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ES2335491T3 - Derivados de indol-3-azufre. - Google Patents

Derivados de indol-3-azufre. Download PDF

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ES2335491T3
ES2335491T3 ES03764279T ES03764279T ES2335491T3 ES 2335491 T3 ES2335491 T3 ES 2335491T3 ES 03764279 T ES03764279 T ES 03764279T ES 03764279 T ES03764279 T ES 03764279T ES 2335491 T3 ES2335491 T3 ES 2335491T3
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ES
Spain
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indole
acetic acid
sulfonyl
chlorophenyl
alkyl
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ES03764279T
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English (en)
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Roger AstraZeneca R & D Charnwood BONNERT
Mark AstraZeneca R & D Charnwood DICKINSON
Rukhsana AstraZeneca R & D Charnwood MOHAMMED
Hitesh AstraZeneca R & D Charnwood SANGANEE
Simon AstraZeneca R & D Charnwood TEAGUE
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AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste: **(Ver fórmula)** en la que: n representa 1 ó 2; R1 es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, nitro, SO2R4, OR4, SR4, SOR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NR9SO2R4, NR9CO2R4, NR9COR4, arilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o alquilo C1-6, estando opcionalmente sustituidos los últimos cuatro grupos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, OR7 y NR8R9, NR8R9, S(O)xR7 donde x es 0, 1 ó 2; R2 es hidrógeno, halógeno, CN, SO2R4 o CONR5R6, COR4 o alquilo C1-7, estando el último grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, OR8 y NR5R6, S(O)xR7 donde x es 0, 1 ó 2; R3 es fenilo que se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, nitro, SO2R4, OH, OR4, SR4, SOR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NR9SO2R4, NR9CO2R4, NR9COR4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6, estando los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, OR7 y NR8R9, S(O)xR7 donde x es 0, 1 ó 2; R4 representa arilo, heteroarilo, o alquilo C1-C6, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, OR10 y NR11R12, S(O)xR13 (donde x = 0, 1 ó 2), CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15, CN, nitro; R5 y R6 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, o un grupo arilo, pudiendo los dos últimos estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, OR13 y NR14R15, CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15, CN, nitro; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados entre O, S(O)x donde x es 0, 1 ó 2, NR16, y el propio anillo estar opcionalmente sustituido por alquilo C1-C3; R7 y R13 representan independientemente un grupo alquilo C1-C6, o un grupo arilo todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno; R8 representa un átomo de hidrógeno, C(O)R9, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido por átomos de halógeno, o un grupo arilo que también pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor); un grupo arilo, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; cada uno de R9 R10, R11, R12, R14, R15, representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, o un grupo arilo (todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno); y R16 es hidrógeno, alquilo C1-4, -C(O)-alquilo C1-C4, C(O)Y-alquilo C1-C4, Y es O o NR7. o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

Description

Derivados de indol-3-azufre.
La presente invención se refiere a indoles sustituidos útiles como compuestos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos respiratorios, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a procedimientos para su preparación.
El documento de patente EPA 1170594 describe métodos para la identificación de compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades en las que la prostaglandina D2 actúa como mediador, un ligando para el receptor huérfano CRTh2. El documento GB 1356834 describe una serie de compuestos que se dice que poseen actividad anti-inflamatoria, analgésica y antipirética. Se describen compuestos activos en receptores de PAF en el documento de EE.UU. 5.486.525 y el documento de EE.UU. 5.567.711. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que ciertos ácidos acéticos de indoles son activos frente al receptor CRTh2, y como consecuencia, se espera que sean útiles potencialmente para el tratamiento de diversas enfermedades respiratorias, que incluyen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
En un primer aspecto, la invención proporciona por lo tanto un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
n representa 1 halógeno, 2;
\quad
R^{1} es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, nitro, SO_{2}R^{4}, OR^{4}, SR^{4}, SOR^{4}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, NR^{5}R^{6}, NR^{9}SO_{2}R^{4}, NR^{9}CO_{2}R^{4}, NR^{9}COR^{4}, arilo, heteroarilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} o alquilo C_{1-6}, estando opcionalmente sustituidos los últimos cinco grupos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, OR^{7} y NR^{8}R^{9}, NR^{8}R^{9}, S(O)_{x}R^{7} donde x es 0, 1 ó 2;
\quad
R^{2} es hidrógeno, halógeno, CN, SO_{2}R^{4} o CONR^{5}R^{6}, COR^{4} o alquilo C_{1-7}, estando el último grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, OR^{8} y NR^{5}R^{6}, S(O)_{x}R^{7} donde x es 0, 1 ó 2;
\quad
R^{3} es fenilo que se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, nitro, SO_{2}R^{4}, OH, OR^{4}, SR^{4}, SOR^{4}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, NR^{5}R^{6}, NR^{9}SO_{2}R^{4}, NR^{9}CO_{2}R^{4}, NR^{9}COR^{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, estando los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, OR^{7} y NR^{8}R^{9}, S(O)_{x}R^{7} donde x es 0, 1 ó 2;
\quad
R^{4} representa arilo, heteroarilo, o alquilo C_{1}-C_{6}, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, heteroarilo, OR^{10} y NR^{11}R^{12} S(O)_{x}R^{13} (donde x = 0, 1 ó 2), CONR^{14}R^{15}, NR^{14}COR^{15}, SO_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{14}SO_{2}R^{15}, CN, nitro;
\quad
R^{5} y R^{6} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un arilo, o un heteroarilo, pudiendo los últimos tres estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, OR^{13} y NR^{14}R^{15}, CONR^{14}R^{15}, NR^{14}COR^{15}, SO_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{14}SO_{2}R^{15}, CN, nitro;
o
\quad
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados entre O S(O)_{x} donde x es 0, 1 ó 2, NR^{16}, y el anillo estar opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{3};
\quad
R^{7} y R^{13} representan independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo o heteroarilo todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno;
\quad
R^{8} representa un átomo de hidrógeno, C(O)R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido por átomos de halógeno, grupos arilo o heterarilo, ambos de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor); un grupo arilo o un heteroarilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno;
cada uno de R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{14}, R^{15}, representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo o un heteroarilo (todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno); y
R^{16} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, C(O)Y-alquilo C_{1}-C_{4}, Y es O o NR^{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
En el contexto de la presente memoria descriptiva, a menos que se indique otra cosa, un grupo alquilo o alquenilo o un resto alquilo o alquenilo en un grupo sustituyente, puede ser lineal, ramificado o cíclico.
Arilo es fenilo y naftilo.
Cuando R^{4} es heteroarilo esto incluye anillos aromáticos de 5-6 miembros o puede ser un sistema de anillo bicíclico 6,6- ó 6,5- fusionado, conteniendo cada anillo uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O. Los ejemplos incluyen piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, pirazol, imidazol, furano, isoxazol, pirrol, isotiazol y azuleno, naftilo, indeno, quinolina, isoquinolina, indol, indolizina, benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, 1H-indazol, bencimidazol, benztiazol, benzoxazol, purina, 4H-quinolicina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, pteridina, quinolona.
Anillos heterocíclicos como se definen para R^{5} y R^{6} significa heterociclos saturados, cuyos ejemplos incluyen morfolina, tiomorfolina, azetidina, imidazolidina, pirrolidina, piperidina y piperazina.
Preferiblemente, n es 2.
Preferiblemente R^{1} es halógeno, nitrilo, alquilo C_{1-6} o SO_{2}R^{4}, NO_{2}, NR^{9}COR^{4}, NR^{9}SO_{2}R^{4}, arilo, NR^{5}R^{6}. Más preferiblemente R^{1} es metilo, nitrilo, cloro, SO_{2}Me, SO_{2}Et, NHCOR^{4}, NHSO_{2}R^{4}, fenilo, NH(alquil).
El(los) grupo(s) R^{1} puede(n) estar presente(s) en cualquier posición adecuada sobre el anillo indol, preferiblemente el(los) grupo(s) R^{1} está(están) en la posición 5 y/o posición 4. Preferiblemente el número de sustituyentes R^{1} diferentes de hidrógeno es 1 ó 2.
Preferiblemente R^{2} es alquilo C_{1-6}, más preferiblemente metilo.
Preferiblemente R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o nitrilo. Más preferiblemente R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido por cloro, metilo, etilo, ciano o metoxi.
Los sustituyentes pueden estar presentes sobre cualquier posición adecuada de un grupo R^{3}.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético
ácido 6-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 7-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilsulfonil)-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-5-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético, sal de sodio;
ácido 4-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(2-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(3-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-cianofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(2-metilfenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(2-etilfenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-nitro-1H-indol-1-acético;
ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilamino)-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-fenil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(3-clorofenil)sulfonil]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 5-fluoro-2-metil-3-[[4-(trifluorometil)-fenil]sulfonil]-1H-indol-1-acético, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto más, la invención proporciona una sub-clase de compuestos de fórmula (IA):
2
en el que
\quad
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halógeno, CN, amino, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, SO_{2}-alquilo C_{1-6} o CONR^{4}R^{5} donde R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y
\quad
R^{3} es fenilo sustituido con halógeno,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente para los compuestos (IA) R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}. Más preferiblemente R^{1} es metilo. El grupo R^{1} puede estar presente en cualquier posición adecuada sobre el anillo indol, preferiblemente el grupo R^{1} está en la posición 5.
Preferiblemente para los compuestos (IA) R^{2} es alquilo C_{1-6}, más preferiblemente metilo.
Preferiblemente para los compuestos (IA) R^{3} es fenilo sustituido con cloro.
Los compuestos preferidos (IA) incluyen:
ácido {3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-il}acético
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto más, la invención proporciona una sub-clase más de compuestos de fórmula (IB):
3
en la que:
\quad
n representa 1 ó 2;
\quad
R^{1} es halógeno, CN, nitro, SO_{2}R^{4}, OR^{4}, SR^{4}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, NR^{5}R^{6}, NR^{7}SO_{2}R^{4}, NR^{7}CO_{2}R^{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} o alquilo C_{1-6}, estando los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, OR^{7} y NR^{8}R^{9}, S(O)xR^{7} donde x es 0, 1 ó 2;
\quad
p es de 0 a 4;
\quad
R^{2} es hidrógeno, halógeno, CN, SO_{2}R^{4} o CONR^{5}R^{6}, COR^{4} o alquilo C_{1-7}, estando los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, -OR^{7} y NR^{8}R^{9}, S(O)xR^{7} donde x es 0, 1 ó 2:
\quad
R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno;
\quad
R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6} que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, -OR^{10} y -NR^{11}R^{12},
\quad
R^{5} y R^{6} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, o grupo fenilo, cuyos últimos dos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, -OR^{13} y -NR^{14}R^{15}, -CONR^{14}R^{15}, -NR^{14}COR^{15}, -SO_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{14}SO_{2}R^{15};
o
\quad
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados entre O, S, NR^{16}, y estar opcionalmente sustituido por sí mismo por alquilo C_{1-3}, halógeno;
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9} R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo arilo; y
R^{16} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -CO-alquilo C_{1}-C_{4}, -COY-alquilo C_{1}-C_{4}, Y=O o NR^{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente para los compuestos (IB) R^{1} es halógeno, nitrilo, alquilo C_{1-6} o SO_{2}R^{4}. Más preferiblemente R^{1} es metilo, nitrilo, cloro, SO_{2}Me, SO_{2}Et. Preferiblemente p es 1 ó 2.
Los grupos R^{1} pueden estar presentes en cualquier posición adecuada sobre el anillo indol. Preferiblemente el(los) R^{1} grupo(s) está(están) en la posición 5 y/o posición 4.
Preferiblemente para los compuestos (IB) R^{2} es alquilo C_{1-6}, más preferiblemente metilo.
Preferiblemente para los compuestos (IB) R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, más preferiblemente cloro.
Los compuestos preferidos (IB) incluyen:
ácido {3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-il}-acético,
ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético,
ácido 6-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético,
ácido 7-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético,
ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético,
ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético,
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético,
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilsulfonil)-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-acético,
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-5-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético,
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético,
5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acetato de sodio, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En todavía otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IC) o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en el que la inhibición de CRTh2 es beneficiosa:
4
en la que:
\quad
n representa 1 ó 2;
\quad
R^{1} es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, nitro, SO_{2}R^{4}, OR^{4}, SR^{4}, SOR^{4}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, NR^{5}R^{6}, NR^{9}SO_{2}R^{4}, NR^{9}CO_{2}R^{4}, NR^{9}COR^{4}, arilo, heteroarilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} o alquilo C_{1-6}, estando opcionalmente sustituidos los últimos cinco grupos por uno o más susti- tuyentes independientemente seleccionados entre halógeno, OR^{7} y NR^{8}R^{9}, NR^{8}R^{9}, S(O)_{x}R^{7} donde x es 0, 1 ó 2;
\quad
R^{2} es hidrógeno, halógeno, CN, SO_{2}R^{4} o CONR^{5}R^{6}, COR^{4} o alquilo C_{1-7}, estando el último grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, OR^{8} y NR^{5}R^{6}, S(O)_{x}R^{7} donde x es 0, 1 ó 2;
\quad
R^{3} es fenilo que se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, nitro, SO_{2}R^{4}, OH, OR^{4}, SR^{4}, SOR^{4}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, NR^{5}R^{6}, NR^{9}SO_{2}R^{4}, NR^{9}CO_{2}R^{4}, NR^{9}COR^{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, estando los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, OR^{7} y NR^{8}R^{9}, S(O)_{x}R^{7} donde x es 0, 1 ó 2;
\quad
R^{4} representa arilo, heteroarilo, o alquilo C_{1}-C_{6}, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, heteroarilo, OR^{10} y NR^{11}R^{12} S(O)_{x}R^{13} (donde x = 0, 1 ó 2), CONR^{14}R^{15}, NR^{14}COR^{15}, SO_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{14}SO_{2}R^{15}, CN, nitro;
\quad
R^{5} y R^{6} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un arilo, o un heteroarilo, pudiendo los últimos tres estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, OR^{13} y NR^{14}R^{15}, CONR^{14}R^{15}, NR^{14}COR^{15}, SO_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{14}SO_{2}R^{15}, CN, nitro;
o
\quad
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados entre O, S(O)_{x} donde x es 0, 1 ó 2, NR^{16}, y el anillo estar opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{3};
\quad
R^{7} y R^{13} representan independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo o heteroarilo todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno;
\quad
R^{8} representa un átomo de hidrógeno, C(O)R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido por átomos de halógeno, grupos arilo o heterarilo, ambos de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor); un grupo arilo o un heteroarilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno;
cada uno de R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{14}, R^{15}, representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo o un heteroarilo (todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno); y
R^{16} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, C(O)Y-alquilo C_{1}-C_{4}, Y es O o NR^{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa más abajo, la expresión "compuesto de fórmula (I)" se refiere a cualquier compuesto anterior de fórmula (I), (IA), (IB) o (IC).
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención comprende todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas incluyendo racematos. Los tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención.
El compuesto de la fórmula (I) anterior se puede convertir en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente una sal de adición básica tal como sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, zinc, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina o procaína, o una sal de adición ácida tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluensulfonato. Las sales preferidas incluyen sales de sodio.
Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos de la presente invención puede ser necesario proteger ciertos grupos funcionales en los reactivos de partida o compuestos intermedios mediante grupos protectores. De este modo, la preparación del compuesto de fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la retirada de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe de manera completa en "Protective grupos in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective grupos in Organic Synthesis", 3ª edición, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por:
(a)
oxidación de un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en el que R^{17} es hidrógeno o alquilo y R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I) o son sus derivados protegidos, o
(b)
la reacción de un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I) o son sus derivados protegidos, con un compuesto de fórmula (IV):
(IV)L-C(O)OR^{18}
\quad
donde R^{18} es un grupo alquilo y L es un grupo saliente en presencia de una base, y opcionalmente después de éste (a) o (b) en cualquier orden:
\bullet
\vtcortauna hidrolizar el grupo éster R^{17} o R^{18} en el ácido correspondiente
\bullet
\vtcortauna eliminar cualquier grupo protector
\bullet
\vtcortauna formar una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el procedimiento (a) los agentes oxidantes adecuados incluyen MCPBA, H_{2}O_{2} u ozono. Cuando R^{17} es alquilo, se prefieren los grupos etilo, metilo o terciario-butilo. Cuando R^{17} es hidrógeno, se obtienen compuestos de fórmula (I) directamente eliminando opcionalmente un grupo protector y la formación de sales apropiadas.
Cuando R^{17} es alquilo el éster correspondiente puede hidrolizarse. La hidrólisis del grupo éster R^{17} puede llevarse a cabo usando procedimientos rutinarios, por ejemplo agitando con una base, preferiblemente hidróxido de sodio o litio acuoso, o agitando con un ácido tal como TFA y opcionalmente eliminar grupos protectores y la formación de sales apropiadas.
Para el procedimiento (b) la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado tal como THF usando una base tal como hidruro de sodio o similares. Los grupos R^{18} adecuados incluyen grupos alquilo C_{1-6} tales como metilo, etilo o terciario-butilo. El grupo L adecuado es un grupo saliente tal como halo, en particular bromo. Preferiblemente el compuesto de fórmula (IV) es bromoacetato de etilo.
La hidrólisis del grupo éster R^{18} puede llevarse a cabo usando procedimientos rutinarios como se describe anteriormente para R^{17}.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (V) usando el procedimiento (a):
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I) o son sus derivados protegidos, con un agente oxidante y opcionalmente después de éste eliminar cualquier grupo protector.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (V) en los que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I) o son sus derivados protegidos pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII):
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), o sus derivados protegidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente la reacción se lleva a cabo en ácido acético con calentamiento.
O, los compuestos de fórmula (V) en los que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I) o son sus derivados protegidos, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (VII):
9
Los compuestos de fórmula (VI), ((VII) y (VIII) están comercialmente disponibles o pueden prepararse usando la química estándar, muy conocida en la técnica. Donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I) o son sus derivados protegidos. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o THF en presencia de un agente de cloración tal como cloruro de sulfonilo o hipoclorito de terciario-butilo.
O bien, los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IX) con compuestos de fórmula (X). Donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I) o son sus derivados protegidos.
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente la reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como etanol o DMF, en presencia de yodo.
Los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (XI) y (IV) como se especifica anteriormente.
11
Los compuestos de fórmula (X) y (XI) están comercialmente disponibles o pueden prepararse usando la química estándar, muy conocida en la técnica. Donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I) o son sus derivados protegidos.
Los compuestos de fórmula (II) en los que R^{1} es arilo se preparan a partir de compuestos de fórmula (II) en los que R^{1} es halógeno, preferiblemente bromo o yodo usando condiciones de acoplamiento de Suzuki, preferiblemente usando tetraquistrifenilfosfina paladio (0) como catalizador en un disolvente orgánico adecuado, tal como tolueno, con calentamiento.
12 
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Los compuestos de fórmula (II) en los que R^{1} es NR^{9}SO_{2}R^{4} se preparan a partir de compuestos de fórmula (XII) haciéndolos reaccionar con una base adecuada, preferiblemente hidróxido de sodio.
13 
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Los compuestos de fórmula (XII) se preparan a partir de compuestos de fórmula (XIII)
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XIII) se hidrogenan en presencia de un catalizador adecuado tal como platino sobre carbón, en condiciones ácidas. El producto de esta reacción se hace reaccionar entonces con un compuesto de cloruro de sulfonilo en presencia de una base, preferiblemente trietilamina en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (XIII) se preparan a partir de compuestos de fórmula (II) en los que R^{1} es NO_{2}, por reacción con un agente oxidante adecuado (procedimiento A).
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es NRCOR se preparan por hidrogenación de un compuesto de fórmula (II) en los que R^{1} es nitro, como se especifica para los compuestos de fórmula (XII) anteriores. El producto reducido se trata entonces con un cloruro de acilo [ClC(O)R^{4}] en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (II), esto posteriormente se hidroliza y se oxida (procedimientos a y b) para dar un compuesto de fórmula (I) como se especifica previamente.
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad del receptor de CRTh2, y se pueden usar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de dolencias/enfermedades en seres humanos y animales no humanos que están exacerbadas o provocadas por la producción excesiva o no regulada de PGD_{2} y sus metabolitos. Los ejemplos de dichas afecciones/enfermedades incluyen:
(1)
(el tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o de polvo, particularmente asma crónica o inveterata (por ejemplo asma tardía o hipercapacidad de respuesta de las vías respiratorias); enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversible); bronquitis (que incluye bronquitis eosinófila); rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica (tal como rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca), rinitis medicamentosa, rinitis membranosa (que incluye rinitis crupal, fibrinosa y pseudomembranosa), rinitis escrafulosa, rinitis alérgica perenne, rinitis estacional (que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora); poliposis nasal; sarcoidosis; pulmón de campesino y enfermedades relacionadas; pulmón fibroide; neumonía intersticial idiopática; fibrosis quística; actividad antitusiva; tratamiento de tos crónica asociada con la inflamación o iatrogénica inducida;
(2)
(huesos y articulaciones) artritis que incluyen reumáticas, infecciosas, autoinmunes, seronegativas espondiloartropatías (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriática o enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica;
(3)
(piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, Líquen plano, Pénfigo, Pénfigo bulloso, Epidermolisis bullosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, úlceras cutáneas crónicas, uveítis, Alopecia areatacorneal y conjuntivitis vernal y ulcerosa;
(4)
(tracto gastrointestinal) Enfermedad celíaca, proctitis, gastro-enteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad del intestino irritable; alergias relacionadas con la comida que tienen efectos lejos del intestino (tales como migraña, rinitis y eczema);
(5)
(sistema nervioso central y periférico) Enfermedades neurodegenerativas y trastornos por demencia (tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades neuronales motoras, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y otras enfermedades priónicas, encefalopatía por VIH (complejo de demencia por SIDA), enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, demencia corporal de Lewy y demencia vascular), polineuropatías (tal como el síndrome de Guillain-Barré, poliradiculoneuropatía desmielinante inflamatoria crónica, neuropatía motora multifocal), plexopatías, desmielinación del CNS (tal como esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada/hemorrágica aguda y panencefalitis esclerósica subaguda), trastornos neuromusculares (tal como miastenia grave y síndrome de Lambert-Eaton), trastornos espinales (tal como paraparesis espástica tropical, y síndrome de la persona rígida), síndromes paraneoplásticos (tal como degeneración del cerebelo y encefalomielitis), trauma del CNS, migraña e ictus.
(6)
(enfermedad sistémica y de otros tejidos) aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritomatoso; lupus sistémico, eritematoso; tiroiditis de Hashimoto, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofilia, síndrome de hiper-IgE, lepra lepromatosa, pupura trombocitopénica idiopática; adhesiones post-operatorias, sepsis y daño isquémico/por reperfusión en el corazón, cerebro, hepatitis límbica periférica (alcohólica, esteato-hepatitis y vírica crónica), glomerulonefritis, discapacidad renal, fallo renal crónico y de otros órganos.
(7)
(rechazo de aloinjerto) agudo y crónico, por ejemplo, después de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmones, médula ósea, piel o córnea; y enfermedad crónica del injerto contra el hospedador.
(8)
Enfermedades asociadas con niveles altos de PGD_{2} o de sus metabolitos.
Así, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se definió anteriormente, para uso en terapia.
Preferiblemente, los compuestos de la invención se usan para tratar enfermedades en las que el receptor de quimioquina pertenece a la subfamilia del receptor CRTh2.
Las enfermedades particulares que se pueden tratar con los compuestos de la invención son asma, rinitis y otras enfermedades en las que hay niveles altos de PGD_{2} o sus metabolitos. Se prefiere que los compuestos de la invención se usen para tratar el asma.
En un aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se ha definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, en la fabricación de un medicamento para usar en terapia en combinación con fármacos usados para tratar asma y rinitis (tal como esteroides inhalados o tomados oralmente, agonistas del receptor \beta2 inhalados y antagonistas del receptor de leucotrieno orales).
En aún otro aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o dolencias humanas en las que la modulación de la actividad del receptor CRTh12 es beneficiosa.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, la terminología "terapia" también incluye "profilaxis", a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente " deberían interpretarse en consecuencia.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado.
El compuesto de la fórmula (I), o las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, se pueden usar por sí solos, aunque generalmente se administrarán en la forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto/sal/solvato de la fórmula (I) (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso e incluso más preferiblemente de 0,10 a 50% en peso de ingrediente activo, estando todos los porcentajes en peso referidos a la composición total.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento, en asociación con un adyuvante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía tópica (por ej., a los pulmones y/o vías respiratorias o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcanos y formulaciones en polvo seco o por vía generalizada, por ejemplo mediante administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o mediante administración subcutánea o mediante administración rectal en forma de supositorios o por vía transdérmica. Preferiblemente, el compuesto de la invención se administra por vía oral.
La invención se ilustrará a continuación por medio de los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se establezca de otro modo:
(i)
los compuestos del título y los subtítulos de los ejemplos y métodos se nombraron usando el programa de nomenclatura ACD labs/name (versión 6.0), de Advanced Chemical Development Inc, Canadá;
(ii)
a menos que se indique de otra manera, la cromatografía de HPLC preparativa de fase inversa se llevó a cabo usando una columna de sílice de fase inversa Symmetry, Nova-Pak o Ex-Terra;
(iii)
La cromatografía en columna de desarrollo rápido hace referencia a una cromatografía en sílice de fase normal
(iv)
los disolventes se secaron con MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4}
(v)
Las evaporaciones se llevaron a cabo en rotavapor a vacío, y los procedimientos de elaboración se llevaron a cabo después de la retirada de sólidos residuales, tales como agentes desecantes, por filtración;
(vi)
A menos que se indique de otra manera, las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, en el intervalo de 18-25ºC, y con una atmósfera de un gas inerte tal como argón o nitrógeno;
(vii)
los rendimientos se dan sólo para ilustración, y no son necesariamente los máximos que se pueden lograr;
(viii)
las estructuras de los productos finales de fórmula (1) se confirmaron por resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón) y técnicas de espectroscopía de masas; los valores de los desplazamientos químicos de resonancia magnética de protón se determinaron en la escala delta y las multiplicidades de los picos se muestran como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; a, ancho; c, cuadruplete, quin, quintuplete;
(ix)
los compuestos intermedios no se caracterizaron generalmente de manera completa, y la pureza se determinó mediante cromatografía en capa fina (TLC), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), espectrometría de masas (EM), infrarrojos (IR), o análisis por RMN;
(x)
espectros de masas (EM): cuando se proporcionan, generalmente sólo se describen los iones que indican la masa molecular, los datos de ^{1}H RMN se mencionan en forma de valores delta para los principales protones diagnósticos, se proporcionan en partes por millón (ppm) con relación al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno;
(xi)
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
EtOAc
Acetato de etilo
DMF
N,N-Dimetilformamida
NMP
N-metilpirrolidina
THF
Tetrahidrofurano
TA
Temperatura ambiente
TFA
Ácido trifluoroacético
mCPBA
Ácido meta-cloroperbenzoico.
Ejemplo 1 Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético (a) 3-[(4-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol
A una solución de metilfenilhidrazina (7 g) en acetonitrilo (100 ml) se añadió 1-[(4-clorofenil)tio]acetona (8,84 g) y agua (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución se lavó con hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró in vacuo. El residuo se recristalizó (metanol) para dar el compuesto del sub-título (6 g).
MS: Ionización química a presión atmosférica (APCI+) [M+H] 288;
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(b) 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol
El producto del ejemplo 1 etapa (a) (1,85 g) se disolvió en diclorometano (20 ml) a 0ºC, a esta disolución se añadió MCPBA (2,85 g) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó entonces con disolución de carbonato de sodio, los extractos orgánicos se secaron con MgSO_{4}. La purificación mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (EtOAc al 35%/hexano como fase móvil) proporcionó el compuesto del sub-título (1,27 g).
MS: ES+ [M+H] 320
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(c) Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético, éster de etilo
El producto de la etapa (b) (1,27 g) se disolvió en THF (20 ml) a ºC y se añadió NaH (0,115 g, 60% dispersión en aceite) y se agitó durante 30 min. Después se añadió bromoacetato de etilo (0,66 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió etanol para inactivar la reacción, el disolvente se eliminó y el producto se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La purificación mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (EtOAc al 30%/hexano como fase móvil) proporcionó el compuesto del sub-título (0,716 g).
MS: ES+ [M+H] 406
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(d) Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
El producto de la etapa (c) se disolvió en etanol (10 ml) y se añadió NaOH al 10% (aq) (10 ml) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó entonces con HCl (aq), y se extrajo con EtOAc. La purificación mediante extracción en fase sólida usando el sorbente NH_{2} (2 g), eluyendo con acetonitrilo seguido de ácido acético al 10%/acetonitrilo, proporcionó el compuesto del título (0,301 g).
MS: ES- [M-H] 376
^{1}H RMN (DMSO) \delta 2,42 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,68 (2H, s), 7,01 (1H, dd), 7,29 - 7,33 (1H, m), 7,58 - 7,62 (2H, m), 7,65 - 7,69 (1H, m), 7,87 - 7,93 (2H, m).
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Ejemplo 2 Ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético a) 5-cloro-3-[4(-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol
A una suspensión de hidrocloruro de (4-clorofenil)-hidrazina (2 g) en ácido acético (30 ml) se añadió 1-[(4-clorofenil)tio]-acetona (2,24 g), acetonitrilo (20 ml) y agua (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se suspendió en EtOAc, se lavó con disolución de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en ácido acético (20 ml) y se calentó a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, se basificó usando NaOH y los extractos orgánicos se extrajeron en EtOAc. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (EtOAc al 20%/hexano como fase móvil) proporcionó el compuesto del sub-título (2,2 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,31 (1H,s), 7,48 (1H, d), 7,26 (2H, m), 7,13 (3H, m), 6,93 (2H, m), 2,51 (3H, s).
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b) Ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético, éster de metilo
A una solución del producto de la etapa (a) (0,2 g) en THF (5 ml) se añadió una disolución de bis(trimetilsilil)amida de sodio 1M en THF (0,65 ml). La mezcla se agitó durante 30 min antes de que se añadiera ácido bromo-acético, éster de metilo (62 \mul), la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron otros 0,3 ml de una disolución de bis(trimetilsilil)amida de sodio 1,0M en THF y 30 \mul de bromoacetato de metilo a la mezcla y se agitó durante 3 h más. La mezcla se adsorbió entonces sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (EtOAc al 14%/hexano como fase móvil) para dar el compuesto del sub-título (0,21 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 7,52 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,20-7,10 (3H, m), 6,97-6,89 (2H, m), 4,80 (2H, d), 3,79 (3H, d), 2,47(3H, d).
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c) Ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético, éster de metilo
A una solución del producto de la etapa (b) (0,1 g) en diclorometano (5 ml) se añadió MCPBA (121 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con diclorometano (10 ml), se lavó con disolución de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró in vacuo para dar el compuesto del sub-título (0,1 g). Usado en la etapa (d) sin más purificación ni caracterización.
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d) Ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético
A una solución del producto de la etapa (c) (0,09 g) en THF (5 ml) se añadió una disolución 1,25 M de NaOH (aq) (0,25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se disolvió/suspendió en agua. El pH se ajustó a 2 usando HCl (aq) diluido y el sólido que precipitó se aisló por filtración, se secó bajo el vacío a 40ºC para dar el compuesto del título.
MS: APCI- [M-H] 398
^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,94 (2H, m), 7,89 (1H, d), 7,67-7,62 (3H, m), 7,29 (1H, m), 5,12 (2H, s), 2,63 (3H, s).
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Ejemplo 3 Ácido 6-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético a) 6-cloro-3-[4(-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol
El compuesto del sub-título se preparó mediante el método del ejemplo 2 parte (a) usando hidrocloruro de (3-clorofenil)-hidrazina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,27 (1H, s) 7,39 (1H, d) 7,34 (1H, d), 7,10 (3H, m), 6,92 (2H, m), 2,50 (3H, s).
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b) Ácido 6-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético, éster de metilo
El compuesto del sub-título se preparó mediante el método del ejemplo 2 parte (b) usando el producto de la parte (a).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,43 (1H, d), 7,27 - 7,25 (1H, m), 7,14-7,09 (3H, m), 6,92 (2H, dd), 4,85 (2H, s), 3,80 (3H, d), 2,46 (3H, d).
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c) Ácido 6-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético, éster de metilo
El compuesto del sub-título se preparó mediante el método del ejemplo 2 parte (c) usando el producto de la parte (b). Usado en la etapa (d) sin más purificación ni caracterización.
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d) Ácido 6-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del título se preparó mediante el método del ejemplo 2 parte (d) usando el producto de la parte (c).
MS: ES- [M-H] 398
^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,94-7,89 (3H, m), 7,80 (1H, d) 7,64 (2H, m), 7,27 (1H, m), 5,13 (2H,s), 2,63 (3H, s).
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Ejemplo 4 Ácido 7-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético a) 7-cloro-3-[4(-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol
El compuesto del sub-título se preparó mediante el método del ejemplo 2 parte (a) usando hidrocloruro de (2-clorofenil)-hidrazina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,48 (1H, s) 7,40 (1H, d), 7,19 (1H, m) 7,13-7,11 (2H, m), 7,06 (1H, t), 6,96-6,92 (2H, m), 2,55 (3H, s).
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b) Ácido 7-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético, éster de metilo
El compuesto del sub-título se preparó mediante el método del ejemplo 2 parte (b) usando el producto de la etapa (a).
^{1}H RMN(CDCl_{3}) \delta 7,44 (1H, d), 7,18 - 7,09 (3H, m), 7,03 (1H, td), 6,92 (2H, dd), 5,37 (2H, d), 3,81 (3H, d), 2,46 (3H, d).
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c) Ácido 7-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético, éster de metilo
El compuesto del sub-título se preparó mediante el método del ejemplo 2 parte (c) usando el producto de la etapa (b). Usado en la etapa (d) sin más purificación ni caracterización.
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d) Ácido 7-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del título se preparó mediante el método del ejemplo 2 parte (d) usando el producto de la parte (c).
MS: ES- [M-H] 398
^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,96-7,93 (3H, m), 7,65 (2H, m), 7,30 (1H, m), 7,22 (1H, t) 5,32 (2H, s), 2,70 (3H, s).
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Ejemplo 5 Ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético a) 3-[(4-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-4-carbonitrilo
Una disolución agitada de 1-[(4-clorofenil)tio]-acetona (6,14 g) en diclorometano seco (150 ml) a -78ºC se trató con cloruro de sulfurilo (2,25 ml). Después de 30 min se añadió gota a gota una disolución preparada de N,N,N',N'-tetrametil-1,8-naftalendiamina (6,01 g) y 5-amino-2-clorobenzonitrilo (3,89 g) en diclorometano seco (80 ml) en 30 min.
La mezcla se agitó durante 2 h más, después de lo cual se añadió trietilamina (4,26 ml) y la reacción se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (200 ml), se lavó con agua, HCl IN y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se evaporó in vacuo, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido eluyendo con iso-hexano y acetato de etilo (1:1) para dar el compuesto del sub-título (1 g), y el regioisómero (600 mg) usado en el ejemplo 6 más abajo.
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 12,52 (s,1H), 7,74 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 3,29 (s, 3H).
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b) Ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-ciano-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético, éster de metilo
El compuesto del sub-título se preparó mediante el método del ejemplo 1 parte (c) usando el producto de la parte (a).
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,37 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,18 - 7,13 (2H, m), 7,00-6,96 (2H, m), 4,92 (2H, m), 3,80 (3H, m), 2,55 (3H, s).
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(c) Ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético, éster de metilo
El compuesto del sub-título se preparó por el método si el ejemplo 1 parte (b) del producto de la parte (b).
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(d) Ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del título se preparó mediante el método del ejemplo 1 parte (d) usando el producto de la parte (c).
^{1}H RMN DMSO: \delta 2,81 (3H, s), 5,29 (2H, s), 7,62 (1H, s), 7,7 (2H, m), 7,98 (2H, m) y 8,08 (1H, d).
MS: Ionización química a presión atmosférica (APCI+) [M+H] 422.
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Ejemplo 6 Ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético a) 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-6-carbonitrilo
Obtenido del ejemplo 5 parte (a)
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 8,68 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,15 (2H, dt), 6,91 (2H, dt), 2,57 (3H, s).
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b) Ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético
Preparado mediante el método del ejemplo 2 parte (d) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN DMSO: \delta 8,42 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,3 (2H, dt), 6,99 (2H, dt), 5,24 (2H, s), 2,46 (3H, s).
P.f. 256-258ºC
MS: APCI [M-H] 389.
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Ejemplo 7 Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfimil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético a) Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético, éster de etilo
Se añadió MCPBA (1,07 g) a una disolución del ejemplo 1 parte a) (1,79 g) en diclorometano (20 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, después de lo cual se añadió más mCPBA (53 mg) y se agitó durante 30 min más. La mezcla de reacción se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y el compuesto del sub-título se obtuvo como un sólido blanco después de la filtración (0,68 g). Usado directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
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b) Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
Se añadió NaH (0,13 g, dispersión en aceite mineral al 60%) al producto de la parte (a) (0,685 g) en THF a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y luego se añadió bromoacetato de etilo (0,26 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió etanol y luego se concentró in vacuo. El producto se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO_{4}) y se concentró in vacuo para dar un sólido blanco (761 mg). El sólido se disolvió en etanol (15 ml), NaOH (solución al 10%, 5 ml) y luego la disolución se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se acidificó (HCl diluido) y se extrajo con EtOAC. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró in vacuo. El producto se purificó con resina de amina, eluyendo con MeCN y luego ácido acético al 5% en MeCN para dar el compuesto del título (60 mg).
^{1}H RMN DMSO: \delta 7,61 (4H, s), 7,2-7,25 (1H, m), 6,88-6,91 (1H, m), 6,88-6,86 (1H, m), 4,43 (2H, s), 2,57 (3H, s) y 2,21 (3H, s).
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Ejemplo 8 Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilsulfonil)-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-acético a) 3-[(4-clorofenil)tio]-4-(etilsulfonil)-7-metoxi-2-metil-1H-indol
Preparado mediante el método del ejemplo 5 parte (a) a partir de 5-(etilsulfonil)-2-metoxi-bencenamina.
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 9,00 (1H, s), 7,91 (1H, d), 7,12 (2H, dd), 6,86 (2H, m), 6,73 (1H,d), 4,05 (3H, s), 3,46 (2H,q), 2,46 (3H, s) y 1,16 (3H, t).
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b) Ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-(etilsulfonil)-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-acético, éster de metilo
Preparado mediante el método del ejemplo 5 parte (b), usando el producto de la etapa (a.)
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,92 (1H, d), 7,13 (2H, dt), 6,85 (2H, dt), 6,73 (1H,d), 5,27 (2H,s), 3,98 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,48 (2H, q), 2,38 (3H,s) y 1,18 (3H, t).
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c) Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilsulfonil)-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-acético, éster de metilo
Preparado mediante el método del ejemplo 5 parte (c) usando el producto de la etapa (b).
MS: ES+ [M+H] 435
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d) Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilsulfonil)-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-acético
Preparado mediante el método del ejemplo 5 parte (d) usando el producto de la etapa (c).
^{1}H RMN DMSO: \delta 7,79 (1H, d), 7,73 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,04 (1H, d), 5,07 (2H, s), 3,95 (3H, s), 3,58 (2H, q), 2,66 (3H,s) y 1,23 (3H, t).
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Ejemplo 9 Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-5-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético a) 3-[(4-clorofenil)tio]-5-ciano-2-metil-1H-indol
A una disolución agitada de 4-aminobenzonitrilo (5 g) en diclorometano (150 ml) enfriada a -70ºC se añadió hipoclorito de t-butilo (4,6 g) gota a gota en 5 min. La reacción se agitó durante 10 min antes de añadir 1-[4-clorofenil)tio]-2-propanona (8,49 g) como una disolución en diclorometano (20 ml). Después de 1 h se añadió trietilamina (5,9 ml) y la reacción se dejó calentarse a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con HCl (aq), salmuera, se secó en MgSO_{4}, y se concentró in vacuo para dar un sólido marrón. La purificación por recristalización a partir de metanol proporcionó el compuesto del sub-título (7,5 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,61 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,19-7,08 (m, 2H), 6,93 (dd, 2H), 2,56 (s, 3H).
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b) Ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-5-ciano-2-metil-1H-indol-acético, éster de etilo
El compuesto del sub-título se preparó mediante el método del ejemplo 5 parte (b) usando el producto de la parte (a) y bromoacetato de etilo. El producto se usó sin más caracterización en la parte (c).
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c) Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-5-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético, éster de metilo
Se añadió mCPBA (128 mg) al producto de la parte (b) (200 mg) en diclorometano (10 ml), y se agitó durante una noche. La solución se lavó (NaHCO_{3}), salmuera, se secó después (MgSO_{4}) y se concentró in vacuo para dar el compuesto del sub-título como un sólido blanco (170 mg).
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d) Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-5-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del título se preparó mediante el método del ejemplo 5 parte (d) usando el producto de la etapa (c).
^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,69-7,57 (m, 6H), 7,51 (dd, 1H), 4,85 (dd, 2H) y 2,63 (s, 3H).
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Ejemplo 10 Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético a) Ácido 1H-indol-1-acético, ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético, éster de metilo
El compuesto del sub-título se preparó mediante el método del ejemplo 5 parte (c) usando el producto del ejemplo 9 parte (b).
^{1}H RMN (DMSO) \delta 8,35 (d, 1H), 8,03 (dt, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,71-7,62 (m, 3H), 5,32 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 2,67 (s, 3H) y 1,18 (td, 3H)
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b) Ácido 1H-indol-1-acético, ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del título se preparó mediante el método del ejemplo 5 parte (d) usando el producto de la etapa (a)
^{1}H RMN (DMSO) \delta 8,35 (d, 1H), 8,05-8,01 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,69-7,63 (m, 3H), 5,20 (s, 2H) y 2,67 (s, 3H).
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Ejemplo 11 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acetato de sodio
Se añadió hidróxido de sodio (1M, 4,3 ml) a una solución del producto del ejemplo 1 parte (c) (1,75 g) en THF (60 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y luego se concentró in vacuo. El residuo se recristalizó a partir de agua para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,89 (dd, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,26(d, 1H.), 6,99 (1H, dd), 4,39(s, 2H), 2,59 (s, 3H) y 2,4(s, 3H).
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Ejemplo 12 Ácido 4-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético
15
a) 4-cloro-3-[4(-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol
El compuesto del sub-título se preparó mediante el método del ejemplo 2 parte (a) usando hidrocloruro de (3-clorofenil)-hidrazina. El producto se purificó usando cromatografía en columna de desarrollo rápido (EtOAc al 10%/hexano como fase móvil).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,38 (1H, s), 7,27 - 7,24 (2H, m), 7,15 - 7,11 (2H, m), 7,09 - 7,08 (1H, m), 6,96 (2H, dt), 2,52 (3H, s)
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b) 4-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol
El compuesto del sub-título se preparó mediante el método del ejemplo 1 parte (b) usando el producto de la parte (a). El producto se purificó usando cromatografía en columna de desarrollo rápido (EtOAc al 33%/hexano como fase móvil).
^{1}H RMN (DMSO) \delta 12,57 (1H, s), 7,83 (2H, dt), 7,60 (2H, dt), 7,41 (1H, dd), 7,18 - 7,08 (2H, m), 2,80 (3H, s)
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c) Ácido 4-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético, éster de etilo
El compuesto del sub-título se preparó mediante el método del ejemplo 1 parte (c) usando el producto de la parte (b). El producto se purificó usando cromatografía en columna de desarrollo rápido (EtOAc al 33%/hexano como fase móvil).
^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,80 (2H, dt), 7,63 (3H, m), 7,25 - 7,16 (2H, m), 5,36 (2H, s), 4,20, (2H, q), 2,8 (3H, s), 1,23 (3H, t).
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d) Ácido 4-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del título se preparó mediante el método del ejemplo 2 parte (d) usando el producto de la parte (c). El producto se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (fase móvil MeCN/NH_{3}(aq)).
^{1}H RMN (DMSO) 5 7,79 (2H, dt), 7,62 (2H, dt), 7,52 (1H, dd), 7,19 - 7,11 (2H, m), 4,84 (2H, s), 2,78 (3H, s).
APCI- (M-H) 395.
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Ejemplo 13 Ácido 3-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
16
a) Ácido 2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
Se añadió hidruro de sodio al 60%/aceite (0,64 g) a una solución de 2,5-dimetil-1H-indol (2,0 g) en DMF (15 ml). Después de 15 min se añadió bromoacetato de etilo (2,7 ml) rápidamente y la reacción se agitó durante 20 min. La mezcla se inactivó con ácido acético acuoso al 1% (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml)) y se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (20 ml). Los extractos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron in vacuo para proporcionar un sólido marrón. El sólido se disolvió en EtOH (20 ml) y se añadió hidróxido de sodio acuoso (1M, 10 ml). Después de 1 h la solución se ajustó a pH 6 con ácido clorhídrico acuoso (1M, \sim10 ml), y luego se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (gradiente 1-10% metanol en diclorometano). El compuesto del sub-título se obtuvo como un sólido rojo/marrón (1,3 g).
MS: Ionización química a presión atmosférica (APCI+) [M+H] 204;
^{1}H RMN \delta_{(DMSO)} 7,22 - 7,17 (2H, m), 6,85 (1H, d), 6,11 (1H, s), 4,87 (2H, s), 2,34 (3H, s), 2,30 (3H, s)
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b) Ácido 3-[(4-metoxifenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético, sal de amonio
Se añadió yodo (0,51 g) a una solución de 4-metoxilbencenotiol (0,25 g) y el producto del ejemplo 13 etapa a) (0,2 g) en DMF (5 ml). Después de 1 h la solución se purificó mediante HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. El precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,27 g).
MS (APCI-) 340 [(M-NH_{4})-H]^{-}
^{1}H RMN \delta_{(DMSO)} 7,24 (1H, d), 7,15 (1H, s), 6,95 (2H, d), 6,90 (1H, d), 6,78 (2H, d), 4,60 (2H, s), 3,66 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,33 (3H, s)
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c) Ácido 3-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
Se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,44 g) a una solución del producto del ejemplo 13 etapa ii) (0,2 g) en acetonitrilo (4 ml). La reacción se agitó durante 1 h, se añadió tiosulfato de sodio 1M acuoso (2 ml) y se agitó durante 15 min más. La mezcla se filtró, se purificó por HPLC de fase inversa y se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (98 mg).
MS: APCI- [M-H] 372
^{1}H RMN \delta_{(DMSO)} 7,83 (2H, d), 7,69 (1H, s), 7,33 (1H, d), 7,09 - 6,98 (1H, m), 7,06 (2H, d), 4,79 (3H, s), 3,78 (3H, s), 2,59 (3H, s), 2,40 (3H, s).
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Ejemplo 14 Ácido 3-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
17
a) Ácido 3-[(3-metoxifenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
Se añadió yodo (0,51 g) a una solución de 3-metoxilbencenotiol (0,25 g) y el producto del ejemplo 13 etapa i) (0,2 g) en DMF (5 ml). Después de 1 h la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,22 g).
MS: APCI- [M-H] 340
^{1}H RMN \delta_{(DMSO)} 7,40 (1H, d), 7,16 (1H, s), 7,11 (1H, t), 6,98 (1H, d), 6,63 (1H, d), 6,55 (1H, d), 6,45 (1H, s), 5,08 (2H, s), 3,61 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,34 (3H, s)
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b) Ácido 3-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
Se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,4 g) a una solución del producto del ejemplo 14 etapa i) (0,18 g) en acetonitrilo (4 ml). La reacción se agitó durante 1 h, se añadió tiosulfato de sodio acuoso 1M (2 ml) y se agitó durante 15 min más. La mezcla se filtró, se purificó por HPLC de fase inversa y se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg).
MS: APCI- [M-H] 372
^{1}H RMN \delta_{(DMSO)} 7,69 (1H, s), 7,48 - 7,43 (2H, m), 7,36 - 7,32 (1H, m), 7,31 (1H, d), 7,18 - 7,11 (1H, m), 7,01 (1H, d), 4,66 (2H, s), 3,78 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,40 (3H, s).
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Ejemplo 15 Ácido 3-[(2-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
18
a) Ácido 3-[(2-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético, sal de sodio
Se añadió yodo (0,22 g) a una solución de 2-clorobencenotiol (0,13 g) y el producto del ejemplo 13 etapa a) (0,15 g) en EtOH (5 ml). Después de 1 h la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó in vacuo para proporcionar el producto como un aceite incoloro. El aceite se disolvió entonces en MeOH (10 ml) tratado con hidróxido de sodio acuoso (1 M, 0,52 ml) y se evaporó in vacuo para proporcionar la sal de sodio como un sólido blanco (0,13 g).
MS: APCI- [M-Na] 344
^{1}H RMN \delta_{(DMSO)} 7,28 - 7,15 (2H, m), 7,13 - 7,06 (2H, m), 6,97 - 6,88 (3H, m), 4,42 (2H, s), 2,36 (3H, s), 2,33
(3H, s)
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b) Ácido 3-[(2-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
Se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,14 g) a una solución del producto del ejemplo 15 etapa a) (0,07 g) en acetonitrilo (2 ml) y agua (0,5 ml). La reacción se agitó durante 1 h, se añadió tiosulfato de sodio acuoso 1M (2 ml) y se agitó durante 15 min más. La mezcla se filtró, se purificó por HPLC de fase inversa y se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (11 mg).
MS APCI- [M-H]^{-} 376
^{1}H RMN \delta_{(DMSO)} 8,32 - 8,25 (1H, m), 7,64 - 7,52 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,34 (1H, d), 6,99 (1H, d), 4,73 (2H, s), 2,59 (3H, s), 2,32 (3H, s).
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Ejemplo 16 Ácido 3-[(3-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
19
a) Ácido 3-[(3-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético, sal de sodio
Se añadió yodo (0,29 g) a una solución de 3-clorobencenotiol (0,175 g) y el producto del ejemplo 13 etapa a) (0,2 g) en EtOH (5 ml). Después de 1 h la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó in vacuo para proporcionar el producto como un aceite incoloro. El aceite se disolvió entonces MeOH (10 ml) tratado con acuoso hidróxido de sodio (1M,0,52 ml) y se evaporó in vacuo para proporcionar la sal de sodio como un sólido blanco (0,19 g).
MS (APCI-) 344 [(M-Na)-H]^{-}
^{1}H RMN \delta_{(DMSO)} 7,28 - 7,15 (2H, m), 7,13 - 7,06 (2H, m), 6,97 - 6,88 (3H, m), 4,42 (2H, s), 2,36 (3H, s), 2,33
(3H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
b) Ácido 3-[(3-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
Se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,32 g) a una solución del producto del ejemplo 16 etapa a) (0,16 g) en acetonitrilo (4 ml) y agua (1 ml). La reacción se agitó durante 1 h, se añadió tiosulfato de sodio acuoso 1M (2 ml) y se agitó durante 15 min más. La mezcla se filtró, se purificó por HPLC de fase inversa y se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (65 mg).
MS APCI-[M-H]^{-}376
^{1}H RMN \delta_{(DMSO)} 7,87 (2H, d), 7,68 (2H, d), 7,63 - 7,56 (1H, m), 7,36 (1H, d), 7,04 (1H, d), 4,79 (2H, s), 2,62 (3H, s), 2,41 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Ácido 3-[(4-cianofenil)sulfonil]-2,5dimetil-1H-indol-1-acético
20
a) Ácido 3-[(4-cianofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético, sal de amonio
Se añadió yodo (0,51 g) a una solución de 4-cianobencenotiol (0,27 g) y el producto del ejemplo 13 etapa a) (0,2 g) en DMF (5 ml). Después de 1 h la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,25 g).
MS APCI-[(M-NH_{4})-H]^{-} 334
^{1}H RMN \delta_{(DMSO)} 7,62 (2H, d), 7,35 (1H, d), 7,10 (1H, s), 7,08 (2H, d), 6,97 (1H, d), 4,80 (2H, s), 2,36 (3H, s), 2,32 (3H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
b) Ácido 3-[(4-cianofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
Se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,44 g) a una solución del producto del ejemplo 17 etapa a) (0,21 g) en acetonitrilo (4 ml). La reacción se agitó durante 1 h, se añadió tiosulfato de sodio acuoso 1M (2 ml) y se agitó durante 15 min más. La mezcla se filtró, se purificó por HPLC de fase inversa y se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (58 mg).
MS (APCI-) [M-H]^{-} 367
^{1}H RMN \delta_{(DMSO)} 8,04 (4H, dd), 7,69 (1H, s), 7,36 (1H, d), 7,04 (1H, d), 4,76 (2H, s), 2,61 (3H, s), 2,41 (3H, s).
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Ejemplo 18 Ácido 3-[(2-metilfenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
21
a) Ácido 3-[(2-metilfenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético, sal de amonio
Se añadió yodo (0,29 g) a una solución de 2-metilbencenotiol (0,16 g) y el producto del ejemplo 13 etapa a) (0,2 g) en DMF (5 ml). Después de 1 h la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,19 g).
MS APCI- [(M-NH_{4})-H]^{-} 324
^{1}H RMN \delta_{(DMSO)} 7,24 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,07 (1H, s), 6,97 - 6,86 (3H, m), 6,47 (1H, d), 4,49 (2H, s), 2,42 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,31 (3H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
b) Ácido 3-[(2-metilfenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
Se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,32 g) a una solución del producto del ejemplo 18 etapa a) (0,14 g) en acetonitrilo (4 ml). La reacción se agitó durante 1 h, se añadió tiosulfato de sodio acuoso 1M (2 ml) y se agitó durante 15 min más. La mezcla se filtró, se purificó por HPLC de fase inversa y se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (65 mg).
MS APCI- [M-H]^{-} 356
^{1}H RMN \delta_{(DMSO)} 8,05 (1H, d), 7,54 - 7,40 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,40 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,01 (1H, d), 4,94 (2H, s), 2,54 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,33 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Ácido 3-[(2-etilfenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
22
a) Ácido 3-[(2-etilfenil)-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético, sal de amonio
Se añadió yodo (0,44 g) a una solución de 2-etilbencenotiol (0,32 g) y el producto del ejemplo 13 etapa a) (0,2 g) en DMF (5 ml). Después de 1 h la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,18 g).
MS (APCI-) 338 [(M-NH_{4})-H]^{-}
^{1}H RMN \delta_{(DMSO)} 7,26 (1H, d), 7,16 (1H, d), 7,08 (1H, s), 7,01 - 6,85 (3H, m), 6,48 (1H, d), 4,57 (2H, s), 2,83 (2H, q), 2,34 (3H, s), 2,31 (3H, s), 1,31 (3H, t)
\vskip1.000000\baselineskip
b) Ácido 3-[(2-etilfenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
Se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,32 g) a una solución del producto del ejemplo 19 etapa a) (0,14 g) en acetonitrilo (4 ml). La reacción se agitó durante 1 h, se añadió tiosulfato de sodio acuoso 1M (2 ml) y se agitó durante 15 min más. La mezcla se filtró, se purificó por HPLC de fase inversa y se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (45 mg).
MS APCI- [M-H]^{-} 370
^{1}H RMN \delta_{(DMSO)} 7,95 (1H, d), 7,58 - 7,50 (1H, m), 7,47 (1H, s), 7,44 - 7,34 (3H, m), 7,00 (1H, d), 4,81 (2H, s), 2,87 (2H, q), 2,51 (3H, s), 2,33 (3H, s), 0,94 (3H, t).
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Ejemplo 20 Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-nitro-1H-indol-1-acético 
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23 
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a) 3-[(4-clorofenil)tiol-2-metil-4nitro-1H-indol
A una disolución agitada de 3-nitroanilina (8 g) en THF (700 ml) enfriada a -78ºC se añadió hipoclorito de t-butilo (6,3 g) gota a gota en 5 minutos. La reacción se dejó calentarse a -65ºC en 20 minutos antes de que se añadiera 1-[4-clorofenil)tio]-2-propanona (11,6 g) como una disolución en tetrahidrofurano (20 ml). Después de 2 horas se añadió trietilamina (8,1 ml), y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió HCl (ac) 2 M a la mezcla de reacción, antes de concentrar al vacío. El residuo se mezcló en metanol y el sólido que precipitó se aisló por filtración para dar el compuesto del sub-título (5,8 g).
^{1}H RMN (DMSO) \delta 12,55 (s; 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,31-7,22 (m, 3H), 6,91 (dd, 2H), 2,47 (s, 3H)
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b) Ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-4nitro-1H-indol-acético, éster de etilo
A una suspensión agitada de hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral, (0,85 g) en THF (100 ml) se añadió el producto de la parte (a) (5,6 g) como una disolución en THF (50 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió bromoacetato de etilo (2,3 ml), gota a gota durante 10 minutos. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La recristalización en etanol hirviendo proporcionó el compuesto del sub-título (5 g).
^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,97 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,26 (dt, 2H), 6,92 (dt, 2H), 5,40 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,22 (t, 3H).
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c) Ácido 3-[4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4nitro-1H-indol-acético, éster de etilo
A una solución del producto de la parte (b) (0,2 g) en diclorometano (10 ml) se añadió MCPBA (0,245 g). Después de agitar durante una noche se añadieron 20 ml más de diclorometano a la reacción antes de que se lavara la mezcla con disolución de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró in vacuo. El residuo se usó sin más caracterización en la etapa (d).
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d) Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4niro-1H-indol-acético
El compuesto del título se preparó mediante el método del ejemplo 2 parte (d) usando el producto de la parte (c). El producto se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (MeCN/NH_{3} (aq) como fase móvil).
^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,97 (1H, dd), 7,85 (2H, dt), 7,68 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,40 (1H, t), 5,10 (2H, s), 2,77
(3H, s).
APCI- (M-H) 407.
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Ejemplo 21 Ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético
24
a) Ácido 4-amino-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético, éster de etilo
Una suspensión del producto del ejemplo 20 parte (b) (2,25 g) en etanol (170 ml) se agitó en presencia de 5%Pt/C (0,5 g) bajo una presión de 2 bares de H_{2}. Después de agitar durante la noche, el catalizador se retiró por filtración, y las aguas de filtrado se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (EtOAc al 14%/hexano como fase móvil) proporcionó el compuesto del sub-título (1,4 g).
^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,30 (dd, 2H), 7,0 (dt, 2H), 6,85 (t, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,23 (dd, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,21 (t, 3H).
También se aisló el éster de etilo del ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-(etilamino)-2-metil-1H-indol-1-acético como un producto de la reacción (0,33 g).
^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,32 (dd, 2H), 7,01 (dd, 2H), 6,95 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 5,70 (t, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 3,05 (dt, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,21 (t, 3H), 1,02 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-acético, éster de etilo
A una solución del producto de la parte (a) (0,5 g) en diclorometano (10 ml) se añadió trietilamina (0,18 ml) y cloruro de acetilo (0,1 ml), la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se adsorbió entonces sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (EtOAc al 33%/hexano como fase móvil) para dar el compuesto del sub-título (0,52 g).
^{1}H RMN (DMSO) \delta 9,51 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 3H), 7,11(t, 1H), 6,97 (d, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,21 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Ácido 4-acetilamino)-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético, éster de etilo
El compuesto del sub-título se preparó mediante el método del ejemplo 20 parte (c) usando el producto de la parte (b). Usado sin más caracterización en la parte (d).
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d) Ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del título se preparó mediante el método del ejemplo 2 parte (d) usando el producto de la parte (c). El producto se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (fase móvil MeCN/NH_{3}(aq).
^{1}H RMN (DMSO) \delta 10,34 (1H, s), 8,01 (1H, d), 7,77 (2H, dt), 7,67 (2H, m), 7,29 (1H, d), 7,19 (1H, t), 4,82 (2H, s), 2,66 (3H, s), 2,06 (3H, s).
APCI- (M-H) 419.
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Ejemplo 22 Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-acético
25
a) Ácido 4-amino-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético, éster de etilo
Una suspensión del producto del ejemplo 20 parte (c) (1 g) en ácido acético glaciar (50 ml) se agitó en presencia de Pt al 5%/C (0,5 g) bajo una presión de 3 bares de H_{2} durante 24 horas. El catalizador se eliminó por filtración y los filtrados se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (EtOAc al 20%/hexano como fase móvil) proporcionó el compuesto del sub-título (0,45 g).
^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,89 (2H, dt), 7,66 (2H, dt), 6,96 (1H, t), 6,72 (1H, d), 6,45 (1H, d), 5,96 (2H, s), 5,13 (2H, s), 4,14 (2H, q), 2,63 (3H, s), 1,18 (3H, t)
Se aisló el éster de etilo del ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilamino)-2-metil-1H-indol-1-acético como un producto de la reacción.
^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,83 (2H, dd), 7,67 (2H, dt), 7,06 (1H, t), 6,78 (1H, d), 6,72 (1H, t), 6,31 (1H, d), 5,16 (2H, s), 4,15 (2H, q), 3,12 (2H, dt), 2,65 (3H, s), 1,28 - 1,16 (6H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
b) Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-acético, éster de etilo
A una solución del producto de la parte (a) (0,2 g) en acetonitrilo (10 ml) se añadió trietilamina (72 ul) y sulfonilcloruro de metano (41 ul), la reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se adsorbió entonces sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (EtOAc al 33%/hexano como fase móvil) para dar el compuesto del sub-título (0,18 g).
^{1}H RMN (DMSO) \delta 9,83 (1H, s), 7,84 (2H, d), 7,71 (2H, d), 7,40 (1H, d), 7,33 - 7,27 (2H, m), 5,31 (2H, s), 4,17 (2H, q), 2,99 (3H, s), 2,68 (3H, s), 1,20 (3H, t)
\vskip1.000000\baselineskip
c) Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-acético
El compuesto del título se preparó mediante el método del ejemplo 2 parte (d) usando el producto de la parte (b). El producto se recristalizó desde etanol acuoso hirviente.
^{1}H RMN (DMSO) \delta 9,84 (1H, s), 7,84 (2H, dt), 7,71 (2H, dt), 7,40 (1H, dd), 7,33 - 7,27 (2H, m), 5,15 (2H, s), 2,98 (3H, s), 2,68 (3H, s)
MS: APCI- [M-H] 455
p.f. dec>237ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilamino)-2-metil-1H-indol-1-acético
26
a) Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilamino)-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del título se preparó mediante el método del ejemplo 2 parte (d) usando el sub-producto del ejemplo 22 parte (a). El producto se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa.
^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,83 (2H, dt), 7,65 (2H, dt), 7,02 (1H, t), 6,73 - 6,69 (2H, m), 6,27 (1H, d), 4,68 (2H, s), 3,12 (2H, dt), 2,62 (3H, s), 1,25 (3H, t)
MS: APCI- [M-H] 405.
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Ejemplo 24 Ácido 3-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
27
a) Ácido 3-[(2,6-Diclorofenil)tiol-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
Se añadió yodo (0,51 g) a una solución de 2,6-diclorobencenotiol (0,36 g) y el producto del ejemplo 13 etapa a) (0,2 g) en DMF (5 ml). Después de 1 h la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,22 g).
MS: APCI- [M-H]^{-} 378
^{1}H RMN \delta_{(DMSO)} 7,49 (2H, d), 7,29 (1H, m), 7,24 (1H, d), 7,13 (1H, s), 6,88 (1H, d), 4,81 (2H, s), 2,44 (3H, s), 2,29 (3H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
b) Ácido 3-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
Se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,34 g) a una solución del producto del ejemplo 24 etapa a) (0,18 g) en acetonitrilo (5 ml) y agua (0,5 ml). La reacción se agitó durante 1 h, se añadió tiosulfato de sodio acuoso 1M (2 ml) y se agitó durante 15 min más. La mezcla se filtró, se purificó por HPLC de fase inversa y se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (40 mg).
MS: APCI- 410 [M-H]^{-}
^{1}H RMN \delta_{(DMSO)} 7,64 - 7,60 (2H, m), 7,57 - 7,51 (1H, m), 7,45 (1H, s), 7,42 (1H, d), 7,03 (1H, d), 5,01 (2H, s), 2,60 (3H, s), 2,33 (3H, s).
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Ejemplo 25 Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-fenil-1H-indol-1-acético
28
a) 4-bromo-3-[4(-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol
El compuesto del sub-título se preparó mediante el método del ejemplo 2 parte (a) usando hidrocloruro de (3-bromofenil)-hidrazina. El producto se purificó usando cromatografía en columna de desarrollo rápido (EtOAc al 10%/hexano como fase móvil).
^{1}H RMN(CDCl_{3}) \delta 7,31 (1H, s), 7,30 (2H, d), 7,13 (2H, dt), 7,02 (1H, t), 6,94 (2H, dt), 2,52 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Ácido 4-bromo-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético, 1,1-dimetiléster de etilo
El compuesto del sub-título se preparó mediante el método del ejemplo 20 parte (b) usando el producto de la parte (a) y bromoacetato de t-butilo. El producto se purificó usando cromatografía en columna de desarrollo rápido.
(EtOAc al 10%/hexano como fase móvil).
^{1}H RMN(CDCl_{3}) d 7,31 (1H, dd), 7,21 (1H, dd), 7,14-7,10 (2H, m), 7,05 (1H, t), 6,94-6,91 (2H, m), 4,77 (2H, s), 2,49 (3H, s), 1,43 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-4-fenil-1H-indol-1-acético, 1,1-dimetiléster de etilo
A una solución del producto de la parte (b) (0,5 g) en etanol (0,8 ml) y tolueno (3 ml) se añadió una disolución de carbonato de sodio 2 M en agua (1,4 ml), ácido fenilborónico (0,131 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,2 g). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido para dar el compuesto del sub-título (0,4 g).
^{1}H RMN (DMSO) d 7,53 (1H, d), 7,25-7,18 (2H, m), 7,15 - 7,09 (6H, m), 6,87 (1H, d), 6,54 (2H, m), 5,17 (2H, s), 2,39 (3H, s), 1,43 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
d) Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-fenil-1H-indol-1-acético, 1,1-dimetiléster de etilo
El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 20 parte (c) usando el producto de la parte (c). El producto se usó sin más caracterización en la parte (e).
\vskip1.000000\baselineskip
e) Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-fenil-1H-indol-1-acético
El compuesto del título se preparó mediante el método del ejemplo 2 parte (d) además de que la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 minutos. El producto se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (MeCN/NH_{3}(aq) como fase móvil).
^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,51 - 7,41 (3H, m), 7,24 - 7,12 (4H, m), 7,06 (2H, t), 6,82 (2H, d,), 6,75 (1H, d), 4,68 (2H, s), 2,73 (3H, s)
MS: APCI- [M-H] 438.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético, sal de amonio
29
a) Ácido 5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético, éster de metilo
Una mezcla de 5-fluoro-2-metilindol (2,4 g), carbonato de cesio (16,6 g) y bromoacetato de metilo (5,4 ml) en 240 ml de acetona se agitó y se calentó bajo reflujo durante 16 h. El disolvente se eliminó, se añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo y la disolución orgánica combinada se secó y se concentró en un sólido. La purificación por cromatografía de desarrollo rápido usando diclorometano:acetato de etilo proporcionó el compuesto del sub-título como un sólido (2,9 g).
MS: Ionización química a presión atmosférica (APCI+) [M+H] 222;
\vskip1.000000\baselineskip
b) Ácido 5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético
El producto de la etapa a) se disolvió en THF (30 ml) y se añadió una disolución de LiOH.H_{2}O (0,91 g) en H_{2}O (10 ml). Después de 24 h el disolvente se eliminó, se añadieron HCl al 10% (aq) y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo y la disolución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró en un aceite. La purificación por cromatografía de desarrollo rápido usando diclorometano:acetato de etilo proporcionó el compuesto del sub-título como un polvo amarillo (1,2 g).
MS: APCI [M-H]^{-} 206
\vskip1.000000\baselineskip
c) Ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético
Se añadió yodo (0,98 g) a una solución de 4-cloro-bencenotiol (0,55 g) y el producto de la etapa b) (0,4 g) en NMP (5 ml). La solución se agitó durante 24 h y el producto sin purificar se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el compuesto del sub-título como un sólido (0,29 g)
MS: APCI [M-H]^{-} 348/50
^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,4 (1H, m), 7,25 (2H, d), 7,0-6,9 (4H, m), 4,59 (2H, s), 2,37 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
d) Ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético, sal de amonio
Se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,4 g) a una solución del producto de la etapa c) (0,19 g) en acetonitrilo (4 ml). La reacción se agitó durante 3 h, se añadió tiosulfato de sodio acuoso 1M (5 ml) y se agitó durante 15 min más, se añadieron HCl ac. al 10% y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo y la disolución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró en un sólido que se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido (0,12 g).
MS: APCI [M-H]^{-}380/82
^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,94 (2H, m), 7,62 (2H, m), 7,6-7,55 (2H, m), 7,4-6,8 (1H, s ancho), 7,05 (1H, dt), 4,8 (2H, s), 2,61 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 Ácido 3-[(3-clorofenil)sulfonil]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético, sal de amonio
30
a) Ácido 3-[(3-clorofenil)tio]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético
Preparado mediante el método del ejemplo 26 etapa c) usando el producto del ejemplo 26 etapa b) (0,55 g), yodo (0,98 g) y 3-clorobencenotiol para dar el compuesto del sub-título como un sólido (0,25 g).
MS: APCI [M-H]^{-} 348/50
^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,4 (1H, m), 7,2 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,0-6,95 (4H, m), 4,57 (2H, s), 2,28 (3H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
b) Ácido 3-[(3-clorofenil)sulfonil]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético, sal de amonio
Preparado mediante el método del ejemplo 26 etapa d) usando el producto del ejemplo 27 etapa a) (0,15 g) y ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,32 g) para dar el compuesto del título como un sólido (0,09 g).
MS: APCI [M-H]^{-} 380/82
^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,94 (2H, m), 7,7(1H, m), 7,6 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,2-7,0 (1H, s ancho), 7,05 (1H, dt), 4,79 (2H, s), 2,63 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 Ácido 5-fluoro-2-metil-3-[[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1H-indol-1-acético, sal de amonio
31
a) Ácido 5-fluoro-2-metil-3-[[4-(trifluorometil)fenil]tio]-1H-indol-1-acético
Preparado mediante el método del ejemplo 26 etapa c) usando el producto del ejemplo 26 etapa b) (0,55 g), yodo (0,98 g) y 4-trifluorometilbencenotiol (0,67 g) para dar el compuesto del sub-título como un sólido (0,25 g).
MS: APCI [M-H]^{-} 382
^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,57 (3H, m), 7,05 (2H, m), 7,02 (2H, m), 5,0 (2H, s), 2,4 (3H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
b) Ácido 5-fluoro-2-metil-3-[[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1H-indol-1-acético, sal de amonio
Preparado mediante el método del ejemplo 26 etapa d) usando el producto del ejemplo 28 etapa a) (0,17 g) y ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,33 g) para dar el compuesto del título como un sólido (0,11 g).
MS: APCI [M-H]^{-} 414
^{1}H RMN (DMSO) \delta 8,18 (2H, d), 7,95 (2H, d), 7,65-58 (2H, m), 7,2-6,9 (1H,s ancho), 7,14-7,09 (1H, m), 5,02 (2H, s), 2,67 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Datos Farmacológicos Ensayo de unión de ligando
Se compró [^{3}H]PGD_{2} de Perkin Elmer Life Sciences con una actividad específica de 100-210 Ci/mmol. Todos los demás compuestos químicos eran de pureza analítica.
Las células HEK que expresan rhCRTh2/G\alpha16 se mantuvieron rutinariamente en DMEM que contenía 10% de Suero Bovino Fetal (HyClone), 1 mg/ml de geneticina, L-glutamina 2 mM y 1% de aminoácidos no esenciales. Para la preparación de membranas, las células HEK transfectadas adherentes se cultivaron hasta la confluencia en fábricas de cultivo de tejido de dos capas (Fisher, número de catálogo TKT-170-070E). Se indujeron máximos niveles de expresión del receptor por adición de butirato de sodio 500 mM durante las últimas 18 horas de cultivo. Las células adherentes se lavaron una vez con disolución salina tamponada con fosfato (PBS, 50 ml por fábrica celular), y se separaron por adición de 50 ml por fábrica celular de tampón de homogeneización de membrana enfriado con hielo [HEPES 20 mM (pH 7,4), ditiotreitol 0,1 mM, EDTA 1 mM, fluoruro de fenil-metil-sulfonilo 0,1 mM y 100 \mug/ml de bacitracina]. Las células se sedimentaron por centrifugación a 220 x g durante 10 minutos a 4ºC, se resuspendieron en la mitad del volumen original de tampón de homogeneización de membrana nuevo, y se rompieron usando un homogeneizador Polytron durante dos series de 2 x 20 segundos, manteniendo el tubo en hielo todo el tiempo. Las células intactas se retiraron por centrifugación a 220 x g durante 10 minutos a 4ºC, y la fracción de membrana se sedimentó por centrifugación a 90000 x g durante 30 minutos a 4ºC. El sedimento final se resuspendió en 4 ml de tampón de homogeneización de membrana por fábrica celular usada, y se determinó el contenido de proteínas. Las membranas se conservaron a -80ºC en cantidades iguales adecuadas.
Todos los ensayos se llevaron a cabo en placas NBS de 96 pocillos, blancas, de fondo claro Corning (Fisher). Antes del ensayo, las membranas de células HEK que contenían CRTh2 se recubrieron sobre perlas SPA PVT WGA (Amersham). Para el revestimiento, las membranas se incubaron con las microesferas con típicamente 25 \mug de proteína de membrana por mg de microesferas a 4ºC, con agitación constante durante la noche. (Las concentraciones óptimas de recubrimiento se determinaron para cada lote de membranas). Las perlas se sedimentaron por centrifugación (800xg durante 7 minutos a 4ºC), se lavaron una vez con tampón de ensayo (HEPES 50 mM pH 7,4, que contiene cloruro de magnesio 5 mM) y finalmente se vuelven a poner en suspensión en tampón de ensayo a una concentración de perlas de 10 mg/ml.
Cada ensayo contenía 20 \mul de [^{3}H]PGD_{2} 6,25 nM, 20 \mul de gotas SPA saturadas con membrana tanto en el tampón de ensayo como 10 \mul de disolución de compuesto o 13,14-dihidro-15-cetoprostaglandina D_{2} (DK-PGD_{2}, para determinación de enlace no específico, Cayman chemical company). Los compuestos y la DK-PGD_{2} se disolvieron en DMSO y se diluyeron en el mismo disolvente hasta 100 veces la concentración final necesitada. Se añadió tampón de ensayo para proporcionar una concentración final de DMSO al 10% (los compuestos estaban ahora a 10 veces la concentración final necesaria), y ésta fue la disolución añadida a la placa de ensayo. La placa de ensayo se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas, y el recuento se llevó a cabo en un contador de centelleo líquido Wallac Microbeta (1 minuto por pocillo).
Los compuestos de fórmula (I) tienen un valor IC_{50} de menos que (<) 10 \muM. Específicamente, el ejemplo 2 tiene un pIC_{50} = 8,1, el ejemplo 6 tiene un pIC_{50} = 7 y el ejemplo 7 tiene un pIC_{50} = 6,6.

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste:
32
en la que:
\quad
n representa 1 ó 2;
\quad
R^{1} es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, nitro, SO_{2}R^{4}, OR^{4}, SR^{4}, SOR^{4}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, NR^{5}R^{6}, NR^{9}SO_{2}R^{4}, NR^{9}CO_{2}R^{4}, NR^{9}COR^{4}, arilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} o alquilo C_{1-6}, estando opcionalmente sustituidos los últimos cuatro grupos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, OR^{7} y NR^{8}R^{9}, NR^{8}R^{9}, S(O)_{x}R^{7} donde x es 0, 1 ó 2;
\quad
R^{2} es hidrógeno, halógeno, CN, SO_{2}R^{4} o CONR^{5}R^{6}, COR^{4} o alquilo C_{1-7}, estando el último grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, OR^{8} y NR^{5}R^{6}, S(O)_{x}R^{7} donde x es 0, 1 ó 2;
\quad
R^{3} es fenilo que se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, nitro, SO_{2}R^{4}, OH, OR^{4}, SR^{4}, SOR^{4}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, NR^{5}R^{6}, NR^{9}SO_{2}R^{4}, NR^{9}CO_{2}R^{4}, NR^{9}COR^{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, estando los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, OR^{7} y NR^{8}R^{9}, S(O)_{x}R^{7} donde x es 0, 1 ó 2;
\quad
R^{4} representa arilo, heteroarilo, o alquilo C_{1}-C_{6}, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, OR^{10} y NR^{11}R^{12}, S(O)_{x}R^{13} (donde x = 0, 1 ó 2), CONR^{14}R^{15}, NR^{14}COR^{15}, SO_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{14}SO_{2}R^{15}, CN, nitro;
\quad
R^{5} y R^{6} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo arilo, pudiendo los dos últimos estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, OR^{13} y NR^{14}R^{15}, CONR^{14}R^{15}, NR^{14}COR^{15}, SO_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{14}SO_{2}R^{15}, CN, nitro;
o
\quad
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados entre O, S(O)_{x} donde x es 0, 1 ó 2, NR^{16}, y el propio anillo estar opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{3};
\quad
R^{7} y R^{13} representan independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo arilo todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno;
\quad
R^{8} representa un átomo de hidrógeno, C(O)R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido por átomos de halógeno, o un grupo arilo que también pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor); un grupo arilo, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno;
\quad
cada uno de R^{9} R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{14}, R^{15}, representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo arilo (todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno); y
R^{16} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, C(O)Y-alquilo C_{1}-C_{4}, Y es O o NR^{7}.
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que n es 2.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 en el que R^{1} es halógeno, nitrilo, alquilo C_{1-6} o SO_{2}R^{4}, NO_{2}, NR^{9}COR^{4}, NR^{9}SO_{2}R^{4}, arilo, NR^{5}R^{6}.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el(los) sustituyente(s) R^{1} está/están en la posición 4 y/o 5.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R^{2} es alquilo C_{1-6}.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R^{3} es fenilo sustituido con halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o nitrilo.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido por cloro, metilo, etilo, ciano o metoxi.
8. Un compuesto según la reivindicación 4 en el que R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno.
9. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de:
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 6-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 7-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilsulfonil)-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-5-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético,
ácido 4-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(2-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(3-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-cianofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(2-metilfenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(2-etilfenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-nitro-1H-indol-1-acético;
ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilamino)-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-fenil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(3-clorofenil)sulfonil]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético,
ácido 5-fluoro-2-metil-3-[[4-(trifluorometil)-fenil]sulfonil]-1H-indol-1-acético, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para usar en terapia.
11. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió en las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por prostaglandina D2.
12. El uso según la reivindicación 11 en el que la enfermedad es asma o rinitis.
13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):
(a)
oxidación de un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en el que R^{17} es hidrógeno o alquilo y R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I) o son sus derivados protegidos, o
(b)
la reacción de un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I) o son sus derivados protegidos, con un compuesto de fórmula (IV):
(IV)R^{18}-O(CO)CH_{2}-L
\quad
donde R^{18} es un grupo alquilo y L es un grupo saliente en presencia de una base, y opcionalmente después de éste (a) o (b) en cualquier orden:
\bullet
\vtcortauna hidrolizar el grupo éster R^{17} o R^{18} en el ácido correspondiente
\bullet
\vtcortauna eliminar cualquier grupo protector
\bullet
\vtcortauna formar una sal farmacéuticamente aceptable.
\newpage
14. Un compuesto de fórmula (II)
35
en el que R^{17} es hidrógeno o alquilo y R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definieron para la fórmula (I) en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto según la reivindicación 14 en el que R^{1} es metilo, nitrilo, cloro, SO_{2}Me, SO_{2}Et, NHCOR^{4}, fenilo o NH(alquilo).
16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15 en el que R^{2} es alquilo C_{1-6}.
17. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 en el que R^{3} es fenilo sustituido con halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o nitrilo.
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