[go: up one dir, main page]

RU2412934C2 - Применение антагонистов crth2 в терапии - Google Patents

Применение антагонистов crth2 в терапии Download PDF

Info

Publication number
RU2412934C2
RU2412934C2 RU2006109769/04A RU2006109769A RU2412934C2 RU 2412934 C2 RU2412934 C2 RU 2412934C2 RU 2006109769/04 A RU2006109769/04 A RU 2006109769/04A RU 2006109769 A RU2006109769 A RU 2006109769A RU 2412934 C2 RU2412934 C2 RU 2412934C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acetic acid
alkyl
fluoro
compound
methyl
Prior art date
Application number
RU2006109769/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006109769A (ru
Inventor
Девид МИДЛЕМИС (GB)
Девид МИДЛЕМИС
Марк Ричард ЭШТОН (GB)
Марк Ричард Эштон
Эдвард Эндрю БОЙД (GB)
Эдвард Эндрю Бойд
Фредерик Артур БРУКФИЛД (GB)
Фредерик Артур Брукфилд
Эрик Рой ПЕТИФЕР (GB)
Эрик Рой ПЕТИФЕР
Марк ВИТТАКЕР (GB)
Марк ВИТТАКЕР
Кристофер ПАЛМЕР (GB)
Кристофер Палмер
Мик ХАНТЕР (GB)
Мик ХАНТЕР
Original Assignee
Оксаген Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оксаген Лимитед filed Critical Оксаген Лимитед
Publication of RU2006109769A publication Critical patent/RU2006109769A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2412934C2 publication Critical patent/RU2412934C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I)
Figure 00000007
где R1, R3 и R4 означают Н; R2 означает галоген; каждый R5 и R6 независимо означает Н, C1-С6алкил; R7 означает Н, C1-С6алкил; R8 означает фенил, нафталинил, тиазолил, бифенил, хинолинил или хиноксалинил, каждый из которых может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, C1-С6алкил, -O(С1-С6алкил), C1-С6галогеналкил, -O-C1-С6галогеналкил, -SO2R11 или -ОН; каждый R11 означает независимо Н, C1-С6алкил; при условии, что R8 не является незамещенным фенилом; R9 означает Н, C1-С6алкил; или его фармацевтически приемлемая соль. Соединения I обладают антагонистической активностью по отношению к PGD2 по рецептору CRTH2, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции, используемой при лечении ряда заболеваний. 10 н. и 17 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются полезными в качестве фармацевтических средств, к способам получения этих соединений, составам, содержащим их, и к их применению для лечения и предотвращения аллергических заболеваний, в частности астмы, аллергического ринита и атопического дерматита, а также других воспалительных заболеваний, опосредованных простагландином D2 (PGD2), который действует через рецептор CRTH2 на клетки, включающие эозинофилы, базофилы и лимфоциты Th2.
PGD2 представляет собой эйкозаноид класса химических медиаторов, синтезируемый клетками в ответ на локальное повреждение ткани, нормальные или гормональные стимулы или как часть путей клеточной активации. Эйкозаноиды связываются со специфическими поверхностными рецепторами клеток в различных тканях всего организма и опосредуют в этих тканях различные эффекты. Известно, что PGD2 продуцируется мастоцитами, макрофагами и лимфоцитами Th2 и обнаруживается в высоких концентрациях в дыхательных путях у страдающих астмой пациентов, которым вводят антиген (Murray et al. (1986), N. Engl. J. Med. 315: 800-804). Инсталляция PGD2 в дыхательные пути может вызывать многие признаки астматической реакции, включая бронхоконстрикцию (Hardy et al. (1984) N. Engl. J. Med. 311: 209-213; Sampson et al. (1997) Thorax 52: 513-518) и аккумуляцию эозинофилов (Emery et al. (1989) J. Appl. Physiol. 67: 959-962).
Способность экзогенно введенного PGD2 вызывать воспалительные реакции подтверждается сверхсинтезом PGD2-синтазы человека у трансгенных мышей, которые проявляют повышенное эозинофильное легочное воспаление и генерацию цитокинов Th2 в качестве реакции на антиген (Fujitani et al. (2002) J. Immunol. 168: 443-449).
Первым обнаруженным рецептором, специфичным для PGD2, был рецептор DP, который связан с повышением внутриклеточных уровней сАМР. Однако предполагают, что PGD2 опосредует большую часть своей провоспалительной активности посредством взаимодействия с рецептором, сопряженным с G-белком, который называют CRTH2 (молекула, гомологичная хемоаттрактантному рецептору, экспрессируемая в клетках Th2) и который экспрессируют лимфоциты Th2, эозинофилы и базофилы (Hirai et al. (2001). J. Exp. Med. 193: 255-261, EP 0851030, EP-A-1211513 и Bauer et al. EP-A-1170594). Представляется очевидным, что влияние PGD2 на активацию лимфоцитов Th2 и эозинофилов осуществляется посредством CRTH2, поскольку селективные антагонисты CRTH2 13,14-дигидро-15-кето-PGD2 (DK-PGD2) и 15Р-метил-PGD2 могут вызывать эту реакцию, а влияние PGD2 блокируется анти-СРТН2 антителом (Hirai et al. 2001; Monneret et al, (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304: 349-355). В отличие от этого селективный антагонист DP BW245C не способствует миграции лимфоцитов Th2 или эозинофилов (Hirai et al. 2001; Gervais et al. (2001) J. Allergy din. Immunol. 108: 982-988). На основании этих данных использование антагонистов PGD2 на рецепторе CRTH2 представляет собой привлекательный подход к лечению воспалительного компонента аллергических заболеваний, зависимых от Th2, в частности астмы, аллергического ринита и атопического дерматита.
EP-A-1170594 предполагает, что способ, к которому он относится, может быть использован для идентификации соединений, полезных для лечения астмы, атопического дерматита, аллергического ринита, аутоиммунного заболевания, реперфузионного нарушения и при различных воспалительных состояниях, все из которых вызываются действием PGD2 на рецептор CRTH2.
Соединения, которые связываются с CRTH2, описаны в WO-A-03066046 и WO-A-03066047. Эти соединения не являются новыми и были впервые описаны наряду с другими аналогичными соединениями в GB 1356834, GB 1407658 и GB 1460348, где указано, что они обладают противовоспалительной, болеутоляющей и жаропонижающей активностью. В WO-A-03066046 и WO-A-03066047 указано, что соединения, к которым они относятся, представляют собой модуляторы активности рецептора CRTH2 и поэтому полезны для лечения или предотвращения обструктивных заболеваний дыхательных путей, в частности астмы, хронических обструктивных легочных заболеваний (COPD) и ряда других болезней, включая различные состояния костей и суставов, кожи и глаз, желудочно-кишечного тракта, центральной и периферийной нервной системы и других тканей, а также отторжения аллотрансплантата.
PL 65781 и JP 43-24418 также относятся к индольным производным, которые аналогичны по структуре индометацину и, как сообщается, аналогично индометацину обладают противовоспалительной и жаропонижающей активностью. Таким образом, хотя во время публикации указанных документов это могло не приниматься во внимание, соединения, которые в них описаны, представляют собой ингибиторы СОХ, и их активность существенно отличается от соединений настоящего изобретения. Действительно, ингибиторы СОХ противопоказаны при лечении многих заболеваний и состояний, например астмы и воспаления кишечника, для лечения которых соединения настоящего изобретения являются полезными, хотя иногда их можно использовать для лечения артритов.
Авторы настоящего изобретения установили, что некоторые индольные производные, в которых азот индола замещен группой карбоновой кислоты, являются антагонистами PGD2 на рецепторе CRTH2 и являются полезными в способе лечения заболеваний и состояний, опосредованных PGD2 через рецептор CRTH2, при этом указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соответствующей дозы одного из таких соединений.
Таким образом, согласно первому аспекту изобретения предложено применение соединения общей формулы (I)
Figure 00000001
где
R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой водород, галоген, C1-С6алкил, -O(С1-С6алкил), -CON(R11)2, -SOR11, -SO2R11, -SO2N(R11)2, -N(R11)2, -NR11COR11, -CO2R11, -COR11, -SR11, -OH, -NO2 или -CN;
каждый R11 независимо представляет собой водород или C1-С6алкил; каждый R5 и R6 независимо представляет собой водород или C1-С6алкил или совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С7 циклоалкильную группу;
R7 представляет собой водород или C1-С6алкил;
R8 представляет собой ароматическую группу, возможно, содержащую замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C1-С6алкил, -O(C1-C6алкил), -CON(R11)2, -SOR11, -SO2R11, SO2N(R11)2, -N(R11)2, -NR11COR11, -CO2R11, -COR11, -SR11, -OH, -NO2 или -CN;
где R11 определен выше;
R9 представляет собой водород или C1-С6 алкил;
при условии, что
R8 не является фенилом, содержащим замещение -СООН;
если любые два из R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород, то ни один из двух остальных R1, R2, R3 и R4 не является С3-С6алкилом;
или его фармацевтически допустимой соли, гидрата, сольвата, комплекса или пролекарства для получения агента, предназначенного для лечения или предотвращения аллергической астмы, перманентного аллергического ринита, сезонного аллергического ринита, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности (включая контактный дерматит), конъюктивита, в особенности аллергического конъюктивита, эозинофильного бронхита, пищевых аллергий, эозинофильного гастроэнтерита, воспаления кишечника, язвенного колита и болезни Крона, мастоцитоза, других заболеваний, опосредованных PDG2, например, аутоиммунных заболеваний, в частности гипер-IgE-синдрома, системной красной волчанки, псориаза, акне, рассеянного склероза, отторжения аллотрансплантата, реперфузионного нарушения, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, а также в некоторых случаях - инфектартрита, псориатического артрита и остеоартрита.
WO-A-9950268, WO-A-0032180, WO-A-0151849 и WO-A-0164205 относятся к соединениям, которые аналогичны соединениям общей формулы (I). Однако, как сообщается, эти соединения являются ингибиторами альдозоредуктазы, полезными для лечения сахарного диабета (WO-A-9950268, WO-A-0032180 и WO-A-0164205) или гипоурекимическими агентами (WO-A-0151849). В этих документах не содержится указаний на то, что указанные соединения полезны для лечения заболеваний и состояний, опосредованных PGD2 через рецептор CRTH2. Большинство предпочтительных соединений, описанных в этих известных документах, содержит бензотиазольный заместитель в положении, эквивалентном R8 в общей формуле (I).
US 4363912 относится к соединениям, которые аналогичны соединениям настоящего изобретения и, как сообщается, являются ингибиторами тромбоксансинтетазы, полезными для лечения таких состояний, как тромбоз, ишемическая болезнь сердца и апоплектический удар. Указанные соединения содержат группу пиридила в положении, эквивалентном R8 в общей формуле (I).
WO-A-9603376 относится к соединениям, которые, как сообщается, являются ингибиторами sPLA2 и полезны для лечения бронихальной астмы и аллергического ринита. Все эти соединения содержат амидные или гидразидные заместители вместо производных карбоновых кислот, которые содержат соединения согласно настоящему изобретению.
JP 2001247570 относится к способу получения 3-бензотиазолметилинол-уксусной кислоты, которая, как сообщается, является ингибитором альдозоредуктазы.
US 4859692 относится к соединениям, которые, как сообщается, являются антагонистами лейкотриена, полезными для лечения таких состояний, как астма, сенная лихорадка и аллергический ринит, а также некоторых воспалительных состояний, в частности бронхита, атопической и эктопической экземы. Соединения согласно этому документу аналогичны соединениям общей формулы (I), однако общая формула (I) включает, в частности, соединения, в которых R8 содержит замещение фенила группой -СООН, являющейся единственной зоной перекрытия. Кроме того, в работе J. Med. Chem., 6(33), 1781-1790 (1990), авторами которой являются авторы вышеуказанной более ранней патентной завки, указано, что соединения с группой уксусной кислоты, связанной с атомом азота индола, не обладают значительной активностью к пептидолейкотриену. В этой связи оказалось весьма удивительным, что соединения согласно настоящему изобретению, все из которых содержат группу уксусной кислоты, связанной с атомом азота индола, полезны для лечения таких состояний, как астма, сенная лихорадка и аллергический ринит.
US 4273782 относится к соединениям, аналогичным соединениям общей формулы (I), которые, как сообщается, полезны для лечения таких состояний, как тромбоз, ишемическая болезнь сердца, апоплектический удар, преходящее ишемическое нарушение, мигрень и сосудистые нарушения, вызванные диабетом. В документе не упоминаются состояния, опосредованные действием PGD2 на рецептор CRTH2. Все соединения согласно этому известному документу содержат группу имидазола в положении, эквивалентном R8 в общей формуле (I).
US 3557142 относится к 3-замещенным-1-индольным карбоновым кислотам и и сложным эфирам, которые, как сообщается, полезны для лечения воспалительных состояний.
WO-A-03/097598 относится к соединениям, которые являются антагонистами рецептора CRTH2. Они не содержат ароматического заместителя в положении, эквивалентном R8 в общей формуле (I).
Работа Cross et al. J. Med, Chem. 29, 342-346 (1986) относится к способу получения соединений, аналогичных соединениям общей формулы (I), из соответствующих сложных эфиров, аналогичным соединениям общей формулы (II). Сообщается, что все соединения, к которым она относится, являются ингибиторами тромбоксансинтетазы и содержат группу имидазола в положении, эквивалентном R8 в общей формуле (I).
ЕР-А-0539117 относится антагонистам лейкотриена, которые аналогичны по структуре соединениям общей формулы (I).
US 2003/0153751 относится к соединениям, которые являются ингибиторами sPLA2. Хотя их структурная формула включает соединения, аналогичные соединениями общей формулы (I), все приведенные примеры соединений содержат обширные заместители в положениях 2 и 5 индольной системы и поэтому существенно отличаются от соединений согласно настоящему изобретению.
US 2004/011648 описывает соединения, которые аналогичны соединениям общей формулы (I) и являются ингибиторами of PAI-1. Указания о том, что эти соединения могут обладать антагонистической активностью по отношению к CRTH2, отсутствуют.
WO 2004/058164 относится к соединениям, которые, как сообщается, являются модуляторами астмы и аллергических воспалений. Соединения, активность которых продемонстрирована, полностью отличаются по структуре от соединений общей формулы (I).
Соединения, которые связываются с рецептором CRTH2, описаны в WO-A-03/097042 и WO-A-03/097598. Эти соединения представляют собой индолуксусные кислоты, однако в WO-A-03/097042 индольная система слита по положениям 2-3 с карбоциклическим ядром, содержащим 5-7 членов. В WO-A-03/097598 в положении 3 индола указана группа пирролидина.
WO-A-03/101981 и WO-A-03/101961 относятся к соединениям которые, как сообщается, являются антагонитстами CRTH2, однако отличаются по структуре от соединений общей формулы (I), поскольку содержат группу -S- или -SO2-, связанную в положении 3 индола, вместо группы CH2 в соединениях общей формулы (I).
В настоящем описании термин "C1-С6алкил" относится к прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от одного до шести атомов углерода и, возможно, содержащей замещения одним или несколькими галогенными заместителями или одной или несколькими С3-С7 циклоалкильными группами. Примеры включают метил, этил, n-пропил, изопропил, t-бутил, n-гексил, трифторметил, 2-хлорэтил, метиленциклопропил, метиленциклобутил и метиленциклопентил.
Термины "C1-C4алкил" и "C1-C18алкил" имеют аналогичные значения за исключением того, что они содержат от одного до четырех и от одного до восемнадцати атомов углерода соответственно.
С3-С7 циклоалкил относится к насыщенному карбоциклическому ядру, содержащему от 3 до 7 членов. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
В настоящем описании термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термины "ароматическая группа" и "арил" в контексте настоящего описания относятся к системе ароматического ядра, содержащей от 5 до 14 атомов углерода в ядре и включающей до трех ядер, одно или несколько из которых могут содержать замещения атомом азота, кислорода или серы. Примерами ароматических групп являются бензол, пиридин, нафталин, бифенил, хинолин, изохинолин, хиназолин, тиазол, бензотиазол, бензоксазол, бензимидазол, индол, индазол и имидазольные ядерные системы.
Соответствующие допустимые в фармацевтике и ветеринарии соли соединений с общими формулами (I) и (II) включают основные аддитивные соли, в частности соли натрия, калия, кальция, алюминия, цинка, магния и других металлов, а также холин, диэтаноламин, этаноламин, этилдиамин и другие хорошо известные основные аддитивные соли.
В соответствующих случаях допустимые в фармацевтике и ветеринарии соли могут включать также соли органических кислот, в особенности карбоновых кислот, включая, в частности, но без ограничения, ацетат, трифторацетат, лактат, глюконат, цитрат, тартрат, малеат, малат, пантотенат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бутират, диглюконат, циклопентанат, глюкогептанат, глицерофосфат, оксалат, гептаноат, гексаноат, фумарат, никотинат, памоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, тартрат, лактобионат, пиволат, камфорат, ундеканоат и сукцинат, соли органических сульфоновых кислот, в частности метансульфонат, этансульфонат, 2-оксиэтансульфонат, камфорсульфонат, 2-нафталинсульфонат, бензолсульфонат, р-хлорбензолсульфонат и р-толуолсульфонат; и соли неорганических кислот, в частности гидрохлорид, гадробромид, гидройодид, сульфат, бисульфат, полусульфат, тиоцианат, персульфат, соли фосфорных и сульфоновых кислот.
Соли, не допустимые в фармацевтике или ветеринарии, тем не менее могут использоваться в качестве промежуточных соединений.
Пролекарства представляют собой соединения с ковалентными связями, которые выделяют активное исходное лекарственное вещество общей формулы (I) in vivo. Примеры пролекарств включают сложные алкильные эфиры соединений общей формулы (I), например сложные эфиры общей формулы (II), приведенной ниже.
Если в соединении согласно настоящему изобретению присутствует хиральный центр или другая форма изомерного центра, то все формы такого изомера или изомеров, включая энантиомеры и диастереоизмеры, включаются в изобретение. Соединения согласно изобретению, содержащие хиральный центр, могут быть использованы в качестве рацемической смеси, смеси, обогащенной энантиомером, или рацемическая смесь может быть разделена с помощью хорошо известных способов, а индивидуальный энантиомер может быть использован отдельно.
В соединениях общей формулы (I) предпочтительно, чтобы независимо или в каком-либо сочетании:
R1 представлял собой галоген или водород;
R2 представлял собой галоген или водород;
R3 представлял собой галоген или водород;
R4 представлял собой галоген или водород.
В более предпочтительных соединениях R1, R3 и R4 представляют собой водород, в то время как R2 представляет собой галоген, в частности фтор.
В предпочтительных соединениях общей формулы (I) каждый член R5 и R6 независимо представляет собой водород или C1-C4алкил. Однако в более активных соединениях по меньшей мере один, а предпочтительно - оба члена R5 и R6 представляют собой водород.
Предпочтительно также, чтобы R9 представлял собой водород или C1-C4алкил, наиболее предпочтительно - водород.
Соединения общей формулы (I) предпочтительно содержат группу R7, которую выбирают из Н или C1-С6алкила, наиболее предпочтительно R7 представляет собой метил.
В предпочтительных соединениях общей формулы (I) R8 представляет собой фенил, нафталинил, хинолинил, хиноксалинил, тиазолил, бифенил или бензотиазолил, все из которых могут содержать замещения одним или несколькими заместителями, как определено выше.
В особенности предпочтительно, чтобы R8 представля собой фенил, содержащий замещение в положении 4, или нафталин-2-ил, хинолин-2-ил, хиноксалин-2-ил, тиазол-2-ил или бензотиазол-2-ил, все из которых могут содержать замещения одним или несколькими заместителями, как определено выше.
Если группа R8 содержит замещение, предпочтительные заместители включают галоген, C1-C4алкил, C1-C4галоалкил, C1-C4алкоксил, C1-C4алкилсульфонил и гидроксил.
Особенно предпочтительные заместители для группы R8 включают хлор, фтор, метил, этил, t-бутил, трифторметил, метокси, метансульфонил и гидроксил.
В качестве наиболее предпочтительных соединений можно указать следующие:
1. {3-[1-(4-хлорфенил)-этил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусная кислота
2. {5-фтор-2-метил-3-[1-(4-трифторметилфенил)-этил]-индол-1-ил}-уксусная кислота
3. {3-[1-(4-трет-бутил-фенил)-этил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусная кислота
4. {5-фтор-3-[1-(4-метансульфонилфенил)-этил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусная кислота
5. [5-фтор-2-метил-3-(1-нафталин-2-илэтил)-индол-1-ил]-уксусная кислота
6. (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)-уксусная кислота
7. (5-фтор-2-метил-3-нафталин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
8. [5-фтор-3-(8-оксихинолин-2-илметил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусная кислота
9. (5-фтор-2-метил-3-хиноксалин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
10. [5-фтор-3-(4-метоксибензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусная кислота
11. (5-фтор-2-метил-3-тиазол-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
12. [3-(4-хлорбензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусная кислота
13. (3-бензотиазол-2-илметил-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусная кислота
14. [5-фтор-2-метил-3-(4-трифторметилбензил)-индол-1-ил]-уксусная кислота
15. [5-фтор-2-метил-3-(4-трет-бутилбензил)-индол-1-ил]-уксусная кислота
16. (3-бифенил-4-илметил-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусная кислота
17. [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусная кислота
18. [5-фтор-3-(6-фторхинолин-2-илметил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусная кислота
19. (±)-3-(1-бензотиазол-2-илэтил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусная кислота
20. [3-(4,5,7-трифторбензотиазол-2-илметил)-индол-1-ил]-уксусная кислота (лидорестат)
21. (2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)-уксусная кислота
22. (5-хлор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)-уксусная кислота
или C1-С6 алкил, арил, (CH2)mOC(=O)C1-C6алкил, (CH2)mN(R13)2, CH((CH2)mO(C=O)R14)2 сложные эфиры вышеуказанных соединений; где
m равно 1 или 2;
R13 представляет собой водород или метил;
R14 is C1-C18алкил.
Хотя некоторые соединения общей формулы (I) известны из уровня техники, другие соединения являются новыми, поскольку они отсутствуют среди приведенных примеров и отсутствуют указания на предпочтительность ароматической группы в положении R8. Кроме того, как показано авторами настоящего изобретения, эти соединения обладают активностью в качестве антагонистов PGD2 в рецепторе CRTH2.
Таким образом, согласно следующему аспекту изобретения обеспечивается соединение общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R9 определены выше, а R8 представляет собой группу фенила, нафталинила, тиазола, бифенила, хинолинила или хиноксалинила, которые могут содержать замещение одним или несколькими галогенами, C1-С6алкилом, -O(С1-С6)алкилом, группами -O2R11 или -ОН;
при условии, что
R8 не является фенилом, не содержащим замещения или содержащим замещение группой -СООН;
если любые два из R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород, ни один из двух других R1, R2, R3 и R4 не является С3-С6алкилом;
если все R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород, R8 не является 4-хлорфенилом.
В этих новых соединениях предпочтительные группы R8 представляют собой фенил, содержащий замещение в положении 4, нафталин-2-ил, хинолин-2-ил, хиноксалин-2-ил или тиазол-2-ил, а предпочтительными заместителями для этих групп являются хлор, фтор, метил, этил, t-бутил, трифторметил, метоксил, метансульфонил и гидроксил.
Предпочтительные группы R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R9 указаны выше.
К наиболее предпочтительным новым соединениям относятся соединения 1-19, 21 и 22, перечисленные выше, и эти соединения образуют следующий аспект изобретения. Соединение 20 описано в патентной заявке WO-A-9950268.
Соединение общей формулы (I) можно получать in vivo из пролекарства. Пролекарство может представлять собой соединение общей формулы (II)
Figure 00000002
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 определены для общей формулы (I); R12 представляет собой C1-С6алкил, арил, (CH2)mOC(=O)C1-C6 алкил, (СН2)mN(R13)2, CH((CH2)mO(C=O)R14)2;
m равно 1 или 2;
R13 представляет собой водород или метил;
R14 представляет собой C1-C18алкил.
Таким образом, согласно следующему аспекту изобретения, предложено применение соединения общей формулы (II), как определено выше, для получения агента, предназначенного для лечения или предотвращения заболеваний и состояний, опосредованных PGD2 на рецепторе CRTH2.
При использовании соединения общей формулы (II) в качестве пролекарства примеры особенно пригодных групп R12 включают: метил, этил, пропил, фенил, CH2OC(=O)tBu, CH2CH2N(Me)2, CH2CH2NH2 или CH(CH2O(CO)R14)2, где R14 определен выше.
Соединения общей формулы (II), где R8 представляет собой группу фенила, нафталинила, бифенила, хинолила или хиноксалила, все из которых могут содержать замещение одной или несколькими группами галогенов, C1-С6алкилов, -O(С1-С6)алкилов, -SO2R11 или -ОН;
при условии, что
R8 не является фенилом, не содержащим замещения или содержащим замещение группой -СООН;
если любые два из R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород, ни один из двух других R1, R2, R3 и R4 не является С3-С6алкилом;
если все R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород, R8 не является 4-хлорфенилом,
являются новыми.
Некоторые из наиболее предпочтительных соединений общей формулы (II) включают C1-С6алкил, арил, (CH2)mOC(=O)C1-C6алкил, (CH2)mN(R13)2, CH((CH2)mO(C=O)R14)2, сложные эфиры соединений 1-19, где m, R13 и R14 определены выше.
Если соединение общей формулы (II) действует в качестве пролекарства, оно позднее трансформируется в лекарство под действием эстеразы, содержащейся в крови или ткани пациента.
Как описано в WO-A-9950268, соединения общей формулы (I) можно получить из соединений общей формулы (II), где R12 представляет собой C1-С6алкил, путем гидролиза со щелочью, в частности с гидроксидом натрия или лития. Реакция может протекать в водном растворителе, в органическом растворителе или в их смеси. Типичным растворителем для реакции является смесь тетрагидрофурана и воды.
Соединения общей формулы (II) можно получить из соединений общей формулы (III)
Figure 00000003
где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 определены в общей формуле (I), a R12 определен в общей формуле (II), в результате реакции с соединением общей формулы (IV)
Figure 00000004
где R9 определен для общей формулы (I);
в условиях кислого восстановительного алкилирования. Соединения общих формул (III) и (IV) легко доступны или могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.
Другие способы получения соединений с общими формулами (I) и (II) описаны в WO-А-9950268 и WO-A-0151489.
Соединения общей формулы (I) являются антагонистами PGD2 в рецепторе CRTH2, а соединения общей формулы (II) являются пролекарствами соединений общей формулы (I). Поэтому соединения общих формул (I) и (II) полезны для способа лечения заболеваний и состояний, опосредованных PGD2 в рецепторе CRTH2, при этом указанный способ включает введение пациенту, который нуждается в таком лечении, соответствующей дозы соединения общей формулы (I) или (II).
Согласно следующему аспекту изобретения обеспечивается новое соединение общей формулы (I) или (II) для применения в медицине, в частности для лечения или предотвращения заболеваний и состояний, опосредованных PGD2 в рецепторе CRTH2.
Как указано выше, такие заболевания и состояния включают аллергическую астму, перманентный аллергический ринит, сезонный аллергический ринит, атопический дерматит, контактную гиперчувствительность (в том числе контактный дерматит), конъюктивит, в особенности аллергический конъюктивит, эозинофильный бронхит, пищевые аллергии, эозинофильный гастроэнтерит, воспаление кишечника, язвенный колит и болезнь Крона, мастоцитоз, а также другие заболевания, опосредованные PGD2, например аутоиммунные заболевания, в частности гипер-IgE-синдром и системную красную волчанку, псориаз, акне, рассеянный склероз, отторжение аллотрансплантата, реперфузионное нарушение, хронические обструктивные легочные заболевания, а также инфектартрит, псориатический артрит и остеоартрит.
Соединения общей формулы (I) или (II) должны быть приготовлены соответствующим образом в зависимости от заболевания или состояния, для лечения которого они требуются.
Таким образом, следующим аспектом изобретения является фармацевтический состав, содержащий новое соединение общей формулы (I) или (II) вместе с фармацевтическим наполнителем или носителем. Другие активные материалы также могут присутствовать, если они являются подходящими или рекомендуемыми для лечения или предотвращения соответствующего заболевания или состояния.
Носитель или, если присутствует несколько носителей, то все носители должны быть совместимыми с другими ингредиентами состава и безопасными для реципиента.
Составы включают пригодные составы для перорального, ректального, назального, бронхиального (респираторного), топического (включая глазные капли, трансбуккальное и сублингвальное введение), вагинального или парентерального введения (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрикожное введение) и могут быть получены любыми способами, известными специалистам в области фармацевтики.
Способ введения зависит от состояния, подлежащего лечению, однако предпочтительные составы приготавливают для перорального, назального, бронхиального или топического введения.
Составы можно получить путем соединения вышеуказанного активного агента с носителем. В общем случае составы получают путем равномерного и тщательного перемешивания активного агента с жидкими носителями или с тонко диспергированными твердыми носителями или с обоими видами носителей, а затем в случае необходимости формуют продукт. Изобретение относится также к способам получения фармацевтического состава, которые включают связывание или объединение соединения общей формулы (I) или (II) с носителем или связующим агентом, допустимыми в фармацевтике или ветеринарии.
Составы для перорального введения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в форме дискретных элементов, в частности капсул, саше или таблеток, содержащих определенную дозу активного агента; порошка или гранул; раствора или суспензии активного агента в водной или неводной жидкости; эмульсии типа "масло в воде" или "вода в масле" или болюсов и т.п.
Для составов, предназначенных для перорального введения (например, таблеток и капсул), термин "допустимый носитель" включает носители, в частности обычные наполнители, например связующие агенты, в том числе сироп, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант, поливинилпирролидон (повидон), метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, сахарозу и крахмал; наполнители и носители, например кукурузный крахмал, желатин, лактозу, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, маннитол, дикальцийфосфат, хлорид натрия и альгиновую кислоту; смазочные агенты, в частности стеарат магния, стеарат натрия и другие металлические стеараты, глицеролстеарат, стеарировую кислоту, силиконовое масло, тальковые воски, масла и коллоидный кремнезем. Можно использовать также вкусовые добавки, в частности мятное масло, винтергриновое масло, вишневый ароматизатор и т.п. Может оказаться желательным добавить краситель, чтобы сделать лекарственную форму легко идентифицируемой. На таблетки можно также нанести покрытие способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.
Таблетку можно изготовить способом прессования или литья, возможно, с добавлением одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки можно получить путем прессования в соответствующей машине активного агента в свободносыпучей форме, например в форме порошка или гранул, возможно, смешанных со связующим, смазкой, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Литые таблетки можно изготовить способом литья в соответствующей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. На таблетки можно нанести покрытие или рифление и составить их рецептуру таким образом, чтобы обеспечить замедленное или регулируемое выделение активного агента.
Другие составы, пригодные для перорального введения, включают пастилки, содержащие активный агент во вкусовой основе, обычно - в сахарозе, гуммиарабике или трагаканте, пастилки, содержащие активный агент в инертной основе, в частности в желатине и глицерине или сахарозе и гуммиарабике, и жидкости для полоскания рта, содержащие активный агент в пригодном жидком носителе.
Для местного нанесения на кожу соединения общей формулы (I) или (II) можно ввести в крем, мазь, желе, раствор или суспензию и т.п. Рецепты крема или мази, которые можно использовать для лекарства, представляют собой обычные составы, хорошо известные специалистам в данной области техники, например, описанные в стандартных справочниках по фармацевтике, в частности в Британской Фармакопее.
Соединения общей формулы (I) или (II) можно использовать для лечения дыхательных путей с помощью назального, бронхиального или трансбуккального введения, например, аэрозолей или спреев, которые могут диспергировать фармакологически активный ингредиент в форме порошка или в форме капель раствора или суспензии. Фармацевтические составы, диспергирующие порошки обычно кроме активного ингредиента содержат жидкий газ-вытеснитель с точкой кипения ниже комнатной температуры и, если требуется, соответствующие добавки, в частности жидкие или твердые неионнные или анионные поверхностно-активные агенты и/или разбавители. Кроме того, фармацевтические составы, в которых фармакологически активный ингредиент находится в растворе, содержат соответствующий газ-вытеснитель и, если требуется, дополнительный растворитель и/или стабилизатор. Вместо газа-вытеснителя можно использовать сжатый воздух, применяя для его получения устройство, обеспечивающее соответствующее сжатие и расширение воздуха.
Составы для парентерального введения в общем случае должны быть стерильными.
Обычно доза соединения составляет примерно от 0,01 до 100 мг/кг, чтобы поддерживать концентрацию препарата в плазме на уровне, эффективном для ингибирования PGD2 на рецепторе CRTH2. Точную дозу соединения общей формулы (I) или (II), которая является терапевтически эффективной, и оптимальный способ введения такого соединения может легко определить рядовой специалист в данной области техники путем сравнения содержания агента в крови с концентрацией, которая требуется для создания терапевтического эффекта.
Соединения общей формулы (I) или (II) можно применять в сочетании с одним или несколькими активными агентами, которые являются полезными при лечении заболеваний и состояний, перечисленных выше, однако эти активные агенты не обязательно являются ингибиторами PGD2 на рецепторе CRTH2.
Таким образом, фармацевтические составы, описанные выше, могут дополнительно содержать один или несколько указанных активных агентов.
Изобретение обеспечивает также применение соединения общей формулы (I) или (II) для получения агента, предназначенного лечения заболеваний и состояний, опосредованных PGD2 на рецепторе CRTH2, при этом указанный агент содержит также дополнительный активный агент, полезный для лечения таких заболеваний и состояний.
Эти дополнительные активные агенты, которые могут действовать совершенно различными способами, включают существующие терапевтические средства для лечения аллергических и других воспалительных заболеваний, в том числе:
антагонисты β2, в частности сальметерол;
кортикостероиды, в частности флутиказон;
антигистамины, в частности лоратидин;
лейкотриеновые антагонисты, в частности монтелукаст;
анти-IgЕ-антительные терапевтические агенты, в частности омализумаб;
антиинфекционные агенты, в частности фусидовую кислоту (особенно для лечения атопического дерматита);
противогрибковые агенты, в частности клотримазол (особенно для лечения атопического дерматита);
иммунодепрессанты, в частности такролимус и особенно пимекролимус в случае воспалительного заболевания кожи.
Антагонисты CRTH2 можно также комбинировать с терапевтическими агентами, которые разрабатываются для лечения воспалительных симптомов, включая:
другие антагонисты PGD2, действующие на другие рецепторы, в частности антагонисты DP;
ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, в частности цилониласт;
препараты, которые модулируют образование цитокина, в частности ингибиторы фермента, (ТАСЕ), трансформирующего TNFα;
препараты, которые модулируют активность цитокинов Th2 IL-4 и IL-5, в частности блокирующие моноклональные антитела и растворимые рецепторы;
антагонисты PPAR-γ, в частности росиглитазон;
ингибиторы 5-липоксигеназы, в частности цилейтон.
Следующий аспект изобретения обеспечивает продукт, содержащий новое соединение общей формулы (I) или (II) и один или несколько вышеперечисленных агентов в форме комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении заболевания или состояния, опосредованного действием PGD2 в рецепторе CRTH2.
Далее приведено более подробное описание со ссылками на следующие неограничительные примеры.
Пример 1 - Получение соединений 1-19
1. Сложный этиловый эфир {3-[1-(4-хлорфенил)-этил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты
Триэтилсилан (0,34 мл, 2,13 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,10 мл, 1,29 ммоль) последовательно добавили по каплям в течение 1 минуты в перемешанный раствор (0,10 г, 0,43 ммоль) сложного этилового эфира (5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты и 4-ацетилхлорбензола (64 мг, 0,41 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) при 0°С. Затем смесь нагрели до комнатной температуры и перемешали в течение 16 часов. Полученную смесь сконцентрировали в вакууме, получив осадок, который распределился между этилацетатом (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой отделили, высушили и сконцентрировали в вакууме, получив осадок, который очистили способом колоночной флеш-хроматографии (Flashmaster) на силикагеле с элюированием 10% этилацетат:гептан до 25% этилацетат:гептан, получив сложный этиловый эфир (57 мг, 37%) в форме белого порошка, Tr=1,88 мин (92%), m/z (ES+) (M+H)+ 374,30.
2. Соединение 1-{3-[1-(4-хлорфенил)-этил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусная кислота
Гидроксид лития моногидрат (70 мг, 1,67 ммоль) добавили одной порцией в перемешанный раствор сложного этилового эфира (57 мг, 0,15 ммоль){3-[1-(4-хлорфенил)-этил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты в смеси тетрагидрофуран:вода (5 мл; 1:1) и перемешали при комнатной температуре в течение 2 часов. Откорректировали рН раствора концентрированной соляной кислотой до 1 и экстрагировали продукт этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические экстракты высушили и сконцентрировали в вакууме, получив карбоновую кислоту (35 мг, 67%) в форме желтоватого порошка, δH (400 МГц, CDCl3) 7,26-7,21 (4Н, m, Ar), 7,06 (1Н, dd J 9,0, 4,2 Гц, Ar), 6,97 (1H, dd J 10,0, 2,4 Гц, Ar), 6,86 (1H, dt J 9,0, 2,4 Гц, Ar), 4,80 (2H, s, CH3CO3H), 4,35 (1H, q 7,3 Гц, CHCH3), 2,29 (3Н, s, CH3), 1,73 (3Н, d 7,3 Гц, CHCH3); Tr=1,73 мин (90%), m/z (ES+) (M+H)+ 346,09.
Соединения 2-19, 21 и 22 получили способом, аналогичным описанному для соединения 1, но из соответствующих выбранных исходных материалов.
Соединение 2 - {5-фтор-2-метил-3-[1-(4-трифторметилфенил)-этил]-индол-1-ил}-уксусная кислота
δH (400 МГц, CDCl3) 7,50 (2Н, d J 8,3 Гц, Ar), 7,39 (2H, d J 8,3 Гц, Ar), 7,07 (1H, dd J 8,8, 4,1 Гц, Ar), 6,98 (1H, dd J 10,0, 2,5 Гц, Ar), 6,85 (1H, dt J 9,0, 2,5 Гц, Ar), 4,80 (2H, s, CH2CO2H), 4,42 (1H, q J 7,1 Гц, CHCH3), 2,29 (3Н, s, ОД), 1,77 (3Н, dJ7,3 Гц, CHCH3); Tr=1,65 мин (96%), т/г (ES+) (M+H)+ 380,15.
Соединение 3 - {3-(1-(4-трет-бутилфенил)-этил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусная кислота
δH (400 МГц, CDCl3) 7,32-7,21 (4Н, m, Ar), 7,08-7,03 (2H, m, Ar), 6,89-6,83 (1H, m, Ar), 4,82 (2H, s, CH2CO2H), 4,36 (1H, q J 7,3 Гц, CHCH3), 2,33 (3Н, s, CH3), 1,75 (3Н, d J 7,3 Гц, CHCH3), 1,29 (9Н, s, С(CH3)3); Tr=1,78 мин (97%), m/z (ES+) (M+H)+ 368,21.
Соединение 4 - {5-фтор-3-[1-(4-метансульфонилфенил)-этил]-2-метил-индол-1-ил}-уксусная кислота
δH (400 МГц, CDCl3) 7,81 (2H, d J 8,3 Гц, Ar), 7,47 (2H, d J 8,1 Гц, Ar), 7,06 (1H, dd J 8,8, 4,1 Гц, Ar), 6,96 (1H, dd J 10,0, 2,5 Гц, Ar), 6,85 (1H, dt J 9,0, 2,5 Гц, Ar), 4,78 (2H, s, CH2CO2H), 4,43 (1H, q 7,1 Гц, CHCH3), 2,99 (3Н, s, CH3), 2,29 (3Н, s, CH3), 1,79 (3Н, d J 7,3 Гц, CHCH3); Tr=1.34 мин (100%), m/z (ES+) (М+H)+ 390,16.
Соединение 5 - [5-фтор-2-метил-3-(1-нафталин-2-илэтил)-индол-1-ил]-уксусная кислота
δH (400 МГц, CDCl3) 7,81-7,74 (3Н, m, Ar), 7,69 (1H, d J 8,5 Гц, Ar), 7,47-7,39 (2H, m, Ar), 7,39-7,33 (1H, m, Ar), 7,09-7,02 (2H, m, Ar), 6,86 (1H, dt J 9,0, 2,4 Гц, Ar), 4,83 (2H, s, CH2CO2H), 4,54 (1H, q J 7,3 Гц, CHCH3), 2,32 (3Н, s, CH3), 1,86 (3Н, d J 7,3 Гц, CHCH3); Tr=1,66 мин (97%), m/z (ES+) (M+H)+ 362,19.
Соединение 6 - (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
δH (400 МГц, d6-DMSO - диметилсульфоксид) 8,42 (1H, d J 9,0 Гц, Ar), 8,23 (1H, d J 9,0 Гц, Ar), 8,11 (1H, m, Ar),7,97(1H, m, Ar), 7,60 (1H, m, Ar) 7,51 (3Н, m, Ar и Ar), 7,09 (1H, m, Ar), 5,19 (2H, s, CH2), 4,56 (2H, CH3), 2,63 (3Н, s, CH3); Tr=1,06 мин (100%), m/z (ES+) (M+H)+ 349,35.
Соединение 7 - (5-фтор-2-метил-3-нафталин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
δН (400 МГц, d6-DMSO) 7,87 (4Н, m, Ar), 7,47 (4Н, m, Ar), 7,22 (1Н, dd J 6,0, 1,5 Гц, Ar), 6,91 (1H, ddd J 9,0, 2,5 Гц, Ar), 5,04 (2H, s, CH2), 4,23 (2H, s, СН2), 2,42 (3H, s, СН3); Tr=2,09 мин, m/z (ES+) (M+H)+ 348,13.
Соединение 8 - [5-фтор-3-(8-оксихинолин-2-илметил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусная кислота
δH (400 МГц, d6-DMSO) 9,53 (1H, s, ОН), 8,20 (1H, d J 8,0 Гц, Ar), 7,42 (5H, m, Ar), 7,13 (1H, dd J 6,0, 1,5 Гц, Ar), 6,91 (1H, dd J 9,0, 2,5 Гц, Ar), 5,00 (2H, s, СН2), 4,41 (2H, s, W, 2,47 (3H, s, СН3); Tr=1,13 мин, m/z (ES+)M+H)+ 365,12.
Соединение 9 - (5-фтор-2-метил-3-хиноксалин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
δH (400 МГц, d6-DMSO) 9,02 (1H, s, H-3 Ar), 8,30 (2H, m, Ar), 8,05 (2H, m, Ar), 7,53 (2H, m, Ar), 7,07 (1H, m, Ar), 5,01 (2H, br s, CH2), 4,64 (2H, s, CH2), 2,64 (3H, s, СН3); Tr=1,35 мин, m/z (ES)+ (M+H)+ 350,12.
Соединение 10 - [5-фтор-3-(4-метоксибензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусная кислота
δH (400 МГц, d6-DMSO) 7,39 (1H, m, Ar), 7,16 (3H, m, Ar), 6,91 (3H, m, Ar) 5,00 (2H, s, CH2), 3,98 (2H, s, CH2), 3,74 (3H, s, OCH3) 2,36 (3H, s, СН3); Tr=1,93 мин, m/z (ES+) (M+H)+328,13.
Соединение 11 - (5-фтор-2-метил-3-тиазол-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Tr=1,09 мин, m/z (ES+) (M+H)+ 305,26.
Соединение 12 - [3-(4-хлорбензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусная кислота
Tr=1,63 мин (100%), m/z (ES+) (M+H)+ 332,16.
Tr=1,66 мин, m/z (ES+) (M+H)+ 366,6.
Соединение 15 - [5-фтор-2-метил-3-(4-трет-бутилбензил)-индол-1-ил]-уксусная кислота
Tr=1,73 мин, m/z (ES+) (M+H)+ 354,21.
Соединение 16 - (3-бифенил-4-илметил-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Tr=2,10 мин, m/z (ES+)(M+H)+ 374,16.
Соединение 17 - [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусная кислота
Tr=1,35 мин, m/z (ES+)=376,05.
Соединение 18 - [5-фтор-3-(6-фторхинолин-2-илметил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусная кислота
δH (400 МГц, d6-DMSO) 8,20 (1Н, d J 8,6 Гц, Ar), 8,06 (1H, dd J 9,3, 5,6 Гц, Ar), 7,70 (1H, dd J 9,4, 2,8 Гц, Ar), 7,64 (1H, td J 8,8, 2,9 Гц, Ar), 7,37-7,32 (2H, m, Ar), 7,26 (1H, dd J 9,9, 2,6 Гц, Ar), 6,86 (1H, td J 9,2, 2,4 Гц, Ar), 4,94 (2H, s, CH2), 4,33 (2H, s, CH2), 2,40 (3Н, s, CCH3); Tr=1,28 мин (100%), m/z (ES+) (M+H)+ 367.50.
Соединение 22 - (5-хлор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
δH (400 МГц, d6-DMSO) 8,21 (1H, d J 8,4 Гц, Ar), 8,00 (1H, d J 8,4 Гц, Ar), 7,89 (1H, d J 8,0 Гц, Ar), 7,77-7,73 (1H, m, Ar), 7,57-7,53 (2H, m, Ar), 7,40 (1H, d J 8,7 Гц, Ar), 7,29 (1H, d J 8,5 Гц, Ar), 7,04 (1H, dd J 8,6, 2,1 Гц, Ar), 5,00 (2H, s, CH2CO2H), 4,35 (2H, s, CH2), 2,41 (3Н, s, CH3); Tr=1,17 мин (95%), m/z (ES+) (M+H)+ 365,28.
Пример 2 - Измерение антагонистической активности к CRTH2
Материалы и методики
Материалы
Краситель кальций-3 приобрели у Molecular Devices (Wokingham, UK). Монопольную разрешающую среду получили у Dainippon Pharamceuticals (Osaka, Japan). Микрошарики Macs anti-CD 16 получили у Miltenyi biotec (Bisley, Surrey). Пластинки ChemoTx приобрели у Neuroprobe (Gaithesburg, MD). Планшеты на 96 лунок с покрытием поли-О-лизином получили у Greiner (Gloucestershire, UK). [3H]PGD2 получили у Amersham Biosciences (Buckinghamshire, UK). [3H]SQ29548 приобрели у Perkin Elmer Life Sciences (Buckinghamshire, UK). Если не указано иного, то все остальные реагенты были получены у Sigma-Aldrich (Dorset, UK).
Методики
Клеточная культура
Клетки яичника китайского хомячка (Chinese Hamster Ovary, CHO) трансфицировали рецепторами CRTH2 или DP (CHO/CRTH2 и CHO/DP) и поддерживали в культуре в увлажненной атмосфере при 37°С (5% CO2) в минимальной эссенциальной среде (Minimum Essential Medium, MEM) с добавлением 10% эмбриональной сыворотки крупного рогатого скота, 2 мМ глутамина и 1 мг мл-1 активного G418. Клетки пересевали каждые 2-3 дня. Для анализа связывания радиолигандов клетки переносили в трехслойные колбы или в колбы объемом 175 см2 с квадратным сечением (для получения мембран). Для анализа мобилизации кальция клетки выращивали перед анализом в планшете с 96 лунками в течение 24 часов при плотности 80000 клеток в лунке.
Получение клеточных мембран
Мембраны получили из клеток CHO/CRTH2 и CHO/DP или из тромбоцитов (как источник рецепторов ТР). Клетки CHO, выращенные до конфлюэнтности, промыли PBS (Phosphate-Buffered Saline, забуференный фосфатом физиологический раствор) и отделили с помощью раствора версена (15 мл на колбу). После выращивания клеток в колбе объемом 175 см2 с квардатным сечением их отобрали соскабливанием в PBS. Клеточные суспензии центрифугировали (1700 об/мин, 10 мин, 4°С) и ресуспендировали в 15 мл буфера [1xHBSS (Hanks' Balaced Salt Solution, сбалансированный солевой раствор Хенкса) с добавлением 10 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота), рН 7,3]. Затем клеточные суспензии гомогенизировали с помощью Ultra Turrax в режиме 4-6 в течение 20 секунд. Гомогенат центрифугировали при 1700 об/мин в течение 10 мин, а затем отобрали надосадочную жидкость и центрифугировали ее при 20000 об/мин в течение 1 часа при 4°С. Полученный осадок ресуспендировали в буфере и хранили при -80°С в аликвотах 200-500 мкл. Концентрацию белка определили способом Бредфорда (1976), используя в качестве стандарта альбумин сыворотки крупного рогатого скота. Тромбоциты промыли центрифугированием при 600g в течение 10 мин, ресуспедировали в охлажденном на льду аналитическом буфере (10 мМ трис-HCl, рН 7,4, 5 мМ глюкозы, 120 мМ NaCl, 10 мкМ индометацина) и непосредственно центрифугировали при 20000 об/мин в течение 30 мин при 4°С. Полученный осадок обработали, как описано выше.
Анализ связывания радиолигандов
Опыты по связыванию [3H]PGD2 (160 Кюри/ммоль) проводили на мембранах, полученных описанным выше способом. Анализ выполняли в конечном объеме 100 мкл буфера (1xHBSS/HEPES 10 мМ, рН 7,3). 15 мкг клеточных мембран предварительно выдержали с различной концентрацией конкурирующего лиганда при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем добавили [3H]PGD2 (моль, конечная концентрация) и дополнительно выдержали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакцию прекратили добавлением в каждую лунку 200 мкл охлажденного на льду аналитического буфера с последующей быстрой фильтрацией через стекловолоконные фильтры Whatman GF/B с помощью коллектора клеток Unifilter (PerkinElmer Life Sciences) и с шестикратной промывкой 300 мкл охлажденным на льду буфером. Пластинки Unifilter высушили при комнатной температуре в течение по меньшей мере 1 часа и определили остаточную радиоактивность на фильтрах с помощью счетчика Beta Trilux (PerkinElmer Life Sciences), а затем добавили 40 мкл сцинтилляционной жидкости Optiphase Hi-Safe 3 (Wallac). Неспецифическое связывание определили в присутствии of 10 мкМ немеченого PGD2. Каждый анализ выполняли дважды.
Результаты экспериментов с рецепторами CRTH2 и DP по определению радиолигандного связывания представлены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1
Результаты радиолигандного связывания (Ki на рецепторе CRTH2)
Соединения Ki (нМ)
Соединение 4 5±4
Соединение 6 9±3
Соединение 8 6±4
Соединение 12 11±2
Соединение 17 7±2
Соединение 18 1,3±0,6
Таблица 2
Результаты радиолигандного связывания (Ki на рецепторе DP)
Соединения Ki (нМ)
Соединение 4 30440±9805
Соединение 6 17870±7290
Соединение 8 7710±1780
Соединение 12 12220±2250
Соединение 18 7740±1442
Связывание рецептора ТР с радиолигандами производили на мембранах, полученных из тромбоцитов. 15-40 мкг белка предварительного выдержали с различными концентрациями конкурирующего лиганда в течение 15 минут при комнатной температуре в аналитическом буфере (10 мМ трис-HCl, рН 7,4, 5 мМ глюкозы, 120 мМ NaCl, 10 мкМ индометацина). Затем добавили [3H]SQ29548 (38 Кюри/ммоль, конечная концентрация 10 нМ) и дополнительно выдержали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакцию прекратили добавлением в каждую лунку 200 мкл охлажденного на льду аналитического буфера с последующей быстрой фильтрацией через стекловолоконные фильтры Whatman GF/B с помощью коллектора клеток Unifilter (PerkinElmer Life Sciences) и с шестикратной промывкой 300 мкл охлажденным на льду буфером. Радиоактивность определяли, как описано выше.
Все соединения, обследованные в данном эксперименте, имели низкое сродство к связыванию с рецептором ТР (Ki>1 мкМ).
Соединения общей формулы (I), связанные с рецептором CRTH2, выделялись в клетках СНО со сродством в пределах от очень высокого до умеренного. Фактически значения Ki определяли в сравнении с [3H]PGD2 при изменении концентрации от 500 пМ до 1 мкМ. Соединения общей формулы (I) не имели активности (или имели очень слабую активность) в рецепторах DP и ТР. Селективность связывания соединений общей формулы (I) с рецетором CRTH2 была в 200 раз выше, чем с рецепторами DP и ТР.
Анализ мобилизации кальция
Клетки посеяли на планшеты с 96 лунками с покрытием из поли-D-лизина с плотностью 80000 клеток на лунку и выдержали при 37°С в течение ночи, чтобы обеспечить адгезию клеток. Клетки дважды промыли HBSS и выдержали в течение 1 часа при 37°С в растворе 100 мкл HBSS и 100 мкл красителя кальций-3 (Molecular Devices) с добавлением 4 мМ пробенецида. Изменения флуоресценции контролировали с помощью Flexstation (Molecular Devices) в течение 50 с с добавлением антагониста на 17 с.
Влияние антагонистов CRTH2 на мобилизацию кальция в клетках CHO-CRTH2
Индуцированное PGD2 дозозависимое увеличение внутриклеточной мобилизации Са2+ в клетках CHO/CRTH2 с EC50=2,4±0,5 нМ (n=3).
Влияние соединения общей формулы (I) на мобилизацию кальция, индуцированную PGD2
Соединения общей формулы (I) полностью ингибировали поток Са2+, стимулированный PGD2, при этом величина IC50 для каждого соединения при определении кальция была сравнима с его величиной Ki при радиолигандном связывании. Значения IC50 соединений общей формулы (I) изменялись от 5 нМ to 1 мкМ. Результаты для некоторых соединений общей формулы (I) представлены в таблице 3. Увеличение доз соединений общей формулы (I) вызывало дозозависимый и параллельный сдвиг кривой дозовой зависимости PGD2 в клетках CHO/CRTH2, указывая тем самым, что эти соединения являются конкурентными антагонистами CRTH2.
Антагонистическое влияние соединений общей формулы (I) является селективным для CRTH2, поскольку ингибиторующий эффект не наблюдали для потока Са2+, стимулированного АТР.
Таблица 3
Ингибирование потока кальция, индуцированного PGD2
Соединения IC50 (нМ)
Соединение 4 55±18
Соединение 6 30±6
Соединение 7 38±16
Соединение 8 11±6
Соединение 10 47±8
Соединение 12 108±29
Соединение 17 64±5
Соединение 18 10±5
Пример 3 - Исследование эффективности (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусной кислоты в отношении уменьшения воспаления дыхательных путей у коричневых норвежских крыс, подвергнутых стимуляции аллергеном
Коричневых норвежских крыс подвергали стимуляции антигеном, к которому крысы были предварительно сенсибилизированы. Сенсибилизацию животных проводили по отношению к овальбумину путем многократных внутрибрюшинных инъекций указанного антигена, к которому в качестве вспомогательного вещества был добавлен гидроксид алюминия. В результате указанной сенсибилизации вырабатывался антигенспецифичный иммуноглобулин Е (IgE) и развивалось состояние аллергической реактивности к овальбумину. Указанная сенсибилизация сходна с процессом, протекающим естественным образом у субъектов с атопическими нарушениями, у которых повышено содержание IgE. Кожные контактные пробы у таких субъектов могут показывать положительную реакцию к ряду аллергенов, которые могут вызывать приступы астмы или другие формы аллергического ответа.
Подвергнутым сенсибилизации коричневым норвежским крысам перорально вводили исследуемое соединение или носитель за 0,5 часа до стимуляции, которую проводили путем ингаляции с применением аэрозоля антигена, представляющего собой овальбумин. Через 24 ч после проведения стимуляции антигеном животных умерщвляли. Легкие животных промывали физиологическим раствором. Проводили общий и дифференцированный подсчеты клеток в пробах указанного физиологического раствора для определения количества инфильтрующих лейкоцитов различных типов.
При воздействии аллергена на подверженных аллергии коричневых норвежских крыс в дыхательных путях происходит аккумуляция ряда популяций лейкоцитов, включая лимфоциты, эозинофилы и базофилы. Аналогичный процесс происходит у больных, страдающих аллергической астмой, при воздействии бронхиального аллергена. Результаты эксперимента представлены на чертеже.
Как видно из чертежа, у животных, которым вводили исследуемое соединение, наблюдается значительное уменьшение воспаления дыхательных путей по сравнению с животными, которым вводили носитель. Указанный эффект сходен с эффектом, наблюдаемым для противовоспалительных стероидов, представляющих собой класс лекарственных препаратов, эффективных для лечения астмы и других аллергических состояний. Сходство эффекта, проявляемого антагонистом CRTH2 в указанной модели заболевания, с эффектом, характерным для стероидов, позволяет предположить, что предложенный новый класс соединений эффективен для уменьшения воспаления дыхательных путей и, таким образом, подходит для улучшения контроля протекания заболевания при астме. Это подтверждается и тем, что исследования на коричневых норвежских крысах и других видах животных, включающие стимуляцию аллергеном, в данной области техники традиционно используют для испытания новых противовоспалительных лекарственных препаратов, потенциально эффективных для лечения астмы и связанных с ней состояний.

Claims (27)

1. Соединение общей формулы (I):
Figure 00000005

где R1, R3 и R4 представляют собой водород;
R2 представляет собой галоген;
каждый R5 и R6 независимо представляет собой водород или С1-С6алкил;
R7 представляет собой водород или C1-С6алкил;
R8 представляет собой фенил, нафталинил, тиазолил, бифенил, хинолинил или хиноксалинил, каждый из которых может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6алкил, -O(С1-С6алкил), С1-С6галогеналкил, -O-C1-C6галогеналкил, -SO2R11 или -ОН;
каждый R11 представляет собой независимо водород или С1-С6алкил;
при условии, что
R8 не является незамещенным фенилом;
R9 представляет собой водород или С1-С6алкил;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в указанном соединении общей формулы (I) независимо или в каком-либо сочетании:
каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород или C1-C4алкил;
R7 представляет собой Н или С1-С6алкил; и R9 представляет собой водород или C1-C4алкил.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R2 представляет собой атом фтора.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в соединении общей формулы (I) по меньшей мере один из R5 и R6 представляет собой водород.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R7 представляет собой метил.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R5, R6 и R9 представляют собой водород, а R7 представляет собой метил.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R8 содержит замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C1-C4алкил, C1-C4галоалкил, C1-C4алкокси, C1-C4алкилсульфонил и гидрокси.
8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что R8 содержит замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом хлора, атом фтора, метил, этил, трет-бутил, трифторметил, метокси, метансульфонил и гидрокси.
9. Соединение, выбранное среди следующих:
{3-[1-(4-хлорфенил)-этил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусная кислота
{5-фтор-2-метил-3-[1-(4-трифторметилфенил)-этил]-индол-1-ил}-уксусная кислота
{3-[1-(4-трет-бутилфенил)-этил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусная кислота
{5-фтор-3-[1-(4-метансульфонилфенил)-этил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусная кислота
[5-фтор-2-метил-3-(1-нафталин-2-илэтил)-индол-1-ил]-уксусная кислота
(5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
(5-фтор-2-метил-3-нафталин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
[5-фтор-3-(8-гидроксихинолин-2-илметил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусная кислота
(5-фтор-2-метил-3-хиноксалин-2-илметил-индол-1-ил)-уксусная кислота
[5-фтор-3-(4-метоксибензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусная кислота
(5-фтор-2-метил-3-тиазол-2-илметилиндол-1 -ил)-уксусная кислота
[3-(4-хлорбензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусная кислота
[5-фтор-2-метил-3-(4-трифторметилбензил)-индол-1-ил]-уксусная кислота
[5-фтор-2-метил-3-(4-трет-бутилбензил)-индол-1-ил]-уксусная кислота
(3-бифенил-4-илметил-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусная кислота
[5-фтор-3-(4-метансульфобензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусная кислота
[5-фтор-3-(6-фторхинолин-2-илметил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусная кислота
(5-хлор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
10. (5-Фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
11. [5-Фтор-3-(4-метансульфобензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение общей формулы (II)
Figure 00000006

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 определены в п.1;
R12 представляет собой С1-С6алкил, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что в указанном соединении общей формулы (II), независимо или в каком-либо сочетании:
каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород или C1-C4алкил;
R7 представляет собой Н или С1-С6алкил; и
R9 представляет собой водород или C1-C4алкил.
14. Соединение по п.12, отличающееся тем, что R2 представляет собой атом фтора.
15. Соединение по п.12, отличающееся тем, что в соединении общей формулы (II) по меньшей мере один из R5 и R6 представляет собой водород.
16. Соединение по п.12, отличающееся тем, что R7 представляет собой метил.
17. Соединение по п.12, отличающееся тем, что R5, R6 и R9 представляют собой водород, а R7 представляет собой метил.
18. Соединение по п.12, отличающееся тем, что R8 содержит замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C1-C4алкил, С1-С4галоалкил, C1-C4алкокси, C1-C4алкилсульфонил и гидрокси.
19. Соединение по п.18, отличающееся тем, что R8 содержит замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом хлора, атом фтора, метил, этил, трет-бутил, трифторметил, метокси, метансульфонил и гидрокси.
20. Соединение по любому из пп.1-11, обладающее антагонистической активностью по отношению к PGD2 по рецептору CRTH2.
21. Соединение по любому из пп.1-11 в качестве антагонистов по отношению к PGD2 по рецептору CRTH2 для применения для лечения или предотвращения аллергической астмы, перманентного аллергического ринита, сезонного аллергического ринита, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности (включая контактный дерматит), аллергического конъюктивита, пищевой аллергии, эозинофильного гастроэнтерита, аутоиммунных заболеваний, в частности гипер-1gE-синдрома и системной красной волчанки и рассеянного склероза, и хронического обструктивного заболевания дыхательных путей.
22. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-19, включающий гидролиз соединения общей формулы (II) по п.12, где R12 представляет собой С1-С6алкил.
23. Способ лечения или предотвращения заболеваний и состояний, опосредованных PGD2 в рецепторе CRTH2 при лечении аллергической астмы, перманентного аллергического ринита, сезонного аллергического ринита, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности (включая контактный дерматит), аллергического конъюктивита, пищевой аллергии, эозинофильного гастроэнтерита, аутоиммунных заболеваний, в частности гипер-1gE-синдрома и системной красной волчанки и рассеянного склероза, и хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-11.
24. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью по отношению к PGD2 по рецептору CRTH2, содержащая соединение по любому из пп.1-11 совместно с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем.
25. Композиция по п.24, отличающаяся тем, что она выполнена в форме, подходящей для перорального, назального, бронхиального или топического введения.
26. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.24 или 25, в форме, пригодной для орального, назального, бронхиального или топического введения, включающий равномерное и тщательное перемешивание соединения по пп.1-11 с жидкими носителями, или с тонко диспергированными твердыми носителями, или с обоими видами носителей, последующее, в случае необходимости, формование.
27. Соединение, представляющее собой сложный С1-С6алкиловый эфир соединения по любому из пп.9-11.
RU2006109769/04A 2003-10-23 2004-10-19 Применение антагонистов crth2 в терапии RU2412934C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0324763.2 2003-10-23
GBGB0324763.2A GB0324763D0 (en) 2003-10-23 2003-10-23 Use of compounds in therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006109769A RU2006109769A (ru) 2007-11-27
RU2412934C2 true RU2412934C2 (ru) 2011-02-27

Family

ID=29595698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006109769/04A RU2412934C2 (ru) 2003-10-23 2004-10-19 Применение антагонистов crth2 в терапии

Country Status (25)

Country Link
US (5) US7582672B2 (ru)
EP (2) EP2060258A1 (ru)
JP (1) JP4313819B2 (ru)
KR (1) KR20060096145A (ru)
CN (1) CN101141956B (ru)
AT (1) ATE439129T1 (ru)
AU (1) AU2004287245B2 (ru)
BR (1) BRPI0415374B8 (ru)
CA (1) CA2543199C (ru)
CY (1) CY1109980T1 (ru)
DE (1) DE602004022579D1 (ru)
DK (1) DK1682121T3 (ru)
ES (1) ES2330113T3 (ru)
GB (1) GB0324763D0 (ru)
HR (1) HRP20090577T1 (ru)
IL (1) IL175085A0 (ru)
NO (1) NO335228B1 (ru)
NZ (1) NZ547319A (ru)
PL (1) PL1682121T3 (ru)
PT (1) PT1682121E (ru)
RU (1) RU2412934C2 (ru)
SI (1) SI1682121T1 (ru)
UA (1) UA86602C2 (ru)
WO (1) WO2005044260A1 (ru)
ZA (1) ZA200603235B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2616000C2 (ru) * 2011-03-07 2017-04-12 Атопикс Терапьютикс Лимитед Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
US11091806B2 (en) 2015-07-23 2021-08-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Genetic markers associated with response to CRTH2 receptor antagonists
RU2756270C2 (ru) * 2016-07-21 2021-09-29 Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Производное индола, используемое в качестве ингибитора CRTH2

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SA04250253B1 (ar) 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
GB0324763D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0418830D0 (en) 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
US8524715B2 (en) 2004-11-23 2013-09-03 Astrazeneca Ab Phenoxyacetic acid derivatives useful for treating respiratory diseases
RU2404163C2 (ru) 2004-12-27 2010-11-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные 2,3,4,9-тетрагидро-1h-карбазола в качестве антагонистов рецептора crth2
GB0504150D0 (en) * 2005-03-01 2005-04-06 Oxagen Ltd Microcrystalline material
GB0505048D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Oxagen Ltd Compounds with PGD antagonist activity
GB0512944D0 (en) * 2005-06-24 2005-08-03 Argenta Discovery Ltd Indolizine compounds
JP5064219B2 (ja) 2005-07-22 2012-10-31 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するアザインドール酸誘導体
JP5072594B2 (ja) 2005-07-22 2012-11-14 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体
GB0518783D0 (en) * 2005-09-14 2005-10-26 Argenta Discovery Ltd Indolizine compounds
WO2007044309A2 (en) * 2005-10-05 2007-04-19 Vasix Corporation Device and method for inhibiting age complex formation
TW200745003A (en) 2005-10-06 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1937632A1 (en) 2005-10-06 2008-07-02 Astra Zeneca AB Novel compounds
US20080293775A1 (en) * 2005-12-15 2008-11-27 Astrazeneca Ab Substituted Diphenylethers, -Amines, -Sulfides and -Methanes for the Treatment of Respiratory Disease
GB0605743D0 (en) * 2006-03-22 2006-05-03 Oxagen Ltd Salts with CRTH2 antagonist activity
WO2007149312A2 (en) 2006-06-16 2007-12-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and compositions for inhibiting or reducing hair loss, acne, rosacea, prostate cancer, and bph
EP2046740B1 (en) * 2006-07-22 2012-05-23 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
NZ574705A (en) 2006-08-07 2011-12-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd (3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazol-9-yl)-acetic acid derivatives
CA2673356A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Argenta Discovery Limited Crth2 antagonists
AU2007349641A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Argenta Oral Therapeutics Limited Indolizine acetic acid derivatives as CRTH2 antagonists
EP2848252A3 (en) 2007-03-23 2015-06-17 The Board of Regents of the University of Texas System Aldose reductase inhibitors for use in treating uveitis
EP2129661B1 (en) * 2007-03-29 2012-02-08 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Quinoline derivatives as crth2 receptor ligands
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
US8362056B2 (en) 2007-11-05 2013-01-29 Array Biopharma Inc. 4-heteroaryl-substituted phenoxyphenylacetic acid derivatives
US20110124683A1 (en) * 2007-11-13 2011-05-26 Oxagen Limited Use of CRTH2 Antagonist Compounds
GB0722203D0 (en) * 2007-11-13 2007-12-19 Oxagen Ltd Use of CRTH2 antagonist compounds
GB0722216D0 (en) * 2007-11-13 2007-12-27 Oxagen Ltd Use of crth2 antagonist compounds
ATE502920T1 (de) * 2007-12-14 2011-04-15 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Indole und ihre therapeutische verwendung
US7750027B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
MX2010007833A (es) 2008-01-18 2010-08-11 Oxagen Ltd Compuestos que tienen actividad antagonista de crth2.
JP2011509990A (ja) * 2008-01-22 2011-03-31 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
EP2240444A1 (en) 2008-01-22 2010-10-20 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
WO2009099902A1 (en) 2008-02-01 2009-08-13 Amira Pharmaceuticals, Inc. N,n-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
JP2011512359A (ja) 2008-02-14 2011-04-21 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアンタゴニストとしての環式ジアリールエーテル化合物
WO2009108720A2 (en) 2008-02-25 2009-09-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of prostaglandin d2 receptors
JP2011518130A (ja) 2008-04-02 2011-06-23 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアミノアルキルフェニルアンタゴニスト
EP2300425A4 (en) 2008-06-24 2012-03-21 Panmira Pharmaceuticals Llc PROSTAGLANDIN D2 RECEPTOR CYCLOALCANEÝBINDLUCK ANTAGONISTS
MX2010014172A (es) 2008-07-03 2011-02-22 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonistas de receptores de prostaglandina d2.
GB2463788B (en) 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010039977A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2010042652A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
GB2465062B (en) 2008-11-06 2011-04-13 Amira Pharmaceuticals Inc Cycloalkane(B)azaindole antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
US20120004233A1 (en) * 2009-01-26 2012-01-05 Amira Pharmaceuticals, Inc Tricyclic compounds as antagonists of prostaglandin d2 receptors
EP2393492A1 (en) * 2009-02-09 2011-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH New pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
CN102596193A (zh) * 2009-07-31 2012-07-18 潘米拉制药公司 Dp2受体拮抗的皮肤调配物
KR20120038544A (ko) * 2009-07-31 2012-04-23 판미라 파마슈티칼스, 엘엘씨 Ｄｐ2 수용체 길항제의 안과용 약학 조성물
SG10201404662YA (en) 2009-08-05 2014-10-30 Panmira Pharmaceuticals Llc Dp2 antagonist and uses thereof
AU2011203649A1 (en) 2010-01-06 2012-06-14 Brickell Biotech, Inc. DP2 antagonist and uses thereof
SI2558447T1 (sl) 2010-03-22 2015-01-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivati 3-(heteroaril-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9h-karbazola in njihova uporaba kot modulatorji prostaglandinskega receptorja d2
US9397745B2 (en) * 2010-05-18 2016-07-19 Qualcomm Incorporated Hybrid satellite and mesh network system for aircraft and ship internet service
US8927559B2 (en) 2010-10-11 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as CRTH2 antagonists
AU2011349524B2 (en) * 2010-12-23 2016-06-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoxalines and aza-quinoxalines as CRTH2 receptor modulators
EP2697223B1 (en) 2011-04-14 2016-07-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 7-(heteroaryl-amino)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
CN103086943B (zh) * 2011-11-04 2015-04-15 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的吲哚类衍生物
GB201121557D0 (en) 2011-12-15 2012-01-25 Oxagen Ltd Process
JP2015500326A (ja) 2011-12-16 2015-01-05 アトピックス テラピューティクス リミテッド 好酸球性食道炎の治療のためのｃｒｔｈ２拮抗薬およびプロトンポンプ阻害薬の組み合わせ
JP6186933B2 (ja) * 2013-06-21 2017-08-30 富士通株式会社 接合シート及びその製造方法、並びに放熱機構及びその製造方法
GB201322273D0 (en) * 2013-12-17 2014-01-29 Atopix Therapeutics Ltd Process
HRP20181555T1 (hr) 2014-03-17 2018-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivati azaindol-octene kiseline i njihova uporaba kao modulatora receptora prostaglandina d2
EP3119780B1 (en) 2014-03-18 2018-08-29 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
TWI695831B (zh) * 2014-09-13 2020-06-11 香港商南北兄弟藥業投資有限公司 Ｃｒｔｈ２拮抗劑化合物及其用途
US20180021302A1 (en) 2015-02-13 2018-01-25 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Ptgdr-1 and/or ptgdr-2 antagonists for preventing and/or treating systemic lupus erythematosus
HK1256553A1 (zh) 2015-07-30 2019-09-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania 用於检测pgd2对毛发生长抑制的易感性的人dp-2基因的单核苷酸多态性等位基因
EA035752B1 (ru) 2015-09-15 2020-08-05 Идорсиа Фармасьютиклз Лтд КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА (S)-2-(8-((5-ХЛОРПИРИМИДИН-2-ИЛ)(МЕТИЛ)-АМИНО)-2-ФТОР-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРО-5Н-ПИРИДО[3,2-b]ИНДОЛ-5-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И СОДЕРЖАЩИЕ ЕЁ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
CN109563093B (zh) 2016-07-21 2021-09-03 正大天晴药业集团股份有限公司 作为crth2抑制剂的三并环类化合物
CN108101829B (zh) * 2017-11-19 2020-05-12 华南理工大学 一种吲哚化合物、其制备方法及应用
AU2019209725B2 (en) 2018-01-19 2023-03-09 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Crystal form of indole derivative and preparation method and use thereof
MA54595A (fr) 2018-12-27 2022-04-06 Chiesi Farm Spa Procédé de préparation d'agglomérats sphériques de timapiprant
JP7763510B2 (ja) * 2021-09-03 2025-11-04 深▲セン▼零一生命科技有限責任公司 インドール化合物、その製造方法、及び使用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3577142A (en) * 1969-02-28 1971-05-04 Westinghouse Learning Corp Code translation system
SU1277894A3 (ru) * 1979-03-07 1986-12-15 Пфайзер Корпорейшн (Фирма) Способ получени 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
EA000987B1 (ru) * 1995-06-21 2000-08-28 Сионоги Энд Ко., Лтд. Бициклические аминопроизводные и содержащие их антагонисты pgd2
US20020022218A1 (en) * 2000-07-07 2002-02-21 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states medicated by prostaglandin D2

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4324418Y1 (ru) 1965-04-06 1968-10-15
US3489767A (en) * 1966-01-12 1970-01-13 Sumitomo Chemical Co 1-(phenylsulfonyl)-3-indolyl aliphatic acid derivatives
US3557142A (en) 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
BE790679A (fr) 1971-11-03 1973-04-27 Ici Ltd Derives de l'indole
GB1407658A (en) 1973-03-06 1975-09-24 Ici Ltd Process for the manufacture of indole derivatives
GB1460348A (en) 1974-02-04 1977-01-06 Ici Ltd Quinazoline derivativesa
US4363912A (en) 1980-12-15 1982-12-14 Pfizer Inc. Indole thromboxane synthetase inhibitors
US4966911A (en) * 1984-11-20 1990-10-30 Washington Research Foundation Immunoregulatory agents
GB8607294D0 (en) * 1985-04-17 1986-04-30 Ici America Inc Heterocyclic amide derivatives
WO1993012786A1 (en) 1986-07-10 1993-07-08 Howard Harry R Jr Indolinone derivatives
US5236945A (en) * 1990-06-11 1993-08-17 Pfizer Inc. 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
GB9122590D0 (en) * 1991-10-24 1991-12-04 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
JP3228381B2 (ja) * 1993-10-29 2001-11-12 ソニー株式会社 Ａｖセレクタ
US5641800A (en) 1994-07-21 1997-06-24 Eli Lilly And Company 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors
IL117208A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
US6040426A (en) 1996-06-05 2000-03-21 Bml, Inc. Human Th2 specific protein
JP2002504539A (ja) 1998-02-25 2002-02-12 ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド ホスホリパーゼ酵素の阻害剤
US6916841B2 (en) 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
KR100584650B1 (ko) * 1998-03-31 2006-05-30 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 치환된 인돌알칸산
GB9825524D0 (en) * 1998-11-20 1999-01-13 Oxford Biomedica Ltd Vector
TNSN99224A1 (fr) * 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
JP3486408B2 (ja) 1999-08-23 2004-01-13 株式会社ビー・エム・エル 物質のヒトプロスタグランジンｄ２受容体に対する性質の同定方法
US20010044437A1 (en) 2000-01-14 2001-11-22 Dale Robinson Methods for reducing uric acid levels
EP1166011A1 (en) 2000-01-14 2002-01-02 Koninklijke Philips Electronics N.V. Display device
WO2001064205A2 (en) 2000-03-02 2001-09-07 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Compositions containing a substituted indolealkanoic acid and an angiotensin converting enzyme inhibitor
JP2001247570A (ja) * 2000-03-08 2001-09-11 Japan Tobacco Inc インドール酢酸化合物及びその製造方法
SE0200356D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
WO2003097042A1 (en) 2002-05-16 2003-11-27 Shionogi & Co., Ltd. Pgd2 receptor antagonist
US7534897B2 (en) * 2002-05-16 2009-05-19 Shionogi & Co., Ltd. Indole arylsulfonaimide compounds exhibiting PGD 2 receptor antagonism
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7364647B2 (en) 2002-07-17 2008-04-29 Eksigent Technologies Llc Laminated flow device
ATE331708T1 (de) * 2002-12-10 2006-07-15 Wyeth Corp Substituierte 3-alkyl- und 3-arylalkyl-1h-indol-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen aktivator inhibitor-1 (pai-1) inhibitoren
EP1585511B1 (en) 2002-12-20 2013-01-23 Amgen Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
JP4324418B2 (ja) 2003-08-05 2009-09-02 株式会社日立国際電気 基板処理装置および半導体デバイスの製造方法
RU2006109108A (ru) * 2003-10-14 2007-11-20 Оксаген Лимитед (GB) Соединения, обладающие активностью антагонистов crth2 рецепторов
GB0324763D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
GB0504150D0 (en) * 2005-03-01 2005-04-06 Oxagen Ltd Microcrystalline material
GB0505048D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Oxagen Ltd Compounds with PGD antagonist activity
WO2006110051A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Auckland Uniservices Ltd Pressure assisted thermal sterilisation or pasteurisation method and apparatus
PL65781Y1 (pl) 2005-08-16 2012-02-29 Katarzyna Kawczyńska Wkładka kosmetyczna
GB0605743D0 (en) 2006-03-22 2006-05-03 Oxagen Ltd Salts with CRTH2 antagonist activity
EP2046740B1 (en) 2006-07-22 2012-05-23 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
US20110124683A1 (en) * 2007-11-13 2011-05-26 Oxagen Limited Use of CRTH2 Antagonist Compounds
MX2010007833A (es) * 2008-01-18 2010-08-11 Oxagen Ltd Compuestos que tienen actividad antagonista de crth2.
US7750027B2 (en) * 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
JP2011509990A (ja) * 2008-01-22 2011-03-31 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
EP2240444A1 (en) 2008-01-22 2010-10-20 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3577142A (en) * 1969-02-28 1971-05-04 Westinghouse Learning Corp Code translation system
SU1277894A3 (ru) * 1979-03-07 1986-12-15 Пфайзер Корпорейшн (Фирма) Способ получени 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
EA000987B1 (ru) * 1995-06-21 2000-08-28 Сионоги Энд Ко., Лтд. Бициклические аминопроизводные и содержащие их антагонисты pgd2
US20020022218A1 (en) * 2000-07-07 2002-02-21 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states medicated by prostaglandin D2

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. of Medicinal Chemistry American Chemical Society, v.6, №33, 1990, p.1781-1790. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2616000C2 (ru) * 2011-03-07 2017-04-12 Атопикс Терапьютикс Лимитед Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
US11091806B2 (en) 2015-07-23 2021-08-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Genetic markers associated with response to CRTH2 receptor antagonists
RU2756270C2 (ru) * 2016-07-21 2021-09-29 Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Производное индола, используемое в качестве ингибитора CRTH2

Also Published As

Publication number Publication date
US20090018138A1 (en) 2009-01-15
SI1682121T1 (sl) 2010-01-29
CA2543199C (en) 2014-09-23
US8314257B2 (en) 2012-11-20
JP2007509114A (ja) 2007-04-12
KR20060096145A (ko) 2006-09-07
NO335228B1 (no) 2014-10-27
US7582672B2 (en) 2009-09-01
AU2004287245B2 (en) 2009-03-26
DK1682121T3 (da) 2009-10-26
BRPI0415374B8 (pt) 2021-05-25
US8163936B2 (en) 2012-04-24
EP2060258A1 (en) 2009-05-20
US20090018139A1 (en) 2009-01-15
BRPI0415374B1 (pt) 2018-10-09
WO2005044260A1 (en) 2005-05-19
HK1093435A1 (en) 2007-03-02
EP1682121B1 (en) 2009-08-12
HRP20090577T8 (en) 2009-12-31
PT1682121E (pt) 2009-11-03
DE602004022579D1 (de) 2009-09-24
NZ547319A (en) 2009-03-31
IL175085A0 (en) 2008-04-13
US20050119268A1 (en) 2005-06-02
US20090023788A1 (en) 2009-01-22
ATE439129T1 (de) 2009-08-15
JP4313819B2 (ja) 2009-08-12
BRPI0415374A (pt) 2006-12-12
US20090018338A1 (en) 2009-01-15
UA86602C2 (ru) 2009-05-12
CY1109980T1 (el) 2014-09-10
EP1682121A1 (en) 2006-07-26
CN101141956B (zh) 2011-04-20
HRP20090577T1 (hr) 2009-12-31
AU2004287245A1 (en) 2005-05-19
CN101141956A (zh) 2008-03-12
ES2330113T3 (es) 2009-12-04
US8198314B2 (en) 2012-06-12
CA2543199A1 (en) 2005-05-19
RU2006109769A (ru) 2007-11-27
NO20061456L (no) 2006-07-20
PL1682121T3 (pl) 2010-01-29
US8163931B2 (en) 2012-04-24
GB0324763D0 (en) 2003-11-26
ZA200603235B (en) 2009-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2412934C2 (ru) Применение антагонистов crth2 в терапии
US8044088B2 (en) 1-acetic acid-indole derivatives with PGD2 antagonist activity
JP5855162B2 (ja) Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
US8980927B2 (en) Compounds having CRTH2 antagonist activity
HK1093435B (en) Use of crth2 antagonist compounds in therapy
HK1109628B (en) 1-acetic acid-indole derivatives with pgd2 antagonist activity
MXPA06004506A (en) Use of crth2 antagonist compounds in therapy

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE

Effective date: 20130205

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20180711

PD4A Correction of name of patent owner
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20220422