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ES2327247T3 - Sistema de administracion de farmacos basado en copolimeros de polietileno y acetato de vinilo. - Google Patents

Sistema de administracion de farmacos basado en copolimeros de polietileno y acetato de vinilo. Download PDF

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ES2327247T3
ES2327247T3 ES05717059T ES05717059T ES2327247T3 ES 2327247 T3 ES2327247 T3 ES 2327247T3 ES 05717059 T ES05717059 T ES 05717059T ES 05717059 T ES05717059 T ES 05717059T ES 2327247 T3 ES2327247 T3 ES 2327247T3
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ES
Spain
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vinyl acetate
copolymer
compound
polyethylene
skin
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Expired - Lifetime
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ES05717059T
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English (en)
Inventor
Wouter De Graaff
Janneke S. Groen
Marc A. Kruft
Johannes A.H. Van Laarhoven
Herman Vromans
Raymond Zeeman
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Original Assignee
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Abstract

Un sistema de administración de fármacos consistente en uno o más compartimentos y que contiene un compuesto progestágeno disuelto en un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, mediante el cual: - si el sistema de administración consiste en un compartimento, el compartimento comprende (i) un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que contiene el compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, y un compuesto estrogénico; y (ii) una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, cuya piel es permeable para ambos compuestos; - si el sistema de administración consiste en más de un compartimento, sólo un compartimento comprende (iii) el compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, y un compuesto estrogénico; y (iv) una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que cubre el núcleo, cuya piel es permeable para ambos compuestos.

Description

Sistema de administración de fármacos basado en copolímeros de polietileno y acetato de vinilo.
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con el campo de la contracepción femenina y con la terapia de reemplazo hormonal.
La invención se relaciona con un sistema de administración de fármacos, con su fabricación y con su uso para producir un kit o una preparación de combinación.
Tecnología antecedente
Los sistemas de administración de fármacos, especialmente los destinados a uso intravaginal, son conocidos en la técnica.
US-3.995.633 y US-3.995.634 describen reservorios separados, preferiblemente esféricos o cilíndricos, que contienen diferentes substancias activas, los cuales son montados en soportes especialmente construidos.
US-4.237.885 describe un tubo o espiral de material polimérico dividido en porciones por medio de una pluralidad de "espaciadores" provistos en el tubo, después de lo cual se llena cada una de las porciones independientes del tubo con una substancia activa diferente en un fluido de silicona y se conectan a continuación los dos extremos del tubo entre sí. En este sistema de liberación, sin embargo, el transporte (difusión) de material activo de un reservorio al otro tiene lugar a través de la pared del tubo, especialmente tras un almacenamiento prolongado, de tal forma que la razón de liberación fija preestablecida entre las substancias activas en cuestión cambiará a lo largo de un período de tiempo.
EP-A-0.050.867 expone un anillo vaginal de dos capas consistente en un anillo de soporte farmacológicamente aceptable cubierto por dos capas, preferiblemente de elastómeros de silicona, mediante lo cual la capa interna es un elastómero de silicona cargado con una substancia activa.
Se ha descrito un sistema de administración vaginal de silicona con forma de anillo en US-4.292.965. El uso de elastómeros de silicona es actualmente considerado como menos seguro y ya no es claramente el material de elección.
US-4.596.576 describe un anillo vaginal de dos compartimentos donde cada compartimento contiene una substancia activa diferente. Para conseguir un anillo adecuado con una razón constante de liberación entre las diversas substancias activas, las porciones extremas de los compartimentos están unidas por tapones de vidrio.
También se conocen en la técnica sistemas de administración de fármacos para uso intravaginal, y en particular anillos vaginales, preparados con copolímeros de polietileno y acetato de vinilo (EVA).
Por ejemplo, J.A.H. van Laarhoven y col., International Journal of Pharmaceutics 232 (2002), páginas 163-173, describen el uso de copolímeros de EVA para la preparación de un anillo vaginal.
WO-A-97/02015 describe un dispositivo de dos compartimentos: un primer compartimento que consiste en un núcleo de copolímero de EVA, una capa media de copolímero de EVA cargada con etonogestrel y una capa externa de copolímero de EVA no medicada; y un segundo compartimento que consiste en un núcleo de copolímero de EVA, cargado tanto con etonogestrel como con etinilestradiol, y una capa externa de copolímero de EVA no medicada. La preparación del dispositivo de dos componentes requiere el corte de fibras en las longitudes deseadas y el montaje de las piezas en un dispositivo con forma de anillo.
EP-A-876.815 describe un anillo vaginal de un compartimento consistente en un núcleo de copolímero de EVA que incluye etinilestradiol y etonogestrel y una piel de copolímero de EVA no medicada. Se disuelve el esteroide progestágeno etonogestrel en el material del núcleo de copolímero de EVA en una concentración superior al nivel de saturación.
Entre las anteriores descripciones, EP-A-876.815 establece claramente un estándar; incluye un diseño de un compartimento, obvia la necesidad de polímero silástico mediante la utilización de combinaciones de EVA y libera dos o más substancias activas en una razón substancialmente constante entre sí a lo largo de un período prolongado de tiempo. Aunque el anillo vaginal descrito en EPA-876.815 cumple este objetivo y proporciona contracepción, el diseño puede ser aún mejorado. El dispositivo de administración de fármacos expuesto en EP-A-876.815 es físicamente estable sólo cuando se almacena por debajo de la temperatura ambiente. Requiere almacenamiento y transporte por debajo de la temperatura ambiente, lo cual resulta caro y requiere gran atención. Como se indica en EP-A-876.815, el progestágeno puede cristalizarse eventualmente sobre la superficie exterior del anillo vaginal. Dicha cristalización de progestágeno sobre la piel del dispositivo puede dar lugar a una liberación incontrolada y muy súbita.
Es, por lo tanto, deseable evitar la posibilidad de cristalización del progestágeno sobre la superficie exterior del anillo vaginal cuando se almacena a una temperatura igual o superior a la temperatura ambiente (es decir, aproximadamente 25ºC). Al mismo tiempo, sin embargo, las cantidades de progestágeno liberado y el ritmo de liberación deben permanecer inalterados para asegurar un efecto farmacéutico suficiente para uso en contracepción y/o Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH).
Se ha encontrado ahora un dispositivo mejorado de administración de fármacos fácil de preparar, que evita al mismo tiempo la posibilidad de cristalización exterior del compuesto progestágeno y proporciona aún cantidades y ritmos de liberación suficientes del compuesto progestágeno para uso en contracepción y/o TRH.
Resumen de la invención
Por consiguiente, la presente invención proporciona un sistema de administración de fármacos consistente en uno o más compartimentos y que contiene un compuesto progestágeno disuelto en un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, mediante el cual,
- si el sistema de administración consiste en un compartimento, el compartimento comprende
(i)
un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que contiene el compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo hasta una concentración inferior al nivel de saturación a 25ºC, y un compuesto estrogénico; y
(ii)
una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, siendo dicha piel permeable a ambos compuestos;
- si el sistema de administración consiste en más de un compartimento, sólo un compartimento comprende
(iii)
el compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo hasta una concentración inferior al nivel de saturación a 25ºC, y un compuesto estrogénico; y
(iv)
una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, siendo dicha piel permeable a ambos compuestos.
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El sistema mejorado de administración de fármacos es físicamente estable en condiciones de temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) y, por lo tanto, no necesita condiciones especiales de almacenamiento y de transporte a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente. Más aún, el sistema de administración de fármacos es fácil de preparar y aún proporciona cantidades y ritmos de liberación suficientes del compuesto progestágeno para uso en contracepción y/o TRH.
Figura 1:
Ritmos de liberación in-vitro de etonogestrel para una serie de sistemas de administración de fármacos descritos en los ejemplos 2-14 según la invención y dos ejemplos comparativos.
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Figura 2:
Ajuste de curva del contenido en acetato de vinilo de copolímeros de polietileno y acetato de vinilo resumidos en la Tabla II frente al nivel de saturación del etonogestrel en estos mismos copolímeros a 25ºC y a 37ºC.
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Descripción detallada de la invención
Se obtienen las ventajas de la invención diseñando el sistema de administración de fármacos como se ha descrito antes. El sistema de administración de fármacos tiene al menos un compartimento, que consiste en dos capas, es decir, un núcleo y una piel. La piel recubre directamente el núcleo, dando al sistema de administración de fármacos un diseño no complicado, de tal forma que puede ser preparado por un procedimiento de preparación atractivo desde el punto de vista económico.
En una realización, el compuesto progestágeno está presente en una concentración tal que el núcleo contiene el compuesto progestágeno disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC. En otra realización, se puede obtener la concentración del compuesto progestágeno por debajo del nivel de saturación a 25ºC en el núcleo usando un copolímero de polietileno y acetato de vinilo con una concentración relativamente alta de acetato de vinilo, es decir, un copolímero que contiene de un 30 a un 50% en peso de copolímero de acetato de vinilo. En otra realización, el copolímero de polietileno y acetato de vinilo del núcleo contiene de un 32 a un 45% en peso de acetato de vinilo. El uso de dicho copolímero de polietileno y acetato de vinilo con una concentración relativamente alta de acetato de vinilo resultó dar lugar a una menor liberación de compuesto progestágeno desde el núcleo.
En una realización, el copolímero de polietileno y acetato de vinilo tiene un % en peso de acetato de vinilo del 32 al 50%, y, en incluso otra realización, tiene un % en peso de acetato de vinilo del 35 al 50%. El uso de un copolímero de polietileno y acetato de vinilo que tiene tal contenido elevado en acetato de vinilo para el núcleo proporciona un sistema con una flexibilidad ventajosa.
En otra realización, se prepara la piel a partir de copolímero de polietileno y acetato de vinilo que tiene de un 1 a un 15% en peso de acetato de vinilo, y, en incluso otra realización, a partir de copolímero de polietileno y acetato de vinilo que tiene de un 5 a un 15% en peso de acetato de vinilo.
En incluso otra realización, se puede usar ventajosamente un contenido en polietileno y acetato de vinilo del 1 al 15% en peso en un sistema de administración de fármacos que tiene una piel con un grosor de 10 a 110 \mum. Dicho grosor de la piel de menos de aproximadamente 110 \mum es ventajoso para obtener una buena flexibilidad del nuevo dispositivo farmacéutico de administración global. Más, el uso de dicho grosor de piel y contenido en acetato de vinilo da lugar a una liberación ventajosa de bajo estallido.
En otra realización, el copolímero de polietileno y acetato de vinilo tiene un contenido en acetato de vinilo del 14 al 28% en peso para la piel. Dicho contenido en acetato de vinilo puede ser ventajosamente usado en un dispositivo farmacéutico de administración que tenga un grosor de piel de 70 a 250 \mum, para el cual es especialmente fácil obtener una muy buena consistencia del proceso. Una piel de copolímero de polietileno y acetato de vinilo con un contenido en acetato de vinilo de aproximadamente un 14 a un 28% en peso es además ventajosa, ya que da lugar a un grado ventajosamente bajo de envejecimiento del material. Dicho envejecimiento puede ser químico o físico. Se hace notar aquí que, sin desear inclinarnos por ningún tipo de teoría, el envejecimiento puede dar lugar a un cambio gradual en el tiempo del perfil de liberación (propiedades) debido a cambios físicos en la estructura polimérica del copolímero. La realización anterior tiene, por lo tanto, como resultado un grado ventajosamente bajo de cambio del perfil de liberación de los ingredientes activos después de un almacenamiento a largo plazo.
El copolímero de polietileno y acetato de vinilo puede ser independientemente para el núcleo y para la piel cualquier copolímero comercial de polietileno y acetato de vinilo, tal como, por ejemplo, los productos que se pueden adquirir bajo las denominaciones comerciales: Elvax®, Evatane®, Lupolen V®, Movriton®, Ultrathene®, Ateva® y Vestypar®, y también los copolímeros de polietileno y acetato de vinilo comercializados, por ejemplo, por Dupont (v.g., Dupont 760), Equistar (v.g., Equistar UE637-000), Huntsman (v.g., Huntsman PE1903) y Exxon Mobil (F100309). Como copolímeros adecuados de polietileno y acetato de vinilo para el núcleo, se incluyen los Ateva® 4030, Ateva® 3325, Evatane® 33-25 y Evatane® 40-55 de adquisición comercial. Como copolímeros adecuados de polietileno y acetato de vinilos para la piel, se incluyen los Ateva® 1070, Ateva® 1231 y Ateva® 1525, Evatane® 1020 VN3, Evatane® 1040 VN4 y Evatane® 1080 VN5.
El compuesto progestágeno de la presente invención puede ser cualquier progestágeno. En otra realización, el compuesto progestágeno es un compuesto progestágeno esteroideo. Como ejemplos de compuestos progestágenos adecuados, se incluyen compuestos tales como desogestrel, etonogestrel, levonorgestrel, norgestimato, gestodeno, drospirenona o cualquier otro compuesto con actividad progestágena. En una realización particular, el compuesto progestágeno es etonogestrel (3-cetodesogestrel).
En otra realización, cuando el compuesto progestágeno es etonogestrel, dicho etonogestrel está presente en el núcleo en una concentración inferior al nivel de saturación a 25ºC de entre el 0,1 y el 1,0% en peso, en base al peso del núcleo, y en incluso otra realización en una concentración de entre el 0,3 y el 0,8% en peso. En una realización particular, dicho etonogestrel está presente en el núcleo en una concentración del 0,4 y el 0,7% en peso.
El compuesto estrogénico puede ser cualquier estrógeno. En otra realización, el compuesto estrogénico es un compuesto estrogénico esteroideo. Como ejemplos de compuestos estrogénicos adecuados, se incluyen compuestos tales como estradiol, estriol, mestranol, valerato de estradiol y etinilestradiol. En una realización particular, el compuesto estrogénico es etinilestradiol. En otra realización, dicho etinilestradiol está presente en el núcleo en una concentración de entre el 0,01 y el 0,5% en peso, en base al peso del núcleo, y en incluso otra realización en una concentración de entre el 0,05 y el 0,2% en peso. En una realización particular, dicho etinilestradiol está presente en el núcleo en una concentración del 0,07 al 0,15% en peso.
Además del compuesto progestágeno y del compuesto estrogénico, el sistema de administración de fármacos puede contener otros fármacos, v.g., antimicrobianos. Dichos antimicrobianos pueden ser usados, por ejemplo, para tratar y/o prevenir concomitantemente enfermedades de transmisión sexual (ETS), tales como el SIDA, las clamidias, los herpes y la gonorrea. El fármaco antimicrobiano puede ser cualquier fármaco antibacteriano, tal como cualquier antibiótico, cualquier agente antivírico, cualquier agente antifúngico o cualquier agente antiprotozoario. Un ejemplo de un fármaco antimicrobiano contemplado para incorporación al anillo vaginal de la presente invención es el polímero de condensación del ácido mandélico (Zanefeld y col. (2002), Fertility and Sterility 78(5): 1107-1115). Otro ejemplo es la dapivirina (4-[[4-[2,4,6-trimetilfenil)amino-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo).
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El sistema de administración de fármacos mejorado según la invención proporciona cantidades y ritmos de liberación suficientes del compuesto progestágeno para uso en contracepción y/o TRH. Mediante estas cantidades y ritmos liberación suficientes, se entiende que, a lo largo de todo el período de liberación en cada punto temporal, se libera una cantidad efectiva segura y suficiente del compuesto progestágeno. En particular, el perfil de liberación del compuesto progestágeno no puede tener demasiada pendiente. La liberación media requerida depende del uso. En incluso otra realización para uso en contracepción, la liberación media tampoco puede ser demasiado baja. En una realización práctica, cuando el compuesto progestágeno es etonogestrel, son cantidades y ritmos de liberación suficientes del etonogestrel para uso en contracepción cantidades y ritmos de liberación similares a los de Nuvaring®. En una realización, la liberación de etonogestrel de dicho dispositivo de administración de fármacos el día 21 (R_{21}) es de 80 \mug/día o más. En otra realización, la liberación media de etonogestrel de dicho dispositivo de administración de fármacos está en el rango de 96 a 144 \mug/día. En otra realización, la liberación de etonogestrel en dicho dispositivo de administración de fármacos queda reflejada por liberaciones a R_{2} y/o R_{21}, donde R_{2} está en el rango de 122-181 \mug/día y/o R_{21} está en el rango de 82 a 121 \mug/día. En incluso otra realización, la liberación de etonogestrel en dicho dispositivo de administración de fármacos que reflejada por liberaciones a R_{2} y/o R_{21}, donde R_{2} está en el rango de 135-165 \mug/día y/o R_{21} está en el rango de 85 a 115 \mug/día. En aún incluso otra realización, la liberación de etonogestrel en dicho dispositivo de administración de fármacos queda reflejada por liberaciones a R_{2} y/o R_{21}, donde R_{2} está en el rango de
140-160 \mug/día y/o R_{21} está en el rango de 90 a 110 \mug/día. En incluso otra realización, cuando el compuesto progestágeno es etonogestrel, R_{2} es de aproximadamente 150 \mug/día y/o R_{21} es de aproximadamente 100 \mug/día.
En una realización, el sistema de administración de fármacos según la invención es una fibra cilíndrica, consistente en un núcleo cilíndrico y una piel que recubre este núcleo. En una realización particular, el diámetro transversal de dicha fibra cilíndrica es de entre aproximadamente 2,5 y 6 mm, en una realización específica de entre aproximadamente 3,0 y 5,5 mm y en otra realización de entre aproximadamente 3,5 y 4,5 mm, y en aún otra realización es de 4,0 ó 5,0 mm. En una realización, la superficie del cuerpo del núcleo es de más de 800 mm^{2} y en otra realización de más de 1.000 mm^{2}, y en otra realización del orden 1.700-2.200 mm^{2}. Son posibles superficies significativamente mayores, siempre que el diseño (dimensiones físicas) de un sistema de administración de fármacos destinado a uso vaginal evite inconveniencias en la persona.
El sistema de administración de fármacos según la invención puede tener varias formas, incluyendo, aunque sin limitación, una forma espiral, una forma de T o una forma de anillo. En una realización específica, el sistema de administración de fármacos según la invención tiene forma de anillo, es decir, que es un sistema de administración de fármacos anular. En una realización particular, el sistema de administración de fármacos es un sistema de administración de fármacos con forma de anillo que tiene una circunferencia externa del anillo de entre 50 y 60 mm y en otra realización de entre 52 y 56 mm.
El sistema de administración de fármacos tiene al menos un compartimento que tiene las características especificadas en las reivindicaciones. Además de este compartimento, pueden estar presentes uno o más compartimentos adicionales, haciendo un total de, por ejemplo, dos o tres compartimentos. Por ejemplo, se puede añadir un compartimento adicional que sea un compartimento de placebo o un compartimento cargado con uno o más de otros fármacos. Dicho compartimento extra puede ser ventajoso, por ejemplo, al practicar una terapia de reemplazo hormonal, donde la razón entre progestágeno y estrógeno es diferente de la razón adecuada para la contracepción. Dicho compartimento extra puede ser también ventajoso para administrar, además de los compuestos progestágenos y estrogénicos, fármacos antimicrobianos para tratar y/o prevenir ETS tales como el SIDA, las clamidias, los herpes y la gonorrea, como se ha sugerido con anterioridad.
En una realización específica, sin embargo, el sistema de administración de fármacos consiste en un solo compartimento, cuyo compartimento tiene las características especificadas en las reivindicaciones.
En una realización específica, el sistema de administración de fármacos consiste en uno o más compartimentos y contiene un compuesto progestágeno disuelto en un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, mediante lo cual,
- si el sistema de administración consiste en un compartimento, el compartimento está constituido por
(i)
un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, cuyo copolímero contiene de un 30 a un 50% en peso de acetato de vinilo y cuyo núcleo contiene un compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, y un compuesto estrogénico; y
(ii)
una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, cuyo copolímero contiene de un 1 a un 15% en peso de acetato de vinilo, siendo dicha piel permeable para ambos compuestos y teniendo dicha piel un grosor de 10 a 110 \mum;
- si el sistema de administración consiste en más de un compartimento, sólo un compartimento está constituido por
(iii)
el compuesto progestágeno, cuyo compuesto progestágeno está disuelto en un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, conteniendo dicho de un 30 a un 50% en peso de acetato de vinilo, y un compuesto estrogénico; y
(iv)
una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, cuyo copolímero contiene de un 1 a un 15% en peso de acetato de vinilo, siendo dicha piel permeable para ambos compuestos y teniendo dicha piel un grosor de 10 a 110 \mum.
En otra realización, la concentración de compuesto progestágeno en el núcleo está en el rango del 0,3 al 0,8% en peso. En incluso otra realización, dicha piel tiene un grosor de 20 a 100 \mum. En aún otra realización, dicha piel tiene un grosor de 30 a 70 \mum. En aún incluso otra realización, el copolímero de la piel contiene de un 1 a un 14% en peso de acetato de vinilo. En incluso otra realización, el copolímero de la piel contiene de un 1 a un 12% en peso de acetato de vinilo. Dicho sistema de administración de fármacos tiene la ventaja adicional de que se puede obtener una liberación ventajosa de bajo estallido.
En otra realización específica de la invención, el sistema de administración de fármacos consiste en uno o más compartimentos y contiene un compuesto progestágeno disuelto en un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, mediante lo cual,
- si el sistema de administración consiste en un compartimento, el compartimento está constituido por
(i)
un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, cuyo copolímero contiene de un 30 a un 50% en peso de acetato de vinilo y cuyo núcleo contiene un compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, y un compuesto estrogénico; y
(ii)
una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, cuyo copolímero contiene de un 14 a un 28% en peso de acetato de vinilo, siendo dicha piel permeable para ambos compuestos y teniendo dicha piel un grosor de 70 a 250 \mum;
- si el sistema de administración consiste en más de un compartimento, sólo un compartimento está constituido por
(iii)
el compuesto progestágeno, cuyo compuesto progestágeno está disuelto en un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, conteniendo dicho copolímero de un 30 a un 50% en peso de acetato de vinilo, y un compuesto estrogénico; y
(iv)
una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, cuyo copolímero contiene de un 14 a un 28% en peso de acetato de vinilo, siendo dicha piel permeable para ambos compuestos y teniendo dicha piel un grosor de 70 a 250 \mum.
En otra realización, la concentración de compuesto progestágeno en el núcleo está en el rango del 0,3 al 0,8% en peso. En aún otra realización, el grosor de dicha piel está en el rango de 75 a 250 \mum, y en incluso otra realización, el grosor de dicha piel está en el rango de 80 a 180 \mum. En aún otra realización, el grosor de dicha piel es de 100 a 250 \mum. Y en otra realización, el grosor de dicha piel es de 110 a 250 \mum. En incluso otra realización, el contenido en acetato de vinilo de la piel termoplástica está en el rango del 14 al 28% en peso de acetato de vinilo. Y en aún otra realización, el contenido en acetato de vinilo de la piel es del 16 al 25% en peso.
Dicho sistema de administración de fármacos muestra una mejor estabilidad, en el sentido de que el perfil de liberación está menos influenciado, y en algunos casos nada o prácticamente nada, por el envejecimiento del copolímero de la piel.
El sistema de administración de fármacos de la presente invención puede ser fabricado por cualquier procedimiento conocido de extrusión, tal como la coextrusión y/o la extrusión con mezcla. Por ejemplo, el núcleo cargado de fármaco y la capa externa no medicada pueden estar coextruidos. Las fibras así obtenidas pueden ser cortadas en piezas de la longitud requerida y cada pieza puede ser montada en, por ejemplo, un dispositivo con forma de anillo de cualquier modo adecuado. En una realización, las fibras son cortadas en piezas con una longitud en el rango de 135 a 185 mm, y en otra realización, en piezas con una longitud en el rango de 155 a 159 mm, y en una realización más en piezas con una longitud de aproximadamente 157 mm. A continuación, las piezas son montadas en un dispositivo con forma de anillo. El montaje en un dispositivo con forma de anillo puede ser realizado de cualquier modo adecuado para este fin. Por ejemplo, se pueden unir los extremos de la fibra entre sí con un adhesivo; o poniendo la fibra en un molde a una elevada temperatura (v.g., una temperatura por encima de aproximadamente 40ºC) e inyectando polietileno de alta densidad fundido entre los extremos de la fibra, después de lo cual se enfría el anillo preparado; o uniendo los extremos de la fibra entre sí por soldadura. En una realización, se prepara un sistema de administración de fármacos con forma de anillo soldando los extremos de la fibra entre sí a una temperatura de soldadura de 130ºC y un tiempo de soldadura de 15 a 20 segundos, en una unidad de monosoldadura TWI.
La presente invención, por lo tanto, proporciona también un método de fabricación de un sistema de administración de fármacos en forma de anillo consistente en las siguientes etapas:
(i)
producir un granulado de núcleo de copolímero de polietileno y acetato de vinilo homogéneo medicado que contiene un compuesto progestágeno y uno estrogénico;
(ii)
coextruir el granulado de núcleo con un granulado de piel de copolímero de polietileno y acetato de vinilo, obteniéndose una fibra copolimérica consistente en un núcleo recubierto por una piel;
(iii)
montar la fibra en un anillo.
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Como se ha indicado anteriormente, el polímero homogéneo cargado (medicado) puede ser un copolímero adecuado de polietileno y acetato de vinilo cargado con un compuesto progestágeno adecuado y un compuesto estrogénico adecuado. El polímero para la piel puede ser otro copolímero adecuado de polietileno y acetato de vinilo.
El granulado de núcleo de copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo puede ser preparado triturando el copolímero de polietileno y acetato de vinilo para el núcleo; mezclando en polvo seco el polímero triturado para el núcleo con el compuesto progestágeno y/o estrogénico que se ha de cargar en el núcleo; extruyendo con mezcla la mezcla de polvo resultante; y cortando las hebras poliméricas cargadas resultantes en gránulos, obteniendo así un granulado de núcleo. Se puede lubricar el granulado de núcleo con un lubricante. Como lubricantes adecuados, se incluyen, por ejemplo, Irgawax, talco, Aerosil y estearatos tales como el estearato de magnesio.
Los anillos preparados pueden ser, por ejemplo, empaquetados en un sobrecito adecuado, tal como se describe en, v.g., EP-A-1.037.812, eventualmente después de ser esterilizados o desinfectados.
El sistema de administración de fármacos según la invención es especialmente adecuado para uso en el campo de la contracepción femenina y de la terapia de reemplazo hormonal. El sistema de administración de fármacos puede ser ventajosamente utilizado para la liberación controlada simultánea de un compuesto progestágeno y de un compuesto estrogénico. El sistema de administración de fármacos puede ser también usado -como ya se ha indicado anteriormente- para proporcionar contracepción y combatir la enfermedad microbiana concomitantemente. La infección microbiana que se ha de tratar y/o prevenir puede ser cualquier infección bacteriana, vírica, fúngica o protozoaria. Específicamente, se pueden tratar enfermedades de transmisión sexual, tales como el VIH, la clamidia, la gonorrea o el herpes, por incorporación de un agente antimicrobiano al anillo de la presente invención.
La invención proporciona además un método de contracepción que consiste en las etapas de a) colocación de un sistema de administración de fármacos de la presente invención en el tracto vaginal femenino y b) retención del sistema en el tracto vaginal durante al menos aproximadamente 21 días. Además, la invención proporciona un método para proporcionar concomitantemente contracepción al tiempo que se trata o previene simultáneamente una enfermedad de transmisión sexual, que consiste en las etapas de colocación de un sistema de administración de fármacos de la presente invención en el tracto vaginal femenino y retención del sistema en el tracto vaginal durante al menos aproximadamente 21 días.
En una realización, el sistema de administración de fármacos es retirado después de aproximadamente 21 días durante un período aproximado de una semana para permitir la menstruación. En otras realizaciones, el sistema de administración de fármacos es retirado después de aproximadamente 42, 63, 84, 105, 126, 147, 186, 189, 210, 231, 252, 273, 294, 315, 336 ó 357 días o después de cada mes durante un período aproximado de una semana para permitir la menstruación. Después de la aproximadamente una semana para permitir la menstruación, se inserta un nuevo sistema de administración de fármacos de la presente invención en la vagina femenina para proporcionar contracepción en el siguiente ciclo o ciclos femeninos.
En otra realización, el sistema de administración de fármacos es retirado después de aproximadamente 21 días y se inserta un sistema de administración de fármacos posterior directamente después de haber retirado el sistema de administración de fármacos previo, es decir, sin un período aproximado de una semana para permitir la menstruación. En otras realizaciones, el sistema de administración de fármacos es retirado después de aproximadamente 42, 63, 84, 105, 126, 147, 186, 189, 210, 231, 252, 273, 294, 315, 336 ó 357 días o después de cada mes.
En otra realización, esta invención proporciona el uso del sistema de administración de fármacos antes descrito para la fabricación de un kit contraceptivo o kit para terapia de reemplazo hormonal.
En aún otra realización, esta invención proporciona el uso del sistema de administración de fármacos antes descrito para la fabricación de una preparación de combinación con objeto de aportar contracepción tratando y/o previniendo simultáneamente una enfermedad de transmisión sexual.
La invención es además ilustrada mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
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Preparación de los ejemplos
Se prepararon como sigue ejemplos de sistemas de administración de fármacos con forma de anillo constituidos por los materiales de copolímero de polietileno y acetato de vinilo para la piel y el núcleo, con las dimensiones y las concentraciones de ingredientes activos indicadas en la Tabla I:
Se mezclaron etonogestrel (un compuesto progestágeno) y etinilestradiol (un compuesto estrogénico) homogéneamente con el copolímero usado para el núcleo.
Se realizó la mezcla del material del núcleo de los ejemplos 1-10 por mezcla en polvo seco de los compuestos micronizados y del polvo de copolímero en un tambor de acero inoxidable usando un Rhönrad (principio del aro de barril) con una velocidad de giro fija de aproximadamente 46 rpm durante 15 minutos.
Se realizó la mezcla del material del núcleo de los ejemplos 12-14 por mezcla en polvo seco de los compuestos micronizados y del polvo de en un tambor de acero inoxidable usando un Rhönrad (principio del aro de barril) con una velocidad de giro fija de aproximadamente 26 rpm durante 60 minutos.
Para preparar el material del núcleo del ejemplo 11, se mezclaron los compuestos micronizados con granulado copolimérico en lugar de polvo. Se realizó la mezcla en un tambor de acero inoxidable usando un Rhönrad (principio del aro de barril) con una velocidad de giro fija de aproximadamente 26 rpm durante 60 minutos.
A continuación, se extruyó con mezcla la mezcla homogeneizada usando un extrusor con mezcla de doble hélice corrotativo de 25 mm y se cortaron las hebras poliméricas medicadas resultantes en gránulos usando una granuladora Scheer. Según este procedimiento, se fabricó un granulado de núcleo cargado de fármaco.
Tras la granulación, se cribó el granulado de núcleo cargado de fármaco para los ejemplos 11-14. Se lubricó el granulado de núcleo cargado de fármaco para todos los ejemplos con estearato de magnesio para facilitar la siguiente etapa del proceso (coextrusión). En los ejemplos 1-10, se coextruyó el granulado de núcleo cargado de fármaco con el copolímero usado para la piel en un coextrusor Plastic Machinenbau. En los ejemplos 11-14, se coextruyó el granulado de núcleo cargado de fármaco con el copolímero usado para la piel en un coextrusor Fourne 35-22. Se combinaron los materiales de la piel y del núcleo en un bloque rotatorio autocentrador, del que se produjeron dos fibras coextruidas. Para cada fibra, se aplicaron dos bombas rotativas separadas (para controlar la razón de gasto volumétrico (fluidez) de cada capa). Los capilares aplicados tenían un diámetro de 3,6 mm y se extruyeron todas las fibras a una temperatura de extrusión de 110ºC.
Se procesaron las fibras cargadas de fármaco de los ejemplos 1-10 a una velocidad de extrusión de 1 m/min; se procesaron las fibras cargadas de fármaco de los ejemplos 12-14 a una velocidad de extrusión de 6,7 m/min; y se procesó la fibra cargada de fármaco del ejemplo 11 a una velocidad de extrusión de 2,0 m/min.
Después de abandonar la hilera, se condujo la fibra con piel-núcleo a través de aire y a continuación a través de un baño de agua (10-20ºC) por medio de una unidad de desmontaje. Se midió el diámetro externo de la fibra en línea de forma continua usando un micrómetro láser. Se cortaron después las fibras en piezas de aproximadamente 157 mm. Para los ejemplos 1-10, se pegaron entre sí a continuación los extremos de las piezas de fibra con pegamento de acrilato Loctite®. Se soldaron entre sí los extremos de las piezas de fibra para los ejemplos 11-14 a 130ºC durante 17 segundos para formar un anillo. En la Tabla II han recogido las características de los materiales usados para la piel y el núcleo de cada ejemplo.
Determinación del nivel de saturación
Para determinar el nivel de saturación del etonogestrel de los copolímeros de polietileno y acetato de vinilo usados, se prepararon películas de aproximadamente 200 mm por extrusión en película. Se cortaron las películas en piezas de 5x5 cm y se sumergieron a continuación en soluciones acuosas saturadas de etonogestrel a 25ºC. A las 6 semanas de incubación, se alcanzó el equilibrio y se analizaron las películas en cuanto al contenido de etonogestrel. Se extrajeron las piezas con metanol durante 20 horas a una temperatura de 70ºC y se valoró después la concentración de etonogestrel por HPLC, usando una columna Novapak C18 de 3,9 x 150 mm a una temperatura de columna de 30ºC, una fase móvil de metanol/agua/THF (46/48/6 % v/v), una velocidad de flujo de 1,5 ml/min y un volumen de inyección de 40 \mul. Se realizó la detección por detección con UV a 210 nm.
Dimensión de las fibras
Se determinaron las dimensiones de las fibras (diámetro externo y grosor de la piel) directamente tras el procesado. Se determinó el diámetro externo por calibre de grosor láser (Mitutoyo). Se determinó el grosor de la piel usando un microscopio (Jena).
Contenido en acetato de vinilo del copolímero
Se determinó el contenido en acetato de vinilo para los copolímeros usados en los ejemplos 2-14 según se especifica en II, IV, V y VI por ^{1}H RMN en un espectrómetro DRX600\NMR (Bruker Spectrospin, Suiza). Para el método de RMN, se mezclaron 15-20 mg de rodajas de aproximadamente 3-5 mg procedentes de diferentes partes de la muestra con 0,7 ml de tetracloroetano-d_{2}. A continuación, se calentó el tubo de RMN en un baño de aceite durante 15-18 horas a 100ºC. Se adquirió después un espectro de protones a 90-100ºC con 128 barridos y un D1 de 5 segundos para asegurar una completa relajación. Se procesó el espectro aplicando una multiplicación exponencial de 0,3 Hz, seguido de transformación de Fourier. Se integró el espectro y se fijó la integral del grupo CHO(C=O)CH_{3} a 1. Se calculó el contenido en acetato de vinilo mediante la fórmula I:
1 
\newpage
donde:
x = integral CH_{2}
y = integral CHO(C=O)CH_{3}
M_{VA} = peso molecular VA (86)
M_{CH2-CH2} = peso molecular M_{ CH2-CH2} (28)
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Fijando y a 1 (véase lo que antecede), la fórmula se reduce a la fórmula II:
2
Se realizó la medición por duplicado usando dos muestras diferentes. Se calculó el contenido en acetato de vinilo a partir del espectro obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Velocidad de liberación in-vitro
Se determinó la velocidad de liberación in-vitro del etonogestrel para los ejemplos 1-14 sumergiendo las muestras en 200 ml de agua a 37ºC con agitación continua a 750 rpm. Con objeto de mantener las condiciones de inmersión, se renovó el agua de los recipientes diariamente mediante un recogedor de muestras automático. Se determinó la concentración de etonogestrel diariamente por HPLC, usando una columna Novapak C18 de 3,9 x 150 mm a una temperatura de columna de 30ºC, una fase móvil de acetonitrilo:agua (30/70 % v/v), una velocidad de flujo de 1,5 ml/min y un volumen de inyección de 10 \mul. Se realizó la detección por detección UV a 205 nm (véase también el artículo de J.A.H. van Laarhoven y col., International Journal of Pharmaceutics 232 (2002), páginas 163-173).
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Estabilidad
En la Tabla I se resumen las dimensiones y las concentraciones de los ingredientes activos de los ejemplos y en la Tabla II se resumen las características del material usado. En la Figura 1 se representa una visión general de los perfiles de liberación de etonogestrel para los ejemplos 1-14 y para el Nuvaring® de adquisición comercial, que es un producto según EP-A-0.876.815.
Debido a la concentración por encima del nivel de saturación a 25ºC, el etonogestrel de las muestras de Nuvaring® y del ejemplo comparativo 1 puede cristalizar eventualmente sobre la piel del dispositivo, lo cual resulta indeseable.
Como se ilustra mediante la Tabla III y la Figura 1, los ejemplos 2-14 muestran que, con los sistemas de administración de fármacos según la invención, que tienen una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, se obtiene aún un perfil similar y suficiente de liberación de etonogestrel para uso en contracepción y/o TRH.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA I Descripción de los materiales, concentraciones y variables usadas en los ejemplos 1-14
3
4 
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TABLA II Descripción de las características de los materiales usados en los ejemplos 1-14
5
TABLA III Velocidades de liberación para los ejemplos 1-14
6 
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Liberación en estallido
El grado de liberación en estallido viene indicado por el factor de liberación en estallido. Se determinó el factor de liberación en estallido a t=0 mediante la fórmula III:
7
donde:
R_{1} es la liberación de la muestra el día 1 y
R_{2} es la liberación de la muestra el día 2.
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Se determinó el factor de liberación en estallido de los ejemplos 1-14 a t=0.
En la Tabla IV se muestran los resultados.
TABLA IV Resultados de la liberación en estallido a t=0 de los ejemplos 1-14
8
Para excluir la influencia del material del núcleo, sólo se compararon ejemplos con un contenido similar en etonogestrel y acetato de vinilo en el núcleo. Tal como se ilustra en la Tabla IV, un sistema de administración de fármacos con una piel de copolímero de polietileno y acetato de vinilo relativamente delgada y con un contenido en acetato de vinilo relativamente bajo da lugar a una liberación en estallido ventajosamente baja.
Flexibilidad
Más aún, se determinó la flexibilidad de los ejemplos 1-14 y se comparó con la flexibilidad de Nuvaring®. Se determinó la flexibilidad por medio de un aparato de presión-estiramiento (LR 5K, Lloyd Instruments). Se fijó todo el sistema de administración de fármacos con forma de anillo en estado relajado en dos soportes con forma de V. La distancia entre las esquinas de los perfiles en forma de V es de 54 mm. A continuación, se presionaron los soportes el uno hacia el otro con una velocidad predeterminada de 50 mm/min hasta que la distancia entre las esquinas de los perfiles en forma de V fue de 21 mm. Se midió la fuerza en Newtons que se aplicó al sistema de administración de fármacos con forma de anillo para producir una cierta deformación del anillo en sitios predeterminados. Es decir, se midió cuando consistía en 10 mm (o sea, a una distancia de 44 mm), 20 mm (o sea, a una distancia de 34 mm), 30 mm (o sea, a una distancia de 24 mm) y 33 mm (o sea, a una distancia de 21 mm). En la Tabla V se resumen los resultados.
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TABLA V Resultados de flexibilidad para los ejemplos 1-14
10
Sistemas de administración de fármacos con forma de anillo que tienen una piel preparada a partir de copolímero de polietileno y acetato de vinilo con un alto contenido en acetato de vinilo
Durante el almacenamiento, el copolímero de polietileno y acetato de vinilo envejece. Durante este proceso de envejecimiento, se reorganizan los dominios cristalinos y amorfos del copolímero de polietileno y acetato de vinilo. Como resultado del envejecimiento del copolímero, la liberación de ingredientes activos, aquí etonogestrel, puede cambiar. El grado de envejecimiento del copolímero viene indicado por el Factor de Envejecimiento. Se determinó el Factor de Envejecimiento mediante la fórmula IV:
11
donde
R_{2,t=0} = Liberación el día 2 a t=0,
R_{2,tras \ almacenamiento} = Liberación el día 2 tras el tiempo indicado de almacenamiento.
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El comportamiento de envejecimiento para los ejemplos 1-10 y 11-14 ha sido estudiado en condiciones de tiempo real (es decir, almacenamiento durante 8 meses a 20ºC y respectivamente 3 meses a 25ºC) y en condiciones aceleradas (es decir, almacenamiento durante 5 meses y respectivamente 3 meses a 40ºC). Tras el almacenamiento, se determinó la liberación de etonogestrel el día 2 y se calculó el factor de envejecimiento. En la Tabla VI se dan los resultados.
TABLA VI Envejecimiento para los ejemplos 1-10 después de 5 meses de almacenamiento a 40ºC
12
Para excluir la influencia del material del núcleo, sólo se han de comparar los ejemplos con un contenido similar en etonogestrel y acetato de vinilo en el núcleo. Los resultados de la Tabla VI ilustran que, después de 5 meses de almacenamiento a 40ºC, los sistemas de administración de fármacos con una piel de copolímero de polietileno y acetato de vinilo relativamente gruesa con un contenido relativamente alto en acetato de vinilo muestran menos envejecimiento.

Claims (16)

1. Un sistema de administración de fármacos consistente en uno o más compartimentos y que contiene un compuesto progestágeno disuelto en un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, mediante el cual:
- si el sistema de administración consiste en un compartimento, el compartimento comprende
(i)
un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que contiene el compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, y un compuesto estrogénico; y
(ii)
una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, cuya piel es permeable para ambos compuestos;
- si el sistema de administración consiste en más de un compartimento, sólo un compartimento comprende
(iii)
el compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, y un compuesto estrogénico; y
(iv)
una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que cubre el núcleo, cuya piel es permeable para ambos compuestos.
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2. Un sistema de administración de fármacos según la reivindicación 1, donde el compuesto progestágeno es un compuesto progestágeno esteroideo y/o el compuesto estrogénico es un compuesto estrogénico esteroideo.
3. Un sistema de administración de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, donde el copolímero de polietileno y acetato de vinilo del núcleo es un copolímero que contiene de un 30 a un 50% en peso de acetato de vinilo.
4. Un sistema de administración de fármacos consistente en uno o más compartimentos y que contiene un compuesto progestágeno disuelto en un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, mediante el cual:
- si el sistema de administración consiste en un compartimento, el compartimento comprende
(i)
un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, cuyo copolímero contiene de un 30 a un 50% en peso de acetato de vinilo y cuyo núcleo contiene un compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, y un compuesto estrogénico; y
(ii)
una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, cuyo copolímero contiene de un 1 a un 15% en peso de acetato de vinilo, siendo dicha piel permeable para ambos compuestos y teniendo dicha piel un grosor de 10 a 110 \mum;
- si el sistema de administración consiste en más de un compartimento, sólo un compartimento comprende
(iii)
el compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, cuyo copolímero contiene de un 30 a un 50% en peso de acetato de vinilo, y un compuesto estrogénico; y
(iv)
una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, cuyo copolímero contiene de un 1 a un 15% en peso de acetato de vinilo, siendo dicha piel permeable para ambos compuestos y teniendo dicha piel un grosor de 10 a 110 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un sistema de administración de fármacos consistente en uno o más compartimentos y que contiene un compuesto progestágeno disuelto en un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, mediante el cual:
- si el sistema de administración consiste en un compartimento, el compartimento comprende
(i)
un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo, cuyo copolímero contiene de un 30 a un 50% en peso de acetato de vinilo y cuyo núcleo contiene un compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en el copolímero de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, y un compuesto estrogénico; y
(ii)
una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, cuyo copolímero contiene de un 14 a un 28% en peso de acetato de vinilo, siendo dicha piel permeable para ambos compuestos y teniendo dicha piel un grosor de 70 a 250 \mum;
- si el sistema de administración consiste en más de un compartimento, sólo un compartimento comprende
(iii)
el compuesto progestágeno, estando dicho compuesto progestágeno disuelto en un núcleo de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo en hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25ºC, cuyo copolímero contiene de un 30 a un 50% en peso de acetato de vinilo, y un compuesto estrogénico; y
(iv)
una piel de un copolímero termoplástico de polietileno y acetato de vinilo que recubre el núcleo, cuyo copolímero contiene de un 14 a un 28% en peso de acetato de vinilo, siendo dicha piel permeable para ambos compuestos y teniendo dicha piel un grosor de 70 a 250 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un sistema de administración de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el compuesto progestágeno es etonogestrel.
7. Un sistema de administración de fármacos según la reivindicación 6, donde la liberación el día 21 de etonogestrel del sistema de administración de fármacos es de 80 \mug/día o más.
8. Un sistema de administración de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde el compuesto estrogénico es etinilestradiol.
9. Un sistema de administración de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde el sistema tiene forma de anillo.
10. Un sistema de administración de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el sistema de administración de fármacos consiste en un compartimento.
11. Un sistema de administración de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde el sistema de administración de fármacos es un sistema de administración de fármacos para uso intravaginal.
12. Un sistema de administración de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde el sistema de administración de fármacos no necesita condiciones especiales de almacenamiento y de transporte a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente.
13. Un método de fabricación de un sistema de administración de fármacos según la reivindicación 9, consistente en las siguientes etapas:
(i) producir un granulado de núcleo de copolímero de polietileno y acetato de vinilo homogéneo medicado que contiene un compuesto progestágeno y uno estrogénico;
(ii) coextruir el granulado de núcleo con un granulado de piel de copolímero de polietileno y acetato de vinilo, para obtener una fibra copolimérica por un núcleo recubierto por una piel;
(iii) montar la fibra en un anillo.
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14. Un método según la reivindicación 13, donde se lubrica el granulado de núcleo de la etapa (i) con un lubricante.
15. Uso del sistema de administración de fármacos de las reivindicaciones 1-12 para la fabricación de un kit contraceptivo o kit para terapia de reemplazo hormonal.
16. Uso del sistema de administración de fármacos de las reivindicaciones 1-12 para la fabricación de una preparación de combinación para obtener contracepción y simultáneamente tratar y/o prevenir una enfermedad de transmisión sexual.
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