ES2236971T3

ES2236971T3 - Derivados del indol utiles, entre otras cosas, para el tratamiento de la osteoporosis.

Info

Publication number: ES2236971T3
Application number: ES98966951T
Authority: ES
Inventors: Stefania Gagliardi; Guy Marguerite Marie Gerard Nadler; Pietro Novella
Original assignee: NiKem Research SRL
Current assignee: NiKem Research SRL
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 1998-12-17
Publication date: 2005-07-16
Anticipated expiration: 2018-12-17
Also published as: ZA9811758B; WO1999033822A1; NO20003315D0; HUP0100785A3; NO20003315L; JP2003532616A; JP4627881B2; NO320272B1; SA99200109B1; BR9814403A; AU749319B2; IL136720A0; KR20010033528A; CN1208333C; DE69828998T2; HUP0100785A2; DE69828998D1; CA2315723A1; EP1042316B1; PL191633B1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Fórmula)** o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en el cual: - A representa el grupo fenil que puede ser sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados entre el C1-6alquilo, C1-6-alcoxi, tio-C1-6-alquilo, hidroxi, halógeno, trifluometilo, C1-6-alquilcarbonilo, ciano, nitro, o -NRuRv , en el cual Ru y Rv , representan independientemente hidrógeno, C1-6-alquilo o C1-6-alquilcarbonilo; (I) - Ra representa -CO-NRsRt en el cual Rt representa: hidrógeno, C1-6 alquilo; Rs representa: hidrógeno, C1-6 alquilo, 2-(di-C1-6-alquilamino)etil, 3-(di-C1-6-alquilamino)propil, 4-(di-C1-6-alquilamino)butil, arilo sustituido opcionalmente, heterociclil sustituido opcionalmente el grupo heterociclil-C1-6-alquilo sustituido opcionalmente en el cual el grupo heterociclil que forma parte del grupo heterociclil-C1-6-alquilo es un anillo heterocíclico sencillo que presenta de 5 a 8 átomos en el anillo, conteniendo dichos átomos en el anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N, sustituidos opcionalmente por un grupo arilo sustituido opcionalmente; o, Rs y Rt junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un grupo heterocíclico. - R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, hidroxi, amino, C1-6-alcoxi, ariloxi sustituido opcionalmente, C1-6alquilamino, di(C1-6)alquilamino, halo, trifluorometil, trifluorometoxi, nitro, C1-6-alquilo, carboxi, carb-C1-6alcoxi, carbamoil, C1-6-alquilcarbamoil, , o o R1 y R2 juntos representan metilendioxi, carbonildioxi o carbinildiamino; y - R3 representa hidrógeno, C1-6-alcanoil, C1-6-alquilo, amino-C1-6-alquilo, hidroxi-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, carb-C1-6-alcoxi-C1a6-alquilo, carbamoil o C1-6-alquilsulfonil y arilsulfonil; en el cual ¿aril¿ significa fenil o naftil; ¿heterociclil¿, excepto cuando se ha definido en la parte anterior, significa grupos heterocíclicos de anillos sencillos o fundidos saturados o insaturados, poseyendo cada anillo de 5 a 8 átomos en el anillo, conteniendodichos átomos en el anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; excepto cuando se ha definido en la parte anterior los sustituyentes para cualquiera de los grupos arilo y heterociclil son hasta cinco sustituyentes seleccionados entre el C1-6 alquilo, C1-6-alcoxi, tio-C1-6-alquilo, hidroxi, halógeno, trifluometilo, C1-6-alquilcarbonilo, ciano, nitro, o -NRuRv.

Description

Derivados del indol útiles, entre otras cosas, para el tratamiento de la osteoporosis.

Esta invención está relacionada con determinados compuestos nuevos, con un proceso para preparar dichos compuestos, con las composiciones farmacológicas que contienen dichos compuestos y con el uso de dichos compuestos y composiciones en medicina.

Se conoce que las enfermedades relacionadas con la pérdida de masa ósea están causadas por la actividad de los osteoclastos. También se conoce que determinados compuestos, generalmente relacionados con la bafilomicina, resultan útiles en el tratamiento de dichas enfermedades. Por ejemplo, la Solicitud de Patente Internacional de publicación número WO 91/06296 presenta determinados macrólidos de bafilomicina para el tratamiento de las osteopatías.

Sin embargo, los derivados de la bafilomicina no son selectivos para los osteoclastos en humanos. El uso de estos compuestos está por lo tanto asociado a una toxicidad inaceptable debido al bloqueo generalizado de otras v-ATPasas esenciales. En efecto, hasta la fecha no se conoce un tratamiento selectivo para los osteoclastos humanos.

La búsqueda de un tratamiento eficaz para las enfermedades asociadas con la pérdida de masa ósea en humanos se complica por el hecho de que la naturaleza del objetivo terapéutico de la inhibición selectiva de los osteoclastos resulta controvertida. Por lo tanto, Baron et al. (Solicitud de Patente Internacional de publicación número WO93/01280) indica que una ATPasa vacuolar (V-ATPasa) específica ha sido identificada en los osteoclastos como un objetivo terapéutico potencial. Sin embargo, el trabajo de Baron se llevó a cabo en pollos y Hall et al. [Bone and Mineral 27, 159-166 (1994)], en un estudio en mamíferos, concluye que a diferencia de la V-ATPasa de los osteoclastos de las aves, la V-ATPasa de los osteoclastos de los mamíferos es farmacológicamente similar a la V-ATPasa en otras células y, por lo tanto, resulta poco probable que sea un buen objetivo terapéutico.

El J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1996, p. 1927 - 1934 es un trabajo de síntesis química que describe la arilación de los haluros de la indolizina catalizada por el paladio.

El Stud. Biophys. 67, 1978, p. 135 - 136, que trata de estudios sobre la restricción del ADN, presenta el compuesto 2-[4-(aminocarbonil)fenil]1H-indol-6-carboxamida.

Nosotros hemos encontrado ahora un grupo de compuestos que son selectivos para los osteoclastos de los mamíferos, inhibiendo selectivamente su actividad de resorción ósea. Estos compuestos, por lo tanto, están considerados como particularmente útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asociadas a la pérdida de masa ósea, tales como la osteoporosis y enfermedades osteopénicas afines, la enfermedad de Paget, el hiperparatiroidismo y enfermedades afines. También se considera que dichos compuestos poseen actividad antitumoral, un actividad antivírica (por ejemplo contra el virus de Semliki Forest, la estomatitis vesicular, la enfermedad de Newcastle, los virus de la gripe A y B, los virus VIH), actividad antiulcerosa (por ejemplo los compuestos pueden resultar útiles en el tratamiento de gastritis crónicas y úlceras gastroduodenales inducidas por la Helicobacter pylori), actividad inmunosupresora, actividad hipolipidemiante, actividad antiateroesclerótica y que resulta útiles en el tratamiento del SIDA y de la enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto más, estos compuestos también se consideran útiles en la inhibición de la angiogénesis, es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos que se observa en diversos tipos de trastornos patológicos (enfermedades angiogénicas) tales como la artritis reumatoide, la retinopatía diabética, la psoriasis y los tumores sólidos.

En consecuencia, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

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o una sal de la misma, un solvato de la misma, en la cual:

- A representa el grupo fenil que puede ser sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados entre el C_{1-6}-alquilo, C_{1-6}-alcoxi, tio-C_{1-6}-alquilo, hidroxi, halógeno, trifluometilo, C1_{-6}-alquilcarbonilo, ciano, nitro, o -NR_{u}R_{v} en el cual R_{u} y R_{v} representan independientemente hidrógeno, C_{1-6}-alquilo o C_{1-6}-alquilcarbonilo;

- R_{a} representa -CO-NR_{s}R_{t} en el cual

R_{t} representa:

: hidrógeno,

: C_{1-6} alquilo;

R_{s} representa:

: hidrógeno,

: C_{1-6} alquilo,

: 2-(di-C_{1-6}-alquilamino)etil,

: 3-(di-C_{1-6}-alquilamino)propil,

: 4-(di-C_{1-6}-alquilamino)butil,

: arilo sustituido opcionalmente,

: heterociclil sustituido opcionalmente

el grupo heterociclil-C_{1-6}-alquilo sustituido opcionalmente en el cual el grupo heterociclil que forma parte del grupo heterociclil-C_{1-6}-alquilo es un anillo heterocíclico sencillo que presenta de 5 a 8 átomos en el anillo, conteniendo dichos átomos en el anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N, sustituidos opcionalmente por un grupo arilo sustituido opcionalmente;

o, R_{s} y R_{t} junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un grupo heterocíclico.

- R_{1} y R_{2} representan independientemente hidrógeno, hidroxi, amino, C_{1-6}-alcoxi, ariloxi sustituido opcionalmente, C_{1-6}-alquilamino, di(C_{1-6})alquilamino, halo, trifluometilo, trifluorometoxi, nitro, C_{1-6}-alquilo, carboxi, carb-C_{1-6}-alcoxi, carbamoil, C_{1-6}-alquilcarbamoil, o R_{1} y R_{2} juntos representan metilendioxi, carbonildioxi o carbonildiamino; y

- R_{3} representa hidrógeno, C_{1-6}-alcanoil, C_{1-6}-alquilo, amino-C_{1-6}-alquilo, hidroxi-C_{1-6}-alquilo, carboxi-C_{1-6}-alquilo, carb-C_{1-6}-alcoxi-C_{1-6}-alquilo, carbamoil o C_{1-6}-alquilsulfonil y arilsulfonil;

en el cual "aril" significa fenil o naftil;

"heterociclil", excepto cuando se ha definido en la parte anterior, significa grupos heterocíclicos de anillos sencillos o fundidos saturados o insaturados, poseyendo cada anillo de 5 a 8 átomos en el anillo, conteniendo dichos átomos en el anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; excepto cuando se ha definido en la parte anterior los sustituyentes para cualquiera de los grupos arilo y heterociclil son hasta cinco sustituyentes seleccionados entre el C_{1-6}alquilo, C_{1-6}-alcoxi, tio-C_{1-6}-alquilo, hidroxi, halógeno, trifluometilo, C_{1-6}-alquilcarbonilo, ciano, nitro, o -NR_{u}R_{v} en el cual R_{u} y R_{v} representan independientemente hidrógeno, C_{1-6}-alquilo o C_{1-6}-alquilcarbonilo;

con la condición de que el compuesto no sea 2-[4-(aminocarbonil)fenil]-1H-indol-6-carboxamida o 2-indol-2-il-N,N-dimetilbenzamida o 3(indol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida.

Como se corresponde, R_{1} y R_{2} representan independientemente un sustituyente halógeno, por ejemplo, cloro.

Las posiciones adecuadas de sustitución para R_{1} y R_{2} son las posiciones 4, 5, 6 ó 7, preferiblemente, la posición 5 o la 6.

En un aspecto preferido, R_{1} es cloro, especialmente 5-cloro, y R_{2} es cloro, especialmente 6-cloro.

Como se corresponde, R_{3} representa hidrógeno.

Cuando R_{s} o R_{t} representan los grupos C_{1-6}-alquilo, por ejemplo, los grupos alquilo C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4} y C_{5}, éstos representan preferiblemente los grupos etil, propil o butil.

Cuando R_{s} es heterociclil-C_{1-6}-alquilo sustituido opcionalmente, los significados preferidos son: los grupos (3-hidroxifenil)piperazin-1-il)propilo, heterociclilmetilo, heterocicliletilo o heterociclilpropilo.

Como se corresponde, R_{t} representa hidrógeno.

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En un aspecto preferido, R_{s} representa un grupo piperidinil sustituido opcionalmente especialmente un grupo 4-piperidinil.

Los sustituyentes del anillo piperidinil comprenden el alquilo, el cicloalquilo y el hidroxialquilo fundidos, el polihidroxialquilo.

Los sustituyentes preferidos para los grupos piperidinil son los grupos alquilo.

Cuando el grupo piperidinil está sustituido, resulta preferible que los sustituyentes se encuentren enlazados a uno o a ambos átomos de carbono alfa que al átomo de nitrógeno.

Un ejemplo de grupo piperidinil sustituido es un grupo 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il y el 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il.

Cuando R_{s} representa heterociclil-C_{1-6}-alquilo, los grupos heterociclil adecuados son grupos heterocíclicos de anillo simple saturados sustituidos opcionalmente presentando de 5 a 8 átomos en el anillo, preferiblemente 5 ó 6, cuyos átomos contienen 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; por ejemplo, un grupo piperazinil sustituido opcionalmente. Los sustituyentes opcionales adecuados para los grupos heterociclil son grupos arilo sustituidos opcionalmente, por ejemplo, los grupos hidroxifenil o clorofenil.

Hay una porción, a la que nos referimos aquí como porción (b), la cual forma parte de la fórmula (I) y que tiene la fórmula

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que se presenta a continuación:

En un aspecto preferido la porción (b) representa una porción de fórmula (c):

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en la cual R_{a} es tal como se ha definido en relación con la fórmula (I) y R_{4} representa hidrógeno, hidroxi, C_{1-6}-alcoxi, C_{1-6}-alquitio, halógeno o un grupo -NR_{u}R_{v} en el cual R_{u} y R_{v} representan independientemente hidrógeno, C_{1-6}-alquilo o C_{1-6}-alquilcarbonilo.

Como se corresponde, R_{4} se encuentra en posición meta en relación a R_{a}.

Como se corresponde, R_{4} representa hidrógeno o C_{1-6}-alcoxi, preferiblemente alcoxi.

Un ejemplo de R_{4} es hidrógeno. Un ejemplo de R_{4} es metoxi.

Ejemplos concretos de la fórmula (I) son aquéllos de los ejemplos número 2, 7 y 8.

Tal como se emplea aquí, el término "alquilo" comprende grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono, tales como los grupos metilo, etilo, n- e isoporpilo y n-, iso-, terc-butilo o pentilo, y también comprende dichos grupos alquilo cuando se encuentran formando parte de otros grupos como los grupos alcoxi o alcanoil.

Tal como se emplea aquí, el término "aril" significa fenil y naftil, especialmente fenil.

Como sustituyentes adecuados para cualquier grupo arilo se incluyen hasta 5 sustituyentes, de manera más adecuada hasta 3 sustituyentes, seleccionados entre C_{1-6}-alquilo, C_{1-6}-alcoxi, tio-C_{1-6}-alquilo, hidroxi, halógeno, trifluometilo, C_{1-6}-alquicarbonilo, ciano, nitro o un grupo -NR_{u}R_{v} en el cual R_{u} y R_{v} representan independientemente hidrógeno, C_{1-6}-alquilo o C_{1-6}-alquilcarbonilo.

Los grupos arilalquilo adecuados comprenden los grupos aril- C_{1-3}-alquilo tales como los grupos feniletil y bencil, especialmente bencil.

Preferiblemente, los grupos aralquilo sustituidos se encuentran sustituidos en la porción arilo.

Tal como se emplea aquí, el término "heterociclil" comprende los grupos heterocíclicos de anillos sencillos o fundidos saturados o insaturados, poseyendo cada anillo de 5 a 8 átomos en el anillo, preferiblemente 5,6 ó 7, cuyos átomos en el anillo comprenden 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N.

Los sustituyentes opcionales adecuados para cualquier grupo heterociclil comprenden aquéllos mencionados aquí mismo con respecto al grupo arilo.

Tal como se emplea aquí, el término "halógeno" o "halo" comprende el flúor, el cloro, el bromo y el yodo, como más adecuados el flúor y el cloro, preferiblemente el cloro.

Cuando aquí utilizamos el término "acil" incluimos el alquilcarbonilo.

Algunos de los átomos de carbono de los compuestos de fórmula (I) son átomos de carbono quirales y, por lo tanto, pueden producir estereoisómeros del compuesto de fórmula (I). La invención se extiende a todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I) incluyendo los enantiómeros y mezclas de los mismos, incluyendo los racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas pueden ser aisladas o separadas una de la otra mediante métodos convencionales o bien se puede obtener un isómero dado mediante síntesis esteroespecíficas o asimétricas convencionales.

Las sales adecuadas son sales farmacéuticamente aceptables.

Las sales farmacéuticamente aceptables comprenden sales de adición de ácidos y sales de grupos carboxi.

Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables comprenden sales con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, el ácido hidroclórico, el ácido hidrobrómico, el ácido ortofosfórico o el ácido sulfúrico, o con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, el ácido metanosulfónico, el ácido maleico, el ácido toluensulfónico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido láctico, el ácido cítrico, el ácido fumárico, el ácido málico, el ácido succínico, el ácido salicílico, el ácido maleico, el ácido glicerofosfórico o el ácido acetilsalicílico.

Las sales de grupos carboxi farmacéuticamente aceptables comprenden sales de metales tales como, por ejemplo, aluminio, sales de metales alcalinos tales como el sodio o el potasio y el litio, sales de metales alcalinotérreos tales como el calcio o el magnesio y el amonio o sales de amonio sustituido, por ejemplo, aquéllas con C_{1-6}-alquilaminas tales como la trietilamina, hidroxi-C_{1-6}-alquilaminas tales como la 2 hidroxietilamina, la bis-(2-hidroxietil)-amina o la tri-(2-hidroxietil)-amina, cicloalquilaminas tales como la diciclohexilamina, o con procaína, 1,4-dibencilpiperidina, N-bencil-b-fenilamina, deshidroabietilamina, N,N'-bisdeshidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina o bases de tipo piridina tal como la piridina, la colidina o la quinoleína.

Los solvatos adecuados de los compuestos de la fórmula (I) son solvatos aceptables farmacéuticamente, tal como los hidratos.

Las sales y/o los solvatos de los compuestos de la fórmula (I) que no resultan farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles como productos intermedios en la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables y/o los solvatos de compuestos de fórmula (I) o los propios compuestos de la fórmula (I), y como tal forman otro aspecto de la presente invención.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo o un solvato del mismo, puede prepararse mediante la amidación de un compuesto de fórmula (II):

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en la cual A es tal como se ha definido en relación con la fórmula (I), R_{1}, R_{2} y R_{3}, respectivamente representan R_{1}, R_{2} y R_{3}, tal como se ha definido en relación con la fórmula (I) o una forma protegida de los mismos; y, de allí en adelante, si resulta necesario, se lleva a cabo una o más de las siguientes reacciones:

(i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);

(ii) eliminar cualquier grupo protector;

(iii) preparar una sal o un solvato del compuesto así formado.

Los métodos adecuados de amidación comprenden el tratamiento del compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III):

(III)HNR_{s}R_{t}

en la cual R_{s} y R_{t} son tal como se define en relación con la fórmula (I); y, de allí en adelante, si se requiere, se elimina cualquier grupo protector del compuesto así formado.

La reacción entre los compuestos de fórmula (II) y (III) puede llevarse a cabo bajo las condiciones adecuadas de amidación convencionales, por ejemplo, en un disolvente aprótico tal como la dimetilformamida, a cualquier temperatura que permita un índice adecuado de formación del producto requerido, convenientemente a temperatura ambiente; preferiblemente la reacción de amidación se lleva a cabo en presencia de un reactivo de acoplamiento peptídico tal como el 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) y/o el clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC).

Se puede preparar un compuesto de fórmula (II) mediante la ciclación de un compuesto de fórmula (IV):

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en la cual A, R_{1} y R_{2} son tal como se han definido en relación con la fórmula (II) y R_{p} representa un grupo carboxilo protegido o un grupo convertible en un grupo carboxilo; y, de allí en adelante, si se requiere, se convierte el grupo R_{p} en un grupo carboxilo.

Como se corresponde, la reacción de ciclación se lleva a cabo bajo condiciones reductoras de ciclación, por ejemplo, empleando mezclas de ácido acético/hierro en polvo o un bisulfito de un metal alcalino, tal como el bisulfito de sodio, en cualquier disolvente tal como el tetrahidrofurano, el etanol, el metanol o agua, o mezclas de los mismos, a cualquier temperatura que permita un índice adecuado de formación del producto requerido, tal como una temperatura elevada, preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente.

Cuando R_{p} es un grupo protector, los grupos protectores adecuados comprenden los grupos alquilo inferior, por ejemplo los grupos metilo o etilo, los cuales se pueden extraer mediante métodos convencionales de hidrólisis, por ejemplo, mediante una hidrólisis básica empleando hidróxido de potasio etanólico.

Cuando R_{p} es un grupo convertible en un grupo carboxilo, los grupos adecuados comprenden los grupos ciano. Dichos grupos pueden convertirse en grupos carboxilo empleando métodos convencionales, por ejemplo, cuando R_{p} es un grupo ciano puede convertirse en un grupo carboxilo mediante hidrólisis empleando métodos convencionales, por ejemplo mediante una hidrólisis básica empleando una disolución hidróxido de potasio en etanol a reflujo. El valor preferido de R_{p} es el grupo ciano.

Un compuesto de fórmula (IV) se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula (V):

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en la cual R_{1} y R_{2} son tal como se han definido en relación con la fórmula (II) con un compuesto de fórmula (VI):

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en la cual A y R_{p} son tal como se han definido en relación con la fórmula (IV) y L representa un grupo o átomo saliente, tal como un átomo halógeno, por ejemplo un átomo de cloro.

La reacción entre los compuestos de fórmula (V) y (VI) puede llevarse a cabo en un disolvente de un hidrocarburo inerte, tal como el ciclohexano, a cualquier temperatura que permita un índice adecuado de formación del producto requerido, preferiblemente a una temperatura elevada, tal como la temperatura de reflujo del disolvente en presencia de una base, preferiblemente una amina terciaria tal como la trietilamina.

La reacción entre los compuestos de fórmulas (V) y (VI) prosigue mediante un intermediario que habitualmente no se aísla y proporciona el compuesto requerido de fórmula (IV) al calentar in situ. En un aspecto distinto, el intermediario se aísla de ese modo originando una preparación alternativa del compuesto de fórmula (IV) en el cual el compuesto de fórmula (VII):

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en la cual A, R_{1} y R_{2} son tal como se han definido en relación con la fórmula (II) y R_{p} es tal como se ha definido en relación con la fórmula (IV), se calienta para proporcionar el anteriormente definido compuesto de fórmula (IV).

La conversión del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto (IV) se desarrolla de la forma conveniente en una mezcla de disolvente polar, tal como dioxano y agua, habitualmente a la temperatura de reflujo de la mezcla del disolvente en condiciones análogas a las descritas en J. Het. Chem. 11, 219-221(1974).

Los compuestos de fórmula (V) son compuestos conocidos o se preparan empleando métodos análogos a los usados para preparar compuestos conocidos, tal como los publicados por Meervein et al. Ann. Chem. 641, 1 (1961) y Org. synth. Collective VII, 34-41.

Los compuestos de fórmula (III) son conocidos o se preparan empleando métodos análogos a los usados para preparar compuestos conocidos, tal como los descritos en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ª Edición (1985), Wiley Interscience.

Las conversiones adecuadas de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) comprende la conversión de un compuesto de fórmula (I) en el cual R_{3} es H en uno en que R_{3} es diferente de H, por ejemplo C_{1-6}-alquilo o carboxi-C_{1-6}-alquilo.

La conversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) puede llevarse a cabo usando los procedimientos convencionales adecuados; por ejemplo, la conversión anteriormente mencionada (i) (en la que R_{3} es H y se convierte en uno que es diferente de H) puede efectuarse mediante la reacción del compuesto de fórmula (I) con una base fuerte, por ejemplo, hidruro de sodio, en un disolvente tal como la dimetilformamida, y a continuación la alquilación con haluro de alquilo o sulfato de alquilo, o la acilación con haluro de acilo. Otra posibilidad es efectuar la conversión de R_{3} como H en un R_{3} diferente de H mediante la reacción del compuesto de fórmula (I) con una base sólida molida finamente, por ejemplo hidróxido potásico, en un disolvente como la acetona, y a continuación la alquilación con haluro de alquilo o la acilación con haluro de acilo.

Las aminas de fórmula general HNR_{s}R_{t} pueden prepararse empleando métodos conocidos en la especialidad para la preparación de aminas, por ejemplo, tal como se describe en Houben-Weil, Methoden der Organischen Chemie, Vol. XI/1 (1957) y Vol. E16d/2 (1992), Georg Thieme Verlag, Stuttgart.

Un compuesto de fórmula (I) o un solvato del mismo puede aislarse con los procesos anteriormente mencionados según los procedimientos químicos estándar.

La preparación de las sales y/o solvatos de los compuestos de fórmula (I) pueden realizarse empleando el procedimiento convencional adecuado.

Si hacen falta mezclas de isómeros de los compuestos de la invención pueden separarse en estereoisómeros y diastereoisómeros individuales por medios convencionales, por ejemplo, utilizando un ácido ópticamente activo como agente resolutivo. Los ácidos ópticamente activos adecuados que pueden ser utilizados como agentes resolutivos se describen en "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971, Allinger, N. L. y Eliel, W. L. Editores.

Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto de la invención puede obtenerse mediante síntesis estereoespecífica empleando materias primas puras de configuración conocida.

La configuración absoluta de los compuestos puede determinarse con métodos convencionales tales como las técnicas cristalográficas de rayos X.

La protección de cualquier grupo o átomo reactivo puede llevarse a cabo en la etapa apropiada de los procesos anteriormente mencionados. Los grupos protectores adecuados comprenden aquéllos empleados tradicionalmente en la especialidad para el grupo o átomo particular a proteger. Los grupos protectores pueden prepararse y quitarse empleando el procedimiento convencional adecuado, por ejemplo, los grupos OH, incluyendo los dioles, pueden protegerse como los derivados sililatados mediante el tratamiento con un agente sililante tal como el di-terc-butilsililbis(trifluometanosulfonato); el grupo sililo puede entonces eliminarse empleando procedimientos convencionales como el tratamiento con fluoruro de hidrógeno, preferiblemente en la forma de un complejo de piridina y opcionalmente en presencia de alúmina, o mediante el tratamiento con cloruro de acetilo en metanol. Alternativamente, pueden emplearse los grupos benciloxi para proteger los grupos fenólicos, el grupo benciloxi puede eliminarse empleando la hidrogenólisis catalítica utilizando catalizadores como el cloruro de paladio (II) o paladio al 10% en carbono.

Los grupos amino pueden protegerse empleando cualquier grupo protector convencional, por ejemplo ésteres terc-butílicos del ácido carbámico pueden formarse con el tratamiento del grupo amino con di-terc-butildicarbonato, regenerándose el grupo amino al hidrolizar el éster en condiciones acídicas, empleando por ejemplo cloruro de hidrógeno en etanol acuosos o ácido trifluoacético en dicloruro de metileno. El grupo amino se puede proteger como un derivado del bencilo, preparado a partir de la amina adecuada y un haluro de bencilo en condiciones básicas, eliminándose el grupo bencilo mediante hidrogenólisis catalítica, empleando por ejemplo un catalizador de paladio o carbono.

Los grupos NH indol y similares pueden protegerse empleando cualquier grupo convencional, por ejemplo bencenosulfonilo, metilsulfonilo, tosilo, formilo, acetilo (todos ellos pueden eliminarse mediante el tratamiento con reactivos alcalinos), bencilo (puede eliminarse tanto con sodio en amoníaco líquido como con AlC13 en tolueno), alilo (puede eliminarse mediante el tratamiento con cloruro de rodio (III) bajo condiciones acídicas), benciloxicarbonilo (puede eliminarse tanto mediante hidrogenación catalítica como con tratamiento alcalino), trifluoacetil (puede eliminarse tanto con un tratamiento alcalino como acídico), t-butilidimetilsililo (puede eliminarse con un tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio), 2-(trimetilsilil)etoximetil (SEM) (puede eliminarse con un tratamiento fluoruro de tetrabutilamonio en presencia de etilendiamina), los grupos metoximetilo (MOM) o metoxietilo (MEM) (se puede eliminar mediante un tratamiento acídico suave).

Los grupos carboxilo pueden protegerse como los ésteres de alquilos, por ejemplo los ésteres de metilo, cuyos ésteres pueden prepararse y eliminarse empleando procedimientos convencionales. Un método práctico para convertir el carbometoxi en carboxilo consiste en emplear hidróxido de litio acuoso.

Un grupo o átomo saliente es cualquier grupo o átomo que, bajo las condiciones de la reacción, se separará de la materia prima, por lo tanto, provocando la reacción en el punto específico. Los ejemplos adecuados de dichos grupos, excepto cuando se especifique lo contrario, son los átomos de halógenos, y los grupos mesiloxi, p-nitrobencensulfoniloxi y tosiloxi.

Las sales, ésteres, amidas y solvatos de los compuestos aquí mencionados pueden requerir que se produzcan mediante métodos convencionales en la especialidad. Por ejemplo, las sales de adición de ácidos pueden prepararse tratando el compuesto de fórmula (I) con el ácido adecuado.

Los ésteres de los ácidos carboxílicos pueden prepararse mediante procedimientos de esterificación convencionales. Por ejemplo, los ésteres de alquilos pueden prepararse tratando el ácido carboxílico requerido con el alcanol apropiado, generalmente bajo condiciones acídicas.

Las amidas pueden prepararse empleando procedimientos de amidación convencionales, por ejemplo, las amidas de fórmula CONR_{s}R_{t} pueden prepararse tratando el ácido carboxílico pertinente con una amina de fórmula HNR_{s}R_{t} en la cual R_{s} y R_{t} son tal como se ha definido anteriormente. Otra posibilidad, un éster de C_{1-6}-alquilo tal como un éster de metilo del ácido puede tratarse con una amina de fórmula como la definida anteriormente HNR_{s}R_{t} para producir la amida requerida, opcionalmente en presencia de trimetilaluminio siguiendo el procedimiento descrito en Tetrahedron Lett. 48, 4171-4173, (1977).

Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la invención están indicados por sus útiles propiedades terapéuticas.

En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso como sustancia terapéutica activa.

En particular, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la osteoporosis y enfermedades osteopénicas relacionadas.

Resulta de especial interés la osteoporosis asociada con los trastornos peri y post menopáusicos También se engloba el tratamiento y la profilaxis de la enfermedad de Paget, la hipercalcemia asociada a los neoplasmas óseos y a todos los tipos de enfermedades osteoporóticas tal como se clasifican a continuación según su etiología:

Osteoporosis primaria

Involucional

Tipo I o postmenopáusica

Tipo II o senil

Juvenil

Idiopática en adultos jóvenes

Osteoporosis secundaria

Alteración endocrina

Hipertiroidismo

Hipogonadismo

Agenesis ovárica o síndrome de Turner

Hiperadrenocorticalismo o síndrome de Cushing

Hiperparatiroidismo

Alteraciones en la médula ósea

Mieloma múltiple y trastornos asociados

Mastocitosis sistémica

Carcinoma diseminado

Enfermedad de Gaucher

Alteraciones en el tejido conjuntivo

Osteogénesis imperfecta

Homocistinuria

Síndrome de Ehlers-Danlos

Síndrome de Marfan

Síndrome de Menke

Causas diversas

Inmovilización o falta de peso

Atrofia de Sudeck

Neumopatía obstructiva crónica

Alcoholismo crónico

Administración crónica de heparina

Ingestión crónica de fármacos anticonvulsionantes

Además la invención engloba el tratamiento de tumores, especialmente aquéllos relacionados con el cáncer renal, el melanoma, el cáncer de colon, el cáncer de pulmón y la leucemia, afecciones víricas (por ejemplo aquellas afecciones víricas que implican el virus Semliki Forest, el virus de la estomatitis vesicular, el virus de la enfermedad de Newcastle, los virus de la gripe A i B, el virus VIH), úlceras (por ejemplo gastritis crónicas y úlceras gastroduodenales inducidas por la Helicobacter pylori), para su uso como agentes inmunosupresores en enfermedades autoinmunitarias y trasplantes, fármacos antilipidémicos para el tratamiento y/o la prevención de la hipercolesterolemia y las enfermedades ateroescleróticas y para ser útiles en el tratamiento del SIDA y de la enfermedad de Alzheimer. Estos compuestos también son considerados útiles en el tratamiento de las enfermedades anigogénicas, es decir, aquellos trastornos patológicos que dependen de la angiogénesis, tales como la artritis reumatoide, la retinopatía diabética, la psoriasis y los tumores sólidos.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, puede ser administrado per se o, preferiblemente, como una composición farmacéutica que también comprenda un transportador farmacéuticamente aceptable.

En consecuencia, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un transportador farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos activos o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, o un solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable se administran normalmente mediante una forma farmacéutica en dosis unitarias.

La cantidad efectiva para tratar los trastornos descritos en la parte precedente depende de diversos factores tales como la eficacia de los compuestos activos, la naturaleza en concreto de la sal farmacéuticamente aceptable o del solvato farmacéuticamente aceptable escogido, la naturaleza de los setenta trastornos a tratar y el peso del mamífero. Sin embargo, una dosis unitaria normalmente contendrá de 0,01 a 50 mg, por ejemplo hasta 25 mg, del compuesto de la invención. Las dosis unitarias se administrarán una o más veces por día, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 veces al día, habitualmente de 1 a 3 o de 2 a 4 veces por día de manera que la dosis diaria total se encuentra normalmente dentro del intervalo terapéutico, para un adulto de 70 kg de 0,01 a 250 mg, habitualmente de 1 a 100 mg, por ejemplo de 5 a 70 mg, que se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a 3,5 mg/kg/día, habitualmente de 0,01 a 1,5 mg/kg/día, por ejemplo de 0,05 a 0,7 mg/kg/día.

En dichos tratamientos el principio activo puede administrarse por cualquiera de las vías adecuadas, por ejemplo, por vía oral o parenteral, o mediante administración tópica. Para dicho uso, el compuesto se empleará en la forma de una composición farmacéutica en asociación con un transportador, deluente y o excipiente farmacéutico humano o veterinario, a pesar de que la forma exacta de la composición dependerá de la vía de administración.

Las composiciones se preparan como mezclas y se adaptan de la manera adecuada para su administración oral, parenteral o tópica, y ésta puede realizarse en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones orales líquidas, polvos, gránulos, tabletas, pastillas, polvos solubles, soluciones o suspensiones inyectables o infusibles, supositorios y dispositivos transdérmicos. Las composiciones preferidas son las administrables vía oral, en concreto las composiciones orales con forma definida ya que resultan más prácticas para su aplicación práctica.

Los comprimidos y cápsulas para administración oral se presentan habitualmente en una dosis unitaria y contienen excipientes convencionales tales como aglutinantes, sustancias de relleno, diluentes, sustancias para elaborar comprimidos, lubricantes, desintegrantes, colorantes, aromatizantes y agentes humectantes. Los comprimidos se pueden revestir mediante métodos bien conocidos en la especialidad.

Las sustancias de relleno adecuadas para ser utilizadas comprenden la celulosa, el manitol, la lactosa y otros agentes similares. Los desintegrantes adecuados comprenden el almidón, la polivinilpirrolidona y derivados del almidón tales como el glicolato de almidón sodio. Los lubricantes adecuados comprenden, por ejemplo, el estearato de magnesio. Los agentes humectantes farmacéuticamente aceptables comprenden el laurilsulfato sódico.

Estas composiciones orales sólidas pueden prepararse mediante medios convencionales de mezcladura, relleno elaboración de comprimidos o similares. Las operaciones de mezcladura repetidas pueden utilizarse para distribuir el agente activo en aquellas composiciones que empleen grandes cantidades de sustancias de relleno. Por supuesto, estos procedimientos son tradicionales en la técnica.

Las preparaciones líquidas orales pueden presentarse en la forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires todos ellos tanto de forma acuosa como oleosa, o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de ser empleado. Dichas preparaciones líquidas contienen aditivos tradicionales tales como agentes dispersantes, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carmelosa, gel de estearato de aluminio, o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden comprender los aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como los ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico, conservantes, por ejemplo, el p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y si así se desea, agentes aromatizantes o colorantes tradicionales.

Para la administración por vía parenteral, las formas fluidas de dosis unitaria se preparan conteniendo un compuesto de la presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, en función del vehículo y de la concentración, puede encontrarse tanto suspendido como disuelto. Las soluciones parenterales se preparan normalmente disolviendo el compuesto en un vehículo y en una sustancia de relleno esterilizando antes de introducirlas en un vial o ampolla adecuada y a continuación se procede su precinto. De una manera beneficiosa, los adyuvantes tales como la anestesia local, los conservantes y los estabilizadores de pH también se disuelven en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición se puede congelar después de introducirla en el vial y eliminar el agua en el vacío.

Las suspensiones parenterales se preparan básicamente de la misma manera con la excepción de que el compuesto se suspende en el vehículo en vez de disolverse y se esteriliza por exposición al óxido de etileno antes de suspenderla en el vehículo estéril. De una manera beneficiosa, un agente tensoactivo o humectante se incluye en la composición para facilitar la distribución uniforme del principio activo.

Para la administración tópica, la composición puede encontrarse en la forma de ungüento o de parche para la administración sistémica del principio activo y puede prepararse de una manera tradicional, por ejemplo, como se describe en libros de texto normales tales como "Dermatological Formulations" - B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) o Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books).

La presente invención también proporciona el empleo un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asociadas a una hiperactividad de los osteoclastos de los mamíferos, tal como el tratamiento y/o profilaxis de la osteoporosis y enfermedades osteoporóticas relacionadas.

La presente invención también proporciona el empleo un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores, especialmente aquellos relacionados con el cáncer renal, el melanoma, el cáncer de colon, el cáncer de pulmón y la leucemia, afecciones víricas (por ejemplo aquéllas que implican el virus Semliki Forest, el virus de la estomatitis vesicular, el virus de la enfermedad de Newcastle, los virus de la gripe A i B, el virus VIH), úlceras (por ejemplo gastritis crónicas y úlceras gastroduodenales inducidas por la Helicobacter pylori), enfermedades autoinmunitarias y trasplantes, el tratamiento y/o la prevención de la hipercolesterolemia y las enfermedades ateroescleróticas, el SIDA y la enfermedad de Alzheimer. Estos compuestos también son considerados útiles en el tratamiento de las enfermedades angiogénicas, tales como la artritis reumatoide, la retinopatía diabética, la psoriasis y los tumores sólidos.

Con estos compuestos de la invención no se esperan efectos toxicológicos indeseables cuando se administran de acuerdo con la invención. Tal como es habitual, las composiciones normalmente irán acompañadas por las indicaciones escritas o impresas para su uso en el tratamiento médico en cuestión.

Las siguientes descripciones, ejemplos y métodos farmacológicos ilustran la invención pero no la limitan de ninguna forma.

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Ejemplos y descripciones

Descripción 1

Trans-4,5-dicloro-2-nitro-\beta-dimetilaminoestireno

8

Una solución de 10,3 g (50 mmol) de 4,5-dicloro-2-nitrotolueno (Helv. Chim. Acta 1936, 19, 434-439) en una mezcla de 11,9 g (100 mmol) de N,N-dimetilformamida dimetilacetal en DMF (25 ml) se calentó a 100ºC durante 16 h. La mezcla de la reacción oscura se concentró al vacío, se diluyó el residuo con cloruro de metileno y se lavó dos veces con agua. La solución orgánica se secó con MgSO_{4}, se concentró al vacío produciendo 12,6 g (48 mmol, un rendimiento del 96,5%), del compuesto principal en forma de cristales brutos de color rojo oscuro.

Descripción 2

Metil-4-[2-[(4,5-dicloro-2-nitro)fenil]-1-oxo-etil]benzoato

8

Se añadió como una fracción de cloruro tereftálico de metilo (2,8 g, 14 mmol) a una solución agitada de trans-4,5-dicloro-2-nitro-\beta-dimetilaminoestireno (3,65 g, 14 mmol) y trietilamina (1,4 g, 14 mmol) en ciclohexano (20 ml). La mezcla resultante se agitó y calentó durante 16 h. a la temperatura de reflujo. Se añadió una cantidad de agua suficiente para disolver las sales formadas y se separó la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se mezclaron, se lavaron con agua y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de dioxano (30 ml) y agua (20 ml) y la solución resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 14 h. y se concentró. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó con MgSO_{4}, se concentró al vacío. Se purificó el compuesto bruto con una cromatografía en columna (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}) produciendo 2,7 g del compuesto principal (7,3 mmol, un rendimiento del 52%).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta = 8,32 (s, 1H); 8,18 (d, 2H); 8,06 (d, 2H); 7,48 (s, 1H); 4.72 (s, 2H); 3.97 (s. 3H).

10

Descripción 3

Metil-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)benzoato

Se añadió como una fracción de hidrosulfito sódico (2,9 g, 7,9 mmol) a una solución de metil-4-[2-[(4,5-dicloro-2-nitro)fenil]-1-oxo-etil]benzoato (2,7 g, 7,3 mmol) en una mezcla de THF (20 ml), etanol (20 ml) y agua (15 ml). La mezcla calentó durante 15 minutos a la temperatura de reflujo y se continuó agitando durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadió más hidrosulfito sódico y, después de 5 minutos, calentando la mezcla a temperatura ambiente durante otros 15 minutos y se evaporó al vacío para eliminar los disolventes orgánicos. El sólido que se separó fue filtrado, lavado con agua y secado para producir 0,9 g del compuesto deseado (2,8 mmol, un rendimiento del 38%).

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta = 12,05 (s, 1H); 8,03 (m, 4H); 7,84 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,09 (s, 1H); 3,88 (s, 3H).

Descripción 4

Ácido 4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)benzoico

11

Se hizo refluir durante 3 horas una solución de metil-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)benzoato (0,86 g, 2,7 mmol) y KOH (0,36 g, 6,4 mmol) en una mezcla de EtOH (15 ml) y agua (15 ml). Después de la concentración del etanol, la solución se acidificó y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con MgSO_{4}, se concentró al vacío para producir 0,58 g (1,8 mmol, un rendimiento del 70%) del ácido empleado sin una nueva purificación.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta = 12,03 (s, 1H); 8,02 (m, 4H); 7,83 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,07 (s, 1H).

Descripción 5

Ácido 2-metoxi-1,4-bencenodicarboxílico monoetiléster y ácido 3-metoxi-1,4-bencenodicarboxílico monoetiléster (respectivamente A y B)

12

Se hizo refluir durante 16 horas una solución de dimetil-2-metoxi-1,4-bencenodicarboxilato (5,8 g, 26 mmol), KOH (1,7g, 26 mmol) en EtOH (120 ml). Se concentró el disolvente, se disolvió en agua el residuo y la fase acuosa se lavó dos veces con AcOEt. La solución acuosa se acidificó con HCl y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía a media presión (flash chromatography) (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}-MeOH: 9-1) para producir una mezcla 50/50 de ácido 2-metoxi-1,4-bencenodicarboxílico monoetiléster y de ácido 3-metoxi-1,4-bencenodicarboxílico monoetiléster (3,5 g, 17,5 mmol, un rendimiento del 67%).

Descripción 6

Cloruro de ácido Etil-2-metoxi-1,4-bencenodicarboxílico y cloruro de ácido Etil-3-metoxi-1,4-bencenodicarboxílico (respectivamente A y B)

13

La mezcla de ácido 2-metoxi-1,4-bencenodicarboxílico monoetiléster y 3-metoxi-1,4-bencenodicarboxílico monoetiléster (3,5 g, 17,5 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (20 ml) conteniendo una gota de DMF. Se añadió cloruro de oxalilo (2,7 g, 21 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 2 h. El disolvente y el exceso de reactivo se concentraron bajo presión reducida. Se añadió ciclohexano al residuo y entonces se concentró para eliminar las últimas trazas de reactivo. La mezcla se empleó en el siguiente paso sin ninguna otra purificación.

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Descripción 7

Etil-3-metoxi-4-[2-[(4,5-dicloro-2-nitro)fenil]-1-oxo-etil]-benzoato y etil-2-metoxi-4-[2-[(4,5-dicloro-2-nitro)fenil]-1-oxo-etil]-benzoato (respectivamente A y B)

14

Se añadió la mezcla bruta de los cloruros de ácidos obtenidos anteriormente, a temperatura ambiente, a una solución agitada de trans-4,5-dicloro-2-nitro-\beta-dimetilaminoestireno (4,3 g, 16 mmol) y trietilamina (2,3 ml, 16 mmol) en ciclohexano (35 ml). La mezcla calentó durante 16 h. a la temperatura de reflujo y entonces se concentró el disolvente. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó con MgSO_{4} y se concentró al vacío.

El residuo se disolvió en dioxano (40 ml) y se añadió agua (24 ml). Se hizo refluir la mezcla durante 24 h. Se concentró el dioxano, se añadió cloruro de metileno y se lavó la fase orgánica con agua, se secó con MgSO_{4} y se concentró al vacío. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía a media presión (flash chromatography) (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}) produciendo 3,6 g de la mezcla principal (8,7 mmol, un rendimiento del 53%).

Descripción 8

Etil-2-metoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzoato y til-3-metoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzoato (respectivamente A y B)

15

La mezcla de etil-3-metoxi-4-[2-[(4,5-dicloro-2-nitro)fenil]-1-oxo-etil]-benzoato y etil-2-metoxi-4-[2-[(4,5-dicloro-2-nitro)fenil]-1-oxo-etil]-benzoato (3,6 g, 8,7 mmol) se trató con ácido acético (50 ml) y hierro en polvo (1,5 g, 26 mmol) y se hizo refluir durante 4 h. El ácido acético se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó dos veces en HCl y entonces con agua. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró al vacío.

El residuo se purificó mediante cromatografía a media presión (flash chromatography) (150 g SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}) produciendo 1,3 g (3,5 mmol, un rendimiento del 40%) de etil-2-metoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzoato (A) y 1 g (2,7 mmol, un rendimiento del 31%) de etil-3-metoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzoato (B).

A ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta = 8,96 (ancho s, 1H); 7,86 (d 1H); 7,69 (s, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,1 6 (s, 1H); 6,79 (d, 1H); 4,40 (q, 2H); 3,81 (s, 3H); 1,41 (t, 3H).

B ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta = 9,77 (ancho s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,73 (m, 3H); 7,53 (s, 1H); 6,91 (d, 1H); 4,41 (q, 2H); 4,10 (s, 3 H); 1,43 (t, 3H).

Descripción 9

Ácido 3-metoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzoico

16

El etil-2-metoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzoato (1 g, 2.7 mmol) se añadió a una solución de KOH (0,4 g, 7 mmol) en EtOH (50 ml) y se hizo refluir la mezcla durante 4 h. El disolvente se concentró y el residuo se disolvió en agua. Se acidificó la solución acuosa con HCl y entonces se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con MgSO_{4} y se concentró al vacío produciendo 0,89 g (2,6 mmol, un rendimiento del 99%) del compuesto principal.

^{1}H NMR (DMSO_{6}) \delta = 11,60 (ancho s, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,66 (m, 3H); 7,10 (s, 1H); 4,02 (s, 3H).

Descripción 10

Cloruro de 2-metoxi-4-cianobezoilo

17

El ácido 2-metoxi-4-cianobezoico (Tetrahedron Letters, 1986, 27(49), 5997-6000) (1 g, 5,6 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Si introdujo rápidamente en la solución cloruro de oxalilo (1,5 ml, 8,2 mmol) y se añadió una gota de DMF. Se produjo una enérgica reacción con un desprendimiento abundante de los productos gaseosos. Se agitó la solución durante 1h. y entonces se la dejó reposar durante la noche. Se eliminó el disolvente empleando un rotoeva-
porador dejando 1,1 g de un sólido blanco (5,6 mmol, un rendimiento del 99%) que se utilizó sin más purificación.

Descripción 11

Metoxi-4-[2-[(4,5-dicloro-2-nitro)fenil]-1-oxo-etil]-benzonitrilo

18

Se añadió como una fracción el cloruro de 2-metoxi-4-cianobezoilo (1,1 g, 5,6 mmol) a una solución agitada de trans-4,5-dicloro-2-nitro-\beta-dimetilaminoestireno (1,47 g, 5,6 mmol) y trietilamina (1,5 ml, 10 mmol) en ciclohexano (20 ml). Se hizo refluir la solución durante 16 h. Se enfrió la reacción y se eliminaron todos los productos volátiles empleando un rotoevaporador. Se obtuvo un residuo oscuro que entonces se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó una vez con una solución de Na_{2}CO_{3} al 10% (20 ml). La capa orgánica se secó entonces con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente empleando un rotoevaporador. Se obtuvo un polvo de un color entre marrón oscuro y negro (2,42 g) que se disolvió en tan poco acetato de etilo como fue posible y se añadió hexano a esta solución para precipitar un polvo de color marrón claro (1,72 g, mp = 167-170ºC) que se empleó sin más purificación en la siguiente etapa.

Este intermediario bruto (1,2 g) se disolvió en 1,4-dioxano (20 ml) y se añadió agua (10 ml). Se hizo refluir la solución durante 48 h, se filtró mientras todavía se encontraba caliente y entonces se puso a enfriar en un baño de agua helada. Se recogieron unos cristales de un color que iba del amarillo al marrón en un embudo de Buchner obteniendo 0,60 g (1,6 mmol, un rendimiento del 30%) del compuesto principal. mp = 171-174ºC.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta = 8,27 (s, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,49 (s, 1H): 7,35 (dd, 1H); 7,28 (d, 1H); 4,61 (s, 2H); 4,00 (s, 3H).

Descripción 12

3-Metoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzonitrilo

19

Se disolvió metoxi-4-[2-[(4,5-dicloro-2-nitro)fenil]-1-oxo-etil]-benzonitrilo (0,4 g, 1,0 mmol) en EtOH (10 ml) y AcOH (10 ml). Se sometió la solución a un reflujo suave y se añadió hierro en polvo (0,5 g, 9 mmol) en pequeñas porciones durante un período de una hora. Entonces se hizo refluir la solución durante 12 horas después de las cuales se eliminaron los disolventes empleando un rotoevaporador. Se extrajo el residuo varias veces con THF. Después de la extracción del disolvente, se obtuvo 3-metoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzonitrilo (0,35 g, 1,0 mmol, un rendimiento del 100%) el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación posterior, mp = 241 -244ºC.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta = 11,60 (s br, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,14 (s, 1H); 4,00 (s, 3H).

Descripción 13

Ácido 3-Metoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzoico

20

Se suspendió el 3-Metoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzonitrilo en NaOH al 30% (20 ml) y EtOH al 95% (20 ml). Se hizo refluir la mezcla durante 12 h. y entonces se puso a enfriar en un baño de agua helada. La suspensión se concentro hasta cerca de la mitad del volumen empleando un rotoevaporador y a continuación se filtró en un embudo de Buchner obteniendo un polvo de color amarillento. Éste se agitó durante 2 h. en HCl al 10%. Entonces se filtró la solución para producir 0,256 g (0,76 mmol, un rendimiento del 69%) del compuesto principal bruto que fue purificado por cromatografía para producir 150 mg del compuesto principal puro, mp > 270ºC.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta = 11,60 (ancho s, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,66 (m, 3H); 7,10 (s, 1H): 4,02 (s, 3H).

Descripción 14

Ácido 2-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzoico

21

Partiendo del trans-4,5-dicloro-2-nitro-\beta-dime-tilaminoestireno y del cloruro de 2-(metoxicarbonil)benzoilo y siguiendo sucesivamente los procedimientos de las Descripciones 2, 3 y 4 se produjo el compuesto principal como un sólido de color marrón claro que se empleó sin purificación posterior en la siguiente etapa.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta = 11,71 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,65-7,52 (m, 4H); 6,54 (s, 1H) ppm.

Descripción 15

Ácido 3-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzoico

22

Partiendo del trans-4,5-dicloro-2-nitro-\beta-dimetilaminoestireno y del cloruro de 3-(metoxicarbonil)benzoilo y siguiendo sucesivamente los procedimientos de las Descripciones 2, 3 y 4 se produjo el compuesto principal como un sólido de color beige que se empleó sin purificación posterior en la siguiente etapa.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta = 12,06 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 8,12 (d, 1H), 7,93 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,66-7,58 (m, 2H); 7,02 (s, 1H) ppm.

Ejemplo 1 4-(5,6-Dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-il)-benzamida

23

Se agitó durante 16 h. a temperatura ambiente una mezcla de ácido 4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzoico (0,25 g, 0,82 mmol), WSC (0,156 g, 0,82 mmol), HOAT (0,11 g, 0,82 mmol), 4-amino-1,2,2,6.6-pentametilpiperidina (0,209 g, 1,2 mmol), DlEA (0,212 g, 1,2 mmol) en DMF (3 ml). Entonces se vertió la mezcla en agua, a la cual se confirió un pH básico con NaOH N y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua, se secó con MgSO_{4}, se concentró al vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH; 9/1/0,1), produciendo 0,35 g (0,76 mmol, un rendimiento del 93%) del compuesto principal como cristales blancos mp = 325ºC.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta = 11,98 (s, 1H); 8,26 (d, 1H); 7,95 (m, 4H); 7,82 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 4,1 9 (m, 1H); 20 2,19 (s, 3H); 1,71 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 1,10 (s, 6H); 1,05 (s, 6H).

Ejemplo 2 4-(5,6-Dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-benzamida

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Se agitó durante 18 h. a una temperatura de 50ºC una mezcla de ácido 3-metoxi-4-(5,6-dicloro-1H -indol-2-il)-benzoico (0,15 g, 0,45 mmol), WSC (0,094 g, 0,5 mmol), HOAT (0,067 g, 0,5 mmol), 4-amino-1,2,2,6,6-pentametilpiperidina (0,15 g, 0,9 mmol) en DMF (2 ml). Entonces se vertió la mezcla en volumen grande de agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con MgSO_{4}, se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía a media presión (flash chromatography) (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH; 91,5-7,5-1). A continuación se cristalizó en éter de diisopropil para producir 0,13 g (0,26 mmol un rendimiento del 59%) del compuesto principal, mp = 260ºC.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta = 11,58 (s, 1H); 8,26 (d, 1H): 7,88 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,67 (s, 1H): 7,57 (m, 2H); 7,07 (s, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,02 (s, 3H): 2,20 (s, 3H): 1,73 (m, 2H): 1,46 (m, 2H); 1,11 (s, 6H); 1,06 (s, 6H).

Ejemplo 3 4-(5,6-Dicloro-1H-indol-2-il)-2-metoxi-N-(1,2,2,6,6-pentaetilpiperidin-4-il)-benzamida

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Este compuesto se obtuvo mediante el mismo procedimiento partiendo del correspondiente ácido 2-metoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzoico.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta = 11,98 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,56 (m, 3H); 7,08 (s, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,00 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 1,75 (m, 2H); 1,38 (m, 2H); 1,10 (s, 6H); 1,05 (s, 6H).

Ejemplo 4 2-(5,6-Dicloro-1H-indol-2-il)-N-(3-dimetilaminopropil)-benzamida

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Se calentó a 50ºC durante 16 h. una mezcla de ácido 2-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzoico bruto (0,19 g, 0,62 mmol), WSC (0,13 g, 0,68 mmol), HOAT (0,093 g, 0,68 mmol), dimetilamino propilamina (0,3 g, 1,3 mmol) en DMF (2 ml). Entonces se vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó con MgSO_{4}, se concentró al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH; 9/1/0,1), produciendo el compuesto principal en forma de un aceite, el cual cristalizó por trituración en éter de diisopropil obteniéndose, después de la filtración, 0,072 g (0,18 mmol un rendimiento del 30%) del compuesto principal en forma de cristales blancos mp = 169ºC.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta = 11,63 (s, 1H): 8,32 (t, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,59-7,35 (m, 3H): 6,62 (s, 1H); 3,18 (m, 2H); 2,08 (t, 2H): 2,00 (s, 6H); 1,49 (m, 2H).

Ejemplo 5 3-(5,6-Dicloro-1H-indol-2-il)-N-(3-dimetilamino-propil)benzamida

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El compuesto principal se obtuvo en forma de sólido blanco (mp = 204ºC) a partir del ácido 3-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzoico y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta = 12,00 (S, 1H); 8,63 (t, 1H); 8,31 (s, 1H); 7,99 (d, 1); 7,83 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,57 (t, 1H); 7,00 (s, 1H); 3,28 (t, 2H); 2,27 (t, 2H); 2,14 (s, 6H); 1,68 (m, 2H).

Los siguientes compuesto se prepararon según el procedimiento del Ejemplo 1.

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\newpage

Bioanálisis

Antecedentes. Se sabe que, al unirse al hueso, una H^{+}-adenosina trifosfatasa (ATPasa) electrogénica se polariza en la superficie de contacto entre el osteoclasto y el hueso. La bomba transporta grandes cantidades de protones al microentorno de reabsorción para efectuar la movilización del mineral óseo y crear el pH ácido requerido por las colagenasas para degradar la matriz ósea.

La naturaleza vacuolar de la bomba de protones de los osteoclastos fue identificada originalmente por Blair [H. C. Blair et al., Science, 245, 855 (1989)] y confirmada posteriormente por Bekker [P. J. Bekker et al., J. Bone Min. Res., 5, 569 (1990)] y Väänänen [H. K. Väänänen et al., J. Cell. Biol., 111, 1305 (1990)]. Los indicios se basaron en preparaciones de fragmentos de membrana rugosa de osteoclastos de ave (obtenidos a partir de la médula ósea de gallinas ponedoras sometidas a una dieta sin calcio). Las vesículas membranosas resultantes se acidulan como respuesta a la presencia de ATP, la cantidad del cual se calcula fácilmente midiendo la coloración fluorescente con el enfriamiento de naranja de acridina, una base débil que se acumula en compartimentos acídicos.

Las características bioquímicas indicaban que la bomba de protones de los osteoclastos pertenecían a las ATPasas vacuolares ya que el transporte de protones estaba inhibido por la N-etilmaleimida (NEM), un reactivo sulfhidrilo, y por la bafilomicina A_{1}, un inhibidor selectivo de las H^{+}-ATPasas [J. E. Bowman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 7972 (1988)], mientras que no se vio inhibido por la ouabaína, un inhibidor de las Na^{+}/K^{+}-ATPasas; el ortovanadato de sodio, un inhibidor de las P-ATPasas, o por el omeprazol o el SCH 28080, ambos inhibidores de la H^{+}/K^{+}-ATPasa gástrica [J. P. Mattsson et al., Acta Physiol. Scand., 146, 253 (1992)].

Se sabe que los inhibidores específicos de las ATPasas vacuolares, como la bafilomicina A_{1}, son capaces de inhibir la reabsorción ósea en los cultivos de osteoclastos [K. Sundquist et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 168,309-313 (1990)].

Inhibición del transporte de protones y de la actividad de la v-ATPasa en las vesículas de membrana Preparación de microsomas de hueso bruto obtenidos a partir de gallinas ponedoras sometidas a una dieta sin calcio

Las vesículas se prepararon a partir de la médula ósea obtenida de tibias y fémures de gallinas ponedoras sometidas a una dieta sin calcio durante al menos 15 días. Durante poco tiempo, los fragmentos óseos se rasparon con la hoja de un bisturí del 24, se suspendieron en 40 ml de medio de aislamiento (0,2 M de scarosa, 50 mM de KCl, 10 mM de Hepes, 1 mM de EGTA, 2 mM de ditioteitrol, pH 7,4) y se filtró a través de una malla de nailon de 100 \mum de tamaño de poro. Todo el procedimiento se llevó a cabo a una temperatura de 4ºC. Después de homogeneizar en un aparato de Potter (20 pases) en 40 ml de medio de aislamiento a una centrifugación inicial de (6500 x g_{máx} x 20 min) que se realizó para eliminar las mitocondrias y los lisosomas. Se centrifugó el sobrenadante a 100.000 x g_{máx} x 1 h. y se recogió el sedimento en 1 ml de medio de aislamiento, se dividió en alícuotas de 200 \mum, se congeló inmediatamente en nitrógeno líquido y se almacenó a -80ºC. Se determinó el contenido en proteínas empleando un equipo colorimétrico de Biorad según Bradford [M. Bradford, Anal. Biochem., 72, 248 (1976)]. Para la prueba de transporte de protones se emplearon membranas de 5 - 10 \mul.

Purificación de las membranas de los osteoclastos. 1 ml de las vesículas de microsomas brutos preparados anteriormente se aplicaron (alrededor de 0,2 ml por tubo) en la parte superior de un gradiente escalonado de sacarosa que consistía en 3,5 ml de sacarosa al 15%, al 30% y al 45% (w/w) en un medio de aislamiento y se centrifugó a 280.000 g_{máx} durante 2 h (rotor Ti SW 41). Después de la centrifugación, se recogió el 30 - 45% de los interfaces de sacarosa, diluidos aproximadamente en un factor de 20 en un medio de aislamiento y sedimentados a 100000 g_{máx} durante una hora (rotor SW 28). Entonces se resuspendió el sedimento en 1 ml de medio de aislamiento, se repartió proporcionalmente y se congeló en N_{2} líquido para después almacenarlo a -80ºC hasta que fue utilizado.

Las membranas de riñón humano se obtuvieron a partir de la corteza de un riñón humano, inmediatamente congelado después de la intervención quirúrgica, según el método presentado en las publicaciones sobre riñón bovino (S. Gluck, J. Biol. Chem., 265, 21957 (1990)).

Preparación de las vesículas microsomales de osteoclastos humanos. Las células gigantes osteoclastoides aisladas a partir de un osteoclastoma se homogeneizaron con un homogeneizador de teflón y de vidrio (1000 rpm x 20 pases), y el material se centrifugó a 6000 x g_{máx} durante 20 minutos. Entonces se hizo girar el sedimento resultante a 100000 x g_{máx} durante 60 minutos para hacer sedimentar la fracción microsomal. Se resuspendió el sedimento en 1 ml de medio de aislamiento a pH 7,4, se congeló por inmersión en nitrógeno y se almacenó a -80ºC hasta que fue utilizado.

El transporte de protones en las vesículas de membrana se calculó de forma semi-cuantitativa midiendo la pendiente inicial de la coloración fluorescente con el enfriamiento de naranja de acridina (excitación 490 nm; emisión 530 nm) después de la adición de 5 - 20 \mul de vesículas de membrana en 1 ml de estabilizador de pH que contenía 0,2 M de sacarosa, 50 mM de KCl, 10 mM de Hepes a pH 7,4, 1 mM de ATP.Na2, 1 mM de CDTA, 5 \muM valinomicina and 4 pM de naranja de acridina. La reacción empezó con la adición de 5 mM de MgSO_{4}. Los resultados se expresaron como el porcentaje de la media de los dos controles.

La inhibición de la actividad de la ATPasa sensible a la bafilomicina se calculó en las vesículas de membrana purificadas midiendo la liberación de fosfato inorgánico (Pi) durante 30 minutos de incubación a 37ºC en una placa de 96 pocillos tanto en presencia como en ausencia de la bafilomicina A1. El medio de reacción contenía 1 mM de ATP, 10 mM de HEPES-Tris a pH 8, 50 mM de KCl, 5 \muM de valinomicina, 5 \muM de nigericina, 1 mM de CDTA-Tris, 100 \muM de molibdato amónico, 0,2 M de sacarosa y membranas (20 \mug proteína/ml). La reacción se inició con MgSO_{4} (pipeta de 8 brazos) y se detuvo, después de 30 minutos, con la adición de cuatro volúmenes de reactivo verde de malaquita (pipeta de 96 brazos) preparada según Chan [Anal. Biochem. 157,375 (1986)]. Se midió la absorbancia a 650 nm después de 2 minutos empleando un lector de microplacas. Los resultados se expresan en nmol (Pi) x mg proteína^{-1} x min^{-1} y, para cada experimento representa el promedio \pm error estándar de la media de los triplicados.

Datos farmacológicos

Los compuestos descritos en la presente invención son capaces de inhibir la ATPasa sensible a la bafilomicina de osteoclastos de pollo en un intervalo desde 50 nM hasta 2 \muM y de osteoclastos humanos en un intervalo desde 30 nM hasta 5 \muM. Un ejemplos de dichos resultados se presenta a continuación:

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Inhibición de la ATPasa sensible a la bafilomicina en osteoclastos humanos y membranas de riñón humano

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Claims

1. Un compuesto de fórmula (I):

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o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en el cual:

- R_{a} representa -CO-NR_{s}R_{t} en el cual

R_{t} representa:

: hidrógeno,

: C_{1-6} alquilo;

R_{s} representa:

: hidrógeno,

: C_{1-6} alquilo,

: 2-(di-C_{1-6}-alquilamino)etil,

: 3-(di-C_{1-6}-alquilamino)propil,

: 4-(di-C_{1-6}-alquilamino)butil,

: arilo sustituido opcionalmente,

: heterociclil sustituido opcionalmente

el grupo heterociclil-C_{1-6}-alquilo sustituido opcionalmente en el cual el grupo heterociclil que forma parte del grupo heterociclil-C_{1-6}-alquilo es un anillo heterocíclico sencillo que presenta de 5 a 8 átomos en el anillo, conteniendo dichos átomos en el anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N, sustituidos opcionalmente por un grupo arilo sustituido opcionalmente; o, R_{s} y R_{t} junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un grupo heterocíclico.

- R_{1} y R_{2} representan independientemente hidrógeno, hidroxi, amino, C_{1-6}-alcoxi, ariloxi sustituido opcionalmente, C_{1-6}-alquilamino, di(C_{1-6})alquilamino, halo, trifluorometil, trifluorometoxi, nitro, C_{1-6}-alquilo, carboxi, carb-C_{1-6}-alcoxi, carbamoil, C_{1-6}-alquilcarbamoil, o R_{1} y R_{2} juntos representan metilendioxi, carbonildioxi o carbinildiamino; y

en el cual "aril" significa fenil o naftil;

"heterociclil", excepto cuando se ha definido en la parte anterior, significa grupos heterocíclicos de anillos sencillos o fundidos saturados o insaturados, poseyendo cada anillo de 5 a 8 átomos en el anillo, conteniendo dichos átomos en el anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; excepto cuando se ha definido en la parte anterior los sustituyentes para cualquiera de los grupos arilo y heterociclil son hasta cinco sustituyentes seleccionados entre el C_{1-6} alquilo, C_{1-6}-alcoxi, tio-C_{1-6}-alquilo, hidroxi, halógeno, trifluometilo, C_{1-6}-alquilcarbonilo, ciano, nitro, o -NR_{u}R_{v} en el cual R_{u} y R_{v} representan independientemente hidrógeno, C_{1-6}-alquilo o C_{1-6}-alquilcarbonilo;

2. Un compuesto según la reivindicación 1,

en el cual R_{1} y R_{2} representan independientemente un halógeno.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual R_{1} es cloro y R_{2} es 6-cloro.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, en el cual R_{3} representa hidrógeno.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, en el cual R_{s} y R_{t} representan independientemente los grupos C_{1-6} alquilo.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, en el cual R_{s} representa un arilo o un heterociclil sustituido opcionalmente.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, en el cual R_{s} representa un grupo piperidinil sustituido opcionalmente

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, en el cual R_{s} representa un grupo 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il o el 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, en el cual R_{s} representa un grupo heterociclil-C_{1-6}-alquilo sustituido opcionalmente.

10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el cual R_{s} representa un grupo piperazinil-C_{1-6}-alquilo.

11. Un compuesto según la reivindicación 9 o la 10, en el cual los sustituyentes opcionales para el grupo heterociclil se escogen entre los grupos hidroxifenil y clorofenil.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, en el cual R_{t} representa hidrógeno.

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4 en el cual la porción:

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representa una porción de fórmula:

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14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el cual R_{4} se encuentra en posición meta en relación a R_{a}.

15. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre:

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-benzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-benzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-2-metoxi-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-benzamida;

2-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(3-dimetilaminopropil)-benzamida;

3-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(3-dimetilaminopropil)-benzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-(3-dietilaminopropil)-benzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-[3-[4-(3-clorofenil)piperazinil]propil]-benzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-[3-[4-(3-hidroxifenil)piperazinil]propil]-benzamida;

4-(5,6-dicloro-1-metil-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiparidin-4-il)-benzamida;

4-(5,6-dicloro-1-metil-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiparidin-4-il)-N-metilbenzamida; y

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-N-metilbenzamida;

o una sal de los mismos o un solvato de los mismos.

16. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal del mismo o un solvato del mismo, proceso que comprende la amidación de un compuesto de fórmula (II):

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en el cual A es tal como se ha definido en relación con la fórmula (I), R_{1}', R_{2}' y R_{3}', respectivamente representan R_{1}, R_{2} y R_{3}, tal como se ha definido en relación con la fórmula (I) o una forma protegida de los mismos; y, de allí en adelante, si resulta necesario, se lleva a cabo una o más de las siguientes reacciones:

(i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (II);

(ii) eliminar cualquier grupo protector;

(iii) preparar una sal o un solvato del compuesto así formado.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un transportador del mismo farmacéuticamente aceptable.

18. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso como sustancia terapéutica activa.

19. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de osteoporosis y enfermedades osteopénicas afines.

20. El uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o de unos compuestos de su condición, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, o un solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asociadas a una hiperactividad de los osteoclastos de los mamíferos, tal como el tratamiento y/o profilaxis de la osteoporosis y enfermedades osteoporóticas relacionadas.

21. El uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o de unos compuestos de su condición, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, o un solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores, afecciones víricas, úlceras, enfermedades autoinmunitarias y trasplantes, el tratamiento y/o la prevención de la hipercolesterolemia y las enfermedades ateroescleróticas, el SIDA, la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades anigogénicas.