (213 mg, 0.77 mmol) en EtOH (5 mL) se agita bajo N_{2} a 60ºC durante 2 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 37.1 como polvo amarillo; ES-MS: M+H = 614; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.65 min.
Intermedio 37.2
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227 
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Una mezcla del Intermedio 37.3 (630 mg, 2.25 mmol) y 2-hidrato de cloruro de Estaño (II) (1.53 g, 6.8 mmol) en EtOH (10 mL) se agita bajo N_{2} a reflujo durante 3.5 h. Después de agregar solución de KOH 8 N, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 37.2 como aceite amarillo; ES-MS: M+H = 251; HPLC: _{A}t_{Ret} = 1.82 min.
Intermedio 37.3
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228 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 37.3 mediante alquilación de 6-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (388 mg, 2.00 mmol) y cloroacetato de etilo (234 \muL, 2.2 mmol) hecho en forma análoga a un método conocido (ver por ejemplo European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. o EP 432893). Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 281; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.23 min.
\newpage
Intermedio 38.1
229
Se sintetiza el Intermedio 38.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (257 mg, 0.68 mmol) y el Intermedio 38.2 (251 mg, 0.95 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 37.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 600; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.57 min.
Intermedio 38.2
230
Se sintetiza el Intermedio 38.2 mediante reducción del Intermedio 38.3 (266 mg, 1.00 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 37.2. Aceite marrón; ES-MS: M+H = 237; HPLC: _{A}t_{Ret} = 1.78 min.
Intermedio 38.3
231
Se sintetiza el Intermedio 38.3 mediante alquilación de 6-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (582 mg, 3.00 mmol) y éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (1.1 g, 4.50 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.7. Aceite marrón; ES-MS: M+H = 267; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.18 min.
Intermedio 39.1
\vskip1.000000\baselineskip
232
Se sintetiza el Intermedio 39.1 mediante alquilación del Intermedio 38.1 (200 mg, 0.33 mmol) y Etl (35.6 \muL, 0.45 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 628; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.90 min.
Intermedio 40.1
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233 
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Se sintetiza el Intermedio 40.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (136 mg, 0.36 mmol) y el Intermedio 40.2 (118 mg, 0.43 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 636; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.25 min.
Intermedio 40.2
\vskip1.000000\baselineskip
234 
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Se sintetiza el Intermedio 40.2 mediante condensación del Intermedio 40.3 (500 mg, 2.16 mmol) y ciclopropilamina (232 \muL, 3.24 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 273; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.45 min.
Intermedio 40.3
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235 
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Se sintetiza el Intermedio 40.3 mediante condensación de Indol-3-carbaldehído (1.00 g, 6.90 mmol) y bromoacetato de etilo (920 \muL, 8.30 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 37.3. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 232; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.09 min.
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Intermedio 41.1
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236
Se sintetiza el Intermedio 41.1 mediante condensación del Intermedio 41.2 (80 mg, 0.22 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Aceite incoloro; Rf = 0.54 (EtOAc:n-Hex = 2:3), ^{1}H RMN(CDCl_{3}), \delta: 0.65-0.92 (4H, m), 1.50 (9 H, s), 1.93-2.01 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.60-2.67 (1H, m), 2.80-3.07 (2H, m), 3.60-3.69 (1H, m), 3.80 (1H, dt), 4.17-4.51 (3H, m), 4.53-4.89 (1H, m), 6.34 (1H, s), 6.47 (1 H, d), 6.65 (1H, t), 6.36 (1H, s), 7.42-7.47 (3H, m). 7.74-7.80 (2H, m).
Intermedio 41.2
\vskip1.000000\baselineskip
237
Se sintetiza el Intermedio 41.2 mediante 1,4-reducción, epimerización e hidrólisis del Intermedio 41.3 (150 mg, 0.39 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.4/4.3, Material amorfo incoloro; Rf = 0.13 (EtOAc: n-Hex = 2:3), ^{1}H RMN(CDCl_{3}), \delta: 1.49 (9 H, s), 1.74 (1H, dq), 2.08 (1H, dq), 2.87-3.20 (2H, m), 3.48 (1H, dt), 4.09-4.20 (2H, m), 4.25-4.45 (1 H, drs), 6.38 (1H, s), 7.39-7.45 (3H, m). 7.72-7.30 (2H, m).
Intermedio 41.3
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238
Una mezcla del Intermedio 41.4 (300 mg, 1.13 mmol), cloruro de fenilcarboximidoilo (211 mg, 1.36 mmol) y NEt_{3} (0.24 mL, 1.70 mmol) en diclorometano (15 mL) se agitan bajo N_{2} a TA durante 10 horas. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}), se concentran bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice da el Intermedio 41.3 como sólido amarillo; ES-MS: M+H = 385; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.67 minutos.
Intermedio 41.4
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239 
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Una mezcla del Intermedio 41.5 (400 mg, 1.19 mmol) y CsF (432 mg, 2.84 mmol) en MeOH (10 mL) y H_{2}O (2 mL) se agitan bajo N_{2} a TA durante 10 horas. Después de evaporar, el residuo se agrega H_{2}O y DCM. La mezcla se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}), se concentran bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice da el Intermedio 41.4 como sólido blanco; ES-MS: M+H-tBu = 210; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.00 minutos.
Intermedio 41.5
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240 
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Una mezcla de éster de 1-terc-butil éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (600 mg, 1.54 mmol), (Trimetilsilil)acetileno (0.66 mL, 4.62 mmol), CuI (30.0 mg, 0.15 mmol), NEt_{3} (1.08 mL, 7.72 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (54.0 mg, 0.08 mmol) en DMF (10 mL) se agitan bajo N_{2} a 60ºC durante 2.5 horas. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}), se concentran bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice da el Intermedio 41.5 como material amorfo blanco; Rf = 0.65 (EtOAc:n-Hex = 1:4), ^{1}H RMN(CDCl_{3}), \delta:0.22 (9 H, s), 1.03 (9H, s), 1.96-2.01 (2H, m), 3.02 (2H, t), 3.34 (3H, s), 3.78 (2H, brs).
Intermedio 42.1
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241 
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Se sintetiza el Intermedio 42.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (206 mg, 0.29 mmol) y ácido 4-Hidroxibencenoborónico (60.0 mg, 0.44 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 638; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.67 min.
Intermedio 42.2
242
Se sintetiza el Intermedio 42.2 mediante condensación del Intermedio 42.3 (164 mg, 0.29 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 29.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 694; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.34 min.
Intermedio 42.3
243
Se sintetiza el Intermedio 42.3 mediante condensación del Intermedio 26.3 (508 mg, 1.58 mmol) y el Intermedio 22.2 (490 mg, 1.90 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 562; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.35 min.
Intermedio 43.1
244
Se sintetiza el Intermedio 43.1 mediante condensación del Intermedio 23.2 (64.5 mg, 0.14 mmol) y el Intermedio 22.2 (42.4 mg, 0.16 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ESMS: M+H = 712; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.34 min.
Intermedio 44.1
\vskip1.000000\baselineskip
245 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 44.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) y el Intermedio 44.2 (184 mg, 0.67 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 640; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.47 min.
Intermedio 44.2
\vskip1.000000\baselineskip
246 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 44.2 mediante condensación del Intermedio 44.3 (1.20 g, 5.10 mmol) y ciclopropilamina (581 mg, 10.2 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo; ES-MS: M-H = 275; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.57 min.
Intermedio 44.3
\vskip1.000000\baselineskip
247 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 44.3 mediante condensación de 6-fluoro-indol-3-carbaldehído (1.00 g, 7.40 mmol) y éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (2.30 g, 9.60 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 236; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.27 min.
\newpage
Intermedio 45.1
248
A una solución del Intermedio 45.2 (207 mg, 0.35 mmol) y piridina (118 mg, 1.5 mmol) en DCM (3 mL) se agrega anhídrido acético (102 mg, 1.00 mmol) bajo N_{2}. Después de agitar a TA durante 2 h, la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de H_{2}O helada. La mezcla resultante se extrae con DCM, y los extractos orgánicos se lavan con solución salina. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) se filtra, y se concentra en vacío. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar el Intermedio 45.1 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 635; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.54 min.
Intermedio 45.2
249
A una solución del Intermedio 45.3 (275 mg, 0.38 mmol) en EtOH (5 mL) se agrega hidrato de hidrazina (95 mg, 1.90 mmol) bajo N_{2}. Después de agitar a 60ºC durante 1 h, la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de H_{2}O helada. La mezcla resultante se extrae con EtOAc, y los extractos orgánicos se lavan con solución salina. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar el Intermedio 45.2 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 593; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.90 min.
Intermedio 45.3
\vskip1.000000\baselineskip
250
Se sintetiza el Intermedio 45.3 mediante condensación del Intermedio 1.2 (457 mg, 1.20 mmol) y el Intermedio 45.4 (540 mg, 1.50 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 723; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.37 min.
Intermedio 45.4
\vskip1.000000\baselineskip
251 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 45.4 mediante condensación del Intermedio 45.5 (0.80 g, 2.50 mmol) y ciclopropilamina (716 mg, 12.5 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 360; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.75 min.
Intermedio 45.5
\vskip1.000000\baselineskip
252 
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A una solución del Intermedio 45.6 (1.70 g, 6.70 mmol) en DMF (5 mL) se agrega ftalimida de potasio (1.40 g, 7.40 mmol) bajo N_{2} a 0ºC. Después de agitar a 60ºC durante 16 h, la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de H_{2}O helada. La mezcla resultante se extrae con EtOAc, y los extractos orgánicos se lavan con solución salina. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar el Intermedio 45.5 como sólido blanco; ES-MS: M+H = 319; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.32 min.
Intermedio 45.6
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253 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 45.6 mediante condensación de Indol-3-carbaldehído (2.00 g, 13.8 mmol) y 1,2-Dibromoetano (12.9 g, 69.0 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite rojo; ES-MS: M+ = 252; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.22 min.
Intermedio 46.1
254
Se sintetiza el Intermedio 46.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) y el Intermedio 46.2 (184 mg, 0.67 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 640; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.57 min.
Intermedio 46.2
255
Se sintetiza el Intermedio 46.2 mediante condensación del Intermedio 46.3 (1.50 g, 6.40 mmol) y ciclopropilamina (730 mg, 12.8 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 277; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.57 min.
Intermedio 46.3
256
Se sintetiza el Intermedio 46.3 mediante condensación del Intermedio 46.4 (1.20 g, 7.4 mmol) y éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (2.30 g, 9.60 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 236; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.17 min.
Intermedio 46.4
257
A una solución de 4-fluoro-indol (1.00 g, 7.40 mmol) en DMF (3 mL) se agrega POCl3 (1.0 mL, 11.0 mmol) bajo N_{2} a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de H_{2}O helada y se neutraliza por solución de NaOH 1N. La mezcla resultante se extrae con EtOAc, y los extractos orgánicos se lavan con solución salina. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar el Intermedio 46.4 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 164; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.57 min.
Intermedio 47.1
258
Se sintetiza el Intermedio 47.1 mediante condensación del Intermedio 29.2 (177 mg, 0.43 mmol) y el Intermedio 22.2 (222 mg, 0.86 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 652; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.37 min.
Intermedio 48.1
259
Se sintetiza el Intermedio 48.1 mediante condensación del Intermedio 48.2 (105 mg, 0.26 mmol) y el Intermedio 22.2 (123 mg, 0.47 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 638; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.02 min.
Intermedio 48.2
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260
Se sintetiza el Intermedio 48.2 mediante hidrólisis del Intermedio 48.3 (197 mg, 0.48 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.2. Material amorfo blanco ES-MS: M+H-tBu = 342; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.80 min.
Intermedio 48.3
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261 
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Se sintetiza el Intermedio 48.3 mediante desprotección y protección del Intermedio 48.4 (203 mg, 0.45 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 3.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M-'Bu = 356; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.25 min.
Intermedio 48.4
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262 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 48.4 mediante 1,4-reducción, epimerización e hidrólisis del Intermedio 48.5 (412 mg, 0.90 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H-'Bu = 400; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.07 min.
Intermedio 48.5
\vskip1.000000\baselineskip
263 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 48.5 mediante condensación de éster de 1-terc-butil éster 3-metilo de ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (1.62 g, 4.2 mmol) y el Intermedio 48.6 (1.69 g, 5.0 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.5. Aceite incoloro; ^{1}H RMN(CDCl_{3}) \delta 1.51(s, 9H), 2.55(br s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.62(t, 2H), 4.26(br s, 2H), 5.21(s, 2H), 6.82(m, 1H), 7.02(m, 1H), 7.19-7.20(m, 1H), 7.32-7.36(m, 1 H), 7.42(t, 2H), 7.55-7.57(m, 2H). Rf = 0.16 (EtOAc:n-Hex = 1:5).
Intermedio 48.6
\vskip1.000000\baselineskip
264 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 5-fenilresorcinol (3.57 g, 19.1 mmol) (ver por ejemplo Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1978), (3), 118), MOMCl (1.22 mL, 21.1 mmol) y DIEA (3.61 mL, 21.1 mmol) en DCM (100 mL) se agita a 0ºC durante 30 min. Después de agregar solución de NaHCO_{3} acuosa, la mezcla de reacción se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan éter mono-MOM como un aceite amarillo. Una mezcla del mono-éter (1.73 g, 7.5 mmol), Tf_{2}O (1.35 mL, 8.25 mmol) y DIEA (1.67 mL, 9.75 mmol) en DCM (30 mL) se agita a 0ºC durante 30 min. Después de agregar solución de NaHCO_{3} acuosa, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida da monotriflato crudo como un aceite amarillo. Se utiliza este producto crudo sin purificación. Una mezcla de este crudo, bis(pinacolato)diboro (2.87 g, 11.3 mmol), KOAc (2.94 g, 30 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (866 mg, 0.75 mmol) en DMF (30 mL) se agita bajo N_{2} a 110ºC. Después de agitación durante 8 h, la mezcla de reacción se apaga al agregar lentamente H_{2}O, y la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 48.6 como aceite amarillo; ES-MS: M+H = 341; HPLC: tRet = 4.09 min.
Intermedio 49.1
\vskip1.000000\baselineskip
265 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 49.1 mediante condensación del Intermedio 48.2 (72.0 mg, 0.18 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 555; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.77 min.
Intermedio 50.1
\vskip1.000000\baselineskip
266 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 50.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (100 mg, 0.26 mmol) y el Intermedio 50.2 (78.0 mg, 0.31 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 613; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.57 min.
Intermedio 50.2
\vskip1.000000\baselineskip
267 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 50.3 (500 mg, 2.55 mmol) en DCM (10 mL) y EtOAc (5 mL) se agrega PDC (1.90 g, 5.10 mmol). Después se agita a TA durante 8 h, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se filtra a través de almohadilla de gel de sílice. La mezcla resultante se extrae con EtOAc, y los extractos orgánicos se lavan con solución salina. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. Después de la concentración, se utiliza el aldehído crudo sin purificación.
Se sintetiza el Intermedio 50.2 mediante condensación del aldehído crudo en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 250; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.43 min.
Intermedio 50.3
\vskip1.000000\baselineskip
268 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 50.3 mediante reducción del Intermedio 50.4 (2.20 g, 7.40 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.7. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 211; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.90 min.
Intermedio 50.4
\vskip1.000000\baselineskip
269 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 50.4 mediante alquilación de ácido 2-hidroxifenil acético (2.00 g, 13.0 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 297; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.63 min.
\newpage
Intermedio 51.1
270
Se sintetiza el Intermedio 51.1 mediante condensación del Intermedio 26.2 (100 mg, 0.21 mmol) y 2-dimetilamino-4-piridinametanol (38 mg, 0.25 mmol) (ver por ejemplo la W09722596.) en forma análoga a la preparación del Intermedio 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 613; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.84 min.
Intermedio 52.1
271
Se sintetiza el Intermedio 52.1 mediante condensación del Intermedio 13.3 (188 mg, 0.40 mmol) y el Intermedio 22.2 (155 mg, 0.60 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 712; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.45 min.
Intermedio 53.1
272
Se sintetiza el Intermedio 53.1 mediante condensación de éster de 4-fenil-,1-(1,1-dimetiletil) de ácido 1,3-Piperidinadicarboxílico, (267 mg, 0.87 mmol) que se hace mediante un método conocido (ver por ejemplo Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13(24), 4431-4435) y el Intermedio 22.2 (271 mg, 1.05 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 546; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.99 min.
Intermedio 54.1
\vskip1.000000\baselineskip
273
Se sintetiza el Intermedio 54.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (230 mg, 0.33 mmol) y ácido 4-Fluorobencenoborónico (93 mg, 0.66 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 640; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.45 min.
Intermedio 55.1
\vskip1.000000\baselineskip
274
Se sintetiza el Intermedio 55.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (233 mg, 0.34 mmol) y ácido 3-Fluorobencenoborónico (94 mg, 0.67 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 640; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.47 min.
Intermedio 56.1
\vskip1.000000\baselineskip
275
Se sintetiza el Intermedio 56.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (255 mg, 0.37 mmol) y ácido 2-Fluorobencenoborónico (103 mg, 0.74 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 640; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.45 min.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermedio 57.1
276
Se sintetiza el Intermedio 57.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (224 mg, 0.59 mmol) y el Intermedio 57.2 (211 mg, 0.78 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 640; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.60 min.
Intermedio 57.2
277
Se sintetiza el Intermedio 57.2 mediante condensación del Intermedio 57.3 (900 mg, 3.80 mmol) y ciclopropilamina (433 mg, 7.60 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo; ES-MS: M-H = 275; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.67 min.
Intermedio 57.3
278
Se sintetiza el Intermedio 57.3 mediante condensación del Intermedio 57.4 (1.2 g, 7.40 mmol) y éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (2.30 g, 9.60 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 236; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.37 min.
Intermedio 57.4
279
Se sintetiza el Intermedio 57.4 mediante formilación de 7-Fluoroindol (1.00 g, 7.40 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 46.4. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 164; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.62 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio 58.1
280
Se sintetiza el Intermedio 58.1 mediante acoplamiento del Intermedio 58.2 (204 mg, 0.29 mmol) y ácido 4-Hidroxibencenoborónico (60.0 mg, 0.44 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 645; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.53 min.
Intermedio 58.2
281
Se sintetiza el Intermedio 58.2 mediante condensación del Intermedio 58.3 (480 mg, 0.84 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 29.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 701; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.15 min.
Intermedio 58.3
282
Se sintetiza el Intermedio 58.3 mediante condensación del Intermedio 26.3 (521 mg, 1.62 mmol) y el Intermedio 58.4 (559 mg, 2.11 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 569; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.20 min.
\newpage
Intermedio 58.4
\vskip1.000000\baselineskip
283 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 58.4 mediante condensación del Intermedio 58.5 (2.50 g, 11.1 mmol) y ciclopropilamina (855 mg, 15.0 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 266; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.48 min.
Intermedio 58.5
\vskip1.000000\baselineskip
284 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 58.5 mediante oxidación del Intermedio 14.3 (4.20 g, 18.6 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.6. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 225; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.59 min.
Intermedio 59.1
\vskip1.000000\baselineskip
285 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto del intermedio 59.2 (15 mg, 0.03 mmol), p-anisidina (5 mg, 0.04 mmol), DMT-MM (13 mg, 0.045 mmol) y Et_{3}N (0.006 mL, 0.045 mmol) en THF (2 mL) se agitan bajo N_{2} a 70ºC durante 1 horas. Después de agrega H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}), se concentran bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice da el Intermedio 59.1 como material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 612; HPLC: tRet = 4.75 minutos.
\newpage
Intermedio 59.2
\vskip1.000000\baselineskip
286
Una mezcla del Intermedio 59.3 (88 mg, 0.14 mmol), KOAc (57 mg, 0.56 mmol), acetato de paladio (3 mg, 0.01 mmol), y dppf (16 mg, 0.03 mmol) en DMSO se agita bajo un balón de CO a 65ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se diluye con solución salina, se extrae con EtOAc, se lava con solución salina, se seca (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 59.2 como material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 507; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.22 min.
Intermedio 59.3
\vskip1.000000\baselineskip
287
Se sintetiza el Intermedio 59.3 mediante condensación del Intermedio 26.2 (350 mg, 0.73 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 29.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 611; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.36 min.
Intermedio 60.1
\vskip1.000000\baselineskip
288
Se sintetiza el Intermedio 60.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (100 mg, 0.26 mmol) y el Intermedio 60.2 (87 mg, 0.32 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 641; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.82 min.
\newpage
Intermedio 60.2
289
Se sintetiza el Intermedio 60.2 mediante condensación del Intermedio 60.3 (450 mg, 1.90 mmol) y ciclopropilamina (197 \muL, 2.85 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo; ES-MS: M-H = 278; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.72 min.
Intermedio 60.3
290
A una solución del Intermedio 60.4 (500 mg, 2.14 mmol) en DCM (20 mL) se agrega DIBAL (2.93 mL, 0.95 M, 2.79 mmol) bajo N_{2} a -78ºC. Después se agita a -78ºC durante 2 h, la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de KHSO_{4} acuoso. La mezcla resultante se extrae con Et_{2}O, y los extractos orgánicos se lavan con solución salina. La capa orgánica se seca (MgS04), se filtra, y se concentra en vacío. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar el Intermedio 60.3 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 237; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.85 min.
Intermedio 60.4
291
Se sintetiza el Intermedio 60.4 mediante alquilación del Intermedio 60.5 (1.00 g, 5.43 mmol), Isobutironitrilo (2.2 \muL, 25.0 mmol) hecho en forma análoga a un método conocido (ver por ejemplo Journal of the American Chemical Society 2000, 122, 712-713.). Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 234; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.79 min.
Intermedio 60.5
\vskip1.000000\baselineskip
292
A una mezcla de 2-Fluorofenol (2.00 g, 17.8 mmol), éster de 3-metoxipropilo de ácido tolueno-4-sulfónico (4.34 g,
17.8 mmol) y KI (1.50 g, 10.0 mmol) en DMF (40 mL) se agrega NaH (854 mg, 21.3 mmol). Después se agita a 90ºC durante 3 h, la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de H_{2}O acuosa. La mezcla resultante se extrae con Et_{2}O, y los extractos orgánicos se lavan con solución salina. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar el Intermedio 60.5 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 185; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.59 min.
Intermedio 61.1
\vskip1.000000\baselineskip
293
Se sintetiza el Intermedio 61.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (100 mg, 0.26 mmol) y el Intermedio 61.2 (90 mg, 0.31 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 650; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.42 min.
Intermedio 61.2
\vskip1.000000\baselineskip
294
Se sintetiza el Intermedio 61.2 mediante condensación del Intermedio 61.3 (300 mg, 1.22 mmol) y ciclopropilamina (102 \muL, 1.47 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo; ES-MS: M-H = 285; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.72 min.
Intermedio 61.3
\vskip1.000000\baselineskip
295
Se sintetiza el Intermedio 61.3 mediante condensación de Indol-3-carbaldehído (1.00 g, 6.90 mmol) y bromoacetato de iso-propilo (1.00 mL, 8.30 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 37.3. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 246; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.37 min.
Intermedio 62.1
\vskip1.000000\baselineskip
296 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 62.1 mediante condensación del Intermedio 26.2 (150 mg, 0.31 mmol) y Tetrahidropiran-4-ol (48 mg, 0.47 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 563; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.99 min.
Intermedio 63.1
\vskip1.000000\baselineskip
297 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 63.1 mediante condensación del Intermedio 26.2 (149 mg, 0.31 mmol) y 2-Metoxietanol (49 \muL, 0.62 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 537; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.87 min.
Intermedio 64.1
\vskip1.000000\baselineskip
298 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 64.1 mediante condensación del Intermedio 64.2 (190 mg, 0.42 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 612; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.84 min.
\newpage
Intermedio 64.2
\vskip1.000000\baselineskip
299 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 64.2 mediante hidrólisis del Intermedio 64.3 (220 mg, 0.50 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 455; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.79 min.
Intermedio 64.3
\vskip1.000000\baselineskip
300 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 64.4 (300 mg, 0.90 mmol), Et_{3}N(251 \muL, 1.76 mmol) y cloruro de 4-Metoxibenzoilo (230 mg, 1.35 mmol) en DCM (3 mL) se agita a TA durante 1.5 h. Después de agregar solución de NaHCO_{3} acuosa, la mezcla de reacción se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 64.3 como material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 469; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.20 min.
Intermedio 64.4
\vskip1.000000\baselineskip
301 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 64.4 mediante 1,4-reducción, reducción y epimerización del Intermedio 64.5 (4.45 g, 12.3 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 335; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.77 min.
\newpage
Intermedio 64.5
\vskip1.000000\baselineskip
302 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 64.5 mediante condensación de éster de terc-butil éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (5.0 g, 12.8 mmol) y ácido 3-Nitrofenilborónico (2.79 g, 16.7 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.5. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 363; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.22 min.
Intermedio 65.1
\vskip1.000000\baselineskip
303 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 65.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (334 mg, 0.88 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 568; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.95 min.
Intermedio 66.1
\vskip1.000000\baselineskip
304 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 66.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (224 mg, 0.59 mmol) y el Intermedio 66.2 (226 mg, 0.78 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 654; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.34 min.
\newpage
Intermedio 66.2
\vskip1.000000\baselineskip
305 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 66.2 mediante condensación del Intermedio 66.3 (810 mg, 3.30 mmol) y ciclopropilamina (225 mg, 4.00 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5. Sólido blanco; ES-MS: M-H = 291; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.59 min.
Intermedio 66.3
\vskip1.000000\baselineskip
306 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 66.3 mediante condensación de 5-Fluoro-indol-3-carbaldehído (1.00 g, 6.10 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 33.3. Sólido blanco; ES-MS: M-H = 250; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.45 min.
Intermedio 67.1
\vskip1.000000\baselineskip
307 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 67.1 mediante condensación del Intermedio 26.2 (169 mg, 0.35 mmol) y 2-Fenoxietanol (88 \muL, 0.70 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 599; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.49 min.
\newpage
Intermedio 68.1
\vskip1.000000\baselineskip
308 
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Se sintetiza el Intermedio 68.1 mediante condensación del Intermedio 26.2 (171 mg, 0.36 mmol) y (2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il) metanol (119 mg, 0.72 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 627; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.53 min.
Intermedio 69.1
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309 
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Se sintetiza el Intermedio 69.1 mediante condensación del Intermedio 69.2 (71 mg, 0.19 mmol) y el Intermedio 46.2 (58 mg, 0.21 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 631; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.36 min.
Intermedio 69.2
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310 
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A una solución del Intermedio 69.3 (424 mg, 1.1 mmol) en THF (1 mL) y MeOH (2 mL) se agrega NAOH acuoso (1.5 mL, 5N, 7.5 mmol). Después se agita a 70ºC durante 1.5 h, la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de KHSO_{4} acuoso. La mezcla resultante se extrae con Et_{2}O/EtOAc, y los extractos orgánicos se lavan con solución salina. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar el Intermedio 69.2 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 373; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.01 min.
Intermedio 69.3
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311 
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A una solución del Intermedio 69.4 (592 mg, 1.54 mmol) en MeOH (5 mL), se agrega Mg (280 mg, 11.5 mmol) a 0ºC bajo N_{2}. Después de agitar a 0ºC a TA durante 12 h, la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de KHSO_{4} acuoso. La mezcla resultante se extrae con EtOAc, y los extractos orgánicos se lavan con agua y solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. Una solución del residuo en MeOH (2.5 mL) se agrega a una solución agitada de NaOMe (de 80 mg de Na) en MeOH (1.5 mL). Después de calentar a 70ºC durante 4 h, se agrega una solución de NaOMe (de 90 mg de Na) en MeOH (1 mL). Después de 2 h a 70ºC, la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de KHSO_{4} acuoso. La mezcla resultante se extrae con Et_{2}O, y los extractos orgánicos se lavan con agua y solución salina. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. El residuo se trata con TMSCHN_{2} (1 mL, 0.6 mol/L en n-hexano, 0.6 mmol) en tolueno/MeOH (4:1, 2 mL) a TA durante 30 min. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar el Intermedio 69.3 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 387; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.41 min.
Intermedio 69.4
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312 
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A una solución agitada de 4-feniloxazol (345 mg, 2.38 mmol) (ver Tetrahedron Lett. 1972, 2369.) en THF (10 mL) a -78ºC se agrega n-BuLi (1.63 mL, 1.60 mol/L en n-hexano, 2.61 mmol). Después de 30 min, se agrega ZnCl_{2} (7.1 mL, 1.0 mol/L en Et_{2}O, 7.1 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 0ºC durante 1 h, después de tal peryodo se agrega una solución de éster de 1-terc-butilo éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (925 mg, 2.38 mmol) (ver por ejemplo WO 2004/002957 o US 2003/216441) en THF (2 mL + 1 mL de enjuague) por vía de cánula. Se agrega el catalizador de paladio, Pd(PPh_{3})_{4} (302 mg, 0.26 mmol) y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción final se diluye con EtOAc y se lava con agua, KHSO_{4} acuoso, y solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar el Intermedio 69.4 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 385; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.54 min.
\newpage
Intermedio 70.1
313
Se sintetiza el Intermedio 70.1 mediante alquilación del Intermedio 70.2 (200 mg, 0.35 mmol) y Etl (41.6 \muL, 0.53 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 614; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.35 min.
Intermedio 70.2
314
Se sintetiza el Intermedio 70.2 mediante condensación del Intermedio 1.2 (237 mg, 0.62 mmol) y el Intermedio 70.3 (143 mg, 0.62 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 37.1. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 586; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.78 min.
Intermedio 70.3
315
Se sintetiza el Intermedio 70.3 mediante reducción del Intermedio 70.4 (190 mg, 0.75 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 37.2. Aceite marrón; ES-MS: M+H = 223; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.05 min.
Intermedio 70.4
316 
\newpage
Una mezcla del Intermedio 38.3 (712 mg, 2.60 mmol) y complejo de dimetilsulfuro BH_{3} (493 \muL, 5.2 mmol) en THF (10 mL) se agita a reflujo durante 2 h. Después de agregar solución de NaHCO_{3} acuosa, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 70.4 como aceite naranja; ES-MS: M+H = 253; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.79 min.
Intermedio 71.1
317
Se sintetiza el Intermedio 71.1 mediante condensación del Intermedio 41.2 (100 mg, 0.27 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Aceite incoloro; Rf = 0.36 (EtOAc:n-Hex = 1:1), ^{1}H RMN(CDCl_{3}), \delta: 0.65-0.99 (4H, m), 1.50 (9 H, s), 1.45-1.63 (1H, m), 1.69-1.98 (3H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.40-2.49 (1H, m), 2.78-2.97 (2H, m), 3.03-3.17 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.52-3.69 (2H, m), 3.86-3.97 (2H, m), 4.17-4.41 (3H, m), 4.53-4.99 (1H, m), 6.06 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.98-7.51 (7H, m). 7.59-7.68 (2H, m).
Intermedio 72.1
318
Se sintetiza el Intermedio 72.1 mediante condensación del Intermedio 72.2 (179 mg, 0.38 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 712; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.43 min.
Intermedio 72.2
319
Se sintetiza el Intermedio 72.2 mediante 1,4-reducción, epimerización e hidrólisis del Intermedio 72.3 (3.80 g, 7.81 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.3. Aceite incoloro; ES-MS: M-tBu = 416; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.32 min.
\newpage
Intermedio 72.3
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320 
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Se sintetiza el Intermedio 72.3 mediante condensación de éster de terc-butil éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (5.59 g, 14.3 mmol) y el Intermedio 72.4 (4.97 g, 17.2 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.5. Aceite incoloro; Rf = 0.18 (EtOAc:n-Hex = 1:4),^{1}H RMN(CDCl_{3}), \delta: 1.49 (9H, s), 2.45-2.55 (2 H, m), 3.46 (3H, s), 3.50-3.62 (2H, m), 3.78 (6H, s), 4.20-4.30 (2H, m), 5.00 (2H, s), 6.37-6.38 (1 H, m), 6.50 (2H, bs), 6.89-7.00 (3H, m), 7.20-7.24 (1 H, m).
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Intermedio 72.4
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321 
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Se sintetiza el Intermedio 72.4 mediante transformación a ácido borónico de 5-[(2-Bromofenoxi)metil]-1,3-dimetoxibenceno (5.56 g, 17.2 mmol) (ver por ejemplo WO 9806691.) en forma análoga a la preparación del Intermedio 24.4. Sólido naranja; Rf = 0.10 (solo EtOAc), ^{1}H RMN(CDCl_{3}), \delta: 3.79 (6H, s), 5.00 (2H, s), 6.40-6.45 (1H, m), 6.55-6.62 (2H, m), 6.95-7.10 (3H, m), 7.28-7.32 (1 H, m).
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Intermedio 73.1
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322 
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Se sintetiza el Intermedio 73.1 mediante condensación del Intermedio 72.2 (213 mg, 0.45 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 629; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.52 min.
\newpage
Intermedio 74.1
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323 
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Se sintetiza el Intermedio 74.1 mediante acilación del Intermedio 45.2 (166 mg, 0.28 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 45.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 671; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.92 min.
Ejemplo 75 
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324 
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se trata el Intermedio 75.1 (144 mg, 0.27 mmol) con HCl 4 N en dioxano (2 mL). Después de agitación durante 0.5 h, la mezcla resultante se concentra para dar el Ejemplo 75 como amorfo blanco; ES-MS: M+H = 439; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.70 minutos. El Ejemplo 75 muestra la misma actividad inhibidora a un enantiómero del Ejemplo 8 que se separa mediante técnica de columna quiral en los varios sistemas de ensayo como se describió anteriormente.
Intermedio 75.1
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325 
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A una solución del Intermedio 75.2 (165 mg, 0.39 mmol) y bromuro de 2,3-dimetilbencilo (117 mg, 0.59 mmol) en THF (1.5 mL) se agrega NaHMDS (1.0 M en THF, 0.59 mL, 0.59 mmol) a 0ºC. Después de agitar a TA durante 2 h, se agrega H_{2}O. La mezcla se extrae con Et_{2}O, se lava con solución salina y se seca sobre MgSO_{4}. La capa orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar el Intermedio 75.1 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 539; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.72 minutos.
Intermedio 75.2
326
A una solución del Intermedio 75.3 (357 mg, 0.53 mmol) y ciclopropilamina (0.073 mL, 1.05 mmol) en DMF (2 mL) se agregan EDC (203 mg, 1.05 mmol) y HOAt (93 mg, 0.69 mmol). Después de agitar a TA durante 3 h, la mezcla resultante se diluye con Et_{2}O, se lava con H_{2}O y solución salina, y se seca sobre MgSO_{4}. La capa orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar el Intermedio 75.2 como material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 421; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.32 minutos.
Intermedio 75.3
327
Se disuelven el Intermedio 1.2 (5.54 g, 14.5 mmol) y cinconidina (4.06 g, 13.8 mmol) en MeOH (50 mL). Después de agitar a 50ºC durante 1.5 h, la mezcla resultante se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en Et_{2}O (250 mL) y se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 18 h. Los cristales blancos resultantes se recolectan por filtración, se lava con Et_{2}O. 3 o 4 recristalizaciones con el mismo procedimien para dar sal pura diastereomérica del Intermedio 75.3 como sólido blanco (94% ee); ES-MS: M+H = 382; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.28 minutos.
Se determina el exceso enantiomérico mediante columna de HPLC quiral, y se confirma una configuración absoluta mediante análisis estructural de rayos X.
Intermedio 76.1
328
A una solución del Intermedio 76.2 (168 mg, 0.27 mmol) en THF (3 mL) se agrega solución 1 M de NHMDS en THF (410 \muL, 0.41 mmol) bajo N_{2} a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 0.5 h, se agrega Eli (33 \muL, 0.41 mmol) y se agita a 60ºC durante 21 h. se agrega H_{2}O a la mezcla de reacción y la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 76.1 como polvo blanco; ES-MS: M+H = 642; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.14 min.
Intermedio 76.2
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329 
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A una solución del Intermedio 76.3 (220 mg, 0.88 mmol) y el Intermedio 1.2 (300 mg, 0.80 mmol) en DMF (1 mL), se agregan EDCl-HCl (184 mg, 0.96 mmol) y HOAt (131 mg, 0.96 mmol) bajo N_{2}. Después de agitar a 0ºC y TA durante 6 h, la mezcla de reacción se apaga con H_{2}O y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida da el intermedio 76.2 como polvo blanco; ES-MS: M+H = 614; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.85 min.
Intermedio 76.3
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330 
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A una solución del Intermedio 76.4 (480 mg, 1.70 mmol) en EtOH (5 mL), se agregan Fe (475 mg, 8.5 mmol) y solución de HCl 5 N (3 mL, 15 mmol) a TA bajo N_{2}. Después de refluir durante 7 h, la mezcla de reacción se neutraliza mediante solución NaOH 5 N, y se filtra a través de almohadilla de Celita. La mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 76.3 como aceite amarillo; ES-MS: M+H = 251; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.20 min
Intermedio 76.4
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331 
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Se sintetiza el Intermedio 76.4 mediante alquilación de 6-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (582 mg, 3.00 mmol) y éster de 4-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (1.16 g, 4.50 mmol) en forma análoga a un método conocido (ver por ejemplo European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. o EP 432893). Sólido amarillo; ES-MS: M+H = 281; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.47 min.
\newpage
Intermedio 77.1
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332
A una solución del Intermedio 26.2 y el Intermedio 77.2 en THF se agregan DEAD y PPh_{3} a temperatura ambiente. Después de agitación durante 3 h, la mezcla resultante se concentra y se purifica mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 77.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+H = 644; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.91 min.
Intermedio 77.2
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333
A una solución de ácido 2-(2-Hidroxietoxi)-4-piridinacarboxílico (1.7 g, 8.62 mmol) en THF (40 mL) se agregan Et_{3}N (0.99 mL, 10.34 mmol) y cloroformato de etilo (1.44 \muL, 10.34 mmol). Después de agitación durante 0.5 h, el precipitado resultante se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en EtOH (20 mL) y luego se agrega NaBH_{4} (424 mg, 11.2 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitación durante 2 h, la reacción se apaga con H_{2}O y HCl acuoso 1 N. La mezcla resultante se diluye y se extrae con AcOEt, se lava con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}), y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da el Intermedio 77.2; M+H = 184; HPLC: _{A}t_{Ret} = 1.72 min.
Intermedio 78.1
Intermedio 79.1
Ellos (los isómeros quirales) tienen la misma estructura como el Ejemplo 47.
El 78 puede ser un eutómero y el 79 puede ser un distómero, de acuerdo con el resultado del ensayo de enzima. (no confirmado por rayos X)
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334 
\newpage
Intermedio 80.1
335
A una solución del Intermedio 80.2 (140 mg, 0.20 mmol) en EtOH (4 mL) se agrega NAOH acuoso 6N (2 mL) y se agita a 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se acidifica con solución de KHSO4 1 N y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentra. La cromatografía flash en gel de sílice da el Intermedio 80.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+H = 696; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.67 min.
Intermedio 80.2
336
A una solución del Intermedio 42.1 (201 mg, 0.32 mmol) y yodoacetato de etilo (0.075 mL, 0.63 mmol) en DMF se agrega K_{2}CO_{3} (87 mg, 0.63 mmol) y se agita a 75ºC durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt y se lava con H_{2}O y solución salina. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se concentra y se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar el Intermedio 80.2 como amorfo blanco; ES-MS: M+H = 724; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.85 min.
Intermedio 81.1
337 
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Se sintetiza el Intermedio 81.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (405 mg, 0.58 mmol) y ácido 4-cianofenilborónico (129 mg, 0.88 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 647; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.32 min.
Intermedio 82.1
338
A una solución del Intermedio 75.3 (196 mg, 0.51 mmol) en DCM (3 mL), se agrega 1-cloro-N,N-2-trimetilpropanoamina (102 \muL, 0.77 mmol) bajo N_{2} a TA. Después de agitar a TA durante 1 h, la solución se concentra bajo presión reducida para dar cloruro de ácido. A una solución de cloruro de ácido en DCM (3 mL) se agregan Et_{3}N (170 \muL, 1.2 mmol) y el Intermedio 82.2 (169 mg, 0.56 mmol) bajo N_{2} a 0ºC. Después de agitar a TA durante la noche, se agrega solución de NaHCO_{3} acuosa. La mezcla se extrae con DCM y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. La capa orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar el Intermedio 82.1. ES-MS: M+H = 628; HPLC:: _{A}t_{Ret} = 5.09 min.
Intermedio 82.2
339
Se trata el Intermedio 82.3 (1.08 g, 2.96 mmol) con solución de HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 mL) a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para dar el Intermedio 82.2. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 265; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.05 min.
Intermedio 82.3
340
A una solución del Intermedio 82.4 (1.59 g, 4.72 mmol) en THF (20 mL), se agrega NaH (208 mg, 5.19 mmol) bajo N_{2} a 0ºC. Después de agitar a 50ºC durante 0.5 h, se agrega Etl (411 \muL, 5.19 mmol) a la mezcla y se agita a 50ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se apaga con H_{2}O y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 82.3 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 309; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.03 min.
Intermedio 82.4
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341
Una mezcla del Intermedio 38.2 (1.36 g, 5.74 mmol), Boc_{2}O (2.9 g, 12.6 mmol), y Et_{3}N (1.92 mL, 7.8 mmol) en THF (20 mL) se agita bajo N_{2} a TA durante 2 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 82.4 como amorfo incoloro; ES-MS: M+H = 337; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.67 min.
Intermedio 83.1
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342
Intermedio 83.1 se sintetiza mediante alquilación del Intermedio 83.2 (303 mg, 0.53 mmol) y Etl (63 \muL, 0.8 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 82.3. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 596; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.60 min.
Intermedio 83.2
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343
Una mezcla del Intermedio 83.3 (163 mg, 0.80 mmol), Intermedio 1.2 (254 mg, 0.67 mmol) y DMT-MM (240 mg, 0.87 mmol) en EtOH (5 mL) se agita bajo N_{2} a 60ºC durante 5 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 83.2 como aceite amarillo; ES-MS: M+H = 568; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.09 min.
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Intermedio 83.3
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344 
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Se sintetiza el Intermedio 83.3 mediante reducción del Intermedio 83.4 (1.2 g, 5.00 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 76.3. Aceite rojo; ES-MS: M+H = 205; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.23 min
Intermedio 83.4
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345 
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Se sintetiza el Intermedio 83.3 mediante alquilación de 6-nitroindol (810 mg, 5.00 mmol) y éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (1.34 g, 5.50 mmol) en forma análoga al método conocido (ver por ejemplo European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. o EP 432893). Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 235; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.14 min.
Intermedio 84.1
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346 
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Se sintetiza el Intermedio 84.1 mediante reacción Mitsunobu del Intermedio 26.2 (150 mg, 0.314 mmol) y (Tetrahidro-furan-2-il)-metanol (48.1 mg, 0.471 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 77.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M = 563; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.20 min.
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Intermedio 85.1
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347 
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Se sintetiza el Intermedio 85.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) y el Intermedio 85.2 (136 mg, 0.67 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 567; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.70 min.
Intermedio 85.2
\vskip1.000000\baselineskip
348 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 85.2 mediante condensación de benzotiofeno-3-carbaldehído (1.00 g, 6.20 mmol) y ciclopropilamina (530 mg, 9.30 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 204; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.32 min.
Intermedio 86.1
\vskip1.000000\baselineskip
349 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 86.2 (241 mg, 0.35 mmol) en EtOH (1.5 mL) y THF (1.5 mL) se agrega solución de NaOH acuosa 5N (1.5 mL). Después de agitar a 75ºC durante 3 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se acidifica con solución KHSO_{4} 1N. La mezcla resultante se extrae con AcOEt y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra para dar el Intermedio 86.1 como producto crudo; ES-MS: M+H = 666; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.74 min.
\newpage
Intermedio 86.2
350
Se sintetiza el Intermedio 86.2 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (396 mg, 0.57 mmol) y ácido 4-Metoxicarbonilfenilborónico (154 mg, 0.86 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 680; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.50 min.
Intermedio 87.1
351
A una solución del Intermedio 87.2 (370 mg, 0.35 mmol) en EtOH (3.0 mL) y THF (1.5 mL) se agrega solución acuosa de NaOH 5 N (1.5 mL). Después de agitar a 80ºC durante 3 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se acidifica con solución de KHSO4 1 N. La mezcla resultante se extrae con AcOEt y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra para dar el Intermedio 87.1 como producto crudo; ES-MS: M+H = 666; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.77 min.
Intermedio 87.2
352
Se sintetiza el Intermedio 87.2 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (400 mg, 0.58 mmol) y ácido 3-Metoxicarbonilfenilborónico 156 mg, 0.87 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 680; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.52 min.
Intermedio 88.1
353
Se sintetiza el Intermedio 88.1 mediante hidrólisis del Intermedio 88.2 (740 mg, 1.02 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 80.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 696; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.72 min.
Intermedio 88.2
354
Se sintetiza el Intermedio 88.2 mediante reacción del Intermedio 88.3 y yodoacetato de etilo en forma análoga a la preparación del Intermedio 80.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 724; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.42 min.
Intermedio 88.3
355
Se sintetiza el Intermedio 88.3 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (841 mg, 1.21 mmol) y ácido 3-hidroxifenilborónico (251 mg, 1.82 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 638; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 89.1
\vskip1.000000\baselineskip
356 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 89.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (412 mg, 0.59 mmol) y ácido 3-cianofenilborónico (131 mg, 0.89 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blancos; ES-MS: M+H = 647; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.34 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 90.1
\vskip1.000000\baselineskip
357 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 88.1 (256 mg, 0.37 mmol) y etilamina (0.28 mL, 0.55 mmol, 2M en THF) en DMF (2 mL) se agregan EDCl (85 mg, 0.44 mmol) y HOAt (10 mg, 0.074 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se apaga con H_{2}O. La mezcla resultante se extrae con Et_{2}O y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca (N_{2}SO4) y se concentra. La cromatografía de columna en gel de sílice da el Intermedio 90.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+H = 723; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.95 min.
\newpage
Intermedio 91.1
358
A una solución del Intermedio 81.1 (142 mg, 0.22 mmol) en tolueno (1 mL) se agregan NaN_{3} (43 mg, 0.66 mmol) y cloruro de trietilamonio (90 mg, 0.66 mmol). Después de agitar a 120ºC durante 4 días, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se agrega solución de KHSO4 1 N. La mezcla resultante se extrae con AcOEt, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da el Intermedio 91.1 como amorfo blanco; ESMS: M+H = 690; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.65 min.
Intermedio 92.1
359
Se sintetiza el Intermedio 92.1 mediante condensación del Intermedio 87.1 (229 mg, 0.34 mmol) y Etilamina (0.28 mL, 0.56 mmol, 2M en THF) en forma análoga a la preparación del Intermedio 90.1. Material amorfo blanco; ESMS: M+H = 693; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.92 min.
Intermedio 93.1
360
Se sintetiza el Intermedio 93.1 mediante alquilación del Intermedio 93.2 (109 mg, 0.16 mmol) y Etl (19 \muL, 0.24 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 76.1. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 718; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.02 min.
Intermedio 93.2
\vskip1.000000\baselineskip
361 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 93.2 mediante condensación del Intermedio 38.2 (71 mg, 0.3 mmol) y el Intermedio 13.3 (141 mg, 0.3 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 83.2. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 690; HPLC: AtRef = 4.75 min.
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Intermedio 94.1
\vskip1.000000\baselineskip
362 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 94.1 mediante alquilación del Intermedio 94.2 (114 mg, 0.16 mmol) y Etl (20 mL. 0.25 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 76.1. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 718; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.03 min.
\newpage
Intermedio 94.2
363
Se sintetiza el Intermedio 94.2 mediante condensación del Intermedio 38.2 (71 mg, 0.3 mmol) y el Intermedio 23.2 (141 mg, 0.3 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 83.2. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 690; HPLC: AtRef = 4.74 min.
Intermedio 95.1
364
Se sintetiza el Intermedio 95.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) y ciclopropil (1-metil-1H-indol-3-il-metil)amina (136 mg, 0.67 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 564; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.50 min.
Intermedio 96.1
365
Se sintetiza el Intermedio 96.1 mediante condensación del Intermedio 86.1 (111 mg, 0.17 mmol) y etilamina (0.13 mL, 0.26 mmol, 2M en THF) en forma análoga a la preparación del Intermedio 90.1. Material amorfo blanco; ESMS: M+H = 693; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.85 min.
\newpage
Intermedio 97.1
366
Se sintetiza el Intermedio 97.1 mediante la reacción del Intermedio 89.1 (200 mg, 0.31 mmol) y NaN_{3} (60 mg, 0.92 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 91.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 690; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.82 min.
Intermedio 98.1
367
Se sintetiza el Intermedio 98.1 mediante condensación del Intermedio 80.1 (200 mg, 0.29 mmol) y etilamina (0.20 mL, 0.4 mmol, 2M en THF) en forma análoga a la preparación del Intermedio 90.1. Material amorfo blanco; ESMS: M+H = 723; HPLC: AtRef = 4.90 min.
Intermedio 99.1
368 
\newpage
Se sintetiza el Intermedio 99.1 mediante condensación del Intermedio 99.2 (78 mg, 0.21 mmol) y el Intermedio 46.2 (64 mg, 0.23 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 631; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.52 min.
Intermedio 99.2
\vskip1.000000\baselineskip
369
Se sintetiza el Intermedio 99.2 mediante hidrólisis del Intermedio 99.3 (619 mg, 1.60 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 373; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.90 min.
Intermedio 99.3
\vskip1.000000\baselineskip
370
Se sintetiza el Intermedio 99.3 mediante 1,4-reducción y epimerización del Intermedio 99.4 (835 mg, 2.17 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 387; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.53 min.
Intermedio 99.4
\vskip1.000000\baselineskip
371
Se sintetiza el Intermedio 99.4 mediante acoplamiento cruzado del 5-feniloxazol (421 mg, 2.90 mmol) (ver por ejemplo J. Org. Chem. 1990, 55, 929.) y éster de 1-terc-butilo éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (1.1 g, 2.83 mmol) (ver por ejemplo WO 2004/002957 o US 2003/216441) en forma análoga a la preparación del Intermedio 69.4. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 385; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.67 min.
\newpage
Intermedio 100.1
372
Se sintetiza el Intermedio 100.1 mediante reacción Mitsunobu del Intermedio 42.1 (220 mg, 0.34 mmol) y el Intermedio 100.2 (0.107 mL, 0.68 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 77.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M = 599; HPLC:: _{A}t_{Ret} = 4.00 min.
Intermedio 100.2
373
A una solución de ácido 6-(Metilamino)-3-piridinacarboxílico (1.13 g, 7.42 mmol) en THF (10 mL) se agrega LAH (423 mg, 11.1 mmol) a 0ºC. Después de agitar a 50ºC durante 20 h, Na_{2}SO_{4}\cdot10H_{2}O se agrega a 0ºC. La mezcla resultante se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 100.2; ES-MS: M = 139; HPLC: _{A}t_{Ret} = 1.69 min.
Intermedio 101.1
374
Se sintetiza el Intermedio 101.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (300 mg, 0.44 mmol) y el Intermedio 101.2 (121 mg, 0.44 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 99.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 640; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.02 min.
Intermedio 101.2
375 
\newpage
Se trata a 0ºC, después de agregar KI (0.50 g, 3.01 mmol), una solución del Intermedio 101.3 (2.79 g, 13.7 mmol) y 1-metoxi-3-(p-toluenosulfoniloxi)propano (4.10 g, 16.8 mmol) en DMF (70 ml) con 60% de NaH (0.67 g, 16.8 mmol) durante 5 min, se agita durante 10 min, se calienta a 60ºC, se agita durante 3 h, y se trata con H_{2}O (500 ml). Después de la extracción de la mezcla con EtOAc (3 x 50 mi) y Et_{2}O (3 x 50 ml), la capa orgánica combinada se lava con H_{2}O (80 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), y se evapora. Una cromatografía flash en SiO_{2} (120 g, CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 1:1) da el intermedio 101.2 (2.81 g, 74 como aceite naranja.
Intermedio 101.3
376
A temperatura ambiente, una solución etanólica (830 ml) del Intermedio 101.4 (41.6 g, 0.16 mol) se trata con HCl 6N (78 \muL, .47 mol de HCl) y Fe en polvo (26.4 g, 0.47 mol), se calienta a 70ºC, se agita durante 5 h, se filtra por vía de almohadilla de celita, y la torta se lava con EtOH varias veces. El filtrado combinado se enfría, y se almacena a temperatura ambiente durante 30 min para generar precipitados. El sólido resultante se recolecta por para filtración seguida por lavado con EtOH y Et_{2}O en sucesivo para dar el Intermedio 101.3 (22.2 g, 70%) como sólido amarillo.
Intermedio 101.4
377
Se trata a 0ºC, una suspensión de NaBH_{4} (15.1 g, 0.40 mol) en THF (600 ml) en forma de gotas con BF_{3}.Et_{2}O (51 mL, 0.40 mol) durante 15 min, y se agita a la misma temperatura durante 30 min. Se agrega a esta mezcla en forma gota una solución del Intermedio 101.5 (78.9 g, 0.27 mol) en THF (600 ml) durante 40 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 5ºC enfriando con un baño de agua helada. Después de agitación durante 2 h, la mezcla de reacción se vierte lentamente en agua helada (1500 ml), y se extrae con EtOAc (3 x 500 ml). La capa orgánica combinada se lava con solución salina (350 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), y se evapora. Una cromatografía flash en SiO_{2} (2000 g, hexano/EtOAc 1:1) da el intermedio 101.4 (41.6 g, 60%) como cristalino amarillo.
Intermedio 101.5
378
A temperatura ambiente, una solución del Intermedio 101.6 (55.8 g, 0.28 mol) en CH_{3}CN (670 ml) se trata con K_{2}CO_{3} (58.3 g, 0.42 mol) y bromoacetato de metilo (35 mL, 0.37 mol), se agita durante 19 h, y se trata adicionalmente con K_{2}CO_{3} (30.2 g, 0.22 mol) y bromoacetato de metilo (35 mL, 0.37 mol). Después de agitación adicional durante 9 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra, y el filtrado se diluye con EtOAc (1000 ml), y se lava con H_{2}O (500 ml). Después la capa acuosa se extrae con EtOAc (3 x 200 ml), la capa orgánica combinada se lava con solución salina (250 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), y se evapora. Una cromatografía flash en SiO_{2} (2000 g, hexano/EtOAc 1:1) da el intermedio 101.5 (74.2 g, 100%) como aceite naranja.
Intermedio 101.6
379 
\newpage
A temperatura ambiente, una solución metabólica (320 ml) de 4-amino-2-nitrofenol (39.7 g, 0.26 mol) se trata con AcOH (80 ml) y [(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetil-silano (57 mL, 0.28 mol), se agita a 75ºC durante 3 h, y se evapora. Después de coevaporación con PhMe varias veces hasta que se dispersa el olor a AcOH, el residuo se disuelve en EtOAc (2000 ml), y la solución se lava con 10% de la solución acuosa de K_{2}CO_{3} (600 ml). Después la capa acuosa se extrae con EtOAc (3 x 600 ml), la capa orgánica combinada se lava con solución salina (300 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), y se evapora para obtener el Intermedio 101.6 (55.8 g, 97%) como cristalino rojo oscuro.
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Intermedio 102.1
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380 
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Se sintetiza el Intermedio 102.1 mediante hidrólisis del Intermedio 102.2 (310 mg, 0.42 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 80.2. Material amorfo blanco ES-MS: M+H = 714; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.37 min.
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Intermedio 102.2
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381 
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Se sintetiza el Intermedio 102.2 mediante alquilación del Intermedio 102.3 (300 mg, 0.46 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 80.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 742; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.01 min.
\newpage
Intermedio 102.3
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382 
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Se sintetiza el Intermedio 102.3 mediante condensación del Intermedio 46.2 (600 mg, 2.26 mmol) y el Intermedio 58.2 (600 mg, 1.51 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ESMS: M+H = 656; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.55 min.
Intermedio 103.1
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383
Se sintetiza el Intermedio 103.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) y el Intermedio 103.2 (292 mg, 1.04 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 656; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.77 min.
Intermedio 103.2
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384
Se sintetiza el Intermedio 103.2 mediante condensación del Intermedio 103.3 (1.00 g, 4.00 mmol) y ciclopropilamina (342 mg, 6.00 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5, que se utiliza directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
\newpage
Intermedio 103.3
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385
Se sintetiza el Intermedio 103.3 mediante condensación de 5-cloro-1H-indol-3-carbaldehído (1.00 g, 5.50 mmol) y éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (1.70 g, 7.20 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 252; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.63 min.
Intermedio 104.1
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386
A una solución del Intermedio 42.1 (217 mg, 0.34 mmol), piperazina etanol (74 mg, 0.51 mmol) y PPh_{3} (178 mg, 0.68 mmol) en THF se agrega DEAD (0.27 mL, 0.68 mmol, 40% solución de tolueno). Después de agitar a 60º C durante 18 h, la mezcla de reacción se concentra y se purifica mediante cromatografía de gel de sílice para dar el Intermedio 104.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+ = 764; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.52 min.
Intermedio 105.1
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387
Se sintetiza el Intermedio 105.1 mediante condensación del Intermedio 80.1 (201 mg, 0.29 mmol) y Aminoetanol (0.035 mL, 0.58 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 90.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 739; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.28 min.
\newpage
Intermedio 106.1
388
Una mezcla del Intermedio 106.2 (200 mg, 0.45 mmol) y 1-cloro-N,N-2-trimetil-1-propenilamina (65 \muL, 0.5 mmol) en diclorometano (5 mL) se agita a TA. Después de agitación durante 1 h, se agrega una mezcla del Intermedio 82.2 (130.7 mg, 0.49 mmol) y piridina (98 \muL, 1.2 mmol) a la mezcla de reacción, y se agita durante 1.5 a ta. Después de agregar H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con HCl 0.5 N, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice del residuo (hexano/ acetato de etilo) proporciona el Intermedio 106.1 como un sólido blanco; ES-MS: M+H = 688; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.95 min.
Intermedio 106.2
389
Se sintetiza el Intermedio 106.2 mediante hidrólisis del Intermedio 48.3 (197 mg, 0.48 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.2.
Intermedio 107.1
390
Se sintetiza el Intermedio 107.1 mediante reacción Mitsunobu del Intermedio 107.2 (300 mg, 0.52 mmol) y 2-(dimetilamino)-4-piridinametanol (118 mg, 0.78 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 77.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+1 = 714; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.85 min.
Intermedio 107.2
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391
Se sintetiza el Intermedio 107.2 mediante condensación del Intermedio 26.3 (2.92 g, 9.09 mmol) y el Intermedio 46.2 (3.0 g, 10.9 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 580; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.82 min. 108
392
A una solución del Intermedio 108.1 (165 mg, 0.24 mmol) en MeOH (2 mL) - THF (1 mL) se agrega NaOH ac. 2N (1 mL). Después se agita a temperatura ambiente durante 2.5 h, la mezcla de reacción se lava con. La capa acuosa se acidifica con KHSO_{4} ac., y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran, y se concentran en vacío. El residuo se trata con TMSOTf (0.070 mL, 0.39 mmol) y 2,6-lutidina (0.090 mL, 0.77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) a 0ºC durante 2 h. La reacción se apaga mediante la adición de NaHCO_{3} sat. ac. y MeOH. La mezcla se purifica por RP-HPLC para dar 108 como sólido púrpura pálido.
Intermedio 108.1
393
Se sintetiza el Intermedio 108.1 mediante acoplamiento cruzado del Intermedio 42.2 (178 mg, 0.26 mmol) y el Intermedio 108.2 (83 mg, 0.31 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Aceite amarillo pálido; ES-MS: M+H = 686; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.34 min.
\newpage
Intermedio 108.2
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394
Una mezcla de 4-bromo-2-tiofenocarboxilato de metilo (1.8 g, 8.14 mmol) (ver por ejemplo Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 491.), bis(pinacolate)diboro (2.3 g, 9.06 mmol), KOAc (2.4 g, 24.5 mmol) y Pd(dppf)Cl_{2} (250 mg, 0.31 mmol) en DMSO (25 mL) se agita bajo N_{2} a 90ºC. Después se agita durante 9 h, la reacción se apaga mediante la adición de H_{2}O, y la mezcla resultante se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con H_{2}O y solución salina, y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y cromatografía de columna de gel de sílice dan el Intermedio 108.2. Sólido blanco; ES-MS: M+H = 269; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.25 min.
Intermedio 109.1
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395
Una mezcla del Intermedio 109.2 (112.4 mg, 0.17 mmol) y K_{2}CO_{3} (72.1 mg. 0.52 mmol) en MeOH (5 mL) se agita a TA. Después de agitación durante 2 h, agregando H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se extrae con 1,2-dicloroetano. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida proporciona el Intermedio 109.1 como amorfo; ES-MS: M+H = 470; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.15 min.
Intermedio 109.2
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396
Una mezcla del Intermedio 42.2 (204.6 mg. 0.30 mmol), (trimetilsilil)acetileno (62 \muL, 0.44 mmol), TBAI (326.9 mg, 0.89 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (20.7 mg, 0.03 mmol) y CuI (16.8 mg, 0.089 mmol) en DMF (5 mL) y Et_{3}N (1 mL) se agita a 80ºC. Después de agitación durante 3.5 h, agregando H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporciona el Intermedio 109.2 como un sólido blanco; ES-MS: M+H = 642; HPLC: _{A}t_{Ret} = 6.02 min.
\newpage
Intermedio 110.1
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397
A una solución del Intermedio 110.2 (90 mg, 0.13 mmol) en EtOH (2.0 mL) y H_{2}O (2.0 mL) se agrega solución acuosa de NaOH 2N (1.0 mL, 0.5 mmol). Después de agitar a 60ºC durante 1 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se acidifica con solución de KHSO_{4} 1 N. La mezcla resultante se extrae con AcOEt y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra para dar el Intermedio 110.1; ES-MS: M+H = 644; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.20 min.
Intermedio 110.2
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398
A una solución del Intermedio 110.3 (300 mg, 0.76 mmol) en THF (5.0 mL), se agregan Et_{3}N (0.40 mL, 2.27 mmol) y cloroformato de etilo (0.16 mL, 1.65 mmol) a 0ºC. Después de agitación durante 0.5 h a la misma temperatura, el precipitado resultante se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en THF-DMF (1 ml), se agregan el intermedio 82.2 (502 mg 1.9 mmol) y piridina (0.32 mL, 3.03 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitación durante 1.5 h, la reacción se apaga con H_{2}O.La mezcla resultante se extrae con AcOEt, se lava con solución salina, se seca (MgSO_{4}), y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da el Intermedio 110.2; M+H = 716; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.99 min.
Intermedio 110.3
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399
Se sintetiza el Intermedio 110.3 mediante hidrogenación, epimerización e hidrólisis del Intermedio 110.4 (9.56 g, 23.4 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.2/4.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M-'Bu = 342; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.94 min.
\newpage
Intermedio 110.4
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400
Se sintetiza el Intermedio 110.4 mediante acoplamiento del Intermedio 2.5 (10.0 g, 25.3 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1.; ES-MS: M-'Bu = 354; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.38 min.
Intermedio 111.1
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401
Se sintetiza el Intermedio 111.1 mediante hidrólisis del Intermedio 111.2 (160 mg, 0.42 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 80.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 697; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.52 min.
Intermedio 111.2
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402
Se sintetiza el Intermedio 111.2 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (300 mg, 0.43 mmol) y el Intermedio 111.3 (190 mg, 0.65 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 42.1 Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 711; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.11 min.
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Intermedio 111.3
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403 
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A una solución de éster de metilo de ácido (5-Bromo-piridin-2-iloxi)-acético (1.0 g, 4.08 mmol) (ver por ejemplo WO 2005/016870) en DMSO (20.0 mL) se agrega Bis(pinacolato)diboro (1.55 g, 6.12 mmol), PdCl_{2}(dppf) (0.38 g, 0.41 mmol) y KOAc (1.23 g, 12.54 mmol). Después de agitar a 80ºC durante 2 h bajo N_{2}. La mezcla de reacción se diluye con AcOEt y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el intermedio 111.3 como un aceite. ES-MS: M-82 = 212; HPLC: _{A}t_{Ret} = 1.93 min como un ácido borónico.
Intermedio 112.1
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404 
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Se sintetiza el Intermedio 112.1 mediante hidrólisis del Intermedio 112.2 (120 mg, 0.17 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 80.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 702; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.10 min.
Intermedio 112.2
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405 
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Se sintetiza el Intermedio 112.2 mediante alquilación del Intermedio 110.1 (145 mg, 0.23 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 80.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 742; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.01 min.
\newpage
Intermedio 113.1
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406
Se sintetiza el Intermedio 113.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (300 mg, 0.43 mmol) y N-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanosulfonamida (170 mg, 0.65 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 715; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.71 min.
Intermedio 114.1
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407
Se sintetiza el Intermedio 114.1 mediante condensación del Intermedio 13.3 (200 mg, 0.42 mmol) y el Intermedio 101.2 (116 mg, 0.42 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 106.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 730; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.90 min.
Intermedio 115.1
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408
Se sintetiza el Intermedio 115.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (222 mg, 0.32 mmol) y fenil acetileno (52.7 \muL, 0.48 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 109.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 646; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.84 min.
Intermedio 116.1
409
Se sintetiza el Intermedio 116.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (221.0 mg, 0.31 mmol) y 4-pentyn-1-ol (38 \muL, 0.42 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 109.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 628; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.67 min.
Intermedio 117.1
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410
Se sintetiza el Intermedio 117.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (200.0 mg, 0.28 mmol) y éster de metilo de ácido Pent-4-inoico (31.3 mg, 0.28 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 109.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 656; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.18 min.
Intermedio 118.1
411 
\newpage
Se sintetiza el Intermedio 118.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (400 mg, 0.58 mmol) y ácido [4-(E-2-Carboxivinil) fenil]borónico (166 mg, 0.87 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 42.1 Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 692; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.78 min.
Intermedio 119.1
412
Se sintetiza el Intermedio 119.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (300 mg, 0.43 mmol) y N-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetamida (170 mg, 0.65 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 42.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 679; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.61 min.
Intermedio 120.1
413
Se sintetiza el Intermedio 120.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (222 mg, 0.58 mmol) y el Intermedio 120.2 (155 mg, 0.53 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 82.1. Polvo amarillo; ES-MS: M+H = 656; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.17 min.
Intermedio de 120.2
414
Se sintetiza el Intermedio 120.2 mediante alquilación del Intermedio 120.3 (228 mg, 1.0 mmol) hecho en forma análoga al método conocido (ver por ejemplo European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. o EP 432893). Sólido naranja; ES-MS: M+H = 293; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.70 min.
\newpage
Intermedio 120.3
\vskip1.000000\baselineskip
415
Se sintetiza el Intermedio 120.3 mediante reducción del Intermedio 120.4 (143 g, 0.5 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 76.3. Sólido marrón; ES-MS: M+H = 221; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.87 min.
Intermedio 120.4
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416
Una mezcla del Intermedio 120.5 (4.73 g, 2.4 mmol), metiltioglicolato (237 mL. 2.65 mmol), y NaH (115 mg, 2.88 mmol) en DMF (10 mL) se agita bajo N_{2} a 0ºC durante 1 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4})- la concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 120.4 como aceite naranja; ES-MS: M+H = 283; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.84 min.
Intermedio 120.5
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417
Se sintetiza el Intermedio 120.5 mediante ciclopropanación de 4-fluoro-3-nitroanilina (3.25 g, 40.0 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 101.4. Aceite naranja; ES-MS: M+H = 197; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.82 min.
Intermedio 122.1
418
Se sintetiza el Intermedio 122.1 mediante condensación del Intermedio 46.2 (143 mg, 0.52 mmol) y el Intermedio 48.2 (187 mg, 0.47 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 76.2. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 656; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.09 min.
Intermedio 123.1
419
Se sintetiza el Intermedio 123.1 mediante condensación del Intermedio 80.1 (200 mg, 0.29 mmol) y NH_{4}Cl (31 mg, 0.58 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 90.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 695; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.45 min.
Intermedio 124.1
420
Se sintetiza el Intermedio 124.1 mediante reacción Mitsunobu del Intermedio 42.1 (220 mg, 0.34 mmol) y NBoc aminoetanol (0.107 mL, 0.68 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 104.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M = 781; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.59 min.
Intermedio 125.1
421
Se sintetiza el Intermedio 125.1 mediante reacción Mitsunobu del Intermedio 42.3 (208 mg, 0.33 mmol) y 2-(Dimetilamino)-4-piridinametanol (99 mg, 0.65 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 77.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M = 772; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.12 min.
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Intermedio 126.1
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422 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 126.1 mediante la reacción del Intermedio 126.2 (200 mg, 0.28 mmol) y NaN_{3} (55 mg, 0.85 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 91.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+1 = 748; HPLC: CtRet = 2.14 min.
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Intermedio 126.2
\vskip1.000000\baselineskip
423 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita el Intermedio 42.1 (250 mg, 0.39 mmol), 4-Bromo-butironitrilo (0.097 mL, 0.98 mmol) y K_{2}CO_{3} (135 mg, 0.98 mmol) en DMF (3 mL) a 90ºC durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con Et_{2}O y se lava con H_{2}O y solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 126.2 como amorfo blanco; ES-MS: M+1 = 705; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.27 min.
\newpage
Intermedio 127.1
424
Se sintetiza el Intermedio 127.1 mediante acoplamiento del Intermedio 127.2 (150 mg, 0.22 mmol) y el Intermedio 127.3 (80 mg, 0.27 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: MBoc = 662; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.69 min.
Intermedio 127.2
425
Se agitan el Intermedio 42.2 (500 mg, 0.72 mmol), Bis(pinacolato)diboro (366 mg, 1.44 mmol), PdCl_{2}(dppf) (59 mg, 0.07 mmol) y KOAc (283 mg, 2.88 mmol) en DMSO (3.5 mL) a 80ºC durante 3 h bajo N_{2}. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 127.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 672; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.67 min.
Intermedio 127.3
426
A una solución de 6-Bromo-1H-indazol (700 mg, 3.55 mmol) en DCM (15 mL), se agregan Et_{3}N (1.4 mL, 10.7 mmol), BOC_{2}O (0.93 g, 4.26 mmol) y DMAP (615 mg, 5.70 mmol). Después se agita a TA durante 0.5 h, la mezcla de reacción se apaga con H_{2}O y se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (MgSO_{4}) para dar 127.3 como un aceite; ES-MS: M-BOC = 197: _{A}t_{Ret} = 4.52 min.
\newpage
Intermedio 128.1
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427
Se sintetiza el Intermedio 128.1 mediante hidrólisis del Intermedio 128.2 (207 mg, 0.28 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 87.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+1 = 724; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.89 min.
Intermedio 128.2
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428
A una solución del Intermedio 42.1 (257 mg, 0.40 mmol) y éster de etilo de ácido 4-Bromo-butírico (0.146 mL, 1.00 mmol) en DMF se agrega K_{2}CO_{3} (139 mg, 1.00 mmol). Después de agitar a 60ºC durante 3 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se agrega H_{2}O. La mezcla resultante se diluye con Et_{2}O y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SPO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 128.2 como amorfo blanco; ES-MS: M+1 = 752; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.70 min.
Intermedio 129.1
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429
Se sintetiza el Intermedio 129.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) y el Intermedio 129.2 (211 mg, 0.78 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 635; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.57 min.
Intermedio 129.2
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430 
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Se sintetiza el Intermedio 129.2 mediante condensación del Intermedio 129.3 (700 mg, 3.00 mmol) y ciclopropilamina (260 mg, 4.50 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 272; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.02 min.
Intermedio 129.3
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431 
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Una mezcla del Intermedio 129.4 (1.02 g, 5.20 mmol), Et_{3}N (675 mg, 6.20 mmol), cloroformato de etilo (615 mg, 5.70 mmol) en THF (6 mL) se agita a TA durante 0.5 h. A la mezcla de reacción, se agrega 28% de solución acuosa de NH_{3} (1.5 mL, 26 mmol). Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (MgSO_{4}) para dar el Intermedio 129.3 como material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 231: _{A}t_{Ret} = 2.27 min.
Intermedio 129.4
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432 
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Una mezcla del Intermedio 129.5 (2.70 g, 11.0 mmol) es hidroliza con LiOH en THF/MeOH/H_{2}O (1:1:1, 48 mL) a TA durante 4.0 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. La capa de H_{2}O se acidifica mediante HCl1 M. las mezclas de reacción se extraen con EtOAc. La capa orgánica se lava con H_{2}O y se seca (MgSO_{4}) para dar el Intermedio 129.4 como sólidos verdes; ES-MS: M+H = 232: _{A}t_{Ret} = 2.60 min.
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Intermedio 129.5
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433 
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Se sintetiza el Intermedio 129.5 mediante condensación de indol-3-carbaldehído (2.00 g, 13.7 mmol) y éster de metilo de un ácido 4-clorobutirico (2.20 g, 16.6 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite amarillo; ESMS: M+H = 246; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.12 min
Intermedio 130.1
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434 
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Se sintetiza el Intermedio 130.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) y el Intermedio 130.2 (255 mg, 0.78 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 692; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.92 min.
Intermedio 130.2
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435 
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Se sintetiza el Intermedio 130.2 mediante condensación del Intermedio 130.3 (4.20 g, 14.6 mmol) y ciclopropilamina (1.20 g, 20.6 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 329; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.79 min.
\newpage
Intermedio 130.3
436
Se sintetiza el Intermedio 130.3 mediante condensación de indol-3-carbaldehído (2.00 g, 13.7 mmol) y 2-(3-bromopropoxi)tetrahidro piran (3.6 g, 16.4 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite amarillo; ESMS: M+H = 288; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.65 min
Intermedio 131.1
437
Una mezcla del Intermedio 127.2 (118.2 mg, 0.18 mmol), 3-Cloro-6-metoxi-piridazina (96.8 mg, 0.64 mmol), Na_{2}CO_{3} ácido. 1N (1.34 mL, 1.34 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (51.4 mg, 0.12 mmol) en tolueno (10 mL) se agita a 115ºC. Después de agitar durante la noche, agregar H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporciona el Intermedio 131.1 como amorfo; ES-MS: M+H = 654; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.60 min.
Intermedio 132.1
438
Se sintetiza el Intermedio 132.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (254 mg, 0.37 mmol) y ácido 3,4-metilenodioxifenilborónico (67 mg, 0.40 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 666; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.40 min.
Intermedio 133.1
439
Se sintetiza el Intermedio 133.1 mediante hidrólisis del Intermedio 117.1 en forma análoga a la preparación del Intermedio 80.2. Amorfo blanco; ES-MS: M+H = 642; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.57 min.
Intermedio 134.1
440
Una mezcla del Intermedio 134.2 (450 mg, 0.68 mmol) y polvo de Zn (221 mg, 3.38 mmol) en EtOH sat. NH4Cl (ac.) (7 mL) se agitan a 70ºC durante 1 hr. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con AcOEt, se lava con solución salina, se seca (MgSO_{4}), y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da el Intermedio 134.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+H = 637; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.67 min.
Intermedio 134.2
441
Se sintetiza el Intermedio 134.2 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (1.0 g, 1.44 mmol) y éster de pinacol de ácido 4-Nitrofenilborónico (539 mg, 2.16 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 42.1. Material amorfo rojo; ES-MS: M+H = 667; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.45 min.
Intermedio 135.1
442
Se sintetiza el Intermedio 135.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) y el Intermedio 135.2 (266 mg, 0.78 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H-THP = 622; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.92 min.
Intermedio 135.2
443
Se sintetiza el Intermedio 135.2 mediante condensación del Intermedio 135.3 (4.10 g, 13.6 mmol) y ciclopropilamina (1.20 g, 20.6 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 343; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.87 min.
Intermedio 135.3
444
Se sintetiza el Intermedio 135.3 mediante condensación de indol-3-carbaldehído (2.00 g, 13.7 mmol) y 2-(4-clorobutoxi)tetrahidropiran (3.1 g, 16.4 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite amarillo; ESMS: M+H = 302; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.79 min.
\newpage
Intermedio 136.1
445
Una mezcla del Intermedio 99.2 (205 mg, 0.55 mmol) y 1-cloro-N, N-2-trimetil-1-propenilamina (109 \muL, 0.83 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 mL) se agita a TA. Después de agitación durante 1 h, una mezcla del Intermedio 82.2 (182 mg, 0.61 mmol) y piridina (111 \muL, 1.38 mmol) se agrega a la mezcla de reacción, y se agita durante 6 h a 60ºC. Después de agregar H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporciona el Intermedio 136.1 as a pale sólido amarillo; ES-MS: M+H = 619; HPLC: tRet = 4.68 min.
Intermedio 137.1
446
Se sintetiza el Intermedio 137.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (200 mg, 0.29 mmol) y el Intermedio 137.2 (116 mg, 0.43 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 42.1 como un aceite; ES-MS: M+H = 767; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.02 min.
Intermedio 137.2
447
Una mezcla de ácido 4-formilfenil-borónico (300 mg, 2.0 mmol) y Bis-(2-metoxi-etil)-amina (270 mg, 2.0 mmol) y CH_{3}CO_{2}H en MeOH (10 mL) se agita a TA durante 0.5 h. Luego se agrega solución de NaBH_{3}CN 1.0 M (250 ul, 2.5 mmol) a la mezcla de reacción y se agita adicionalmente a TA durante 1 hora. La reacción se condensa directamente para dar el Intermedio 137.2 como sólido blanco; ES-MS: M+H = 268; HPLC: _{A}t_{Ret} = 1.74 min.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermedio 138.1
448
Una mezcla del Intermedio 138.2 (113.1 mg, 0.15 mmol) y monohidrato de hidrazina (36 \muL, 074 mmol) en EtOH (5 mL) se agita a reflujo. Después de agitación durante 2 h, Concentración bajo presión reducida proporciona el Intermedio 138.1 como amorfo; ES-MS: M+H = 627; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.72 min.
Intermedio 138.2
449
Se sintetiza el Intermedio 138.2 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (194 mg, 0.28 mmol) y 2-Pent-4-inilisoindol-1,3-diona (178 mg, 0.83 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 109.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 757; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.49 min.
Intermedio 139.1
450
Una mezcla del Intermedio 127.2 (52.7 mg, 0.078 mmol), éster de metilo de ácido (6-Cloro-piridazina-3-iloxi)-acético (94.8 mg, 0.47 mmol), Na_{2}CO_{3} 1 N ac (0.6 mL, 0.6 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (18 mg, 0.016 mmol) en dioxano (5 mL) se agita a 100ºC. Después de agitar durante la noche, agregando H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporciona el Intermedio 139.1 como amorfo; ES-MS: M+H = 698; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.22 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio 140.1
451
El Intermedio 42.1 (293 mg, 0.46 mmol), carbamato de etileno (81 mg, 0.92 mmol) y K_{2}CO_{3} (127 mg, 0.92 mmol) en DMF (2 mL) se agita a 90ºC durante 15 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt y se lava con H_{2}O y solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 140.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+1 = 682; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.74 min.
Intermedio 141.1 (80.2)
\vskip1.000000\baselineskip
452
A una solución del Intermedio 42.1 (201 mg, 0.32 mmol) y yodoacetato de etilo (0.075 mL, 0.63 mmol) en DMF se agrega K_{2}CO_{3} (87 mg, 0.63 mmol) y se agita a 75ºC durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt y se lava con H_{2}O y solución salina. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentra y se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar el Intermedio 141.1 (80.2) como amorfo blanco; ES-MS: M+H = 724; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.85 min.
Intermedio 142.1
453
Se sintetiza el Intermedio 142.1 mediante reacción Mitsunobu del Intermedio 42.1 (344 mg, 0.54 mmol) y dimetilaminoetanol (0.108 mL, 1.08 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 104.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M = 709; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.79 min. 143
454
Una mezcla del Intermedio 42.2 (158.7 mg, 0.23 mmol), ZnCN_{2} (133.8 mg, 1.14 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (79.3 mg, 0.00.069 mmol) en DMF (5 mL) se agita a 200ºC bajo condición de microondas. Después de agitación durante 30 min., agregando H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y cromatografía de fase inversa del residuo proporciona 143 como amorfo; ES-MS: M+H = 471; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.07 min.
Intermedio 144.1
455
Una mezcla del Intermedio 42.2 (181.6 mg, 0.26 mmol), EtMgBr 0.97 M (0.85 ml en THF, 0.83 mmol) y PdCl_{2} (dppf).CH_{2}Cl_{2} (13.5 mg, 0.017 mmol) en THF (5 mL) se agita a 80ºC. Después de la agitación durante 2.5 h, agregando H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina y secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporciona el Intermedio 144.1 como amorfo; ES-MS: M+H = 574; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.47min.
Intermedio 145.1
456
Se sintetiza el Intermedio 145.1 mediante hidrólisis del Intermedio 145.2 (40 mg, 0.05 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 80.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 714; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.15 min.
\newpage
Intermedio 145.2
457
Se sintetiza el Intermedio 145.2 mediante alquilación del Intermedio 145.3 (53.4 mg, 0.082 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 80.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 742; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.85 min.
Intermedio 145.3
458
A una solución del Intermedio 145.4 (75 mg, 0.10 mmol) en EtOH (2.0 mL) y H_{2}O (1.0 mL) se agrega solución acuosa de KOH 8 (0.03 mL, 0.26 mmol). Después de agitar a TA durante 10 h, la mezcla de reacción se acidifica con solución de HCl 1 N. La mezcla resultante se extrae con AcOEt y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se concentra para dar el Intermedio 145.3 como sólido blanco; ES-MS: M+H = 656; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.24 min.
Intermedio 145.4
459
A una solución del Intermedio 110.3 (400 mg, 1.01 mmol) en THF (5.0 mL), se agregan Et_{3}N (0.40 mL, 3.03 mmol) y cloroformato de etilo (0.21 mL, 2.11 mmol) a 0ºC. Después de agitación durante 0.5 h a la misma temperatura, el precipitado resultante se filtra y el filtrado se concentra. Parte del residuo (95 mg, 0.18 mmol) se disuelve en THF (3 ml), se agregan el intermedio 101.2 (50 mg, 0.18 mmol) y MgBr_{2} (51 mg, 0.2 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitación durante 12 h, la reacción se apaga con H_{2}O y la mezcla resultante se extrae con AcOEt, se lava con solución de HCl 1N y solución salina., La capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar e intermedio 145.4 como un aceite; M+H = 728; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4. 94 min.
Intermedio 146.1
460
Se sintetiza el Intermedio 146.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (210 mg, 0.30 mmol) y ácido [4-(4-morfolinilmetil)fenil]-borónico (100 mg, 0.45 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 42.1 como un aceite; ESMS: M+H = 721; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.87 min. 147
461
A una solución del Intermedio 147.1 (97 mg, 0.15 mmol) en tolueno (0.6 mL) se agregan DPPA (0.038 mL, 0.18 mmol) y DBU (0.026 mL, 0.17 mmol) a temperatura ambiente. Después se agita durante 6.5 h, la mezcla se diluye con EtOAc, y se lava con KHSO_{4} ac., H_{2}O, y solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. El residuo se trata con p Ph_{3}P soportado por polímero en THF (2 mL)-H_{2}O (0.2 mL) a 40ºC durante 12 h. La mezcla se filtra a través de celita, y el filtrado se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. El residuo se trata con TMSOTf (0.080 mL, 0.44 mmol) y 2,6-lutidina (0.070 mL, 0.60 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) a 0ºC durante 30 min. La reacción se apaga mediante la adición de NaHCO_{3} ac. sat. y MeOH. La mezcla se purifica por RP-HPLC para dar 147 como sólido amorfo blanco.
Intermedio 147.1
462
A una solución del Intermedio 108.2 (214 mg, 0.80 mmol) en THF (3 mL) se agrega LiBH_{4} (20 mg, 0.92 mmol) a 0ºC. Después se agita a temperatura ambiente durante 1 h, se agrega LiBH_{4} adicional (30 mg, 1.38 mmol). Después se agita durante 1 h, la mezcla de reacción se calienta a 60ºC durante 3 h. La reacción se apaga mediante la adición de KHSO_{4} ac., y la mezcla se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavan con agua y solución salina, y se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran, y se concentran en vacío.
Se sintetiza el Intermedio 147.1 mediante condensación del Intermedio 42.1 (259 mg, 0.37 mmol) y el residuo crudo anterior en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Aceite amarillo pálido; ES-MS: M+H = 658; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.67 min.
Intermedio 148.1
463
Se sintetiza el Intermedio 148.1 mediante condensación del Intermedio 75.3 (300 mg, 0.44 mmol) y el Intermedio 101.2 (121 mg, 0.44 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 640; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.02 min.
Intermedio 149.1
464
Se sintetiza el Intermedio 149.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (147 mg, 0.39 mmol) y el Intermedio 149.2 (120 mg, 0.39 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 676; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.42 min.
Intermedio 149.2
465
Se sintetiza el Intermedio 149.2 mediante N-alquilación del Intermedio 149.3 (2.38 g, 9.9 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 101.2. Cristal blanco; ES-MS: M+H = 313; HPLC: CtRet = 1.94 min.
\newpage
Intermedio 149.3
\vskip1.000000\baselineskip
466
El Intermedio 149.4 (140 mg, 0.42 mmol) y carbonato de potasio (210 mg, 2.1 mmol) en MeOH (1.4 mL) se agita a t.a. durante 1.5 h. Después de agregar agua, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y recristalización dan el Intermedio 149.3. Cristal blanco; ES-MS: M+H = 241: CtRet = 1.73 min.
Intermedio 149.4
\vskip1.000000\baselineskip
467
El Intermedio 149.5 (1.7 g, 4.08 mmol) y carbonato de potasio (843 mg, 6.11 mmol) en DMF (25 mL) se agita a 70ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo evaporado se diluye con EtOAc, se lava con H_{2}O y se seca (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y recristalización dan el Intermedio 149.4. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 337: CtRet = 1.81 min.
Intermedio 149.5
\vskip1.000000\baselineskip
468
El Intermedio 149.6 (1.25 g, 4.8 mmol), carbonato de potasio (1.66 g, 12 mmol) y cloruro de bromo difluoroacetilo (1.02 g, 5.28 mmol) en THF (15 mL) se agita a 0ºC durante 30 min. Después de agregar KHSO_{4} ac., la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaHCO3 ac. sat. y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 149.5. cristal amarillo; ES-MS: M+H = 417: CtRet = 1.82 min.
Intermedio 149.6
\vskip1.000000\baselineskip
469
A una solución del Intermedio 149.7 (13 g, 44.8 mmol) en EtOH (60 mL) se agrega NH_{4}Cl (4.8 g, 89.6 mmol), agua (60 mL) y Zn (14.6 g, 224 mmol). La mezcla resultante se agita a 80ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se filtra por vía de almohadilla de celita y la torta de celita se lava con EtOH y EtOAc. La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice da el intermedio 149.6. Cristal rojo; ES-MS: M+H = 261: CtRet = 1.31 min.
Intermedio 149.7
\vskip1.000000\baselineskip
470 
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A una solución del Intermedio 149.8 (19 g, 82.4 mmol) y piridina (32.6 g, 412 mmol) en diclorometano (200 mL) se agrega anhídrido trifluoroacético (25 g, 247 mmol) a 0ºC y se agita durante 30 min. Después de agregar HCl 2M ac (83 mL), la mezcla de reacción se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, NaHCO_{3} ac. sat. y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y recristalización da el intermedio 149.7. cristal amarillo; ES-MS: M+H = 291: CtRet = 1.82 min.
Intermedio 149.8
\vskip1.000000\baselineskip
471 
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El Intermedio 149.9 (23 g, 92 mmol) en EtOAc (50 mL) se agrega a HCl 4M en EtOAc con pequeña cantidad de agua a t.a. La mezcla resultante se agita durante 15 min. El precipitado amarillo resultante se recolecta por filtración y el sólido se lava con EtOAc para dar el Intermedio 149.8. Polvo amarillo; ES-MS: M+H -HCl= 195: CtRet = 1.78 min.
Intermedio 149.9
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472 
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Se sintetiza el Intermedio 149.9 mediante reducción del Intermedio 149.10 (29 g, 130 mmol) en forma análoga a la preparación de 101.4. Aceite rojo; ES-MS: M+H = 239; HPLC: CtRet = 1.83 min.
Intermedio 149.10
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473 
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A una solución del Intermedio 101.6 (29.1 g, 130 mmol) en diclorometano (300 mL) se agrega N,N-etildiisopropilamina (67 g, 520 mmol) y MOMCl (10.5 g, 130 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agita durante durante la noche. Después que se neutraliza por HCl 1M ac., la mezcla de reacción se extrae con diclometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaHCO_{3} ac. sat. y se seca n (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida da el intermedio 149.10: aceite rojo; ES-MS: M+H = CtRet = 1.82 min.
Intermedio 150.1
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474 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 150.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (147 mg, 0.39 mmol) y el Intermedio 150.2 (130 mg, 0.43 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 82.1. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 668; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.35 min.
Intermedio 150.2
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475 
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A una solución del Intermedio 101.3 (200 mg, 1.0 mmol) y en THF (5 mL), se agregan BOC_{2}O (240 mg, 1.10 mmol) y DMAP (134 mg, 1.10 mmol) bajo N_{2} a 0ºC. Después de agitar TA durante 16 h, se agrega H_{2}O y la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 150.2 como amorfo incoloro; ES-MS: M+H = 305; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.77 min.
Intermedio 151.1
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476 
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Se sintetiza el Intermedio de 151.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (71 mg, 0.19 mmol) y el Intermedio 151.2 (44 mg, 0.17 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 626; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.97 min.
Intermedio 151.2
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477 
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Se trata el Intermedio 151.3 (252 mg, 0.88 mmol) mediante éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (210 \muL, 0.97 mmol) en forma análoga al método conocido (ver por ejemplo European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. o EP 432893). Una mezcla cruda del compuesto alquilatado, K_{2}CO_{3} (365 mg, 2.64 mmol) en MeOH (5 mL) se agita bajo N_{2} a TA durante 7 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 151.2 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 263; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.79 min.
Intermedio 151.3
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478 
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Una mezcla del Intermedio 149.6 (182 mg, 0.7 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (136 mg, 0.84 mmol) en DMF (2 mL) se agita bajo N_{2} a 70ºC durante 7 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 151.3; ES-MS: M+H = 287; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.13 min.
Intermedio 152.1
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479 
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Se sintetiza el Intermedio 152.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (205 mg, 0.30 mmol) y ácido 4-cloro-3-(trifluorometil)bencenoborónico (73 mg, 0.33 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 724; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.90 min.
Intermedio 153.1
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480 
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Una mezcla del Intermedio 153.2 (295 mg, 0.34 mmol) y TBAF (890 mg, 3.40 mmol) en THF (2 mL) se agitan bajo N_{2} a 50ºC durante 10 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, se secan (Na_{2}SO_{4}), se concentran bajo presión reducida, y la cromatografía flash en gel de sílice da el Intermedio 153.1; ES-MS: M+H = 746; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.10 min.
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Intermedio 153.2
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481 
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Se sintetiza el Intermedio 153.2 mediante condensación del Intermedio 153.3 (309 mg, 0.5 mmol) y el Intermedio 46.2 (152 mg, 0.55 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 76.2. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 618; HPLC: _{A}t_{Ret} = 6.18 min.
\newpage
Intermedio 153.3
482
Una solución del Intermedio 153.4 (1.23 g, 2.0 mmol) y 25% de NaOMe en MeOH (1.65 mL, 3.60 mmol) en MeOH (10 mL) se refluye durante 14 h. Se agrega H_{2}O (0.50 mL) a TA y se continúa el reflujo durante 3 h. Después de enfriar por debajo de TA, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y NHCl_{4} acuoso. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se remueve el disolvente in vacuo para dar el Intermedio 153.3 como amorfo; ES-MS: M+H = 618; HPLC: _{B}t_{Ret} = 5.43 min.
Intermedio 153.4
483
Una mezcla del Intermedio 153.5 (1.0 g, 2.10 mmol), 1-bromometil-3,5-dimetoxibenceno (580 mg, 2.5 mmol) y K_{2}CO_{3} (440 mg, 3.20 mmol) en DMF (10 mL) se agita bajo N_{2} a 50ºC durante 6 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 153.4 como amorfo incoloro; ES-MS: M+H = 632; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.85 min.
Intermedio 153.5
484
Se sintetiza el Intermedio 153.6 mediante condensación de éster de terc-butil éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (1.90 g, 4.9 mmol) (ver por ejemplo la WO2004/002957 o US 2003/216441) y el Intermedio 153.7 (1.49 g, 4.07 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Amorfo amarillo; Rf = 0.28 (EtOAc:n-Hex = 1:2); HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.93 min.
Se sintetiza el Intermedio 153.5 mediante 1,4-reducción y epimerización del Intermedio 153.6 (1.57 g, 3.3 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.3. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 482; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.90 min.
Intermedio 153.7
485
Una mezcla del Intermedio 153.8 (4.0 g, 12.5 mmol), bis(pinacolato)diboro (4.77 g, 18.8 mmol), KOAc (4.9 g,
50 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (1.44 g, 1.25 mmol) en DMF (50 mL) se agita bajo N_{2} a 80ºC. Después de agitación durante
20 h, la mezcla de reacción se apaga por H_{2}O, y la mezcla se extrae con Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 153.7 como aceite amarillo; ES-MS: M+H = 367; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.99 min.
Intermedio 153.8
486
A una mezcla de 5-bromoresorcinol (740 mg, 3.90 mmol) (ver por ejemplo European Journal of Organic Chemistry (1998), (2), 359-364) y DIEA (820 \muL, 4.7 mmol) en DCM (20 mL) THF (2 mL) se agrega SEMCI (760 \muL, 4.3 mmol) a TA. Después de agitación durante 3 h, la mezcla de reacción se apaga con H_{2}O, y la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 153.8 como aceite incoloro; Rf = 0.34 (EtOAc:n-Hex = 1:4); ^{1}H RMN(CDCl_{3}), \delta: 0.01 (9H, s), 0.94-0.98 (2H, m), 3.71-3.76 (2H, m), 4.99 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.47-6.48 (1H, m), 6.65-6.66 (1 H, m), 6.79-6.80 (1H, m).
Intermedio 154.1
487
Se sintetiza el Intermedio 154.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (210 mg, 0.30 mmol) y ácido [4-(4-morfolinilmetil)fenil]-borónico (200 mg, 0.9 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 42.1 como un aceite; ESMS: M+H = 721; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.85 min.
Intermedio 155.1
488
Se sintetiza el Intermedio 155.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (130, 0.19 mmol) y el Intermedio 155.2 (150 mg, 0.56 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1 como un aceite; ES-MS: M+H = 767; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.05 min.
Intermedio 155.2
489
Se sintetiza el Intermedio 155.2 mediante condensación de ácido 3-formilfenil-borónico (300 mg, 2.0 mmol) y Bis-(2-metoxi-etil)-amina (270 mg, 2.0 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 137.2 sólido blanco; ES-MS: M+H = 268; HPLC: _{A}t_{Ret} = 1.75 min.
Intermedio 156.1
490
Se sintetiza Intermedio 156.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (201.6 mg, 0.29 mmol) y éster de metio de ácido 4-Etinilbenzoico (286.2 mg, 1.78 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 109.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 704; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.70 min.
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Intermedio 157.1
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491 
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Una mezcla del Intermedio 157.2 (104 mg, 0.12 mmol) y solución de TBAF 1M en THF (5 mL) se agitan bajo N_{2} a 50ºC durante 5 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, se secan (Na_{2}SO_{4}), se concentran bajo presión reducida, y la cromatografía flash en gel de sílice da el Intermedio 157.1; ES-MS: M+H = 746; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.30 min.
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Intermedio 157.2
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492 
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Se sintetiza el Intermedio 157.2 mediante condensación del Intermedio 153.3 (463 mg, 0.75 mmol) y el Intermedio 101.2 (217 mg, 0.79 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 876; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.78 min.
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Intermedio 158.1
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493
Se sintetiza el Intermedio 158.1 mediante condensación del Intermedio 158.2 (460 mg, 0.8 mmol) y 1-bromometil-3,5-dimetoxibenceno (222 mg, 0.96 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 153.4. Polvo blanco; ES-MS: M+ = 630; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.20 min.
Intermedio 158.2
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494
Se sintetiza el Intermedio 158.2 mediante hidrólisis del Intermedio 158.3 (610 mg, 0.94 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 580; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.74 min.
Intermedio 158.3
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495
Se sintetiza Intermedio 158.3 mediante condensación del Intermedio 158.4 (642 mg, 2.0 mmol) y el Intermedio 101.2 (580 mg, 2.10 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo; ES-MS: M+H = 652; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.38 min.
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Intermedio 158.4 (sal quiral. libre)
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496 
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A una suspensión del Intermedio 158.5 (2.18 g, 3.38 mmol) en Et_{2}O (80 mL), se agregan solución acuosa de HCl 1N (74 mL, 7.44 mmol) a 0ºC. La fase orgánicas se lavan con H_{2}O y se secan (MgSO_{4}) para dar el Intermedio 158.4 como sólido blanco; ES-MS: M-56(tBu) = 266: _{A}t_{Ret} = 3.17 min.
Intermedio 158.5
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497 
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Una mezcla del Intermedio 26.3 (47.92 g) en acetona (600 mL) y quinina (48.37 g) en acetona (600 mL) se agita a temperatura ambiente durante la noche. Los cristales resultantes se filtran, y se repite su re-cristalización a partir de acetona dos veces para dar el Intermedio 158.5 (38.06 g, 39.5 %, >98 % ee).
Intermedio 159.1
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498 
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Se sintetiza el Intermedio 159.1 mediante alquilación del Intermedio 157.1 (100 mg, 0.13 mmol) y Mel (10 \muL, 0.16 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 153.4. Polvo blanco; ES-MS: M+ = 760; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.82 min.
\newpage
Intermedio 160.1
499
Se sintetiza el Intermedio 160.1 mediante hidrólisis del Intermedio 156.1 en forma análoga a la preparación del Intermedio 80.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 690; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.95 min.
Intermedio 161.1
500
Se sintetiza el Intermedio 161.1 (quiral) mediante reacción Mitsunobu en forma análoga del intermedio 161.2 a la preparación del Intermedio 104.1 (racémico) amorfo blanco; ES-MS: M+ = 764; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.52 min.
Intermedio 161.2
501
Se sintetiza el Intermedio 161.2 (quiral) a partir del Intermedio 161.3 en forma análoga a la preparación del Intermedio 42.1 (racémico)). Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 638; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.67 min.
\newpage
Intermedio 161.3
502
Se sintetiza el Intermedio 161.3 (quiral) a partir del Intermedio 161.4 en forma análoga a la preparación del Intermedio 42.2 (racémico)). Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 694; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.34 min.
Intermedio 161.4
503
Se sintetiza el Intermedio 161.4 mediante condensación del Intermedio 158.4 (508 mg, 1.58 mmol) y el Intermedio 22.2 (490 mg, 1.90 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ESMS: M+H = 562; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.35 min.
Intermedio 162.1
504
El Intermedio 42.2 (380 mg, 0.55 mmol), piperidina (0.081 mL, 0.82 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (50 mg, 0.055 mmol), Di-t-butilfosfinobifenilo (16 mg, 0.055 mmol) y CS_{2}CO_{3} (268 mg, 0.82 mmol) se agita a 80º C durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 162.1 como amorfo blanco; ES-MS: M = 629; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.57 min.
\newpage
Intermedio 163.1
505
Se sintetiza el Intermedio 163.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (353 mg, 0.51 mmol) y clorhidrato de azetidina (71 mg, 0.76 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 162.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 601; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.80 min.
Intermedio 164.1
506
Una mezcla del Intermedio 164.2 (250 mg, 0.39 mmol), 1-Metil-piperazina (0.10 mL, 0.92 mmol), AcOH (0.4 mL) y NaBH_{3}CN (30 mg, 0.45 mmol) en DCM (1.2 mL) y MeOH (0.4 mL) se agita bajo N_{2} a 0ºC. Después de agitar a TA durante 1 hora, la mezcla de reacción se apaga con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 164.1 como aceite amarillo; ES-MS: M+H = 734; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.42 min
Intermedio 164.2
507
Se sintetiza el Intermedio 164.2 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (1.0 g, 1.44 mmol) y ácido 4-formilfenilborónico (431 mg, 2.88 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 42.1. Material amorfo rojo; ESMS: M+H = 650; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.15 min.
Intermedio 165.1
508
Se sintetiza el Intermedio 165.1 mediante condensación del Intermedio 134.1 (100 mg, 0.16 mmol) y ácido terc-Butoxicarbonilamino-acético (56 mg, 0.32 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 83.2. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 794; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.97 min.
Intermedio 166.1
509
Una mezcla del Intermedio 134.1(100 mg, 0.16 mmol), isocianato de etilo (0.02 mL, 0.17 mmol), y Et_{3}N (0.05 mL, 0.35 mmol) en THF (3 mL) se agita bajo N_{2} a TA durante 12 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 166.1 como amorfo incoloro; ES-MS: M+H = 708; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.64 min.
Intermedio 167.1
510
Se sintetiza el Intermedio 167.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (150 mg, 0.40 mmol) y el Intermedio 167.2 (87 mg, 0.44 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4 Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 561; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.50 min.
Intermedio 167.2
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511
Una mezcla de 4-bromo-1-cloro-2-metoxibenceno (500 mg, 2.30 mmol), ciclopropilamina (387 mg, 6.80 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (183 mg, 0.20 mmol), NaOtBu (331 mg, 3.50 mmol) y BINAP racémico (373 mg, 0.60 mmol) en tolueno (3 mL) se calienta bajo N_{2} a 90ºC durante 6 h. Después de agregar H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 167.2: Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 198: _{A}t_{Ret} = 3.82 min.
Intermedio 168.1
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512
A una solución del Intermedio 168.2 (132 mg, 0.19 mmol) y Et_{3}N (0.04 mL, 0.29 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) se agrega MsCl (0.018 mL, 0.23 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 0.5 h, la reacción se apaga con NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se separa y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 168.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+1 = 759; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4:77 min.
Intermedio 168.2
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513
Un material crudo del Intermedio 168.3 y H_{2}NNH_{2}\cdotH_{2}O (55 mg, 1.10 mmol) se disuelven en EtOH (3 mL) y se agita a 50ºC durante 2 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla resultante se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. La cromatografía de columna en gel de sílice da el Intermedio 168.2 como amorfo blanco; ES-MS: M+1 = 681; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.73 min.
Intermedio 168.3
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514 
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Se sintetiza el Intermedio 168.3 mediante reacción Mitsunobu del Intermedio 42.1 (351 mg, 0.55 mmol) y N-(2-hidroxietil)phtalimida (210 mg, 1.10 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 104.1 (que incluye óxido de trifenilfosfina como subproducto)l; ES-MS: M = 811; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.52 min.
Intermedio 169.1
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515 
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Se sintetiza el Intermedio 169.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (150 mg, 0.40 mmol) y el Intermedio 169.2 (100 mg, 0.39 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4 Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 619; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.70 min.
Intermedio 169.2
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516 
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Se sintetiza el Intermedio 169.2 mediante condensación del Intermedio 169.3 (500 mg, 1.79 mmol) y ciclopropilamina (305 mg, 5.30 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 167.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 256; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.07 min.
\newpage
Intermedio 169.3
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517 
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Se sintetiza el Intermedio 169.3 mediante condensación de 5-bromo-2-clorofenol (1.50 g, 7.20 mmol) y éster de 3-metoxipropilo de ácido tolueno-4-sulfónico (1.95 g, 8.00 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 280; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.59 min.
Intermedio 170.1
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518 
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Se sintetiza el Intermedio 170.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (157.3 mg, 0.23 mmol) y (5-Etinilpiridin-2-il)-dimetil-amina (78 mg, 0.53 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 109.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 690; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.90 min.
Intermedio 171.1
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519 
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Se sintetiza el Intermedio 171.1 mediante hidrólisis del Intermedio 171.2 (81.2 mg, 0.11 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 80.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 695; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.46 min.
\newpage
Intermedio 171.2
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520 
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Se sintetiza el Intermedio 171.2 mediante alquilación del Intermedio 134.1 (100 mg, 0.16 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 80.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 723; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.19 min.
Intermedio 172.1
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521 
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Se sintetiza el Intermedio 172.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (97 mg, 0.25 mmol) y el Intermedio 172.2 (110 mg, 0.28 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 718; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.83 min.
Intermedio 172.2
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522 
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Se sintetiza el Intermedio 172.2 mediante condensación del Intermedio 172.3 (300 mg, 1.06 mmol) y éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (336 mg, 1.30 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite amarillo; ES-MS: M+H-BOC = 255; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.57 min.
\newpage
Intermedio 172.3
523
Una mezcla del Intermedio 172.4 (900 mg, 4.94 mmol), (BOC)_{2}O (1.30 g, 6.10 mmol), Et_{3}N (763 mg, 7.0 mmol) y DMAP (cantidad catalítica) en THF (10 mL) se agita a TA durante 8 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con H_{2}O, y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 172.3. Sólido amarillos; ES-MS: M+H-tBuO2 = 196; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.59 min.
Intermedio 172.4
524
Se sintetiza el Intermedio 172.4 mediante reducción del Intermedio 172.5 (1.00 g, 4.70 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 149.6. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 183; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.40 min.
Intermedio 172.5
525
Se sintetiza el Intermedio 172.5 mediante ciclopropanación de 4-cloro-3-nitrofenilamina (5.00 g, 29 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 101.4. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 213; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.07 min.
Intermedio 173.1
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526
A una solución del Intermedio 80.1 (141 mg, 0.20 mmol), EDCl (58 mg, 0.30 mmol) y HOAt (28 mg, 0.20 mmol) en DMF (2 mL) se agrega ácido isonipecótico (39 mg, 0.30 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se agrega H_{2}O. La mezcla resultante se extrae con AcOEt y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da el Intermedio 173.1 como amorfo blanco; ES-MS: M = 807; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.42 min.
Intermedio 174.1
527
Se sintetiza el Intermedio 174.1 mediante condensación del Intermedio 80.1 (141 mg, 0.20 mmol) y ácido 3-Azetidinacarboxílico (31 mg, 0.30 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 173.1; ES-MS: M+1 = 779; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.28 min.
Intermedio 175.1
528
Una mezcla del Intermedio 127.2 (50 mg, 0.07 mmol),1-[(4-bromofenil)acetil]-4-metil-Piperazina (24 mg, 2.88 mmol), Pd(OAc)_{2} (1.7 mg, 0.007 mmol), 2-(Diciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (6.0 mg, 0.015 mmol) y K_{3}PO_{4} (31.4 mg, 0.15 mmol) en tolueno (2 mL) y H_{2}O (0.2 mL) se agita a 100ºC. Después de agitación durante 12 h, agregando H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporciona el Intermedio 175.1 como amorfo; ES-MS: M+H = 762; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.72 min.
Intermedio 176.1
529
Se sintetiza el Intermedio 176.1 mediante hidrólisis del Intermedio 176.2 (140 mg, 0.19 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 80.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 703; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.47 min.
Intermedio 176.2
530
Se sintetiza el Intermedio 176.2 mediante reacción del Intermedio 58.1 (164 mg, 0.25 mmol) y yodoacetato de etilo (0.06 \muL, 0.51 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 80.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 732; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.17 min.
Intermedio 177.1
531
Se sintetiza el Intermedio 177.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (340, 0.49 mmol) y el Intermedio 177.2 (130 mg, 0.54 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1 as an Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 742; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.67 min.
Intermedio 177.2
532
A una solución de éster de pinacol de ácido 4-Ethoxicarbonilfenilborónico (276 mg, 1.00 mmol) en DMSO (5 mL), se agregan 1-Metanosulfonil-propan-2-ona (990 mg, 10.0 mmol) y NaH. Después se agita a TA durante 2 h, la mezcla de reacción se apaga con H_{2}O y se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (MgSO_{4}) para dar el Intermedio 177.2 como sólido blanco; ES-MS: M-48 = 195: _{A}t_{Ret} = 2.68 min.
\newpage
Intermedio 178.1
533
Se sintetiza el Intermedio 178.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (150 mg, 0.40 mmol) y el Intermedio 178.2 (98.0 mg, 0.44 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 588; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.68 min.
Intermedio 178.2
534
Se sintetiza el Intermedio 178.2 mediante ciclopropanación de N-(5-amino-2-clorofenil)acetamida (2.40 g, 13.0 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 101.4. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 225; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.88 min.
Intermedio 179.1
535
Se sintetiza el Intermedio 179.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (150 mg, 0.40 mmol) y el Intermedio 179.2 (130 mg, 0.48 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 660; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.02 min.
Intermedio 179.2
536
Se sintetiza el Intermedio 179.2 mediante condensación del Intermedio 178.2 (250 mg, 1.11 mmol) y éster de 3-metoxipropilo de ácido tolueno-4-sulfónico (350 mg, 1.45 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 297; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.50 min. 180
537 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 109.1 (136.7 mg, 0.11 mmol) y NaN_{3} (301 mg, 2.2 mmol) en DMF (5 mL) se agita a 150ºC bajo condición de microondas. Después de agitación durante 1.5 hr, agregando H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y cromatografía de fase inversa del residuo proporciona 180 como amorfo; ES-MS: M+H = 513; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.72 min.
Intermedio 181.1
\vskip1.000000\baselineskip
538 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 181.1 mediante hidrólisis del Intermedio 181.2 (281 mg, 0.38 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 80.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 714; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.06 min.
Intermedio 181.2
\vskip1.000000\baselineskip
539 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 181.2 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (100 mg, 0.14 mmol) y éster de pinacol de ácido Etilfenoxiacetato-4-borónico (56 mg, 0.18 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 175.1. Material amorfo; ES-MS: M+H = 743; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.76 min.
\newpage
Intermedio 181.3
540
Se sintetiza el Intermedio 181.3 mediante condensación del Intermedio 158.2 (455 mg, 0.79 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 29.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 712; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.77 min.
Intermedio 182.1
\vskip1.000000\baselineskip
541
Intermedio 80.1 (169 mg, 0.24 mmol), metanosulfonamida (35 mg, 0.36 mmol), EDCl (70 mg, 0.36 mmol) y 4-DMAP (9 mg, 0.07 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) se agitan a temperatura ambiente durante 12 h. Después de agregar H_{2}O, la capa orgánica se separa y se concentra. La purificación mediante gel de sílice da el Intermedio 182.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+1 = 773; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.65 min.
Intermedio 183.1
\vskip1.000000\baselineskip
542
Se sintetiza el Intermedio 183.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (241 mg, 0.35 mmol) y 1,2,3,6-tetrahidropiridina (0.048 mL, 0.52 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 162.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 627; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 184.1
543
Se sintetiza el Intermedio 184.1 mediante hidrólisis del Intermedio 184.2 en forma análoga a la preparación del Intermedio 80.2 Material amorfo blanco; ES-MS: ES-MS: M+H = 737; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.28 min.
Intermedio 184.2
544
Una mezcla del Intermedio 86.1 (87.9 mg, 0.13 mmol), WSCD.HCl (36 mg, 0.16 mmol), HOAt (21.5 mg, 0.16 mmol), trietilamina (55 \muL, 0.40 mmol) en DMF(5 mL) se agita a 80ºC. Después de agitación durante 3 h, agregando H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se extrae con 1,2-dicloroetano. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida proporciona el Intermedio 184.2 como amorfo; ES-MS: M+H = 751; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.68 min.
Intermedio 185.1
545
Se sintetiza el Intermedio 185.1 mediante hidrólisis del Intermedio 185.2 en forma análoga a la preparación del Intermedio 80.2 Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 684; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.25 min.
Intermedio 185.2
546
Se sintetiza el Intermedio 185.2 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (60.3 mg, 0.084 mmol) y ácido 4-metoxicarbonilfenil borónico (22.6 mg, 0.13 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 698; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.93 min.
Intermedio 186.1
547
Se sintetiza el Intermedio 186.1 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (200 mg, 0.3 mmol) y ácido 3-(4-bromofenil)-propiónico (82 mg, 0.36 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 42.1. Material amorfo; ESMS: M+H = 694; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.89 min.
Intermedio 187.1
548
El Intermedio 187.2 (138 mg, 0.21 mmol), éster de 1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4-piridinilo (76 mg, 0.31 mmol) (ver por ejemplo Tetrahedron 2003, 59, 5507-5514.), Pd(PPh_{3})_{4} (24 mg, 0.021 mmol) y TBAF (0.62 mL, 0.62 mmol, 1.0 M en THF) en THF (2 mL) se agitan bajo N_{2} a 75ºC durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt y se lava con H_{2}O y solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 187.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+H = 641; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.72 min.
Intermedio 187.2
549
El Intermedio 42.2 (1.58 g, 2.28 mmol), Bis(pinacolato)diboro (1.16 g, 4.56 mmol), PdCl_{2}(dPPf)_{2} (0.19 g, 0.228 mmol) y KOAc (0.89 g, 9.12 mmol) en DMSO (8 mL) se agitan a 80ºC durante 3 h bajo N_{2}. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 187.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 672; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.64 min.
Intermedio 188.1
550
A una solución del Intermedio 188.2 (90 mg, 0.115 mmol) en MeOH (1 mL) se agrega NAOH 1N acuoso (1 mL) y se agita durante 1.5 h a 60ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se acidifica con 5% de solución KHSO_{4} y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentra. La cromatografía flash en gel de sílice da el intermedio 188.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+H = 779; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.87 min.
Intermedio 188.2
\vskip1.000000\baselineskip
551
Una mezcla del Intermedio 42.1 (200 mg, 0.31 mmol), Intermedio 188.3 (229.11 mg, 0.63 mmol) y CS_{2}CO_{3} (205 mg, 0.63 mmol) en DMF (1 mL) se agita a temperatura ambiente. Después de agitación durante 11 h, la mezcla de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se lava con H_{2}O y solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por RP-HPLC para dar el Intermedio 188.2 como amorfo blanco; ES-MS: M = 793; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.97 min.
Intermedio 188.3
\vskip1.000000\baselineskip
552 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de clorhidrato de Metil prolina (720 mg, 4.3 mmol), 2-Bromocloroetano (0.72 mL, 8.6 mmol) y CS_{2}CO_{3} (1.68 g, 5.16 mmol) en DMF (10 mL) se agita a 60ºC. Después de agitación durante 3 h, la mezcla de reacción se diluye con Et_{2}O a temperatura ambiente y se lava con H_{2}O y solución salina y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. El Na_{2}SO_{4} se filtra, luego al filtrado se agrega HCl en MeOH, luego se concentra para dar el Intermedio 188.3 como amorfo blanco; ES-MS: M = 192; HPLC: _{A}t_{Ret} = 1.03 min.
Intermedio 189.1
\vskip1.000000\baselineskip
553 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 189.2 (230 mg, 0.32 mmol) en MeOH (2 mL) se agrega NAOH 2N acuoso (1 mL) y se agita durante 1.5 h a 50ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se acidifica con 5% de solución de KHSO_{4} y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentra. La cromatografía flash en gel de sílice da el intermedio 189.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+H = 687; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.38 min.
Intermedio 189.2
\vskip1.000000\baselineskip
554
Una mezcla del Intermedio 42.2 (280 mg, 0.40 mmol), piperidina (103 mg, 0.60 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (36.7 mg, 0.04 mmol), Di-t-butilfosfinobifenilo (24 mg, 0.08 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (260 mg, 0.8 mmol) se agita a 80ºC durante 11 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 189.2 como amorfo blanco; ES-MS: M = 715; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.79 min.
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Intermedio 190.1
\vskip1.000000\baselineskip
555 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 190.2 (110 mg, 0.15 mmol) y Et_{3}N (26 \muL, 0.18 mmol) en THF (2 mL), se agrega éster de etilo de ácido cloroformoico (16 \muL, 0.17 mmol) a 0ºC. Después de agitación durante 0.5 h, la mezcla de reacción se filtra para remover la sal inorgánica, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Una solución de este producto crudo en EtOAc (2 mL) se trata con NH_{4}OH (1 mL) a 0ºC durante 2 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 190.1 como polvo blanco; ES-MS: M+H = 653; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.28 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 190.2
\vskip1.000000\baselineskip
556 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 190.3 (330 mg, 0.48 mmol) y NaOH 5N (1.5 mL) en THF (1 mL) y MeOH (1 mL) se agita bajo N_{2} durante 2.5 h. La mezcla de reacción se ajusta a pH levemente ácido al agregar lentamente HCl 1 N, y la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 190.2 como polvo blanco; ES-MS: M+H = 654; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.50 min.
\newpage
Intermedio 190.3
557
Se sintetiza el Intermedio 190.3 mediante condensación del Intermedio 2.1 (300 mg, 0.79 mmol) y el Intermedio 190.4 (250 mg, 0.79 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 682; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.18 min.
Intermedio 190.4
558
Se sintetiza el Intermedio 190.4 mediante alquilación del Intermedio 101.3 (300 mg, 1.47 mmol) y etil 4-bromobutyrate (232 \muL, 1.62 mmol) en forma análoga a un método conocido (ver por ejemplo European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. o EP 432893). Sólido naranja; ES-MS: M+H = 319; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.07 min.
Intermedio 191.1
559
A una solución del Intermedio 190.2 (110 mg, 0.15 mmol) y Et_{3}N (26 \muL, 0.18 mmol) en THF (2 mL), se agrega éster de etilo de ácido cloroformoico (16 \muL, 0.17 mmol) a 0ºC. Después de agitación durante 30 min, la mezcla de reacción se filtra para remover la sal inorgánica, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Una solución de este producto crudo en MeOH (2 mL) se trata con NaBH_{4} (11.0 mg, 0.3 mmol) a 0ºC durante 2 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 191.1 como polvo blanco; ES-MS: M+H = 640; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.53 min.
\newpage
Intermedio 192.1
560
Se sintetiza el Intermedio 192.1 mediante acoplamiento del Intermedio 127.2 (100 mg, 0.15 mmol) y el Intermedio 192.2 (80 mg, 0.19 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 175.1. Material amorfo; ES-MS: M+H = 878; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.78 min.
Intermedio 192.2
561
Se sintetiza el Intermedio 192.2 mediante protección de 5-bromo-1,2-Benzisoxazol-3-amina (500 mg, 2.35 mmol) (ver por ejemplo WO2002/067939) en forma análoga a la preparación del Intermedio 127.3. Material amorfo; ES-MS: M-(Boc) = 313; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.03 min.
Intermedio 193.1
562
Se sintetiza el Intermedio 193.1 mediante hidrólisis del Intermedio 193.2 (230 mg, 0.33 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 87.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+1 = 673; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.40 min.
Intermedio 193.2
563
Se sintetiza el Intermedio 193.2 mediante acoplamiento del Intermedio 42.2 (292 mg, 0.43 mmol) y isonipecotato de etilo (99 mg, 0.63 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 162.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 701; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.75 min.
Intermedio 194.1
564
Se sintetiza el Intermedio 194.1 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (150 mg, 0.22 mmol) y ácido 4-bromofenilacético (94 mg, 0.44 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 175.1. Material amorfo; ES-MS: M+H = 698; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.07 min.
Intermedio 195.1
565
Una mezcla del Intermedio 195.2 (110 mg, 0.14 mmol) y LiOH (34 mg, 1.4 mmol) en THF (1 mL) y MeOH (1 mL) se agita bajo N_{2} durante 2 h. La mezcla de reacción se ajusta a pH levemente ácido al agregar solución de de NH_{4}Cl saturada, y la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 195.1 como polvo blanco; ES-MS: M+H = 744; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.09 min.
Intermedio 195.2
566
Se sintetiza el Intermedio 195.2 mediante condensación del Intermedio 181.3 (142 mg, 0.2 mmol) y el Intermedio 195.3 (100 mg, 0.3 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 758; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.57 min.
Intermedio 195.3
567
Una mezcla del Intermedio 195.4 (690 mg, 4.2 mmol), MOMCl (273 \muL, 3.6 mmol), y DIEA (770 \muL, 4.5 mmol) en DMF (10 mL) se agita a 0ºC durante 12 h. Después de agregar solución de NaHCO_{3} acuosa, la mezcla de reacción se extrae con Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida da mono-MOM éter crudo. Se utiliza este producto crudo sin purificación. Una mezcla de este crudo, bis (pinacolato)diboro (1.14 mg, 4.5 mmol), KOAc (1.18 g, 12 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (250 mg, 0.3 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) se agita bajo N_{2} a 80ºC. Después de agitación durante 5 h, la mezcla de reacción se apaga con H_{2}O, y la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 195.3 como aceite amarillo; Rf = 0.43 (EtOAc:n-Hex = 1:2); ^{1}HRMN(CDCl_{3}), \delta: 1.34 (12H, s), 3.51 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.29 (3H, s), 7.18 (1H,d), 7.86-7.88 (1H, m), 8.21 (1H,d).
Intermedio 195.4
568
Una mezcla de ácido 5-bromosalicílico (3.04 g, 14 mmol) y H_{2}SO_{4} conc. (0.7 mL) en MeOH (30 mL) se refluye bajo N_{2} durante 20 h. La mezcla se extrae con Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 195.4 como sólido blanco; ES-MS: M = 231; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.25 min.
Intermedio 196.1
\vskip1.000000\baselineskip
569
A una solución del Intermedio 196.2 (170 mg, 0.22 mmol) en MeOH (2 mL) y THF (2 mL) se agrega NAOH 5N acuoso (1.5 mL). Después de agitar a 75ºC durante 3 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se acidifica con KHSO_{4} 1N acuoso. La mezcla resultante se extrae con AcOEt, se lava con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da el Intermedio 196.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+H = 756; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.57 min.
Intermedio 196.2
\vskip1.000000\baselineskip
570
El Intermedio 187.2 (250 mg, 0.36 mmol), Intermedio 196.3 (135 mg, 0.47 mmol), Pd(OAc)_{2} (8.1 mg, 0.036 mmol), 2-(Diciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil (29 mg, 0.072 mmol) y K_{3}PO_{4} (192 mg, 0.90 mmol) en tolueno (3 mL) y H_{2}O (0.3 mL) se agitan bajo N_{2} a 100ºC durante 15 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt. La mezcla resultante se lava con H_{2}O y solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 196.2 como amorfo blanco; ESMS: M+H = 770; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.17 min.
Intermedio 196.3
\vskip1.000000\baselineskip
571
A una solución de 2,2-dimetil-3-hidroxipropionato de metilo (1.31 g, 9.91 mmol), 4-bromofenol (1.72 g, 9.91 mmol) y PPh_{3} (3.12 g, 11.9 mmol) en THF (20 mL) se agrega DEAD (4.70 mL, 11.9 mmol, 40% en solución de tolueno). Después de agitar a 65ºC durante 3 h, la mezcla de reacción se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 196.3 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 288; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.53 min.
Intermedio 197.1
572
A una solución del Intermedio 42.1 (200 mg, 0.31 mmol) y 1-piperidinaetanol (80 mg, 0.62 mmol) en THF se agregan DEAD y PPh_{3} a temperatura ambiente. Después de agitación durante 15 h, la mezcla resultante se concentra y se purifica mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 197.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+H = 749; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.02 min.
Intermedio 198.1
573
Se sintetiza el Intermedio 198.1 mediante condensación del Intermedio 75.3 (84 mg, 0.26 mmol) y el Intermedio 149.2 (78 mg, 0.25 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 676; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.32 min.
Intermedio 199.1
574
Se sintetiza el Intermedio 199.1 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (90 mg, 0.13 mmol) y ácido 3-(4-bromofenil)-propiónico (42 mg, 0.2 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 175.1. Material amorfo; ESMS: M+H = 712; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.22 min.
\newpage
Intermedio 200.1
\vskip1.000000\baselineskip
575
Una mezcla del Intermedio 181.3 (154.7 mg, 0.21 mmol), ácido etilborónico (77.8 mg, 1.05 mmol), Pd(OAc)_{2} (4.7 mg, 0.021 mmol), 2-(Diciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil (17.2 mg, 0.042 mmol) y K_{3}PO_{4} (445.7 mg, 2.1 mmol) en dioxano (10 mL) y H_{2}O (1 mL) se agita a 100ºC. Después de agitación durante ca. 8 hr, agregar H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporciona el Intermedio 200.1 como amorfo; ES-MS: M+H = 592; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.72 min.
Intermedio 201.1
\vskip1.000000\baselineskip
576
A una solución del Intermedio 201.2 (260 mg, 0.32 mmol) en MeOH (4 mL) se agrega NAOH 2N acuoso (2 mL) y se agita durante 17 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se acidifica con solución de KHSO_{4} 1N y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentra. La purificación RP-HPLC da el Intermedio 201.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+H = 811; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.50 min.
Intermedio 201.2
\vskip1.000000\baselineskip
577
Una mezcla del Intermedio 181.3 (250 mg, 0.36 mmol), Intermedio 201.3 (185 mg, 0.54 mmol), complejo de diclorometano PdCl(dppf)_{2} (1:1) (15 mg, 0.018 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2M (0.55 mL, 1.1 mmol) en DMF (6 mL) se agita bajo N_{2} a 80ºC durante 10 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 201.2; ES-MS: M+1 = 825; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.65 min.
\newpage
Intermedio 201.3
\vskip1.000000\baselineskip
578
A una solución de 1-bromo-4-(3-cloro-propoxi)-benceno (674 mg, 2.7 mmol) y prolinato de metilo (500 mg, 3 mmol) en DMF (10 mL) se agregan K_{2}CO_{3} (830 mg, 6 mmol) y NaI (81 mg, 0.54 mmol), luego se agita la mezcla durante 14 h a 80ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 201.3; ES-MS: M+1 = 343; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.77 min.
Intermedio 202.1
\vskip1.000000\baselineskip
579 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 202.2 (262 mg, 0.37 mmol) en THF (2 mL) se agrega TBAF (0.8 mL, solución 1 M en THF) a temperatura ambiente. Después se agita durante 40 min, la mezcla se diluye mediante EtOAc, se lava con H_{2}O y solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 202.1. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 600; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.20 min.
Intermedio 202.2
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580 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 202.2 mediante condensación del Intermedio 4.2 (156 mg, 0.41 mmol) y {2-[3-terc-Butildimetilsilanyloxi]propoxi}-3-metilpiridin-4-ilmetil}-ciclopropilamina (143 mg, 0.41 mmol) (ver por ejemplo WO 2005/054244) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 714; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.92 min.
\newpage
Intermedio 203.1
581
A una solución del Intermedio 202.1 (50 mg, 0.083 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL) se agrega peryodinato de Dess-Martin (50 mg, 0.12 mmol) a temperatura ambiente. Después se agita durante 40 min, la mezcla se diluye con EtOAc, se lava con Na_{2}SO_{3} ac., H_{2}O y solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. El residuo se disuelve en t-BuOH (0.8 mL)-H_{2}O (0.3 mL). To this solución se agregan 2-metil-2-buteno (0.05 mL, 0.47 mmol), NaH_{2}PO_{4} (10 mg, 0.083 mmol), y NaClO_{2} (26 mg, 0.29 mmol) a temperatura ambiente. Después se agita durante 30 min, la mezcla se diluye con EtOAc, se lava con KHSO_{4} ac., H_{2}O, y solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 203.1. Aceite incoloro; ESMS: M+H = 614; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.34 min.
Intermedio 204.1
582
Se sintetiza el Intermedio 204.1 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (170 mg, 0.24 mmol) y 1,2,3,6-tetrahidropiridina (0.033 mL, 0.36 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 162.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 645; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.20 min.
Intermedio 205.1
583
Se sintetiza el Intermedio 205.1 mediante hidrólisis del Intermedio 205.2 (84 mg, 0.11 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 80.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 742; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.39 min.
\newpage
Intermedio 205.2
584
Se sintetiza el Intermedio 205.2 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (100 mg, 0.15 mmol) y ácido 2-(4-bromofenoxi)-2-metil-Propanóico (54 mg, 0.19 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 175.1. Material amorfo; ES-MS: M+H = 770; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.13 min.
Intermedio 205.3 (eut.)
585
El Intermedio 181.3 (340 mg, 0.48 mmol), Bis(pinacolato)diboro (242 mg, 0.95 mmol), PdCl_{2}(dppf) (39 mg, 0.07 mmol) y KOAc (187 mg, 2.80 mmol) en DMSO (3.5 mL) se agitan a 80ºC durante 3 h bajo N_{2}. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 205.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 690; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.99 min.
Intermedio 206.1
586
Se sintetiza el Intermedio 206.1 mediante hidrólisis del Intermedio 206.2 (130 mg, 0.16 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 87.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+1 = 758; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.87 min.
\newpage
Intermedio 206.2
587
El Intermedio 181.3 (203 mg, 0.29 mmol), 4-(4-bromofenoxi)-3-hidroxibutanoato de etilo (ver por ejemplo Publ. Sol. Pat. U.S. 2002, 2002019539), PdCl_{2}(dppf)_{2} (24 mg, 0.029 mmol) y Na_{2}CO_{3} (94 mg, 0.89 mmol) en DMF (3 mL) y H_{2}O (0.3 mL) se agitan bajo N_{2} a 80ºC durante 15 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 206.2; ES-MS: M+1 = 786; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.45 min.
Intermedio 207.1
588
Se sintetiza el Intermedio 207.1 mediante reacción Mitsunobu del Intermedio 42.1 (211 mg, 0.33 mmol) y 2-(1-Metil-piperidin-4-il)-etanol (95 mg, 0.66 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 104.1; ES-MS: M = 763; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.05 min.
Intermedio 208.1
589
Se sintetiza el Intermedio 208.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (150 mg, 0.39 mmol) y el Intermedio 208.2 (90.5 mg, 0.374 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ESMS: M+H = 605; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.35 min.
\newpage
Intermedio 208.2
\vskip1.000000\baselineskip
590 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 208.2 mediante aminación del Intermedio 208.3 (500 mg, 1.88 mmol) y ciclopropilamina (322 mg, 5.64 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 167.2: Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 242: _{A}t_{Ret} = 3.77 min.
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Intermedio 208.3
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591 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 208.3 mediante condensación de 5-bromo-2-clorofenol (2.0 g, 9.6 mmol) y 1-Bromo-2-metoxietano (1.6 g, 11.6 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 266; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.14 min.
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Intermedio 209.1
\vskip1.000000\baselineskip
592 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 209.1 mediante hidrólisis del Intermedio 209.2 (111 mg, 0.16 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 195.1. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 684; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.12 min.
\newpage
Intermedio 209.2
593
Se sintetiza el Intermedio 209.2 mediante condensación del Intermedio 181.3 (142 mg, 0.2 mmol) y ácido 3-etoxicarbonilfenilborónico (58 mg, 0.3 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1.; ES-MS: M+H = 712; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.03 min.
Intermedio 210.1
594
Se sintetiza el Intermedio 210.1 mediante condensación del Intermedio 181.3 (142 mg, 0.2 mmol) y ácido 2-fluorofenilborónico (42 mg, 0.3 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1; ES-MS: M+H = 658; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.87 min.
Intermedio 211.1
595
Se sintetiza el Intermedio 211.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (100 mg, 0.26 mmol) y el Intermedio 211.2 (64 mg, 0.26 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 610; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.74 min.
\newpage
Intermedio 211.2
596
Se sintetiza el Intermedio 211.2 mediante ciclopropanación de 3-bromo-4-clorofenilamina (3.60 g, 17.5 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 101.4. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 247; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.62 min.
Intermedio 212.1
597
Se sintetiza el Intermedio 212.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (133 mg, 0.35 mmol) y el Intermedio 212.2 (100 mg, 0.37 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 632; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.20 min.
Intermedio 212.2
\vskip1.000000\baselineskip
598
Se sintetiza el Intermedio 212.2 mediante condensación del Intermedio 211.2 (1.00 g, 4.10 mmol) y clorhidrato de (3-metoxipropil) metilamina (667 mg, 4.8 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 167.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 269; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.80 min.
Intermedios 213.1
599
Se sintetiza el Intermedio 213.1 mediante hidrólisis del Intermedio 213.2 en forma análoga a la preparación del Intermedio 80.2 Amorfo blanco; ES-MS: M+H = 655; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.22 min.
Intermedio 213.2
600
Se sintetiza el Intermedio 213.2 bajo condición de acoplamiento del Intermedio 127.2 (100 mg, 0.15 mmol) y éster de etilo de ácido 4-Bromo-1H-pirrol-2-carboxílico (84 mg, 0.38 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 175.1 Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 683; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.89 min.
Intermedio 214.1
\vskip1.000000\baselineskip
601
El Intermedio 181.3 (170 mg, 0.24 mmol), ácido 4-cianobencenoborónico (41 mg, 0.28 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (22 mg, 0.024 mmol) y K_{3}PO_{4} (99 mg, 0.47 mmol) se agitan bajo N_{2} a 90ºC durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 214.1 como amorfo blanco.; ES-MS: M+H = 665; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.59 min.
Intermedio 215.1
602
Se sintetiza el Intermedio 215.1 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (129 mg, 0.18 mmol) y ácido 3-cianobencenoborónico (40 mg, 0.27 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 665; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.59 min.
Intermedio 216.1
603
Se sintetiza el Intermedio 216.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (159 mg, 0.42 mmol) y el Intermedio 216.2 (90 mg, 0.42 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 599; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.65 min.
Intermedio 216.2
604
Se sintetiza el Intermedio 216.2 mediante ciclopropanación del Intermedio 216.3 (800 mg, 4.1 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 101.4. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 236; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.98 min.
Intermedio 216.3
605
Se sintetiza el Intermedio 216.3 mediante reducción del Intermedio 216.4 (266 mg, 1.00 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 37.2. Sólido marrón; ES-MS: M+H = 197; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.19 min.
Intermedio 216.4
606
Se sintetiza el Intermedio 216.4 mediante alquilación de 5-metil-2-nitro-fenol (5.0 g, 32.6 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 14.4. Sólido rojo; ES-MS: M+H = 226; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.06 min.
Intermedio 217.1
607
Se sintetiza el Intermedio 217.1 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (130 mg, 0.18 mmol) y ácido 3-hidroxibencenoborónico (38 mg, 0.27 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 656; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.27 min.
Intermedio 218.1
608
Se sintetiza el Intermedio 218.1 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (167 mg, 0.23 mmol) y ácido 4-Hidroxibencenoborónico (49 mg, 0.36 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 656; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.20 min.
Intermedio 219.1 (eut.)
609
Se sintetiza el Intermedio 219.1 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (300 mg, 0.54 mmol) y el Intermedio 192.2 (290 mg, 0.70 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 175.1. Material amorfo; ES-MS: M+H = 878; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.81 min.
Intermedio 220.1
\vskip1.000000\baselineskip
610 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 220.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (150 mg, 0.39 mmol) y el Intermedio 220.2 (96 mg, 0.39 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 610; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.09 min.
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Intermedio 220.2
\vskip1.000000\baselineskip
611 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 220.2 mediante condensación del Intermedio 220.3 (4.20 g. 15.5 mmol) y ciclopropilamina (639 mg, 11.1 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 167.2. Material amorfo blanco; ESMS: M+H = 247; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.57 min.
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Intermedio 220.3
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612 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo (5.00 g, 25.0 mmol), 3-metoxipropan-1-ol (3.30 g, 38.0 mmol) y K_{2}CO_{3} (3.50 g, 38 mmol) en DMF (30 mL) se calienta a 80ºC durante 24 h. Después de agregar H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con H_{2}O, y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 220.3. Sólido blancos; ES-MS: M+H = 270; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.40 min.
\newpage
Intermedio 221.1
\vskip1.000000\baselineskip
613
Se sintetiza el Intermedio 221.1 mediante condensación del Intermedio 181.3 (142 mg, 0.2 mmol) y ácido 4-fluorofenilborónico (34 mg, 0.24 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1.; ES-MS: M+H = 658; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.82 min.
Intermedio 222.1
\vskip1.000000\baselineskip
614
Se sintetiza el Intermedio 222.1 mediante condensación del Intermedio 181.3 (142 mg, 0.2 mmol) y ácido 3-fluorofenilborónico (34 mg, 0.24 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1.; ES-MS: M+H = 658; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.84 min.
Intermedio 223.1
\vskip1.000000\baselineskip
615
Se sintetiza el Intermedio 223.1 mediante condensación del Intermedio 185.1 (68 mg, 0.1 mmol) y ácido 3-azetidinacarboxílico (11 mg, 0.11 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 82.1. Amorfo; ES-MS: M+H = 767; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.67 min.
Intermedio 224.1
616
A una solución del Intermedio 4.2 (100 mg, 0.0.26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL), se agrega 1-cloro-N,N-2-trimetilpropanoamina (133 \muL, 1 mmol) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 1 h, se agregan a la solución el Intermedio 224.2 (70 mg, 0.26 mmol) y piridina (0.2 mL), luego se agita durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluye con H_{2}O y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentra. La purificación RP-HPLC da el Intermedio 224.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+H = 632; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.60 min.
Intermedio 224.2
617
Se sintetiza el Intermedio 224.2 mediante condensación del Intermedio 224.3 (550 mg, 2.6 mmol) y 2-metoxietilamina (233 mg, 3.1 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.3. Sólido blanco; ES-MS: M+H = 282; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.95 min.
Intermedio 224.3
\vskip1.000000\baselineskip
618
Se sintetiza el Intermedio 224.3 mediante hidrólisis del Intermedio 224.4 (1.5 g, 6.6 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 201.2. Sólido blanco; ES-MS: M+H = 211; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.05 min.
Intermedio 224.4
\vskip1.000000\baselineskip
619
Se sintetiza el Intermedio 224.4 mediante ciclopropanación de éter de metilo de ácido 5-amino-2-clorobenzoico (2 g, 10.8 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 101.4. Sólido blanco; ES-MS: M+H = 225; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.84 min.
Intermedio 225.1
620
Se sintetiza el Intermedio 225.1 mediante acoplamiento del Intermedio 127.2 (150 mg, 0.22 mmol) y el Intermedio 225.2 (118 mg, 0.29 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 175.1. Material amorfo; ES-MS: M+H = 878; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.70 min.
Intermedio 225.2
621
Se sintetiza el Intermedio 225.2 mediante protección de 3-Amino-6-bromo-1,2-bencisoxazol (1.0 g, 4.69 mmol) (ver por ejemplo la WO 2000/027199) en forma análoga a la preparación del Intermedio 127.3. Material amorfo; ES-MS: M-(Boc) = 314; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.93 min.
Intermedio 226.1
622
Se sintetiza el Intermedio 226.1 mediante condensación del Intermedio 4.2 (100 mg, 0.26 mmol) y el Intermedio 226.2 (75 mg, 2.6 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.3. Sólido blanco; ES-MS: M+H = 646; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.55 min.
Intermedio 226.2
\vskip1.000000\baselineskip
623 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 226.2 mediante condensación del Intermedio 224.3 (550 mg, 2.6 mmol) y 3-metoxipropilamina (278 mg, 3.1 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.3. Sólido blanco; ES-MS: M+H = 282; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.72 min.
Intermedio 227.1
\vskip1.000000\baselineskip
624 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 227.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (420 mg, 1.1 mmol) y el Intermedio 172.2 (355 mg, 1.0 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 718; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.49 min.
Intermedio 228.1
\vskip1.000000\baselineskip
625 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 228.1 mediante condensación del Intermedio 75.3 (95 mg, 0.30 mmol) y el Intermedio de 120.2 (80 mg, 0.27 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 656; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.89 min.
\newpage
Intermedio 229.1 (eut.)
626
Se sintetiza el Intermedio 229.1 mediante acoplamiento del Intermedio 205.3 (244 mg, 0.35 mmol) y el Intermedio 192.2 (190 mg, 0.46 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 175.1. Material amorfo; ES-MS: M-(Boc) = 796; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.14 min.
Intermedio 230.1
627
Se sintetiza el Intermedio 230.1 mediante hidrólisis del Intermedio 230.2 (80 mg, 0.096 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 87.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+1 = 758; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.87 min.
Intermedio 230.2
628
Se sintetiza el Intermedio 230.2 mediante acoplamiento del Intermedio 187.2 (220 mg, 0.33 mmol) y el Intermedio 230.3 (182 mg, 0.49 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 835; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.00 min.
Intermedio 230.3
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629
A una solución de 1-Bromo-4-(3-cloropropoxi)benceno (373 mg, 1.49 mmol) (ver por ejemplo Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12(21), 3077-3079) y isonipecotato de etilo (352 mg, 2.24 mmol) en DMF (8 mL) se agrega K_{2}CO_{3} (516 mg, 3.73 mmol). Después de agitar a 100ºC durante 3 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con AcOEt. La mezcla resultante se lava con H_{2}O y solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da el Intermedio 230.3 como aceite incoloro; ES-MS: M = 369; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.88 min.
Intermedio 231.1
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630 
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Se sintetiza el Intermedio 231.1 mediante acoplamiento del Intermedio 187.2 (106 mg, 0.18 mmol) y 6-Bromoindol (46 mg, 0.24 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 661; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.92 min.
Intermedio 232.1
\vskip1.000000\baselineskip
631 
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Se sintetiza el Intermedio 232.1 mediante acoplamiento del Intermedio 205.3 (129 mg, 0.19 mmol) y 6-Bromooxindol (59 mg, 0.28 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2; ES-MS: M+H = 695; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.73 min.
\newpage
Intermedio 233.1
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632 
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Se sintetiza el Intermedio 233.1 s mediante condensación del Intermedio 233.2 (40 mg, 0.15 mmol) y el Intermedio 4.2 (62 mg, 0.16 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.3. Amorfo blanco; ES-MS: M+H = 633; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.35 min.
Intermedio 233.2
\vskip1.000000\baselineskip
633 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 233.2 mediante condensación del Intermedio 233.3 (70 mg, 0.31 mmol) y ciclopropilamina (35 mg, 0.6 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 270; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.29 min.
Intermedio 233.3
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634 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 233.3 mediante alquilación de 3-cloro-5-hidroxibenzaldehído (120 mg, 0.77 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 14.4. Sólido blanco; ES-MS: M+H = 228; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.63 min.
\newpage
Intermedio 234.1
635
Se sintetiza el Intermedio 234.1 bajo condición de acoplamiento del Intermedio 181.3 (192.6 mg, 0.27 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 175.1 Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 564; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.07 min.
Intermedio 235.1
636
Se sintetiza el Intermedio 235.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (210 mg, 0.55 mmol) y el Intermedio 235.2 (145 mg, 0.5 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 653; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.35 min.
Intermedio 235.2
637
Se sintetiza el Intermedio 235.2 mediante condensación del Intermedio 235.3 (626 mg, 2.00 mmol) y ciclopropilamina (343 mg, 6.00 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 208.2. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 290; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.12 min.
Intermedio 235.3
638
Una mezcla de 3-fluoro-4-(trifluorometil)bromobenceno (3.00 g, 12.35 mmol), 60% de NaH (1.48 g, 37.05 mmol) y 3-metoxi-1-propanol (1.67 g, 18.5 mmol) en DMF (80 mL) se agita a 0ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se agita a 60ºC durante 30 min. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina y secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el intermedio 235.3: Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 292: _{A}t_{Ret} = 4.39 min.
Intermedio 236.1
639
Se sintetiza el Intermedio 236.1 mediante acoplamiento del Intermedio 205.3 (158 mg, 0.23 mmol) y 2-Hidroxi-5-bromobenzonitrilo (68 mg, 0.34 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 681; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.87 min.
Intermedio 237.1
640
Se sintetiza el Intermedio 237.1 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (146 mg, 0.21 mmol) y ácido 4-Metoxibencenoborónico (47 mg, 0.31 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 670; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.55 min.
Intermedio 238.1
641
Se sintetiza el Intermedio 238.1 mediante acoplamiento del Intermedio 205.3 (161 mg, 0.23 mmol) y 2-Fluoro-4-bromofenol (67 mg, 0.35 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 674; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.98 min.
Intermedio 239.1
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642 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 239.1 mediante acoplamiento del Intermedio 205.3 (166 mg, 0.24 mmol) y 6-bromoindol (71 mg, 0.36 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 679; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.39 min.
Intermedio 240.1
\vskip1.000000\baselineskip
643 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 240.1 mediante acoplamiento del Intermedio 205.3 (164 mg, 0.24 mmol) y 2-Hidroxi-4-bromobenzonitrilo (71 mg, 0.36 mmol) (ver por ejemplo Synthetic Communications 2004, 34(5), 751-758) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2. Material amorfo blanco ES-MS: M+H = 681; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.00 min.
Intermedio 242.1
\vskip1.000000\baselineskip
644 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 242.1 mediante acoplamiento del Intermedio 205.3 (165 mg, 0.24 mmol) y 2-bromofenol (42 mg, 0.24 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 656; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.07 min.
\newpage
Intermedio 241.1
645
Se sintetiza el Intermedio 241.1 mediante condensación del Intermedio 241.2 (100 mg, 0.54 mmol) y el Intermedio 4.2 (204 mg, 0.54 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.3. Amorfo blanco; ES-MS: M+H = 550; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.70 min.
Intermedio 241.2
646
Se sintetiza el Intermedio 241.2 mediante condensación de indol-3-carbaldehído (1 g, 6.9 mmol) y ciclopropilamina (1.2 mg, 20 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5. sólido marrón; ES-MS: M+H = 185; HPLC: _{A}t_{Ret} = 1.78 min.
Intermedio 243.1
647
Se sintetiza el Intermedio 243.1 mediante condensación del Intermedio 75.3 (110 mg, 0.35 mmol) y el Intermedio 243.2 (100 mg, 0.35 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4.; ES-MS: M+H = 653; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.02 min.
Intermedio 243.2
648 
\newpage
Una mezcla del Intermedio 243.3 (600 mg, 2.5 mmol), Ac_{2}O (470 \muL, 5.0 mmol), y NiCl_{2}-6H_{2}O (650 mg, 2.75 mmol) en MeOH (20 mL) se enfría a 0ºC, y se agrega NaBH_{4} (660 mg, 17.5 mmol) en forma de porción. Después se agita a 0ºC durante 1 h, luego se agrega hielo. La mezcla de reacción se filtra a través de almohadilla de Celita y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 243.2 como polvo marrón; ES-MS: M+H = 290; HPLC: _{A}t_{Ret} = 1.77 min.
Intermedio 243.3
649
Se sintetiza el Intermedio 243.3 mediante alquilación del Intermedio 101.3 (610 mg, 3.00 mmol) y cloroacetonitrilo (210 \muL, 3.3 mmol) hecho en forma análoga al método conocido (ver por ejemplo European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. o EP 432893). Sólido blanco; ES-MS: M+H = 244; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.45 min.
Intermedio 244.1
650
Se sintetiza el Intermedio 244.1 mediante amidación del Intermedio 244.2 (160 mg, 0.21 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 190.1. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 753; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.32 min.
Intermedio 244.2
651
Se sintetiza el Intermedio 244.2 mediante hidrólisis del Intermedio 244.3 (560 mg, 0.72 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 195.1. Polvo blanco; ES-MS: M = 753; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.34 min.
Intermedio 244.3
652
Se sintetiza el Intermedio 244.3 mediante condensación del Intermedio 244.4 (300 mg, 1.00 mmol) y el Intermedio 244.5 (500 mg, 0.66 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 175.1.; ES-MS: M+H = 782; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.14 min.
Intermedio 244.4
653
A una mezcla de 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (660 mg, 3.00 mmol) y PPTS (75 mg, 0.3 mmol) en DCM (15 mL) se agrega 3,4-dihidropiran (820 \muL, 9.0 mmol). Después se refluye durante 2.5 h, la reacción se apaga mediante la adición de H_{2}O. La mezcla resultante se extrae con DCM y EtOAc, y los extractos orgánicos se lavan con H_{2}O. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se filtra a través de almohadilla de Celita. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar el Intermedio 244.4 como aceite marrón; ES-MS: M+H = 305; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.64 min.
Intermedio 244.5
654
Una mezcla del Intermedio 244.6 (440 mg, 0.70 mmol), Tf_{2}O (170 \muL, 1.10 mmol) y DIEA (300 \muL, 1.80 mmol) en DCM (5 mL) se agita a -78ºC durante 0.5 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con DCM y EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se filtra a través de almohadilla de Celita y sílice. La concentración bajo presión reducida da el intermedio 244.5 como amorfo incoloro; ES-MS: M+H = 754; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.65 min.
Intermedio 244.6
655
Se sintetiza el Intermedio 244.6 mediante condensación del Intermedio 158.4 (600 mg, 1.90 mmol) y el Intermedio 190.4 (600 mg, 1.90 mmol), seguido por hidrólisis en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.3 y 4. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 622; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.72 min.
Intermedio 245.1
656
Se sintetiza Intermedio de 245.1 mediante condensación del Intermedio 75.3 (130 mg, 0.40 mmol) y el Intermedio 245.2 (110 mg, 0.40 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 636; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.14 min.
Intermedio 245.2
657
Se sintetiza el Intermedio 245.2 mediante alquilación del Intermedio 245.3 (750 mg, 3.40 mmol) y éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (810 \muL, 3.74 mmol) en forma análoga al método conocido (ver por ejemplo European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. o EP 432893). Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 273; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.88 min.
\newpage
Intermedio 245.3
\vskip1.000000\baselineskip
658
A una solución del Intermedio 245.4 en EtOH (15 mL) y NHCl_{4} acuoso (5 mL), se agrega polvo de zinc (1.12 g, 17.2 mmol) a TA bajo N_{2}. Después de agitar a 80ºC durante 6 h, la mezcla de reacción se filtra a través de almohadilla de Celita. La mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración bajo presión reducida da el intermedio 245.3 como polvo naranja; ES-MS: M+H = 201; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.27 min.
Intermedio 245.4
659
Una mezcla del Intermedio 245.5 (880 mg, 3.44 mmol), acrilato de metilo (470 mL, 5.20 mmol), Pd(OAc)_{2} (46 mg, 0.20 mmol), (o-Tol)_{3}P (104 mg, 0.34 mmol), y Et_{3}N (1.44 mL, 10.3 mmol) en tolueno (15 mL) se agita a 70ºC bajo N_{2} durante 3 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. La capa orgánica se filtra a través de almohadilla de Celita y sílice para dar el Intermedio 245.4 como aceite naranja; ES-MS: M+H = 263; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.63 min.
Intermedio 245.5
660
Se sintetiza el Intermedio 245.5 mediante ciclopropanación de 4-bromo-3-nitroanilina (3.04 g, 14.0 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 101.4. Aceite naranja; ES-MS: M+H = 258; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.82 min.
Intermedio 246.1
\vskip1.000000\baselineskip
661
Se sintetiza el Intermedio 246.1 bajo condición de acoplamiento del Intermedio 181.3 (100 mg, 0.14 mmol) y ácido ciclopropilborónico (60.3 mg, 0.7 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 175.1 Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 604; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.45 min.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermedio 247.1
662
Se sintetiza el Intermedio 247.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (20 mg, 0.05 mmol) y el Intermedio 247.2 (16 mg, 0.05 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 667; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.39 min.
Intermedio 247.2
663
Una mezcla de 3-fluoro-5-(trifluorometil)bencilbromuro (1.00 g, 3.9 mmol), carbonato de potasio (1.62 g, 11.7 mmol), ciclopropilamina (223 mg, 39 mmol) en DMF (15 mL) se agita a 60ºC durante 1 h. La mezcla se filtra, y el filtrado se agrega a una suspensión de 60% de NaH (312 mg, 7.8 mmol) y 3-metoxi-1-propanol (417 mg, 4.68 mmol) en DMF (30 ml) a 0ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se agita durante 5 h a 60ºC. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 247.2: Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 304: _{A}t_{Ret} = 2.47 min.
Intermedio 248.1
664
Se sintetiza el Intermedio 248.1 mediante acoplamiento del Intermedio 205.3 (205 mg, 0.30 mmol) y 2-Fluoro-4-bromobenzonitrilo (89 mg, 0.45 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 683; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.42 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio 249.1
\vskip1.000000\baselineskip
665
Se sintetiza el Intermedio 249.1 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (214 mg, 0.30 mmol) y ácido 4-Trifluoromtilbencenoborónico (87 mg, 0.45 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 708; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.92 min.
Intermedio 250.1
\vskip1.000000\baselineskip
666
Se sintetiza el Intermedio 250.1 mediante acoplamiento del Intermedio 250.2 (197 mg, 0.26 mmol) y ácido 4-Hidroxibencenoborónico (55 mg, 0.40 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 692; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.32 min.
Intermedio 250.2
\vskip1.000000\baselineskip
667
Se sintetiza el Intermedio 250.2 mediante Intermedio 250.3 (1.5 g, 2.44 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (824 mg, 2.92 mmol) en forma análoga a la preparación de 181.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 748; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.85 min.
\newpage
Intermedio 250.3
\vskip1.000000\baselineskip
668 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 250.3 mediante condensación del Intermedio 149.2 (1.6 g, 5.12 mmol) y el Intermedio 158.4 (1.8 g, 5.63 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 616; HPLC: CtRet = 2.04 min.
Intermedio 251.1
\vskip1.000000\baselineskip
669 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 251.1 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (171 mg, 0.24 mmol) y ácido 2,5-Difluorobencenoborónico (57 mg, 0.36 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 676; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.64 min.
Intermedio 252.1
\vskip1.000000\baselineskip
670 
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Se sintetiza el Intermedio 252.1 mediante acoplamiento del Intermedio 252.2 (265 mg, 0.31 mmol) y ácido Fenilborónico (56 mg, 0.50 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 786; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.57 min.
\newpage
Intermedio 252.2
\vskip1.000000\baselineskip
671
Se sintetiza el Intermedio 252.2 mediante reacción del Intermedio 252.3 (360 mg, 0.50 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 181.3; ES-MS: M+H = 859; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.50 min.
Intermedio 252.3
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672
Se sintetiza el Intermedio 252.3 mediante reacción del Intermedio 252.4 (459 mg, 0.98 mmol) y el Intermedio 101.2 (285 mg, 1.03 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4; ES-MS: M+H = 726; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.57 min.
Intermedio 252.4
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673
Se sintetiza el Intermedio 252.4 mediante epimerización e hidrólisis del Intermedio 153.5 (340 mg, 0.71 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.2. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 468; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.39 min.
\newpage
Intermedio 253.1
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674 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 253.1 mediante reacción Mitsunobu del Intermedio 253.2 (200 mg, 0.353 mmol) y 1-piperidinaetanol (0.59 mg, 0.46 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 77.1 Amorfo blanco; ESMS: M = 677; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.52 min.
Intermedio 253.2
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675 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 253.2 mediante condensación del Intermedio 145.5 (250 mg, 1.35 mmol) y el Intermedio 1.2 (535 mg, 1.35 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.3. Amorfo blanco; ES-MS: M+H = 566; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.05 min.
Intermedio 254.1
\vskip1.000000\baselineskip
676 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 254.1 mediante reacción Mitsunobu del Intermedio 145.3 (231 mg, 0.353 mmol) y 1-piperidinaetanol (0.59 mg, 0.46 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 77.1. Amorfo blanco; ESMS: M = 767; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.38 min.
\newpage
Intermedio 255.1
\vskip1.000000\baselineskip
677
Se sintetiza el Intermedio 255.1 mediante hidrólisis del Intermedio 255.2 (100 mg, 0.136 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 201.1. Amorfo blanco; ES-MS: M = 721; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.43 min.
Intermedio 255.2
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678
A una solución del Intermedio 255.3 (170 mg, 0.26 mmol) y prolinato de metilo (90 mg, 0.54 mmol) en DMF (1 mL) se agregan K_{2}CO_{3} (150 mg, 1.08 mmol) y KI (20 mg, 0.12 mmol), luego se agita la mezcla durante 21 h a 80ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica mediante RP-HPLC para dar el Intermedio TA169.2; ES-MS:M+1=735; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.57 min.
Intermedio 255.3
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679
A una solución del Intermedio 253.2 (150 mg, 0.27 mmol) y 3-yodo-1-cloropropano (83.6 mg, 0.41 mmol) en DMF (1 mL) se agregan K_{2}CO_{3} (44 mg, 0.32 mmol), luego se agita la mezcla durante 13 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 255.3; ES-MS: M+1 = 642; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.97 min.
\newpage
Intermedio 256.1
\vskip1.000000\baselineskip
680 
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Se sintetiza el Intermedio 256.1 mediante acoplamiento del Intermedio 205.3 (210 mg, 0.30 mmol) y 4-Bromo-3-fluorofenol (87 mg, 0.46 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2. Material amorfo blanco; ESMS: M+H = 674; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.98 min.
Intermedio 257.1
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681 
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Se sintetiza el Intermedio 257.1 mediante acoplamiento del Intermedio 205.3 (147 mg, 0.21 mmol) y 6-Bromo-2,3-dihidroisoindol-1-ona (83 mg, 0.32 mmol) (ver por ejemplo la WO 2005073205) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2.; ES-MS: M+H = 695; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.57 min.
Intermedio 258.1
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682 
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Se sintetiza el Intermedio 258.1 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (219 mg, 0.31 mmol) y ácido 4-Trifluorometoxibencenoborónico (95 mg, 0.46 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 724; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.00 min.
\newpage
Intermedio 259.1
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683
Se sintetiza el Intermedio 259.1 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (197 mg, 0.28 mmol) y ácido 3-Fluoro-4-metoxibencenoborónico (71 mg, 0.42 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 688; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.50 min.
Intermedio 260.1 (= intermedio 158.2)
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684 
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Intermedio 261.1
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685 
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Se sintetiza el Intermedio 261.1 mediante reducción del Intermedio 244.2 (160 mg, 0.21 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 191.1. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 740; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.53 min.
\newpage
Intermedio 262.1
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686 
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Se sintetiza el Intermedio 262.1 mediante condensación del Intermedio 75.3 (47 mg, 0.15 mmol) y el Intermedio 262.2 (40 mg, 0.15 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4.; ES-MS: M+H = 638; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.53 min.
Intermedio 262.2
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687 
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Se sintetiza el Intermedio 262.2 mediante alquilación del Intermedio 262.3 (85 mg, 0.42 mmol) y éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (100 \muL, 0.46 mmol) en forma análoga al método conocido (ver por ejemplo European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. o EP 432893). Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 275; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.52 min.
Intermedio 262.3
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688 
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Una mezcla del Intermedio 245.4 (130 mg, 0.50 mmol) y NiCl_{2}-6H_{2}O (120 mg, 0.50 mmol) en MeOH (5 mL) se enfría a 0ºC y se agrega NaBH_{4} (113 mg, 3.0 mmol) en forma de porción. La solución resultante se agita a 0ºC durante 2 h, luego a 60ºC durante 21 h. La mezcla de reacción se diluye con H_{2}O y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 262.3 como polvo marrón; Rf = 0.2 (EtOAc:n-Hex = 1:1) ^{1}HRMN(CDCl_{3}), \delta: 0.48-0.52 (2H, m), 0.71-0.75 (2H, m), 2.37-2.42 (1H, m), 2.60 (1H, t), 2.86 (2H, t), 4.15 (1H, s), 6.18 (1H, d), 6.38-6.41 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.31 (1H, s).
\newpage
Intermedio 263.1
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689
Se sintetiza el Intermedio 263.1 mediante condensación del Intermedio 181.3 (151 mg, 0.2 mmol) y ácido 3-clorofenilborónico (47 mg, 0.30 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1.; ES-MS: M+H = 674; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.89 min.
Intermedio 264.1
\vskip1.000000\baselineskip
690
Se sintetiza el Intermedio 264.1 mediante condensación del Intermedio 75.3 (66 mg, 0.17 mmol) y el Intermedio 264.2 (51 mg, 0.16 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4.; ES-MS: M+H = 689; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.68 min.
Intermedio 264.2
\vskip1.000000\baselineskip
691
se prepara el Intermedio 264.2 mediante la misma metodología descrita para el Intermedio 243.2. Amorfo incoloro; ES-MS: M+H = 326; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.87 min.
\newpage
Intermedio 264.3
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692 
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Se sintetiza el Intermedio 264.3 mediante alquilación del Intermedio 149.3 (610 mg, 3.00 mmol) y cloroacetonitrilo (210 \muL, 3.3 mmol) en forma análoga al método conocido (ver por ejemplo European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. o EP 432893). Sólido blanco; ES-MS: M+H = 244; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.45 min. ES-MS: M+H = 280; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.52 min.
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Intermedio 265.1
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693 
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Se sintetiza el Intermedio 265.1 mediante condensación del Intermedio 75.3 (153 mg, 0.40 mmol) y el Intermedio 265.2 (110 mg, 0.40 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4.; ES-MS: M+H = 640; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.70 min.
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Intermedio 265.2
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694 
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Se sintetiza el Intermedio 265.2 mediante alquilación del Intermedio 101.3 (204 mg, 1.00 mmol) y éter de bromoetil etilo (124 \muL, 1.1 mmol) en forma análoga a un método conocido (ver por ejemplo European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. o EP 432893). Sólido blanco; ES-MS: M+H = 277; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.45 min.
\newpage
Intermedio 266.1
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695 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 266.1 mediante el acoplamiento Suzuki del 250.2 (175 mg, 0.27 mmol) y ácido 2-fluorofenilborónico (57.6 mg, 0.41 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1: Material amorfo blanco; ESMS: M+H = 694; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.03 min.
Intermedio 267.1
\vskip1.000000\baselineskip
696 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 267.1 mediante el acoplamiento Suzuki del 267.2 (200 mg, 0.27 mmol) y ácido 2-fluorofenilborónico (57.6 mg, 0.41 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco; ESMS: M+H = 674; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.75 min.
Intermedio 267.2
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697 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 267.2 mediante condensación del Intermedio 267.3 (2.0 g, 3.34 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 29.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 728; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.56 min.
\newpage
Intermedio 267.3
\vskip1.000000\baselineskip
698 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 267.3 mediante condensación del Intermedio 158.4 (1.76 g, 5.48 mmol) y el Intermedio 120.2 (1.68 g, 5.75 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo; ES-MS: M+H = 596; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.59 min.
Intermedio 268.1
\vskip1.000000\baselineskip
699 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 268.1 mediante acoplamiento del Intermedio 205.3 (200 mg, 0.35 mmol) y el Intermedio 127.2 (112 mg, 0.38 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 175.1. Material amorfo; ES-MS: M-(Boc) = 780; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.67 min.
Intermedio 269.1
\vskip1.000000\baselineskip
700 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 269.1 mediante condensación del Intermedio 75.3 (252 mg, 0.660 mmol) y el Intermedio 269.2 (181 mg, 0.660 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2-1. Material amorfo blanco; (LC/MS): [M+H]+ = 638; HPLC: ctRet = 2.42 min
\newpage
Intermedio 269.2
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701 
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Se sintetiza el Intermedio 269.2 mediante alquilación del Intermedio 101.3 (300 mg, 1.47 mmol) y 1-bromopentano (333 mg, 2.21 mmol) en forma análoga al método conocido (ver por ejemplo European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. o EP 432893). Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 275; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.38 min.
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Intermedio 270.1
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702 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 270.2 (113.9 mg, 0.14 mmol) y 1N TBAF (0.21 mL en THF, 2.1 mmol) en THF (1 mL) se agita a 80ºC. Después de agitar durante la noche, se agrega MeOH, la concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporcionan el Intermedio 270.1 como amorfo; ES-MS: M+H = 674; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.00min.
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Intermedio 270.2
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703 
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Se sintetiza el Intermedio 270.2 mediante acoplamiento del Intermedio 270.3 (284.6 mg, 0.33 mmol) y ácido 2-Fluorofenilborónico (22.6 mg, 0.13 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1 Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 804; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.53 min.
\newpage
Intermedio 270.3
\vskip1.000000\baselineskip
704 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 270.3 mediante sulfonilación del Intermedio 270.4 (341 mg, 0.46 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 29.4 Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 858; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.49 min.
Intermedio 270.4
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705 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 270.4 mediante hidrólisis del Intermedio 270.5 en forma análoga a la preparación del Intermedio 80.2 Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 726; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.57 min.
Intermedio 270.5
\vskip1.000000\baselineskip
706 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 270.5 mediante condensación del Intermedio 252.4 (506.5 mg, 1.08 mmol) en forma análoga a la preparación de 145.4 como amorfo; ES-MS: M+H = 826; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.50 min.
\newpage
Intermedio 271.1
\vskip1.000000\baselineskip
707 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 271.1 mediante condensación del Intermedio 75.3 (95 mg, 0.25 mmol) y el Intermedio 271.2 (75 mg, 0.25 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4.; ES-MS: M+H = 669; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.17 min.
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Intermedio 271.2
\vskip1.000000\baselineskip
708 
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el Intermedio 271.2 mediante la misma metodología descrita para Intermedio 243.2 ES-MS: M+H = 306; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.45 min.
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Intermedio 271.3
\vskip1.000000\baselineskip
709 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 271.3 mediante alquilación del Intermedio 120.3 (330 mg, 1.50 mmol) y cloroacetonitrilo (114 \muL, 1.8 mmol) en forma análoga al método conocido (ver por ejemplo European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. o EP 432893). El producto crudo se utiliza sin purificación.; ES-MS: M+H = 260; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.18 min.
\newpage
Intermedio 272.1
710
Se sintetiza el Intermedio 272.1 mediante condensación del Intermedio 272.2 (72 mg, 0.11 mmol) y solución de etilamina 2M en THF (112 \muL, 0.22 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 82.1. Amorfo; ES-MS: M+H = 669; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.39 min.
Intermedio 272.2
711
Se sintetiza el Intermedio 272.2 mediante condensación intramolecular en forma análoga a la preparación del Intermedio 82.1. Amorfo; ES-MS: M+H = 642; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.22 min.
Intermedio 272.3
712
Se sintetiza el Intermedio 272.3 mediante hidrólisis del Intermedio 272.4 (350 mg, 0.52 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 195.1. Polvo amarillo; ES-MS: M = 660; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.84 min.
\newpage
Intermedio 272.4
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713 
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Se sintetiza el Intermedio 272.4 mediante condensación del Intermedio 75.3 (350 mg, 0.91 mmol) y el Intermedio 272.5 (320 mg, 1.00 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4.; ES-MS: M+H = 670; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.75 min.
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Intermedio 272.4
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714 
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Se sintetiza el Intermedio 272.4 mediante alquilación del Intermedio 120.3 (330 mg, 1.50 mmol) y cloroacetato de etilo (193 \muL, 1.8 mmol) en forma análoga al método conocido (ver por ejemplo European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. o EP 432893). El producto crudo se utiliza directamente sin purificación adicional.
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Intermedio 273.1
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715
Se sintetiza el Intermedio 273.1 mediante condensación del Intermedio 272.2 (80 mg, 0.13 mmol) y 2,2,2-trifluorometilamina (20 \muL, 0.25 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 82.1. Amorfo; ES-MS: M+H = 667; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.64 min.
Intermedio 274.1
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716 
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A una solución del Intermedio 274.2 (40 mg, 0.059 mmol) y yodometano (17 mg, 0.118 mmol) en DMF (1 mL) se agregan K_{2}CO_{3} (16 mg, 0.118 mmol), luego se agita la mezcla durante 19 h a 50ºC. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 274.1; ES-MS: M+1 = 688; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.53 min.
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Intermedio 274.2
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717 
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Se sintetiza el Intermedio 274.2 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (150 mg, 0.22 mmol) y 5-bromo-2-fluorofenol (81 mg, 0.0.42 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 201.2. Material amorfo; ESMS: M+1 = 674; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.03 min.
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Intermedio 275.1 (= 274.2)
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718 
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Intermedio 276.1
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719
Se sintetiza el Intermedio 276.1 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (150 mg, 0.22 mmol) y el Intermedio 276.2 (72 mg, 0.3 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 201.2. Amorfo blanco; ES-MS: M = 674; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.98 min.
Intermedio 276.2
\vskip1.000000\baselineskip
720
A una solución de terc-Butil-(4-fluorofenoxi)dimetilsilano (700 mg, 3.09 mmol) y TMEDA (534 mg, 4.6 mmol) se agregan n-butillitio (1.6M en THF, 4.6 mmol) a -78ºC. Después de agitación durante 2 h a -78ºC, I_{2} (3.8 g, 15 mmol) en THF (7.5 mL) se agrega en forma de gota, luego la mezcla se calienta hasta temperatura ambiente. Después de agitación durante 1 h, la mezcla resultante se agrega KHSO_{4} acuoso, luego se diluye con Et_{2}O y se lava con H_{2}O y solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) se concentran bajo presión reducida. El residuo se trata con TBAF (1.0M en THF, 5 mmol) y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La concentración bajo presión reducida y La purificación RP-HPLC da el Intermedio 276.2 como un aceite incoloro; ^{1}HRMN(CDCl_{3}), \delta: 6.74-6.78 (1H, m), 7.05 (1H, dd), 7.16 (1H, dd), 9.65 (1H, s); HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.02 min.
Intermedio 277.1
\vskip1.000000\baselineskip
721 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 277.1 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (150 mg, 0.22 mmol) y 277.2 (72 mg, 0.3 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 201.2. Amorfo blanco; ES-MS: M = 674; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.95 min.
\newpage
Intermedio 277.2
\vskip1.000000\baselineskip
722
Se sintetiza el Intermedio 277.2 mediante yodación de terc-Butil-(2-fluorofenoxi)dimetilsilano (1.9 g, 8.4 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 276.2. Aceite incoloro; ^{1}H RMN(CDCl_{3}), \delta: 6.83 (1 H, dt), 6.98 (1H, dt), 7.22-7.25 (1H, m), 10.18 (1H, s); HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 278.1
\vskip1.000000\baselineskip
723
Se sintetiza el Intermedio 278.1 mediante reacción de acoplamiento del Intermedio 181.3 (100 mg, 0.14 mmol) y ácido 3-metoxibencenoborónico (42 mg, 0.28 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Amorfo blanco; ES-MS: M+H = 670; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.53 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 279.1
\vskip1.000000\baselineskip
724
Se sintetiza el Intermedio 279.1 mediante acoplamiento del Intermedio 205.3 (115 mg, 0.17 mmol) y 5-Bromooxindol (53 mg, 0.25 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2.; ES-MS: M+H = 695; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.63 min.
\newpage
Intermedio 280.1
\vskip1.000000\baselineskip
725
Una mezcla del Intermedio 280.2 (71.6 mg, 0.11 mmol), K_{2}CO_{3} (110 mg, 0.80 mmol) y Mel (15.8 \muL, 0.25 mmol) en DMF (3 mL) se agita a TA. Después de agitación durante unos porocs minutos, agregando H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporciona el Intermedio 279.1 como amorfo; ES-MS: M+H = 688; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.55 min.
Intermedio 280.2
\vskip1.000000\baselineskip
726
Una mezcla del Intermedio 280.3 (113.9 mg, 0.14 mmol) y 1N TBAF (0.21 mL en THF, 2.1 mmol) en THF (1 mL) se agita a 80ºC. Después de agitar durante la noche, se agrega MeOH. La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporciona el Intermedio 280.2 como amorfo; ES-MS: M+H = 674; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.00 min.
Intermedio 280.3
727
Se sintetiza el Intermedio 280.3 mediante acoplamiento del Intermedio 252.2 (284.6 mg, 0.33 mmol) y ácido 2-Fluorofenilborónico (22.6 mg, 0.13 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1 Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 804; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.53 min.
\newpage
Intermedio 281.1
728
Se sintetiza el Intermedio 281.1 mediante el acoplamiento Suzuki del intermedio 267.2 (200 mg, 0.27 mmol) y ácido 3-hidroxifenilborónico (56.0 mg, 0.41 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 672; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.09 min.
Intermedio 282.1
729
Se sintetiza el Intermedio 282.1 mediante acoplamiento del Intermedio 205.3 (140 mg, 0.20 mmol) y el Intermedio 282.2 (69 mg, 0.31 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2; ES-MS: M+H = 709; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.93 min.
Intermedio 282.2
730
A una solución de 6-Bromooxindol (202 mg, 0.95 mmol) y K_{2}CO_{3} (395 mg, 2.86 mmol) en acetona (3 mL) se agrega yodometano (0.12 mL, 1.90 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 13 h, la mezcla de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se lava con H_{2}O. La capa orgánica se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 282.2; ES-MS: M+H = 227; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.88 min.
Intermedio 283.1
731
Se sintetiza el Intermedio 283.1 mediante acoplamiento Suzuki del intermedio 250.2 (175 mg, 0.27 mmol) y ácido 3-hidroxifenilborónico (56.0 mg, 0.41 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 692; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.37 min.
Intermedio 284.1
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732
Se sintetiza el Intermedio 284.1 mediante acoplamiento del Intermedio 250.2 (159 mg, 0.21 mmol) y ácido 4-Metoxibencenoborónico (48 mg, 0.32 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 706; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.93 min.
Intermedio 285.1
\vskip1.000000\baselineskip
733
Se sintetiza el Intermedio 285.1 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (198 mg, 0.28 mmol) y ácido 3-Acetamidobencenoborónico (75 mg, 0.42 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 697; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.85 min.
Intermedio 286.1
\vskip1.000000\baselineskip
734
Se sintetiza el Intermedio 286.1 mediante condensación del Intermedio 1.2 (57 mg, 0.15 mmol) y el Intermedio 286.2 (40 mg, 0.15 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 631; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.30 min.
Intermedio 286.2
\vskip1.000000\baselineskip
735 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 286.3 (100 mg), éter de 3-(p-toluenosulfoniloxi)propilmetilo (150 mg, 0.61 mmol), 60% de NaH (22.4 mg, 0.56 mmol) y KI (5 mg, 0.05 mmol) en DMF se agita a 0ºC durante 20 min. La mezcla resultante se calienta a t.a. y se agita durante 2 h. Después de agregar agua, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y purificación TLC preparativa da el intermedio 286.2 aceite amarillo; ES-MS: M+H = 268; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.22 min.
Intermedio 286.3
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736 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 286.4 (500 mg, 2.08 mmol) inTHF(10 ml) se agrega sec-BuLi (1.0M en ciclohexano, 4.16 mmol) a -78ºC. La mezcla de reacción se agita durante 2 h. Después de agregar DMF (0.79 mL, 8.32 mmol), la mezcla resultante se calienta a t.a. y se agita durante 30 min. La mezcla de reacción se vierte en NH_{4}Cl ac sat. y se extrae con EtOAc. Se lava con agua y solución salina y se seca (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y el residuo evaporado se disuelve en diclorometano (8 ml), MeOH (2 ml) y AcOH (2 ml) luego se agita a t.a. durante
2.5 h. Después se neutraliza con KOH 1M ac, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaHCO_{3} sat. ac., solución salina y se seca (MgSO_{4}). El residuo evaporado se trata con TBAF (1.0 M en THF, 4 mmol). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el intermedio 286.3 cristales incoloros; ESMS: M+H = 310; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.29 min.
Intermedio 286.4
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737 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 4-fluoro-3-metilfenol (2.0 g, 15.9 mmol), TBDMSCl (2-27 g, 15.1 mmol) e imidazol (1.1 g, 15.9 mmol) en DMF (8 mL) se agita a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se extrae con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavan tres veces con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice da el intermedio 286.4. Aceite incoloro; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.45 min, TLC: Rf = 0.6 (hexano).
Intermedio 288.1
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738
Se sintetiza el Intermedio 288.1 mediante condensación del Intermedio 181.3 (178 mg, 0.25 mmol) y ácido 4-clorofenilborónico (59 mg, 0.38 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1.; ES-MS: M+H = 674; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.90 min.
Intermedio 287.1
\vskip1.000000\baselineskip
739
Se sintetiza el Intermedio 287.1 mediante condensación del Intermedio 205.3 (150 mg, 0.22 mmol) y 3-bromo-5-fluorofenol (62 mg, 0.32 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo blancos; ES-MS: M+H = 674; HPLC: ctRet = 2.03 min.
Intermedio 289.1
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740
Se sintetiza el Intermedio 289.1 mediante condensación del Intermedio 289.2 (58 mg, 0.21 mmol) y el Intermedio 4.2 (80 mg, 0.21 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.3. Amorfo blanco; ES-MS: M+H = 647; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.00 min.
Intermedio 289.2
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741 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del Intermedio 289.3 (500 mg, 2.9 mmol), éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (1.4 g, 6 mmol) y KI (166 mg, 1 mmol) en DMF (10 mL) se agregan K_{2}CO_{3} (830 mg, 6 mmol). Después de agitar a 80ºC durante 4 h, la mezcla de reacción se enfría por debajo de la temperatura ambiente, luego se complementa con H_{2}O y se extrae con Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y solución salina, se secan (Na_{2}SO_{4}), y se concentran bajo presión reducida. A una solución del residuo resultante en CH_{2}Cl_{2}/MeOH (4/1, 10 mL) se agregan ciclopropilamina (660 mg, 11.6 mmol) y ácido acético (1.2 mL, 20.3 mmol). Después de agitación durante 1 h a temperatura ambiente, se agrega borohidruro de sodio (380 mg, 10 mmol). Después de agitación durante 19 h, la mezcla resultante se agrega H_{2}O, se extrae con CH_{2}Cl_{2} y se lava con H_{2}O y solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y la cromatografía flash en gel de sílice da el Intermedio 289.2 como un aceite amarillo; ES-MS: M+H = 284; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.05 min.
Intermedio 289.3
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742 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 289.4 (900 mg, 3.5 mmol) y TMEDA (1.2 \muL, 8 mmol) en THF (210 mL) se agregan n-butillitio (1.6M en THF, 8 mmol) a -78ºC. Después de agitación durante 2 h a -78ºC, se agrega DMF (5 mL) en forma de gota, luego la mezcla se calienta hasta temperatura ambiente. Después de agitación durante 2.5 h, la mezcla resultante se agrega KHSO_{4} acuoso, luego se diluye con Et_{2}O y se lava con H_{2}O y solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentran bajo presión reducida. El residuo se trata con TBAF (1.0M en THF, 8 mmol) y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 289.3 como un aceite incoloro; ES-MS: M+H = 171; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.27 min.
Intermedio 289.4
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743 
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Se sintetiza el Intermedio 289.4 mediante alquilación de terc-butil-(4-fluoro-3-metoxifenoxi)dimetilsilano (1 mg, 4.1 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 274.1. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 257; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.03 min.
\newpage
Intermedio 290.1
\vskip1.000000\baselineskip
744 
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 283.1 (44 mg, 0.064 mmol), K_{2}CO_{3} (18 mg, 0.128 mmol) y MeI (18 mg, 0.128 mmol) en DMF
(1 mL) se agita a t.a. durante 3.5 h. La purificación RP-HPLC da el Intermedio 290.1. Material amorfo blanco: ES-MS: M+H = 706, TLC: Rf = 0.4 (hexano:EtOAc = 1:1).
Intermedio 291.1
\vskip1.000000\baselineskip
745 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 291.1 mediante acoplamiento del Intermedio 205.3 (205 mg, 0.30 mmol) y 4-Difluorometoxibromobenceno (0.061 \muL, 0.45 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2; ES-MS: M+H = 706; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.59 min.
Intermedio 292.1
\vskip1.000000\baselineskip
746 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 292.2 (140 mg, 2.0 mmol) en CH_{3}CN (2 mL) se agrega 0.2% de TFA en H_{2}O
(1 mL). Después de agitación durante 3 h, NaHCO_{3} acuoso y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}), luego se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da el Intermedio 292.1 as a sólido marrón; ES-MS: M+H = 620; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.92 min.
\newpage
Intermedio 292.2
\vskip1.000000\baselineskip
747 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 292.2 mediante acoplamiento del Intermedio 292.3 (140 mg, 0.21 mmol) y ácido 4-tetrahidropiraniloxibencenoborónico (69 mg, 0.31 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1; ES-MS: M+H = 704; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 292.3
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748 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 292.4 y piridina (0.2 mL) se agrega anhídrido de trifluoro de metanosulfonilo
(75.5 mg, 0.26 mmol) a -40ºC, luego se calienta la mezcla hasta temperatura ambiente. Después de agitación durante 1 h, se agrega H_{2}O y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}), luego se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da el Intermedio 292.3 como un amorfo marrón: M+H = 676; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 292.4
\vskip1.000000\baselineskip
749 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 292.4 mediante hidrólisis del material crudo del Intermedio 292.5 en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 544; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.57 min.
\newpage
Intermedio 292.5
\vskip1.000000\baselineskip
750
Se sintetiza el Intermedio 292.5 mediante condensación del Intermedio 158.4 (170 mg, 0.55 mmol) y el Intermedio 149.3 (180 mg, 0.55 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo; ESMS: M+H = 644; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.60 min.
Intermedio 293.1
\vskip1.000000\baselineskip
751
Se sintetiza el Intermedio 293.1 mediante reacción Mitsunobu del Intermedio 161.2 (200 mg, 0.353 mmol) y 1-piperidinaetanol (0.59 mg, 0.46 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 77.1 amorfo blanco; ESMS: M+H = 749; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.02 min.
Intermedio 294.1
\vskip1.000000\baselineskip
752
Una solución del Intermedio 294.2 (180 mg, 0.25 mmol), 5-bromo-2-fluorofenol (97 mg, 0.51 mmol), Pd(dppf)_{2}
Cl_{2}-CH_{2}Cl_{2} (10.4 mg, 0.013 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2M ac (0.51 mL, 1.02 mmol) en DMF (1 mL) se agita a 85ºC durante 1 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se extrae con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la purificación RP-HPLC da el intermedio 294.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 690; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.15 min.
Intermedio 294.2
\vskip1.000000\baselineskip
753 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del Intermedio 267.2 (600 mg, 0.824 mmol), Bis(pinacolato)diboro (418 mg, 1.65 mmol), Pd(dppf)_{2}
Cl_{2}-CH_{2}Cl_{2} (67 mg, 0.082 mmol) y AcOK (243 mg, 2.47 mmol) en DMSO (3 mL) se agita a 80ºC durante 5 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se extrae con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y cromatografía de columna de gel de sílice da el intermedio 294.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 706; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 295.1
\vskip1.000000\baselineskip
754 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 295.1 mediante condensación del Intermedio 205.3 (160 mg, 0.232 mmol) y el Intermedio 295.2 (130 mg, 0.46 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 294.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 694; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.57 min.
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Intermedio 295.2
\vskip1.000000\baselineskip
755 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2,3,6-trifluorofenol (300 mg, 2.03 mmol), anhídrido de trifluorometanosulfonilo (1.14 g, 4.05 mmol) y Piridina (807 mg, 10.2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) se agita a -10ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se extrae con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas combinadas se lavan con HCl 1 M ac, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y cromatografía de columna de gel de sílice da el intermedio 295.2. Aceite incoloro; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.07 min, TLC: Rf = 0.7 (hexano:EtOAc = 2:1).
\newpage
Intermedio 296.1
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756 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 296.1 mediante condensación del Intermedio 294.2 (200 mg, 0.28 mmol) y el intermedio 277.2 (135 mg, 0.57 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 294.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 690; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.07 min.
Intermedio 297.1
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757 
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Se sintetiza el Intermedio 297.1 mediante el acoplamiento Suzuki del Intermedio 297.2 (200 mg, 0.28 mmol) y ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (72 mg, 0.42 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 266.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 686; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.40 min.
Intermedio 297.2
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758 
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A una solución del Intermedio 297.3 (450 mg, 0.78 mmol) en diclorometano (4 ml) se agrega N,N-diisopropiletilamina (252 mg, 1.95 mmol) y anhídrido de trifluorometanosulfonilo (262 mg, 0.93 mmol) a -78ºC luego se agita durante 1 h. Después de agregar agua, la mezcla de reacción se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina y secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice da el intermedio 297.2: Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 710: _{A}t_{Ret} = 4.37 min.
\newpage
Intermedio 297.3
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759 
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Se sintetiza el Intermedio 297.3 mediante condensación del Intermedio 158.4 (446 mg, 1.39 mmol) y el Intermedio 262.2 (400 mg, 1.46 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ESMS: M+H = 578; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.40 min.
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Intermedio 298.1
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760 
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Se sintetiza el Intermedio 298.1 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (197 mg, 0.28 mmol) y ácido 2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-ilborónico (68 mg, 0.41 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 682; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 299.1
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761 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 299.1 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (206 mg, 0.29 mmol) y ácido 4-Etoxibencenoborónico (72 mg, 0.43 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 684; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.77 min.
\newpage
Intermedio 300.1
\vskip1.000000\baselineskip
762 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 300.1 mediante acoplamiento Suzuki del Intermedio 297.2 (220 mg, 0.31 mmol) y ácido 3-hidroxifenilborónico (64 mg, 0.46 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 654; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 301.1
\vskip1.000000\baselineskip
763 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 301.1 mediante acoplamiento del Intermedio 301.2 (95 mg, 0.13 mmol) y 5-bromo-2-fluorofenol (38 mg, 0.20 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2; ES-MS: M+H = 710; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 301.2
\vskip1.000000\baselineskip
764 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el mediante acoplamiento del Intermedio 250.2 (141 mg, 0.19 mmol) y Bis(pinacolato) diboro (96 mg, 0.38 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2; ES-MS: M+H = 726; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.14 min.
\newpage
Intermedio 302.1
\vskip1.000000\baselineskip
765 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 302.1 mediante acoplamiento del Intermedio 205.3 (206 mg, 0.30 mmol) y ácido 2,5-Difluoro-4-metoxibencenoborónico (100 mg, 0.45 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2; ES-MS: M+H = 706; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.57 min.
Intermedio 303.1 (= 250.3)
\vskip1.000000\baselineskip
766 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 250.3 mediante condensación del Intermedio 149.2 (1.6 g, 5.12 mmol) y el Intermedio 158.4 (1.8 g, 5.63 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 616; HPLC: ctRet = 2.04 min.
Intermedio 304.1
\vskip1.000000\baselineskip
767 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del Intermedio 304.2 en AcOH (2 mL) se agitan a 155ºC durante 5 h. Luego, la reacción se apaga con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (MgSO_{4}) para dar el Intermedio 304.1 como un sólido; ES-MS: M+ = 696: _{A}t_{Ret} = 3.38 min.
\newpage
Intermedio 304.2
\vskip1.000000\baselineskip
768
Se sintetiza el Intermedio 304.2 mediante reducción del Intermedio 304.3 (80 mg, 0.10 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 134.1. Material amorfo rojo; ES-MS: M+ = 742; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.45 min.
Intermedio 304.3
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769
Se sintetiza el Intermedio 304.3 mediante acoplamiento del Intermedio 205.3 (80 mg, 0.12 mmol) y éster de etilo de ácido (4-bromo-2-nitrofenil)-carbámico (50 mg, 0.174 mmol)(ver por ejemplo Zhurnal Analiticheskoi Khimii 1987, 42, 2043-2047.) en forma análoga a la preparación del Intermedio 175.1. Material amorfo; ES-MS: M+H = 772; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.74 min.
Intermedio 305.1
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770
Se sintetiza el Intermedio 305.1 mediante acoplamiento cruzado del Intermedio 181.3 (57 mg, 0.08 mmol) y ácido 2-fluoropiridina-4-borónico (23 mg, 0.16 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Aceite amarillo pálido; ESMS: M+H = 659; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.23 min.
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Intermedio 306.1
\vskip1.000000\baselineskip
771 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 217.1 (100 mg, 0.15 mmol) se agregan piridina (500 mg), y anhídrido acético
(100 mg) a 0ºC. Después de agitación durante 16 h a temperatura ambiente, se agrega H_{2}O y la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con H_{2}O y solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}), luego se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da el intermedio 306.1 como un amorfo blanco; ES-MS: M+H = 698; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.32 min.
Intermedio 307.1
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772 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 307.1 mediante hidrólisis del Intermedio 307.2 (140 mg, 0.18 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 292.1; ES-MS: M+H = 700; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.87 min.
Intermedio 307.2
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773 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 217.1 (120 mg, 0.18 mmol) en DMF (2 mL) se agregan 2-(2-bromoetoxi) tetrahidropiran (76 mg, 0.36 mmol) y K_{2}CO_{3} (50 mg, 0.36 mmol). Después de agitación durante 16 h a 50ºC, se agrega H_{2}O y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con H_{2}O y solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}), luego se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da el Intermedio 307.2 como un amorfo blanco; ES-MS: M+H = 784; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.87 min.
\newpage
Intermedio 308.1
\vskip1.000000\baselineskip
774 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 308.1 mediante acoplamiento del intermedio 267.2 (150 mg, 0.21 mmol) y ácido 3-fluoro-4-metoxibencenoborónico (53 mg, 0.32 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1; ES-MS: M+H = 704; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.62 min.
Intermedio 309.1
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775 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 309.1 mediante reacción de acoplamiento del Intermedio 205.3 (120 mg, 0.17 mmol) y 3-fluoro-4-bromoanisol (54 mg, 0.26 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Amorfo blanco; ESMS: M+H = 688; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.60 min.
Intermedio 310.1
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776 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 310.1 mediante reacción de acoplamiento del Intermedio 267.2 (150 mg, 0.21 mmol) y ácido 4-propoxibencenoborónico (57 mg, 0.32 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Amorfo blanco; ES-MS: M+H = 698; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.07 min
\newpage
Intermedio 311.1
\vskip1.000000\baselineskip
777 
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Se sintetiza el Intermedio 311.1 mediante acoplamiento del Intermedio 205.3 (196 mg, 0.28 mmol) y ácido 2,6-Difluoro-4-metoxibencenoborónico (95 mg, 0.43 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2; ES-MS: M+H = 706; HPLC: ctRet = 2.27 min.
Intermedio 312.1
\vskip1.000000\baselineskip
778 
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Se sintetiza el Intermedio 312.1 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (158 mg, 0.22 mmol) y ácido 4-Acetilbencenoborónico (55 mg, 0.34 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 682; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.24 min.
Intermedio 313.1
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779 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 313.1 mediante acoplamiento del Intermedio 205.3 (210 mg, 0.30 mmol) y 5-Bromo-2-hidroxiacetofenona (98 mg, 0.46 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2; ES-MS: M+H = 698; HPLC: ctRet = 2.18 min.
\newpage
Intermedio 314.1
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780 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 314.1 mediante reacción Mitsunobu del Intermedio 217.1 (60 mg, 0.09 mmol) y 1-piperidinaetanol (18 mg, 0.14 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 77.1 amorfo blanco; ES-MS: M+H = 767; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.40 min.
Intermedio 315.1
\vskip1.000000\baselineskip
781 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 315.1 mediante reacción Mitsunobu del Intermedio 217.1 (60 mg, 0.09 mmol) y 2-dimetilaminoetanol (13 mg, 0.14 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 77.1 amorfo blanco; ESMS: M+H = 727; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.23 min.
Intermedio 316.1
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782 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza Intermedio 316.1 mediante reacción Mitsunobu del Intermedio 217.1 (60 mg, 0.09 mmol) y 3-dimetilaminopropanol (14 mg, 0.14 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 77.1 amorfo blanco; ESMS: M+H = 741; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.29 min.
\newpage
Intermedio 317.1
\vskip1.000000\baselineskip
783 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 317.1 mediante reacción Mitsunobu del Intermedio 218.1 (60 mg, 0.09 mmol) y 2-dimetilaminoetanol (13 mg, 0.14 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 77.1 amorfo blanco; ESMS: M+H = 727; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.20 min.
Intermedio 318.1
\vskip1.000000\baselineskip
784 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza Intermedio 318.1 mediante reacción Mitsunobu del Intermedio 218.1 (60 mg, 0.09 mmol) y 3-dimetilaminopropanol (14 mg, 0.14 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 77.1 amorfo blanco; ESMS: M+H = 741; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.30 min.
Intermedio 319.1
\vskip1.000000\baselineskip
785 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 319.1 mediante reacción Mitsunobu del Intermedio 218.1 (30 mg, 0.045 mmol) y N-metilprolinol (9 mg, 0.068 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 77.1 amorfo blanco; ES-MS: M+H = 753; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.32 min.
\newpage
Intermedio 320.1
786
Se sintetiza el Intermedio 320.1 mediante hidrólisis del Intermedio 320.2 (80 mg, 0.11 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 292.1; ES-MS: M+H = 700; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.82 min.
Intermedio 320.2
787
A una solución del Intermedio 218.1 (120 mg, 0.18 mmol) en DMF (2 mL) se agregan 2-(2-bromoetoxi) tetrahidropiran (76 mg, 0.36 mmol) y K_{2}CO_{3} (50 mg, 0.36 mmol). Después de agitación durante 16 h a 50ºC, se agrega H_{2}O y la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con H_{2}O y solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}), luego se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da el intermedio 320.2 como un amorfo blanco; ES-MS: M+H = 784; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.84 min.
Intermedio 321.1
788
A una solución del Intermedio 215.1 (51 mg, 0.077 mmol) en tolueno (1 mL) se agregan NaN_{3} (30 mg, 0.46 mmol) y clorhidrato de trietilamina (64 mg, 0.47 mmol). Después se agita a 120ºC durante 63 h, se agregan NaN_{3} adicional (40 mg, 0.62 mmol) y clorhidrato de trietilamina (70 mg, 0.51 mmol). La mezcla de reacción se agita a la misma temperatura durante 12 h, y se diluye con EtOAc. La mezcla se lava con KHSO_{4} ac. y solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 321.1. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 708; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.88 min.
Intermedio 322.1
\vskip1.000000\baselineskip
789 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 322.1 mediante acoplamiento del Intermedio 250.2 (250 mg, 0.34 mmol) y 5-Yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (134 mg, 0.52 mmol) (ver por ejemplo US 2004/058970) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.3. Sólido blanco; ES-MS: M+1 = 731; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.96 min.
Intermedio 323.1
\vskip1.000000\baselineskip
790 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 323.1 mediante acoplamiento del Intermedio 181.3 (173 mg, 0.24 mmol) y ácido 3-Acetilbencenoborónico (60 mg, 0.37 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 682; HPLC: ctRet = 2.16 min.
Intermedio 324.1
\vskip1.000000\baselineskip
791 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 324.1 mediante acoplamiento del Intermedio 205.3 (100 mg, 0.14 mmol) y 4-Bromo-2-hidroxiacetofenona (78 mg, 0.36 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2; ES-MS: M+H = 698; HPLC: ctRet = 2.18 min.
\newpage
Intermedio 325.1
\vskip1.000000\baselineskip
792 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 325.1 mediante alquilación del Intermedio 250.3 (120 mg, 0.20 mmol) y Mel (55 mg, 0.39 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 126.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 630; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.45 min.
Intermedio 326.1
\vskip1.000000\baselineskip
793 
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 326.2 (74 mg, 0.11 mmol) y NaOMe (0.05 mL, 25% en peso de en MeOH) en DMF (2 ML) se agitan a 100ºC durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega H_{2}O y la solución resultante se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da el Intermedio 326.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+H = 671; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.84 min.
Intermedio 326.2
\vskip1.000000\baselineskip
794 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 326.2 mediante acoplamiento del Intermedio 205.3 (100 mg, 0.36 mmol) y 2-Cloro-4-yodopiridina (52 mg, 0.22 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2; ES-MS: M+H = 675; HPLC: ctRet = 2.11 min.
\newpage
Intermedio 327.1
\vskip1.000000\baselineskip
795 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 327.1 mediante acoplamiento del Intermedio 205.3 (60 mg, 0.087 mmol) y 6-bromo-1,4-benzodioxano (28 mg, 0.13 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2; ES-MS: M+H = 698; HPLC: ctRet = 2.18 min.
Intermedio 328.1
\vskip1.000000\baselineskip
796 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 328.1 mediante condensación del Intermedio 75.3 (72 mg, 0.19 mmol) y el Intermedio 328.2 (60 mg, 0.19 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 683; HPLC: ctRet = 2.47 min.
Intermedio 328.2
\vskip1.000000\baselineskip
797 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 328.2 mediante condensación del Intermedio 328.3 (340 g, 1.22 mmol) y ciclopropilamina (140 mg, 2.4 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 320; HPLC: ctRet = 1.56 min.
\newpage
Intermedio 328.3
798
A una solución del Intermedio 328.4 (550 mg, 1.7 mmol) en Et_{2}O (3 mL) se agregan n-BuLi (1.3 mL, solución 1.6 M de hexano) y DMF (190 mg, 2.6 mmol) a -78ºC bajo atmósfera de N_{2}. Después de agitar a -78ºC durante 1 h, la reacción se apaga con NHCl_{4} sat. acuoso. La mezcla resultante se le permite calentar a temperatura ambiente y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con H_{2}O y solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 328.3 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 279; HPLC: ctRet = 1.97 min.
Intermedio 328.4
799
A una solución de 1,3-Dibromo-5-trifluorometoxibenceno (200 mg, 0.63 mmol) en Et_{2}O (3 mL) se agrega n-BuLi (0.75 mL, solución 1.6M de hexano) a -78ºC bajo atmósfera de N_{2}. Después de agitación durante 10 min., se agrega (MeO)3B (98 mg, 0.95 mmol) a -78 ºC. La mezcla de reacción se le permite calentar a temperatura ambiente y se agita durante 4 h. La reacción se apaga con HCl 1 N, y la mezcla resultante se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con H_{2}O, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. El residuo se disuelve en EtOH (3 mL) y solución de H_{2}O_{2} (3 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 14 h, se agrega Na_{2}S_{2}O_{3}, y la mezcla resultante se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con H_{2}O, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. A una solución del residuo resultante (600 mg, 2.3 mmol) en DMF (5 mL) se agregan éster de 3-metoxipropilo de ácido tolueno-4-sulfónico (852 mg, 3.5 mmol), K_{2}CO_{3} (480 mg, 3.5 mmol) y una pequeña porción de KI. Después de agitar a 60ºC durante 7 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con H_{2}O y AcOEt. Se separa la capa orgánica, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 328.4 como aceite incoloro; ES-MS: M+ = 329; HPLC: ctRet = 2.34 min.
Intermedio 329.1
800
Se sintetiza el Intermedio 329.1 mediante condensación del Intermedio 75.3 (60 mg, 0.16 mmol) y el Intermedio 329.2 (30 mg, 0.16 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.3. Amorfo blanco; ES-MS: M+H = 551; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.27 min.
\newpage
Intermedio 329.2
\vskip1.000000\baselineskip
801 
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Se sintetiza el Intermedio 329.2 mediante condensación de imidazo[1,2-a]piridina-3-carbaldehído (1g, 6.9 mmol) y ciclopropilamina (1.2 mg, 20 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.5. Sólido marrón; ES-MS: M+H = 188; HPLC: _{A}t_{Ret} = 0.48 min.
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Intermedio 330.1
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802 
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A una solución del Intermedio 330.2 (80 mg, 0.11 mmol) en DMF (1 mL) se agregan 3-hidroxipirrolidina (27 mg, 0.22 mmol), K_{2}CO_{3} (61 mg, 0.44 mmol) y KI (20 mg, 0.12 mmol), luego se agita la mezcla durante 3 h a 80ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por RP-HPLC para dar el Intermedio 330.1. Amorfo blanco; ES-MS: M+1 =783; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.29 min.
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Intermedio 330.2
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803 
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A una solución del Intermedio 217.1 (200 mg, 0.28 mmol) en DMF (1 mL) se agregan 3-yodo-1-cloropropano (112 mg, 0.55 mmol) y K_{2}CO_{3} (76 mg, 0.55 mmol), luego se agita la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitación durante 15 h, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 330.2. Amorfo blanco; ES-MS: M+1 = 7 32; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.95 min.
\newpage
Intermedio 331.1
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804 
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Se sintetiza el Intermedio 331.1 mediante alquilación del Intermedio 330.2 (80 mg, 0.11 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 330.1. Amorfo blanco; ES-MS: M+H = 797; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.25 min.
Intermedio 332.1
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805 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 332.1 mediante alquilación del Intermedio 332.2 (80 mg, 0.11 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 330.1. Amorfo blanco; ES-MS: M+H = 783; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.25 min.
Intermedio 332.2
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806 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 332.2 mediante alquilación del Intermedio 218.1 (200 mg, 0.28 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 330.2. Amorfo blanco; ES-MS: M+H = 732; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.93 min.
\newpage
Intermedio 333.1
\vskip1.000000\baselineskip
807
Se sintetiza el Intermedio 333.1 mediante alquilación del Intermedio 332.2 (80 mg, 0.11 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 330.1. Amorfo blanco; ES-MS: M+H = 797; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.23 min.
Intermedio 334.1
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808
Se sintetiza el Intermedio 334.1 mediante acoplamiento del Intermedio 334.2 (600 mg, 0.86 mmol) y ácido 4-hidroxifenilborónico (236 mg, 1.71 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Amorfo blanco; ESMS: M+H = 645; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.05 min.
Intermedio 334.2
\vskip1.000000\baselineskip
809
Se sintetiza el Intermedio 334.2 mediante sulfonilación del Intermedio 334.3 (1.3 g, 2.3 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 292.3. Amorfo blanco; ES-MS: M+H = 701; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.65 min.
Intermedio 334.3
810
Se sintetiza el Intermedio 334.3 mediante condensación del Intermedio 158.4 (2 g, 3.1 mmol) y el Intermedio 334.4 (822 mg, 3.1 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1; ES-MS: M+H = 569; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.72 min.
Intermedio 334.4
811
Se trata a 0ºC, una solución del Intermedio 334.5 (10.3 g, 45.9 mmol) y ciclopropilamina (6.4 mL, 91.8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) se trata con NaBH(OAc)_{3} (14.8 g, 69.8 mmol) durante 10 min, con AcOH (10 ml) durante 5 min, se agita durante 30 min, se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 13 h, y se trata CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y 5N NaOH (100 ml). Después se separan las capas, la capa acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 60 ml), y la capa orgánica combinada se lava con solución salina (100 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), y se evapora para obtener el intermedio 334.4 (12.7 g, 98%) como aceite amarillo.
Intermedio 334.5
812
A temperatura ambiente, una solución del Intermedio 334.6 (12.9 g, 57.0 mmol) en EtOAc (200 ml) se trata con 85% de MnO_{2} activado (18.1 g, 0.18 mol), se calienta a 60ºC, se agita durante 4 h bajo reflujo, se filtra por vía de almohadilla de celita, y la torta se lava con EtOAc varias veces. El filtrado combinado se evapora, y el residuo se aplica a una cromatografía flash en SiO_{2} (400 g, hexano/EtOAc 4:5) para dar el Intermedio 334.5 (10.3 g, 80%) como aceite amarillo claro.
Intermedio 334.6
813
A temperatura ambiente, una solución metanólica (420 ml) del intermedio 334.7 (30.6 g, 98.7 mmol) se trata con ácido DL-10-canforsulfónico (2.1 g, 9.4 mmol) se agita durante 14 h, se trata con Et_{3}N (1.5 ml), y se evapora. Una cromatografía flash en SiO_{2} (700 g, hexano/EtOAc 2:5) da el intermedio 334.6 (22.0 g, 99%) como aceite amarillo claro.
Intermedio 334.7
814
Se trata a 0ºC, una solución del Intermedio 334.8 (31.1 g, 98.7 mmol) y 2-metoxietanol (12 mL, 0.15 mol) en DMF (460 ml) con 60% de NaH (5.89 g, 0.15 mol) durante 5 min, se agita durante 45 min, se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 3 h, y se trata con H_{2}O (1200 ml). Después de la extracción de la mezcla con EtOAc (2 x 250 ml) y Et_{2}O (2 x 250 ml), la capa orgánica combinada se lava con H_{2}O (2 x 200 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), y se evapora para obtener el intermedio 334.7 (33.8 g, 100%) como aceite amarillo.
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Intermedio 334.8
815
Se trata a 0ºC, una solución del Intermedio 334.9 (74.5 g, 0.30 mol) y Ph_{3}P (124.7 g, 0.48 mol) en CH_{2}Cl_{2} (750 ml) con NBS (79.0 g, 0.44 mol) durante 20 min, se agita durante 2 h a la misma temperatura, y se calienta a temperatura ambiente. Después de agitación durante 16 h, la mezcla de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2} (1200 ml), se lava con NaOH 0.5N (300 ml) y solución salina (300 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), y se evapora. Una cromatografía flash en SiO_{2} (2700 g, hexano/EtOAc 6:1) da el intermedio 334.8 (31.1 g, 33%) como aceite incoloro.
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Intermedio 334.9
816
Se trata a 0ºC, una solución del Intermedio 334.10 (82.3 g, 0.29 mol) en THF (820 ml) en forma de porción con LiAlH_{4} (8.90 g, 0.23 mol) durante 15 min, se agita a la misma temperatura durante 40 min, y se calienta a temperatura ambiente. Después de agitación durante 6 h, la mezcla de reacción se trata con Na_{2}SO_{4}\cdot10 H_{2}O, se filtra, y se evapora para obtener el intermedio 334.9 (74.5 g, 100%) como aceite amarillo claro.
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Intermedio 334.10
817
A temperatura ambiente, una solución de 3-hidroximetil-5-metoxibenzoato metilo (56.4 g, 0.29 mol, Synth.
Commn. 2001, 31, 1921.) en CH_{2}Cl_{2} (680 ml) se trata con ácido DL-10-canforsulfónico (6.6 g, 28.4 mmol) y 3,4-dihidro-2H-piran (40 \muL, 0.43 mol), se agita durante 5.5 h, se trata con Et_{3}N (40 ml), y se evapora. Una cromatografía flash en SiO_{2} (2000 g, hexano/EtOAc 2:1) da el intermedio 334.10 (82.3 g, 100%) como aceite amarillo claro.
\newpage
Intermedio 335.1
818
A una solución del Intermedio 335.2 (190 mg, 0.24 mmol) en EtOH (3 mL) se agrega KOH 8N acuoso (2 mL). Después de agitar a 70ºC, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se acidifica con KHSO_{4} 1 N acuoso. La mezcla resultante se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}), y e purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio 335.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+H = 736; HPLC: CtRet = 2.13 min.
Intermedio 335.2
819
Se sintetiza el Intermedio 335.2 mediante acoplamiento del Intermedio 301.2 (202 mg, 0.27mmol) y 6-Bromo-2,2-dimetil-3-benzodioxin-4-ona (CAS 82944-17-0) (164 mg, 0.54 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2; ES-MS: M+H = 776; HPLC: CtRet = 2.29 min.
Intermedio 336.1
820
Se sintetiza el Intermedio 336.1 mediante condensación del Intermedio 2.1 (160 mg, 0.42 mmol) y el Intermedio 336.2 (110 mg, 0.38 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 145.4. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 654; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.02 min.
\newpage
Intermedio 336.2
821
Se sintetiza el Intermedio 336.2 mediante alquilación del Intermedio 101.3 (400 mg, 1.96 mmol) y éster de 4-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (560 mg, 2.15 mmol) en forma análoga a un método conocido (ver por ejemplo European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. o EP 432893). Sólido naranja; ES-MS: M+H = 291; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.79 min.
Ejemplo 337 Cápsulas Blandas
Se preparan 5000 cápsulas de gelatina blanda, cada una que comprende como ingrediente activo 0.05 g de uno cualquiera de los compuestos de la fórmula I mencionados en uno cualquiera de los Ejemplos precedentes, como sigue:
822
Proceso de preparación: Se suspende el ingrediente activo pulverizado en Lauroglykol® (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muele en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partícula de aproximadamente 1 a 3 mm. Luego se introducen 0.419 g porciones de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina que rellena las cápsulas.
Ejemplo 338 Comprimidos que comprenden los compuestos de la fórmula I
Se preparan los comprimidos, que comprenden, como ingrediente activo, 100 mg de uno cualquiera de los compuestos de la fórmula I en una cualquiera de los Ejemplos precedentes con la composición siguiente, procedimientos estándar siguientes:
823
Fabricación: Se mezcla el ingrediente activo con los materiales portadores y se comprimen por medio de una máquina que forma comprimidos (Korsch EKO, diámetro de sello de 10 mm).
El Avicel® es celulosa microcristalina (FMC, Philadelphia, USA). El PVPPXL es polivinil-polipirrolidona, reticulada (BASF, Alemania). Aerosil® es dióxido de silicio (Degussa, Alemania).

Claims (13)

1. Un compuesto de la fórmula I
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824 
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en donde R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R_{2} es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o acilo;
W es un grupo funcional seleccionado de aquellos de la fórmula IA, IB y IC,
825
en donde el asterisco (*) denota la posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, donde X_{4} en la fórmula IB y X_{1} en la fórmula IC puede tener uno de estos significados o ser seleccionado adicionalmente de S y O, en donde los átomos de nitrógeno y carbono en el anillo pueden llevar el número requerido de hidrógeno o sustituyentes R_{3} o - si está presente dentro de las limitaciones dadas adelante - R_{4} para completar el número de enlaces que emergen de uno a cuatro carbonos en el anillo, de uno a tres nitrógenos en el anillo; con la condición que en la fórmula IA por lo menos 2, preferiblemente por lo menos 3 de X_{1} a X_{5} son carbono y en la fórmula IB y IC por lo menos uno de X_{1} a X_{4} es carbono, preferiblemente dos de X_{1} a X_{4} son carbono
y es 0, 1, 2 o 3;
z es 0, 1, 2, 3 o 4
R3 que solo se pueden unir a uno cualquiera de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es hidrógeno o preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido, alquenilo C_{2}-C_{7} sustituido o no sustituido, alquinilo C_{2}-C_{7} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, halo, hidroxi, eterificado o hidroxi esterificado, mercapto sustituido o no sustituido, sulfinilo sustituido o no sustituido, sulfonilo sustituido o no sustituido, amino, amino mono- o disustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoilo sustituido o no sustituido, nitro o ciano, con la condición que si R3 es hidrógeno y y y z son 0;
R4 es - si y o z es 2 o más, independientemente - seleccionado de un grupo de sustituyentes que consisten de alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido, alquenilo C_{2}-C_{7} sustituido o no sustituido, alquinilo C_{2}-C_{7} sustituido o no sustituido, halo, hidroxi, eterificado o hidroxi esterificado, mercapto sustituido o no sustituido, sulfonilo sustituido o no sustituido, sulfonilo sustituido o no sustituido, amino, amino mono- o disustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoilo sustituido o no sustituido, nitro y ciano;
T es metileno (-CH_{2}-) o carbonilo (-C(=O)-); y
R11 es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquilo halo sustituido, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo-alcoxi C_{1}-C_{7} o ciano,
o una sal de los mismos.
2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R_{2} es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o acilo;
W es un grupo funcional seleccionado de aquellos de la fórmula IA, IB y IC mostrados en la reivindicación 1,
en donde el asterisco (*) denota la posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, donde X_{4} en la fórmula IB y X_{1} en la fórmula IC pueden tener uno de estos significados o se puede seleccionar de S y O, en donde los átomos de nitrógeno y carbono en el anillo pueden llevar el número requerido de hidrógeno o sustituyentes R_{3} o - si está presente dentro de las limitaciones dadas adelante - R_{4} para completar el número de enlaces que emergen de uno a cuatro carbonos en el anillo, de uno a tres nitrógenos en el anillo; con la condición que en la fórmula IA por lo menos 2, preferiblemente por lo menos 3 de X_{1} a X_{5} son carbono y en la fórmula IB y IC por lo menos uno de X_{1} a X_{4} es carbono, preferiblemente dos de X_{1} a X_{4} son carbono
y es 0, 1, 2 o 3;
z es 0, 1, 2, 3 o 4
R3 que solo se pueden unir a uno cualquiera de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es hidrógeno o preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido, alquenilo C_{2}-C_{7} sustituido o no sustituido, alquinilo C_{2}-C_{7} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, halo, hidroxi, eterificado o hidroxi esterificado, mercapto sustituido o no sustituido, sulfinilo sustituido o no sustituido, sulfonilo sustituido o no sustituido, amino, amino mono- o disustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoilo sustituido o no sustituido, nitro o ciano, con la condición que si R3 es hidrógeno y y y z son 0;
R4 es - si y o z es 2 o más, independientemente - seleccionado de un grupo de sustituyentes que consisten de alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido, alquenilo C_{2}-C_{7} sustituido o no sustituido, alquinilo C_{2}-C_{7} sustituido o no sustituido, halo, hidroxi, eterificado o hidroxi esterificado, mercapto sustituido o no sustituido, sulfonilo sustituido o no sustituido, sulfonilo sustituido o no sustituido, amino, amino mono- o disustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoilo sustituido o no sustituido, nitro y ciano;
T es metileno (-CH_{2}-) o carbonilo (-C(=O)-); y
R11 es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquilo halo sustituido, alcoxi C_{1}-C_{7}, haloalcoxi C_{1}-C_{7} o ciano,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde en cada caso de la ocurrencia anterior en esta reivindicación halo o halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente flúor, cloro, o bromo, si no se indica otra cosa; el alquilo sustituido o no sustituido es alquilo C_{1}-C_{20}, más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7}, que es de cadena recta o ramificada uno o, si se desea y es posible más veces, que no se sustituye o se sustituye por uno o más, por ejemplo hasta tres grupos funcionales seleccionados de arilo sustituido o no sustituido como se describió anteriormente, especialmente fenilo o naftilo cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye como se describe adelante por arilo no sustituido o sustituido; heterociciclilo sustiuido y no sustituido como se describe adelante, especialmente pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(alquilo C_{1}-C_{7})-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranona-ilo, tetrahidro-piranilo, indolilo, indazolilo, 1H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 2H,3H-1,4-benzodioxinilo, benzo[1,2,5]oxadiazolilo o 9H-xantenilo cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye como se describe adelante por heterociclilo no sustituido o sustituido; cicloalquilo sustituido o no sustituido como se describe adelante, especialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye como se describe adelante por cicloalquilo sustituido o no sustituido; halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometoxi, hidroxi-alcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, fenil- o naftiloxi, fenil- o naftilalquiloxi C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftoiloxi, alquiltio C_{1}-C_{7}, haloalquiltio C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometiltio, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquiltio C_{1}-C_{7}, fenil- o naftiltio, fenil- o naftil-alquiltio C_{1}-C_{7}, alcanoiltio C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftoiltio, nitro, amino, mono- o di-(alquilo C_{1}-C_{7} y/o alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7})-amino, mono- o di-(naftil- o fenilalquilo C_{1}-C_{7})-amino, alcanoilamino C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftoilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7}, fenil o naftillsulfonilamino en donde el fenilo o naftilo no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilalquilsulfonilamino C_{1}-C_{7}, carboxilo, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-carbonilo, fenil- o naftiloxicarbonilo, fenil- o naftilalcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftil- o fenil-alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo, ciano, alquileno C_{1}-C_{7}, alquenileno C_{1}-C_{7} o -alquinileno, alquilenodioxi C_{1}-C_{7}, sulfonilo (-S-OH), sulfonilo (-S (=O)-OH), alquilsulfinilo C_{1}-C_{7} (alquilo C_{1}-C_{7}-S(=O)-), fenil- o naftilsulfinilo en donde el fenilo o naftilo no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftil-alquilsulfinilo C_{1}-C_{7}, sulfonilo (-S(O)_{2}OH), alquilosulfonilo sulfinilo (alquilo C_{1}-C_{7}-SO_{2}-), fenil- o naftilsulfonilo en donde el fenilo o naftilo no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, alcoxi C_{1}-C_{7}alquilo C_{1}-C_{7} o grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilalquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, sulfamoil y N-mono o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7}, fenil-, naftilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{7} o naftil-alquilo C_{1}-C_{7})-aminosulfonilo.
El alquenilo sustituido o no sustituido tiene 2 a 20 átomos de carbono e incluye uno o más enlaces dobles, y es más preferiblemente alquenilo C_{2}-C_{7} que es sustituido o no sustituido como se describió anteriormente para alquilo sustituido o no sustituido; el alquinilo no sustituido o sustituido tiene 2 a 20 átomos de carbono e incluye uno o más enlaces triples, y es más preferiblemente alquinilo C_{2}-C_{7} que es sustituido o no sustituido como se describió anteriormente para alquilo sustituido o no sustituido; el arilo sustituido o no sustituido es n grupo funcional arilo mono- o policíclico, especialmente monocíclico, bicíclico o tricíclico con 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenilo, naftilo, indenilo, fluorenilo, acenaptilenilo, fenilenilo o fenantrilo, y no se sustituye o se sustituye por uno o más, especial-
mente uno a tres, grupos funcionales, preferiblemente independientemente seleccionados del grupo que consiste de
un sustituyente de la fórmula -(alquileno C_{0}-C_{7})-(X)_{r}(alquileno C_{1}-C_{7})-(Y)_{s}-(alquileno C_{0}-C_{7})-H en donde el alquileno C_{0} significa que un enlace está presente en lugar el enlace alquileno, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 o 1 y cada uno de X y Y, si está presente e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -C(=O)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO_{2}-, -SO_{2}-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO_{2}-NV- en donde V es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido como se define adelante, especialmente seleccionado de alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo C_{1}-C_{7} y halo-alquilo C_{1}-C_{7}; por ejemplo alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como 3-metoxipropilo o 2-metoxietilo, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alquiloxicarbonilo C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, amino-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como aminometilo, (N-) mono- o (N,N-)di-(alquilo C_{1}-C_{7})-amino-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo C_{1}-C_{7}, mono-(naftil- o fenil-alquilo C_{1}-C_{7})-amino-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{7}-O-CO-NH-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{7}-NH-CO-NH-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{7}-NH-SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, hidroxialcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, carboxi-alquiloxi C_{1}-C_{7}, alquiloxicarbonilo C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, mono- o di-(alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, mono- o di-(alquilo C_{1}-C_{7})-amino, mono- di-(naftil- o fenil-alquilo C_{1}-C_{7})-amino, N-mono-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilamino C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, amino-alquilocarbonilo C_{1}-C_{7}, (N-) mono- o (N, N-) di-(alquilo C_{1}-C_{7})-amino-alquilocarbonilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alquilocarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-carbonilo, hidroxi-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, amino-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, (N-) mono-(alquilo C_{1}-C_{7})-amino-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, N- mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo, N-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo C_{1}-C_{7} o N-mono-o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-aminosulfonilo;
de alquenilo C_{2}-C_{7}, alquinilo C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo, heterociclilo, especialmente como se define adelante para heterociclilo, preferiblemente seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{7} o naftil-alquilo C_{1}-C_{7})-pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-alquilo C_{1}-C_{7}-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranone-ilo, indolilo, indazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3 (4H)-onilo, benzo[1,2,5]oxadiazolilo o 9H-xantenilo, fenil- o naftil- o heterociclil-alquilo C_{1}-C_{7} o -alquiloxi C_{1}-C_{7} en donde heterociclilo es como se define adelante, preferiblemente seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{7} o naftil-alquilo C_{1}-C_{7})-pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, indolilo, indazolilo, 1H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onil-, benzo[1,2,5]-oxadiazolilo o 9H-xantenilo; tal como bencilo o naftilmetilo, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo, feniloxi- o naftiloxi-alquilo C_{1}-C_{7}, fenil-alcoxi C_{1}-C_{7}- o naftil-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, di-(naftil- o fenil)-amino-alquilo C_{1}-C_{7}, di-(naftil- o fenil-alquilo C_{1}-C_{7})-amino-alquilo C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftoilamino-alquilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilsulfonilamino-alquilo C_{1}-C_{7} en donde el fenilo o naftilo no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftil-alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{7}, halo, especialmente fluoro o cloro, hidroxi, fenil-alcoxi C_{1}-C_{7} en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye por alcoxi C_{1}-C_{7} y/o halo, halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometoxi, fenil- o naftiloxi, fenil- o naftilalquiloxi C_{1}-C_{7}, fenil- o naftil-oxi-alquiloxi C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftoiloxi, halo-alquiltio C_{1}-C_{7}-, tal como trifluorometiltio, fenil- o naftiltio, fenil- o naftil-alquiltio C_{1}-C_{7},benzoil- o naftoiltio, nitro, amino, di-(naftil- o fenil-alquilo C_{1}-C_{7})-amino, benzoil- o naftoilamino, fenil- o naftillsulfonilamino en donde el fenilo o naftilo no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, alcoxi C_{1}-C_{7} alquilo C_{1}-C_{7} o grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftil-alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7},carboxilo, (N, N-)di-(alquilo C_{1}-C_{7})-amino-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, halo-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftiloxicarbonilo, fenil- o naftilalcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, (N, N-) di-(alquilo C_{1}-C_{7})-amino-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, carbamoilo, N-mono o N,N-di-(naftil-, fenil-, alquiloxifenilo C_{1}-C_{7} y/o alquiloxi C_{1}-C_{7}napthtil-)aminocarbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftil- o fenil-alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo, ciano, alquileno C_{1}-C_{7} que no se sustituye o se sustituye por hasta cuatro sustituyentes alquilo C_{1}-C_{7} y se une a dos átomos en el anillo adyacentes del grupo funcional arilo, alquenileno o -alquinileno C_{2}-C_{7} que se unen a átomos en el anillo adyacentes del grupo funcional arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilsulfinilo en donde el fenilo o naftilo no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, alcoxi C_{1}-C_{7} alquilo C_{1}-C_{7} o grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftil-alquil sulfinilo C_{1}-C_{7}, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, amino-alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, (N, N-) di-(alquilo C_{1}-C_{7})-amino-alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilsulfonilo en donde el fenilo o naftilo no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, alcoxi C_{1}-C_{7} alquilo C_{1}-C_{7} o grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilalquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, sulfamoilo y N-mono o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7}, fenil-, naftilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{7} y/o naftil-alquilo C_{1}-C_{7})-aminosulfonilo; heterociclilo sustituido o no sustituido es a mono o policíclico, preferiblemente un sistema de anillomono-, bi- o tricíclico, no saturado, parcialmente saturado o saturado con preferiblemente 3 a 22, más preferiblemente 3 a 14 átomos en el anillo y con uno o más, preferiblemente uno a cuatro, heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y no se sustituye o se sustituye por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes preferible e independientemente seleccionados de los sustituyentes mencionados anteriormente para arilo; preferiblemente, heterociclilo que es sustituido o no sustituido como solo se menciona se selecciona de los siguientes grupos funcionales donde el asterisco marca el punto de unión al resto de la molécula de la fórmula I:
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donde en cada caso en donde un NH está presente el enlace con el asterisco conecta el grupo funcional heterociclilo al resto de la molécula el H se pueden reemplazar con dicho enlace y/o el H se puede reemplazar por un sustituyente, preferiblemente como se definió anteriormente; especialmente preferido como heterociclilo es pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranona-ilo (= oxo-tetrahidrofuranilo), tetrahidro-piranilo, indolilo, indazolilo, 1H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 2H,3H-1,4-benzodioxinilo, benzo[1,2,5]oxadiazolilo o tiofenilo, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes como se mencionó anteriormente para arilo ssustituido, preferiblee independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, amino-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alquiloxicarbonilo C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, amino-alcoxi C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, carbamoil-alcoxi C_{1}-C_{7}, N-alquilcarbamoilo C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{7} y/o naftil-alquilo C_{1}-C_{7})-amino, alcanoilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcanoilo C_{1}-C_{7}, carboxi, alquiloxicarbonilo C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilocarbonilo C_{1}-C_{7}, carbamoilo y N-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo C_{1}-C_{7}. en el caso de heterociclos que incluyen un miembro NH en el anillo, los sustituyentes, en la medida en que se unen por vía de un átomo de carbono u oxígeno, se pueden unir preferiblemente al nitrógeno en lugar de un H; el cicloalquilo sustituido o no sustituido es mono- o policíclico, más preferiblemente monocíclico, cicloalquilo C_{3}-C_{10} que puede incluir uno o más enlaces dobles y/o triples, y no se sustituye o se sustituye por uno o más, por ejemplo uno a tres sustituyentes preferible e independientemente seleccionados de aquellos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo; se prefiere ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
acilo es aril-carbonilo o -sulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclilcarbonilo o -sulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquilcarbonilo o -sulfonilo sustituido o no sustituido, formilo o alquilocarbonilo o -sulfonilo sustituido o no sustituido, en donde arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido y alquilo sustituido o no sustituido son como se describió anteriormente; se prefiere alcanoilo C_{1}-C_{7};
hidroxi eterificado o esterificado es hidroxi que se esterifica con acilo como se definió anteriormente, especialmente en alcanoiloxi inferior; o preferiblemente eterificado con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido y es preferiblemente como se describió anteriormente para los grupos funcionales no sustituidos o sustituidos correspondientes; especialmente se prefiere
alquiloxi C_{1}-C_{7} no sustituido o especialmente sustituido, especialmente con un sustituyente seleccionado de alcoxi C_{1}-C_{7}; fenilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, oxetidinilo, 3-(alquilo C_{1}-C_{7})-oxetidinilo, piridilo o 2H,3H-1,4-benzodioxinilo, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye por uno o más, preferiblemente hasta tres, por ejemplo 1 o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, feniloxi en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye por alcoxi C_{1}-C_{7} y/o halo, fenil-alcoxi C_{1}-C_{7} en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye por alcoxi C_{1}-C_{7} y/o halo, halo, amino, N-mono- o N,N-di(alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{7} o naftil-alquilo C_{1}-C_{7})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{7}, carboxi, N-mono- o N,N-di(alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo, fenil-alquilo C_{1}-C_{7} o naftil-alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo, morfolino, morfolino-alcoxi C_{1}-C_{7}, piridil-alcoxi C_{1}-C_{7}, pirazolilo, 4-alquilpiperidin C_{1}-C_{7}-1-ilo y ciano;
ariloxi no sustituido o sustituido con arilo no sustituido o sustituido como se describió anteriormente, especialmente feniloxi con fenilo que es no sustituido o sustituido solo como se describe; o heterocicliloxi no sustituido o sustituido con heterociclilo no sustituido o sustituido como se describió anteriormente, preferiblemente tetrahidropiraniloxi;
mercapto sustituido es mercapto que se tioesterifica con acilo como se definió anteriormente, especialmente con alcanoiloxi inferior; o preferiblemente se tioeterifica con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido y es preferiblemente como se describió anteriormente para los grupos funcionales no sustituidos o sustituidos correspondientes; especialmente se prefiere alquiltio C_{1}-C_{7} no sustituido o especialmente sustituido o ariltio no sustituido o sustituido con alquilo C_{1}-C_{7} no sustituido o sustituido o el arilo es justo como se describe para los grupos funcionales correspondientes bajo hidroxi eterificado;
sulfinilo o sulfonilo sustituido se sustituye con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido y es preferiblemente como se describió anteriormente para los grupos funcionales no sustituidos o sustituidos correspondientes; especialmente se prefiere alquilsulfinilo C_{1}-C_{7} no sustituido o especialmente sustituido o -sulfonilo o arilsulfinilo o -sulfonilo no sustituido o sustituido con alquilo C_{1}-C_{7} o arilo no sustituido o sustituido justo como se describe para los grupos funcionales correspondientes bajo hidroxi eterifi-
cado;
en amino mono- o disustituido, el amino se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados de un acilo, especialmente alcanoilo C_{1}-C_{7}, fenilcarbonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{7} o fenilsulfonilo en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye por uno a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{7}, y uno o dos grupos funcionales seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y *cicloalquilo cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido y es preferiblemente como se describió anteriormente para los grupos funcionales no sustituidos o sustituidos correspondientes; se prefiere alcanoilamino C_{1}-C_{7}, mono- o di-(fenilo, naftilo, alcoxi C_{1}-C_{7}-fenilo, alcoxinaftilo C_{1}-C_{7}, naftil-alquilo C_{1}-C_{7} o fenil-alquilo C_{1}-C_{7})-carbonilamino (por ejemplo 4-metoxibenzoilamino), mono- o di-(alquilo C_{1}-C_{7} y/o alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7})-amino o mono- o di-(fenilo, naftilo, alcoxi C_{1}-C_{7}fenilo, alcoxinaftilo C_{1}-C_{7}, fenil-alquilo C_{1}-C_{7}, naftil-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxinaftilo C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7} o alcoxi C_{1}-C_{7}-fenil-alquilo C_{1}-C_{7})-amino;
carboxi esterificado es alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo o cicloalquiloxicarbonilo, en donde alquilo, arilo, heterociclilo y cicloalquilo son no sustituidos o sustituidos y los grupos funcionales correspondientes y sus sustituyentes son preferiblemente como se describió anteriormente; se prefiere alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, fenil-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, naftilalcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, fenoxicarbonilo o naftoxicarbonilo; y
carboxi amidatado, la parte amino unida a la carbonilo en la función amido es no sustituida o sustituida como se describe para amino sustituido, pero preferiblemente sin acilo como sustituyente amino; se prefiere mono- o di-(alquilo C_{1}-C_{7} y/o alcoxi C_{1}-C_{7} -alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo o mono- o di-(alquiloxifenilo C_{1}-C_{7}, alquiloxinaftilo C_{1}-C_{7}, naftil-alquilo C_{1}-C_{7} o fenil-alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonil;
en el sulfamoilo sustituido, la parte amino unida a la sulfonilo en la función sulfamoilo es sustituida o no sustituida como se describe para amino sustituido, pero preferiblemente sin acilo como sustituyente amino; se prefiere mono- o di-(alquilo C_{1}-C_{7} y/o alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7})-aminosulfonilo o mono- o di-(alquiloxifenilo C_{1}-C_{7}, alquiloxinaftilo C_{1}-C_{7}, naftil-alquilo C_{1}-C_{7} o fenil-alquilo C_{1}-C_{7})-aminosulfonilo; y
alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido, alquenilo C_{2}-C_{7} no sustituido o sustituido y alquinilo C_{2}-C_{7} no sustituido o sustituido y sus sustituyentes se definen como se hizo anteriormente bajo el alquilo (no) sustituido correspondiente, alquinilo (no) sustituido correspondiente y grupos funcionales alquinilo (no) sustituido correspondientes pero con el número dado de átomos de carbono en los grupos funcionales alquilo, alquenilo o alquinilo.
3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
R1 es cicloalquilo C_{3}-C_{8};
R2 es fenil-alquilo C_{1}-C_{7}, di-(fenil)-alquilo C_{1}-C_{7}, naftil-alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo, piridil-alquilo C_{1}-C_{7}, indolil-alquilo C_{1}-C_{7}, 1H-indazolil-alquilo C_{1}-C_{7}, quinolil-alquilo C_{1}-C_{7}, isoquinolil-alquilo C_{1}-C_{7}, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinil-alquilo C_{1}-C_{7}, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onil-alquilo C_{1}-C_{7}, 9-xantenil-alquilo C_{1}-C_{7}, 1-benzotiofenil-alquilo C_{1}-C_{7}, piridilo, indolilo, 1H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 9-xantenilo o 1-benzotiofenilo, donde cada fenilo, naftilo, piridilo, indolilo, 1H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo o 1-benzotiofenilo no se sustituye o se sustituye por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, amino-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, amino-alcoxi C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, carbamoil-alcoxi C_{1}-C_{7}, N-alquilcarbamoilo C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}, alcanoilo C_{1}-C_{7}, alquiloxi C_{1}-C_{7}-alcanoilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcanoilo C_{1}-C_{7}, carboxilo, carbamoilo y N-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo C_{1}-C_{7};
W es un grupo funcional de la fórmula IA,
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en donde el asterisco (*) denota la posición donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde uno de X_{1} y X_{2} es nitrógeno o CH, mientras el otro y X_{3}, X_{4} y X_{5} son CH; preferiblemente con la condición que R3 se une a X_{1} o X_{2} o preferiblemente a X_{3} o X_{4}; o un grupo funcional de la fórmula IB,
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en donde el asterisco (*) denota la posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde X_{4} es CH_{2}, NH, S o O y uno de X_{1}, X_{2} y (preferiblemente si X_{4} es CH_{2} o N) X_{3}, más preferiblemente X_{2}, es N, mientras los otros son cada uno CH, con la condición que por lo menos está presente un nitrógeno en el anillo (N o en el caso de X_{4} NH) y qe R3 luego se une preferiblemente a X_{3}; preferiblemente, X_{1} es CH o N, X_{2} es CH o N, X_{3} es CH o N y X_{4} es NH, O o S, con la condición que no más de uno de X_{1}, X_{2} y X_{3} es N; y preferiblemente con la condición que R3 se une a X_{1} o X_{2} o preferiblemente a X_{3} o X_{4};
o un grupo funcional de la fórmula IC,
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en donde el asterisco (*) denota la posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde X_{1} es CH_{2}, NH, S o O y uno de X_{2}, X_{3} y X_{4} es N, mientras los otros son CH, con la condición que por lo menos está presente un nitrógeno en el anillo (N o en el caso de X_{1} NH); preferiblemente, X_{1} e S o O, X_{2} es CH o N, X_{3} es CH o N, y X_{4} es CH o N, con la condición que no más de uno de X_{2}, X_{3} y X_{4} es N; y preferiblemente con la condición que R3 se une a X_{2} o preferiblemente a X_{3} o X_{4};
donde en cada caso en donde R3 se une a un grupo funcional de la fórmula IA, IB o IC, en lugar de un átomo de hidrógeno en un miembro en el anillo NH, CH_{2} o CH mencionado hasta ahora donde R3 se une está presente un grupo funcional R3;
y es 0 o 1, preferiblemente 0, y z es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1;
R3 es hidrógeno o alquiloxi C_{1}-C_{7}-alquiloxi C_{1}-C_{7}, feniloxi-alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo, piridilo, fenil-alcoxi C_{1}-C_{7}, feniloxi, feniloxi-alcoxi C_{1}-C_{7}, piridil-alcoxi C_{1}-C_{7}, tetrahidropiraniloxi, 2H,3H-1,4-benzodioxinil-alcoxi C_{1}-C_{7}, fenilaminocarbonilo o fenilcarbonilamino, en donde cada fenilo o piridilo no se sustituye o se sustituye por uno o más, preferiblemente hasta tres, por ejemplo 1 o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, fenil-alcoxi C_{1}-C_{7} en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye por alcoxi C_{1}-C_{7} y/o halo, carboxi-alquiloxi C_{1}-C_{7}, N-mono-o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-aminocarbonil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, halo, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{7}, morfolino-alcoxi C_{1}-C_{7}, tiomorfolino-alcoxi C_{1}-C_{7}, piridil-alcoxi C_{1}-C_{7}, pirazolilo, 4-alquilo C_{1}-C_{7}piperldin-1-ilo, tetrazolilo, carboxilo, N-mono- o N,N-di-(alquilamino C_{1}-C_{7})-carbonilo y ciano; o es 2-oxo-3-fenil-tetrahidropirazolidin-1-ilo, oxetidin-3-il-alquiloxi C_{1}-C_{7}, 3-alquilo C_{1}-C_{7}-oxetidin-3-il-alquiloxi C_{1}-C_{7} o 2-oxo-tetrahidrofuran-4-il-alquiloxi C_{1}-C_{7}; con la condición que si R3 es hidrógeno y y y z son 0;
R4 si está presente es hidroxi, halo o alcoxi C_{1}-C_{7};
T es metileno o carbonilo, y
R11 es hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con reivindicaciones 1, en donde
R1 es cicloalquilo C_{3}-C_{8};
R2 es fenil-alquilo C_{1}-C_{7}, di-(fenil)-alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo, indolil-alquilo C_{1}-C_{7}, 1H-indazolil-alquilo C_{1}-C_{7}, 9-xantenil-alquilo C_{1}-C_{7}, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo o 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, donde cada fenilo, indolilo, 1H-indazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo o 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo no se sustituye o se sustituye por hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, halo, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7} y alquiloxi C_{1}-C_{7}-alcanoilo C_{1}-C_{7};
\newpage
W es un grupo funcional de la fórmula IA,
838
en donde el asterisco (*) denota la posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde uno de X_{1} y X_{2} es nitrógeno o CH, mientras el otro y X_{3}, X_{4} y X_{5} son CH; con la condición que R3 se une a X_{1} o X_{2} o preferiblemente a X_{3} o X_{4}; o un grupo funcional de la fórmula IC,
839
en donde el asterisco (*) denota la posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde
X_{1} es O, X_{2} es CH o N, X_{3} es CH y X_{4} es CH o N, con la condición que no más de uno de X_{2} y X_{4} es N; y con la condición que R3 se une a X_{2} o preferiblemente a X_{3} o X_{4};
donde en cada caso en donde R3 se une a un grupo funcional de la fórmula IA o IC, en lugar de un átomo de hidrógeno en un miembro en el anillo NH o CH mencionado hasta ahora donde R3 se une está presente un grupo funcional R3;
y es 0 o 1, preferiblemente 0, y z es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1;
R3 es hidrógeno o preferiblemente alquiloxi C_{1}-C_{7}-alquiloxi C_{1}-C_{7}, fenilo, piridilo, fenil-alcoxi C_{1}-C_{7}, feniloxi, feniloxi-alcoxi C_{1}-C_{7}, piridil-alcoxi C_{1}-C_{7}, tetrahidropiraniloxi, 2H,3H-1,4-benzodioxinil-alcoxi C_{1}-C_{7}, fenilaminocarbonilo o fenilcarbonilamino, en donde cada fenilo o piridilo no se sustituye o se sustituye por hasta tres, por ejemplo 1 o dos, sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo, amino y N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino, con la condición que si R3 es hidrógeno entonces y y z son 0;
R4 si está presente (z=1) es hidroxi, halo o alcoxi C_{1}-C_{7};
T es carbonilo o preferiblemente metileno, y
R11 es hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 con la siguiente configuración
\vskip1.000000\baselineskip
840
en donde R1, R2, R11, T y W son como se definen para un compuesto de la fórmula I en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo de los compuestos con las siguientes fórmulas:
841
842 
\vskip1.000000\baselineskip
y o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los compuestos de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
843 
\newpage
como se representa en la siguiente tabla:
844
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900
901
902
903
904
905
906
907 
\vskip1.000000\baselineskip
o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
908 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1} es cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R_{2} es alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido
W es un grupo funcional seleccionado de aquellos de la fórmula IA y IC,
909
en donde el asterisco (*) denota la posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, preferiblemente carbono, en donde X_{1} en la fórmula IC puede tener uno de estos significados o se puede seleccionar de S y O, en donde los átomos de nitrógeno y carbono en el anillo pueden llevar el número requerido de hidrógeno o sustituyentes R3 o - si está presente dentro de las limitaciones dadas adelante - R4 para completar el número de enlaces que emergen de uno a cuatro carbonos en el anillo, de uno a tres nitrógenos en el anillo; con la condición que en la fórmula IA por lo menos 2, preferiblemente por lo menos 3 de X_{1} a X_{5} son carbono y en la fórmula IB y IC por lo menos uno de X_{1} a X_{4} es carbono, preferiblemente dos de X_{1} a X_{4} son carbono
y es 0 o 1; z es 0 o 1,
R3 que solo se pueden unir a uno cualquiera de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es hidrógeno o preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido, alquinilo C_{2}-C_{7} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado, o ciano, con la condición que si R3 es hidrógeno y y y z son 0;
R4 es - si y o z es 2 o más, independientemente - seleccionado de un grupo de sustituyentes que consisten de hidroxi, o hidroxi eterificado;
T es metileno (-CH_{2}-) o carbonilo (-C(=O)-); y
R11 es hidrógeno,
o una sal de los mismos.
9. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en el diagnóstico o tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente.
10. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso de acuerdo con la reivindicación 8 en el tratamiento de una enfermedad que depende de actividad de renina.
11. El uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que depende de actividad de renina.
12. Una formulación farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y por lo menos un material portador farmacéuticamente aceptable.
13. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende
(a) para la síntesis de un compuesto de la fórmula I en donde T es carbonilo y los otros grupos funcionales son como se definen para un compuesto de la fórmula I, hacer reaccionar un compuesto de ácido carbónico de 
\hbox{la fórmula
II}
910
en donde W y R11 son como se definen para un compuesto de la fórmula I y PG es un grupo protector, o un derivado activo de este, con una amina de la fórmula III,
911
en donde R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I, y remover los grupos protectores para dar el compuesto correspondiente de la fórmula I, o
(b) para la preparación de un compuesto de la fórmula I en donde R3 es arilo sustituido o no sustituido heterociclilo sustituido o no sustituido hidroxi eterificado o esterificado, mercapto no sustituido o sustituido o amino no sustituido o sustituido, y W es un grupo funcional de la fórmula IA dada anteriormente, al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV,
912
en donde R1, R2, T, R11, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, z y R4 son como se definen para un compuesto de la fórmula I, PG es un grupo protector y L es un grupo saliente o hidroxi, con un compuesto de la fórmula V,
(V)R3-Q
en donde R3 es solo como se define y Q es -B(OH)_{2} o un grupo saliente, y remover los grupos protectores para dar el compuesto correspondiente de la fórmula I, o
(c) para la preparación de un compuesto de la fórmula I en donde T es -CH_{2}-, hacer reaccionar un compuesto aldehído de la fórmula VI,
\vskip1.000000\baselineskip
913 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R11 y W son como se define para un compuesto de la fórmula I y PG es un grupo protector, bajo las condiciones de aminación reductora con una amina de la fórmula III como se dio anteriormente en donde R1 es como se define para un compuesto de la fórmula I y R2 es hidrógeno, para dar el grupo protegido correspondiente de la fórmula I, si se desea introducir R2 como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I diferente de hidrógeno al hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula VII,
(VII)R2*-D
en donde R2* se define como R2 en un compuesto de la fórmula I diferente de hidrógeno y D es un grupo saliente,
y remover los grupos protectores para dar el compuesto correspondiente de la fórmula I, y, si se desea, posterior a uno de los procesos mencionados anteriormente convertir un compuesto obtenible de la fórmula I o una forma protegida del mismo en un compuesto diferente de la fórmula I, convertir una sal de un compuesto un obtenible de la fórmula I en el compuesto libre o una sal diferente, convertir un compuesto libre obtenible de la fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla obtenible de los isómeros de un compuesto de la fórmula I en isómeros individuales;
en donde en cualquiera de los materiales de partida (especialmente de las fórmulas II a VII), en adición a los grupos protectores específicos mencionados, pueden estar presentes grupos protectores adicionales, y se remueven cualesquier grupos protectores en una etapa apropiada con el fin de obtener el compuesto correspondiente de la fórmula I, o una sal del mismo.
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