[go: up one dir, main page]

ES2335712T3 - Vehiculo bioadhesivo para las mucosas de liberacion retardada para la administracion de principios activos. - Google Patents

Vehiculo bioadhesivo para las mucosas de liberacion retardada para la administracion de principios activos. Download PDF

Info

Publication number
ES2335712T3
ES2335712T3 ES07734862T ES07734862T ES2335712T3 ES 2335712 T3 ES2335712 T3 ES 2335712T3 ES 07734862 T ES07734862 T ES 07734862T ES 07734862 T ES07734862 T ES 07734862T ES 2335712 T3 ES2335712 T3 ES 2335712T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
bioadhesive
vehicle
acyclovir
oral
delayed release
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07734862T
Other languages
English (en)
Inventor
Dominique Costantini
Caroline Lemarchand
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bioalliance Pharma SA
Original Assignee
Bioalliance Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bioalliance Pharma SA filed Critical Bioalliance Pharma SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2335712T3 publication Critical patent/ES2335712T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un procedimiento para la preparación de un vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada que comprende: a) mezclar, como mínimo, un principio activo con un alquilsulfato de metal alcalino y un diluyente; b) humectar la citada mezcla con un aglutinante; c) secar y calibrar la citada mezcla; d) granular la citada mezcla para formar gránulos primarios; e) mezclar los citados gránulos primarios con, como mínimo, un polímero bioadhesivo y con, como mínimo, un polímero de liberación sostenida y con, como mínimo, un agente de compresión y f) comprimir la mezcla citada en e).

Description

Vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada para la administración de principios activos.
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a un vehículo bioadhesivo de liberación retardada para la liberación prolongada y controlada de un principio activo que se puede utilizar sobre las superficies de las mucosas. También se describen un procedimiento para la fabricación del sistema bioadhesivo, un procedimiento para la administración de un ingrediente activo a un mamífero, así como procedimientos para tratar, curar o prevenir distintas dolencias médicas.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Antecedentes de la invención y técnica anterior relacionada
Las membranas mucosas son recubrimientos de origen ectodérmico, cubiertas de epitelio y que están implicadas en la absorción y la secreción. Recubren distintas cavidades corporales que se encuentran expuestas al medioambiente exterior así como órganos internos, tales como las fosas nasales, los labios, las orejas, la zona genital, el tracto digestivo y el ano. Las partes del cuerpo que contienen membranas mucosas incluyen la mayor parte del tracto respiratorio y todo el tracto gastrointestinal, así como la vagina, el cuello del útero, el clítoris, el recubrimiento del glande y el interior del prepucio. Muchas de las membranas mucosas anteriormente mencionadas segregan mucosidad, que es un coloide viscoso que contiene enzimas antisépticas tales como lisozimas e inmunoglobulinas y está constituida por mucinas y sales inorgánicas suspendidas en agua.
Uno de los problemas asociados con un sistema bioadhesivo de administración de fármaco para las membranas mucosas es que la naturaleza lubricante de las membranas mucosas permite que la sustancia activa se limpie o se diluya, lo que reduce la biodisponibilidad del fármaco de forma que el fármaco administrado no trata de forma eficaz la dolencia médica a la que se está enfrentando. Otro problema es que en la cavidad oral, el hecho de comer, beber y hablar y la constante reposición de la saliva a menudo afecta a la administración de la sustancia activa.
Los sistemas bioadhesivos de administración en la mucosa oral también son bien conocidos en la técnica y se usan para tratar diversas dolencias médicas. Estos sistemas de administración están hechos en general de carbómeros solubles en agua o de polímeros insolubles que pueden contener almidón de maíz como desintegrante y/o lactosa como diluyente o aglutinante. En general, la administración del principio activo tiene lugar durante un periodo de menos de 11 horas. Así, en estos sistemas de administración de fármacos el vehículo se tiene que sustituir, como mínimo, dos veces al día.
Por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 5.643.603 describe una composición de un vehículo bioadhesivo de administración sostenida para la administración de un fármaco, composición que se hace a partir de una mezcla de almidón pregelatinizado y un polímero sintético tal como ácido poliacrílico, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, PVA, PVP y PEG (95%) y un fármaco (entre el 0,1 y el 5%). Este bioadhesivo se puede adherir a la mucosa o a los dientes y se estimó que administraba el fármaco durante un periodo de siete horas.
En la patente de EE.UU. Nº 6.248.358 se da a conocer otra forma de un comprimido de bioadhesivo en la que el ingrediente activo se protege del agua y del medio ambiente que lo rodea. Este comprimido contiene entre el 5 y el 50% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, entre el 0,5 y el 25% en peso de almidón de maíz, entre el 1 y el 50% en peso de lactosa, entre el 0,5 y el 10% en peso de policarbofil entrecruzado insoluble en agua y entre el 1 y el 75% en peso de carbomer o de carbomer 974P. Este comprimido hidratado de liberación sostenida puede administrar el ingrediente activo al torrente sanguíneo a través de la cavidad vaginal o bucal del paciente.
En la patente de EE.UU. Nº 6.303.147 se describe una forma farmacéutica bioadhesiva sólida, que tiene entre el 0,001 y el 10% de un ingrediente activo, entre el 80 y el 98% de almidón pregelatinizado, entre el 1 y el 10% de un polímero formador de matriz hidrófila tal como ácido poliacrílico, carbomer, hidroxietilcelulosa, HPMC, carboximetilcelulosa, PVA o mezclas de estos polímeros hidrófilos, entre el 0,2 y el 5% de estearil fumarato de sodio y entre el 0 y el 1% de un deslizante. Se puede usar para administración por vía bucal, nasal, rectal o vaginal. El tiempo de adhesión de estos comprimidos es de aproximadamente nueve horas.
La patente de EE.UU. Nº 6.916.485 tal como se publica como el documento US 2003/0108603 A1 describe un sistema terapéutico bioadhesivo de liberación prolongada que contiene entre 10 y 2.000 mg de ingrediente activo, el 50% en peso de proteínas naturales, como mínimo el 20% en peso de concentrado de proteína láctea, entre el 10 y el 20% en peso de un polímero hidrófilo, un excipiente para compresión tal como almidón de maíz, lactosa o poliol y entre el 3,5 y el 10% en peso de alquilsulfato de metal alcalino. Este sistema es un comprimido mucoadhesivo para administración a la mucosa.
Todas y cada una de las patentes concedidas anteriores utilizan almidón de maíz como desintegrante o agentes que juegan un papel en la liberación prolongada del ingrediente activo. Además, todas y cada una de estas patentes dan a conocer en sus formulaciones el uso de lactosa como diluyente o como aglutinante. Las patentes de EE.UU. números 5.643.603, 6.303.147 y 6.916.485 dan a conocer la administración del principio activo entre 7 y 13 horas.
Sin embargo, muchas personas presentan intolerancia a la lactosa o son alérgicas al maíz. Por consiguiente, en esta población de personas es imposible usar sistemas de administración a la mucosa que contengan lactosa o maíz.
Por otra parte, en muchos de los sistemas bioadhesivos de liberación retardada mencionados anteriormente, la formulación de principios activos poco solubles o insolubles en medios acuosos es difícil. Diversas categorías de agentes medicinales tales como antivirales, analgésicos, antiinflamatorios, antibióticos y antisépticos tienen componentes que son difíciles de formular y de administrar debido a su baja solubilidad o a su insolubilidad en medios acuosos. Un ejemplo de un antiséptico con baja solubilidad acuosa es el yodo, que cristaliza cuando se pone en agua. Otro ejemplo de un analgésico insoluble que es difícil de formular es fentanilo base. Numerosos agentes antivirales e inmunosupresores tales como aciclovir también son difíciles de formular, tienen mala penetración percutánea y presentan complicaciones que surgen debido a la administración por vía intramuscular a un pH fuertemente alcalino de 10-11.
Por ejemplo, la absorción por vía oral de aciclovir es muy variable, con una biodisponibilidad que varía entre el 15% y el 30%. En pacientes bajo tratamiento sistémico, el régimen es de comprimidos de 200 mg administrados cinco veces al día. Además, después de la administración sistémica de aciclovir por vía oral, en la saliva se encuentran concentraciones pico de aciclovir en el extremo inferior del 50% de la dosis inhibitoria del virus del herpes simple 1. El tratamiento local con aciclovir en forma crema también es malo debido a la mala absorción percutánea. Esta crema se debe aplicar, como mínimo, 5 veces al día durante un periodo de 5 días.
Los pacientes que estén siendo tratados de enfermedades malignas o de VIH tienen complicaciones orales adicionales asociadas con su enfermedad en particular, debido a la inmunosupresión. Por ejemplo, algunas de las manifestaciones orales más comunes en personas que están infectadas por el SIDA incluyen infecciones bacterianas tales como enfermedad periodontal, infecciones por hongos tales como la candidiasis, infecciones virales tales como el virus de Epstein-Barr, leucoplaquia oral vellosa, virus del herpes simple 1, virus varicella-zoster, virus del papiloma humano, citomegalovirus, neoplasmas tales como sarcoma de Kaposi y linfoma y otras lesiones orales que incluyen úlceras orales y agrandamiento de las glándulas salivares. El dolor oral puede estar asociado con cada una de estas complicaciones.
Asimismo, las personas que están sometidas a quimioterapia y a radiación de cabeza/cuello también tienen complicaciones orales que incluyen mucositis, infección, disfunción de las glándulas salivares, disfunción del sentido del gusto, infecciones virales, por hongos y bacterianas, xerostomía y mucositis gastrointestinal causadas por las modificaciones secundarias experimentadas en la cavidad oral. En aproximadamente el 40% de los pacientes que están sometidos a quimioterapia aparece mucositis oral ulcerativa. En pacientes que están siendo sometidos a irradiación de cuello, la mucositis oral ulcerativa aparece en casi todos los casos.
Por consiguiente, hay una necesidad de incorporar múltiples fármacos que traten diferentes complicaciones médicas en un sistema de administración de fármaco individual para evitar la administración múltiple de distintos medicamentos.
Además, cuando muchos de los fármacos se administran para tratar las complicaciones orales, se tienen que administrar de forma muy frecuente ya que en general se liberan del sistema bioadhesivo de administración durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 7 y 13 horas. Así, el sistema bioadhesivo de administración tiene que cambiarse de forma muy frecuente, lo que puede dar como resultado un agobio adicional al mamífero que está recibiendo dicho tratamiento.
Por lo tanto, en la técnica anterior hay problemas asociados para la administración a las mucosas en el sentido de poder administrar el principio activo para tratar varias complicaciones médicas a lo largo de un periodo de tiempo largo y, de forma más específica, durante un periodo de tiempo mayor de 20 horas. Además, también hay problemas asociados con la técnica anterior en lo que respecta a la administración de principios activos que tengan una solubilidad baja o que sean insolubles en un medio acuoso. Por otra parte, en la técnica hay una necesidad de disminuir la ingesta de múltiples fármacos para tratar distintas dolencias médicas.
Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es superar las deficiencias existentes en la técnica anterior de los sistemas bioadhesivos de administración.
Un objetivo de la presente invención es dar a conocer un vehículo bioadhesivo de liberación retardada para la administración a las mucosas de un ingrediente activo durante un periodo de tiempo de una duración de, como mínimo, 20 horas.
Otro objetivo de la presente invención es dar a conocer un vehículo bioadhesivo de liberación retardada para la administración a las mucosas de un principio activo soluble o insoluble.
Otro objetivo más de la presente invención es dar a conocer un vehículo bioadhesivo de liberación retardada para administración a las mucosas en el que el principio activo se pueda administrar una vez al día.
Otro objetivo de la presente invención es dar a conocer un vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada en el que el principio activo se pueda liberar inmediatamente y a continuación se pueda liberar durante un periodo de tiempo prolongado de más de 20 horas.
Otro objetivo más de la presente invención es dar a conocer un vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada que pueda contener, como mínimo, dos principios activos.
Otro objetivo más de la presente invención es dar a conocer un procedimiento para la fabricación de un vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada sin lactosa ni almidón de maíz.
Otro objetivo más de la presente invención es dar a conocer un procedimiento para la fabricación de un vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada que pueda administrar un principio activo soluble o insoluble.
Otro objetivo más de la presente invención es un procedimiento para la administración de un principio activo a un mamífero, especialmente a mamíferos que se encuentren inmunodeprimidos.
Los procedimientos de tratamiento, curación o prevención de distintas dolencias médicas y enfermedades también son objetivos de la presente invención.
Los procedimientos de tratamiento, curación o prevención de enfermedades de las mucosas, tales como enfermedades bucales también son objetivos de la presente invención.
El uso del vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada para la fabricación de medicamentos para tratar, curar o prevenir ciertas enfermedades también es un objetivo de la presente invención.
Estos y otros objetivos se alcanzan por parte de la presente invención, tal como se pone en evidencia por parte del resumen de la invención, por la descripción de las formas de realización preferidas y por parte de las reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Resumen de la invención
La presente invención da a conocer un vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada obtenido mediante procedimientos descritos en esta invención que comprende un humectante que contiene, como mínimo, un principio activo que comprende entre el 1 y el 75% en peso de un diluyente y entre el 1 y el 10% en peso de un alquilsulfato de metal alcalino y que además comprende entre el 0,6 y el 5% en peso de un aglutinante y entre el 5 y el 80% en peso de, como mínimo, un polímero bioadhesivo seleccionado entre el grupo de polímeros naturales en el que los citados polímeros naturales son polisacáridos o proteínas naturales de origen animal o de origen vegetal o polímeros sintéticos y mezclas de los mismos y entre el 5% y el 80% en peso de, como mínimo, un polímero que proporcione una liberación sostenida del principio activo.
El, como mínimo, un polisacárido que se puede usar en la presente invención incluye chitosán, alginato, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ciclodextrina, hialuronato de sodio y goma de xantano.
La, como mínimo, una proteína natural de origen vegetal o de origen animal que se puede usar en la presente invención incluye proteína natural láctea, proteína natural de guisante, proteína natural de soja, proteína natural de patata, proteína natural de trigo y proteína de gliadina.
El, como mínimo, un polímero sintético que se puede usar en la presente invención incluye carbomer, alcohol polivinílico y polímeros acrílicos.
El, como mínimo, un principio activo que se puede usar en la presente invención incluye analgésicos, anestésicos tales como lidocaína, antálgicos, agentes antivirales, agentes antiinflamatorios, agentes antieméticos, antibióticos y antisépticos. En el vehículo bioadhesivo de la presente invención obtenido mediante los procedimientos descritos en esta invención también se pueden formular dos o más principios activos diferentes aparte de los mencionados anteriormente que incluyan agentes antivirales con un espectro distinto del de los descritos anteriormente, un agente antifúngico y un agente salival.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la presente invención también da a conocer un procedimiento para la preparación de un vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada que comprende:
a)
granular una mezcla de, como mínimo, un principio activo con un alquilsulfato de metal alcalino, un diluyente y un aglutinante;
b)
mezclar la citada mezcla granulada con, como mínimo, un polímero bioadhesivo y con, como mínimo, un polímero de liberación sostenida y con, como mínimo, un agente de compresión y
c)
comprimir la mezcla mezclada obtenida en b).
\newpage
En otro aspecto más, la presente invención da a conocer un procedimiento para la administración de un principio activo a un mamífero, comprendiendo el citado procedimiento la administración por vía mucosa a un mamífero necesitado del citado principio activo, de un vehículo bioadhesivo de liberación retardada que comprende un humectante que contiene, como mínimo, un principio activo, entre el 1 y el 75% en peso de un diluyente y entre el 1 y el 10% en peso de un alquilsulfato de metal alcalino y que además comprende entre el 0,5 y el 5% en peso de un aglutinante y entre el 5 y el 80% en peso de, como mínimo, un polímero bioadhesivo seleccionado entre el grupo de polímeros naturales en el que los citados polímeros naturales son polisacáridos o proteínas naturales de origen animal o de origen vegetal o polímeros sintéticos y mezclas de los mismos y entre el 5% y el 80% en peso de, como mínimo, un polímero que proporcione una liberación sostenida del principio activo.
Los procedimientos de alivio, tratamiento, prevención o curación de distintas dolencias médicas también son parte de la presente invención. Así, dolencias médicas o enfermedades tales como el virus del herpes orofacial-herpes simple 1 (VHS-1), virus del herpes genital-herpes simple 2 (VHS-2), mucositis oral, infecciones por hongos tales como candidiasis, infecciones virales tales como el virus de Epstein-Bar, leucoplaquia oral vellosa, virus varicella-zoster, virus del papiloma humano, citomegalovirus, sarcoma de Kaposi debido a herpes humano V8 y verrugas genitales debidas al virus del papiloma humano y otras lesiones que incluyen úlceras orales y alteraciones de las glándulas salivares, flora oral alterada (flora bacteriana disminuida), disfunción del sentido del gusto, periodontitis, xerostomía (disfunción de las glándulas salivares), mucositis gastrointestinal que causa cambios secundarios en el estado oral que incluyen inflamación, dolor intacto y local durante la higiene y durante el régimen alimenticio, se pueden tratar mediante la utilización del vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada de la presente invención.
Los procedimientos de alivio, tratamiento, prevención o curación de las dolencias médicas anteriores que usan el vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada de la presente invención se pueden usar para tratar a mamíferos inmunocomprometidos.
En la presente invención también se da a conocer el uso del vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada de la presente invención para la fabricación de un medicamento para aliviar, tratar, prevenir o curar trastornos de las mucosas o trastornos bucales o trastornos genitales.
\vskip1.000000\baselineskip
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una representación esquemática del procedimiento de la presente invención.
La figura 2 es un gráfico que muestra el diámetro de malla de los tamaños clasificados obtenidos a partir de la formulación de la presente invención comparados con la formulación descrita en la patente de EE.UU. 6.916.485.
La figura 3 es un gráfico que muestra la disolución de aciclovir a partir del vehículo bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención con el paso del tiempo en horas. Se usaron dosis de 50 mg y 100 mg.
La figura 4 es un gráfico que muestra la concentración de aciclovir en el plasma con el transcurso del tiempo en horas usando el vehículo bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención comparada con la de un comprimido de aciclovir administrado por vía oral.
La figura 5 es un gráfico que muestra la concentración de aciclovir en la saliva con el transcurso del tiempo en horas usando el vehículo bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención comparada con la de un comprimido de aciclovir administrado por vía oral.
La figura 6 es un gráfico que muestra la concentración de aciclovir en los labios con el transcurso del tiempo en horas usando el vehículo bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención comparada con la de un comprimido de aciclovir administrado por vía oral.
La figura 7 es un gráfico que muestra la fuerza de adhesión del vehículo bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención utilizando distintos agentes bioadhesivos.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción de las formas de realización preferentes de la invención
Tal como se usa en esta invención la expresión "para las mucosas" abarca la administración por vía oral/bucal, vaginal, esofágica, nasal y recta.
El término "bioadhesivo" se refiere a cualquier adhesivo que interconecta con tejido vivo y/o fluido biológico.
Por el término "vehículo" se quiere decir cualquier objeto que pueda transportar, como mínimo, un principio activo.
Tal como se usa en esta invención la expresión "principio activo", "fármaco" e "ingrediente activo" se usan indistintamente. El principio activo se usa para aliviar, tratar o prevenir una dolencia médica o una enfermedad. En algunos casos el principio activo se puede usar para curar una dolencia médica o una enfermedad.
"Dolencia médica" y "enfermedad" también se usan indistintamente en esta invención y se refieren a cualquier dolencia en un mamífero, o en una de sus partes, que deteriora el funcionamiento normal en el mamífero. Este empeoramiento puede conducir a una indisposición o enfermedad caracterizada por ciertos síntomas y hallazgos físicos sufridos por un mamífero.
El término "mamífero" abarca cualquiera de los diferentes animales vertebrados de sangre caliente del tipo perteneciente a los mamíferos, incluyendo a los humanos, caracterizados por una cubierta de pelo sobre la piel y, en las hembras, glándulas mamarias productoras de leche para alimentar a las crías.
Tal como se usa en esta invención el término "bucal" significa, se relaciona, implica o radica en la boca.
Tal como se usa en esta invención el término "diluyente" significa un agente diluyente y abarca a dichos agentes que son diluyentes insolubles y diluyentes solubles.
El término "aglutinante" cuando se usa en esta invención se refiere a cualquier película farmacéuticamente aceptable que se pueda usar para unir los componentes activos e inertes del vehículo conjuntamente para mantener partes consistentes y discretas. Los aglutinantes proporcionan la matriz a partir de la que se segrega de forma gradual el principio activo.
Tal como se usa en esta invención, la expresión "tiempo de residencia" se referirá al tiempo durante el que el vehículo colocado en la superficie de la mucosa objetivo permanecerá sustancialmente intacto.
De forma similar, a lo largo del texto, la expresión "liberación retardada" o "liberación sostenida" se usan indistintamente y significan que el principio activo se libera inmediatamente después de 30 minutos y a continuación durante un periodo de tiempo prolongado de, como mínimo, 15 horas o, como mínimo, 18 horas o, como mínimo, 20 horas o, como mínimo, 24 horas y hasta 36 horas.
Por medio del término "insoluble" cuando se refiere al principio activo, se quiere decir que el fármaco puede ser totalmente insoluble en un medio acuoso o que tiene una solubilidad limitada en un medio acuoso.
Por "solubilidad limitada" se quiere decir que el principio activo tiene una solubilidad por debajo de 10 mg/ml en 250 ml de agua a lo largo de un intervalo de pH de entre 1,0 y 7,5. Las clases de fármacos que pueden tener "solubilidad limitada" son aquellos fármacos que son hidrófobos o aquellos que se clasifican en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS, por sus siglas en inglés) como pertenecientes a fármacos de tipo III o de tipo IV.
De forma más específica, la presente invención se refiere a un vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada que puede administrar un principio activo a lo largo de un periodo de tiempo de, como mínimo, 20 horas y de hasta 36 horas. De forma más específica, el principio activo se puede administrar entre 30 minutos y 15 horas, entre 30 minutos y 18 horas, entre 30 minutos y 20 horas o entre 30 minutos y 24 horas o entre 30 minutos y 36 horas. Por lo tanto, este vehículo tiene la ventaja de que proporciona un tiempo de residencia eficaz para el principio activo, de forma que solo es necesaria una dosis individual al día.
Además, debido a su biodisponibilidad aumentada para el principio activo, con este sistema de administración de fármaco es factible la utilización de una dosis reducida de principio activo ya que, tal como se pone de manifiesto en los ejemplos, la administración del principio activo es mayor que la concentración inhibitoria mínima durante un periodo de tiempo prolongado.
De forma más específica, el vehículo bioadhesivo de liberación retardada de la invención se puede usar para la prevención, alivio, curación o tratamiento de enfermedades de las mucosas, infecciones bucales, del esófago o vaginales en mamíferos.
De forma aún más específica, el vehículo bioadhesivo de liberación retardada de la invención se puede usar para la prevención, alivio, curación o tratamiento de infecciones causadas por el herpes simple bucal 1 (HSV-1), especialmente en mamíferos inmunodeprimidos tales como aquellos mamíferos que tienen SIDA o VIS o que han estado sometidos a quimioterapia o a terapia con radiación.
La presente invención no se limita al tratamiento solo de seres humanos, sino que también abarca aplicaciones veterinarias, especialmente dado que es bien conocido que los animales también pueden tener complicaciones médicas orales.
El procedimiento para formular el vehículo bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención permite la utilización de un principio activo, que puede ser soluble, insoluble o puede tener una solubilidad limitada en una disolución acuosa tal como agua. En la técnica es bien conocido que los fármacos insolubles o con solubilidad limitada presentan problemas en su formulación y representan una elección limitada para un sistema de administración. En muchos sistemas de administración hay una biodisponibilidad disminuida del principio activo, una liberación incompleta de la forma farmacéutica y una mayor variación entre pacientes. Por lo tanto, en muchos casos se debe administrar el principio activo de forma más frecuente y se debe controlar de forma más detallada. La presente invención solventa estas dificultades.
El vehículo de la presente invención obtenido mediante los procedimientos descritos en esta invención puede presentarse en forma de comprimido, microesferas o similares. Se pueden formular en cualquier forma tal como rectangular, circular, cuadrada, ovalada y similares. Se debe comprender que las dimensiones del vehículo dependen del modo de administración que se use. Por ejemplo, para administración por vía gingival el vehículo tiene una superficie plana y una superficie curvada. El vehículo también puede recubrirse con un principio activo descrito más adelante.
El vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada de la presente invención obtenido mediante los procedimientos descritos en esta invención comprende, como mínimo, un principio activo, un diluyente, un alquilsulfato de metal alcalino, un aglutinante, como mínimo, un polímero bioadhesivo y, como mínimo, un polímero que proporcione la liberación sostenida del principio activo.
De forma más específica, el vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada obtenido mediante los procedimientos descritos en esta invención comprende un humectante que contiene, como mínimo, un principio activo, entre el 1 y el 75% en peso de un diluyente y entre el 1 y el 10% en peso de un alquilsulfato de metal alcalino y que además comprende entre el 0,5 y el 5% en peso de un aglutinante y entre el 5 y el 80% en peso de, como mínimo, un polímero bioadhesivo seleccionado entre el grupo de polímeros naturales en el que los citados polímeros naturales son polisacáridos o proteínas naturales de origen animal o de origen vegetal o polímeros sintéticos y mezclas de los mismos y entre el 5% y el 80% en peso de, como mínimo, un polímero que proporcione una liberación sostenida del principio activo.
El, como mínimo, uno de los polisacáridos que se pueden usar en la presente invención incluye, por ejemplo, chitosán, alginato, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hialuronato de sodio, ciclodextrina y goma de xantano.
La, como mínimo, una proteína natural de origen vegetal o de origen animal que se puede usar en la presente invención incluye proteína natural láctea, proteína natural de guisante, proteína natural de soja, proteína natural de patata, proteína natural de trigo y proteína de gliadina.
El, como mínimo, un polímero sintético que se puede usar en la presente invención incluye carbomer, alcohol polivinílico y polímeros acrílicos.
De forma más específica, el principio activo que se incorpora dentro del vehículo bioadhesivo de liberación retardada incluye agentes antivirales, antifúngicos, analgésicos, anestésicos, antálgicos, agentes antiinflamatorios, antieméticos, antibióticos y antisépticos. Se puede usar más de un principio activo dependiendo de la aplicación que los necesite. Por ejemplo, puede idearse el tratamiento del herpes simple 1 mediante el uso en el mismo vehículo bioadhesivo de un antiviral tal como aciclovir, así como también de un antiinflamatorio para el dolor.
Los ejemplos de agentes antivirales que se pueden usar en el vehículo bioadhesivo incluyen, por ejemplo, vidarabina, aciclovir, ganciclovir, cidovir, valganciclovir, inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos tales como zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos tales como nevirapina y delavirdina, inhibidores de la proteasa tales como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, ribavirina, amantadina, rimantadina, relenza, tamiflu, pleconatil, penciclovir, famciclovir, foscamet, interferones tales como IFN-\alpha y similares.
El agente antiviral se encuentra presente en el vehículo bioadhesivo en una concentración de entre 10 y 200 mg. También puede estar presente en una concentración de entre 50 y 100 mg. Se comprenderá que la cantidad del antiviral puede variar dependiendo del mamífero que se esté tratando, así como de la dolencia médica del mamífero.
Los ejemplos de agentes antifúngicos que se pueden usar en el vehículo bioadhesivo incluyen, por ejemplo, antimicóticos de polieno e imidazoles y triazoles tales como clotrimazol.
La dosis de antifúngico varía en el vehículo bioadhesivo con el antifúngico utilizado. En general la dosis es de entre 10 mg y 150 mg.
Ejemplos de antibióticos que se pueden usar en el vehículo bioadhesivo de liberación retardada son las sulfonamidas y los análogos del ácido fólico, las betalactamas, incluyendo penicilinas, vancomicina, ampicilina y amoxicilinas y cefalosporinas, aminoglicósidos tales como estreptomicina, kanamicina, neomicina y gentamicina, tetraciclinas tales como doxiciclina, macrólidos, licosamidas, estreptograminas, fluoroquinolinas tales como ciprofloxacino, levofloxacino y moxifloxacino, polimixinas, rifampina, mupirocina, cicloserina, aminociclitoles, glicopéptidos y oxazolidinonas.
La dosis de antibiótico varía en el vehículo bioadhesivo con el antibiótico utilizado. En general la dosis es de entre 10 mg y 150 mg.
Los ejemplos de fármacos antiinflamatorios que se pueden usar en el vehículo bioadhesivo incluyen aspirina, salsalato, diflunisal, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, piroxicam, naproxeno, diclofenaco, indometacina, sulindaco, tolmetina, etodolaco, ketorolaco, oxaprozina, trisalicilato, acetaminofeno, suprofeno, corticoides, celecoxib y talidomida.
La dosis del antiinflamatorio presente en el vehículo bioadhesivo de liberación retardada es de entre 25 y 1.500 mg o de entre 50 y 500 mg, dependiendo del antiinflamatorio utilizado.
Laurilsulfato de sodio, yodoforo, yodo, clorhexidina gluconato, compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de cetilpiridinio, antisépticos fenólicos tales como Listerine®, yoduro de povidona, hexetidina, triclosán, delmopinol, salifluor, sanguinarina, alquilsulfatos de metal alcalino y propóleos son antisépticos que se pueden usar en la presente invención.
En el vehículo bioadhesivo de la invención se usa entre el 0 y el 5% de antiséptico.
Los fármacos antieméticos que se pueden usar para tratar náuseas y vómitos, especialmente después quimioterapia, incluyen granisetrón, ondansetrón, dexametasona y metoclopramida, inhibidores de la 5-hidroxitriptanina (serotonina), dronabinol y proclorperazina y tropisetrón. En el vehículo bioadhesivo se pueden usar estos fármacos y combinaciones de los mismos.
En general, el antiemético se encuentra presente en el vehículo en una dosis de entre 1 y 100 mg.
Además del principio activo, el vehículo bioadhesivo de liberación retardada tiene un sistema adhesivo que permite que el vehículo se adhiera a las superficies de las mucosas durante un periodo de tiempo prolongado. El sistema adhesivo comprende un diluyente, un alquilsulfato de metal alcalino, un aglutinante, como mínimo, un polímero bioadhesivo y, como mínimo, un polímero de liberación sostenida.
El diluyente usado en la presente invención puede ser insoluble o soluble. El diluyente usado es insoluble cuando el principio activo es soluble y el diluyente es soluble cuando el principio activo es insoluble.
Los ejemplos de diluyentes insolubles incluyen celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silificada, hidroximetilcelulosa, fosfato dicálcico, carbonato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de magnesio, fosfato tricálcico y similares.
Los ejemplos de diluyentes solubles incluyen manitol, glucosa, sorbitol, maltosa, dextratos, dextrinas, dextrosa y similares.
El diluyente se encuentra presente en el vehículo bioadhesivo de liberación retardada en una cantidad de entre el 1 y el 75% en peso.
Un alquilsulfato de metal alcalino también es un componente del vehículo bioadhesivo de la presente invención. Este sulfato de metal alcalino aumenta la granulación del principio activo, actuando como un agente solubilizador. El alquilsulfato de metal alcalino que se puede usar en la formulación incluye laurilsulfato de magnesio, laurilsulfato de potasio, laurilsulfato y dietilsulfosuccinato de sodio. En general, se encuentra presente en el vehículo bioadhesivo en una concentración de entre el 1 y el 10% en peso o de entre el 2 y el 10% en peso.
El vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada usado en la presente invención permite la liberación local inmediata del principio activo, así como la liberación prolongada del principio activo.
Los aglutinantes usados en la presente invención se pueden seleccionar entre polímero de carboxi vinilo, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y similares. Los aglutinantes se encuentran presentes en el vehículo bioadhesivo de liberación retardada en una cantidad de entre el 0,5 y el 5% en peso.
Los polímeros bioadhesivos se seleccionan entre el grupo de polímeros naturales, polisacáridos, chitosán, alginato, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ciclodextrina, hialuronato de sodio, goma de xantano, proteínas naturales de origen animal o de origen vegetal, proteínas naturales lácteas, proteínas naturales de guisante, proteínas naturales de soja, proteínas naturales de patata, proteínas naturales de trigo, pro-
teínas de gliadina, polímeros sintéticos, carbomer, alcohol polivinílico, polímeros acrílicos y mezclas de los mismos.
Se encuentran presentes en el vehículo bioadhesivo en una concentración de entre el 5 y el 80% en peso. También pueden estar presentes en una cantidad de entre el 10% y el 40% en peso.
En relación con las proteínas naturales lácteas, éstas se describen en el documento EP 0 542 824. Se pueden obtener a partir de leche cruda pasteurizada e incluyen proteínas totales lácteas, concentrados de proteína de caseína y concentrados de proteína de suero.
Las proteínas totales lácteas se recuperan de la leche desnatada después de la ultrafiltración. Los productos de proteína de caseína se obtienen mediante la insolubilización de la caseína presente en la leche en su punto isoeléctrico y mediante el lavado y el secado adicionales de la caseína. Los concentrados de proteína de suero se obtienen después de la coagulación del queso con enzimas y de la separación del residuo líquido de color amarillo verdoso, residuo que es el suero. A continuación el suero se concentra de forma adicional mediante ultrafiltración, cromatografía de intercambio iónico o mediante precipitación térmica.
Los ejemplos de proteínas lácteas son aquellos que se valoran con un mínimo del 85% de proteínas, tales como Prosobel L85, 1180, 1380 ó 1395 ó Promilk852A comercializados por Armor Proteins o los procedentes del rango Alaplex (4850, 1180, 1380 ó 1395) de NZW1P (París, Francia).
En relación con las proteínas vegetales, se pueden obtener a partir de guisantes, soja, patata, trigo o gliadina. El procedimiento para la producción de proteína de guisante se describe en el documento WO 2007/017571.
Los ejemplos de proteínas de guisante son aquellos que se valoran con un mínimo del 85% de proteínas, tales como Nutralys® comercializado por Roquette (Francia).
Los polímeros de liberación sostenida que se pueden usar en el vehículo bioadhesivo incluyen polímeros hidrófilos que incluyen polisacáridos tales como éteres de celulosa, goma de xantano, escleroglucano, goma garrofín, goma arábiga, goma tragacanto, algarrobo, ácido algínico, alginatos, carragenatos, agar-agar y goma de guar, tanto solos como en mezclas de los mismos. Otros polímeros que se pueden usar en la presente invención incluyen polímeros basados en celulosa tales como hidromelasa, acetato de celulosa, ésteres de celulosa, celobiosa, resinas de celulosa, solos o en mezclas de los mismos.
Los polímeros de liberación sostenida obtenidos mediante los procedimientos descritos en esta invención se encuentran presentes en una concentración de entre el 5% y el 80% en peso. También pueden estar presentes en una cantidad de entre el 10% y el 40% en peso.
El alquilsulfato de metal alcalino se encuentra presente en una concentración de entre el 1 y el 10% en peso. También pueden estar presentes en una cantidad de entre el 2% y el 6% en peso.
También se pueden añadir agentes estimulantes de la producción salival tales como pilocarpina y betanecol y potenciadores del sabor. Los potenciadores del sabor incluyen citrato de calcio, safrol y edulcorantes tales como aspartamo, ciclamatos, sacarina y xilitol. De forma adicional, al vehículo bioadhesivo de liberación retardada también se le pueden añadir en la etapa de mezclado excipientes de compresión tales como deslizantes que incluyen talco, dióxido de silicona coloidal, sílice coloidal y lubricantes que incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, polietilenglicol.
Estos agentes adicionales se pueden añadir al vehículo en el intervalo de concentración de entre el 0,1 y el 10% en peso del peso total de los componentes presentes en el vehículo.
En una forma de realización los vehículos bioadhesivos de liberación retardada obtenidos mediante los procedimientos descritos en esta invención están destinados a prevenir y tratar HSV-1, HSV-2, virus varicella zoster (VZV, por sus siglas en inglés), virus de Epstein-Barr, virus del herpes humano 8, gripe aviar, paperas, VIH, virus respiratorio sincitial, gripe, infecciones causadas por el virus parainfluenza y por citomegalovirus. Un principio activo preferente es un compuesto procedente del espectro de antivirales nucleósidos preferentemente seleccionado entre aciclovir, valaciclovir, ganciclovir o zidovudina. Así, en un aspecto de la invención el compuesto antiviral nucleósido usado en el bioadhesivo es aciclovir y se encuentra presente en una dosis de entre 10 y 200 mg por vehículo.
En otra forma de realización más, la presente invención se refiere a un vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada obtenido mediante los procedimientos descritos en esta invención, que comprende un humectante que contiene entre 10 y 200 mg de un agente antiviral seleccionado entre el grupo de aciclovir, valaciclovir, ganciclovir y zidovudina, entre el 1 y el 75% en peso de un diluyente de celulosa microcristalina y entre el 2 y el 10% en peso de laurilsulfato de sodio y que además comprende entre el 0,5 y el 5% en peso de una polivinilpirrolidina y entre el 10 y el 40% en peso de, como mínimo, un polímero bioadhesivo seleccionado entre el grupo de proteínas naturales lácteas y mezclas de los mismos y entre el 10% y el 40% en peso de hipromelosa.
Además, y especialmente en el caso del tratamiento de dos dolencias médicas diferentes, el principio activo descrito anteriormente se puede combinar con un antiviral, un antifúngico, un analgésico, un anestésico, un antálgico, un antiemético, un agente estimulador de la producción salival, un antiséptico, un antiinflamatorio, un antibiótico y mezclas de los mismos.
Por ejemplo, si un paciente tiene el virus del herpes simple 1 y dolor, el uso combinado de aciclovir con un analgésico tal como ibuprofeno resulta especialmente ventajoso ya que algunas veces la infección con HSV-1 está acompañada de dolor labial o bucal.
Así, la presente invención da a conocer un vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada que comprende un humectante que contiene, como mínimo, dos principios activos seleccionados entre el grupo de agentes antivirales, analgésicos, anestésicos, antálgicos, agentes antiinflamatorios, antieméticos, antibióticos, antisépticos, un antiviral, un antifúngico, un agente estimulador de la producción salival, entre el 1 y el 75% en peso de un diluyente y entre el 1 y el 10% en peso de un alquilsulfato de metal alcalino y que además comprende entre el 0,5 y el 5% en peso de un aglutinante y entre el 5 y el 80% en peso de, como mínimo, un polímero bioadhesivo seleccionado entre el grupo de polímeros naturales en el que los citados polímeros naturales son polisacáridos o proteínas naturales de origen animal o de origen vegetal o polímeros sintéticos y mezclas de los mismos y entre el 5% y el 80% en peso de, como mínimo, un polímero que proporcione una liberación sostenida del principio activo.
La combinación de, como mínimo, dos principios activos también es importante en el tratamiento de las complicaciones orales originadas por la quimioterapia y por la irradiación de cabeza y cuello debido al daño letal y subletal infligido a los tejidos orales. Además, muchos pacientes tienen sistemas inmunológicos mermados, lo que conduce a problemas en la cicatrización de los tejidos orales. Por lo tanto, las complicaciones que aparecen en pacientes que están siendo sometidos a quimioterapia y a tratamiento con radiación incluyen mucositis oral, infecciones orales virales, bacterianas y por hongos, disfunciones de las glándulas salivares, flora oral alterada, disfunciones del sentido del gusto, xerostomía y mucositis gastrointestinal, que causa cambios secundarios en el estado oral que incluyen sentido del gusto, higiene y hábitos alimenticios en perfecto estado. La mucositis gastrointestinal causa náuseas y vómitos. Estas complicaciones requieren el tratamiento con más de un fármaco. Por ejemplo, se puede usar el analgésico fentanilo base, citrato de fentanilo o sulfentanilo que son importantes en el tratamiento del dolor resistente grave, en particular asociado con cáncer y un antiemético para tratar las náuseas y los vómitos. Se comprenderá que las combinaciones de los diferentes principios activos utilizados se basan en las dolencias médicas que el paciente/mamífero tiene y en el tratamiento que sea necesario.
Por lo tanto, la presente invención da a conocer un vehículo bioadhesivo de liberación retardada que se puede usar en el tratamiento de complicaciones orales debidas a tratamiento con quimioterapia o con radiación que comprende un humectante que contiene, como mínimo, dos ingredientes activos seleccionados entre el grupo de agentes antivirales, analgésicos, anestésicos, antálgicos, agentes antiinflamatorios, antieméticos, antibióticos, antisépticos, un antiviral, un antifúngico, un agente estimulador de la producción salival, entre el 1 y el 75% en peso de un diluyente y entre el 1 y el 10% en peso de un alquilsulfato de metal alcalino y que además comprende entre el 0,5 y el 5% en peso de un aglutinante y entre el 5 y el 80% en peso de, como mínimo, un polímero bioadhesivo seleccionado entre el grupo de polímeros naturales en el que los citados polímeros naturales son polisacáridos o proteínas naturales de origen animal o de origen vegetal o polímeros sintéticos y mezclas de los mismos y entre el 5% y el 80% en peso de, como mínimo, un polímero que proporcione una liberación sostenida del principio activo.
Las propiedades únicas del vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada se deben a su formulación. En general, el procedimiento de la presente invención tiene que ver con el uso de una técnica de granulación por vía húmeda en su formulación.
En los procedimientos de la técnica anterior en general en las etapas iniciales del procedimiento de formulación se usa un humectante tal como lactosa. En el procedimiento de la presente invención no se usa lactosa. En vez de ello, la combinación del principio activo, diluyente y alquilsulfato de metal alcalino actúa como humectante en el procedimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la presente invención también se refiere a un procedimiento de preparación de un vehículo bioadhesivo, comprendiendo dicho procedimiento:
a)
mezclar, como mínimo, un principio activo con un alquilsulfato de metal alcalino y un diluyente para formar una mezcla;
b)
humectar la citada mezcla con un aglutinante;
c)
secar y calibrar la citada mezcla;
d)
granular la citada mezcla para formar gránulos primarios;
e)
mezclar los citados gránulos primarios con, como mínimo, un polímero bioadhesivo y con, como mínimo, un polímero de liberación sostenida y con, como mínimo, un agente de compresión y
f)
comprimir la mezcla mezclada obtenida en e).
\vskip1.000000\baselineskip
Más específicamente, en primer lugar el principio activo, el diluyente y el alquilsulfato de metal alcalino se pesan, se tamizan y se mezclan previamente de forma individual en una mezcladora. El aglutinante se pesa y se disuelve usando agua purificada. El aglutinante disuelto se añade a continuación a la mezcla que contiene el ingrediente activo y se agita para formar una granulación húmeda. La mezcla se granula utilizando una mezcladora o un granulador farmacéuticos adecuados tales como una mezcladora planetaria o una mezcladora de alta cizalladura y a continuación se seca y se calibra.
A continuación se pesan y se tamizan el polímero bioadhesivo, el polímero de liberación sostenida y los excipientes de compresión. A continuación estos ingredientes se añadieron a la mezcla granulada primaria para formar una mezcla mezclada final, que a continuación se comprimió de forma adicional mediante la utilización de una prensa para comprimidos adecuada, tal como una prensa rotativa.
El principio activo que se puede usar en el procedimiento de la presente invención se describió anteriormente, así como los diluyentes, aglutinantes, alquilsulfatos de metal alcalino, polímeros bioadhesivos y polímeros de liberación sostenida en particular usados en el presente procedimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, la presente invención también da a conocer un procedimiento de preparación de un vehículo bioadhesivo, comprendiendo dicho procedimiento:
a)
mezclar, como mínimo, un principio activo seleccionado entre: un antiviral, un analgésico, un antiinflamatorio, un antibiótico, un antiséptico, un antiemético y mezclas de los mismos con entre el 1 y el 10% en peso de un alquilsulfato de metal alcalino y con entre el 1 y el 75% en peso de un diluyente.
b)
humectar la citada mezcla con entre el 0,5 y el 5% en peso de aglutinante que se ha disuelto;
c)
secar y calibrar la citada mezcla;
d)
granular la citada mezcla para formar gránulos primarios;
e)
mezclar los citados gránulos primarios con entre el 5 y el 80% en peso de, como mínimo, un polímero bioadhesivo seleccionado entre el grupo de polímeros naturales tales como polisacáridos o proteínas naturales de origen animal o de origen vegetal o polímeros sintéticos y mezclas de los mismos y con entre el 5% y el 80% en peso de, como mínimo, un polímero que proporciona una liberación sostenida del principio activo y, como mínimo, un agente de compresión y
f)
comprimir la mezcla mezclada obtenida en e).
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto más la presente invención se refiere al uso del vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada de acuerdo con la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades de las mucosas.
En este sentido, las enfermedades de las mucosas pueden ser enfermedades bucales que incluyen el virus del herpes simple 1 (HSV-1), virus del herpes simple (HSV-2), mucositis oral, candidiasis oral, leucoplaquia oral vellosa, úlceras orales, alteraciones de las glándulas salivares, flora oral alterada (flora bacteriana disminuida), disfunción del sentido del gusto, periodontitis, xerostomía, mucositis gastrointestinal que causa cambios secundarios en el estado oral que incluyen inflamación, dolor intacto y oral durante la higiene y durante el régimen alimenticio. Estas enfermedades se pueden tratar con, como mínimo, un principio activo o con, como mínimo, dos principios activos diferentes.
En otro aspecto más de la presente invención, las enfermedades de las mucosas pueden ser enfermedades genitales que incluyen el virus del herpes simple 2 (HSV-2), virus del herpes simple 1 (HSV-1) o virus del papiloma humano. Estas enfermedades se pueden tratar con, como mínimo, un principio activo o con, como mínimo, dos principios activos diferentes.
En otro aspecto más la presente invención se refiere al uso del vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para tratar el virus del herpes simple 1 (HSV-1), virus del herpes simple 2 (HSV-2), virus de Epstein-Barr, virus del papiloma humano, citomegalovirus, virus varicella-Zoster, sarcoma de Kaposi debido a herpes humano V8 y verrugas genitales debidas al virus del papiloma humano.
En otro aspecto la presente invención da a conocer un procedimiento de administración de, como mínimo, un principio activo a un mamífero necesitado del citado principio activo que comprende la administración del vehículo bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención, que se describió con detalle anteriormente.
En otro aspecto más, la presente invención da a conocer un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad de las mucosas en un mamífero necesitado de dicho tratamiento, comprendiendo el citado procedimiento la administración del vehículo bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención, que se describió con detalle anteriormente. Las enfermedades de las mucosas se describieron anteriormente.
Se han descrito una serie de formas de realización de la invención. Sin embargo, se habrá de entender que se pueden hacer varias modificaciones sin alejarse del espíritu y del alcance de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación del vehículo bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención
Se pesaron 100 mg de aciclovir, 15% en peso de celulosa microcristalina y 45% en peso de laurilsulfato de sodio y se tamizaron con un tamiz de entre 0,7 y 2 mm antes de realizar la mezcla previa en una mezcladora para proporcionar la "mezcla inicial".
Al mismo tiempo, se disolvió en agua purificada el 0,4% en peso de polivinilpirrolidona. La disolución resultante se añadió a la mezcla inicial y se agitó adicionalmente. A continuación la mezcla humectada se granuló mediante el uso de una mezcladora o de un granulador farmacéuticos tales como una mezcladora planetaria o una mezcladora de alta cizalladura y se secó y a continuación se calibró a 500 \mum. Los gránulos resultantes formaron los "gránulos primarios".
Se pesaron 20% de concentrado de proteína láctea, 15% de hipromelosa, 1% de estearato de magnesio y 0,4% de sílice coloidal y se tamizaron mediante el uso de un tamiz de 500 \mum. A continuación se añadieron estos ingredientes a la granulación primaria para formar la mezcla del "mezclado final". A continuación, la mezcla del mezclado final se comprimió mediante el uso de una prensa para comprimidos tal como una prensa rotativa para producir los vehículos comprimidos de acuerdo con la invención.
El tamaño de los comprimidos era de aproximadamente 10 mm de diámetro. La dimensión se escogió para ser confortable en la fosa canina.
El procedimiento anteriormente descrito era adecuado para la producción de lotes de vehículo comprimido que variaban entre 2 y 23 kg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Distribución de tamaño de partículas de los gránulos primarios
Los gránulos primarios obtenidos a partir del procedimiento del ejemplo 1, después de la granulación, secado y calibración, se evaluaron a continuación por medio de un análisis granulométrico basado en el procedimiento descrito en la Farmacopea Europea. También se llevó a cabo un análisis para determinar el contenido de aciclovir en las distintas fracciones de las granulaciones o en todo el granulado. El contenido de aciclovir en el granulado se ensayó mediante el uso de tampón fosfato a pH 6. Se compararon dos formulaciones diferentes. La primera formulación se correspondía con la obtenida en el ejemplo 1 de la presente invención, mientras que la "formulación de control" era la descrita en la patente de EE.UU. 6.916.485 para obtener el "grano primario" expuesto en la figura 1 de la misma.
En la figura 2 se presentan los resultados. Cuando se prepararon los granulados de acuerdo con la formulación descrita en la patente de EE.UU. 6.916.485 (barras de color blanco), la distribución de tamaños de los gránulos revela una fuerte heterogeneidad, con presencia de dos poblaciones extremas predominantes con un diámetro de gránulo mayor de 1000 \mum o menor de 125 \mum, respectivamente. Además parece que el contenido de aciclovir de los gránulos que tienen una distribución de tamaños de menos de 125 \mum está por debajo de la dosis.
Por el contrario, cuando los gránulos se preparaban de acuerdo con el procedimiento de la presente invención (barras de color oscuro en la figura 2), la fracción de gránulos predominante tenía un diámetro de menos de 125 \mum. La distribución de tamaños es homogénea con la de los excipientes que se añadieron en la fase externa. Además, las propiedades de flujo de los gránulos preparados de acuerdo con el ejemplo 1 anterior eran totalmente compatibles con la etapa de compresión y el mezclado final tenía una capacidad de compresión muy buena. Finalmente, los gránulos resultantes de la presente invención contenían el 100% del contenido de aciclovir deseado, así como el vehículo comprimido correspondiente, lo que demuestra de ese modo la homogeneidad del mezclado y la fiabilidad del procedimiento de fabricación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Evaluación in vitro de un vehículo bioadhesivo de liberación retardada de aciclovir
Los vehículos bioadhesivos de liberación retardada obtenidos mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1 se ensayaron para determinar la liberación de aciclovir a través de un procedimiento de disolución. El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con el ensayo actual de disolución descrito en la Farmacopea de EE.UU., 23^{a} edición, capítulo 711 (disolución) páginas 1791-1793. De forma más específica, se sumergieron unos recipientes de muestra en un baño de agua a 37ºC, en un medio de disolución adecuado de tampón fosfato a un pH de 6 y los contendidos de los recipientes se agitaron mediante el uso de un "cesto rotatorio" acoplado a un eje que también está acoplado a otro eje. Los vehículos bioadhesivos de liberación retardada de la presente invención se colocaron en el recipiente lleno de medio en el tiempo cero. El baño de agua se mantuvo a 37ºC a lo largo del experimento, así como la velocidad de mezclado de 60 rpm. Se tomaron de los recipientes alícuotas de 1 ml cada hora durante las primeras ocho horas, a continuación a las 10, 11, 12, 15 y 24 horas y mediante HPLC se midió la cantidad de aciclovir liberada en la disolución.
El perfil de la disolución resultante se expone en la figura 3. Tal como se demuestra en este gráfico, el aciclovir se libera desde el vehículo bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención de forma progresiva y mantenida durante 24 horas, con una cantidad predominante de aciclovir (80%) liberada después de 10 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Farmacocinética del vehículo bioadhesivo de liberación retardada de aciclovir
El principal objetivo de este estudio farmacocinético fue evaluar el paso sistémico del aciclovir después de la aplicación del vehículo bioadhesivo de liberación retardada al nivel de la fosa canina (encía superior) en voluntarios sanos. Los objetivos adicionales fueron evaluar las concentraciones locoregionales de aciclovir en la saliva, que representa un reservorio de virus y a nivel labial, que constituye el lugar de expresión para una infección por herpes simple 1.
Para evaluar el nivel de absorción de aciclovir por medio de el nuevo modo de administración de la presente invención, los datos se obtuvieron con el vehículo bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención y se compararon con la administración por vía oral de comprimidos con 200 mg de aciclovir. Además, para evaluar el potencial terapéutico de los nuevos vehículos bioadhesivos de liberación retardada de la presente invención, se compararon las concentraciones plasmáticas y locoregionales con la concentración inhibitoria mínima (CIM) de aciclovir hacia el virus HSV-1, que es de 22,5 ng/ml.
El estudio se realizó mediante la utilización de 12 voluntarios sanos y fue una evaluación monocéntrica, aleatorizada, cruzada y abierta.
Se ensayaron dos vehículos bioadhesivos de liberación retardada de aciclovir sintetizados de acuerdo con el ejemplo 1, que contenían 50 mg o 100 mg de aciclovir.
Antes de la administración del tratamiento se tomaron muestras plasmáticas, salivares y labiales (labio) y a continuación de forma regular a las 24 horas, 36 horas y 48 después de la administración. El muestreo labial se efectuó mediante la utilización de un procedimiento de desvastado, es decir, se usó un disco adhesivo para recoger las capas de células superficiales del labio. Para evitar la contaminación del labio con saliva, el muestreo labial se llevó a cabo antes del muestreo de saliva después de haber limpiado cuidadosamente los labios.
A continuación se extrajo el aciclovir y se midió mediante HPLC. El límite de cuantificación se ajustó a 10 ng/ml para muestras de plasma y de saliva y a 6,5 ng/cm^{2} para muestras labiales.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Evaluación de la transferencia sistémica de aciclovir
En la figura 4 se presentan los perfiles de concentración plasmática.
El comprimido de control correspondiente al aciclovir administrado por vía oral muestra un perfil de liberación inmediata, caracterizado por una fase de absorción rápida, con una concentración máxima de 254 ng/ml a las 1,5 horas. Tal como se observa en la figura 4, el comprimido de control permite que la concentración plasmática de aciclovir permanezca más alta que la concentración inhibitoria mínima (CIM) durante 14 horas.
Por el contrario, los vehículos bioadhesivos de liberación retardada de aciclovir de la presente invención muestran un perfil de liberación sostenida con un retraso de 6 horas en la absorción de aciclovir y una concentración máxima de 45,9 \mug/ml a las 12 horas. Después de una fase de absorción creciente, las concentraciones plasmáticas medias permanecen constantes entre 30,9 y 37,8 ng/ml durante un periodo de 8 horas. Además, ahora la concentración plasmática de aciclovir se mantiene por encima de la concentración inhibitoria mínima (CIM) durante 16 horas. A partir de los resultados del comprimido de control, se pudo calcular la biodisponibilidad relativa del aciclovir liberado en el vehículo bioadhesivo. Esta biodisponibilidad fue del 35%, aunque para una dosis que fue dos veces menor que la de control. Cuando se calcula con la misma dosis que la del control, la biodisponibilidad es del 70%.
Este ejemplo prueba que la transferencia sistémica de aciclovir puede tener lugar mediante la vía transmucosal, después de la impregnación de las fuertes mucosas orales vasculares o mediante la vía oral, después de la deglución de la saliva enriquecida en aciclovir disuelto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Evaluación de la concentración de aciclovir en saliva
La figura 5 ilustra los perfiles de concentración salivar de aciclovir obtenidos tanto para el comprimido de control, como para el vehículo bioadhesivo de liberación retardada de acuerdo con la presente invención. Tal como se observa en la figura 5, cuando se administra el comprimido de control, el aciclovir aparece en la saliva aproximadamente 30 minutos después de su administración, con un pico que se corresponde con una concentración máxima de 112 ng/ml. La concentración en saliva de aciclovir permanece más alta que la concentración inhibitoria mínima (CIM) durante 4 horas, pero disminuye rápidamente después del máximo para llegar a ser indetectable 10 horas después de la administración.
Por el contrario, el vehículo bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención tuvo niveles muy altos de concentraciones en saliva de aciclovir, incluso después de la primera muestra tomada 30 minutos después de la administración. Por ejemplo, la concentración en saliva de aciclovir se estimó en 6,8 \mug/ml después de la administración del vehículo bioadhesivo de liberación retardada de 50 mg y en 20 \mug/ml después de la administración del vehículo bioadhesivo de liberación retardada de 100 mg después de 30 minutos.
Las concentraciones de aciclovir permanecieron muy altas durante entre 24 horas y 36 horas, con valores de concentración máxima de 387 \mug/ml y 471 \mug/ml, respectivamente, para los vehículos bioadhesivos de liberación retardada de 50 y 100 mg. Esto demostró que los vehículos bioadhesivos de liberación retardada de la presente invención permiten la liberación de aciclovir de forma muy rápida (30 minutos) y durante un periodo de tiempo largo (36 horas) en la localización del virus del herpes simple 1. Estas concentraciones son mucho mayores que las de la concentración inhibitoria mínima (CIM) requerida para tratar el virus del herpes simple 1, ya que son, respectivamente, entre 17.000 (para el vehículo de 50 mg) y 21.000 (para el vehículo de 100 mg) veces mayores que la concentración inhibitoria mínima (CIM) requerida.
Además, el vehículo bioadhesivo de la invención alcanza una relación de AUC/CIM (área bajo la curva (por sus siglas en inglés)/concentración inhibitoria mínima) de entre 103.000 y 216.000 en la saliva local, mientras que el vehículo de liberación instantánea solo proporciona una relación de AUC/CIM de 8. Estas relaciones excepcionalmente elevadas demuestran una presencia muy elevada de aciclovir en la saliva, que se encuentra en una proximidad muy cercana al lugar de la infección y que por consiguiente favorece de forma considerable su eficacia local.
Tomados conjuntamente, estos resultados demuestran que el vehículo bioadhesivo de liberación retardada de aciclovir de la invención favorece una liberación muy temprana y sostenida del aciclovir en el reservorio del virus. Además, las cantidades muy importantes de aciclovir presentes en la saliva pueden contribuir a limitar la contaminación intra e interindividual, ya que es bien conocido que el potencial de reservorio de virus de la saliva juega un papel clave en la propagación viral.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Evaluación de la concentración labial de aciclovir
Tal como se describe en la figura 6, el aciclovir no se detecta en las muestras labiales tomadas después de la administración del comprimido de control.
Por el contrario, cuando se administró el vehículo bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención, la cantidad de aciclovir medida en los labios alcanzó concentraciones tan elevadas como 1 mg/ml. Esta fuerte presencia de aciclovir en las zonas labiales se mantiene durante, como mínimo, 24 h.
Los resultados presentados en esta invención demuestran de este modo que los vehículos de acuerdo con la invención favorecen la persistencia de cantidades muy elevadas de aciclovir en los labios, es decir, en el lugar de expresión de la enfermedad. Esto implica una mayor presión ejercida contra el virus HSV-1, especialmente a nivel epidémico y sugiere una mayor eficacia del aciclovir contra el herpes labial.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Preparación del vehículo bioadhesivo de liberación retardada con un polímero bioadhesivo distinto
Se pesaron 50 mg de aciclovir, 15% en peso de celulosa microcristalina y 4,5% en peso de laurilsulfato de sodio y se tamizaron con un tamiz de entre 0,7 y 2 mm antes de realizar la mezcla previa en una mezcladora para proporcionar la "mezcla inicial".
Al mismo tiempo, se disolvió en agua purificada el 0,4% en peso de polivinilpirrolidona. La disolución resultante se añadió a la mezcla inicial y se agitó adicionalmente. A continuación la mezcla humectada se granuló mediante el uso de una mezcladora o de un granulador farmacéuticos tales como una mezcladora planetaria o una mezcladora de alta cizalladura y se secó y a continuación se calibró a 500 \mum. Los gránulos resultantes formaron los "gránulos primarios".
Se pesaron 20% de agente mucoadhesivo (concentrado de proteína láctea o proteína de guisante carbopol 974 o chitosán), 15% de hipromelosa, 1% de estearato de magnesio y 0,4% de sílice coloidal y se tamizaron mediante el uso de un tamiz de 500 \mum. A continuación se añadieron estos ingredientes a la granulación primaria para formar la mezcla del "mezclado final". A continuación, la mezcla del mezclado final se comprimió mediante el uso de una prensa para comprimidos tal como una prensa rotativa para producir los vehículos comprimidos de acuerdo con la invención.
El tamaño de los comprimidos era de aproximadamente 8 mm de diámetro. La dimensión se escogió para ser confortable en la fosa canina.
El procedimiento anteriormente descrito era adecuado para la producción de lotes de vehículo comprimido que variaban entre 2 y 23 kg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Evaluación in vitro de la capacidad de adhesión del vehículo bioadhesivo de liberación retardada de aciclovir
La capacidad de adhesión del vehículo bioadhesivo de liberación retardada de acuerdo con el ejemplo 8 se midió mediante el uso de un texturómetro. El vehículo de aciclovir se fijó en una sonda de plástico. La sonda descendió hasta el banco de pruebas inoxidable sumergido, se detuvo y a continuación se elevó.
La capacidad de adhesión se expresó como la "fuerza de adhesión" (g), que es la fuerza máxima necesaria para separar el comprimido, fijado en la sonda, de las partes centrales inoxidables.
Los resultados de la fuerza de adhesión para distintos agentes mucoadhesivos se presentan en la figura 7.
Los resultados han mostrado que los distintos agentes mucoadhesivos son capaces de conferir propiedades adhesivas similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Evaluación in vivo de la duración de la adhesión del vehículo bioadhesivo de liberación retardada de aciclovir
Para evaluar el tiempo de adhesión del vehículo bioadhesivo de liberación retardada de acuerdo con la presente invención, se aplicó este vehículo de aciclovir en 12 voluntarios sanos en el interior del labio superior. Se controló la presencia del vehículo en diferentes momentos hasta las 48 horas. Los voluntarios se examinaron regularmente para comprobar la pérdida de su vehículo hasta 24 horas después de la aplicación. Los resultados de esta evaluación se muestran en la Tabla 1 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Tiempo de adhesión (horas)
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados demuestran que la adhesión del vehículo es completamente compatible con una forma de administración de "una vez al día". De hecho, mientras que el vehículo permanezca en el lugar de aplicación, el aciclovir se libera de forma local en una proximidad muy cercana al lugar de infección que se tiene como objetivo. Por consiguiente, el vehículo bioadhesivo de liberación retardada de aciclovir obtenido con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 hace ahora posible la administración local "una vez al día" de aciclovir, mientras que se alcanzan concentraciones locoregionales del principio activo eficaces en relación con la CIM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Preparación del vehículo bioadhesivo de liberación retardada con fentanilo
Se pesaron 2.000 \mug de citrato de fentanilo, 30% en peso de celulosa microcristalina y 2% en peso de laurilsulfato de sodio y se tamizaron con un tamiz de entre 0,7 y 2 mm antes de realizar la mezcla previa en una mezcladora para proporcionar la "mezcla inicial".
Al mismo tiempo, se disuelve en agua purificada el 0,5% en peso de polivinilpirrolidona. La disolución resultante se añade a la mezcla inicial y se agita adicionalmente. A continuación la mezcla humectada se granula mediante el uso de una mezcladora o de un granulador farmacéuticos tales como una mezcladora planetaria o una mezcladora de alta cizalladura y se seca y a continuación se calibra a 500 \mum. Los gránulos resultantes forman el "granulado primario".
Se pesan 30% de concentrado de proteína láctea, 20% de hipromelosa, 0,2% de estearato de magnesio y 0,2% de sílice coloidal y se tamizan mediante el uso de un tamiz de 500 \mum. A continuación estos ingredientes se añaden al granulado primario para formar la mezcla del "mezclado final". A continuación, la mezcla del mezclado final se comprime mediante el uso de una prensa para comprimidos tal como una prensa rotativa para producir los vehículos comprimidos de acuerdo con la invención.
Para preparar una dosis de 800 \mug de fentanilo se sigue el mismo procedimiento tal y como se indicó anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Evaluación in vivo de la duración de la adhesión del vehículo bioadhesivo de liberación retardada de fentanilo
Para evaluar el tiempo de adhesión del vehículo bioadhesivo de liberación retardada de acuerdo con la presente invención, se aplicará este vehículo de fentanilo en 12 voluntarios sanos en el interior del labio superior siguiendo el mismo procedimiento que el del ejemplo 8. Los resultados de esta evaluación se exponen en la Tabla 2 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Tiempo de adhesión (horas)
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Preparación del vehículo bioadhesivo de liberación retardada mediante el uso de tres principios activos
Después del ejemplo 1, se prepara el mismo vehículo bioadhesivo de liberación retardada mediante el uso de 70 mg de aciclovir, 80 \mug de fentanilo y 5% en peso de pilocarpina. Para evaluar la adhesión de este vehículo, se realiza en mismo procedimiento que en el ejemplo 8. El tiempo de adhesión resultante es similar al del ejemplo 10.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante es sólo para la comodidad del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tomado especial cuidado en la compilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este respecto.
Documentos de patentes citados en la descripción
\bullet US 5643603 A [0005] [0009]
\bullet US 6248358 B [0006]
\bullet US 6303147 B [0007] [0009]
\bullet US 6916485 B [0008] [0009] [0041] [0126] [0127]
\bullet US 20030108603 A1 [0008]
\bullet EP 0542824 A [0090]
\bullet WO 2007017571 A [0093]
Documentos de patentes no citados en la descripción
\bullet U.S. Pharmacopoeia. 1791-1793 [0129]

Claims (19)

1. Un procedimiento para la preparación de un vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada que comprende:
a)
mezclar, como mínimo, un principio activo con un alquilsulfato de metal alcalino y un diluyente;
b)
humectar la citada mezcla con un aglutinante;
c)
secar y calibrar la citada mezcla;
d)
granular la citada mezcla para formar gránulos primarios;
e)
mezclar los citados gránulos primarios con, como mínimo, un polímero bioadhesivo y con, como mínimo, un polímero de liberación sostenida y con, como mínimo, un agente de compresión y
f)
comprimir la mezcla citada en e).
\vskip1.000000\baselineskip
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el citado, como mínimo, un principio activo es un principio activo hidrosoluble y en el que el citado, como mínimo, un diluyente es un diluyente insoluble.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en el que el citado, como mínimo, un principio activo es un principio activo insoluble y en el que el citado, como mínimo, un diluyente es un diluyente hidrosoluble.
4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el aglutinante es polivinilpirrolidona.
5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el, como mínimo, un polímero bioadhesivo comprende proteínas naturales seleccionadas entre el grupo de proteínas naturales lácteas, carbomer, alginato, chitosán, goma de xantano, hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinílico, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hialuronato de sodio, polímeros acrílicos y mezclas de los mismos.
6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el, como mínimo, un polímero de liberación sostenida es un polímero de celulosa o un derivado de un polímero de celulosa.
7. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el citado polímero de celulosa es hipromelosa.
8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el citado, como mínimo, un principio activo se selecciona entre: un antiviral, un antifúngico, un analgésico, un anestésico, un antálgico, un antiemético, un agente estimulador de la producción salival, un antiséptico, un antiinflamatorio, un antibiótico y mezclas de los mismos.
9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que el, como mínimo, un principio activo se encuentra asociado con un principio activo adicional seleccionado entre: un antiviral, un antifúngico, un analgésico, un anestésico, un antálgico, un antiemético, un agente estimulador de la producción salival, un antiséptico, un antiinflamatorio, un antibiótico y mezclas de los mismos.
10. Un vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada que se puede obtener mediante el procedimiento de la reivindicación 1, que comprende entre 10 y 200 mg de un agente antiviral seleccionado entre el grupo de aciclovir, valaciclovir, ganciclovir y zidovudina, entre el 1 y el 75% en peso de celulosa microcristalina, entre el 2 y el 10% en peso de laurilsulfato de sodio y entre el 0,5 y el 5% en peso de polivinilpirrolidona y entre el 10 y el 40% en peso de, como mínimo, un polímero bioadhesivo seleccionado entre el grupo de proteínas naturales lácteas y mezclas de los mismos y entre el 10% y el 40% en peso de hipromelosa.
11. El vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada según la reivindicación 10, en el que el citado antiviral es aciclovir.
12. El vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada según la reivindicación 11, en el que el citado aciclovir se encuentra presente en una cantidad de entre 10 y 500 mg en el citado vehículo.
13. El vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada según la reivindicación 11, en el que el citado aciclovir se encuentra presente en una cantidad de entre 50 y 100 mg en el citado vehículo.
14. El vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que el citado vehículo está desprovisto de lactosa y de almidón de maíz.
15. El vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en el que el, como mínimo, un principio activo se encuentra asociado con, como mínimo, dos principios activos adicionales seleccionados entre: un antiviral, un antifúngico, un analgésico, un anestésico, un antálgico, un antiemético, un agente estimulador de la producción salival, un antiséptico, un antiinflamatorio, un antibiótico y mezclas de los mismos.
16. Uso del vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada según la reivindicación 10 para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades de las mucosas.
17. Uso según la reivindicación 16, en el que las enfermedades de las mucosas son enfermedades bucales.
18. Uso según la reivindicación 17, en el que las enfermedades bucales se seleccionan entre: complejo de herpes simple 1 (HSV-1), herpes genital (HSV-2), mucositis oral, candidiasis oral, leucoplaquia oral vellosa, úlceras orales, alteraciones de las glándulas salivares, flora oral alterada (flora bacteriana disminuida), disfunción del sentido del gusto, periodontitis, xerostomía, mucositis gastrointestinal que causa cambios secundarios en el estado oral que incluyen inflamación, dolor intacto y local durante la higiene y durante el régimen alimenticio.
19. Uso del vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada según la reivindicación 11 para la fabricación de un medicamento para tratar complejo de herpes simple 1 (HSV-1), herpes genital (HSV-2), virus varicella zoster (VZV, por sus siglas en inglés), virus de Epstein-Barr, virus del herpes humano 8, gripe aviar, paperas, VIH, virus respiratorio sincitial, gripe, infecciones por el virus parainfluenza y citomegalovirus.
ES07734862T 2006-03-24 2007-03-23 Vehiculo bioadhesivo para las mucosas de liberacion retardada para la administracion de principios activos. Active ES2335712T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06290480 2006-03-24
EP06290480A EP1837020A1 (en) 2006-03-24 2006-03-24 Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2335712T3 true ES2335712T3 (es) 2010-03-31

Family

ID=36889131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07734862T Active ES2335712T3 (es) 2006-03-24 2007-03-23 Vehiculo bioadhesivo para las mucosas de liberacion retardada para la administracion de principios activos.

Country Status (26)

Country Link
US (5) US20090169511A1 (es)
EP (3) EP1837020A1 (es)
JP (1) JP5242548B2 (es)
KR (1) KR101335185B1 (es)
CN (1) CN101410092B (es)
AR (1) AR060085A1 (es)
AT (1) ATE446743T1 (es)
AU (1) AU2007231029B2 (es)
BR (1) BRPI0709057C1 (es)
CA (1) CA2647123C (es)
CY (1) CY1109723T1 (es)
DE (1) DE602007002996D1 (es)
DK (1) DK1998750T3 (es)
ES (1) ES2335712T3 (es)
HR (1) HRP20100039T1 (es)
IL (1) IL193987A (es)
ME (1) ME01180B (es)
MX (1) MX2008012186A (es)
MY (1) MY150072A (es)
PL (1) PL1998750T3 (es)
PT (1) PT1998750E (es)
RS (1) RS51342B (es)
RU (1) RU2420267C2 (es)
SI (1) SI1998750T1 (es)
WO (1) WO2007110778A2 (es)
ZA (1) ZA200807883B (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1837020A1 (en) 2006-03-24 2007-09-26 Bioalliance Pharma Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles
EP2165706A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-24 BioAlliance Pharma Treating Inflammatory Pain in Mucosa of the Oral Cavity Using Mucosal Prolonged Release Bioadhesive Therapeutic Carriers.
US8592434B2 (en) 2009-12-09 2013-11-26 Bioalliance Pharma Sa Mucoadhesive buccal tablets for the treatment of orofacial herpes
EP2335690A1 (en) 2009-12-09 2011-06-22 BioAlliance Pharma Mucoadhesive buccal tablets for the treatment of orofacial herpes
HRP20181103T1 (hr) * 2009-12-09 2018-09-07 Vectans Pharma Mukoadhezivne bukalne tablete za liječenje orofacijalnog herpesa
US9211338B2 (en) 2011-07-15 2015-12-15 Universite Libre De Bruxelles Composition and method for treating HPV
KR101406106B1 (ko) * 2011-12-19 2014-06-13 동국제약 주식회사 국소 투여용 지속형 치주염 치료제 조성물
WO2013123487A1 (en) * 2012-02-19 2013-08-22 Orahealth Corporation Alkalized acacia gum adhesive for oral adhering discs
MX2017013795A (es) * 2015-04-29 2018-03-21 Foresight Biotherapeutics Inc Combinaciones terapeuticas de tratamientos antivirales y antiinflamatorios.
RU2636185C1 (ru) * 2016-08-03 2017-11-21 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ставропольский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СтГМУ Минздрава России) Способ лечения хронического генерализованного катарального гингивита в стадии обострения
RU2636173C1 (ru) * 2016-08-03 2017-11-21 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ставропольский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СтГМУ Минздрава России) Способ лечения хронического генерализованного пародонтита средней степени тяжести в стадии обострения
BR102018008324A2 (pt) * 2018-04-25 2019-11-05 Laboratorios Ferring Ltda composição farmacêutica de uso tópico e processo de fabricação de composição farmacêutica de uso tópico
MX2020011568A (es) * 2018-04-30 2020-11-24 Perfect Day Inc Polimeros de proteina de leche recombinante.
WO2020150460A1 (en) * 2019-01-18 2020-07-23 Milne Iii Donald A Micronized aspirin formulation
CN111803468B (zh) * 2020-06-23 2022-12-23 黑龙江天龙药业有限公司 一种靶向、缓释、成膜抑制病毒、细菌的鼻腔喷膜剂及其制备方法
CN115463102B (zh) * 2022-09-26 2023-11-24 湖北科益药业股份有限公司 一种阿昔洛韦片剂及其制备方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58210007A (ja) 1982-06-02 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd 上部「あ」
DE3320583A1 (de) 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung
US4849229A (en) 1984-03-26 1989-07-18 Forest Laboratories, Inc. Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
DE3433239A1 (de) 1984-09-11 1986-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Feste arzneizubereitung enthaltend nitrendipin und verfahren zu ihrer herstellung
NZ223619A (en) * 1987-02-27 1990-10-26 Lilly Co Eli Sustained release tablet containing cefaclor, a hydrophilic polymer and an acrylic polymer
US4792452A (en) 1987-07-28 1988-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US4915948A (en) 1987-08-31 1990-04-10 Warner-Lambert Company Tablets having improved bioadhesion to mucous membranes
US5330746A (en) 1988-05-03 1994-07-19 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Dental varnish composition, and method of use
US5160737A (en) 1988-05-03 1992-11-03 Perio Products Ltd. Liquid polymer composition, and method of use
US5116603A (en) 1989-01-31 1992-05-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Oral antifungal preventative, and method of use
NZ234587A (en) * 1989-08-04 1991-11-26 Mcneil Ppc Inc A chewable pharmaceutical tablet of compressed coated granules
EP0451433B1 (en) 1990-04-12 1996-10-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Composition of a bioadhesive sustained delivery carrier for drug administration
FR2665357B1 (fr) 1990-07-31 1995-03-31 Aiache Jean Marc Procede de preparation d'une forme galenique bio-adhesive et forme galenique ainsi preparee.
GB9318641D0 (en) 1993-09-08 1993-10-27 Edko Trading Representation Compositions
ES2135723T3 (es) 1994-03-30 1999-11-01 Gs Dev Ab Uso de esteres de acidos grasos como sustancias bioadhesivas.
SI9500173B (sl) * 1995-05-19 2002-02-28 Lek, Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
US5766620A (en) 1995-10-23 1998-06-16 Theratech, Inc. Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides
US5919489A (en) 1995-11-01 1999-07-06 Abbott Laboratories Process for aqueous granulation of clarithromycin
ATE206304T1 (de) 1995-12-27 2001-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Bioadhesive feste arzneimittelform
WO1998047499A1 (en) 1997-04-22 1998-10-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Flutamide preparations and method for manufacturing the same
US6248358B1 (en) 1998-08-25 2001-06-19 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets and methods of making and using the same
SE9803239D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
US6210699B1 (en) * 1999-04-01 2001-04-03 Watson Pharmaceuticals, Inc. Oral transmucosal delivery of drugs or any other ingredients via the inner buccal cavity
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
AU2001227030A1 (en) * 2000-11-22 2002-06-03 Lupin Laboratories Limited Pharmaceutical composition for controlled release of an active ingredient
US20020143058A1 (en) * 2001-01-24 2002-10-03 Taro Pharmaceutical Inductries Ltd. Process for preparing non-hygroscopic sodium valproate composition
US20030096791A1 (en) * 2001-05-31 2003-05-22 Cima Labs Inc. Taste masking of highly water-soluble drugs
FR2827517B1 (fr) * 2001-07-23 2003-10-24 Bioalliance Pharma Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee
WO2004067004A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-12 Orexo Ab A rapid-acting pharmaceutical composition
EP1837020A1 (en) 2006-03-24 2007-09-26 Bioalliance Pharma Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007231029A1 (en) 2007-10-04
DK1998750T3 (da) 2010-01-25
AU2007231029B2 (en) 2012-02-02
EP1998750A2 (en) 2008-12-10
US20130303556A1 (en) 2013-11-14
MY150072A (en) 2013-11-29
KR101335185B1 (ko) 2013-12-02
CY1109723T1 (el) 2014-08-13
PT1998750E (pt) 2010-01-08
US20120326350A1 (en) 2012-12-27
US8791127B2 (en) 2014-07-29
DE602007002996D1 (de) 2009-12-10
US8211466B2 (en) 2012-07-03
SI1998750T1 (sl) 2010-02-26
WO2007110778A3 (en) 2008-04-24
JP5242548B2 (ja) 2013-07-24
RS51342B (sr) 2011-02-28
RU2008139869A (ru) 2010-04-27
ZA200807883B (en) 2011-02-23
WO2007110778A2 (en) 2007-10-04
BRPI0709057C1 (pt) 2021-05-25
KR20090010958A (ko) 2009-01-30
ATE446743T1 (de) 2009-11-15
US20120329817A1 (en) 2012-12-27
HRP20100039T1 (hr) 2010-02-28
US20100266667A1 (en) 2010-10-21
ME01180B (me) 2013-03-20
CA2647123A1 (en) 2007-10-04
RU2420267C2 (ru) 2011-06-10
BRPI0709057B8 (pt) 2021-02-23
EP1837020A1 (en) 2007-09-26
CN101410092B (zh) 2012-05-23
BRPI0709057A2 (pt) 2011-06-28
IL193987A0 (en) 2009-09-22
EP2216017A1 (en) 2010-08-11
AR060085A1 (es) 2008-05-21
CA2647123C (en) 2013-08-06
BRPI0709057B1 (pt) 2020-06-30
PL1998750T3 (pl) 2010-03-31
CN101410092A (zh) 2009-04-15
US20090169511A1 (en) 2009-07-02
EP1998750B1 (en) 2009-10-28
IL193987A (en) 2012-06-28
US8747896B2 (en) 2014-06-10
JP2009531411A (ja) 2009-09-03
HK1121692A1 (en) 2009-04-30
MX2008012186A (es) 2009-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2335712T3 (es) Vehiculo bioadhesivo para las mucosas de liberacion retardada para la administracion de principios activos.
ES2316108T3 (es) Sistemas terapeuticos bioadhesivos de liberacion prolongada.
ES2764849T5 (es) Composiciones de tabletas que se desintegran por vía oral que contienen corticosteroides para la esofagitis eosinofílica
US20100087454A1 (en) Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles
WO2009123206A1 (ja) 経口医薬組成物
ES2678122T3 (es) Comprimidos bucales mucoadherentes para el tratamiento del herpes orofacial
ES3036600T3 (en) Mucoadhesive tablet for the treatment of oropharyngeal fungal infections
HK1115525A (en) Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles
HK1121692B (en) Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles
NZ571156A (en) Compressed granulated mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles