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ES2330113T3 - Uso de compuestos antagonistas crth2 en terapia. - Google Patents

Uso de compuestos antagonistas crth2 en terapia. Download PDF

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ES2330113T3
ES2330113T3 ES04768943T ES04768943T ES2330113T3 ES 2330113 T3 ES2330113 T3 ES 2330113T3 ES 04768943 T ES04768943 T ES 04768943T ES 04768943 T ES04768943 T ES 04768943T ES 2330113 T3 ES2330113 T3 ES 2330113T3
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ES
Spain
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methyl
indole
alkyl
fluoro
compound
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ES04768943T
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English (en)
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David Middlemiss
Mark Richard Ashton
Edward Andrew Boyd
Frederick Arthur Brookfield
Eric Roy Pettipher
Mark Whittaker
Christopher Palmer
Mick Hunter
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Oxagen Ltd
Original Assignee
Oxagen Ltd
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** donde R1, R3 y R4 son hidrógeno; R2 es halo R5, R6 son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo C1-C6 o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-C7; R7 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R8 es un grupo fenilo, naftenilo, tiazol, bifenilo, quinolinilo o quinoxalinilo, cualquiera de los cuales puede ser sustituido con uno o más grupos halo, alquilo C1-C6, -O-alquilo (C1-C6), SO2 R11 u -OH; cada R11 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; siempre que R8 no sea fenilo no sustituido; R9 es hidrógeno o alquilo C1-C6; o una sal, hidrato, solvato o complejo del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

Uso de compuestos antagonistas de CRTH2 en terapia.
La presente invención se refiere a ciertos compuestos y al uso de ciertos compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de enfermedades alérgicas como asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica y otras enfermedades inflamatorias mediadas por prostaglandina D_{2} (PGD_{2}) que actúa en el receptor CRTH2 en células que incluyen eosinófilos, basófilos y linfocitos Th2.
PGD_{2} es un eicosanoide, una clase de compuesto químico mediador sintetizado por células en respuesta a daño tisular local, estímulo normal o estímulo hormonal o vía rutas de activación celular. Los eicosanoides se unen a receptores específicos de la superficie celular en una amplia variedad de tejidos en todo el cuerpo y median varios efectos en estos tejidos. PGD_{2} se conoce por ser producido por mastocitos, macrófagos y linfocitos Th2 y ha sido detectado en altas concentraciones en las vías respiratorias de pacientes asmáticos controlados con antígeno (Murria et al, (1996), N. Engl. J. Med. 315: 800-804). La instilación de PGD_{2} dentro de las vías respiratorias puede provocar muchos rasgos de la respuesta asmática, que incluyen bronco constricción (Ardí et al, (1984) N. Engl. J. Med 311:209-213; Sampton et al, (1997) Thorax 52:513-518) y acumulación de eosinófilos (Emery et al, (1989) J. Appl. Physiol. 67:959-962).
El potencia de PGD_{2} aplicado de forma exógena para inducir respuestas inflamatorias ha sido conformado por el uso de ratones transgénicos que sobre expresan PGD_{2} sintasa humana que exhibe inflamación eosinofílica pulmonar exagerada y producción de citoquina Th2 en respuesta a antígeno (Fujitani et al, (2002) J. Immunol. 168:443-449).
El primer receptor específico para PGD_{2} a ser descubierto fue el receptor DP que está unido al aumento de los niveles intracelulares de AMPc. Sin embargo, se piensa que PGD_{2} media más que su actividad inflamatoria a través de la interacción con un receptor acoplado a proteínas G llamado CRTH2 (molécula homóloga del receptor de atracción química expresada en células Th2) que se expresa en linfocitos Th2, eosinófilos y basófilos (Hirai et al, (2001) J. Exp. Med. 193:255-261, y EP0851030 y EP-A-1211513 y Bauer et al, EP-A-1170594). Parece claro que el efecto de PGD_{2} sobre la activación de linfocitos Th2 y eosinófilos está mediado a través de CRTH2 mientras que los agonistas selectivos de CRTH2 13,14 dihidro-15-ceto-PGD_{2} (DK-PGD_{2}) y 15R-metil-PGD_{2} pueden provocar esta respuesta y los efectos de PGD_{2} están bloqueados por un anticuerpo anti-CRTH2 (Hirai et al, 2001; Monneret et al, (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:349-355). Por el contrario, el agonista selectivo de DP BW245C no promueve la migración de linfocitos Th2 o eosinófilos (Hirai et al, 2001; Gervais et al, (2001) J. Allergy Clin. Immunol. 108:982-988). Basado en esta evidencia, los antagonistas de PGD_{2} en el receptor CRTH2 es una aproximación atractiva para tratar el componente inflamatorio de enfermedades alérgicas dependientes de Th2 tales como asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica.
El documento EP-A-1170594 sugiere que el método al que está relacionado puede ser usado para identificar compuestos que son de uso en el tratamiento de asma alérgica, dermatitis atópica, rinitis alérgica, enfermedad autoinmune daño por reperfusión y un número de condiciones inflamatorias, las cuales están mediadas por la acción de PGD_{2} en el receptor CRTH2.
Los compuestos que se unen a CRTH2 se enseñan en los documentos WO-A-03066046 y WO-A-03066047. Estos compuestos no son nuevos pero fueron los primeros descritos, junto con compuestos similares, en los documentos GB 1356834, GB 1407658 y GB 1460348, donde se dijo que tienen actividad anti-inflamatoria, analgésica y antipirética. Los documentos WO-A-03066046 y WO-A-03066047 enseñan que los compuestos con los que se relacionan son moduladores de la actividad del receptor CRTH2 y, por ello, son para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades obstructivas de las vías aéreas tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y un número de otras enfermedades que incluyen varias condiciones de huesos y articulaciones, piel y ojos, tracto gastrointestinal, sistema nervioso central y periférico y otros tejidos así como rechazo de aloinjertos.
Los documentos PL 65781 y JP 43-24418 también se refieren a derivados de indol que son similares en estructura con indometacina y, como la indometacina, se dice que tienen actividad anti-inflamatoria y antipirética. Así, aunque esto puede no haber sido apreciado en el momento cuando se publicaron estos documentos, los compuestos que describen son inhibidores de COX, una actividad que es completamente diferente de aquella de los compuestos de la presente invención. Efectivamente, los inhibidores de COX están contraindicados en el tratamiento de muchas de las enfermedades y condiciones, por ejemplo asma y enfermedad inflamatoria del intestino para las cuales los compuestos de la presente invención son útiles, aunque a veces pueden ser usados para tratar condiciones de artritis.
Ahora se ha descrito que ciertos derivados de indol en los que el nitrógeno del indol está sustituido con un resto de ácido carboxílico son antagonistas de PGD_{2} en el receptor CRTH2 y son útiles en un método para el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por PGD_{2} en el receptor CRTH2, el método que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento una cantidad adecuada de uno de los compuestos.
\newpage
Por ello, en un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula general (I):
1
donde
R^{1}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno;
R^{2} es halo
R^{5}, R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{6} o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7};
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{8} es un grupo fenilo, naftenilo, tiazol, bifenilo, quinolinilo o quinoxalinilo, cualquiera de los cuales puede ser sustituido con uno o más grupos halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo -O(C_{1}-C_{6}), SO_{2} R^{11} u -OH;
cada R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
siempre que
R^{8} no sea fenilo no sustituido;
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
o una sal, hidrato, solvato o complejo del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos son útiles para el tratamiento o prevención de asma alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional, dermatitis atópica, hipersensibilidad por contacto (incluyendo dermatitis por contacto), conjuntivitis, conjuntivitis especialmente alérgica, bronquitis eosinofílica, alergias alimentarias, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, mastocitosis y también otras enfermedades mediadas por PGD_{2}, por ejemplo enfermedades autoinmunes tales como síndrome hiper IgE y lupus eritematoso sistémico, soriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjertos, daño por reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como, en algunos casos, artritis reumatoide, artritis soriásica y osteoartritis.
Los documentos WO-A-9950268, WO-A-0032180, WO-A-0151849 y WO-A-0164205 se refieren a compuestos que son similares a los compuestos de fórmula general (I). Sin embargo, se dice que estos compuestos son inhibidores de la aldosa reductasa útiles en el tratamiento de diabetes mellitus (WO-A-9950268, WO-A-032180 y WO-A-0164205) o agentes hipourémicos (WO-A-0151849). En ninguno de estos documentos se sugiere que los compuestos pueden se útiles para el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por PGD_{2} en el receptor CRTH2. Los compuestos preferidos descritos en estos documentos del estado de la técnica tienen un sustituyente benzotiazol en la posición equivalente a R^{8} de la fórmula general (I).
El documento US 4.363.912 se refiere a compuestos similares a aquellos de la presente invención que se dice son inhibidores de la tromboxano sintetasa y que son útiles en el tratamiento de condiciones tales como trombosis, enfermedad y apoplejía isquémica del corazón. Los compuestos tienen un grupo piridilo en la posición equivalente a R^{8} de la fórmula general (I).
El documento WO-A9603376 se refiere a compuestos que se dice son inhibidores de sPLA_{2} que son útiles en el tratamiento de asma bronquial y rinitis alérgica. Todos estos compuestos tienen sustituyentes amida o hidracida en lugar del derivado del ácido carboxílico de los compuestos de la presente invención.
El documento JP 2001247570 se refiere a un método de producción un ácido 3-benzotiazolilmetil indol acético, que se dice es un inhibidor de la aldosa reductasa.
El documento US 4.859.692 se refiere a compuestos que se dice son antagonistas de leucotrienos útiles en el tratamiento de condiciones tales como asma, fiebre del heno y rinitis alérgica así como ciertas condiciones inflamatorias tales como bronquitis, eccema atópico y ectópico. Los compuestos de este documento son similares a los compuestos de la fórmula general (I), pero la fórmula general (I) específicamente excluye compuestos en los que R^{8} es fenilo sustituido con un grupo -COOH, que es el único área de solapamiento. Además, J. Med. Chem. 6(33), 1781-1790 (1990), que tiene los mismos autores que esta solicitud de patente prioritaria, enseña que los compuestos con un grupo ácido acético en el nitrógeno del indol no tienen actividad peptidoleucotrieno significativa. En vista de esto, es más sorprendente que los compuestos de la presente invención, que todos tienen un grupo ácido acético en el nitrógeno del indol, son útiles para tratar condiciones tales como asma, fiebre del heno y rinitis alérgicas.
El documento US 4.273.782 está dirigido a compuestos similares a aquellos de fórmula general (I), que se dice son útiles en el tratamiento de condiciones tales como trombosis, enfermedad isquémica del corazón, apoplejía, ataque isquémico transitorio, migraña y las complicaciones vasculares de la diabetes. No se mencionan en el documento las condiciones mediadas por la acción de PGD_{2} en el receptor CRTH2. Todos los compuestos de este documento de la técnica anterior tienen un grupo imidazol en la posición equivalente a R^{8} de la fórmula general (I).
El documento US 3.557.142 se refiere a ácidos y ésteres carboxílicos de 1-indol 3-sustituidos que se dice son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias.
El documento WO-A-03/097598 se refiere a compuestos que son antagonistas del receptor CRTH2. No tienen un sustituyente aromático en la posición equivalente a R^{8} de la fórmula general (I).
Cross et al, J. Med. Chem. 29, 342-346 (1986) se refieren a un proceso para preparar compuestos similares a aquellos de fórmula general (I). Los compuestos con los que se relaciona se dice que son inhibidores de la tromboxano sintetasa y todos tienen un grupo imidazol en la posición equivalente a R^{8} de la fórmula general (I).
El documento EP-A-0539117 se refiere a antagonistas de leucotrieno que son similares en estructura a los compuestos de fórmula general (I).
El documento US 2003/0153751 se refiere a compuestos que son inhibidores de sPLA_{2}. Aunque la fórmula estructural cubre los compuestos similares a aquellos de fórmula general (I), todos los compuestos ejemplificados tienen sustituyentes voluminosos en las posiciones 2- y 5- del sistema indol y, por ello, son muy diferentes de los compuestos de la presente invención.
El documento US 2004/011648 describe compuestos que son similares a los compuestos de la fórmula general (I) y que son inhibidores de PAI-I. No se sugiere que los compuestos puedan tener actividad antagonista CRTH2.
El documento WO 2004/058164 se refiere a compuestos que se dice son moduladores del asma y la inflamación alérgica. Los únicos compuestos para los que está demostrada la actividad son totalmente diferentes en estructura de los compuestos de fórmula general (I).
Los compuestos que se unen al receptor CRTH2 se describen en los documentos WO-A-03/097042 y WO-A-03/097598. Estos compuestos son ácidos indol acético, pero en el documento WO-A-03/097042 el sistema indol está unido en las posiciones 2-3 a un anillo carbocíclico de 5-7 eslabones. En el documento WO-A-03/097598 hay un grupo pirrolidina en la posición 3- del indol.
Los documentos WO-A-03/101981 y WO-A-03/101960 se refieren a compuestos que se dice son antagonistas de CRTH2 pero que difieren en estructura con los compuestos de fórmula general (I) debido a que hay un grupo -S- o -SO_{2}- unido en la posición 3- del indol en lugar del grupo CH_{2} de los compuestos de fórmula general (I).
En la presente memoria "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada recta o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono y opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes halo o con uno o más grupos cicloalquilo C_{3}-C_{7}. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, n-hexilo, trifluorometilo, 2-cloroetilo, metilenciclopropilo, metilenciclobutilo y metilenciclopentilo.
"alquilo C_{1}-C_{4}" y "alquilo C_{1}-C_{18}" tienen significados similares excepto que contienen de uno a cuatro y de uno a dieciocho átomos de carbono respectivamente.
Cicloalquilo C_{3}-C_{7} se refiere a un anilla carbocíclico saturado de 3 a 7 eslabones. Ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En la presente memoria, "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Los términos "resto aromático" y "arilo" en el contexto de la presente memoria se refieren a un sistema de anillo aromático que tiene de 5 a 14 átomos de carbono de anillo y que contienen hasta tres anillos, o uno o más de los cuales pueden estar reemplazados por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos de restos aromáticos son sistemas anillo de benceno, piridina, naftaleno, bifenilo, quinolina, isoquinolina, quinazolina, tiazol, benzotiazol, benzoxazol, benzimidazol, indol, indazol e imidazol.
Las sales apropiadas farmacéuticamente y veterinariamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I) incluyen sales básicas de adición tales como sales sódicas, potásicas, cálcicas, de aluminio, de zinc, magnésicas y sales de otros metales así como sales básicas de adición de cloro, dietanolamina, etanolamina, etil diamina y otras sales básicas de adición bien conocidas.
Cuando sea apropiado, las sales farmacéuticamente y veterinariamente aceptables también pueden incluir sales de ácidos orgánicos, especialmente ácidos carboxílicos, que incluyen pero no se limitan a acetato, trifluoroacetato, lactato, gluconato, citrato, tartrato, maleato, malato, pantotenato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, butirato, digluconato, ciclopentato, glucoheptanato, glicerofosfato, oxalato, heptanoato, hexanoato, fumarato, nicotinato, pamoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, proprionato, tartrato, lactobionato, pivolato, camforato, undecanoato y succinato, ácidos sulfónicos orgánicos tales como metanosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, camforsulfonato, 2-naftalenosulfonato, bencenosulfonato, p-clorobencenosulfonato y p-toluenosulfonato, y ácidos inorgánicos tales como ácidos de clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfato, bisulfato, hemisulfato, tiocianato, persulfato, fosfórico y sulfónico.
Las sales que no son farmacéuticamente o veterinariamente aceptables todavía se pueden evaluar como intermediarios.
Los pro-fármacos son compuestos unidos de forma covalente que liberan in vivo el fármaco pariente activo según la fórmula general (I). Los pro-fármacos son ésteres de alquilo de los compuestos de la fórmula general (I) seleccionados de los ésteres de la fórmula general (II) de más abajo.
Si está presente un centro quiral u otra forma e centro isomérico en un compuesto de la presente invención, todas las formas de tal isómero o isómeros, incluyendo enantiómeros y diastereoisómeros, están cubiertos en la presente memoria. Los compuestos de la invención que contienen un centro quiral pueden ser usados como una mezcla racémica, una mezcla enantioméricamente enriquecida, o la mezcla racémica puede ser separada usando técnicas bien conocidas se puede usar un enantiómero solo.
En compuestos más preferidos, R^{2} es flúor.
En compuestos preferidos de fórmula general (I), R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}. Sin embargo, en compuestos más activos, al menos uno, y preferiblemente ambos R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
De forma similar, se prefiere que R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, lo más preferiblemente hidrógeno.
Los compuestos de fórmula general (I) preferiblemente tienen un grupo R^{7} elegido de H o alquilo C_{1}-C_{4}; lo más adecuadamente R^{7} es metilo.
En particular, se prefiere que R^{8} sea fenil sustituido en la posición 4 o 2-naftalen-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinozalin-2-ilo, tiazol-2-ilo, cualquiera de los cuales opcionalmente puede ser sustituido con uno o más de los sustituyentes arriba definidos.
Cuando el resto R^{8} está sustituido, los sustituyentes preferidos incluyen halo, alquilo C_{1}-C_{4}, holoalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4} e hidroxilo.
Sustituyentes especialmente preferidos para el resto R^{8} incluyen cloro, flúor, metilo, etilo, t-butilo, trifluorometilo, metoxi, metanosulfonilo e hidroxi.
Entre los compuestos más preferidos están los siguientes:
1. ácido {3-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-5-fluoro-2-metil-indol-1-il}acético
2. ácido {5-fluoro-2-metil-3[1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-indol-1-il}acético
3. ácido {3-[1-(4-terc-butil-fenil)-etil]-5-fluoro-2-metil-indol-1-il}acético
4. ácido {5-fluoro-3-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-2-metil-indol-1-il}acético
5. ácido [5-fluoro-2-metil-3-(1-naftalen-2-il)-indol-1-il]acético
6. ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)acético
7. ácido (5-fluoro-2-metil-3-naftalen-2-ilmetil-indol-1-il)acético
8. ácido [5-fluoro-3-(8-hidroxi-quinolin-2-ilmetil)-2-metil-indol-1-il]acético
9. ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinoxalin-2-ilmetil-indol-1-il)acético
10. ácido [5-fluoro-3-(4-metoxi-bencil)-2-metil-indol-1-il]acético
11. éster etíloco del ácido (5-fluoro-2-metil-3-tiazol-2-ilmetil-indol-1-il)acético
12. ácido [3-(4-cloro-bencil)-5-fluoro-2-metil-indol-1-il]acético
13. ácido [5-fluoro-2-metil-3-(4-trifluorometil-bencil)-indol-1-il]acético
14. ácido [5-fluoro-2-metil-3-(4-terc-butil-bencil)-indol-1-il]acético
15. ácido 3-bifenil-4-ilmetil-5-fluoro-2-metil-indol-1-ilo)acético
16. ácido [5-fluoro-3-(4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-indol-1-il]acético
17. ácido [5-fluoro-3-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetil)-2-metil-indol-1-il]acético
18. ácido (2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)acético
19. ácido (5-cloro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)acético
o los ésteres de alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, (CH_{2})_{m}OC(=O) alquilo C_{1}-C_{6}, (CH_{2})_{m}N(R^{13})_{2}CH((CH_{2})_{m}O(C=O)R^{14})_{2} de cualquiera de los de más arriba; donde
m es 1 o 2;
R^{13} es hidrógeno o metilo;
R^{14} es alquilo C_{1}-C_{18}.
Los compuestos de fórmula general (I) sorprendentemente han mostrado en la presente invención tener actividad como antagonistas de PDG_{2} en el receptor CRTH2.
El compuesto de fórmula general (I) estar derivado in vivo de un pro-fármaco. El pro-fármaco puede ser un compuesto de fórmula general (II):
2
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se definen para la fórmula general (I); R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, (CH_{2})_{m}OC(=O) alquilo C_{1}-C_{6}, (CH_{2})_{m}N(R^{13})_{2}, CH((CH_{2})_{m}O(C=O)R^{14});
m es 1 o 2;
R^{13} es hidrógeno o metilo;
R^{14} es alquilo C_{1}-C_{18}.
Los compuestos de fórmula general (II) son nuevos y forman un aspecto adicional de la invención.
Ejemplos de grupos R^{12} particularmente adecuados cuando el compuesto de fórmula general (II) se usa como un pro-fármaco incluyen:
metilo, etilo, propilo, fenilo, (CH_{2})OC(=O)tBu, CH_{2}CH_{2}N(Me)_{2}, CH_{2}CH_{2}NH_{2} o CH(CH_{2}O(C=O)R^{14})_{2}, donde R^{14} es tal como se define más arriba.
Algunos de los compuestos más preferidos de fórmula general (II) son los ésteres de alquilo C_{1}-C_{6}, (CH_{2})_{m}OC(=O) alquilo C_{1}-C_{6}, (CH_{2})_{m}N(R^{13})_{2}, CH((CH_{2})_{m}O(C=O)R^{14}) de los compuestos 1 a 19 de más arriba, donde m, R^{13} y R^{14} son como se definen más arriba.
Cuando el compuesto de fórmula general (II) actúa como un pro-fármaco, luego se transforma en el fármaco por la acción de una esterasa en la sangre o en un tejido del paciente.
Tal como se describe en el documento WO-A-9950268, los compuestos de fórmula general (I) pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula general (II) en los que R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} por hidrólisis con un álcali tal como hidróxido sódico o de litio. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente acuoso o un disolvente inorgánico o en una mezcla de los dos. Un disolvente típico usado para la reacción es una mezcla de tetrahidrofurano y agua.
Los compuestos de la fórmula general (II) pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula general (III):
3
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se definen en la fórmula general
R^{12} es como se define en la fórmula general (II); por reacción con un compuesto de fórmula general (IV):
(IV)R^{9}C(=O) R^{8}
donde R^{9} es como se define para la fórmula general (I);
bajo condiciones de alquilación reductora. Los compuestos de fórmula general (III) y (IV) están fácilmente disponibles o pueden ser preparados por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la materia.
Otros métodos de preparación de compuestos de fórmula general (I) y (II) se muestran en los documentos WO-A-9950268 y WO-A-0151489.
Los compuestos de fórmula general (I) son antagonistas de PDG_{2} en el receptor CRTH2 y los compuestos de fórmula general (II) son pro-fármacos para los compuestos de fórmula general (I). Los compuestos de fórmula general (I) y (II), por ello, son útiles en un método para el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por PDG_{2} en el receptor CRTH2, el método comprende administrar al un paciente con necesidad de tal tratamiento una cantidad adecuada de un compuesto de fórmula general (I) o (II).
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un nuevo compuesto de fórmula general (I) o (II) para uso en una medicina, particularmente para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades y condiciones mediadas por PDG_{2} en el receptor CRTH2.
Tal como se menciona más arriba, tales enfermedades y condiciones incluyen asma alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional, dermatitis atópica, hipersensibilidad por contacto (incluyendo dermatitis por contacto), conjuntivitis, conjuntivitis especialmente alérgica, bronquitis eosinofílica, alergias alimentarias, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, mastocitosis y también otras enfermedades mediadas por PGD_{2}, por ejemplo enfermedades autoinmunes tales como síndrome hiper IgE y lupus eritematoso sistémico, soriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjertos, daño por reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como, en algunos casos, artritis reumatoide, artritis soriásica y osteoartritis.
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En un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula general (I) o fórmula general (II) tal como se define más arriba en la preparación de un agente para el tratamiento o prevención de enfermedades o condiciones mediadas por PDG_{2} en el receptor CRTH2, especialmente el tratamiento o prevención de asma alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional, dermatitis atópica, hipersensibilidad por contacto (incluyendo dermatitis por contacto), conjuntivitis, conjuntivitis especialmente alérgica, bronquitis eosinofílica, alergias alimentarias, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, mastocitosis y también otras enfermedades mediadas por PGD_{2}, por ejemplo enfermedades autoinmunes tales como síndrome hiper IgE y lupus eritematoso sistémico, soriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjertos, daño por reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como, en algunos casos, artritis reumatoide, artritis soriásica y osteoartritis.
Los compuestos de fórmula general (I) o (II) deben ser formuladas de una forma apropiada dependiendo de las enfermedades o condiciones que se necesitan tratar.
Por ello, en un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un nuevo compuesto de fórmula general (I) o (II) junto con un excipiente o vehículo farmacéutico. También pueden estar presentes otros materiales activos, tal como puedan considerarse apropiados o aconsejados para la enfermedad o condición a tratar o prevenir.
El vehículo, o, si hay más de uno presente, cada vehículo, debes ser aceptable en el sentido de ser compatible con otros ingredientes de la formulación y no dañino en el envase.
Las formulaciones incluyen aquellas administraciones adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, bronquial (inhalada), tópica (que incluye gotas oculares, bucales y sublinguales), vaginal o parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) y pueden ser preparadas por cualquier método bien conocido en el estado de la técnica farmacéutica.
La ruta de administración dependerá de la condición a tratar pero las composiciones preferidas están formuladas para administración oral, nasal, bronquial o tópica.
La composición puede ser preparada asociando el agente activo arriba definido con el vehículo. En general, las formulaciones se preparan asociando de forma uniforme e íntima el agente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario dando forma al producto. La invención se amplía a métodos para preparar una composición farmacéutica que comprende poner en conjunto o asociación un nuevo compuesto de fórmula general (I) o (II) con un vehículo o portador farmacéuticamente o veterinariamente aceptables.
Las formulaciones para la administración oral en la presente invención pueden estar presentadas como: unidades diferenciadas tales como cápsulas, sobres, o pastillas que cada una contienen una cantidad predeterminada del agente activo; como polvo o gránulos; como una solución o suspensión del agente activo n un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite; o como un bolo.
Para las composiciones para administración oral (por ejemplo, pastillas y cápsulas), el término "vehículo aceptable" incluye vehículos tales como excipientes comunes por ejemplo agentes de unión, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona (Povidona), metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa y almidón; rellenadores y vehículos, por ejemplo, almidón de maíz, gelatina, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, caolina, manitol, fosfato dicálcico, cloruro sódico y ácido algínico; y lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato sódico y otros estearatos metálicos, estearato de glicerol, ácido esteárico, silicona líquida, ceras de talco, aceites y sílice coloidal. También pueden usarse agentes saborizantes tales como menta, aceite de gaulteria, saborizante de cereza y similares. Puede ser deseable añadir un agente colorante para hacer la forma posológica fácilmente identificable. Las pastillas también pueden estar cubiertas por métodos bien conocidos en el estado de la técnica.
Un pastilla se puede hacer por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las pastillas comprimidas pueden ser preparadas comprimiendo, en una máquina adecuada, el agente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un agente de unión, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente activo en superficie o dispersante. Las pastillas moldeadas pueden hacerse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con el diluyente líquido inerte. Las pastillas opcionalmente pueden estar cubiertas y pueden ser formuladas con el fin de proporcionar la liberación lenta o controlada del agente activo.
Otras formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen tabletas que comprenden el agente activo en una base saborizante, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto, pastillas que comprenden el agente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia, y enjuagues que comprenden el agente activo y un vehículo líquido aceptable.
Para aplicación tópica para la piel, los compuestos de fórmula general (I) y (II) pueden hacerse en una crema, ungüento, gelatina o suspensión. Las formulaciones en crema o ungüento que se pueden usar para el fármaco son formulaciones convencionales bien conocidas en el estado de la técnica, por ejemplo, tal como se describe en libros de texto clásicos de farmacia tal como la Farmacopea Británica.
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Los compuestos de fórmula general (I) o (II) además pueden ser usados para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del tracto respiratorio por administración nasal, bronquial o bucal de. En este caso, las composiciones pueden ser formuladas como, por ejemplo, aerosoles o nebulizadores que pueden dispersar el ingrediente activo farmacológico en forma de un polvo o en forma de gotas de una solución o suspensión. Las composiciones farmacéuticas con propiedades dispersantes de polvo normalmente contienen, además del ingrediente activo, un propulsor líquido con un punto de ebullición por debajo de la temperatura ambiente y, si se desea, adyuvantes, tales como tensioactivos no iónicos o aniónicos líquidos o sólidos y/o diluyentes. Las composiciones farmacéuticas en las que el ingrediente activo está en solución contienen, además de esto, un propulsor adecuado, y además, si se necesita, un disolvente adicional y/o un estabilizante. En lugar del propulsor, también se puede usar aire comprimido, siendo posible para ello ser producido como se necesita por medio de un dispositivo adecuado de compresión y expansión.
Las formulaciones parenterales generalmente serán estériles.
Típicamente, la dosis del compuesto será aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg; con el fin de mantener la concentración de fármaco en plasma en una concentración eficaz para inhibir PDG_{2} en el receptor CRTH2. La cantidad precisa de un compuesto de fórmula general (I) o (II) que es terapéuticamente eficaz, y la ruta por la que tal compuesto se administra mejor, es fácilmente determinado por un experto en la materia comparando el nivel sanguínea del agente con la concentración necesaria para tener un efecto terapéutico.
Los compuestos de fórmula general (I) o (II) pueden ser usados en combinación con uno o más agentes activos que son útiles en el tratamiento de las enfermedades y condiciones arriba enumeradas, aunque estos agentes activos no son necesariamente inhibidores de PDG_{2} en el receptor CRTH2.
Por ello, la composición farmacéutica arriba descrita adicionalmente puede contener uno o más de estos agentes activos.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula general (I) o (II) en la preparación de un agente para el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por PDG_{2} en el receptor CRTH2, donde el agente también comprende un agente activo adicional útil para el tratamiento de las mismas enfermedades y condiciones.
Estos agentes activos adicionales que pueden tener un modo de acción completamente diferente incluyen terapias existentes para alergia y otras enfermedades inflamatorias, que incluyen:
agonistas \beta2 tal como salmeterol;
coricosteroides tal como fluticasona;
antihistaminas tal como loratidina;
antagonistas de leucotrienos tal como montelukast;
terapias de anticuerpos anti-IgE tal como omalizumab;
anti-infecciosos tal como ácido fusídico (particularmente para el tratamiento de dermatitis atópica);
anti-fúngicos tal como clotrimazol (particularmente para el tratamiento de dermatitis atópica);
inmunosupresores tal como tacrolimus y particularmente pimecrolimus en el caso de enfermedad inflamatoria de la piel.
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Los antagonistas de CRTH2 también pueden estar combinados con terapias que están en desarrollo para indicaciones inflamatorias que incluyen:
otros antagonistas de PDG_{2} que actúan en otros receptores, tales como antagonistas de DP;
inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4 tales como cilonilast;
fármacos que modulan la producción de citoquinas tales como inhibidores de la enzima convertidora de TNF\alpha (TACE);
fármacos que modulan la actividad de las citoquinas Th2 IL-4 e IL-5 tales como anticuerpos monoclonales bloqueantes y receptores solubles;
agonistas de PPAR-\gamma tales como rosiglitazona;
inhibidores de la 5-lipoxigenasa tales como zileuton.
Todavía en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un producto que comprende un nuevo compuesto de fórmula general (I) o (II) y uno o más de los agentes arriba enumerados como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la acción de PDG_{2} en el receptor CRTH2.
Ahora, la invención será descrita en mayor detalle en referencia a los siguientes ejemplos.
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Ejemplo 1 Preparación de Compuestos 1 a 19 1. Ester etílico del ácido {3-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-5-fluoro-2-metil-indol-1-il}acético
Se añadieron secuencialmente gota a gota trietilsilano (0,34 ml, 2,13 mmol) y ácido trifluoroacético (0,10 ml, 1,29 mmol) durante 1 minuto a una solución agitada de éster etílico del ácido (5-fluoro-2-metil-indol-1-il) acético (0,10 g, 0,43 mmol) y 4-acetilclorobenceno (64 mg, 0,41 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 ml) a 0ºC. Luego, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla resultante se concentró in vacuo para dejar un resto que se dividió entre acetato de etilo (10 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml). Se separó, secó y concentró in vacuo, la capa orgánica para dejar un resto que se purificó por cromatografía en columna rápida (Flashmaster) en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10%: heptano con acetato de etilo al 25% : heptano para dar el éster de etilo (57 mg, 37%) como un sólido blanco, Tr=1,99 min (92%), m/z (ES^{+}) (M+H)^{+} 374,30.
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2. Compuesto 1
Ácido {3-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-5-fluoro-2-metil-indol-1-il}acético
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (70 mg, 1,67 mmol) en una porción a una solución agitada de éster etílico del ácido {3-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-5-fluoro-2-metil-indol-1-il}acético (57 mg, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano: agua (5 ml; 1:1) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron in vacuo para dar el ácido carboxílico (35 mg, 67%) como un sólido color hueso, \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,26-7,21 (4H, m, Ar), 7,06 (1H, dd J 9,0, 4,2 Hz, Ar), 6.97 (1H, dd J 10,0, 2,4 Hz, Ar), 6,86 (1H, dt J 9,0, 2,4 Hz, Ar), 4,80 (2H, s, CH_{2}CO_{2}H), 4,35 (1H, q J 7,3 Hz, CHCH_{3}), 2,29 (3H, s, CH_{3}), 1,73 (3H, d J 7,3 Hz, CHCH_{3}); Tr =1,73 min (90%), m/z (ES^{+}) (M+H)^{+} 346,09.
Los compuestos 2 a 19 se prepararon usando un método similar al descrito para el Compuesto 1, pero con materiales de partida elegidos de forma apropiada.
Compuesto 2
Ácido {5-fluoro-2-metil-3-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-indol-1-il}acético
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,50 (2H, d J 8,3 Hz, Ar), 7,39 (2H, d T 8,3 Hz, Ar), 7,07 (1H, dd J 8,8, 4,1 Hz, Ar), 6,98 (1H, dd J 10,0, 2,5 Hz, Ar), 6,85 (1H, dt J 9,0, 2,5 Hz, Ar ), 4,80 (2H, s, CH_{2}CO_{2}H), 4,42 (1H, q J 7,1 Hz, CHCH_{3}), 2,29 (3H, s, CH_{3}), 1,77 (3H, d J 7,3 Hz, CHCH_{3}) ; Tr =1,65 min (96%), m/z (ES^{+}) (M+H)^{+} 380,15.
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Compuesto 3
Ácido {3 [1-(4-terc-butil-fenil)-etil]-5-fluoro-2-metil-indol-1-il}acético
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,32-7,21 (4H, m, Ar), 7,08-7,03 (2H, m, Ar), 6,89-6,83 (1H, m, Ar), 4,82 (2H, s, CH_{2}CO_{2}H), 4,36 (1H, q J 7,3 Hz, CHCH_{3}), 2,33 (3H, s, CH_{3}), 1,75 (3H, d J 7,3 Hz, CHCH_{3}), 1,29 (9H, s, C (CH_{3})_{3}); Tr =1,78 min (97%), m/z (ES^{+}) (M+H)^{+} 368,21.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 4
Ácido {5-fluoro-3-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-2-metil-indol-1-il}acético
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,81 (2H, d J 8,3 Hz, Ar), 7,47 (2H, d J 8,1 Hz, Ar), 7,06 (1H, dd J 8,8, 4,1Hz, Ar), 6,96 (1H, dd J 10,0, 2,5Hz, Ar), 6,85 (1H, dt J 9,0, 2,5Hz, Ar), 4,78 (2H, s, CH_{2}CO_{2}H), 4,43 (1H, q J 7,1 Hz, CHCH_{3}), 2,99 (3H, s, CH_{3}), 2,29 (3H, s, CH_{3}), 1,79 (3H, d J 7,3 Hz, CHCH_{3}) ; Tr =1,34 min (100%), m/z (ES^{+}) (M+H)^{+} 390,16.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 5
Ácido [5-fluoro-2-metil-3-(1-naftalen-2-il-etil)-indol-1-ilo]acético
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,81-7:74 (3H, m, Ar), 7,69 (1H, d J 8,5 Hz, Ar), 7,47-7,39 (2H, m, Ar), 7,39-7,33 (1H, m, Ar), 7,09-7,02 (2H, m, Ar), 6,86 (1H, dt J 9,0, 2.4 Hz, Ar), 4,83 (2H, s, CH_{2}CO_{2}H), 4,54 (1H, q J 7,3 Hz, CHCH_{3}), 2,32 (3H, s, CH_{3}), 1,86 (3H, d J 7,3 Hz, CHCH_{3}) ; Tr =1,66 min (97%), m/z (ES^{+}) (M+H)^{+} 362,19.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 6
Ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)acético
\delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 8,42 (1H, d J 9,0 Hz, Ar), 8,23 (1H, d J 9,0 Hz, Ar) 8,11 (1H, m, Ar), 7,97 (1H, m, Ar), 7,60 (1H, m, Ar) 7,51 (3H, m, Ar y Ar), 7,09 (1H, m, Ar), 5,19 (2H, s, CH_{2}), 4,56 (2H, CH_{2}), 2,63 (3H, s, CH_{3}) ; Tr = 1,06 min (100%), m/z (ES^{+}) (M+H)^{+} 349,35.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 7
Ácido (5-fluoro-2-metil-3-naftalen-2-ilmetil-indol-1-il)acético
\delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 7,87 (4H, m, Ar), 7,47 (4H, m, Ar), 7,22 (1H, dd J 6.0, 1,5 Hz, Ar), 6,91 (1H, ddd J 9,0, 2,5 Hz, Ar), 5,04 (2H, s, CH_{2}), 4,23 (2H, s, CH_{2}), 2,42 (3H, s, CH_{3}) ; Tr = 2,09 min, m/z (ES^{+}) (M+H)^{+} 348,13.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 8
Ácido [5-fluoro-3-(8-hidroxi-quinolin-2-ilmetil)-2-metil-indol-1-il]acético
\delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 9,53 (1H, s, OH), 8,20 (1H, d J 8,0 Hz, Ar), 7,42 (5H, m, Ar), 7,13 (1H, dd J 6,0,1. 5 Hz, Ar), 6,91 (1H, dd J 9,0, 2,5 Hz, Ar), 5,00 (2H, s, CH_{2}), 4,41 (2H, s, CH_{2}), 2,47 (3H, s, CH_{3}) ; Tr=1,13 min, m/z (ES^{+}) (M+H)^{+} 365,12.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 9
Ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinoxalin-2-ilmetil-indol-1-il)acético
\delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 9,02 (1H, s, H-3 Ar), 8,30 (2H, m, Ar), 8,05 (2H, m, Ar), 7,53 (2H, m, Ar), 7,07 (1H, m, Ar), 5,01 (2H, br s, CH_{2}), 4,64 (2H, s, CH_{2}), 2,64 (3H, s, CH_{3}); Tr=1,35 min, m/z (ES^{+}) (M+H)^{+} 350,12.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 10
Ácido [5-Fluoro-3-(4-metoxi-bencil)-2-metil-indol-1-il]acético
\delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 7,39 (1H, m, Ar), 7,16 (3H, m, Ar), 6,91 (3H, m, Ar) 5,00 (2H, s, CH_{2}), 3,98 (2H, s, CH_{2}), 3,74 (3H, s, OCH_{3}) 2.36 (3H, s, CH_{3}) ; Tr=1,93 min, m/z (ES^{+}) (M+H)^{+} 328,13.
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Compuesto 11
Éster etílico del ácido (5-fluoro-2-metil-3-tiazol-2-ilmetil-indol-1-il)acético
Tr=1,09, min. m/z (ES^{+}) (M+H)^{+} 305,13.
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Compuesto 12
Ácido [3-(4-cloro-bencil)-5-fluoro-2-metil-indol-1-il]acético
Tr=1,63 min (100%), m/z (ES^{+}) (M+H)^{+} 332,16.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Compuesto 13
Ácido [5-fluoro-2-metil-3-(4-trifluorometil-bencil)-indol-1-il]acético
Tr=1,66 min. m/z (ES^{+}) (M+H)^{+} 366,06.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 14
Ácido [5-fluoro-2-metil-3-(4-terc-butil-bencil)-indol-1-il]acético
Tr=1,73 min. m/z (ES^{+}) (M+H)^{+} 354,21.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 15
Ácido (3-bifenil-4-ilmetil-5-fluoro-2-metil-indol-1-il)acético
Tr=2,10 min. m/z (ES^{+}) (M+H)^{+} 374, 61.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 16
Ácido [5-fluoro-3-(4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-indol-1-il]acético
Tr = 1,35 min, m/z (ES^{+}) = 376,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 17
Ácido [5-fluoro-3-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetil)-2-metil-indol-1-il]acético
\delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 8,20 (1H, d J 8,6 Hz, Ar), 8,06 (1H, dd J 9,3, 5,6 Hz, Ar), 7,70 (1H, dd J 9,4, 2,8 Hz, Ar), 7,64 (1H, td J 8,8, 2,9 Hz, Ar), 7,37-7,32 (2H, m, Ar), 7,26 (1H, dd J 9,9, 2,6 Hz, Ar), 6,86 (1H, td J 9,2, 2,4 Hz, Ar), 4,94 (2H, s, CH_{2}), 4,33 (2H, s, CH_{2}). 2,40 (3H, s, CCH_{3}) ; Tr=1,28 min (100%), m/z (ES^{+}) (M+H)^{+}367,50.
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Compuesto 18
Ácido (2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)acético
\delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 8,16 (1H, d J 8,6 Hz, Ar), 8,01 (1H, d J 8,5 Hz, Ar), 7. 88 (1H, d J 7,6 Hz, Ar), 7,74 (1H, t J 7,0 Hz, Ar), 7,54 (1H, t J 7,0 Hz, Ar), 7,44 (1H, d J 8,0 Hz, Ar), 7,26 (2H, app t J 8,9 Hz, Ar), 7,00 (1H, t J 7,3 Hz, Ar), 6.90 (1H, t J 7,3 Hz, Ar), 4,72 (2H, s, CH_{2}CO_{2}H), 4,35 (2H, s, CH_{2}), 2,40 (3H, s, CH_{3}); Tr=1,07 min (100%), m/z (ES^{+}) (M+H)^{+}331,33.
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Compuesto 19
Ácido (5-cloro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)acético
\delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 8,21 (1H, d J 8,4 Hz, Ar), 8,00 (1H, d J 8,4 Hz, Ar), 7,89 (1H, d J 8,0 Hz, Ar), 7,77-7,73 (1H, m, Ar), 7,57-7,53 (2H, m, Ar), 7,40 (1H, d J 8,7 Hz, Ar), 7,29 (1H, d J 8,5 Hz, Ar), 7,04 (1H, dd J 8,6, 2,1 Hz, Ar), 5,00 (2H, s, CH_{2}CO_{2}H), 4,35 (2H, s, CH_{2}), 2,41 (3H, s, CH_{3}) ; Tr=1,17 min (95%), m/z (ES^{+}) (M+H)^{+} 365,28.
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Ejemplo Comparativo 2
Preparación del Compuesto 20 1. Éster etílico del ácido [3-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-ilmetil)-indol-1-il]acético
Este compuesto se preparó usando el procedimiento descrito en el documento WO-A-0151489. \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 7,75-7,69 (1H, m, Ar), 7,56 (1H, d J 7,8 Hz, Ar), 7,49 (1H, s, CH), 7,43 (1H, d J 8,2 Hz, Ar), 7,19 (1H, app t J 7,0 Hz, Ar), 7,08 (1H, app t J 7,1, Hz, Ar), 5,17 (2H, s, CH_{2}), 4,69 (2H, s, CH_{2}), 4,17 (2H, q J 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 1,23 (3H, t J 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}); Tr=1,62 min, m/z (ES^{+}) (M+H)^{+} 405,15.
\global\parskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto 20
Ácido [3-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-ilmetil)-indol-1-il]acético
Se añadió hidróxido de litio (31 mg, 0,74 mmol) en agua en una porción a una solución agitada de éster etilo del ácido [3-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-ilmetil)-indol-1-il]acético (73 mg, 0,18 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego, la solución se ajustó a pH 3 con ácido clorhídrico 1 M. La capa acuosa luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron y concentraron in vacuo para dar el ácido carboxílico (62 mg, 92 mmol) como un sólido amarillo, \delta_{H} (400, d_{6}-DMSO) 7,76-7,69 (1H, m, Ar), 7,56 (1H, d J 8,0Hz, Ar), 7,48 (1H, s, CH), 7,43 (1H, d J 8,3 Hz, Ar), 7,18 (1H, app t J 7,1 Hz, Ar), 7,07 (1H, app t J 7,1 Hz, Ar), 5,05 (2H, s, CH_{2}), 4,68 (2H, s, CH_{2}); Tr=1,94 min, m/z (ES^{+}) (M+H)^{+} 377,00.
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Ejemplo 3 Medida de la Actividad de los Antagonistas de CRTH2 Materiales y Métodos Materiales
El tinte Calcio-3 se adquirió de Molecular Devices (Wokingham, RU). El medio de resolución Monopoly se obtuvo de Dainippon Pharmaceuticals (Osaka, Japón). Las micro-perlas Macs anti-CD16 eran de Miltenyi Biotec (Bisley, Surrey). Las placas ChemoTx se adquirieron de Nauroprobe (Gaithesbury, MD). Las placas de 96 pocillo cubiertas con Poli-D-lisina se obtuvieron de Greiner (Gloucestershire, RU). [^{3}H]PDG_{2} fue de Amersham Biosciences (Buckinghamshire, RU). [^{3}H]SQ29548 se adquirió de Perkin Elmer Life Sciences (Buckinghamshire, RU). El resto de los reactivos se obtuvieron de Sigma-Aldrich (Dorset, RU), a no ser que se indique lo contrario.
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Métodos Cultivo celular
Se transfectaron células de Ovario de Hámster Chino con receptores CRTH2 o DP (CHO/CRTH2 y CHO/DP) y se mantuvieron en cultivo en una atmósfera húmeda a 37ºC (CO_{2} al 5%) en Medio Esencial Mínimo (MEM) suplementado con suero fetal bovino al 10%, glutamina 2 mM, y 1 mg/ml de G418 activo. Las células se dividieron cada 2-3 días. Para el ensayo de unión a radioligando, se prepararon las células en matraces de triple capa o en matraces cuadrados de 175 cm^{2} (para preparación de membrana). Para el ensayo de movilización de calcio, las células se dejaron crecer en una placa de 96 pocillos 24 horas antes del ensayo a una densidad de 80.000 células por pocillo.
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Preparación de las membranas celulares
Las membranas se prepararon a partir de células CHO/CRTH2 y CHO/DP, o a partir de plaquetas (como fuente de receptores TP). Se dejaron crecer las células CHO hasta confluencia, se lavaron con PBS y se separaron usando una solución Versena (15 ml por matraz). Cuando las células crecieron en matraces cuadrados de 175 cm^{2}, se recolectaron raspándolas en PBS. Las suspensiones celulares se centrifugaron (1.700 rpm, 10 minutos, 4ºC) y se resuspendieron en 15 ml de tampón (HBSS 1x, suplementado con HEPES 10 mM, pH 7,3). Luego, las suspensiones celulares se homogenizaron usando un Ultra Turrax en el nivel 4-6 durante 2 segundos. Se centrífugo el homogenizado a 1.700 rpm durante 10 minutos y el sobrenadante se recogió y centrífugo a 20.000 rpm durante 1 hora a 4ºC. El sedimento resultante se resuspendió en un tampón y se almacenó a -80ºC en alícuotas de 200-500 \mul. Se determinó la concentración de proteínas por el método de Bradford (1976), usando albúmina de suero bovino como control. Las plaquetas se lavaron por centrifugación a 600xg durante 10 minutos y se resuspendieron en tampón de ensayo congelado (Tris-HCl 10 mM, pH 7,4, Glucosa 5 mM, NaCl 120 mM, indometacina 10 \muM) y se centrífugo directamente a 20.000 rpm durante 30 minutos a 4ºC. El sedimento resultante se trató como se describe más arriba.
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Ensayos de unión a radioligandos
Se llevaron a cabo experimentos con [^{3}H]PDG_{2} (160 Ci/mmol) sobre membranas preparadas tal como se describe más arriba. Los ensayos se llevaron a cabo en un volumen final de 100 \mul de tampón (HBSS 1X/HEPES 10 mM, pH 7,3). Membranas celulares (15 \mul). 15 mg de membranas celulares se preincubaron a temperatura ambiente con concentraciones variables de ligando de competición durante 15 minutos. Luego, se añadió [^{3}H]PDG_{2} (mol, concentración final) y se continuó la incubación durante una hora adicional a temperatura ambiente. La reacción se terminó añadiendo 200 \mul de tampón de ensayo congelado a cada pocillo, seguido de filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B usando recogedor Unifilter Cell (PerkinElemer Life Sciences) y seis lavados de 300 \mul de tampón congelado. Las placas Unifilter se secaron a temperatura ambiente durante al menos 1 hora y la radioactividad conservada se determinó en un contador Beta Trulix (PerkinElmer Life Sciences), tras la adición de 40 \mul de líquido de centelleo Optiphase Hi-Safe 3 (Wallac). No se definió unión específica en presencia de PDG_{2} 10 \muM sin etiquetar . Los ensayos se llevaron a cabo por duplicado.
Los resultados de los experimentos de unión de radioligandos a los receptores CRTH2 y DP se muestran en las Tablas 1 y 2.
TABLA 1 Datos de unión de radioligandos (Ki en el Receptor CRTH2)
4 
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TABLA 2 Datos de unión de radioligandos (Ki en el Receptor DP)
5
La unión del radioligando al receptor TP se hizo sobre membranas preparadas a partir de plaquetas. Se preincubaron 15-40 \mug de proteínas con concentraciones variables de ligando de competición durante 15 minutos a temperatura ambiente en tampón de ensayo (Tris-HCl 10 mM, pH 7,4, Glucosa 5 mM, NaCl 120 mM, indometacina 10 \muM). Luego, se añadió [^{3}H]PDG_{2} (38 Ci/mmol, concentración final 10 nM) y la incubación continuó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. La reacción se terminó añadiendo 200 \mul de tampón de ensayo congelado a cada pocillo, seguido de filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B usando recogedor Unifilter Cell (PerkinElemer Life Sciences) seguido de seis lavados de 300 \mul de tampón congelado. La radioactividad se determinó como se describe más arriba.
Todos los compuestos estudiados en este ensayo se unen al receptor TP con baja afinidad (Ki>1 \muM).
Los compuestos de fórmula general (I) se unen al receptor CRTH2 expresado en células CHO con un intervalo de afinidad que varía de muy alto a moderado. Así, los valores Ki determinados en la competición frente a [^{3}H]PDG_{2} variaban de 500 pM a 1 \muM. Los compuestos de fórmula general (I) no tenían actividad (o actividad muy débil) en los receptores DP y TP. La selectividad de unión de los compuestos de fórmula general (I) para el receptor CRTH2 fue mayor de 200 veces para el receptor CRTH2, en comparación con los receptores DP y TP.
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Ensayo de movilización de calcio
Se sembraron células en placas de 96 pocillos cubiertas con poli-D-lisina a una densidad de 80.000 células por pocillo y se incubaron a 37ºC durante toda la noche para permitir a las células adherirse. Las células se lavaron dos veces con HBSS y se incubaron durante 1 hora a 37ºC en 100 \mul de HBSS y 100 \mul de tinción de calcio-3 (Molecular Devices), suplementado con probenecid 4 mM. Se monitorizaron las cambios de fluorescencia durante un curso temporal de 50 segundos con la adición de agonistas a los 17 segundos usando una Flexstation (Molecular Devices).
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Efectos de agonistas CRTH2 sobre la movilización de calcio en células CHO/CRTH2
PDG_{2} causó un aumento en la movilización de Ca^{2+} intracelular dependiente de dosis en células CHO/CRTH2, con una EC_{50}=2,4\pm0,5 nM (n=3).
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Efecto de compuestos de fórmula general (I) sobre la movilización de calcio inducida por PDG_{2}
El flujo de calcio estimulado por PDG_{2} se inhibió totalmente por los compuestos de fórmula general (I) y el calor IC_{50} de cada compuesto en el ensayo de calcio fue comparable a su valor Ki en la unión del Radioligando. Los valores IC_{50} de los compuestos de fórmula general (I) variaron de 5 nM a 1 \muM. Los resultados de varios compuestos de fórmula general (I) se muestran en la Tabla 3. Las dosis crecientes de los compuestos de fórmula general (I) causaron un cambio dependiente de dosis y paralelo de la curva de respuesta a dosis de PDG_{2} en células CHO/CRTH2, indicando así que los compuestos con antagonistas competitivos de CRTH2.
El efecto antagonista de los compuestos de fórmula general (I) parece que es selectivo para CRTH2, mientras que no se vio efecto inhibidor con el flujo de Ca^{2+} estimulado por ATP.
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TABLA 3 Inhibición del flujo de calcio inducido por PDG_{2}
6

Claims (24)

1. Un compuesto de fórmula general (I):
7
donde
R^{1}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno;
R^{2} es halo
R^{5}, R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{6} o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7};
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{8} es un grupo fenilo, naftenilo, tiazol, bifenilo, quinolinilo o quinoxalinilo, cualquiera de los cuales puede ser sustituido con uno o más grupos halo, alquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2} R^{11} u -OH;
cada R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
siempre que
R^{8} no sea fenilo no sustituido;
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
o una sal, hidrato, solvato o complejo del mismo farmacéuticamente aceptable.
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2. Un compuesto de fórmula general (II)
8
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se definen en la reivindicación 1; R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, (CH_{2})_{m}
OC(=O)-alquilo C_{1}-C_{6}, (CH_{2})_{m}N(R^{13})_{2}, CH((CH_{2})_{m}O(C=O)R^{14})_{2};
m es 1 o 2;
R^{13} es hidrógeno o metilo;
R^{14} es alquilo C_{1}-C_{18}.
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3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde, en el compuesto de fórmula general (I) o (II), independientemente o en cualquier combinación:
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{7} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
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4. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R^{2} es flúor.
5. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde al menos uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno.
6. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R^{7} es metilo.
7. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R^{5}, R^{6} y R^{9} son hidrógeno y R^{7} es metilo.
8. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el resto R^{8} está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4} e hidroxilo.
9. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 8, donde el resto R^{8} está sustituido con uno o más sustituyentes elegidos de cloro, flúor, metilo, etilo, t-butilo, trifluorometilo, metoxi, metanosulfonilo e hidroxi.
10. Un compuesto seleccionado de:
ácido {3-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-5-fluoro-2-metil-indol-1-il}acético
ácido {5-fluoro-2-metil-3-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-indol-1-il}acético
ácido {3-[1-(4-terc-butil-fenil)-etil]-5-fluoro-2-metil-indol-1-il}acético
ácido {5-fluoro-3-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-2-metil-indol-1-il}acético
ácido [5-fluoro-2-metil-3-(1-naftalen-2-il)-indol-1-il]acético
ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)acético
ácido (5-fluoro-2-metil-3-naftalen-2-ilmetil-indol-1-il)acético
ácido [5-fluoro-3-(8-hidroxi-quinolin-2-ilmetil)-2-metil-indol-1-il]acético
ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinoxalin-2-ilmetil-indol-1-il)acético
ácido [5-fluoro-3-(4-metoxi-bencil)-2-metil-indol-1-il]acético
éster etílico del ácido (5-fluoro-2-metil-3-tiazol-2-ilmetil-indol-1-il)acético
ácido [3-(4-cloro-bencil)-5-fluoro-2-metil-indol-1-il]acético
ácido [5-fluoro-2-metil-3-(4-trifluorometil-bencil)-indol-1-il]acético
ácido [5-fluoro-2-metil-3-(4-terc-butil-bencil)-indol-1-il]acético
ácido 3-bifenil-4-ilmetil-5-fluoro-2-metil-indol-1-il)acético
ácido [5-fluoro-3-(4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-indol-1-il]acético
ácido [5-fluoro-3-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetil)-2-metil-indol-1-il]acético
ácido (5-cloro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)acético
o una sal, solvato o complejo del mismo farmacéuticamente aceptable;
o los ésteres de alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, (CH_{2})_{m}OC(=O) alquilo C_{1}-C_{6}, (CH_{2})_{m}N(R^{13})_{2}CH((CH_{2})_{m}O(C=O)R^{14})_{2} de cualquiera de los de más arriba; donde
m es 1 o 2;
R^{13} es hidrógeno o metilo;
R^{14} es alquilo C_{1}-C_{18}.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Ácido (5-Fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)acético o una sal, hidrato, solvato o complejo del mismo farmacéuticamente aceptable.
12. Ácido [5-Fluoro-3-(4-metanosulfonil-bencil).2-metil-indol-1-il]acético o una sal, hidrato, solvato o complejo del mismo farmacéuticamente aceptable.
13. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, proceso que comprende la hidrólisis de un compuesto de fórmula general (II) como se reivindica en la reivindicación 2 y donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6}.
14. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en una medicina.
15. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en el tratamiento o prevención de asma alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional, dermatitis atópica, hipersensibilidad por contacto (incluyendo dermatitis por contacto), conjuntivitis, especialmente conjuntivitis alérgica, bronquitis eosinofílica, alergias alimentarias, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, mastocitosis, enfermedades autoinmunes tales como síndrome hiper IgE y lupus eritematoso sistémico, soriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjertos, daño por reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, artritis soriásica y osteoartritis.
16. El uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de un agente para el tratamiento o prevención de asma alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional, dermatitis atópica, hipersensibilidad por contacto (incluyendo dermatitis por contacto), conjuntivitis, especialmente conjuntivitis alérgica, bronquitis eosinofílica, alergias alimentarias, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, mastocitosis, enfermedades autoinmunes tales como síndrome hiper IgE y lupus eritematoso sistémico, soriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjertos, daño por reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, artritis soriásica y osteoartritis.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 junto con un excipiente o vehículo farmacéutico.
18. Una composición como se reivindica en la reivindicación 17 formulada para administración oral, nasal, bronquial o tópica.
19. Una composición como se reivindica en la reivindicación 17 o reivindicación 18 que contiene uno o más agentes activos adicionales útiles en el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por PGD_{2} en el receptor CRTH2.
20. Una composición como se reivindica en la reivindicación 19, donde los agentes activos adicionales son seleccionados de:
agonistas \beta2 tal como salmeterol;
coricosteroides tal como fluticasona;
antihistamínicos tal como loratidina;
antagonistas de leucotrienos tal como montelukast;
terapias de anticuerpos anti-IgE tal como omalizumab;
anti-infecciosos tal como ácido fusídico (particularmente para el tratamiento de dermatitis atópica);
anti-fúngicos tal como clotrimazol (particularmente para el tratamiento de dermatitis atópica);
inmunosupresores tal como tacrolimus y particularmente pimecrolimus en el caso de enfermedad inflamatoria de la piel.
otros antagonistas de PDG_{2} que actúan en otros receptores, tales como antagonistas de DP;
inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4 tales como cilonilast;
fármacos que modulan la producción de citoquinas tales como inhibidores de la enzima convertidora de TNF\alpha (TACE);
fármacos que modulan la actividad de las citoquinas Th2 IL-4 e IL-5 tales como anticuerpos monoclonales bloqueantes y receptores solubles;
inhibidores de la 5-lipoxigenasa tales como zileuton.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, que comprende poner un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 junto con o asociado a un vehículo o portador farmacéuticamente o veterinariamente aceptable.
22. Un producto que comprende un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y uno o más de los agentes enumerados en la reivindicación 20 como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de asma alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional, dermatitis atópica, hipersensibilidad por contacto (incluyendo dermatitis por contacto), conjuntivitis, especialmente conjuntivitis alérgica, bronquitis eosinofílica, alergias alimentarias, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, mastocitosis, enfermedades autoinmunes tales como síndrome hiper IgE y lupus eritematoso sistémico, soriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjertos, daño por reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, artritis soriásica y osteoartritis.
23. El uso como se reivindica en la reivindicación 16, donde el agente también comprende un agente activo adicional útil para el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por PGD_{2} en el receptor CRTH2 y/o DP.
24. El uso como se reivindica en la reivindicación 23, donde el agente activo adicional es uno de los agentes enumerados en la reivindicación 20.
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