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ES2333539T3 - Derivados de terfenilo para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer. - Google Patents

Derivados de terfenilo para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer. Download PDF

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ES2333539T3
ES2333539T3 ES06112934T ES06112934T ES2333539T3 ES 2333539 T3 ES2333539 T3 ES 2333539T3 ES 06112934 T ES06112934 T ES 06112934T ES 06112934 T ES06112934 T ES 06112934T ES 2333539 T3 ES2333539 T3 ES 2333539T3
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Spain
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acid
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terphenyl
alkyl
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ES06112934T
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English (en)
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Francis Wilson
Alison Reid
Valerie Reader
Richard John Harrison
Mihiro Sunose
Remedios Hernadez-Perni
Jeremy Major
Cyrille Boussard
Kathryn Smelt
Adeline Le Formal
Andrew Cansfield
Svenja Burckhardt
Jess Taylor
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Cellzome Ltd
Original Assignee
Cellzome Ltd
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Publication date
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que X es un enlace o un grupo -CR5R6, en el que R5 y R6 son seleccionados, independientemente el uno del otro, del grupo que consta de H; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9 y terc-C4H9; alquenilo seleccionado de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; donde, en todos los grupos alquilo y alquenilo nombrados, uno o más átomos de H están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I y CF3; o R5 y R6 son parte de un anillo, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 3 a 6 átomos de C, y que puede contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S o O, y cuyos heteroátomos pueden ser idénticos o diferentes si más de un heteroátomo está presente; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N (R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8); S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a); SR7, N (R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8, OC(O)N(R7R8); C(O)R7, alquilo-C1-C4 sustituido y no sustituido y alcoxi-C1-C4 sustituido y no sustituido, y donde los sustituyentes de ambos grupos alquilo-C1-C4 y alcoxi- C1-C4 se seleccionan de F, Cl, Br, I, CF3; R7, R8, R8a se seleccionan independientemente del grupo constituido por H; alquilo-C1-C4, heterociclilo; y cicloalquilo C3-7, donde el alquilo-C1-C4; el heterociclilo y el cicloalquilo C3-7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I y CF3; Y es un grupo carboxi -C(O)OH o un grupo tetrazol sustituido o no sustituido; y/o una sal o éster del mismo.

Description

Derivados de terfenilo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula general (I) con las definiciones de X, R_{1}-R_{4} dadas a continuación y/o una sal o éster de los mismos.
Además, la invención se refiere al uso de dichos compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y a su uso para la modulación de la actividad de \gamma-secretasa.
La Enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo marcado por pérdida de memoria, de la cognición y de la estabilidad conductual. La EA afecta a un 6-10% de la población de más de 65 años de edad y hasta un 50% de más de 85 años de edad. Es la causa principal de demencia y la tercera causa principal de muerte después de la enfermedad cardiovascular y del cáncer. Actualmente no existe ningún tratamiento efectivo para la EA. El costo neto total relacionado con la EA en los EE.UU. supera los USD100 mil millones anualmente.
La EA no tiene una etiología simple; sin embargo, se le ha asociado a ciertos factores de riesgo, que incluyen (1) la edad, (2) la historia familiar y (3) el traumatismo de cráneo; otros factores incluyen las toxinas ambientales y un bajo nivel de educación. Las lesiones neuropatológicas específicas en las cortezas límbica y cerebral incluyen ovillos neurofibrilares intracelulares que constan de la proteína tau hiperfosforilada y la deposición extracelular de agregados fibrilares de los péptidos beta amiloides (placas amiloides). El componente principal de las placas amiloides son los péptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o A\beta) de diversas longitudes. Se cree que una variante de los mismos, que es el péptido A\beta1-42 (Abeta-42), es el agente causal principal de la formación de amiloide. Otra variante es el péptido A\beta1-40 (Abeta-40). El beta amiloide es el producto proteolítico de una proteína precursora, la proteína precursora de beta amiloide (beta-APP o APP).
Las formas dominantes autosómicas familiares de aparición precoz de la EA se relacionaron con mutaciones de sentido erróneo en la proteína precursora de \beta-amiloide (\beta-APP o APP) y en las proteínas presenilinas 1 y 2. En algunos pacientes, se correlacionaron las formas de aparición tardía de la EA con un alelo específico del gen de la apolipoproteína E (ApoE) y más recientemente, el hallazgo de una mutación en la alfa-2-macroglobulina, que se puede relacionar con al menos un 30% de la población de EA. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de la EA exhiben hallazgos patológicos similares. El análisis genético proporcionó los mejores indicios para una aproximación terapéutica lógica a la EA. Todas las mutaciones encontradas hasta la fecha afectan a la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidogénicos conocidos como péptidos-Abeta (A\beta), específicamente A\beta42, y otorgaron un fuerte respaldo a la "hipótesis de la cascada amiloide" de la EA (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120, 545). La probable relación entre la generación de péptido A\beta y la patología de la EA enfatiza la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de producción de A\beta y garantiza con fuerza una aproximación terapéutica en la modulación de los niveles de A\beta.
La liberación de los péptidos A\beta está modulada por al menos dos actividades proteolíticas a las que se denomina \beta- y \gamma-secretasa, que escinden en el extremo N (enlace Met-Asp) y en el extremo C (residuos 37-42) del péptido A\beta, respectivamente. En la vía secretora, existen indicios de que la \beta-secretasa escinde en primer lugar, dando lugar a la secreción de s-APP\beta (s\beta) y a la retención de un fragmento carboxi terminal unido a membrana de 11 kDa (CTF). Se cree que este último da lugar a los péptidos A\beta después de la escisión por la \gamma-secretasa. La cantidad de la isoforma más larga, A\beta42, aumenta selectivamente en pacientes que portan ciertas mutaciones en una proteína particular (presenilina), y estas mutaciones se correlacionaron con la enfermedad de Alzheimer familiar de aparición precoz. Por lo tanto, muchos investigadores creen que la A\beta42 es el principal culpable de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.
El documento WO 2006/008558 desvela derivados del ácido 2-([1,1';2',1'']terfenil-4'-il)carboxílico útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El documento WO 00/69823 desvela un derivado de terfenil pirrol útil como comodualdor de los canales iónicos y también para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El documento WO 01/81312 desvela derivados del ácido 3-(terfenil-2-il)propiónico útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Actualmente se ha evidenciado que la actividad de \gamma-secretasa no se puede atribuir a una sola proteína particular, sino que se asocia ciertamente a un conjunto de proteínas diferentes.
La actividad de la gamma-secretasa reside en un complejo multiprotéico que contiene al menos cuatro componentes: el heterodímero de presenilina (PS), nicastrina, aph-1 y pen-2. El heterodímero PS consta de los fragmentos PS amino- y carboxiterminales generados por endoproteólisis de la proteína precursora. Los dos aspartatos del sitio catalítico están en la interfase de este heterodímero. Se sugirió recientemente que la nicastrina sirve como receptor del sustrato de la gamma-secretasa. Se desconocen las funciones de los otros miembros de la gamma-secretasa, pero todos ellos son necesarios para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181).
Por lo tanto, aunque el mecanismo molecular de la segunda etapa de escisión permaneció esquivo hasta el presente, el complejo \gamma-secretasa se convirtió en uno de los objetivos principales en la búsqueda de los compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Se han propuesto varias estrategias para abordar la gamma-secretasa en la enfermedad de Alzheimer, que van desde el abordaje directo del sitio catalítico hasta el desarrollo de inhibidores y moduladores específicos de sustrato de la actividad de la gamma-secretasa (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volumen 1, 1-6). En consecuencia, se describieron una variedad de compuestos que tienen a las secretasas como blancos (Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease: patents 2000 - 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420).
Ciertamente, este descubrimiento ha sido respaldado recientemente por estudios bioquímicos en los que se mostró un efecto de ciertos FAINE sobre la \gamma-secretasa (Weggen et al. (2001) Nature 414, 6860, 212, y los documentos WO 01/78721 y US 2002/0128319; Morihara et al.(2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Las limitaciones potenciales para el uso de los FAINE para prevenir o tratar la EA son su actividad inhibitoria de enzimas Cox, lo cual puede conducir a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en el SNC (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720).
Por lo tanto, existe la necesidad creciente de nuevos compuestos que modulen la actividad de \gamma-secretasa, abriendo de este modo nuevas vías para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
El objeto de la presente invención es proporcionar tales compuestos.
Se consigue el objeto mediante un compuesto que tiene la fórmula general (I)
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1 
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X es un enlace o un grupo -CR_{5}R_{6}, en el que R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente el uno del otro del grupo constituido por H; alquilo seleccionado del grupo CH_{3}, C_{2}H_{5}, i-C_{3}H_{7}, n-C_{3}H_{7}, i-C_{4}H_{9}, n-C_{4}H_{9}, sec-C_{4}H_{9} y terc-C_{4}H_{9}; alquenilo seleccionado de C_{2}H_{3}, i-C_{3}H_{5}, n-C_{3}H_{5}, n-C_{4}H_{7}, i-C_{4}H_{7} y sec-C_{4}H_{7}; en el que en todos los grupos alquilo y alquenilo nombrados uno o más átomos de H están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I y CF_{3}; o R_{5} y R_{6} son parte de un anillo, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 3 a 6 átomos de C, y que pueden contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S u O, y cuyos heteroátomos pueden ser idénticos o diferentes si está presente más de un heteroátomo;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N(R_{7}R_{8}); S(O)_{2}R_{7}; SO_{2}N(R_{7}R_{8}); S(O)N(R_{7}R_{8}); N(R_{7})S(O)_{2}R_{8}; N(R_{8})S(O)R_{8}; S(O)_{2}R_{7}; N(R_{7})S(O)_{2}N(R_{8}R_{8a}); SR_{7}; N(R_{7}R_{8}); N(R_{7})C(O)R_{8}; N(R_{7})C(O)N(R_{8}R_{8a}); N(R_{7})C(O)OR_{8}; OC(O)N(R_{7}R_{8}); C(O)R_{7}; alquilo-C_{1}-C_{4} sustituido y no sustituido y alcoxi-C_{1}-C_{4} sustituido y no sustituido, y donde los sustituyentes de ambos grupos alquilo-C_{1}-C_{4} y alcoxi-C_{1}-C_{4} se seleccionan de F, Cl, Br, I, CF_{3};
R_{7}, R_{8}, R_{8a} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H; alquilo-C_{1}-C_{4}; heterociclilo; y cicloalquilo C_{3-7}, donde el alquilo-C_{1}-C_{4}; el heterociclilo; y el cicloalquilo C_{3-7} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I y CF_{3};
Y es un grupo carboxi -C(O)OH o un grupo tetrazol sustituido o no sustituido
y/o una sal o éster del mismo.
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El término "sustituido", tal como se utiliza en la presente memoria, incluye la sustitución tanto parcial como total. Los sustituyentes pueden estar saturados o insaturados.
En caso de que R_{5} y R_{6} sean parte de un anillo, el anillo puede estar sustituido con alquilo-C_{1}-C_{4} o F, Cl, Br, I y CF_{3}.
Los ésteres son aquellos de acuerdo con la fórmula (I) en donde el H del grupo carboxi se reemplaza con un residuo orgánico R_{7a}. Los residuos orgánicos adecuados se conocen por una persona experta en la técnica. Los R_{7a} preferidos incluyen los siguientes:
Un alquilo no sustituido o al menos monosustituido, preferentemente un alquilo C_{1}-C_{10}, un alquenilo, preferentemente alquenilo C_{2}-C_{10}, un alquinilo, preferentemente alquinilo C_{3}-C_{10}, y un anillo no aromático o aromático no sustituido o al menos monosustituido, saturado o insaturado, de 3 a 6 átomos de C y que puede contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S u O, y cuyo heteroátomo puede ser idéntico o diferente si está presente más de un heteroátomo. Dichos sustituyentes se seleccionan del grupo que consta de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, N, S, O, carboxi, sulfonilo y similares, y que pueden estar sustituidos adicionalmente.
Los ejemplos de grupos aromáticos actuales incluyen los grupos arilo, por ejemplo grupos fenilo, y grupos heteroarilo, cuyos grupos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos, preferentemente por los sustituyentes dados anteriormente.
El término "alquilo-C_{1}-C_{4}" se refiere a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y terc-butilo.
"Cicloalquilo C_{3-7}" o "anillo de cicloalquilo C_{3-7}" significa una cadena alquilo cíclica que tiene 3-7 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y cicloheptilo. Cada hidrógeno de un carbono del cicloalquilo se puede reemplazar con un sustituyente.
"Heterociclilo" o "heterociclo" significa un anillo de ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano que puede contener hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático que está total o parcialmente saturado o insaturado), donde al menos un átomo de carbono y hasta 4 átomos de carbono se reemplazan con un heteroátomo seleccionado del grupo que consta de azufre (que incluye -S(O)-, -S(O)_{2}-), oxígeno y nitrógeno (que incluye =N(O)-) y donde el anillo se une al resto de la molécula mediante un átomo de carbono o de nitrógeno. Los ejemplos de un heterociclo incluyen, aunque sin restricción, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, azepina u homopiperazina. "Heterociclo" significa también azetidina.
En realizaciones preferidas, la invención se refiere a un compuesto que tiene la formula general (I) donde X; Y; R_{1} y R_{2}; y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen, independientemente los unos de los otros, los siguientes significados:
X es un grupo -CR_{5}R_{6}, en el que R_{5} y R_{6} son, independientemente el uno del otro, seleccionados del grupo que consta de H; alquilo seleccionado del grupo CH_{3}, C_{2}H_{5}, i-C_{3}H_{7}, n-C_{3}H_{7}, i-C_{4}H_{9}, n-C_{4}H_{9}, sec-C_{4}H_{9} o terc-C_{4}H_{9}; donde, en todos los denominados grupos alquilo, uno o más átomos de H pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br e I; y/o
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consta de H; OH; alquilo-C_{1}-C_{4} o alcoxi-C_{1}-C_{4}, sustituido parcial o totalmente con F, Cl, Br, I; y/o
R_{5} y R_{6} son H; o R_{5} es H y R_{6} es CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7} o C_{4}H_{9} o sus isómeros; o R_{1} y R_{2} son CH_{3}, o R_{5} y R_{6} forman conjuntamente junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo de ciclopropilo; y/o
Y es un grupo carboxi;
y/o una sal o éster del mismo.
Dentro de este grupo de realizaciones, es incluso más preferente si todos los grupos X; Y; R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los significados definidos con anterioridad.
Es aún más preferido si X; Y; R_{1} y R_{2}; y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} independientemente los unos de los otros tienen los siguientes significados:
X es un grupo -CR_{5}R_{6} en el que R_{5} y R_{6} son H; o R_{5} es H y R_{6} es CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7} o C_{4}H_{9} o sus isómeros; o R_{5} y R_{6} son CH_{3}, o R_{5},R_{6} forman conjuntamente junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo de ciclopropilo; y/o
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H; OH; alquilo-C_{1}-C_{4} o alcoxi-C_{1}-C_{4}, sustituido parcial o totalmente con F, Cl, Br, I; y/o
y/o
Y es un grupo carboxi
y/o una sal o éster del mismo.
Dentro de este grupo de realizaciones, es incluso más preferido si todos los grupos X; Y; R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los significados definidos con anterioridad.
Es incluso más preferido si X; Y; R_{1} y R_{2}; y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6}, independientemente los unos de los otros, tienen los siguientes significados:
X es un grupo -CR_{5}R_{6}, con R_{5} y R_{6} son H; o R_{5} es H y R_{6} es CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7} o C_{4}H_{9} o sus isómeros;
Y es un grupo carboxi;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consta de H, OH, CH_{3}, OCH_{3}, CF_{3}, F y Cl; y/o
y/o una sal o éster del mismo.
Dentro de este grupo de realizaciones, es incluso más preferido si todos los grupos X; Y; R_{1} y R_{2}; y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los significados definidos anteriormente.
En una realización aun más preferida, la invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo constituido por
(I)
ácido 4''-cloro-4-trifluormetil[1,1';3,1'']terfenil-5'-il)-acético
(II)
ácido (4''-trifluormetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
(III)
ácido (3-cloro-4''-trifluormetil[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
(IV)
ácido (4-hidroxi-4''-trifluormetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
(V)
ácido (4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
(VI)
ácido [1,1';3',1'']terfenil-5'-il-acético
(VII)
ácido (4,4''-bis-trifluormetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
(VIII)
ácido (4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
(IX)
ácido (3,3''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
(X)
ácido (3,3''-bis-trifluormetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
(XI)
ácido (4,4''-dimetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
(XII)
ácido (4,4''-dimetoxi-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
(XIII)
ácido 2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico
(XIV)
ácido (R)-2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico
(XV)
ácido (S)-2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico
(XVI)
ácido 4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-carboxílico
(XVII)
5-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-1H-tetrazol.
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Algunos de los compuestos de las invenciones y/o sus sales o ésteres existirán en diferentes formas estereoisoméricas. Todas estas formas son objetos de la invención.
A continuación se describen ejemplos de sales de los compuestos de acuerdo con la invención, las cuales se incluyen en la presente. La lista de las diferentes sales indicada a continuación no pretende ser completa y ni limitativa.
Se pueden utilizar de acuerdo con la invención los compuestos según la invención que contengan uno o más grupos ácidos, por ejemplo, como sus sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o sales de amonio. Como ejemplos más precisos de dichas sales, se incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoníaco o aminas orgánicas, tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos.
Se pueden utilizar de acuerdo con la invención los compuestos según la invención que contengan uno o más grupos básicos, es decir, grupos que se pueden protonar, en forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Como ejemplos de ácidos adecuados, se incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfámico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico y otros ácidos conocidos por una persona experta en la técnica.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa autorizado por una agencia reguladora, tal como la EMEA (Europa) y/o la FDA (EE.UU.) y/o cualquier otra agencia reguladora nacional para el uso en animales, preferentemente en seres humanos.
Los compuestos según la invención que contienen varios grupos básicos pueden formar simultáneamente sales diferentes.
Si un compuesto de acuerdo con la invención contiene simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención también incluye, además de las formas salinas mencionadas, sales internas o betaínas.
Las sales respectivas de los compuestos de acuerdo con la invención se pueden obtener mediante procedimientos habituales conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo mediante el contacto de éstos con un ácido o base orgánicos o inorgánicos en un disolvente o dispersante, o mediante el intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales.
Además, la invención incluye todas las sales de los compuestos de acuerdo con la invención que, debido a una baja compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para el uso en productos farmacéuticos, pero que se pueden utilizar, por ejemplo, como intermediarios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables, o que podrían ser adecuadas para estudiar la actividad moduladora de la \gamma-secretasa de un compuesto de acuerdo con la invención de cualquier manera apropiada, tal como cualquier ensayo adecuado in vitro.
La presente invención incluye además todos los solvatos de los compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos publicados en la literatura o mediante procedimientos análogos.
Dependiendo de las circunstancias del caso individual, para evitar reacciones secundarias durante la síntesis de un compuesto de la fórmula general (I), puede ser necesario o ventajoso bloquear temporalmente los grupos funcionales mediante la introducción de grupos protectores y desprotegerlos en una etapa posterior de la síntesis, o introducir grupos funcionales en forma de grupos precursores y convertirlos en una etapa posterior en los grupos funcionales deseados. Las estrategias de síntesis, los grupos protectores y los grupos precursores adecuados son conocidos por un experto en la técnica.
Si se desea, los compuestos de la fórmula (I) se pueden purificar mediante procedimientos de purificación habituales, por ejemplo por recristalización o cromatografía. Los materiales de partida para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) se encuentran comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de la literatura o de forma análoga a éstos.
Estos pueden servir como base para la preparación de los otros compuestos de acuerdo con la invención mediante varios procedimientos bien conocidos por el experto en la técnica.
La invención se refiere también a un compuesto de la invención para uso como un medicamento. Los compuestos son tal como se definieron anteriormente; más aún, con respecto al medicamento las realizaciones anteriormente descriptas con respecto al uso de la invención, por ejemplo, formulación, aplicación y combinación, se aplican también a este aspecto de la invención.
En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
A continuación se revelan adicionalmente los detalles en relación con dicho uso.
Los compuestos se pueden utilizar para la modulación de la actividad de \gamma-secretasa.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "modulación de la actividad de \gamma-secretasa" se refiere a un efecto sobre el procesamiento de la APP mediante el complejo \gamma-secretasa. Preferentemente, se refiere a un efecto en el que la tasa global de procesamiento de la APP permanece esencialmente como sin la aplicación de dichos compuestos, pero en donde las cantidades relativas de los productos procesados cambian, más preferentemente de forma tal que la cantidad del péptido A\beta42 producido se reduce. Por ejemplo, se puede producir una especie diferente de Abeta (por ejemplo, Abeta-38 u otra especie de péptido Abeta de secuencia de aminoácidos más corta en lugar de Abeta-42), o las cantidades relativas de los productos son diferentes (por ejemplo, cambia la proporción de Abeta-40 a Abeta-42, preferentemente aumenta).
Se puede medir la actividad de la gamma-secretasa, por ejemplo, mediante la determinación del procesamiento de la APP, por ejemplo, determinando los niveles de especie de péptido Abeta producida, más importantemente los niveles de Abeta-42 (véase sección Ejemplo, infra).
Se demostró previamente que el complejo \gamma-secretasa está implicada también en el procesamiento de la proteína Notch. La Notch es una proteína de señalización que juega un papel crucial en los procesos de desarrollo (por ejemplo, revisado en Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129).
Con respecto al uso de dichos compuestos para la modulación de la actividad de \gamma-secretasa en la terapia, parece particularmente ventajoso no interferir con la actividad de procesamiento de Notch de la actividad de \gamma-secretasa para evitar supuestos efectos colaterales no deseados.
Por lo tanto, se prefieren los compuestos que no muestren un efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch del complejo \gamma-secretasa.
Dentro del significado de la invención, "efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch" incluye tanto una inhibición como una activación de la actividad de procesamiento de Notch por un cierto factor.
Se define un compuesto como que no posee un efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch, si dicho factor es menor de 20, preferentemente menor de 10, más preferentemente menor de 5, más preferentemente menor de 2, en el ensayo respectivo, tal como se describe en Shimizu et al. (2000) Mol. Cell. Biol, 20: 6913, en una concentración de 30 \muM.
Dicha modulación de la \gamma-secretasa se puede llevar a cabo, por ejemplo, en animales tales como mamíferos. Son ejemplos de mamíferos ratones, ratas, cobayas, monos, perros y gatos. También se puede llevar a cabo la modulación en seres humanos. En una realización particular de la invención, dicha modulación se realiza in vitro o en cultivo celular. Como toda persona experta en la técnica conoce, se dispone de varios ensayos in vitro y en cultivo
celular.
Como ejemplos de ensayos útiles para medir la producción de fragmentos de APP C-terminales en líneas celulares o animales transgénicos mediante el análisis Western blot, se incluyen, pero sin limitarse a, los descritos en Yan et al., 1999, Nature 402, 533-537.
Se describe un ejemplo de un ensayo in vitro de \gamma-secretasa en WO-03/008635. En este ensayo, se pone en contacto un sustrato peptídico adecuado con una preparación de \gamma-secretasa y se mide la capacidad para escindir el sustrato.
Se pueden determinar las concentraciones de los diversos productos de la escisión de la \gamma-secretasa (los péptidos A\beta) mediante los diversos procedimientos conocidos por una persona experta en la técnica. Como ejemplos de dichos procedimientos, se incluyen la determinación de los péptidos por la espectrometría de masa o la detección por anticuerpos.
Como ejemplos de ensayos útiles para la caracterización del perfil de los péptidos Abeta solubles en medio celular de cultivo y fluidos biológicos, se incluyen, pero sin limitarse a, los descritos por Wang et al., 1996, J. Biol. Chem. 271, 31894-31902. En este ensayo, se utiliza una combinación de inmunoprecipitación de péptidos Abeta con anticuerpos específicos y detección y cuantificación de las especies peptídicas con espectrometría de masas con ionización por desorción de láser asistida por matriz de tiempo de vuelo.
Como ejemplos de ensayos útiles para medir la producción de péptidos Abeta-40 y Abeta-42 por ELISA, se incluyen, pero sin limitarse a, los descritos en Vassar et al., 1999, Science 286, 735-741. Se revela información adicional, por ejemplo, en N. Ida et al. (1996) J. Biol. Chem. 271, 22908, y M. Jensen et al. (2000) Mol. Med. 6, 291. Se dispone de anticuerpos adecuados, por ejemplo de The Genetics Company, Inc., Suiza. También se dispone de kits basándose en anticuerpos de Innogenetics, Bélgica.
Las células que se pueden emplear en dichos ensayos, incluyen las células que expresan endógenamente el complejo \gamma-secretasa y células transfectadas que expresan transitoria o establemente algunos o todos los interactores del complejo \gamma-secretasa. La persona experta en la técnica conoce numerosas líneas celulares disponibles adecuadas para tales ensayos. Las células y líneas celulares de origen neuronal o glial son particularmente adecuadas. Más aún, se pueden utilizar células y tejidos del cerebro, así como homogenados y preparaciones de membrana de los mismos (Xia et al., 1998, Biochemistry 37, 16465-16471).
Dichos ensayos se podrían llevar a cabo, por ejemplo, para estudiar el efecto de los compuestos de acuerdo con la invención en diferentes condiciones experimentales y configuraciones.
Más aún, dichos ensayos se podrían llevar a cabo como parte de estudios funcionales sobre el complejo \gamma-secretasa.
Por ejemplo, se podrían expresar uno o más interactores (en su forma de tipo salvaje o realizando ciertas mutaciones y/o modificaciones) del complejo de la \gamma-secretasa de un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente seres humanos, en ciertas líneas celulares y se podría estudiar el efecto de los compuestos de acuerdo con la invención.
Las formas mutadas del/de los interactor(es) utilizado(s) pueden ser formas mutadas que se describieron en ciertos animales, preferentemente mamíferos, más preferentemente seres humanos, o formas mutadas que no se describieron previamente en dichos animales.
Las modificaciones de los interactores del complejo \gamma-secretasa, incluyen tanto cualquier modificación fisiológica de dichos interactores como otras modificaciones que se describieron como modificaciones de proteínas en un sistema biológico.
Los ejemplos de dichas modificaciones, incluyen, pero sin limitarse a, glicosilación, fosforilación, prenilación, miristilación y farnesilación.
Más aún, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar para la preparación de un medicamento para la modulación de la actividad de \gamma-secretasa.
La invención se refiere además al uso de dichos compuestos para la preparación de un medicamento para la modulación de la actividad de \gamma-secretasa.
La actividad de la \gamma-secretasa se puede modular de diferentes formas, es decir, dando lugar a diferentes perfiles de los diversos péptidos A\beta.
Se prefieren los usos de un compuesto para la modulación de la actividad de \gamma-secretasa que da lugar a una reducción en la cantidad relativa de péptidos A\beta42 producidos.
A continuación, se revelan adicionalmente las dosificaciones respectivas, las vías de administración, las formulaciones, etc.
La invención se relaciona además con el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de una enfermedad asociada a un nivel elevado de producción de A\beta42. La enfermedad con elevados niveles de producción del péptido Abeta y deposición en el cerebro es típicamente la enfermedad de Alzheimer (EA), la angiopatía amiloide cerebral, la demencia por múltiples infartos, la demencia pugilística o el síndrome de Down, preferentemente la EA.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "tratamiento" pretende hacer referencia a todos los procedimientos, en los que puede haber un enlentecimiento, una interrupción, una detención o un cese de la progresión de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "nivel elevado de producción de A\beta42" se refiere a una afección en la que la velocidad de producción del péptido A\beta42 aumenta debido a un aumento global en el procesamiento de la APP o, preferentemente, se refiere a una afección en la que la producción del péptido A\beta42 aumenta debido a una modificación del perfil de procesamiento de la APP en comparación con una APP de tipo salvaje y una situación no patológica.
Tal como se describió anteriormente, dicho nivel elevado de A\beta42 es una característica distintiva de los pacientes que desarrollan o padecen la enfermedad de Alzheimer.
Una ventaja de los compuestos o una parte de los compuestos de la presente invención puede residir en su mayor penetración en el SNC.
Más aún, la invención se refiere a una composición farmacéutica que consiste en un compuesto de acuerdo con la invención en una mezcla con un transportador inerte.
En una realización preferida, la invención se refiere a una composición farmacéutica que consta de un compuesto de acuerdo con la invención en una mezcla con un transportador inerte, donde dicho transportador inerte es un transportador farmacéutico.
El término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el compuesto. Dichos transportadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, que incluyen los que tienen origen en el petróleo, animal, vegetal o sintético, que incluyen, pero sin limitarse a, aceite de maní, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un transportador preferido cuando se administra la composición farmacéutica por vía oral. La solución salina y la dextrosa acuosa son transportadores preferidos cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol se emplean preferentemente como transportadores líquidos para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada deshidratada, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. La composición, si se desea, puede también contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes reguladores del pH. Estas composiciones pueden adoptar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares. La composición se puede formular como un supositorio, con aglutinantes y transportadores tradicionales, tales como triglicéridos. La formulación oral puede incluir transportadores estándar, tales como calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Se describen ejemplos de transportadores farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences", de E.W. Martin. Dichas composiciones contendrán una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, preferentemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de transportador para proporcionar la forma de administración apropiada al paciente. La formulación debe adecuarse al modo de administración.
Más aún, la invención se refiere a procedimientos para la preparación de un compuesto de acuerdo con la invención.
En una realización para la preparación de un compuesto de acuerdo con la presente invención, se puede tratar un dibromofluorbenceno con un alcohol bencílico en presencia de un hidruro de metal alcalino, típicamente hidruro de sodio, en un disolvente aprótico adecuado, tal como tetrahidrofurano. El producto se puede tratar con un derivado adecuado de ácido malónico, tal como éster terc-butílico éster etílico de ácido malónico, en presencia de un hidruro de metal alcalino, típicamente hidruro de sodio, y un haluro metálico, típicamente un haluro de cobre, preferentemente bromuro de cobre. Un tratamiento adicional en un disolvente ácido, tal como ácido acético, a elevada temperatura proporciona un éster del ácido benciloxi-bromofenilacético. Se puede acoplar este a un ácido borónico bajo una variedad de condiciones conocidas por los expertos en la técnica para dicho acoplamiento de Suzuki, típicamente utilizando disolventes tales como 1,2-dimetoxietano y agua, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio, y un compuesto de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0).
La eliminación del grupo protector éter bencílico se puede lograr bajo una variedad de condiciones conocidas por los expertos en la técnica para dichas desprotecciones, típicamente utilizando un catalizador de paladio, tal como paladio al 10% sobre carbón en un disolvente adecuado, tal como etanol, y a una atmósfera de hidrógeno.
Se puede convertir el hidroxicompuesto resultante en un triflato utilizando, por ejemplo, anhídrido trifluormetanosulfónico, una base orgánica tal como piridina y en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Se puede acoplar entonces este triflato a un ácido borónico bajo la variedad de condiciones conocidas por los expertos en la técnica para dicho acoplamiento de Suzuki, típicamente utilizando disolventes tales como 1,2-dimetoxietano y agua, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio, y un compuesto de paladio tal como bis(tri-terc-butilfosfina)
paladio (0).
Si es necesario, se puede alquilar el ácido trifenil carboxílico mediante tratamiento en un disolvente aprótico adecuado, tal como tetrahidrofurano, con una base adecuada, tal como una alquilamida metálica, típicamente LDA, y el haluro apropiado a una temperatura adecuada, típicamente -78ºC.
Se puede realizar la conversión del éster en el ácido utilizando una base tal como un hidróxido de metal alcalino, típicamente hidróxido de sodio, en presencia de agua y de otros disolventes adecuados, tales como etanol.
En otra realización, se puede convertir un derivado de ácido dihidroxifenilacético en un bis-triflato utilizando, por ejemplo, anhídrido trifluormetanosulfónico, una base orgánica tal como piridina y en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Se puede acoplar entonces el triflato a un ácido borónico bajo una variedad de condiciones conocidas por los expertos en la técnica para dicho acoplamiento de Suzuki, típicamente utilizando disolventes tales como 1,2-dimetoxietano y agua, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio y un compuesto de paladio tal como bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0).
Si se desea, se puede alquilar el ácido trifenilcarboxílico mediante tratamiento en un disolvente aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano con una base adecuada tal como una alquilamida metálica, típicamente LDA, y el haluro apropiado a una temperatura adecuada, típicamente -78ºC.
La conversión del éster en el ácido se puede realizar utilizando una base, tal como un hidróxido de metal alcalino, típicamente hidróxido de sodio, en presencia de agua y de otros disolventes adecuados, tales como el etanol.
En otra realización, se puede convertir un dihidroxibenzonitrilo en un bis-triflato utilizando, por ejemplo, anhídrido trifluormetanosulfónico, una base orgánica tal como piridina y en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Se puede acoplar entonces este triflato con un ácido borónico bajo la variedad de condiciones conocidas por los expertos en la técnica para dicho acoplamiento de Suzuki, típicamente utilizando los disolventes tales como 1,2-dimetoxietano y agua, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio y un compuesto de paladio tal como bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0).
La hidrólisis del nitrilo al ácido se puede realizar utilizando una base tal como un hidróxido de metal alcalino, típicamente hidróxido de sodio, en presencia de agua y de otros disolventes adecuados, tales como etanol, a elevada temperatura.
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Alternativamente, el nitrilo se puede convertir en un tetrazol mediante tratamiento con una azida de metal alcalino, típicamente azida de sodio, un haluro de amonio, tal como cloruro de amonio, y en un disolvente adecuado, tal como DMF, a una temperatura elevada.
Cuando los compuestos de la invención se producen como racematos, estos se pueden separar en sus enantiómeros mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, típicamente utilizando una columna de HPLC quiral.
Más aún, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un medicamento que consta de las siguientes etapas:
a)
preparación de un compuesto de acuerdo con la invención
b)
formulación de un medicamento que contiene dicho compuesto.
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Los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, son adecuados para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer o sus síntomas. Dichos compuestos adicionales incluyen fármacos mejoradores de la cognición, tales como inhibidores de la acetilcolinesterasa (por ejemplo, Donepezilo, Tacrina, Galantamina, Rivastigmina), antagonistas de NMDA (por ejemplo, Memantina), inhibidores de PDE4 (por ejemplo, Ariflo) o cualquier otro fármaco conocido por una persona experta en la técnica adecuado para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer. Dichos compuestos también incluyen fármacos reductores del colesterol, tales como estatinas (por ejemplo, simvastatina). Estos compuestos se pueden administrar a animales, preferentemente a mamíferos, y en particular a seres humanos, como fármacos únicos, en mezclas entre sí o en forma de preparaciones farmacéuticas.
Se conocen varios sistemas de administración y se pueden utilizar para administrar un compuesto de la invención para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o para la modulación de la actividad de \gamma-secretasa, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas y microcápsulas:
Si no se administra directamente al sistema nervioso central, preferentemente al cerebro, es ventajoso seleccionar y/o modificar los procedimientos de administración de tal forma que permita al compuesto farmacéutico cruzar la barrera hematoencefálica.
Los procedimientos de introducción incluyen, pero sin limitarse a, las vías intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural y oral.
Los compuestos se pueden administrar mediante cualquier vía conveniente, por ejemplo por infusión, por inyección embolada, por absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos, y se pueden administrar junto con otros agentes biológicamente activos.
La administración puede ser sistémica o local. Además, puede ser deseable introducir las composiciones farmacéuticas de la invención en el sistema nervioso central mediante cualquier vía adecuada, incluyendo la inyección intraventricular e intratecal; la inyección intraventricular se puede facilitar por un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un reservorio, tal como un reservorio Ommaya. También se puede emplear la administración pulmonar, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y una formulación con un agente atomizador.
En otra realización, el compuesto se puede administrar en una vesícula, en particular un liposoma (Langer (1990) Science 249, 1527; Treat et al. (1989) Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler, eds., Liss, Nueva York, 353; Lopez-Berestein, ídem., 317).
En incluso otra realización, se puede administrar el compuesto mediante un sistema de liberación controlada. En una realización, se puede utilizar una bomba (Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14, 201; Buchwald et al. (1980) Surgery 88, 507; Saudek et al. (1989) N. Engl. J. Med. 321, 574). En otra realización, se pueden utilizar materiales poliméricos (Ranger y Peppas (1983) Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23, 61; Levy et al. (1985) Science 228, 190; During et al. (1989) Ann. Neurol. 25, 351; Howard et al. (1989) J. Neurosurg. 71, 858). En incluso otra realización, se puede colocar un sistema de liberación controlada en la proximidad del blanco terapéutico, es decir, el cerebro, necesitándose así sólo una fracción de la dosis sistémica (por ejemplo, Goodson, 1984, En: Medical Applications of Controlled Release, referencia anterior, Vol. 2, 115). Se tratan otros sistemas de liberación controlada en la reseña de Langer (1990, Science 249, 1527).
Para seleccionar una forma apropiada de administración, el experto en la técnica considerará también vías de administración que se seleccionaron para otros fármacos anti-Alzheimer conocidos.
Por ejemplo, se están tomando oralmente Aricept/Donepezilo y Cognex/Tacrina (todos ellos inhibidores de la acetilcolinesterasa) y se lanzó Axura/Memantina (un antagonista del receptor de NMDA) tanto en forma de comprimidos/líquido como en forma de solución i.v.
Más aún, el experto en la técnica tendrá en cuenta los datos disponibles con respecto a las vías de administración de miembros de la familia de los FAINE en pruebas clínicas y otros estudios que investigan su efecto sobre la enfermedad de Alzheimer.
Para seleccionar la dosificación apropiada, el experto en la técnica escogerá una dosificación la cual haya mostrado no ser tóxica en estudios preclínicos y/o clínicos y que pueda estar de acuerdo con los valores dados anteriormente, o que pueda desviarse de éstos.
La dosis precisa para emplearse en la formulación dependerá también de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad o trastorno y se decidirá de acuerdo con el juicio del médico y las circunstancias de cada paciente. Sin embargo, los rangos adecuados de dosificación para la administración intravenosa son generalmente de aproximadamente 20-500 microgramos del compuesto activo por kilogramo de peso corporal. Los rangos adecuados de dosificación para la administración intranasal son generalmente de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a 1 mg/kg de peso corporal. Las dosis efectivas se pueden extrapolar de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de ensayo in vitro o con modelos animales.
Un ejemplo de modelo animal es la cepa de ratón transgénico "Tg2576", que contiene una forma APP695 con la doble mutación KM670/671NL. Para referencia, véanse, por ejemplo, la patente estadounidense 5.877.399 y Hsiao et al. (1996) Science 274, 99, y también Kawarabayahsi T (2001) J. Neurosci. 21, 372; Frautschy et al. (1998) Am. J. Pathol. 152, 307; Irizarry et al. (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965; Lehman et al. (2003) Neurobiol. Aging 24, 645. El experto en la técnica dispone de datos sustanciales de diversos estudios, que son instructivos para que el experto seleccione la dosificación apropiada para el régimen terapéutico elegido.
Se publicaron numerosos estudios en los que se describen los efectos de moléculas sobre la actividad de \gamma-secretasa. Son ejemplos de estudios Lim et al. (2001) Neurobiol. Aging 22, 983; Lim et al. (2000) J Neurosci. 20, 5709; Weggen et al. (2001) Nature 414, 212; Eriksen et al. (2003) J Clin Invest. 112, 440; Yan et al. (2003) J Neurosci. 23, 7504;
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General
Todas las reacciones se llevaron a cabo a atmósfera inerte, a menos que se indique lo contrario. Se obtuvieron los espectros de RMN en un Bruker dpx400. Se llevó a cabo la LCMS en un Agilent 1100 utilizando una columna ZORBAX® SB-C18 de 4,6 x 75 mm, 3,5 micrones para el procedimiento A. El flujo de la columna fue de 1 ml/min y los disolventes utilizados fueron agua y acetonitrilo (0,1% TFA), con un volumen de inyección de 10 \mul. Las longitudes de onda fueron de 254 y 210 nm. A continuación se describen los procedimientos:
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2
Abreviaturas 
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3 
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Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de ácido (4''-cloro-4-trifluormetil-[1,1';3,1'']terfenil-5'-il)-acético (I) Preparación de 1-benciloxi-3,5-dibromobenceno
Se agregó alcohol bencílico (9,7 ml, 94 mmol) gota a gota a una suspensión de NaH (4,0 g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 100 mmol) en THF (150 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, antes se agregó 1,3-dibromo-5-fluorbenceno (15,9 g, 62,5 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó agua cuidadosamente y se evaporó el THF a presión reducida. Se extrajo el residuo con isohexano (x3) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución de NaOH (1 M ac.), agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc: éter de petróleo) para dar 1-benciloxi-3,5-dibromobenceno en forma de un líquido incoloro, 14,7 g, con un rendimiento del 69%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,45-7,33 (m, 5H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 5,02 (s, 2H).
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Preparación de éster etílico del ácido (3-benciloxi-5-bromo-fenil)-acético
Se agregó gota a gota éster terc-butílico éster etílico del ácido malónico (10,2 ml, 53,8 mmol) a una suspensión de NaH (2,2 g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 53,8 mmol) en dioxano (200 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a esta temperatura durante 1 hora, antes de agregar CuBr (7,7 g, 53,8 mmol) y 1-benciloxi-3,5-dibromobenceno (9,2 g, 26,9 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 5 h. Se agregó cuidadosamente una solución de HCl (1M ac., 100 ml) y se extrajo la mezcla con iso-hexano (x3). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución de HCl (1 M ac.), agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc: éter de petróleo) para dar, en orden de elución, 1-benciloxi-3,5-dibromobenceno recuperado (3,2 g, 9,4 mmol) con un rendimiento del 35% y éster terc-butílico éster etílico del ácido 2-(3-benciloxi-5-bromo-fenil)-malónico (7,2 g, contiene 1,4 equivalentes de éster terc-butílico éster etílico del ácido malónico, 10 mmol) en forma de un líquido incoloro con un rendimiento
del 37%.
Se disolvió el éster terc-butílico éster etílico del ácido 2-(3-benciloxi-5-bromofenil)malónico (7,2g, contiene 1,4 equivalentes de éster terc-butílico éster etílico del ácido malónico, 10 mmol) en AcOH glacial (50 ml) y se calentó a reflujo durante 12 horas. Se eliminó el AcOH a presión reducida. Se vertió el residuo en una solución de Na_{2}CO_{3} (sat. ac.) y se extrajo la mezcla con EtOAc (x3). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida, para dar éster etílico del ácido (3-benciloxi-5-bromo-fenil)acético en forma de un líquido de color amarillo con un rendimiento 6,8 g (97%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,44-7,30 (m, 5H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,87-6,84 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 3,54 (s, 2H), 1,26 (t, 3H).
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Éster etílico del ácido (5-benciloxi-4'-trifluormetil-bifenil-3-il)-acético
Se agregó éster etílico del ácido (3-benciloxi-5-bromo-fenil)-acético (2,50 g, 7,2 mmol) a una solución de ácido 4-(trifluormetil)fenil borónico (1,5 g, 8,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (14,4 mmol, 2 M ac.) en DME (25 ml). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos antes de la adición de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (10% en peso) y se calentó la mezcla resultante a 80ºC durante 4 horas a atmósfera inerte. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc (x3). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con Na_{2}CO_{3} saturado y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc: éter de petróleo), para dar éster etílico del ácido (5-benciloxi-4'trifluormetil-bifenil-3-il)-acético (2,2g) en forma de una goma incolora con un rendimiento del 74%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59-7,54 (m, 2H), 7,48-7,30 (m, 8H), 7,13-7,11 (m, 2H), 6,94-6,91 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,27
(t, 3H).
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Preparación éster etílico del ácido de (5-hidroxi-4'-trifluormetil-bifenil-3-il)-acético
A una solución de ácido (5-benciloxi-4'-trifluormetil-bifenil-3-il)-acético (2,5 g, 5,5 mmol) en EtOH (50 ml) se agregó 10% de Pd/C (5% en peso) y se agitó la suspensión de color negro resultante a una atmósfera de H_{2} durante 5 horas. Se filtró la mezcla resultante a través de Celite y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc: éter de petróleo), para dar éster etílico del ácido (5-hidroxi-4'-trifluormetil-bifenil-3-il)-acético en forma de un sólido de color blanco, rendimiento 2,3 g (93%).
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Preparación de éster etílico del ácido (5-trifluormetansulfoniloxi-4'-trifluormetil-bifenil-3-il)-acético
Se agregó anhídrido trifluormetansulfónico (570 mg, 2,0 mmol) gota a gota a una solución de éster etílico del ácido (5-hidroxi-4'-trifluormetil-bifenil-3-il)-acético (546 mg, 1,69 mmol) y piridina (0,41 ml, 5,0 mmol) en DCM (10 ml) a 0ºC. Se mantuvo la temperatura a 0ºC durante 15 minutos antes de entibiar a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 18 horas. Se diluyó la reacción con DCM, se lavó con H_{2}O, Na_{2}CO_{3}, HCl dil. y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, para dar un aceite de color amarillo. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc: éter de petróleo), rendimiento 695 mg (96%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,72 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 4,19 (q, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,28 (t, 3H).
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Preparación de éster metílico del ácido (4''-cloro-4-trifluormetil-[1,1';3'1'']terfenil-5'-il)-acético
Se calentó una solución de éster etílico del ácido (5-trifluormetansulfoniloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (100 mg, 0,2 mmol), ácido 4-clorofenilborónico (41 mg, 0,24 mmol), K_{2}CO_{3} (solución 2M en H_{2}O, 220 \muL, 0,4 mmol) en DME (2,0 ml) a 80ºC en presencia de bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (cat.) durante 2 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se filtró, se diluyó con EtOAc, se lavó con Na_{2}CO_{3}, HCl dil. y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, para dar un sólido de color blanquecino. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc: éter de petróleo), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,71 (s, 4H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,74 (s, 3H)
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Preparación de ácido (4''-cloro-4-trifluormetil-[1,1';3,1'']terfenil-5'-il)-acético
Se agregó una solución de NaOH (1 ml, 1M ac.) a una solución de éster etílico del ácido (5-benciloxi-bifenil-3-il)-acético (50 mg) en EtOH (2 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 h. Se diluyó la mezcla de reacción con una solución de HCl (2M ac.) y se extrajo con EtOAc (x3). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida, para dar un sólido incoloro con un rendimiento del 90%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,71 (s, 4H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 3,79 (s, 2H). TR en la LCMS 3,4 min. (389 M -H)
De forma análoga, utilizando el ácido borónico apropiado, se prepararon los siguientes:
5 
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Ejemplo 5 Preparación de ácido (4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético (V) Preparación de éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluormetansulfoniloxi-fenil)-acético
Se agregó anhídrido trifluormetansulfónico (7,05 g, 25,0 mmol) gota a gota a una solución de éster metílico del ácido 3,5-dihidroxifenil acético (1,80 g, 10,0 mmol) y piridina (4,9 ml, 60,0 mmol) en DCM (20 ml) a 0ºC. Se mantuvo la temperatura a 0ºC durante 15 minutos, antes de entibiar a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 18 horas. Se diluyó la reacción con DCM, se lavó con H_{2}0, Na_{2}CO_{3}, HCl dil. y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, para obtener un aceite de color amarillo. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc: éter de petróleo), rendimiento 4,0 g (89%), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,31 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 3,74 (s, 3H), 7,73 (s, 2H).
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Preparación de éster metílico del ácido (4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
Se calentó una solución de éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluormetanosulfoniloxi-fenil)-acético (250 mg, 0,56 mmol), ácido 4-clorofenilborónico (219 mg, 1,4 mmol), K_{2}CO_{3} (solución 2M en H_{2}O, 1,1 ml, 2,24 mmol) en DME (4,0 ml) a 80ºC en presencia de bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (cat.) durante 4 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se filtró, se diluyó con EtOAc, se lavó con Na_{2}CO_{3}, HCl dil. y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, para dar un sólido de color blanquecino. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc: éter de petróleo). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (t, 1H), 7,55 (d, 4H), 7,46 (d, 2H), 7,42 (d, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
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Preparación de ácido (4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
Se hidrolizó éster metílico del ácido (4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético en condiciones previamente descriptas para dar ácido (4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético en forma de un aceite claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61-7,63 (m, 1H), 7,54 (d, 4H), 7,45-7,62 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 3,78 (s, 2H), LCMS Procedimiento A TR. 3,5 min
De forma análoga, utilizando el ácido borónico apropiado, se prepararon los siguientes:
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6
Ejemplo 13 Preparación de ácido 2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico (XIII) Preparación de éster metílico del ácido 2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico
Se agregó gota a gota una solución de LDA (0,18 ml de 1,8 M en THF, 0,31 mmol) a una solución agitada de éster metílico del ácido (4,4''-dicloro[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético (100 mg, 0,26 mmol) en THF (10 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a -78ºC antes de agregar yodopropano (0,035 ml, 0,31 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó cuidadosamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y se dividió el residuo entre EtOAc y agua. Se extrajeron las capas acuosas con EtOAc (x3). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc: éter de petróleo), con un rendimiento de 70 mg (66%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (t, 1H), 7,55 (d, 4H), 7,48 (d, 2H), 7,42 (d, 4H), 3,65-3,72 (m, 4H), 2,11-2,23 (m, 1H), 1,78-1,89 (m, 1H), 1,28-1,40 (m, 4H), 0,94 (t, 3H)
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Preparación de ácido 2-(4,4''-dicloro[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)pentanoico
Se hidrolizó el éster metílico del ácido 2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico en condiciones previamente descritas para proporcionar el ácido 2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico en forma de un aceite claro.
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Ejemplo 14 Preparación de ácido (R)-2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico (XIV) y de ácido (S)-2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico (XV)
Se separaron los enantiómeros del ácido 2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico en una columna de compresión axial Dymanic de 80 mm D.I. rellena con 500 gramos de Chiralpak AD de 20 micrómetros [3,5-dimetil fenil carbamato de amilosa (Daicel)] con una longitud de lecho de empaquetamiento: 21 cm con etanol y 0,1% de TFA como eluyente con un caudal de 80 ml/min a temperatura ambiente. El primer pico que salió de la columna a 18,25 min se designó como R* y el 2º pico a 24,75 min se designó como S*.
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Ejemplo 15 Preparación de ácido 4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-carboxílico (XVI) Preparación de 4,4''-dicloro-[1,1';3',1']terfenil-5'-carbonitrilo
Se preparó 4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-carbonitrilo de forma análoga al ejemplo 5 reemplazando al éster metílico del ácido 3,5-dihidroxifenil acético por 3,5-dihidroxibenzonitrilo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,91 (t, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,52-7,52 (m, 4H), 7,45-7,49 (m, 4H).
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Preparación de ácido 4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-carboxílico
Se calentó una suspensión de 4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-carbonitrilo (40 mg, 0,12 mmol) en EtOH (1 ml) y NaOH (25% ac., 0,5 ml) a reflujo durante 3 horas. Se evaporó la solución de color marrón resultante hasta sequedad, se acidificó con HCl dil. y se extrajo el precipitado resultante con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un sólido de color blanquecino. La trituración con petróleo/EtOAc proporcionó un sólido de color beige, con un rendimiento de 23 mg (55%). ^{1}H RMN (MDOD) \delta 8,24 (t, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,71-7,74 (m, 4H), 7,48-7,52 (m, 4H). LCMS Procedimiento A TR 3,6 min.
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Ejemplo 16 Preparación de 5-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-1H-tetrazol (XVII)
Se calentó una mezcla de 4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-carbonitrilo (50 mg, 0,15 mmol), azida de sodio (20 mg, 0,31 mmol) y cloruro de amonio (16 mg, 0,31 mmol) en DMF (1 ml) a 100ºC durante 16 horas. Se acidificó la mezcla de reacción con una solución de HCl 1M, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se seco (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente al vacío para dar 5-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-1H-tetrazol, con un rendimiento de 36 mg (64%) en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,49 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,17 (s br, 1H), 6,96-6,99 (m, 4H), 6,71-6,74 (m, 4H), LCMS Procedimiento A TR 3,5.
Ejemplo 17 Determinación del efecto de los compuestos de acuerdo con la invención sobre la ciclooxigenasa-1 y la ciclooxigenasa-2 (Cox-1, Cox-2)
Se determinó la inhibición de Cox-1 y Cox-2 utilizando el ensayo de cribado de inhibidores Cox Colorimétrico proporcionado por Cayman Chemical Company, Ann Arbor, MI, EE.UU. (Nº de Cat. 760111) de acuerdo con las instrucciones de fabricante.
Los compuestos de la invención mostrarán <50% de inhibición a 100 micromolar.
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Ejemplo 18 Cribado de los compuestos de la invención según la actividad moduladora de la \gamma-secretasa
Se realizó el rastreo utilizando células de neuroblastoma SKN portadoras del tipo salvaje APP 695, cultivadas en DMEM/NUT-mezcla F12 (HAM), proporcionado por Gibco (Nº de cat. 31330-38), que contenía un 5% de Suero/Fe suplementado con un 1% de aminoácidos no esenciales.
Se cultivaron las células hasta cerca de la confluencia.
Se realizó el rastreo utilizando el ensayo descripto en Citron et al.(1997), Nature Medicine 3: 67.
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Valores de la CI_{50} de los compuestos seleccionados de la invención sobre la actividad de \gamma-secretasa
Rango de actividad: 10-100 uM
Ácido (4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético;
Ácido 4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-carboxílico;
Ácido 5-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-1H-tetrazol
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Ejemplo 19 Demostración de la eficacia in vivo
Los agentes reductores de A\beta42 de la invención se pueden utilizar para tratar la EA en mamíferos, tales como seres humanos, o alternativamente en un modelo animal validado, tal como el ratón, la rata o la cobaya. El mamífero puede no estar diagnosticado con EA, o puede no tener una predisposición genética para la EA, pero puede ser transgénico, de manera tal que sobreproduzca y deposite eventualmente A\beta de un modo similar al observado en los seres humanos afectados con la EA.
Los agentes reductores de A\beta42 se pueden administrar de cualquier forma estándar utilizando cualquier procedimiento estándar. Por ejemplo, pero sin limitarse a, los agentes reductores de A\beta42 pueden estar en forma de líquido, comprimidos o cápsulas que se ingieren oralmente o por inyección. Los agentes reductores de A\beta42 se pueden administrar en cualquier dosis que sea suficiente para reducir significativamente los niveles de A\beta42 en la sangre, el plasma sanguíneo, el suero, el líquido cefalorraquídeo (LCR) o el cerebro.
Para determinar si la administración aguda de un agente reductor de A\beta42 reduciría los niveles de A\beta42 in vivo, se pueden utilizar ratones Tg2576 de dos o tres meses de edad que expresen APP695 que contiene la variante "Sueca" o alternativamente un modelo de ratón transgénico desarrollado por el Dr. Fred Van Leuven (K.U.Leuven, Bélgica) y colaboradores, con expresión específica neuronal de un mutante clínico de la proteína precursora de amiloide humana [V717I] (Moechars et al., 1999 J. Biol. Chem. 274, 6483). Solo el ratón transgénico exhibe acumulación progresiva espontánea de \beta-amiloide (A\beta) en el cerebro, dando lugar eventualmente a placas amiloides en el subiculum, el hipocampo y la corteza. Los animales de esta edad tienen altos niveles de A\beta en el cerebro, pero ninguna deposición detectable de A\beta. Los ratones tratados con el agente reductor de A\beta42 serán examinados y comparados con aquellos no tratados o tratados con vehículo y los niveles cerebrales de A\beta42 soluble y A\beta total serán cuantificados mediante técnicas estándar, por ejemplo utilizando ELISA. Los períodos de tratamiento pueden variar de horas a días y se ajustarán sobre la base de los resultados de la reducción de A\beta42 una vez que se pueda establecer un la temporalización de la aparición del efecto.
Se muestra un protocolo típico para medir la reducción de A\beta42 in vivo, pero es sólo una de las muchas variaciones que se podrían utilizar para optimizar los niveles de A\beta detectables. Por ejemplo, se pueden disolver las alícuotas de los compuestos en DMSO (volumen igual a 1/10 del volumen de formulación final), mezclarlas en un vortex y diluirlas adicionalmente (1:10) con un 10% (p/v) de solución de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (HBC, Aldrich, Ref. Nº 33,260-7) en PBS, después de lo cual se sonican durante 20 segundos.
Los agentes reductores de A\beta42 se pueden administrar como una sola dosis oral dada de tres a cuatro horas antes del sacrificio y del análisis, o alternativamente se podrían administrar a lo largo de un curso de días y los animales se sacrifican de tres a cuatro horas después de administrar la dosis final.
Se recoge sangre en el momento del sacrificio. Se realiza la recolección de sangre mediante punción cardíaca bajo anestesia con una mezcla de Ketalar (Ketamina), Rompun (Xilazina al 2%) y Atropina (2:1:1) y se recoge en tubos de recolección tratados con EDTA. Se centrifuga la sangre a 4.000 g durante 5 minutos a 4ºC y se recupera el plasma para análisis.
Los ratones se anestesian con una mezcla de Ketalar (Ketamina), Rompun (Xilazina 2%) y Atropina (2:1:1) y se realiza un enjuague transcardíaco con suero fisiológico a 4ºC.
Se extrae el cerebro del cráneo y se separan el cerebro posterior y el cerebro anterior con un corte en el plano coronal/frontal. Se retira el cerebelo. Se divide el cerebro anterior uniformemente en los hemisferios izquierdo y derecho utilizando un corte sagital por la línea media.
Se sumerge inmediatamente un hemisferio en nitrógeno líquido y se mantiene a -70ºC hasta la homogeneización para los ensayos bioquímicos.
Se homogeneizan los cerebros utilizando un Potter, un tubo de vidrio (libre de detergente, 2 cm^{3}) y un homogeneizador mecánico (650 rpm). Se utiliza un volumen de 6,5 x ½ peso del cerebro de tampón Tris/HCl 20 mM (pH 8,5) recién preparado con Inhibidores de Proteinasas (1 comprimido por 50 ml de tampón Tris/HCl, CompleteTM, Roche, Mannheim, Alemania) como tampón de homogeneización.
Se transfieren las muestras de -70ºC a un soporte de muestras con nitrógeno líquido y se precalienta cada muestra individual mediante incubación sobre el banco durante unos cuantos segundos antes de la homogeneización. Se recogen los homogenados en tubos de centrífuga Beckman TLX y se recogen sobre hielo antes de la centrifugación. Entre dos muestras, se enjuagan cuidadosamente el Potter y el tubo de vidrio con agua destilada sin detergentes y se secan con papel de absorción.
Se centrifugan las muestras en una ultracentrífuga preenfriada (Beckman, Mannheim, Alemania) durante 1 hora y 20 minutos a 48.000 rpm (135.000 x g) a 4ºC. Se separa el sobrenadante (fracción soluble que contiene APP segregada y péptidos amiloides) del precipitado (fracción de membrana que contiene fragmentos de APP unidos a membranas y péptidos amiloides asociados a placas en caso de ratones de edad avanzada).
Se montan pequeñas columnas de fase inversa (cartuchos C18-Sep-Pack Vac 3cc, Waters, Massachusetts, MA) sobre un sistema de vacío y se lavan con acetonitrilo al 80% en ácido trifluoracético al 0,1% (A-TFA), seguido de TFA al 0,1% dos veces. Se aplican, luego, las muestras y se lavan las columnas sucesivamente con A-TFA al 5% y al 25%. Los péptidos amiloides se eluyen con A-TFA al 75% y se recogen los eluatos en tubos de 2 ml sobre hielo. Se liofilizan los eluatos en un concentrador speedvac (Savant, Farmingdale, NY) durante la noche y se disuelven nuevamente en 240 \mul del diluyente de muestra proporcionado con los kits de ELISA.
Para cuantificar la cantidad de A\beta-42 humano en la fracción soluble de los homogenados de cerebro, se utilizan kits de Ensayo Inmunosorbente Ligado a Enzimas (ELISA) comercialmente disponibles (h Amyloid \beta42 ELISA high sensitive, The Genetics Company, Zurich, Suiza). Se realiza el ELISA de acuerdo con el protocolo del fabricante. Resumiendo, se preparan el patrón (una dilución de A\beta1-42 sintético) y las muestras en una placa de polipropileno de 96 pocillos sin capacidad de unión a proteínas (Greiner bio-one, Frickenhausen, Alemania). Se preparan las diluciones estándar con concentraciones finales de 1.000, 500, 250, 125, 62,5, 31,3 y 15,6 pg/ml y las muestras en el diluyente de muestra, proporcionado con el kit de ELISA, a un volumen final de 60 \mul. Se agregan las muestras, los patrones y los blancos (50 \mul) a la placa de poliestirol revestida de anti-A\beta (el anticuerpo de captura reconoce selectivamente el extremo C-terminal del antígeno), además de un conjugado anti-anticuerpo A\beta selectivo (anticuerpo de detección biotinilado) y se incuba durante la noche a 4ºC para permitir la formación del complejo anticuerpo-Amiloide-anticuerpo. Al día siguiente, se agrega un conjugado de Estreptavidina-Peroxidasa, seguido 30 minutos después de una adición de la mezcla TMB/peróxido, dando lugar a la conversión del sustrato en un producto coloreado. Se detiene esta reacción por la adición de ácido sulfúrico (1M) y se mide la intensidad del color por medio de fotometría con un lector de ELISA con un filtro de 450 nm. Se obtiene la cuantificación del contenido en Abeta de las muestras comparando la absorbancia con una curva estándar hecha con A\beta1-42 sintético.
En dicho modelo, sería ventajosa una reducción del al menos el 20% en A\beta42 en comparación con los animales no tratados.

Claims (14)

1. Un compuesto que tiene la fórmula general (I)
7
en la que
X es un enlace o un grupo -CR_{5}R_{6}, en el que R_{5} y R_{6} son seleccionados, independientemente el uno del otro, del grupo que consta de H; alquilo seleccionado del grupo CH_{3}, C_{2}H_{5}, i-C_{3}H_{7}, n-C_{3}H_{7}, i-C_{4}H_{9}, n-C_{4}H_{9}, sec-C_{4}H_{9} y terc-C_{4}H_{9}; alquenilo seleccionado de C_{2}H_{3}, i-C_{3}H_{5}, n-C_{3}H_{5}, n-C_{4}H_{7}, i-C_{4}H_{7}, sec-C_{4}H_{7}; donde, en todos los grupos alquilo y alquenilo nombrados, uno o más átomos de H están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I y CF_{3}; o R_{5} y R_{6} son parte de un anillo, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 3 a 6 átomos de C, y que puede contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S o O, y cuyos heteroátomos pueden ser idénticos o diferentes si más de un heteroátomo está presente;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N(R_{7}R_{8}); S(O)_{2}R_{7}; SO_{2}N(R_{7}R_{8}); S(O)N(R_{7}R_{8}); N(R_{7})S(O)_{2}R_{8}; N(R_{8})S(O)R_{8}; S(O)_{2}R_{7}; N(R_{7})S(O)_{2}N(R_{8}R_{8a}); SR_{7}, N(R_{7}R_{8}); N(R_{7})C(O)R_{8}; N(R_{7})C(O)N(R_{8}R_{8a}); N(R_{7})C(O)OR_{8}, OC(O)N(R_{7}R_{8}); C(O)R_{7}, alquilo-C_{1}-C_{4} sustituido y no sustituido y alcoxi-C_{1}-C_{4} sustituido y no sustituido, y donde los sustituyentes de ambos grupos alquilo-C_{1}-C_{4} y alcoxi-C_{1}-C_{4} se seleccionan de F, Cl, Br, I, CF_{3};
R_{7}, R_{8}, R_{8a} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H; alquilo-C_{1}-C_{4}, heterociclilo; y cicloalquilo C_{3-7}, donde el alquilo-C_{1}-C_{4}; el heterociclilo y el cicloalquilo C_{3-7} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I y CF_{3};
Y es un grupo carboxi -C(O)OH o un grupo tetrazol sustituido o no sustituido;
y/o una sal o éster del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X; Y; R_{1} y R_{2}; y R_{3}, R_{4}, tienen independientemente el uno del otro los siguientes significados:
X es un grupo -CR_{5}R_{6}, donde R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente el uno del otro del grupo constituido por H; alquilo seleccionado del grupo CH_{3}, C_{2}H_{5}, i-C_{3}H_{7}, n-C_{3}H_{7}, i-C_{4}H_{9}, n-C_{4}H_{9}, sec-C_{4}H_{9}, y terc-C_{4}H_{9}, donde, en todos los grupos alquilo nombrados, uno o más átomos de H están opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br y I; y/o
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H; OH; alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}, sustituidos de modo parcial o total con F, Cl, Br, I; y/o Y es un grupo carboxi
y/o una sal o éster del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que X; Y; R_{1} y R_{2}; y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen independientemente el uno del otro los siguientes significados:
X es un grupo -CR_{5}R_{6} donde R_{5} y R_{6} son H; o R_{5} es H y R_{6} es CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7} o C_{4}H_{9} o sus isómeros; o R_{5} y R_{6} son CH_{3}, o R_{5} y R_{6} forman conjuntamente junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo de ciclopropilo; y/o
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H; OH; alquilo-C_{1}-C_{4} o alcoxi-C_{1}-C_{4}, sustituido parcial o totalmente con F, Cl, Br, I; y/o
Y es un grupo carboxi
y/o una sal o éster del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X; R_{1} y R_{2}; y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen independientemente el uno del otro los siguientes significados:
X es un grupo -CR_{5}R_{6}, con R_{5} y R_{6} son H; o R_{5} es H y R_{6} es CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7} o C_{4}H_{9} o sus isómeros;
Y es un grupo carboxi;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, OH, CH_{3}, OCH_{3}, CF_{3}, F y Cl;
y/o una sal o éster del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por
(I)
ácido 4''-cloro-4-trifluormetil-[1,1';3,1'']terfenil-5'-il)-acético
(II)
ácido (4''-trifluormetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
(III)
ácido (3-cloro-4''-trifluormetil[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
(IV)
ácido (4-hidroxi-4''-trifluormetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
(V)
ácido (4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
(VI)
ácido [1,1';3',1'']terfenil-5'-il-acético
(VII)
ácido (4,4''-bis-trifluormetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
(VIII)
ácido (4,4''-difluor-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
(IX)
ácido (3,3''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
(X)
ácido (3,3''-bis-trifluormetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
(XI)
ácido (4,4''-dimetil-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
(XII)
ácido (4,4''-dimetoxi-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-acético
(XIII)
ácido 2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico
(XIV)
ácido (R)-2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico
(XV)
ácido (S)-2-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-pentanoico
(XVI)
ácido 4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-carboxílico
(XVII)
5-(4,4''-dicloro-[1,1';3',1'']terfenil-5'-il)-1H-tetrazol
y/o una sal o éster del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como medicamento.
7. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la modulación de la \gamma-secretasa.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada a un elevado nivel de producción de A\beta42.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 mezclado con un vehículo inerte.
11. Un procedimiento de la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende las siguientes etapas:
- tratar un compuesto dihalurofluorbenceno, preferentemente dibromofluorbenceno, con un alcohol bencílico en presencia de un hidruro de metal alcalino;
- tratar el producto con un derivado de éster malónico adecuado en presencia de un hidruro de metal alcalino y de un haluro metálico;
- tratamiento en un disolvente ácido;
- acoplar a un derivado de ácido borónico;
- eliminar el grupo protector éter bencílico;
- convertir el hidroxicompuesto resultante en un triflato y acoplar a un ácido borónico;
- alquilar opcionalmente el compuesto de trifenilo resultante;
- convertir el éster en el ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un procedimiento de la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende las siguientes etapas:
- convertir un derivado de ácido dihidroxifenilacético en un bis-triflato;
- acoplar el bis-triflato a un ácido borónico;
- alquilar opcionalmente el compuesto de trifenilo resultante;
- convertir el éster en el ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende las siguientes etapas:
- convertir un dihidroxibenzonitrilo en un bis-triflato;
- acoplar el bis-triflato a un ácido borónico;
- hidrólisis del nitrilo; o
- convertir el nitrilo en tetrazol.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Procedimiento de la preparación de un medicamento que comprende las siguientes etapas:
a)
preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; y
b)
formular un medicamento que contiene dicho compuesto.
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