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ES2323859T3 - Indol, azaindol y derivados de amidopiperazina heterociclicos relacionados. - Google Patents

Indol, azaindol y derivados de amidopiperazina heterociclicos relacionados. Download PDF

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ES2323859T3
ES2323859T3 ES02764315T ES02764315T ES2323859T3 ES 2323859 T3 ES2323859 T3 ES 2323859T3 ES 02764315 T ES02764315 T ES 02764315T ES 02764315 T ES02764315 T ES 02764315T ES 2323859 T3 ES2323859 T3 ES 2323859T3
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ES
Spain
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alkyl
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quad
formula
acid
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ES02764315T
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Tao Wang
Owen B. Wallace
Nicholas A. Meanwell
Zhongxing Zhang
John A. Bender
John F. Kadow
Kap-Sun Yeung
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo,** ver fórmula** donde: Q es ** ver fórmula** - - representa un enlace; A es fenilo; T es** ver fórmula** U es NR 7 ; V es W es CR 3 ; X es CR 4 ; Y es CR 5 ; Z es CR 6 ; cada uno de R 2 , R 3 , R 4 , R 5 y R 6 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por un enlace, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, X''R 24 , alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C4-7, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, C(O)NR 28 R 29 y CO2R 25 , donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C 3-7, alquenilo C 2-6, cicloalquenilo C 4-7, alquinilo C 2-6, arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre los sustituyentes que comprenden el grupo F; R 7 se selecciona entre el grupo constituido por un enlace y (CH2)rH, donde r es 0-6; cada uno de m y p F se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, ciano, halógeno, bencilo, N-amido, NR 30 R 31 , alquil C1-6-C(O)NR 30 R 31 , C(O)NR 30 R 31 , COOR 31 y alquil C1-6-COOR 32 ; R 9 es hidrógeno o alquilo C 1-6; cada uno de R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 y R 18 se selecciona independientemente entre hidrógeno, un compuesto de la reivindicación 1 en el que U es NH y R 2 es el punto de unión con Q X'' se selecciona entre el grupo constituido por NR 9 , O y S; R 24 es hidrógeno o alquilo C 1-6; R 25 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7; R 28 y R 29 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo y heteroalicíclico, donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o grupos alquilo C 1-6; R 30 y R 31 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C 1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y arilo están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes; R 32 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7; con la condición de que en cualquier momento dado, sólo uno de los miembros seleccionados del grupo constituido por R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 y R7'' sea un enlace, y con la condición adicional de que dicho enlace sea el punto de unión con el átomo de carbono adyacente en el compuesto de Fórmula I.

Description

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Indol, azaindol y derivados de amidopiperazina heterocíclicos relacionados.
La presente invención proporciona compuestos que tienen propiedades que influyen sobre fármacos y biología, sus composiciones farmacéuticas y su uso en la preparación de un medicamento. En particular, la invención se refiere a derivados de amidopiperazina heterocíclicos nuevos que poseen actividad antiviral única. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de VIH y SIDA.
La infección por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana-1) sigue siendo un problema médico grave, con unas 33,6 millones de personas estimadas infectadas en todo el mundo. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado rápidamente. En 1999, se indicaron 5,6 millones de infecciones nuevas y 2,6 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos disponibles actualmente para el tratamiento de VIH incluyen seis inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (TI) (zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, zalcitabina y abacavir), tres inhibidores no-nucleósidos de la transcriptasa inversa (nevirapina, delavirdina y efavirenz) y seis inhibidores peptidomiméticos de proteasa (saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir y lopinavir). Cada uno de estos fármacos puede evitar sólo transitoriamente la replicación viral si se usa en solitario. Sin embargo, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un efecto profundo sobre la viremia y la progresión de la enfermedad. De hecho, se han documentado recientemente reducciones significativas en las tasas de mortalidad entre pacientes de SIDA como una consecuencia de la aplicación generalizada de terapia de combinación. Sin embargo, a pesar de estos resultados impresionantes, del 30 al 50% de los pacientes fracasan en última instancia en las terapias de combinación de fármacos. La potencia de fármaco insuficiente, la falta de seguimiento de la terapia, la penetración de tejidos restringida y las limitaciones específicas de fármacos dentro de determinados tipos celulares (por ejemplo, la mayoría de los análogos de nucleósidos no se pueden fosforilar en células en reposo) pueden explicar la supresión incompleta de virus sensibles. Además, el índice de replicación elevado y la renovación rápida de VIH-1 combinado con la incorporación frecuente de mutaciones, conduce a la aparición de variantes resistentes a fármaco y fracasos de tratamiento cuando están presentes concentraciones de fármacos inferiores a las óptimas (Larder y Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones y col; Schinazi y col; Vacca y Condra; Flexner; Berkhout y Ren y col; (Ref. 6-14)). Por lo tanto, se necesitan agentes anti-VIH nuevos que muestren patrones de resistencia diferentes y farmacocinética favorable así como perfiles seguros para proporcionar más opciones de tratamiento.
Los fármacos de VIH-1 comercializados actualmente están dominados por inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa o inhibidores peptidomiméticos de proteasas. Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) han adquirido recientemente un papel cada vez más importante en la terapia de infecciones por VIH (Pedersen & Pedersen, Ref. 15). En la bibliografía se han descrito al menos 30 clases diferentes de INNTI (De Clercq. Ref. 16) y se han evaluado varios INNTI en pruebas clínicas. Dipiridodiazepinona (nevirapina), benzoxazinona (efavirenz) y derivados bis (heteroarilo) de piperazina (delavirdina) se han aprobado para uso clínico. Sin embargo, la mayor desventaja del desarrollo y aplicación de INNTI es la propensión a la aparición rápida de cepas resistentes a fármacos, tanto en cultivo de células de tejidos como en individuos tratados, particularmente aquellos sometidos a monoterapia. Como consecuencia, existe un interés considerable en la identificación de INNTI menos propensos al desarrollo de resistencia (Pedersen & Pedersen, Ref. 15). Ha aparecido una visión de conjunto reciente de inhibidores no-nucleósidos de la transcriptasa inversa: perspectivas sobre compuestos terapéuticos nuevos y estrategias para el tratamiento de infección por VIH. (Buckheit, Robert W., Jr. Expert Opinion on Investigational Drugs 2001, 10 (8), 1423-1442). Ha aparecido una revisión que abarca tanto INTI como INNTI (Balzarini, J.; De Clercq, E., Antiretroviral Therapy 2001, 31-62.). Se ha publicado una visión de conjunto del estado actual de los fármacos de VIH (E. De Clercq Journal of Clinical Virology, 2001, 22, 73-89).
Se han indicado varios derivados de indol que incluyen indol-3 sulfonas, indoles de piperazina, indoles de pirazina y derivados de 5H-indol[3,2-b][1,5]benzotiazepina como inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH-1 (Greenlee y col, Ref. 1; Williams y col, Ref. 2; Romero y col, Ref. 3; Font y col, Ref. 17; Romero y col, Ref. 18, Young y col, Ref. 19; Genin y col, Ref. 20; Silvestri y col, Ref. 21). También se han descrito indol 2-carboxamidas como inhibidores de adhesión celular e infección por VIH (Boschelli y col, documento US 5.424.329, Ref. 4). Finalmente, se han descrito productos naturales de indol sustituidos en la posición 3 (Semicochliodinol A y B, didemetilasterriquinona e isocochliodinol) como inhibidores de proteasa de VIH-1 (Fredenhagen y col, Ref. 22).
Previamente se han descrito derivados de aza-indol amida relacionados estructuralmente (Kato y col, Ref. 23; Levacher y col, Ref. 24; Dompe Spa, documento WO-09504742, Ref. 5 (a); SmithKline Beecham PLC, documento WO-09611929, Ref. 5 (b); Schering Corp., documento US-05023265, Ref. 5 (c)). Sin embargo, estas estructuras difieren de las reivindicadas en este documento en el que las mismas son derivados de aza-indol mono amida en lugar de derivados asimétricos de aza-indol piperazina diamida y no existe mención del uso de estos compuestos para tratar infecciones virales, particularmente VIH. Nada en estas referencias se debe interpretar que describen o sugieren los compuestos nuevos de esta invención y su uso para inhibir infección por VIH.
Documentos de patente
1. Greenlee, W. J.; Srinivasan, P. C. Indole reverse transcriptase inhibitors. Patente de Estados Unidos Nº 5.124.327.
2. Williams, T. M.; Ciccarone, T. M.; Saari, W. S.; Wai, J. S.; Greenlee, W. J.; Balani, S. K., Goldman, M. E.; Theohrides, A. D. Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. Patente Europea 530907.
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3. Romero, D. L.; Thomas, R. C.; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals. Documento PCT WO 93/01181.
4. Boschelli, D. H.; Connor, D. T.; Unangst, P. C. Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. Patente de Estados Unidos Nº 5.424.329.
5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L. Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. Documento PCT WO 95/04742 (Dompe Spa). (b) Cassidy, F.; Hughes, I.; Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroaryl-carbonil and carboxamide derivaties with 5HT 2C/2B antagonists activity. Documento PCT WO 96/11929. (c) Scherlock, M. H.; Tom, W. C. Substituted 1H-pyrrolopyridine-3-carboxamides. Patente de Estados Unidos Nº 5.023.265.
Otras Publicaciones
6. Larder, B. A.; Kemp, S. D. Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science, 1989, 246, 1155-1158.
7. Gulick, R. M. Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, 6, 471-474.
8. Kuritzkes, D. R. HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1997, 2 (Suplemento 3), 61-67.
9. Morris-Jones, S.; Moyle, G.; Easterbrook, P. J. Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6 (8), 1049-1061.
10. Schinazi, R. F.; Larder, B. A.; Mellors, J. W. Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1997, 5, 129-142.
11. Vacca, J. P.; Condra, J. H. Clinically effective HIV-1 protease inhibitors. Drug Discovery Today, 1997, 2, 261-272.
12. Flexner, D. HIV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, 338, 1281-1292.
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La presente invención comprende compuestos de Fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en pacientes que padecen o son sensibles a un virus tal como VIH. Los compuestos de Fórmula I, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los mismos, tienen la fórmula y el significado que se describe a continuación. Cada realización de un aspecto particular de la invención depende de la realización anterior a menos que se indique otra cosa.
Una primera realización de un primer aspecto de la presente invención son compuestos de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
1
donde:
\quad
Q es
2
\quad
- - representa un enlace;
\quad
A es fenilo;
\quad
T es
3
\quad
U es NR^{7};
\quad
V es;
\quad
W es CR^{3};
\quad
X es CR^{4};
\quad
Y es CR^{5};
\quad
Z es CR^{6}; cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por un enlace, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, X'R^{24}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquenilo C_{3-7}, alquinilo C_{2-6}, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, C(O)NR^{28}R^{29} y CO_{2}R^{25}, donde dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquenilo C_{4-7}, alquinilo C_{2-6}, arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre los sustituyentes que comprenden el grupo F;
\quad
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por un enlace y (CH_{2})_{r}H, donde r es 0-6;
\quad
cada uno de m y p es 1;
\quad
F se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ciano, halógeno, bencilo, N-amido, NR^{30}R^{31}, alquil C_{1-6}-C(O)NR^{30}R^{31}, C(O)NR^{30}R^{31}, COOR^{32}, y alquil C_{1-6}-COOR^{32};
\quad
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
cada uno de R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo o etilo;
\quad
X' se selecciona entre el grupo constituido por NR^{9}, O y S;
\quad
R^{24} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{25} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-7};
\quad
R^{28} y R^{29} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heteroarilo y heteroalicíclico, donde dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos o grupos alquilo C_{1-6} iguales o diferentes;
\quad
R^{30} y R^{31} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, donde dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} y arilo están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes;
\quad
R^{32} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-7};
con la condición de que en un momento dado sólo uno de los miembros seleccionados entre el grupo constituido por R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{7'} sea un enlace, y con la condición adicional de que dicho enlace sea el punto de unión con el átomo de carbono adyacente en el compuesto de Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la primera realización son compuestos en los que U es NH y R^{2} es el punto de unión con Q.
Otra realización de la primera realización son compuestos en los que cada uno de W, X, y y Z es CH y R^{7} es H.
Una primera realización del segundo aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, como se ha definido en cualquiera de las realizaciones anteriores del primer aspecto de la presente invención, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Una segunda realización del segundo aspecto de la presente invención es la composición farmacéutica de la primera realización del segundo aspecto, útil para tratar infección por VIH, que comprende adicionalmente una cantidad antiviral eficaz de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo constituido por un agente antiviral para el SIDA; un agente anti-infeccioso; un inmunomodulador; e inhibidores de la entrada del VIH.
Una primera realización de un tercer aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, como se ha definido en cualquiera de las realizaciones anteriores del primer aspecto de la presente invención, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para tratar a un mamífero infectado con un virus, donde se va a administrar a dicho mamífero una cantidad antiviral eficaz.
Una segunda realización de un tercer aspecto de la presente invención es el uso de la primera realización del tercer aspecto donde se va a administrar a dicho mamífero una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I junto con una cantidad antiviral eficaz de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo constituido por: un agente antiviral para el SIDA; un agente anti-infeccioso; un inmunomodulador; y un inhibidor de la entrada del VIH.
La tercera realización de un tercer aspecto de la presente invención es el uso de la primera o segunda realización del tercer aspecto, donde dicho virus es VIH.
Como los compuestos de la presente invención pueden poseer centros asimétricos y por lo tanto aparecer en forma de mezclas de diastereómeros y enantiómeros, la presente invención incluye las formas diastereoisoméricas y enantioméricas individuales de los compuestos de Fórmula I además de mezclas de las mismas.
"Halógeno" se refiere a cloro, bromo, yodo o flúor.
Un grupo "arilo" se refiere a grupos monocíclicos con todos los miembros carbono o policíclicos de anillo condensado (es decir, anillos que comparten pares de átomos de carbono adyacentes) que tienen un sistema de electrones pi completamente conjugados. Son ejemplos, sin limitación, de grupos arilo, fenilo, naftalenilo y antracenilo.
Como se usa en este documento, un grupo "heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico o condensado (es decir, anillos que comparten un par de átomos adyacentes) que tiene en el anillo o anillos uno o más átomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre y, además, que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugados. Son ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo, furilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benztiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, isoindolilo y pirazinilo.
Como se usa en este documento, un grupo "heteroalicíclico" se refiere a un grupo de anillos monocíclicos o condensados que tiene en el anillo o anillos uno o más átomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos también pueden tener uno o más dobles enlaces. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugados. Son ejemplos, sin limitación, de grupos heteroalicíclicos, azetidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, 3-pirrolidin-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo.
Un grupo "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena lineal y ramificada. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (cuando se da un intervalo numérico; por ejemplo, "1-20", indicado en este documento, significa que el grupo, en este caso el grupo alquilo, puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta e incluyendo 20 átomos de carbono). Más preferiblemente, es un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Por ejemplo, el término "alquilo C_{1-6}" como se usa en este documento y en las reivindicaciones (a menos que se especifique otra cosa) se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares.
Un grupo "cicloalquilo" se refiere a un grupo de anillos monocíclicos o condensados, con todos los miembros carbono, saturados (es decir, anillos que comparten un par de átomos carbono adyacentes) en el que uno o más anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugados. Son ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y adamantano.
Un grupo "cicloalquenilo" se refiere a un grupo de anillos monocíclicos o condensados, con todos los miembros carbono (es decir, anillos que comparten un par de átomos de carbono adyacentes), en el que uno o más anillos contienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono pero no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugados. Son ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquenilo, ciclopenteno, ciclohexadieno y cicloheptatrieno.
Un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido en este documento, que consta de al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono.
Un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido en este documento, que consta de al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono.
Un grupo "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
Un grupo "alcoxi" se refiere tanto a un grupo -O-alquilo como a un grupo -O-cicloalquilo como se ha definido en este documento.
Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo R''C(O)O-, con R'' como se ha definido en este documento.
Un grupo "amino" se refiere a un grupo -NH_{2}.
Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo R^{x}C(=O)NR^{y}-, con R^{x} seleccionado entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heteroalicíclico y R^{y} seleccionado entre hidrógeno o alquilo.
Un grupo "ciano" se refiere a un grupo -CN.
Se sabe en la técnica qué átomos de nitrógeno de los sistemas heteroarilo pueden "participar en un doble enlace del anillo heteroarilo", y esto se refiere a la forma de los dobles enlaces en las dos estructuras tautoméricas que comprenden grupos heteroarilo con anillos de cinco miembros. Esto determina si los nitrógenos pueden estar sustituidos tal como se conoce bien por los químicos en la técnica. La descripción y las reivindicaciones de la presente invención se basan en los principios generales conocidos de enlace químico. Se entiende que las reivindicaciones no incluyen estructuras que se sabe que son inestables o incapaces de existir basadas en la bibliografía.
Las sales fisiológicamente aceptables y profármacos de compuestos descritos en este documento están dentro del alcance de esta invención. El término "sale farmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento y en las reivindicaciones pretende incluir sales de adición de bases no tóxicas. Las sales adecuadas incluyen las obtenidas a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico y similares. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento también pretende incluir sales de grupos ácidos, tales como un carboxilato, con contraiones tales como amonio, sales de metales alcalinos, particularmente de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, particularmente calcio o magnesio, y sales con bases orgánicas adecuadas tales como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina y similares) o con alquilaminas inferiores sustituidas (por ejemplo, alquilaminas sustituidas con hidroxilo tales como dietanolamina, trietanolamina o tris(hidroximetil)-aminometano) o con bases tales como piperidina o morfolina.
En el uso de la presente invención, el término "cantidad antiviral eficaz" se refiere a la cantidad total de cada componente activo del procedimiento que es suficiente para mostrar un beneficio valioso para el paciente, es decir, curación de afecciones agudas caracterizada por la inhibición de la infección por VIH. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado solo, el término se refiere a ese ingrediente solo. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos que dan como resultado el efecto terapéutico, si se administran en combinación, en serie o simultáneamente. Las expresiones "tratar, para tratar, tratamiento" como se usan en este documento y en las reivindicaciones se refieren a prevenir o mejorar enfermedades asociadas con infección por VIH.
La presente invención también se refiere a combinaciones de los compuestos con uno o más agentes útiles en el tratamiento del SIDA. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden administrarse de forma eficaz, en periodos anteriores a la exposición y/o posteriores a la exposición, junto con cantidades eficaces de los antivirales para el SIDA, inmunomoduladores, antiinfecciosos o vacunas, tales como las de la siguiente tabla.
Antivirales
4
5
6
7
8 
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Inmunomoduladores
9
10
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Antiinfecciosos
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13
Además, los compuestos de la invención pueden usarse en este documento junto con otra clase de agentes para tratar el SIDA que se denominan inhibidores de la entrada del VIH. Algunos ejemplos de dichos inhibidores de la entrada del VIH se analizan en Drugs Of The Future 1999, 24(12), pp. 1355-1362; Cell, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999; y Drug Discovery Today, Vol. 5, No. 5, May 2000, pp. 183-194.
Se entenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de esta invención con antivirales para el SIDA, inmunomoduladores, anti-infecciosos, inhibidores de la entrada del VIH o vacunas no se limita a la lista de la Tabla anterior, sino que incluye en principio cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil el tratamiento del SIDA.
Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternos de un compuesto de la presente invención y un inhibidor la proteasa de VIH y/o un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa de VIH. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa de VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddI. Un inhibidor preferido de la proteasa de VIH es indinavir, que es la sal sulfato de etanolato de N-(2(R)-hidroxi-1-(S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanoamida, y se sintetiza de acuerdo con el documento U.S. 5.413.999. Indinavir se administra generalmente a una dosificación de 800 mg tres veces a día. Otros inhibidores de proteasa preferidos son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido de la proteasa de VIH es saquinavir que se administra en una dosificación de 600 ó 1200 mg dos veces al día. Los inhibidores no nucleosídicos preferidos de transcriptasa inversa de VIH incluyen efavirenz. La preparación de ddC, ddl y AZT también se describe en EPO 0.484.071. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados a la hora de limitar la propagación y grado de infección del VIH. Las combinaciones preferidas incluyen las que se hacen con los siguientes (I) indinavir con efavirenz, y, opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddI y/o ddC; (2) indinavir, y cualquiera de AZT y/o ddI y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141W94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamivudina.
En dichas combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros agentes activos pueden administrarse por separado o de forma conjunta. Además, la administración de un elemento puede ser anterior a, concurrente con, o posterior a la administración del otro u otros agentes.
Los procedimientos de preparación y la actividad anti-VIH-1 de los nuevos derivados de amidopiperazina heterocíclicos de Fórmula I se resumen a continuación.
A lo largo de la descripción de la presente invención y en los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas, la mayoría de las cuales son abreviaturas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica. Algunas de las abreviaturas usadas son las siguientes:
h
= hora(s)
ta
= temperatura ambiente
mol
= mol(es)
mmol
= milimol(es)
g
= gramo(s)
mg
= miligramo(s)
ml
= mililitro(s)
TFA
= Ácido Trifluoroacético
DCE
= 1,2-Dicloroetano
CH_{2}Cl_{2}
= Diclorometano
TPAP
= perrutenato de tetrapropilamonio
THF
= Tetrahidrofurano
DEPBT
= 3-(Dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
DMAP
= 4-dimetilaminopiridina
P-EDC
= 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida soportada con polímero
EDC
= 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
DMF
= N,N-dimetilformamida
Base de Hunig
= N,N-Diisopropiletilamina
mCPBA
= Ácido meta-cloroperbenzoico
azaindol
= 1H-Pirrolo-piridina
PMB
= 4-Metoxibencilo
DDQ
= 2,3-Dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
OTf
= Trifluorometanosulfonoxi
NMM
= 4-Metilmorfolina
PIP-COPh
= 1-Benzoilpiperazina
NaHMDS
= Hexametildisilazida sódica
EDAC
= 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
TMS
= Trimetilsililo
DCM
= Diclorometano
DCC
= 1,3-diciclohexil-carbodiimida
La presente invención comprende compuestos de Fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en pacientes que padecen de o son sensibles a infección por VIH. Los compuestos de Fórmula I incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los procedimientos generales para construir compuestos de Fórmula I e intermedios útiles para su síntesis se describen en los siguientes Esquemas.
Debe apreciarse que en muchos casos las reacciones se representan para una sola posición de un intermedio o compuesto de Fórmula I, tal como la posición R^{6}, por ejemplo. Debe apreciarse que dichas reacciones podrían usarse en otras posiciones, tales como R^{1}-R^{4} o R^{7} de los diversos intermedios o compuestos de Fórmula I. Las condiciones de reacción y procedimientos dados en los ejemplos específicos pueden aplicarse ampliamente a compuestos con otra sustitución y a otras transformaciones de esta aplicación.
Los carboxilatos heterocíclicos de fórmula general QC(O)OR' o QC(O)L^{1} (tal como los de fórmula IIa en el Esquema 1A o de fórmula II en el Esquema 1, en este documento) o sustitutos adecuados pueden adquirirse de fuentes comerciales o sintetizarse. R' es habitualmente un alquilo simple, preferiblemente metilo o como alternativa etilo. Los ésteres de alquilo C_{1}-C_{6} simples o éteres de fenilo o fenilo sustituido también son adecuados. L' representa un grupo saliente y puede representar OR' en este documento. Los carboxilatos heterocíclicos de fórmula IIa o II pueden prepararse por dos estrategias básicas usando numerosos procedimientos de la bibliografía o los procedimientos que se encuentran dentro de esta solicitud. La primera estrategia implica la síntesis de un heterociclo apropiado que contiene un grupo éster carboxilato mientras que la segunda estrategia implica la síntesis del heterociclo de partida seguido de instalación de un resto éster carboxilato en el heterociclo parental. Los siguientes Esquemas I-1 a I-17 representan diversos carboxilatos heterocíclicos que pueden servir como intermedios útiles para la preparación de compuestos de Fórmula I. Los procedimientos usados para preparar compuestos de Fórmula I a partir de los carboxilatos heterocíclicos son los que se describen para los Esquemas 1, 1A y 2.
Los Esquemas I-1 a I-12 representan procedimientos y condiciones para la síntesis de azaindol e indol carboxilatos de acuerdo con la primera estrategia donde se sintetiza un indol o azainol que contiene un resto carboxilato. Las referencias bibliográficas siguen los Esquemas representados.
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Esquema I-1 (Referencia)
14
La preparación de azaindol e indol carboxilatos puede realizarse de acuerdo con procedimientos que se conocen en la técnica. Por ejemplo, los procedimientos descritos en referencias tales como Chikvaidze, I.; Megrelishvili, N.; Sam-soniya, S.A.; Suvorov, N. N.; Khim Geterotsikl Soedin 1991, 11, 1508-1511; Murakami, Y.; Takahashi, H.; Nakazawa, Y.; Koshimizu, M.; y col.; Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2099; Rydon, H. N.; Siddappa, S.; J. Chem. Soc. 1951, 2462; Justoni, R.; Pessina, R.; Farmaco, Ed. Sci. 1955, 10, 356; Ishii, H.; Murakami, Y.; Hosoya, K.; Takeda, H.; y col.; Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 1481; y Speicher, A.; Eicher, T.; Tevzadze, L. M.; Khoshtariya, T. E.; J. Prakt Chem/Chem-Ztg 1997, 339(7), 669-671 pueden usarse para preparar indol o azaindol carboxilatos (donde uno de W, X, y o Z es NR^{10}) como se ha mostrado en el Esquema I-1 anterior.
Otro procedimiento para la síntesis de indolo-2-carboxilatos o azaindolo-2-carboxilatos se muestra a continuación en el Esquema I-2. La preparación de los indolo-2-carboxilatos, en los que W, X, y y Z son CR^{2}, CR^{3}, CR^{4} y CR^{5}, respectivamente, puede realizarse de acuerdo con procedimientos como los descritos en numerosas referencias bibliográficas. Estas referencias incluyen Martin, P.; Winkler, T.; Helv Chim Acta 1994, 77(1), 111-120; Jones, G. B.; Moody, C. J.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1989, 2455; Gairns, R. S.; Grant, R. D.; Moody, C. J.; Rees, C. W.; Tsoi, S. C.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1986, 483; Mackenzie, A. R.; Moody, C. J.; Rees, C. W.; Tetrahedron 1986, 42, 3259; Hemetsberger, H.; Knittel, D.; Weidmann, H.; Monatsh Chem 1970, 101, 161; Kawase, M.; Sinhababu, A.K.; Borchardt, R.T.; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(11), 2939-2946; Watanabe, T; Takahashi, H.; Kamakura, H.; Sakaguchi, S.; Osaki, M.; Toyama, S.; Mizuma, Y.; Ueda, I.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(12), 3145-3152; Molina, P.; Tarraga, A.; Ferao, A.; Gaspar, C.; Heterocycles 1993, 35(1), 427-432; Bolton, R.E.; Moody, C.J.; Rees, C.W.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1989, 2136; Bolton, R.E.; Moody, C.J.; Rees, C.W.; Tojo, G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1987, 931; Samanta, S.S.; Ghosh, S.C.; De, A.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 24, 3673-3677; Romero, A.G.; Leiby, J.A.; McCall, R.B.; Piercey, M.F.; Smith, M.W.; Han, F.; J. Med. Chem. 1993, 36(15), 2066-2074; y Boger, D.L.; Coleman, R.S.; Invergo, B.J.; J. Org. Chem. 1987, 52, 1521. Puede usarse una metodología similar para sintetizar azaindolo-2-carboxilatos en los que uno de W, X, y y Z es NR^{10} como se describe en Molina, P.; Alajarin, M.; Sanchez-Andrada, P.; Synthesis 1993, 2, 225-228.
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Esquema I-2 (Referencia)
15
Otro procedimiento para preparar indolo-2-carboxilatos o azaindolo-2-carboxilatos se muestra a continuación en el Esquema I-3 en el que el grupo nitro se cicla de forma reductora con el resto de alquenil éster mostrado para proporcionar los carboxilatos indolo-2-carboxilato o azaindolo-2-carboxilato representados. La preparación de los indolo-2-carboxilatos, en los que W, X, y y Z son CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} y CR^{6}, respectivamente, puede realizarse de acuerdo con las condiciones mostradas y que se describen adicionalmente en referencias tales como Akazome, M.; Kondo, T.; Watanabe, Y.; J. Org. Chem. 1994, 59(12), 3375-3380; Kametani, T.; Nyu, K.; Yamanaka, T.; Yagi, H.; Ogasawara, K.; Tetrahedron Lett. 1969, 1027; Crotti, C.; Cenini, S.; y col.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 10, 784; y Mali, R.S.; Yadav, V.J.; Synthesis 1984, 10, 862. Puede usarse la misma tecnología para sintetizar azaindolo-2-carboxilatos en los que uno de W, X, y y Z es NR^{10}.
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Esquema I-3 (Referencia)
16
Otra síntesis similar de indolo-2-carboxilatos o azaindolo-2-carboxilatos se muestra a continuación en el Esquema I-4 y puede realizarse de acuerdo con procedimientos descritos en referencias bibliográficas tales como Yakhontov, L. N.; Azimov, V. A.; Lapan, E. I.; Tetrahedron Lett. 1969, 1909; Scott, A. I.; Townsend, C. A.; Okada, K.; Kajiwara, M.; J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 8054; Frydman, B.; Baldain, G.; Repetto, J.C.; J. Org. Chem. 1973, 38, 1824 y Fisher, M. H.; Matzuk, A. R.; J. Heterocycl. Chem. 1969, 6, 775.
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Esquema I-4 (Referencia)
17 
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Esquema I-5
170
El Esquema I-5 anterior representa la formación de indolo-2-carboxilatos en los que W, X, y y Z son CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} y CR^{6}, respectivamente, y que puede realizarse por la ciclación inducida por una base de un intermedio de éster de acuerdo con procedimientos tales como los descritos en Boes, M.; Jenck, F.; Martin, J.R.; Moreau, J.L.; Mutel, V.; Sleight, A.J.; Widmer, U.; Eur. J. Med. Chem. 1997, 32(3), 253-261; Robertson, A.; J. Chem. Soc. 1927, 1937. Los azaindolo-2-carboxilatos correspondientes pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en Willette, R. E.; Adv. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27.
La preparación de indolo-2-carboxilatos, en los que W, X, y y Z son CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} y CR^{6}, respectivamente, también puede realizarse por una reacción de ciclación catalizada con paladio como se muestra a continuación en el Esquema I-6 y de acuerdo con procedimientos como los descritos en Koerber-Ple, K.; Massiot, G.; Synlett. 1994, 9, 759-760; y Chen, C.; Lieberman, D.R.; Larsen, R.D.; Verhoeven, T.R.; Reider, P.J.; J. Org. Chem. 1997, 62(9), 2676-2677. La preparación de azaindolo-2-carboxilatos, en los que uno de W, X, y y Z es NR^{10}, puede realizarse de acuerdo con procedimientos tales como los descritos por Morris, J.J.; Hughes, L.R.; Glen, A.T.; Taylor, P.J.; J. Med. Chem. 1991, 34(1), 447-455; y Kutney, J.P.; Noda, M.; Lewis, N.G.; Monteiro, B.; y col.; Heterocycles 1981, 16, 1469.
Esquema I-6 (Referencia)
18
Los siguientes esquemas representan la segunda estrategia para la preparación de carboxilatos heterocíclicos tales como indol carboxilatos o azaindol carboxilatos usando procedimientos para añadir grupos carboxi éster a heterociclos tales como indoles o aza indoles. Los intermedios o precursores de indol de partida para la carbometoxilación se conocen o se preparan fácilmente de acuerdo con procedimientos bibliográficos, tales como los descritos en Gribble, G. W., Recent developments in indole ring synthesis-methodology and applications, Contemp. Org. Synth. 1994, 1, 145-72 y en Gribble, G.; J. Chem Soc. Perkin Trans 1, 2000, 1045-1075.
Pueden prepararse indoles o aza indoles mediante la reacción de Bartoli bien conocida en la que se hace reaccionar bromuro de vinil magnesio con un grupo arilo o heteroaril nitro, para formar un anillo de cinco miembros que contiene nitrógeno. Algunas referencias para la transformación anterior incluyen: Bartoli y col. a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129 b) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991, 2757 c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1991, 657; y d) Synthesis (1999), 1594. Otros procedimientos para la síntesis de indol se describen en Pindur, U.; Adam, R.; J. Heterociclic Chem. 1988, 25, 1; o el libro de Richard A. Sundberg The Chemistry of Indoles 1970 Academic Press London. Otros procedimientos para la preparación de intermedios de indol incluyen la síntesis de indol de Leimgruber-Batcho (R.D. Clark y col. Heterocycles, 1984, 22, 195); la síntesis de indol de Fisher (referencias: D. Hughes; Organic Preparations and Procedures 1993, 609; Guy, A. y col. Synthesis 1980, 222; o el protocolo de 2,3-redisposición desarrollado por Gassman (Gassman, P.G.; Van Bergen, T. J.; Gilbert, D.P.; Cue, B.W., Jr; J. Am. Chem. Soc. 1974, 96(17), 5495-508; la anelación de pirroles (Muratake y col. Heterocycles 1990, 31, 683); ciclaciones mediadas con estaño (Fukuyama, T. y col. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3127); y la ciclación de Larock mediada con paladio de 2-alquinil anilinas. Un procedimiento para la preparación de indoles 2-sustituidos se describe en Hamel, P.; Zajac, N.; Atkinson, J.G.; Girard, Y.; J. Org. Chem. 1994, 59(21), 6372-6377.
Se han descrito síntesis de indol y metodología para manipular y preparar derivados que contienen 3-piperazina en dos solicitudes de patente PCT (Blair, Wade S.; Deshpande, Milind; Fang, Haiquan; Lin, Pin-fang; Spicer, Timothy P.; Wallace, Owen B.; Wang, Hui; Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Yeung, Kap-sun. Preparation of antiviral indoleoxoacetil piperazine derivatives. Sol. Int. PCT (2000), págs. 165 WO 0076521 A1 y Wallace, Owen B.; Wang, Tao; Yeung, Kap-Sun; Pearce, Bradley C.; Meanwell, Nicholas A.; Qiu, Zhilei; Fang, Haiquan; Xue, Qiufen May; Yin, Zhiwei. Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives. Sol. Int. PCT (2002), WO 0204440 A1). Estas solicitudes publicadas describen la metodología para funcionalizar indoles incorporada aquí como disponible e instructiva para los especialistas en la técnica. El éster metílico del ácido 1H-indol-4-carboxílico está disponible en el mercado y en Scifinder se encuentran más de 900 4-carboxi ésteres de indoles con diversas sustituciones que muestran que un químico especialista en la técnica sería capaz de preparar dichos derivados con sustituciones variadas con el fin de preparar compuestos de la reivindicación 1. Análogamente, el éster metílico del ácido 1H-indol-5-carboxílico está disponible en el mercado y en Scifinder se encuentran más de 1600 5-carboxi ésteres de indoles con diversas sustituciones y el éster metílico del ácido 1H-indol-6-carboxílico también está disponible en el mercado y buscando en la misma fuente se encuentran más de 1000 6-carboxi ésteres de indoles con diversas sustituciones. El éster metílico del ácido 1H-indol-7-carboxílico está disponible en el mercado y en Scifinder se encuentra más de 400 7-carboxi ésteres de indoles con diversas sustituciones. El éster metílico del ácido 1H-indol-2-carboxílico está disponible en el mercado y en Scifinder se encuentran más de 8000 2-carboxi ésteres de indoles con diversas sustituciones.
Como se ha mencionado anteriormente, los azaindoles pueden prepararse por la reacción de Bartoli en la que se hace reaccionar bromuro de vinil magnesio con una piperidina que contiene un grupo nitro, para formar el anillo de cinco miembros que contiene nitrógeno del azaindol. Pueden prepararse azaindoles sustituidos por procedimientos descritos en la bibliografía o pueden estar disponibles de fuentes comerciales. Las síntesis de aza indoles incluyen las que se describen en las siguientes referencias (a-k a continuación): a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N. Khim.-Farm. Zh. 1994, 28(7), 30-51; b) Lablache-Combier, A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C, 134-312; c) Saify, Zafar Said. Pak. J. Pharmacol. 1986, 2(2), 43-6; d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45; e) Yakhontov, L. N. Usp. Khim. 1968, 37(7), 1258-87; f) Willette, R. E. Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27-105; g) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993, 49(33), 7337-52; h) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67; i) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; j) Spivey, A.C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39 (48), 8919-8922; k) Advances in Heterociclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol. 52, págs. 235-236 y referencias de los mismos. Pueden utilizarse procedimientos catalizados con paladio para la introducción del resto carboxilato en el indol o azaindol de acuerdo con procedimientos tales como los descritos en Kondo, Y.; Yoshida, A.; Sakamoto, T.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1996, 19, 2331-2332; [Monóxido de carbono, MeOH, PdCl_{2}, LiCl, CH_{3}C(O)ONa trihidrato, trietilamina, R^{1} = (CH_{3})_{2}NCH_{2}]; Tollari, S.; y col.; J. Organomet. Chem. 1997, 527(1-2), 93; [catalizador de paladio, MeOH, gas CO, 4 equivalentes de trietilamina, R^{1} = (CH_{3})_{2}NCH_{2}]; o usando 1) Li_{2}PdCl_{4}, CH_{3}C(O)ONa, etanol; 2) metanol, CO, trietilamina y como se representa en el Esquema 1-7.
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Esquema I-7 (Referencia)
19
Se han descrito la síntesis de azaindol y procedimientos para preparar derivados que contienen piperazina en la posición 3 en una solicitud de patente PCT (Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Bender, John A. Preparación de antiviral azaindol derivatives. Sol. Int. PCT (2001), WO0162255 A1). Esta solicitud publicada describe la metodología para funcionalizar azaindoles que se incorpora aquí como disponible e instructiva para los especialistas en la técnica.
La síntesis de ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico, éster metílico se ha descrito en la bibliografía por Davies y col. Solicitud de Patente PCT (2002), WO 0208224 A1 y en Scifinder se encuentran más de 34 2-carboxi ésteres de dichos azaindoles con diversas sustituciones.
La síntesis de ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carboxílico, éster metílico se ha descrito en la bibliografía por Allegretti y col. Synlett (2001), (5), 609-612.
La síntesis de ácido 1H-pirrolo[3,2-c]piridina-6-carboxílico, éster etílico se ha descrito en la bibliografía por Biere y col. Liebigs Ann. Chem. (1987), (6), 491-4.
Se ha descrito ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxílico, éster metílico por Dodd y col. en la solicitud de patente PCT (1992) WO 9221680 A1 y también se han descrito ésteres similares con sustituyentes adicionales en la bibliografía y pueden encontrarse con Scifinder.
Las siguientes referencias describen metodologías adicionales para convertir indoles en ésteres de indol carboxilato a través de la formación de aniones y posterior atrapamiento de los mismos con dióxido de carbono u otros precursores de éster tales como cloroformiatos o alquil ciano formiatos. Uno de estos procedimientos se describe en Sundberg, R.J.; Broome, R.; Walters, C.P.; Schnur, D.; J. Heterocycl. Chem. 1981, 18, 807 y se realiza como se representa a continuación en el Esquema I-8 para derivados de indol en los que W, X, y y Z son CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} y CR^{6}, respectivamente. Esta química también puede emplearse para preparar azaindol-2-carboxilatos, en los que uno de W, X, y y Z es NR^{10}, de acuerdo con procedimientos descritos en Desarbre, E.; Coudret, S.; Meheust, C.; Merour, J.-Y.; Tetrahedron 1997, 53(10), 3637-3648.
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Esquema I-8 (Referencia)
20
Un procedimiento para instalar un grupo carbometoxi usando un reactivo de Grignard, dióxido de carbono y diazometano se muestra a continuación en el Esquema I-9 y puede realizarse de acuerdo con procedimientos descritos en J. Organomet. Chem. 1997, 527(1-2), 93-102.
Esquema I-9 (Referencia)
21
Un procedimiento para la introducción de un grupo carbometoxi en la posición 2 de un 1-metoxiindol o 1-metoxiazaindol se muestra a continuación en el Esquema I-10. La reacción puede realizarse por tratamiento del 1-metoxiindol o 1-metoxiazaindol con una base fuerte, tal como n-butil litio, en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, y después haciendo reaccionar el anión generado de esta manera con carbonato de metilo. Las condiciones empleadas son como se describen adicionalmente en Heterocycles 1991, 32(2),221-227.
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Esquema I-10 (Referencia)
22
La preparación de derivados de 2-carboximetil-3-metil(aza)indol se representa en el Esquema I-11 a continuación y puede realizarse de acuerdo con el procedimiento que se describe en Synth. Commun. 1988, 18(10), 1151-65. Otras referencias que utilizan formación de aniones y atrapamiento para generar indol y azaindol carboxilatos incluyen Kawasaki, T.; Kodama, A.; Nishida, T.; Shimizu, K.; Somei, M.; Heterocycles 1991, 32(2), 221-227; y Katritzky, A.R.; Akutagawa, K.; Jones, R.A.; Synth. Commun. 1988, 18(10), 1151-65.
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Esquema I-11 (Referencia)
23
Fukuda, T.; Maeda, R.; Iwao, M.; Tetrahedron 1999, 55(30), 9151-9162 describe la metodología para proteger el nitrógeno del indol o azaindol con un grupo de dirección, funcionalizando la posición 7, y retirando posteriormente el grupo protector del nitrógeno del indol o azaindol. Este procedimiento puede usarse para instalar éster de carboxilato o derivado de ácido en C-7 como se representa en el Esquema I-12 a continuación. Estos derivados de C-7 proporcionan un brazo que después puede convertirse casi en cualquier grupo funcional puede hacerse reaccionar con un derivado de cianometil piperazina apropiado usando procedimientos descritos en este documento para los Esquemas 1, 1A y 2 para proporcionar compuestos comparables con los de fórmula I.
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Esquema I-12 (Referencia)
24
Los Esquemas I-13 e I-14 representan la preparación de benzoisoxazol o azabenzoisoxazol carboxilatos que pueden servir como intermedios útiles para la síntesis de compuestos comparables con los de Fórmula I usando los procedimientos descritos en este documento para los Esquemas 1, 1A y 2. El Esquema I-13 representa un procedimiento general para convertir derivados de ácido 2-hidroxibenzoico o los derivados de piridina correspondientes (en los que uno de W, X, y y Z es N) en el benzoisoxazol carboxilato correspondiente. La Etapa e del Esquema I-13 puede realizarse por tratamiento del ácido con ácido sulfúrico en metanol como se describe en Can. J. Chem. 1988, 66(6), 1405-1409 para proporcionar el derivado de glioxilato de metilo. Como alternativa, la Etapa e puede realizarse tratando primero el derivado de hidroxi ácido con cloruro de tionilo, después con cianuro sódico y bromuro de tetrabutilamonio, y después con ácido clorhídrico y agua para proporcionar el ácido glioxílico que después puede esterificarse en condiciones convencionales para proporcionar el derivado de glioxilato. La Etapa f del Esquema I-13 puede realizarse por tratamiento del derivado de glioxilato de metilo con clorhidrato de hidroxilamina en un disolvente apropiado tal como etanol. El derivado de oxima obtenido de esta manera puede convertirse después en el (aza)benzoisoxazol correspondiente después del tratamiento con isocianato de tricloroacetilo o cloruro de tionilo como se muestra en la Etapa g y como se describe adicionalmente en Heterocycles 1987, 26(11), 2921.
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Esquema I-13 (Referencia)
25
El Esquema I-14 muestra la síntesis de 7-metoxi-4-azabenzoisoxazol-3-carboxilato de metilo. Las Etapas a-d del Esquema I-14 se realizaron como se describe por Shimano, M. y col. en Tetrahedron 1998, 54, 12745-12774 en la página 12750. La Etapa a del Esquema I-14 se realizó por O-alquilación de 3-hidroxipiridina con cloruro de metoximetilo en tetrahidrofurano-dimetilformamida en presencia de terciario-butóxido potásico como base. Después, el metoximetil éter se bromó como se muestra en la Etapa b por tratamiento con terciario-butil litio y 1,2-dibromotetrafluoroetano en éter dietílico a -78ºC. El bromuro se convirtió en el derivado de metoxi correspondiente como se muestra en la Etapa c por tratamiento con metóxido sódico en metanol. Después, el ácido carboxílico se preparó como se muestra en la Etapa d por tratamiento con terciario-butil litio seguido de hielo seco (CO_{2}) en tetrahidrofurano a -78ºC y después interrupción de la reacción con ácido clorhídrico acuoso. Después, se realizaron las Etapas e, f y g de acuerdo con los mismos procedimientos descritos para las Etapas e, f y g del Esquema I-13.
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Esquema I-14 (Referencia)
26
Los esquemas de reacción alternativos que pueden usarse para preparar intermedios de benzoisoxazol útiles para la preparación de compuestos comparables con los de Fórmula I se muestran en el Esquema I-14-2. La 3-hidroxipiridina puede yodarse en la etapa a de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1974, 17, 1065. Después, el derivado de yodo puede convertirse en el derivado de ciano como se muestra en la etapa b de acuerdo con el procedimiento descrito en Heterocycles 1987, 26 (11), 2921 seguido de conversión en el derivado de acetilo como se representa en la etapa c de acuerdo con el procedimiento descrito en Chem. Pharm. Bull. 1977, 25, 1150. Después, el derivado de acetilo puede convertirse en el derivado de oxalato de metilo correspondiente después del tratamiento con dióxido de selenio y piridina seguido de tratamiento con diazometano de acuerdo con el procedimiento descrito en Tetrahedron Lett. 1994, 35(48), 8955-6. Después, pueden realizarse las Etapas f y g del Esquema I-14-2 como se ha descrito previamente para el Esquema I-14.
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Esquema I-14-2 (Referencia)
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El Esquema I-14-3 representa un procedimiento alternativo que puede usarse para preparar derivados de azabenzoisoxazol tales como 7-metoxi-4-azabenzoisoxazol. La 3-hidroxi-4-metoxipiridina se yoda como se muestra en la etapa a de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1974, 17, 1065. Después, la cadena lateral de oxalato de metilo puede introducirse usando el procedimiento catalizado con paladio como se describe en J. Mol. Catal. 1986, 34(3), 317-319 como se muestra en la etapa b. Después, el oxalato de metilo puede hacerse reaccionar con hidroxil amina y posteriormente ciclarse como se ha representado y descrito previamente para las etapas f y g en los Esquemas I-14 y I-14-2.
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Esquema I-14-3 (Referencia)
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También pueden prepararse carboxilatos heterocíclicos a partir de un heterociclo que contiene un grupo metilo exocíclico como se muestra en el Esquema I-15. La Etapa a del Esquema I-15 representa la bromación del grupo metilo exocíclico que puede realizarse de acuerdo con el procedimiento que se describe en J. Med. Chem. 1997, 40, 2706-2725 por calentamiento de una mezcla del compuesto de fórmula QCH_{3} con N-bromosuccinimida y peróxido de benzoílo en un disolvente adecuado tal como tetra-cloruro de carbono. Después, el bromometil heterociclo de fórmula QCH_{2}Br puede convertirse en el hidroximetil heterociclo de fórmula QCH_{2}OH por tratamiento con superóxido potásico como se muestra en la Etapa b. Después, el carboxilato heterocíclico de fórmula QCO_{2}CH_{3} puede prepararse a partir del derivado de hidroximetilo por oxidación de Swern del derivado de hidroximetilo seguido de tratamiento con nitrato de plata en metanol y después tratamiento con diazometano en una mezcla de éter dietílico y tetrahidrofurano como se representa en la Etapa c del Esquema I-15. Como alternativa, el bromometil heterociclo puede convertirse directamente en el carboxilato heterocíclico como se muestra en la Etapa d del Esquema I-15 por tratamiento con 1,2 equivalentes de N-óxido de piridina seguido de tratamiento con nitrato de plata en metanol y después tratamiento con diazometano en una mezcla de éter dietílico y tetrahidrofurano.
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Esquema I-15
29 
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El Esquema I-16 representa la preparación de (aza)benzoisoxazol-3-carboxilatos de metilo que se prepararon de acuerdo con los procedimientos que se han descrito previamente para las Etapas a-d correspondientes del Esquema I-15. Después, pueden usarse los carboxilatos heterocíclicos preparados por la metodología descrita en los Esquemas I-15 y I-16 para preparar compuestos de Fórmula I de acuerdo con los procedimientos que se han descrito en este documento en los Esquemas 1, 1A y 2.
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Esquema I-16 (Referencia)
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El Esquema I-16-2 representa la preparación de un derivado de 3-metil-4-azabenzoisoxazol que puede usarse como material de partida para el Esquema I-16. Las Etapas a, b y c de la ecuación 1 pueden realizarse como se ha descrito previamente para el Esquema I-14-2. El derivado de acetilo puede tratarse después con hidroxilamina para proporcionar la oxima que se representa en la etapa d y después ciclarse como se representa en la etapa e (como se ha descrito para las etapas f y g del Esquema I-14, respectivamente) para proporcionar el 3-metil-4-azabenzoisoxazol mostrado. En la ecuación 2 del Esquema I-16-2, la 3-hidroxi-4-metoxipiridina se acila primero (etapa a) y después se trata con hidroxilamina y se cicla como se ha descrito previamente para proporcionar 3-metil-7-metoxi-4-azabenzoisoxazol.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema I-16-2 (Referencia)
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El Esquema I-17 representa la preparación de 4-metoxibenzofuran-3-carboxilato de metilo que después puede usarse para preparar compuestos de Fórmula I usando los procedimientos descritos para los Esquemas 1, 1A y 2. La 1,3-ciclohexanodiona se trata con hidróxido potásico acuoso, seguido de ácido bromopirúvico en metanol y después con ácido clorhídrico para proporcionar el derivado de ácido furancarboxílico mostrado. Después, el derivado de ácido furancarboxílico se trata con paladio al 10% sobre carbono y 1-dodeceno en decalina a la temperatura de reflujo para proporcionar 3-carboxi-4-hidroxibenzofurano. Después, el 3-carboxi-4-hidroxibenzofurano se convierte en el derivado de metoxi metil éster correspondiente por tratamiento con yoduro de metilo y carbonato potásico en dimetilsulfóxido aproximadamente a 60ºC. Como alternativa, la misma transformación puede realizarse por tratamiento con diazometano en tetrahidrofurano/éter dietílico a temperatura ambiente. Después, puede usarse el derivado de benzofurano para preparar compuestos comparables con los de Fórmula I de acuerdo con los procedimientos que se describen a continuación en este documento para los Esquemas 1, 1A y 2.
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Esquema I-17 (Referencia)
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El Esquema I-18 muestra la preparación de intermedios de ácido glioxílico que pueden servir como intermedios útiles para la preparación de compuestos de Fórmula I. El grupo metilo del heterociclo que contiene metilo de fórmula QCH_{3} puede convertirse en el bromuro con N-bromosuccinimida como se muestra en la etapa b. Las condiciones adecuadas para la bromación incluyen las que se describen en J. Med. Chem. 1997, 40, 2706-2725 y se realizan con calentamiento de una mezcla de QCH_{3} con N-bromosuccinimida y peróxido de benzoílo en tetracloruro de carbono. El desplazamiento del bromuro con cianuro, como se muestra en la etapa c, puede realizarse por calentamiento de una mezcla del bromuro con cianuro de cobre o cianuro potásico en dimetilformamida o etanol acuoso para proporcionar el nitrilo. La hidrólisis del nitrilo seguido de esterificación, como se muestra en la etapa d, proporciona el éster metílico. También puede emplearse hidróilsis ácida o basíca del nitrilo. La esterificación del ácido resultante puede realizarse en condiciones convencionales o usando un reactivo tal como diazometano. La oxidación del éster metílico para dar el oxalato puede realizarse después como se representa en la etapa e. La oxidación puede realizarse en una etapa con dióxido de selenio para proporcionar el oxalato. Como alternativa, el éster metílico puede tratarse con una base fuerte tal como bistrimetilsililamida de litio en tetrahidrofurano a temperatura reducida seguido de canforsulfonil oxaziridina para proporcionar el \alpha-hidroxi éster correspondiente que puede oxidarse con el reactivo de Dess-Martin con el fin de obtener el oxalato. El oxalato puede hidrolizarse después en condiciones convencionales como se representa por la etapa f para proporcionar el derivado de ácido oxálico. Después, el derivado de ácido oxálico puede acoplarse con un derivado de piperazina apropiado para proporcionar un compuesto de Fórmula I. Debe apreciarse que el derivado de acetato de metilo de fórmula QCH_{2}CO_{2}CH_{3} preparado en la etapa d también puede hidrolizarse para proporcionar el derivado de ácido acético de fórmula QCH_{2}CO_{2}H que después también puede acoplarse con un derivado de piperazina apropiado para proporcionar un compuesto de Fórmula I.
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Esquema I-18
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El Esquema I-19 representa la preparación de derivados de ácido isotiazolobenceno o isotiazolopiridina glioxílico que pueden emplearse para preparar compuestos de fórmula I. Pueden prepararse 3-metil isotiazolopiridinas como se representa en la etapa a usando la metodología que se describe en Taurins, A.; Khouw, V. T. Can. J. Chem. 1973, 51(11), 1741-1748. Por ejemplo, se sintetizó isotiazolo[3,4-b]piridina a partir de 2-aminonicotinonitrilo en tres etapas: por la reacción con NH_{3} y H_{2}S para producir 2-aminotionicotinamida; ciclación oxidativa con H_{2}O_{2} para dar 3-amino-isotiazolo[3,4-b]piridina, seguido de diazotización y reducción con ácido hipofosforoso. Se preparó 3-aminoisotiazolo[4,3-b]piridina de una manera similar a partir de 3-aminopicolinonitrilo a través de 3-aminotiopicolinamida. Se sintetizó isotiazolo[5,4-b]piridina a partir de 2-cloronicotinonitrilo en tres etapas: reducción con HCO_{2}H en presencia de Níquel Raney para obtener 2-cloronicotinaldehído; transformación del último en 2-tiocianonicotinaldehído; y ciclación con NH_{3} para obtener isotiazolo[5,4-b]piridina. Se preparó 3-metilizotiazolo[5,4-c]piridina por ciclación de 4-acetil-3-tiocianopiridina con NH_{3}. Como alternativa, las 3-metilisotiazolopiridinas pueden prepararse como se describe en Chimichi, S.; Giomi, D.; Tedeschi, P. Synth. Commun. 1993, 23(1), 73-78 en un procedimiento de una sola etapa por tratamiento de una cianomercaptopiridina con metil litio en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano para proporcionar el derivado de 3-metilisotiazolopiridina. Como se ha descrito previamente para el Esquema I-18, el grupo metilo puede convertirse en el bromuro con N-bromosuccinimida como se muestra en la etapa b. El desplazamiento de bromuro con cianuro, como se muestra en la etapa c, seguido de hidrólisis y esterificación, como se muestra en la etapa d, proporciona el éster metílico. Después, puede realizarse la oxidación del éster metílico para dar el oxalato como se representa en la etapa e. La oxidación puede realizarse en una sola etapa con dióxido de selenio para proporcionar el oxalato. Como alternativa, el éster metílico puede tratarse con una base fuerte tal como bistrimetilsililamida de litio en tetrahidrofurano a temperatura reducida seguido de canforsulfonil oxaziridina para proporcionar el \alpha-hidroxi éster correspondiente que puede oxidarse con el reactivo de Dess-Martin con el fin de obtener el oxalato. Después, el oxalato puede hidrolizarse en condiciones convencionales como se representa por la etapa f para proporcionar el derivado de ácido oxálico. Después, el derivado de ácido oxálico puede acoplarse con un derivado de piperazina apropiado para proporcionar un compuesto de Fórmula I.
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Esquema I-19 (Referencia)
34
El Esquema I-20 proporciona otro ejemplo de la preparación de intermedios de ácido glioxílico adecuados para la preparación de un compuesto comparable con los de Fórmula I. Los procedimientos empleados son los mismos que se han descrito previamente para las etapas correspondientes de los Esquemas I-18 y I-19. R representa un grupo alquilo inferior, preferiblemente metilo o etilo. La hidroxilación del éster, como se muestra en la etapa d, puede realizarse usando bistrimetilsililamida de litio y 10-canforsulfonil oxaziridina o como alternativa por tratamiento con bromo seguido de acetato potásico y 18-corona-6 en acetonitrilo seguido de purificación por cromatografía en columna sobre sílice y finalmente tratamiento con carbonato sódico al 5%, metanol a aproximadamente 65ºC. Después, el \alpha-hidroxi éster puede oxidarse como se representa en la etapa e con el reactivo de Dess-Martin o con dicromato de piridinio o complejo de trióxido de cromio y piridina para proporcionar el glioxilato que después puede hidrolizarse en condiciones convencionales como se muestra en la etapa f para proporcionar el derivado de ácido glioxílico.
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Esquema I-20 (Referencia)
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El Esquema I-21 representa una preparación alternativa de derivados de ácido glioxílico útiles como intermedios para la preparación de compuestos de Fórmula I. La Etapa a del Esquema I-21 (ec. 1) muestra la introducción de la cadena lateral de glioxilato (en la que R es metilo o etilo) en el heterociclo de fórmula Q-H. La Etapa a puede realizarse por tratamiento del heterociclo con cloruro de metil oxalilo o cloruro de cloruro etil oxalilo en un disolvente apropiado tal como diclorometano o éter dietílico en presencia de un catalizador de ácido de Lewis tal como tricloruro de aluminio para proporcionar el glioxilato, QC(O)CO_{2}R. Después, el éster glioxilato puede hidrolizarse como se representa en la etapa b por tratamiento del glioxilato con una base acuosa, tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico, en un disolvente adecuado tal como etanol o metanol, seguido de acidificación para proporcionar el derivado de ácido glioxílico, QC(O)CO_{2}H. Las condiciones habituales emplean hidróxido sódico metanólico o etanólico seguido de acidificación con ácido clorhídrico acuoso de molaridad variable pero se prefiere HCl 1 M. También podría emplearse hidróxido de litio o hidróxido potásico y pueden añadirse cantidades variables de agua a los alcoholes. También podrían usarse propanoles o butanoles como disolventes. Pueden utilizarse temperaturas elevadas hasta los puntos de ebullición de los disolventes si la temperatura ambiente no es suficiente. Como alternativa, la hidrólisis puede realizarse en un disolvente no polar tal como CH_{2}Cl_{2} o THF en presencia de Triton B. Pueden emplearse temperaturas de -70ºC al punto de ebullición del disolvente, pero se prefieren -10ºC. Otras condiciones para la hidrólisis del éster se muestran en: Protective groups in organic synthesis, 3ª ed./Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts. Nueva York: Wiley, 1999 y las dos referencias y muchas de las condiciones para la hidrólisis del éster se conocen bien por los químicos especialistas en la técnica. La ecuación 2 del Esquema I-21 representa la gioxilación en la posición 3 del heterociclo y se realiza de acuerdo con los procedimientos descritos para la ecuación 1. Los derivados de ácido glioxílico pueden acoplarse después con derivados de piperazina apropiadamente sustituidos de fórmula H-TC(O)A para proporcionar compuestos de Fórmula I.
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Esquema I-21
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El Esquema 1-22 muestra la preparación de derivados de cloruro del ácido glioxílico que también son intermedios útiles para la preparación de compuestos de Fórmula I. El derivado de cloruro del ácido glioxílico de fórmula QC(O)C(O)Cl puede prepararse por tratamiento de un heterociclo apropiado de fórmula Q-H con cloruro de oxalilo en un disolvente apropiado tal como éter dietílico en presencia de un catalizador de ácido de Lewis apropiado tal como tricloruro de aluminio. La ecuación 2 representa la introducción de la cadena lateral de cloruro del ácido glioxílico en la posición 3 del heterociclo usando el procedimiento descrito para la ecuación 1. Después, los derivados de cloruro del ácido glioxílico pueden hacerse reaccionar con un derivado de piperazina apropiadamente sustituido de fórmula H-TC(O)A en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo en presencia de una base adecuada tal como diisopropiletilamina o piridina para proporcionar compuestos de fórmula I. Se describe una metodología adicional para unir el resto -C(O)C(O)TC(O)A con un heterociclo apropiado en el documento WO-0076521 publicado por la Oficina Mundial de Patentes el 21/12/00.
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Esquema I-22
37 
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Los siguientes heterociclos, que ejemplifican compuestos que pueden servir como intermedios útiles para la preparación de compuestos dentro del alcance de la Fórmula I o de compuestos de referencia. Estos compuestos pueden convertirse en compuestos dentro del alcance de la Fórmula I o de compuestos de referencia usando los procedimientos descritos en este documento o conocidos en la técnica.
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Los compuestos con funcionalidad oxigenada en la posición 4 y un brazo aldehído en la posición 7 de un benzofurano, tal como el derivado de benzofurano mostrado anteriormente, se han preparado como se muestra por L. Rene y col. en Bull. Chim. Fr. 1975, (11-12 Pt.2), 2763-6. El hidroxi fenólico puede convertirse en un éter metílico con diazometano o yodometano y KOH en DMSO. El aldehído de la posición 7 puede transformarse en otras numerosas funcionalidades. Después, los compuestos pueden convertirse en compuestos comparables con los de Fórmula I por procedimientos descritos en este documento.
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Puede prepararse 7-cloro-6-azaindol como se ha descrito en la Solicitud de Patente Europea EP 737685 publicada en 1996 por Viaud y colaboradores. También se ha descrito una preparación en S. Shiotani y H. Morita J. Heterociclic Chem. 1982, 19, 1207. Puede convertirse en compuestos comparables con los de Fórmula I usando la química del Esquema 4C. El grupo cloro puede sustituirse para instalar grupos alcoxi, heterociclos, ciano, amido o grupos arilo usando la metodología que se describe a continuación.
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El 6-azabenzoisoxazol mostrado anteriormente puede prepararse como se ha descrito en Heterocycles, 1982, 19 (8), 1511-15 por A. Comparini y colaboradores. Puede convertirse en compuestos comparables con los de esta invención usando la química que se describe en los Esquemas 4, 4A y 4B. La preparación del 6-azabenzoisotiazol mostrado anteriormente también se ha descrito en la bibliografía. El 6-azabenzoisoxazol o derivados de 6-azabenzoisotiazol relacionados que contienen un grupo cloro en el anillo de seis miembros puede sustituirse para instalar grupos alcoxi, heterociclos, ciano, amido o grupos arilo usando la metodología que se describe a continuación.
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Los tres derivados de ácido oxálico mostrados anteriormente o sus cloruros de ácido correspondientes se han descrito en la bibliografía y los procedimientos para el acoplamiento con aminas se han descrito por Da Settimo, F. y col. en Eur J. Med. Chem. 1996, 31, 951-956. Se hace referencia a procedimientos para preparar estos compuestos en este artículo y por lo tanto podría aplicarse a más benzotiofenos o benzofuranos sustituidos. Estos derivados de benzofurano o benzotiofeno pueden acoplarse después con un derivado de piperazina sustituido de forma apropiada de acuerdo con las condiciones descritas en este documento en el Esquema 3 para proporcionar compuestos comparables con los de Fórmula I.
Pueden prepararse indazoles a partir de indoles o azaindoles en una sola etapa como se describe en Han-Cheng Zhang, J. Med. Chem. 2001, 44, 1021-1024. El aldehído resultante puede oxidarse con PCC, carbonato de plata, NaClO_{2} tamponado, CrO_{3} en ácido sulfúrico o reactivo de Jones. El ácido puede esterificarse con diazometano o MeOH y HCl para proporcionar un éster. Los ésteres pueden convertirse en los compuestos de esta invención usando la metodología de alfa ciano piperazina descrita en otra parte de la patente. Como alternativa, el ácido puede descarboxilarse y los análogos de indazol pueden convertirse en los derivados de dicarbonilo deseados como se describe en otra parte de esta solicitud de patente para indazoles.
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La síntesis del ácido 1H-indazol-6-carboxílico, éster metílico se ha descrito en la bibliografía en siete referencias diferentes y un ejemplo es Batt y col. J. Med. Chem. (2000), 43(1), 41-58.
La síntesis del ácido 1H-indazol-4-carboxílico, éster metílico se ha descrito en la bibliografía en tres referencias diferentes y un ejemplo es Batt y col. J. Med. Chem. (2000), 43(1), 41-58.
La síntesis del ácido 1H-indazol-5-carboxílico, éster etílico se ha descrito en la bibliografía en cuatro referencias diferentes y un ejemplo es Batt y col. J. Med. Chem. (2000), 43(1), 41-58.
El ácido 1H-indazol-3-carboxílico, éster etílico está disponible en el mercado. Se describen ésteres similares con sustitución adicional en la bibliografía.
El Esquema 1 representa un procedimiento general adecuado para la síntesis de muchos de los compuestos de fórmula I. Como se muestra en el Esquema 1, un derivado de piperazina protegido adecuado, PG-TH, de Fórmula VI, (en la que PG es un grupo protector de amina apropiado) se acila con un agente de acilación apropiado, AC(O)L, (donde L es un grupo saliente adecuado) para proporcionar el derivado de piperazina acilado protegido de Fórmula V. Después, el Compuesto V se desprotege usando procedimientos convencionales para proporcionar el derivado de piperazina acilado de Fórmula IV. Por ejemplo, cuando PG representa terciario-butoxicarbonilo, el compuesto de Fórmula V puede desprotegerse para proporcionar un compuesto de Fórmula IV por tratamiento con un ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, en un disolvente apropiado tal como diclorometano. Como alternativa, cuando PG representa bencilo, la desprotección puede realizarse por hidrogenación. Después, el derivado de acilpiperazina de Fórmula IV se alquila con 2-cloroacetonitrilo en presencia de una base apropiada, tal como trietilamina, 4-metilmorfolina o diisopropiletil amina en un disolvente apropiado, tal como THF, para proporcionar el derivado de acilpiperazina de cianometilo de Fórmula III. La reacción de un derivado heterocíclico de fórmula II (en la que L^{1} es un grupo saliente apropiado, tal como OCH_{3}) con un anión de cianometil acilpiperizina de Fórmula III, proporciona un derivado de cianometil amida de Fórmula Ia. La oxidación del derivado de cianometil amida de Fórmula Ia para dar un derivado de cetoamida de Fórmula Ib se realiza preferentemente usando un perácido tal como ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA). También es útil la solución oxidante de hipoclorito sódico económica y simple (lejía común).
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También podrían utilizarse otros perácidos para la oxidación de un compuesto de Fórmula Ia para dar un compuesto de Fórmula Ib, incluyendo ácido peroxi acético generado in situ. Otros procedimientos para la oxidación se muestran en la Tabla A que describe un proceso de condensación/oxidación en una sola etapa que se prefiere normalmente:
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TABLA A Condiciones de Oxidación
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Condiciones de Oxidación
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45 
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Los compuestos de Fórmula II pueden ser ésteres, preferiblemente ésteres metílicos, sin embargo, también podrían encontrar utilidad otros ésteres de alquilo simples o derivados de ácido activados tales como cloruros de ácido, anhídridos de ácido o amidas Weinreb en la preparación de compuestos como los mostrados.
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Esquema 1
Procedimiento General para la Síntesis de Compuestos de Fórmula I
46
Una referencia bibliográfica general para algunas de las químicas representadas en el Esquema 1 es Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; Iida, H.; Chem Lett. 1983, 859.
Los Esquemas 1 a 9 describen esquemas de reacción generales para preparar diversos compuestos de Fórmula I. Aunque estos esquemas son muy generales, otras permutaciones tales como llevar un precursor o precursores a los sustituyentes R^{1} a R^{7} a través del esquema de reacción y después convertirlos en un compuesto de Fórmula I en la última etapa también son procedimientos contemplados en esta invención. En los siguientes ejemplos se muestran ejemplos no limitantes de tales estrategias. El Esquema IA representa un procedimiento general adecuado para la síntesis de muchos de los compuestos de Fórmula I usando la metodología descrita para el Esquema 1. Como se muestra en el Esquema 1, un derivado de piperazina de fórmula IV puede alquilarse con cloroacetonitrilo en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, en un disolvente aprótico apropiado, tal como tetrahidrofurano, para proporcionar un derivado de cianometilpiperazina de fórmula III. Pueden usarse en esta etapa otras bases de amina terciaria tales como 4-metilmorfolina. La reacción de un éster carboxilato heterocíclico adecuado de fórmula II con un anión de un derivado de cianometilpiperazina proporciona cianometil ésteres de fórmula Ia. El anión del derivado de cianometilpiperazina puede generarse por tratamiento con una solución del derivado de cianometilpiperazina con una base apropiada, tal como hexametildisilazida sódica (NaHMDS). Los ésteres de fórmula II son preferiblemente ésteres metílicos pero podrían encontrar utilidad otros alquil ésteres simples o derivados de ácido activados tales como cloruros de ácido, anhídridos de ácido o amidas de Weinreb. La oxidación de la alfa ciano cetona de Fórmula Ia para dar una cetoamida de Fórmula Ib se realiza preferentemente usando un oxidante de perácido tal como ácido meta-cloroperoxibenzoico. Pueden ser útiles otros perácidos para la oxidación de Ia a Ib, incluyendo ácido peroxi acético generado in situ. Una referencia bibliográfica general para algunas de las químicas representadas en el Esquema 1 es Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; Iida, H.; Chem Lett. 1983, 859.
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Esquema 1A
Un procedimiento general para la Síntesis de Compuestos de Fórmula I
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Esquema 2
Una síntesis más específica de compuestos de Fórmula I
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El Esquema 2 proporciona un ejemplo más de la síntesis de compuestos de Fórmula I de acuerdo con la ruta que se ha descrito previamente en los Esquemas 1 y 1A. El derivado de benzoilpiperazina de Fórmula IVa se alquila primero con 2-cloroacetonitrilo en tetrahidrofurano en presencia de trietilamina para proporcionar el derivado de cianometilo de Fórmula IIIa. Después, el anión del derivado de cianometilo se genera tratando el intermedio de Fórmula IIIa con hexametildisilazida sódica (NaHMDS) en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano. Después, el anión generado de esta manera se hace reaccionar con el intermedio de carboxilato heterocíclico de Fórmula IIa para proporcionar el derivado de (2-oxo-1-cianoetil)benzoilpiperazina de Fórmula Ic. Después, el compuesto de Fórmula Ic puede oxidarse usando un oxidante apropiado, tal como ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA) para proporcionar compuestos de Fórmula Id.
Como alternativa, como se muestra en el Esquema 3 a continuación, los compuestos de fórmula Ib pueden prepararse por reacción de un derivado de ácido glioxílico heterocíclico de Fórmula VII (QC(O)CO_{2}H), con un derivado de piperazina de Fórmula IV (HTC(O)A), en condiciones de acoplamiento de péptidos convencionales para proporcionar compuestos de Fórmula Ib. El acoplamiento de péptidos convencional se refiere al acoplamiento de una amina con un ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento de aminoácidos tal como DCC, PyBop, EDC o DEPBT. La preparación de DEPBT se describe por Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; y Goodman, M. en Organic Lett., 1999, 1, 91-93.
El grupo T referido en este documento es
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Un procedimiento preferido para realizar esta reacción es usar el reactivo 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT) y una amina HTC(O)A en DMF como disolvente que contiene una amina terciaria tal como diisopropiletilamina. Otro procedimiento preferido es usar el reactivo clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en un disolvente apropiado y en presencia de diisopropiletilamina. Se dan estequiometrías típicas en los ejemplos específicos pero estas proporciones pueden modificarse. Las reacciones de construcción de enlaces amida representadas en el Esquema 3 podrían realizarse usando las condiciones especializadas que se describen en este documento o como alternativa por aplicación de las condiciones o reactivos de acoplamiento para la construcción de enlaces amida descritos en la bibliografía. Se dan ejemplos no limitantes específicos en esta solicitud.
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Esquema 3
Procedimiento de ácido glioxílico para la preparación de compuestos de Fórmula Ib
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Otro procedimiento para la síntesis de compuestos de Fórmula Ib se muestra en el Esquema 4, a continuación. La hidrólisis del intermedio de éster del ácido oxoacético heterocíclico de Fórmula VIII, para formar el ácido oxoacético heterocíclico de Fórmula VII, se muestra en la Etapa 1 del Esquema 4. Las condiciones habituales emplean hidróxido sódico metabólico o etanólico seguido de acidificación con ácido clorhídrico acuoso de molaridad variable pero se prefiere HCl 1 M. También podría emplearse hidróxido de litio o hidróxido de potasio y podrían añadirse cantidades variables de agua a los alcoholes. También podrían usarse propanoles o butanoles como disolventes. Pueden utilizarse temperaturas elevadas hasta los puntos de ebullición de los disolventes si la temperatura ambiente no es suficiente. Como alternativa, la hidrólisis puede realizarse en un disolvente no polar tal como CH_{2}Cl_{2} o THF en presencia de Triton B. Pueden emplearse temperaturas de -70ºC hasta el punto de ebullición del disolvente pero se prefiere -10ºC. Otras condiciones para la hidrólisis del éster son bien conocidas por los químicos especialistas en la técnica. Debe entenderse que estas condiciones de hidrólisis son aplicables a otros ésteres del ácido oxoacético heterocíclicos regioisoméricos. El derivado del ácido glioxílico de Fórmula VII puede convertirse después en un compuesto de Fórmula Ib directamente como se ha descrito en el Esquema 3, anteriormente. Como alternativa, como representa la Etapa 2 del Esquema 4, el derivado del ácido glioxílico de Fórmula VII puede convertirse en el cloruro del ácido glioxílico correspondiente de Fórmula IX. Esta transformación puede realizarse usando cloruro de tionilo, reacción con cloruro de oxalilo u otros procedimientos bien conocidos en la técnica. Como alternativa, los intermedios de Fórmula IX también pueden obtenerse como se ha descrito previamente para el Esquema I-22. El acoplamiento del derivado de piperazina, H-T-C(O)A con el cloruro del ácido glioxílico intermedio de Fórmula IX, puede realizarse en un disolvente básico tal como piridina o trietilamina, o en un disolvente inerte en presencia de piridina como base u otras bases de amina terciaria para proporcionar compuestos de Fórmula Ib. También podrían emplearse las condiciones Schotten-Baumann para este acoplamiento (base acuosa).
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Esquema 4
Procedimiento de cloruro del ácido glioxílico
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El Esquema 4A proporciona una representación más de rutas usadas preparar compuestos de la invención. En la ecuación 1, un heterociclo apropiado se trata con cloruro de oxalilo en presencia de un catalizador de ácido de Lewis, tal como tricloruro de aluminio, en un disolvente aprótico tal como éter dietílico. El derivado de cloruro de oxalilo heterocíclico intermedio puede acoplarse después con el derivado de piperazina de Fórmula HTC(O)A en presencia de una base adecuada tal como diisopropiletilamina (base de Hunig) para proporcionar compuestos con la Fórmula I. Como alternativa, el heterociclo puede tratarse con cloruro de etiloxalilo o cloruro de metiloxalilo en presencia de un catalizador de ácido de Lewis, tal como tricloruro de aluminio, en un disolvente aprótico apropiado tal como diclorometano, para proporcionar el oxalato heterocíclico correspondiente (etapa a del equiv. 2). Después, el oxalato puede hidrolizarse (etapa b del equiv. 2) para proporcionar el derivado del ácido oxálico correspondiente que puede acoplarse después con el derivado de piperazina de fórmula HTC(O)A usando las condiciones mostradas (etapa c de equiv. 2) u otros procedimientos de acoplamiento de péptidos convencionales como se ha descrito previamente.
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Esquema 4A
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El Esquema 4B, a continuación, representa la preparación de derivados de benzofurano dentro del alcance de la Fórmula I, usando los procedimientos descritos anteriormente para los Esquemas 4 y 4A. Los derivados de benzofurano de partida pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos por Hertel, L. y col. en Sol. PCT WO 0000198 (por ejemplo, donde R^{3} es F y R^{6} es CH_{3}).
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Esquema 4B (Referencia)
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El Esquema 4C, ecuación 1, a continuación, representa la preparación de un derivado de azabenzofurano de acuerdo con los procedimientos descritos previamente para los Esquemas 4, 4A y 4B. El 7-cloro-4-azabenzofurano de partida se preparó como se describe por Shiotani, S. y col. en J. Heterociclic Chem. 1996, 33, 1051. Después, el grupo cloro puede convertirse en un sustituyente arilo o heteroarilo usando procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento Suzuki o el acoplamiento Stille como se ilustra en la ecuación 2. Las condiciones típicas que pueden usarse para los acoplamientos de tipo Suzuki o Stille se describen posteriormente para las ecuaciones 4-6 del Esquema 6.
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Esquema 4C (Referencia)
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En el Esquema 5, a continuación, se muestra un procedimiento alternativo (procedimiento en tres etapas) para preparar compuestos de Fórmula I. La reacción de un derivado de ácido acético heterocíclico conocido o sintetizado de Fórmula X con un derivado de piperazina de Fórmula IV, en condiciones de acoplamiento de péptidos convencionales producirá las amidas deseadas de Fórmula Ie. Las condiciones de acoplamiento de péptidos preferidas incluyen el uso de EDC en presencia de diisopropiletilamina. El tratamiento del derivado de amida, Ie, con una base fuerte, tal como diisopropilamida de litio (LDA), seguido de inactivación con reactivo de (+,-)-Davis producirá los derivados de \alpha-hidroxiamida de fórmula If. Finalmente, la oxidación de la \alpha-hidroxiamida de Fórmula If, con un oxidante, tal como reactivo de Dess-Martin, proporcionará las \alpha-cetoamidas deseadas de fórmula Ib.
Una ruta alternativa que puede usarse para obtener las \alpha-cetoamidas de Fórmula Ib implica la oxidación directa del derivado de acetamida de Fórmula Ie. Un procedimiento preferido es tratar el derivado de acetamida de Fórmula Ie con un oxidante, tal como dióxido de selenio (SeO_{2}) en un disolvente polar tal como dioxano para proporcionar las \alpha-cetoamidas deseadas de fórmula Ib.
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Esquema 5
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Se apreciará por un especialista en la técnica que ciertos grupos funcionales presentes en el resto heterocíclico representado por la variable Q de un compuesto de Fórmula I o su precursor pueden convertirse en otros grupos por transformaciones conocidas en la técnica. Los esquemas 6-9 proporcionan ejemplos no limitantes de transformaciones útiles para proporcionar diversos compuestos de Fórmula I. En los Esquemas 6-9, se muestran diversas transformaciones de grupos funcionales para la posición R^{6} del resto heterocíclico representado por Q en la fórmula general (estando el punto de unión en una de las posiciones R^{1}-R^{5}). Debe apreciarse que las mismas conversiones de grupo funcional pueden aplicarse a cualquiera de las posiciones R^{1}-R^{6} del resto heterocíclico (distinto de la posición R^{1}-R^{6} que es el punto de unión). Las transformaciones representadas en los Esquemas 6-9 pueden aplicarse a ambos intermedios que pueden convertirse después en compuestos de Fórmula I y en compuestos de Fórmula I.
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Esquema 6
Conversión de haluros:
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El Esquema 6 anterior representa la conversión de un bromuro en diversos otros grupos funcionales. En la ecuación 1, el tratamiento del bromuro con una base fuerte, tal como n-butil litio, en un disolvente aprótico, tal como THF, seguido de tratamiento con dimetilformamida da como resultado el aldehído mostrado.
La Ecuación 2 del Esquema 6 representa la conversión del bromuro en el derivado de ciano. Esta transformación puede conseguirse por tratamiento del bromuro con un reactivo tal como cianuro sódico, cianuro de cobre o cianuro de cinc en un disolvente tal como dimetilformamida.
Las Ecuaciones 3 y 4 del Esquema 6 muestran un derivado de bromo adecuado que puede someterse a acoplamientos mediados por metal con diversos estananos o derivados de ácido borónico. Las condiciones para el acoplamiento de tipo Stille, mostrado en la ecuación 3, se conocen bien en la técnica e implican el tratamiento del bromuro (o yoduro o triflato) con un arilo, heteroaril o vinil estanano en presencia de un catalizador de paladio apropiado en un disolvente apropiado. Los catalizadores de paladio usados incluyen, pero sin limitación, tetraquistrifenilfosfina paladio y acetato de paladio (II). Los disolventes apropiados incluyen, pero sin limitación, disolventes polares tales como dioxano y 1-metil-2-pirrolidinona. Pueden encontrarse numerosos ejemplos de condiciones para realizar la reacción de Stille en referencias tales como Farina, V.; Roth G.P.; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53; Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W.J.; Org. React. (N.Y.) 1997, 50, 1-652; y Stille, J.K.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524.
La Ecuación 4 del Esquema 6 representa el acoplamiento de tipo Suzuki del bromuro con un derivado de ácido borónico apropiado. Los derivados de ácido borónico incluyen derivados de ácido aril y heteroaril borónico. Esta transformación puede realizarse en presencia de un catalizador de paladio apropiado, tal como tetraquistrifenilfosfina paladio y una base, tal como carbonato potásico, en un disolvente o mezcla de disolventes tales como dimetilformamida y agua. Las condiciones de reacción típicas para realizar la reacción de tipo Suzuki pueden encontrarse en Miyaura, N.; Suzuki, A.; Chem. Rev. 1995, 95, 2457.
Están disponibles procedimientos alternativos para un especialista en la técnica para realizar transformaciones análogas a las mostradas en las Ecuaciones 3 y 4 del Esquema 6. Por ejemplo, los azabenzoxazoles sustituidos u otros grupos heterocíclicos de fórmula general Q que contienen un cloruro, bromuro, yoduro, triflato o fosfonato se someten a reacciones de acoplamiento con un boronato (reacciones de tipo Suzuki) o un estanano para proporcionar los heterociclos sustituidos correspondientes. Se preparan triflatos y boronatos por procedimientos bibliográficos convencionales a partir del heterociclo que tiene hidroxi correspondiente. Los heterociclos sustituidos pueden someterse a acoplamiento mediado por metal para proporcionar compuestos de Fórmula I en la que R^{6} es arilo, heteroarilo o heteroalicíclico por ejemplo. Los intermedios de bromoheterociclo (o triflatos o yoduros heterocíclicos) pueden someterse a acoplamiento de tipo Stille con heteroarilestananos como se muestra en la ecuación 3. Las condiciones para esta reacción son bien conocidas en la técnica y lo siguiente son tres referencias ejemplares a) Farina, V.; Roth, G.P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53; b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W.J. The Stille reaction; Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1-652; y c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524. También hay otras referencias para condiciones de acoplamiento generales en la referencia de Richard C. Larock Comprehensive Organic Transformations 2ª Ed. 1999, John Wiley and Sons, Nueva York. Todas estas referencias proporcionan numerosas condiciones a disposición de los especialistas en la técnica para realizar transformaciones tales como las descritas en la ecuación 3 y 4 del Esquema 6. Puede apreciarse bien que un estanano heterocíclico también podría acoplarse con un haluro o triflato heterocíclico o de arilo para construir compuestos de Fórmula I. También podría emplearse el acoplamiento de Suzuki (Norio Miyaura y Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457) entre un intermedio de bromo heterociclo y un boronato adecuado.
También son posibles acoplamientos de Suzuki entre intermedios de cloroheterociclo, como se representa en la ecuación 5 del Esquema 6. Si las condiciones convencionales fracasan, pueden emplearse nuevos catalizadores y condiciones especializados. Algunas referencias (y las referencias de este documento) que describen catalizadores que son útiles para el acoplamiento con cloruros de arilo y heteroarilo son: Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028; Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439-442; Wallow, T. I.; Novak, B. M. J. Org. Chem. 1994, 59(17), 5034-7; Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J, Sol. Int. PCT WO 0002887 2000; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415; Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550-9561; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416; Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992,12, 1315-1319; y Bracher, F.; Hilde-brand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839.
Como alternativa, el boronato o estanano puede formarse en el resto heterocíclico por procedimientos conocidos en la técnica y el acoplamiento realizarse de manera inversa con halógenos o triflatos basados en arilo o heteroarilo.
Se conocen procedimientos para la adición directa de reactivos organometálicos de arilo o heteroarilo a heterociclos que contienen alfa cloro nitrógeno o a heterociclos que contienen N-óxidos de nitrógeno, y pueden aplicarse a los compuestos descritos en este documento. Algunos ejemplos son Shiotani y col. J. Heterociclic Chem. 1997, 34(3), 901-907; Fourmigue y col. J. Org. Chem. 1991, 56(16), 4858-4864.
El Esquema 7, a continuación, representa diversas transformaciones de un grupo de ácido carboxílico en la posición R^{6}. En la ecuación 1, el grupo de ácido carboxílico se convierte en una amida usando técnicas de acoplamiento de péptidos convencionales. El acoplamiento de péptidos convencional se refiere al acoplamiento de una amina con un ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento de aminoácidos tal como DCC, PyBop, EDC o DEPBT.
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Esquema 7
Conversión de ácidos carboxílicos:
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La Ecuación 2 del Esquema 7 muestra la conversión del grupo de ácido carboxílico en un grupo acilsulfonamida por tratamiento del ácido carboxílico con una sulfonamida primaria, tal como metilsulfonamida o fenilsulfonamida en presencia de un agente de acoplamiento de péptidos, tal como EDC, y una base, tal como DMAP, en un disolvente aprótico apropiado, tal como diclorometano.
El grupo de ácido carboxílico también puede convertirse en el cloruro de ácido correspondiente por tratamiento con cloruro de tionilo (puro o en un disolvente inerte) o cloruro de oxalilo en un disolvente inerte tal como benceno, tolueno, THF o diclorometano como se muestra en la ecuación 3 del Esquema 7. Después, el cloruro de ácido puede hacerse reaccionar adicionalmente, por ejemplo, con un exceso de amoniaco, amina primaria o amina secundaria en un disolvente inerte tal como benceno, tolueno, THF o diclorometano para proporcionar las amidas correspondientes. El cloruro de ácido también puede hacerse reaccionar con una cantidad estequiométrica de amina en presencia de una base, tal como trietilamina, 4-metilmorfolina, 2,6-lutidina o piridina. Como alternativa, el cloruro de ácido puede hacerse reaccionar con una amina en condiciones básicas (normalmente hidróxido sódico o hidróxido potásico) en mezclas de disolventes que contienen agua y posiblemente un codisolvente miscible tal como dioxano o
THF.
El grupo de ácido carboxílico también puede esterificarse, como se muestra en la ecuación 4 del Esquema 7, usando condiciones convencionales bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, el ácido puede convertirse en el éster metílico por tratamiento con diazometano o trimetilsilildiazometano en metanol/benceno. También pueden usarse otras condiciones de esterificación convencionales, tales como las descritas por Richard C. Larock en Comprehensive Organic Transformations 2ª Ed. 1999, John Wiley and Sons, Nueva York o Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis 3ª Ed. 1999, Wiley, Nueva York.
La Ecuación 5 del Esquema 7 muestra el uso del ácido como un precursor versátil de la formación de diversos heterociclos. El ácido podría convertirse en bromuro de hidrazonilo y después un pirazol por procedimientos descritos por Shawali en J. Heterociclic Chem. 1976, 13, 989. Un procedimiento para la síntesis general de heterociclos sería convertir el ácido en una alfa bromo cetona por conversión en el cloruro de ácido usando procedimientos convencionales, reacción con diazometano y finalmente reacción con HBr. La alfa bromo cetona podría usarse para preparar muchos compuestos diferentes de Fórmula I que pueden convertirse en muchos heterociclos u otros compuestos de de Fórmula I. Las alfa amino cetonas pueden prepararse por desplazamiento del bromuro con aminas. Como alternativa, la alfa bromo cetona podría usarse para preparar heterociclos no disponibles directamente a partir del aldehído o el ácido. Por ejemplo, usando las condiciones descritas por Hulton y col. en Synth. Comm. 1979, 9, 789 para hacer reaccionar la alfa bromo cetona se proporcionarían proporcionaría oxazoles. La reacción de la alfa bromocetona con urea por los procedimientos descritos por Pattanayak, B.K. y col. en Indian J. Chem. 1978, 16, 1030 proporcionaría 2-amino oxazoles. La alfa bromocetona también podría usarse para generar furanos usando beta cetoésteres como se describe en Chemische Berichte 1902, 35, 1545 y Chemische Bericte 1911, 44, 493; pirroles (a partir de beta dicarbonilos como en Indian J. Chem. 1973, 11, 1260; tiazoles por procedimientos de Hantsch como se describe por Roomi y col en Can. J. Chem. 1970, 48, 1689; orisoxazoles e imidazoles como se describe por Sorrel, T. N. en J. Org. Chem. 1994, 59, 1589. El acoplamiento del cloruro de ácido mencionado anteriormente con N-metil-O-metil hidroxil amina proporcionaría una "Amida de Weinreb" que podría usarse para la reacción con alquil litios o reactivos de Grignard para generar cetonas. La reacción del anión de Weinreb con un dianión de una hidroxil amina generaría isoxazoles como en Nitz, T. J. y col. J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832. La reacción con un litio acetenilénico u otro carbanión generaría alquinil indolo cetonas. La reacción de este intermedio de alquinilo con diazometano u otros compuestos de diazo daría pirazoles como en Bowden, K. y col. J. Chem. Soc. 1946, 953. La reacción con azida o hidroxil amina daría heterociclos después de la eliminación del agua. Los óxidos de nitrilo reaccionarían con la alquinil cetona para dar isoxazoles como se describe en Chimichi, S. Synth. Comm. 1992, 22, 2909. La reacción del ácido inicial para proporcionar un cloruro de ácido usando, por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo o trifenilo fosfina fosfina/tetracloruro de carbono proporciona un intermedio útil como se ha indicado anteriormente. La reacción del cloruro de ácido con un isocianuro sustituido con alfa éster y una base daría oxazoles 2-sustituidos como se describe por Scholkopf y col. en Angew. Int. Ed. Engl. 1971, 10(5), 333. Éstos podrían convertirse en aminas, alcoholes o haluros usando reducciones convencionales o transposiciones de tipo Hoffman/Curtius.
La Ecuación 1 del Esquema 8 representa la oxidación de un aldehído heterocíclico para dar el ácido carboxílico correspondiente. Son adecuados numerosos procedimientos para la conversión de un aldehído en un ácido y muchos de éstos son bien conocidos en la técnica y se describen en libros de texto de química orgánica convencionales tales como Richard C. Larock en Comprehensive Organic Transformations 2ª Ed. 1999, John Wiley and Sons, Nueva York. Un procedimiento preferido es el uso de nitrato de plata u óxido de plata en metanol acuoso o anhidro a una temperatura de aproximadamente 25ºC o tan alta como la temperatura de reflujo durante 1 a 48 horas. Como alternativa, el aldehído podría oxidarse para dar el ácido usando otros oxidantes convencionales tales como KMnO_{4} o CrO_{3}/H_{2}SO_{4}.
La ecuación 2 del Esquema 8 representa la reacción del aldehído con hidroxilamina (R = H) o un derivado de hidroxilamina (R = alquilo o alquilo sustituido) en un disolvente adecuado, tal como etanol para proporcionar las oximas mostradas.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 8
Conversión de aldehídos:
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La Ecuación 3 del Esquema 8 muestra la conversión del grupo aldehído en un oxazol usando TOSMIC en presencia de carbonato potásico en metanol. El aldehído también podría hacerse reaccionar con un reactivo metálico (RM) o reactivo de Grignard (RMgX, X = haluro) para generar alcoholes secundarios que podrían oxidarse después para dar las cetonas correspondientes como se muestra en la ecuación 4 del Esquema 8. Los reactivos de Grignard adecuados incluirían reactivos en los que R es alquilo, arilo o heteroarilo. La oxidación de los alcoholes secundarios para dar las cetonas correspondientes, como se muestra en la segunda etapa en la ecuación 4, puede realizarse usando oxidantes tales como TPAP, MnO_{2} o PCC.
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Esquema 9
Conversión de nitrilos:
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La Ecuación 1 del Esquema 9 representa la hidrólisis de un grupo nitrilo para dar el ácido carboxílico correspondiente. Las condiciones adecuadas para realizar esta hidrólisis emplean calentamiento a reflujo del nitrilo con hidróxido potásico en una mezcla de agua y etanol durante 1 a 100 horas para proporcionar el ácido.
La Ecuación 2 del Esquema 9 representa la conversión del nitrilo en un tetrazol por reacción del nitrilo con cloruro de amonio y azida sódica en DMF. Después, el tetrazol puede alquilarse por tratamiento con un electrófilo, tal como un haluro de alquilo en presencia de carbonato potásico o como alternativa por tratamiento con un reactivo tal como trimetilsilildiazometano en metanol/benceno.
En el Esquema 9, la ecuación 3 muestra la preparación de un oxadiazol a partir del nitrilo mediante la adición de hidroxilamina seguido de cierre del anillo después del tratamiento con fosgeno. Después, el oxadiazol puede metilarse usando trimetilsilildiazometano (TMSCHN_{2}) en una mezcla de metanol y benceno.
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Esquema 10 (Referencia)
60 
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El Esquema 10 describe un procedimiento por el que pueden prepararse compuestos en los que m es 0, n es 1, p es 1 y R^{8} = R^{8'} = hidrógeno. La reacción del compuesto de ceto amida con una hidrazida adecuada tal como p-toluenosulfonil hidrazida en ácido acético glacial proporciona la hidrazida amida deseada. Con frecuencia, en algunas ocasiones se necesita calentamiento a 90ºC para realizar la reacción. Después, la hidrazida amida se reduce con borohidruro sódico en un disolvente tal como THF para proporcionar la metileno amida deseada. Esta reacción también puede necesitar calentamiento a reflujo para obtener mejores resultados. Los procedimientos en la secuencia del ejemplo 10 para la reducción del carbonilo en el metileno mediante el intermedio de p-toluensulfonhidrazona se adaptan de: Guan, X.; Borchardt, R. T. Tetrahedron Lett., 1994, 35, 19, 3013-3016.
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Esquema 11 (Referencia)
61 
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El Esquema 11 describe un procedimiento por el que pueden prepararse compuestos en los que m es 0, n es 1, p es 1 y donde cada uno de R^{8} o R^{8'} es hidroxi y los otros son hidrógeno. Reducción del compuesto de ceto amida con borohidruro sódico (pueden necesitarse de 1 a 10 equivalentes para un mejor rendimiento de la reacción). Un ejemplo del procedimiento descrito en el Ejemplo 11 anterior puede encontrarse en Dillard, R. D.; Bach, N. J.; Draheim, S. E.; Berry, D. R.; Carlson, D. G.; Chirgadze, N. Y.; Clawson, D. K.; Hartley, L. W.; Johnson, L. M.; Jones, N. D.; McKinney, E. R.; Mihelich,.E. D.; Olkowski, J. L.; Schevitz, R. W.; Smith, A. C.; Snyder, D. W.; Sommers, C. D.; Wery, J.-P. J. Med. Chem., 1996, 39, 5119-5136 (ejemplo 21a de la referencia).
Los siguientes ejemplos representan síntesis típicas de los compuestos de Fórmula I como se ha descrito anteriormente de forma general. Estos ejemplos son sólo ilustrativos y no pretenden limitar la invención de ningún modo. Los reactivos y los materiales de partida están disponibles fácilmente para un especialista en la técnica.
Procedimientos Típicos y Caracterización del Ejemplo Seleccionado
A menos que se indique otra cosa, los disolventes y reactivos se usaron directamente tal como se obtuvieron de fuentes comerciales y las reacciones se realizan en una atmósfera de nitrógeno. La cromatografía ultrarrápida se realiza sobre Gel de Sílice 60 (tamaño de partículas 0,040-0,063; suministro de EM Science). Los espectros de ^{1}H RMN se registraron en un Bruker DRX-500f a 500 MHz (o Bruker DPX-300B o Varian Gemini 300 a 300 MHz como se ha indicado). Los desplazamientos químicos se indican en ppm en la escala \delta con respecto a \deltaTEM = 0. Las siguientes referencias internas se usaron para los protones residuales en los siguientes disolventes: CDCl_{3} (\delta_{H} 7,26), CD_{3}OD (\delta_{H} 3,30) y DMSO-d6 (\delta_{H} 2,50). Se emplearon acrónimos convencionales para describir los patrones múltiples: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), m (multiplete), a (ancho), ap. (aparente). La constante de acoplamiento (J) está en Hertzios. Todos los datos de cromatografía líquida (CL) se registraron en un cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS usando un detector de UV-Vis SPD-10AV con datos de Espectrometría de Masas (EM) determinados usando un Micromass Platform para CL en modo de electronebulización.
Procedimiento de CL/EM (es decir, identificación de compuesto)
62
Los compuestos purificados por HPLC preparativa se diluyeron en metanol (1,2 ml) y se purificaron usando los siguientes procedimientos en un sistema de HPLC preparativa automatizada Shimadzu LC-10A.
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Procedimiento de HPLC Preparativa (es decir, purificación de compuesto)
Procedimiento de purificación: Gradiente inicial (B al 40%, A al 60%) que varía hasta un gradiente final (B al 100%, A al 0%) durante 20 minutos, mantenido durante 3 minutos (B al 100%, A al 0%).
Disolvente A:
MeOH al 10%/H_{2}O al 90%/Ácido Trifluoroacético al 0,1%
Disolvente B:
H_{2}O al 10%/MeOH al 90%/Ácido Trifluoroacético al 0,1%
Columna:
Columna YMC C18 S5 de 20 x 100 mm
Detector de Longitud de Onda:
220 nm
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Preparación de Intermedios Preparación 1
63
A una solución de 1-piperazinacarboxilato de terc-butilo (15,0 g. 80,5 mmol) y ácido benzoico (8,94 g, 73,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) se le añadieron DMAP (9,84 g, 80,5 mmol) y EDC (15,39 g, 80,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 17 h y después se lavó con exceso de ácido clorhídrico (5 x 250 ml, ac. 1 N) y agua (350 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar la Preparación I en forma de un sólido de color blanquecino (21 g, al 99%). ^{1}H RMN: (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,46 (m, 5H), 3,80-3,30 (m a, 8H), 1,47 (s, 9H); CL/EM: (ES+) m/z (M+H)^{+} = 291, (2M+H)^{+} = 581, T_{r} de HPLC = 1,430.
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Preparación 2
64
En la Preparación 1 se cargó una solución de HCl en dioxano (80 ml, 4 M) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir la sal clorhidrato de la Preparación 2 en forma de un sólido de color blanco (conversión del 100%). ^{1}H RMN: (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,5 (m, 5H), 4,0-3,7 (a, 4H), 3,7-3,6 (m a, 4H); CL/EM: (ES+) m/z (M+H)^{+} = 191, (2M+H)^{+} = 381, T_{r} de HPLC = 0,210.
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Preparación 3
65
Se preparó de la misma manera que las Preparaciones 1 y 2 partiendo de 1-(2-(R)-metilpiperazina)carboxilato de terc-butilo (15,0 g. 80,5 mmol) y ácido benzoico (8,94 g, 73,2 mmol). ^{1}H RMN: (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,47 (m, 5H), 4,50 (d ap, J = 10,6, 1H), 3,59 (s a, 1H), 3,14-2,57 (m a, 5H), 1,15-0,97 (m a, 3H); CL/EM: (ES+) m/z (M+H)^{+} = 205, (2M+H)^{+} = 409, T_{r} de HPLC = 0,310.
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Preparaciones 4-5
Las Preparaciones 4 y 5 se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento general y como se describe adicionalmente a continuación.
Procedimientos Generales
66
Procedimiento típico para preparar derivados de 1-carbonil-4-cianometilpiperazina: Se añadió un exceso de cloroacetonitrilo (7 ml) a una solución de derivado de piperazina de fórmula HTC(O)A (10,5 mmol) en THF (100 ml) y Et_{3}N (10 ml). La reacción se agitó durante 10 horas y después se interrumpió con NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el filtrado se concentró para dar un residuo, que se usó en las reacciones adicionales sin purificación.
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Preparación 4
67
Se añadió un exceso de cloroacetonitrilo (7 ml) a una solución de 1-benzoilpiperazina (2 g, 10,5 mmol) en THF (100 ml) y Et_{3}N (10 ml). La reacción se agitó durante 10 h antes de interrumpirse con NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un residuo, Preparación 4, que se usó en las reacciones adicionales sin purificación.
Caracterización de Compuestos que se prepararon por el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente
68
Preparación 5
69
Se añadió un exceso de cloroacetonitrilo (7 ml) a una solución de 1-benzoil-3-(R)-piperazina (2 g, 10,5 mmol) en THF (100 ml) y Et_{3}N (10 ml). La reacción se agitó durante 10 h antes de interrumpirse con NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un residuo, Preparación 5, que se usó en las reacciones adicionales sin purificación.
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Preparación 6
(Referencia)
70
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron 3-carboxi-4-hidroxibenzofurano, preparado de acuerdo con el procedimiento de Kneen, G.; Maddocks, P.J., Syn. Comm. 1986, 1635, (250 mg, 1,40 mmol), K_{2}CO_{3} (500 mg, 3,62 mmol), acetona (10 ml) y yodometano (6 ml) y se calentaron a 60ºC durante 3 días. La reacción se enfrió, se concentró, se formó una suspensión con Et_{2}O y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (SiO_{2}, 9:1 de hexanos/EtOAc (eluyendo dos veces)) para producir la Preparación 6 (184 mg, 0,89 mmol, al 64%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,14 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,90 (s, 3H); ^{13}C RMN: (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 163,1, 157,3, 154,5, 150,3, 126,4, 114,7, 113,9, 105,3, 104,8, 56,1, 51,8. MS: m/z (M+H)^{+} calc. para C_{11}H_{10}O_{4}: 207,06; encontrado 207,09. Tiempo de retención de HPLC: 1,36 minutos (columna B).
Preparación de Compuestos de Fórmula I Ejemplos
Ejemplos 1-4
Los Ejemplos 1 a 4 se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento general y como se ha descrito para el Ejemplo 1.
Procedimiento general para preparar derivados de ciano-cetona
71
Se añadió NaHMDS (1,75 ml, 1,0 M en THF) a una solución de un derivado de amido cianometilpiperazina de fórmula AC(O)TCH_{2}CN (0,44 mmol) y carboxilato de fórmula QC(O)OR (R es metilo o etilo, 0,44 mmol) en THF. La reacción se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó usando el Sistema de HPLC preparativa automatizada Shimadzu para dar el producto de fórmula general QC(O)CH(CN)TC(O)A.
Ejemplo 1
(Referencia)
72
Preparación de N-(benzoil)-N'-[2-(indol-2-il)-2-oxo-1-ciano-etil]-piperazina, de acuerdo con el procedimiento general anterior, como se indica a continuación: se añadió NaHMDS (1,75 ml, 1,0 M en THF) a una solución de 1-benzoil-4-cianometilpiperazina (100 mg, 0,44 mmol) y 1H-indolo-2-carboxilato de metilo (83 mg, 0,44 mmol) disponible en el mercado en THF. La reacción se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó usando el Sistema de HPLC preparativa automatizada Shimadzu para dar 1-(benzoil)-4-[2-(indol-2-il)-2-oxo-1-cianoetil]piperazina.
El Ejemplo 2 se preparó de acuerdo con el procedimiento general anterior y de forma análoga a la preparación del Ejemplo 1 partiendo de 6-metoxi-1H-indolo-2-carboxilato de metilo y 1-benzoil-4-cianometil-3-metilpiperazina. Los Ejemplos 3 y 4 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general anterior y de forma análoga a la preparación del Ejemplo 1 partiendo de 4-metoxibenzofuran-3-carboxilato de metilo, Preparación 6, y 1-benzoil-4-cianometilpiperazina, Preparación 4, o 1-benzoil-4-cianometil-3-(R)-metilpiperazina, Preparación 5, respectivamente.
73 
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Ejemplos 5-14
(Referencia)
Los Ejemplos 5-14 se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento general o como se ha descrito para los ejemplos 5 y 6.
Procedimiento General para Preparar derivados de Oxoacetilpiperazina
75
Procedimiento general para preparar oxoacetil-piperazinas: Se añadió NaHMDS (1,75 ml, 1,0 M en THF) a una solución de un derivado de cianometilpiperazina apropiado de fórmula AC(O)TCH_{2}CN (0,44 mmol) y un carboxilato heterocíclico apropiado de fórmula QCO_{2}R', en la que R' es metilo o etilo, (0,44 mmol) en un disolvente apropiado tal como THF. Después de que la reacción se agitara durante 10 horas a temperatura ambiente, se añadió mCPBA (200 mg, >77%) y la mezcla resultante se agitó durante 10 horas más a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó usando el Sistema de HPLC preparativa automatizada Shimadzu o por cromatografía en columna o por cromatografía de capa fina para proporcionar el derivado de oxoacetilpiperazina de fórmula QC(O)C(O)TC(O)A.
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Ejemplo 5
(Referencia)
76
Procedimiento típico para preparar oxoacetil-piperazinas: Preparación de 1-(benzoil)-4-[(indol-2-il)-2-oxoacetil]piperazina: Se añadió NaHMDS (1,75 ml, 1,0 M en THF) a una solución de 1-benzoil-4-cianometilpiperazina, Preparación 4, (100 mg, 0,44 mmol) y 1H-indolil-2-carboxilato de metilo (83 mg, 0,44 mmol) disponible en el mercado en THF. Después de que la reacción se agitara durante 10 horas a temperatura ambiente, se añadió mCPBA (200 mg, >77%) y la mezcla resultante se agitó durante 10 horas más a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó usando el Sistema de HPLC preparativa automatizada Shimadzu para dar 1-(benzoil)-4-[(indol-2-il)-2-oxoacetil]piperazina (3,9 mg).
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Ejemplo 6
(Referencia)
77
Preparación de 1-(benzoil)-4-[(benzofuran-3-il)-2-oxoacetil]piperazina: Se añadió gota a gota hexametildisilazida sódica (1,0 M en THF, 1,90 ml, 1,90 mmol) a una solución en agitación de 4-metoxibenzofuran-3-carboxilato de metilo, Preparación 6 (128 mg, 0,62 mmol) y 1-benzoil-4-cianometilpiperazina, Preparación 4 (149 mg, 0,65 mmol) en THF (10 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una solución de ácido m-cloroperoxibenzoico (puro al \sim75%, 290 mg, 1,25 mmol) en THF (3 ml) y la agitación se continuó durante 30 min. La solución viscosa se diluyó con THF (4 ml) y CH_{2}Cl_{2} (4 ml), se agitó durante 30 min y después se dividió entre CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (40 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó cromatografía preparativa de capa fina (SiO_{2}, EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (24 mg, contaminado con \sim20% de una impureza desconocida, 0,050 mmol, al 8%) en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN: (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,34 (s, 1H), 7,55-7,36 (m, 5H), 7,35 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,05-3,28 (m, 8H). EM m/z (M+H)^{+} calc. para C_{22}H_{20}N_{2}O_{5}: 393,14; encontrado 393,13. Tiempo de retención de HPLC: 1,38 minutos (columna B).
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Ejemplos 7-14
(Referencia)
Los Ejemplos 7-14 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente, partiendo de un carboxilato heterocíclico apropiado de fórmula general QCO_{2}R' y un derivado de amido cianometilpiperazina apropiado. Los compuestos se caracterizaron como se describe en la Tabla 1 a continuación.
TABLA 1
78
79
Ejemplos 15-19
(Referencia)
Los Ejemplos 15-19 se prepararon a partir del ácido glioxílico correspondiente y benzoil piperazina de acuerdo con el procedimiento general que se describe a continuación.
80
A una solución del derivado de ácido glioxílico (QCOCOOH, 1 equiv.) en DMF se le añadió clorhidrato de 3-(R)-metil-1-benzoil-piperazina, para los ejemplos 15-17 (1,5 equiv.), o clorhidrato de 1-benzoilpiperazina, para los ejemplos 18-19 (1,5 equiv.), seguido de EDC (1,5 equiv.) y diisopropiletilamina (3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa. Los compuestos se caracterizaron como se muestra en la Tabla 2 o en los siguientes ejemplos.
TABLA 2
81 
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Ejemplo 18
(Referencia)
82 
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1-(benzoil)-4-[(benzotiofen-3-il)-2-oxoacetil]piperazina: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,74 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,51 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,27 (m, 7H), 3,65 (m, 8H). EM m/z: (M+H)^{+} calc. para C_{21}H_{19}N_{2}O_{3}S: 379,11; encontrado 379,07. Tiempo de retención de HPLC: 1,64 minutos (columna A).
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Ejemplo 19
(Referencia)
83
1-(benzoil)-4-[(benzotiofen-2-il)-2-oxoacetil]piperazina: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (m, 7H), 4,0 (m, 8H).
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Ejemplo 20
84
Preparación de 1-(benzoil)-4-[(indazol-3-il)-2-oxoacetil]-piperazina: A una solución de indazol (1,0 g) en THF (50 ml) se le añadieron 3,1 ml de yoduro de metilmagnesio (3,0 M en éter dietílico) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se añadió ZnCl_{2} (1,0 M en éter dietílico). Después, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y después se añadió lentamente un exceso de cloruro de oxalilo (7,39 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente y después se concentró al vacío para retirar el disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo y para proporcionar un residuo que contenía cloruro de (1H-Indazol-3-il)-2-oxo-acetilo.
El residuo en bruto que contenía cloruro de (1H-Indazol-3-il)-2-oxo-acetilo (50 mg) se disolvió en CH_{3}CN seco (7 ml) y a la solución resultante se le añadieron 3-(R)-metil-1-benzoil piperazina (50 mg) y piridina (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando el Sistema de HPLC preparativa automatizada Shimadzu para dar 1-(benzoil)-4-[(1H-indazol-3-il)-2-oxoacetil]piperazina (2,5 mg). ^{1}H RMN (500 MHz, MeOD) \delta 8,42 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,46 (m, 5H), 5,00-3,00 (m, 8H), 1,30 (m, 3H). EM m/z: (M+H)^{+} calc. para C_{21}H_{21}N_{4}O_{3}: 377,16; encontrado 377,28. Tiempo de retención de HPLC: 1,49 minutos (columna A).
85
Ejemplo 21
(Referencia)
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86 
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Preparación de N-(benzoil)-N'-[(4-fluorol-indolin-3-il)-acetil]-piperazina: Se disolvió N-(benzoil)-N'-[(4-fluoro-indo1-3-il)-2-oxoacetil]-piperazina (500 mg) en una solución de Et_{3}SiH (1 ml) en TFA (10 ml). La reacción se agitó durante 10 horas. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se purificó usando el Sistema de HPLC preparativa automatizada Shimadzu para dar N-(benzoil)-N'-[(4-fluorol-indolin-3-il)-acetil]-piperazina (2,5 mg).
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87 
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Ejemplo 22
(Referencia)
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88 
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Preparación de 1-(4-benzoil-piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-il)-etano-1,2-diona: Se añadió NaHMDS (1,3 ml de 1,0 M en solución en THF, 1,3 mmol) a una solución en agitación de éster metílico del ácido 1H-indolo-4-carboxílico (0,048 g, 0,27 mmol) y (4-benzoil-piperazin-1-il)-acetonitrilo (63 mmol, 0,27 mmol) en THF (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió mCPBA (0,01 g de máx. del 77%, 0,43 mmol), se agitó durante 1 d y la solución se repartió entre salmuera (15 ml) y EtOAc (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, se concentraron y se purificaron usando el Sistema de HPLC preparativa automatizada Shimadzu para dar 1-(4-benzoil-piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-il)-etano-1,2-diona (0,028 mg, 77 mmol, al 29%) en forma de un sólido de color amarillo: EM m/z: (M+H)^{+} calc. para C_{21}H_{19}N_{2}O_{3}: 362,14; encontrado 362,09. Tiempo de retención de HPLC: 1,13 minutos (columna A).
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Ejemplos 23-25
(Referencia)
Los siguientes compuestos se prepararon por procedimientos descritos para los productos e intermedios del Ejemplo 22 con la excepción de que se usaron éster metílico del ácido 1H-indolo-7-carboxílico, éster metílico del ácido 1H-indolo-5-carboxílico o éster metílico del ácido 1H-indolo-6-carboxílico como materiales de partida.
Caracterización de intermedios o productos finales con la siguiente subestructura 
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89 
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Ejemplo 26
(Referencia)
90 
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A una mezcla del 4-metoxi-7-cianoindol Z1 (603 mg, 3,50 mmol) en 1,2-dicloroetano (30 ml) a t.a. se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (3,5 ml, 40 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo a 100ºC durante 16 h (Ref. Taber, D. F.; Sethuraman M. R J. Org. Chem. 2000, 65, 254). Después, el reactivo y el volátil en exceso se evaporaron y el residuo se secó adicionalmente a alto vacío. A una mezcla del residuo en bruto en THF (20 ml) a t.a. se le añadió clorhidrato de benzoilpiperazina (965 mg, 4,26 mmol). La mezcla se agitó durante aproximadamente 10 min y después se enfrió a 0ºC antes de la adición de N,N-diisopropiletilamina (3,0 ml, 17,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h, se evaporó al vacío y el residuo obtenido se dividió entre ácido clorhídrico 1 N y diclorometano. La mezcla orgánica se evaporó al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}). Al material purificado (80 mg) en un tubo sellado herméticamente reutilizable a t.a. se le añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (2,3 ml, 4 N) seguido de etanol (0,46 ml, graduación 200, anhidro). La mezcla de reacción resultante se enfrió a -5ºC y después se burbujeó HCl gaseoso anhidro durante 50 min. Después, la mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante una noche en el tubo cerrado herméticamente firmemente cerrado. La mezcla se transfirió a un matraz de fondo redondo y se evaporó para dar un aceite en bruto de color amarillento. A este aceite en bruto en etanol (2,0 ml, graduación 200, anhidro) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (77 mg, 0,6 mmol) e hidrazida acética (69 mg, 0,93 mmol, secada a alto vacío antes del uso). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 17 h y se añadió hidrazida acética (69 mg, 0,93 mmol). Después, la mezcla se agitó adicionalmente de 80 a 95ºC durante aproximadamente 30 h y a 105ºC durante 2 días antes de evaporarse para dar un residuo, a partir del cual se aisló el producto del ejemplo 26 por TLC preparativa (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H RMN: (CDCl_{3}) \delta 10,55 (s a, 1H), 7,80 (s a, 1H), 7,41 (s a, 5H), 7,34 (s a, 1H), 6,55 (d a, 1H), 4,00-3,30 (m a, 8H), 3,89 (s, 3H), 2,44 (s, 3H); CL/EM: (ES+) m/z (M+H)^{+} = 445; HPLC T_{r} = 1,047 (condiciones de HPLC: % de B inicial = 0, % de B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Caudal = 5 ml/min, Longitud de nm, Disolvente A = MeOH al 10%/H_{2}O al 90%/TFA al 0,1%, Disolvente B = MeOH al 90%/H_{2}O al 10%/TFA al 0,1%, Columna YMC ODS-A C18 S7 de 3,0 x 50 mm).
Procedimientos generales para la preparación de los Ejemplos 27-29 (Referencia) 
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91 
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Procedimientos representativos
A una solución del indol Z1 (650 mg, 3,78 mmol) en THF (6 ml) a t.a. se le añadió anhídrido trifluoroacético (1,8 ml, 12,7 mmol). El matraz de reacción se enfrió en un baño de hielo-agua y a la mezcla se le añadió piridina (0,35 ml, 4,33 mmol), que después se agitó a t.a. durante aproximadamente 30 h. La reacción se interrumpió con agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se evaporaron al vacío para dar un sólido en bruto de color amarillento, que se trituró con MeOH y el sólido se filtró para obtener la trifluorometilcetona Z2.
Una mezcla de la trifluorometilcetona Z2 (302 mg, 1,15 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a t.a. con el matraz de reacción abierto al aire durante aproximadamente 10 min. Después, la mezcla se añadió gota a gota a una suspensión de NaH (318 mg, 13,3 mmol) en DMF (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió exceso de ácido clorhídrico 1 N. Los precipitados se filtraron y se secaron para dar el ácido Z3 y el filtrado se extrajo con éter (12 veces). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron al vacío y el residuo se lavó con MeOH para dar otra extracción de ácido Z3. (Ref. Delgado, A.; Clardy, J.; Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2789).
La amida Z4 se preparó por acoplamiento con la amina correspondiente (1,5 equiv.) en DMF a t.a. usando EDC (1,8 equiv.), DMAP (2 equiv.) y NMM (4,6 equiv.) (o en CH_{2}Cl_{2} usando ciclohexilcarbodiimida unida a polímero (3 equiv., Novabiochem) y N,N-diisopropiletilamina (5 equiv.)). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se añadió exceso de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con EtOAc (6 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron de nuevo con ácido clorhídrico 1 N y se evaporaron al vacío para dar un residuo, que se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa.
Se prepararon análogamente otros análogos de indol, por ejemplo, 4-fluoroindol y 7-bromoindol.
92
Condiciones de HPLC para los ejemplos 27-29: % de B inicial = 0, % de B final = 100, Tiempo de gradiente = 2 min, Caudal = 5 ml/min, Longitud de nm, Disolvente A = MeOH al 10%/H_{2}O al 90%/TFA al 0,1%, Disolvente B = MeOH al 90%/H_{2}O al 10%/TFA al 0,1%, Columna XTERRA C18 S7 de 3,0 x 50 mm.
\newpage
Ejemplo 30
(Referencia)
El siguiente compuesto se preparó por procedimientos descritos para los productos e intermedios del Ejemplo 22 con la excepción de que se usó éster metílico del ácido 1H-indolo-7-carboxílico como material de partida.
Caracterización de intermedios o productos finales con la siguiente subestructura
93
Ejemplo 31
(Referencia)
Preparación de metilamida del ácido 3-[2-(4-Benzoil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-4-fluoro-1H-indolo-7-carboxílico
Etapa A
Metilamida del ácido 3-[2-(4-benzoil-piperazin-1-il)-1-para-toluenosulfonhidrazono-2-oxo-etil]4-fluoro-1H-indolo-7-carboxílico
94
Se trató una suspensión de metilamida del ácido 3-[2-(4-benzoil-piperazin-1-il)-2-oxo-acetil]-4-fluoro-1H-indolo-7-carboxílico (A''', 0,400 g 0,92 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (5 ml) con p-toluenosulfonhidrazida (0,256 g, 1,37 mmol) y ácido acético glacial (0,5 ml) y se calentó a la temperatura de reflujo (baño de aceite, 90ºC). La suspensión se convirtió en una solución tras el calentamiento. La reacción se agitó a la temperatura de reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 36 horas. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol (cambiando de 100:0 a 90:10). La mezcla combinada de productos de adición sin- y anti- se secó por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título (B''') en forma de un sólido de color amarillo (0,335 g, 0,55 mmol, R del 59,8%). ^{1}H RMN (500 MHz, d-6 DMSO): 12,02 y 11,85 (s, 1H); 11,01 y 10,89 (s, 1H) 8,60 (a, 1H, CONH); 7,8-7,4 (m, 10H, aromático); 7,14 (s a, 1H, C2-H); 6,93 (m, 1H, C5-H); 3,9-3,4 (2 x a, 8H, piperazina); 3,17 (s, 3H, CH_{3}Ph); 2,85 y 2,83 (d, 3H, CH_{3}). EMBR (ES+) m/z [M+H]^{+} = 605,2, (ES-) m/z [M-H]^{-} = 603,3.
Metilamida del ácido 3-[2-(4-benzoil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-4-fluoro-1H-indolo-7-carboxílico (Ejemplo 31)
95
Se trató una suspensión de B''' (0,270 g, 0,45 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (12 ml) en atmósfera de nitrógeno con borohidruro sódico (1,678 g, 9,0 mmol) y la suspensión se calentó a la temperatura de reflujo (baño de aceite, 90ºC). A temperatura elevada, la mezcla de reacción se trató con una cantidad mínima de metanol anhidro (adición gota a gota hasta que se produjo la disolución) y la reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, se añadió ácido acético glacial (3 ml) y toda la mezcla de reacción se pasó rápidamente a través de una columna de gel de sílice de trayectoria corta, eluyendo con diclorometano seguido de 1:10 de metanol:diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se secaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano y 1:20 de metanol:diclorometano. El producto se recuperó en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,018 g, 0,043 mmol, R. del 9,6%). ^{1}H RMN (300 MHz, d-4 metanol): 8,4 (a, 0,4H, NH); 7,53-7,42 (m, 7H, aromático); 7,17 (s, 1H, C2-H); 6,71 (m, 1H, C5-H); 4-3,4 (2 x a, 8H, piperazina); 3,35 (m, 2H, CH_{2}CO); 2,94 (d, 3H, CH_{3}). EMBR (ES+) m/z [M+H]^{+} = 423,14, (ES-) m/z [M-H]^{-} = 421,2.
Nota: El procedimiento para la reducción del carbonilo para dar el metileno a través del intermedio p-toluensul-
fonhidrazona se adapta de: Guan, X.; Borchardt, R. T. Tetrahedron Lett., 1994, 35, 19, 3013-3016.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
(Referencia)
96
Metilamida del ácido 3-[2-(4-Benzoil-piperazin-1-il)-1-hidroxi-2-oxo-etil]-4-fluoro-1H-indolo-7-carboxílico (2): Se trató una suspensión de metilamida del ácido 3-[2-(4-benzoil-piperazin-1-il)-2-oxo-acetil]-4-fluoro-1H-indolo-7-carboxílico (A''', 0,260 g., 0,60 mmol) en etanol absoluto (5 ml) en atmósfera de nitrógeno con borohidruro sódico (0,03 1 g, 0,8 mmol). La suspensión se convirtió en una solución en unos minutos. La reacción se agitó durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol (cambiando de 100:0 a 90:10). Las fracciones del producto se combinaron y se secaron al vacío para dar el compuesto del título (Ejemplo 32) (Referencia), 0,106 g, 0,24 mmol, R del 40%). 1H RMN (300 MHz, d-6 DMSO): 11,33 (s, 1H indol NH); 8,51 (d, 1H, CONH); 7,7-7,1 (m, 7H, aromático); 6,85 (m, 1H, C5-H); 5,70 (a, 1H, OH); 5,27 (d, 1H, CHCO); 3,8-3,3 (2 x a, 8H, piperazina) 2,83 (d, 3H, CH_{3}). EMBR (ES+) m/z [M+Na]^{+} = 460,9, (ES-) [M-H]^{-} = 437,0.
Procedimiento adaptado de: Dillard, R. D.; Bach, N. J.; Draheim, S. E.; Berry, D. R; Carlson, D. G.; Chirgadze, N. Y.; Clawson, D. K.; Hartley, L. W.; Johnson, L. M.; Jones, N. D.; McKinney, E. R.; Mihelich, E. D.; Olkowski, J. L.; Schevitz, R. W.; Smith, A. C.; Snyder, D. W.; Sommers, C. D.; Wery, J.-P. J. Med Chem., 1996, 39, 5119-5136 (ejemplo 21a).
Caracterización de Compuestos Activos Biológicos Biología
En la Tabla 3 y a partir de entonces, se aplican las siguientes definiciones.
\bullet
"\muM" significa micromolar;
\bullet
"ml" significa mililitro;
\bullet
"\mul" microlitro;
\bullet
"mg" significa miligramo;
Los materiales y procedimientos experimentales usados para obtener los resultados indicados en la Tabla 3 se describen más adelante.
Células
\bullet
Producción de virus - Línea de células de Riñón embrionario humano, 293, propagada en Medio Eagle Modificado de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) que contiene suero fetal bovino al 10% (FBS, Sigma, St. Louis, MO).
\bullet
Infección de virus - Línea de células epiteliales humanas, HeLa, que expresa los receptores CD4 y CCR5 de VIH-1 se propagó en Medio Eagle Modificado de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) que contenía suero fetal bovino al 10% (FBS, Sigma, St. Louis, MO) y se complementó con 0,2 mg/ml de Geneticina (Life Technologies, Gaithersburg, MD) y 0,4 mg/ml de Zeocina (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Virus - se produjo virus indicador infeccioso de ronda única co-transfectando células 293 de Riñón embrionario humano con un vector de expresión de ADN con envuelta de VIH-1 y un ADNc proviral que contenía una mutación de supresión de envuelta y el gen informador de luciferasa insertado en lugar de las secuencias nef de VIH-1 (Chen y col, ref. 41). Se realizaron transfecciones usando reactivo lipofectAMINA PLUS como se ha descrito por el fabricante (Life Technologies, Gaithersburg, MD).
Experimento
1.
Se añadió compuesto a células HeLa CD4 CCR5 sembradas en placas de 96 pocillos a una densidad celular de 5 x 10^{4} células por pocillo en 100 \mul de Medio Eagle Modificado de Dulbecco que contenía suero fetal bovino al 10% en una concentración de <20 \muM.
2.
Después se añadieron 100 \mul de virus indicador infeccioso de ronda única en Medio Eagle Modificado de Dulbecco a las células sembradas y compuesto a una multiplicidad de infección (MOI) aproximada de 0,01, dando como resultado un volumen final de 200 \mul por pocillo y una concentración de compuesto final de <10 \muM.
3.
Se recogieron muestras 72 horas después de la infección.
4.
La infección viral se supervisó midiendo la expresión de luciferasa a partir de ADN viral en las células infectadas usando un kit de ensayo de gen informador de luciferasa (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Se retiraron los sobrenadantes de células infectadas y se añadieron 50 \mul de Medio Eagle Modificado de Dulbecco (sin rojo fenol) y 50 \mul de reactivo de ensayo de luciferasa reconstituido como se ha descrito por el fabricante (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) por pocillo. Después se cuantificó la actividad de luciferasa midiendo la luminiscencia usando un contador de escintilación Wallac microbeta.
5.
Una CE_{50} proporciona un procedimiento para comparar la potencia antiviral de los compuestos de esta invención. La concentración eficaz para el cincuenta por ciento de inhibición (CE_{50}) se calculó con el software de ajuste de curva Microsoft Excel Xlfit. Para cada compuesto, se generaron curvas del porcentaje de inhibición calculado en 10 concentraciones diferentes usando un modelo logístico de cuatro parámetros (modelo 205). Los datos de CE_{50} obtenidos se muestran más adelante en la Tabla 3. En la Tabla 3, los compuestos con una CE_{50} mayor de 5 \muM se designan como Grupo C; los compuestos con una CE_{50} de 1 \muM a 5 \muM se designan Grupo B; los compuestos con una CE_{50} de menos de 1 \muM se designan como Grupo A y los compuestos con una potencia mayor de 0,5 \muM que no se evaluaron a dosis mayores para determinar el valor de CE_{50} se designan Grupo D.
TABLA 3
97
98
99
100 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (incluyendo inyecciones subcutáneas, o técnicas de infusión o inyección intravenosa, intramuscular o intraesternal), mediante pulverización de inhalación o por vía rectal, en formas farmacéuticas unitarias que contienen vehículos, adyuvantes y diluyentes convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables.
Por tanto, de acuerdo con la presente invención, se proporciona además una composición farmacéutica para tratar infecciones virales tales como infección por VIH y SIDA. El tratamiento implica administrar a un paciente que tenga la necesidad de tal tratamiento una composición farmacéutica que comprenda un vehículo farmacéutico y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
La composición farmacéutica puede estar en forma de suspensiones o comprimidos administrables por vía oral; pulverizaciones nasales, preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, como suspensiones o supositorios acuosos u oleaginosos inyectables estériles.
Cuando se administran por vía oral como una suspensión, estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el campo de formulación farmacéutica y pueden contener celulosa microcristalina para aportar volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como un potenciador de viscosidad y agentes edulcorantes/saporíferos conocidos en la técnica. Como comprimidos de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, diluyentes, disgregantes, aditivos y lubricantes conocidos en la técnica.
Las soluciones o suspensiones inyectables se pueden formular de acuerdo con técnica conocida, usando diluyentes o disolventes adecuados no tóxicos parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1,3-butanediol, agua, solución de Ringer o solución de cloruro de sodio isotónica o agentes adecuados de dispersión o humectantes y de suspensión, tales como aceites estériles, suaves, no volátiles, que incluyen mono o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, que incluyen ácido oleico.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar por vía oral a seres humanos en un intervalo de dosificación de 1 a 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Un intervalo de dosificación preferido es 1 a 10 mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación preferido es 1 a 20 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico y frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular se puede variar y dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y duración de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y el huésped que se esté sometiendo a la terapia.

Claims (9)

1. Un compuesto de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
101
donde:
\quad
Q es
102
\quad
- - representa un enlace;
\quad
A es fenilo;
\quad
T es
103
\quad
U es NR^{7};
\quad
V es
\quad
W es CR^{3};
\quad
X es CR^{4};
\quad
Y es CR^{5};
\quad
Z es CR^{6};
\quad
cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por un enlace, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, X'R^{24}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquenilo C_{4-7}, alquinilo C_{2-6}, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, C(O)NR^{28}R^{29} y CO_{2}R^{25}, donde dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquenilo C_{4-7}, alquinilo C_{2-6}, arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre los sustituyentes que comprenden el grupo F;
\quad
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por un enlace y (CH_{2})_{r}H, donde r es 0-6;
\quad
cada uno de m y p
\quad
F se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ciano, halógeno, bencilo, N-amido, NR^{30}R^{31}, alquil C_{1-6}-C(O)NR^{30}R^{31}, C(O)NR^{30}R^{31}, COOR^{31} y alquil C_{1-6}-COOR^{32};
\quad
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
cada uno de R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} se selecciona independientemente entre hidrógeno, un compuesto de la reivindicación 1 en el que U es NH y R^{2} es el punto de unión con Q
\quad
X' se selecciona entre el grupo constituido por NR^{9}, O y S;
\quad
R^{24} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{25} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-7};
\quad
R^{28} y R^{29} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heteroarilo y heteroalicíclico, donde dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o grupos alquilo C_{1-6};
\quad
R^{30} y R^{31} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, donde dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} y arilo están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes;
\quad
R^{32} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-7};
con la condición de que en cualquier momento dado, sólo uno de los miembros seleccionados del grupo constituido por R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{7'} sea un enlace, y con la condición adicional de que dicho enlace sea el punto de unión con el átomo de carbono adyacente en el compuesto de Fórmula I.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que U es NH y R^{2} es el punto de unión con Q.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que cada uno de W, X, Y y Z es CH y R^{7} es H.
4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, útil para tratar una infección por VIH, que comprende adicionalmente una cantidad antiviral eficaz de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo constituido por:
(a)
un agente antiviral para el SIDA;
(b)
un agente anti-infeccioso;
(c)
un inmunomodulador; y
(d)
inhibidores de la entrada del VIH.
6. Uso de un compuesto de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero infectado con un virus, en el que va a administrarse una cantidad antiviral eficaz a dicho mamífero.
7. El uso de la reivindicación 6, en el que va a administrarse una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I junto con una cantidad antiviral eficaz de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo constituido por: un agente antiviral para el SIDA; un agente anti-infeccioso; un inmunomodulador; y un inhibidor de la entrada del VIH, a dicho mamífero.
8. El uso de la reivindicación 6 en el que dicho virus es VIH.
9. El uso de la reivindicación 7 en el que dicho virus es VIH.
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