[go: up one dir, main page]

KR20060037442A - Ｈｉｖ 감염 치료용 피페라진 유도체 - Google Patents

Ｈｉｖ 감염 치료용 피페라진 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20060037442A
KR20060037442A KR1020067003015A KR20067003015A KR20060037442A KR 20060037442 A KR20060037442 A KR 20060037442A KR 1020067003015 A KR1020067003015 A KR 1020067003015A KR 20067003015 A KR20067003015 A KR 20067003015A KR 20060037442 A KR20060037442 A KR 20060037442A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
compound
mmol
formula
piperazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020067003015A
Other languages
English (en)
Inventor
도날드 스튜어트 미들톤
챨스 에릭 모우브레이
피터 토마스 스티븐슨
데이비드 하워드 윌리암스
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0319149A external-priority patent/GB0319149D0/en
Priority claimed from GB0322153A external-priority patent/GB0322153D0/en
Priority claimed from GB0406656A external-priority patent/GB0406656D0/en
Application filed by 화이자 인코포레이티드 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR20060037442A publication Critical patent/KR20060037442A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체, 이들의 제조 방법, 이의 제조에 사용되는 중간체, 이들을 포함하는 조성물 및 상기 유도체들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 gp120과 CD4의 상호작용을 억제하여 HIV, HIV와 유전적으로 관련된 레트로바이러스 감염, 또는 AIDS의 치료에 사용된다.
<화학식 I>
Figure 112006010464881-PCT00145
피페라진 유도체, HIV, 레트로바이러스 감염, AIDS, gp120, CD4

Description

ＨＩＶ 감염 치료용 피페라진 유도체{PIPERAZINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF HIV INFECTIONS}
본 발명은 피페라진 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 조성물 및 이들의 용도에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 HIV, 예컨대 HIV-1 및 유전적으로 관련된 레트로바이러스 감염 (및 그로 인한 후천성 면역 결핍 증후군, AIDS)의 치료에서의 피페라진 유도체의 용도에 관한 것이다.
HIV-1의 표적 세포로의 도입은 세포-표면 CD4 및 추가 숙주 세포 보조인자를 필요로 한다. 표적 세포로의 효율적인 도입을 위해서 인간 면역결핍 바이러스는 케모카인 수용체, 예컨대 CCR5 또는 CXCR-4 뿐 아니라 1차 수용체 CD4를 필요로 한다는 것을 인지하였다. HIV-1의 1차 대식세포-요구성 균주의 외피 당단백질에 의해 매개되는 도입을 위한 주요 보조인자는 β-케모카인 RANTES, MIP-1α 및 MIP-1β에 대한 수용체인, CCR5이다 (문헌 [Deng et al., 1996, Nature, 38, 661-666]). HIV는 표적 세포 상의 CD4 분자에 이의 외피 단백질 gp120의 영역을 통해 부착된다. HIV의 gp120 상의 CD4 결합 부위가 표적 세포 표면 상의 CD4 분자와 상호작용하여, 추가의 세포-표면 수용체, 예컨대 CCR5 또는 CXCR-4에 결합이 가능하도록 구조적 변형을 가져온다고 여겨진다. 이는 바이러스 외피를 세포 표면에 근접하도록 가까이 가져다 놓아 바이러스 외피 상의 gp41과 숙주 세포 표면 상의 융합 도메인 사이에 상호작용을 가능하게 하고, 세포 표면과 후속적으로 융합시켜, 궁극적으로는 세포 내로 바이러스 코어를 도입시킨다. 따라서, gp120의 CD4와의 결합을 억제하여, 그로 인한 표적 세포로의 HIV-1의 도입을 방지하는 화합물은 HIV, 예컨대 HIV-1, 및 유전적으로 관련된 레트로바이러스의 감염 (및 그로 인한 후천성 면역 결핍 증후군, AIDS)의 치료에 유용할 것이다.
본 발명의 제1 국면에 따라, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 제공한다.
Figure 112006010464881-PCT00001
상기 식 중,
R1은 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 상기 페닐 또는 피리딜은 할로, C1-C6 알콕시, CF3, OCF3 또는 CN으로부터 선택되는 1 또는 2개의 원자 또는 기로 임의 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
R5는 페닐; 나프틸이거나; 또는 C-결합된 6 내지 10 원 모노- 또는 비시클릭, 방향족 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 1 내지 4개의 질소 헤테로원자(들), 1 또는 2개의 질소 및 1개의 산소 헤테로원자, 또는 1 또는 2개의 질소 및 1개의 황 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클은 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C7 시클로알킬, 페닐, OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, OC1-C6 플루오로알킬, C0-C2 알킬렌 NR6R7, 할로, C0-C2 알킬렌 CN, C0-C2 알킬렌 CO2R8, C0-C2 알킬렌 CONR6R7, C0-C2 알킬렌 SR9, C0-C2 알킬렌 SOR9, C0-C2 알킬렌 S02R9, C0-C2 알킬렌 SO2NR6R7, C0-C2 알킬렌 NR8COR9, C0-C2 알킬렌 NR8CONR6R7, C0-C2 알킬렌 NR8SO2R9 또는 C0-C2 알킬렌 R10, 또는 R5가 헤테로사이클인 경우에 옥소로부터 선택되는 1 내지 3개의 원자 또는 기로 임의 치환되고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 페닐 또는 R10이거나; 또는 이들이 부착된 질소와 함께 임의 치환되는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하고; 여기서, 상기 치환기는 C1-C6 알킬 또는 C0-C6 알킬렌 NH2로부터 선택되는 1 또는 2개의 기이고;
R8은 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
R9는 C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
R10은 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 벤족사졸릴 또는 퀴녹살리닐이고, 각각은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노 또는 할로로 선택되는 1 내지 3개의 원자 또는 기로 임의 치환된다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지된 기를 포함한다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 t-부틸을 포함한다. 용어 "C3 -7 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 의미한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
추가 실시양태에서, R1은 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 상기 페닐 또는 피리딜은 할로로부터 선택되는 1 또는 2개의 원자 또는 기로 임의 치환된다.
또한 추가 실시양태에서, R1은 페닐, 플루오로페닐 또는 피리딜이다.
또한 추가 실시양태에서, R1은 페닐이다.
또한 추가 실시양태에서, R2는 C1-C4 알킬이다.
또한 추가 실시양태에서, R2는 메틸이다.
또한 추가 실시양태에서, R3은 H이다.
또한 추가 실시양태에서, R4는 C1-C4 알킬이다.
또한 추가 실시양태에서, R4는 메틸이다.
또한 추가 실시양태에서, R5는 임의 치환되는 페닐, 나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조피페리디닐 또는 벤족사졸릴이고; 여기서 상기 치환기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, CO2R8, CONR6R7 또는 R10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 원자 또는 기이다.
또한 추가 실시양태에서, R5는 임의 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 상기 치환기는 C1-C6 알콕시, CO2R8 또는 CONR6R7로부터 선택되는 1 내지 3개의 기이다.
또한 추가 실시양태에서, R6은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
또한 추가 실시양태에서, R7은 H, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이다.
또한 추가 실시양태에서, R8은 C1-C4 알킬이다.
또한 추가 실시양태에서, R10은 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 옥사디아졸릴이고, 각각은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노 또는 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 원자 또는 기로 임의 치환된다.
또한 추가 실시양태에서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 제공한다.
Figure 112006010464881-PCT00002
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 특별하게 기재된 이들의 실시양태의 모든 조합을 비롯한 화학식 I의 화합물에 관하여 상기 정의한 바와 같다.
또한 추가 실시양태에서, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 제공한다.
Figure 112006010464881-PCT00003
상기 식 중,
R1, R2, R4 및 R5는 특별하게 기재된 이들의 실시양태의 모든 조합을 비롯한 화학식 I의 화합물에 관하여 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 정의와 일치하는 상기 기재한 바와 같은 본 발명의 특별한 실시양태의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해되어져야 한다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체 (여기서, 유도체는 착물, 다형체, 프로드럭 및 동위원소-표지된 화합물 뿐 아니라 이들의 염, 용매화물 및 염 용매화물을 포함함) 및 이들의 이성질체를 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 특히 화학식 I의 화합물이다. 본 발명의 상기 언급한 화합물은 이들의 다형체 및 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어져야 한다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 이들의 산부가 염 및 염기 염을 포함한다.
적합한 산부가 염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예로는 아 세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로요오다이드, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 인산염/인산수소염/인산이수소염, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 하기 3개의 방법 중 하나 이상의 방법으로 제조할 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물을 바람직한 산 또는 염기와 반응시키는 방법;
(ii) 산- 또는 염기-불안정 보호기를 화학식 I의 화합물의 적합한 전구체로부터 제거하거나 적합한 시클릭 전구체, 예를 들어 락톤 또는 락탐을 바람직한 산 또는 염기를 사용하여 개환시키는 방법; 또는
(iii) 화학식 I의 화합물의 하나의 염을 적합한 산 또는 염기와 반응시키거나, 적합한 이온 교환 컬럼을 사용하여 다른 염으로 전환시키는 방법.
상기 모든 3가지 반응은 전형적으로 용액 중에 수행한다. 염은 용액으로부터 침전시키고, 여과로 수집하거나, 또는 용매를 증발시켜 회수할 수 있다. 염에서의 이온화의 정도는 완전 이온화 내지 비-이온화로 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태 둘다로 존재할 수 있다. 본원에서 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 착물을 기재하는 것으로 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우 사용된다.
착물은 포접물, 즉 상기 언급한 용매화물과는 반대로 약물 및 숙주가 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 약물-숙주 포함 착물을 포함한다. 또한, 화학량론적 또는 비-화학량론적 양일 수 있는 2종 이상의 유기 및(또는) 무기 성분을 함유하는 제약 약물의 착물을 포함한다. 생성된 착물을 이온화시키거나, 부분적으로 이온화시키거나, 또는 비이온화시킬 수 있다. 이러한 착물의 검토를 위해, 문헌 [J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 다형성으로서 공지된 독특한 1종 이상의 형태로 결정화시키는 능력을 가질 수 있으며, 이러한 모든 다형성 형태 ("다형체")는 본 발명의 범주 내에 속한다. 다형성은 일반적으로 온도 또는 압력, 또는 이 둘다에서의 변 화에 대한 반응으로서 발생할 수 있으며, 또한 결정화 반응 중의 변형으로부터 생성될 수 있다. 다형체는 다양한 물리적인 특성으로 분별될 수 있으며, 전형적으로 화합물의 x-선 회절 패턴, 용해 행태 및 융점을 사용하여 다형체를 분별한다.
자체로서는 제약학상 활성이 거의 없거나 전혀 없는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체를 신체 내에 또는 신체 상에 투여하는 경우, 예를 들어 가수분해적 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 '프로드럭'으로서 언급한다. 프로드럭의 사용에 대한 추가 정보를 문헌['Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. EB Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 프로드럭은 예를 들어 화학식 I의 화합물 중에 존재하는 적절한 관능기를 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrug" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)] 중에 기재된 바와 같은 "전구-잔기"로서 당업자에게 공지된 특정 잔기로 대체하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 프로드럭의 특정 예는
(i) 화학식 I의 화합물이 카르복실산 관능기 (-COOH)를 함유하는 경우, 이의 에스테르, 예를 들어, 수소의 (C1-C6)알킬로의 치환;
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콜 관능기 (-OH)를 함유하는 경우, 이의 에테 르, 예를 들어, 수소의 (C1-C6) 알카노일옥시메틸로의 치환;
(iii) 화학식 I의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 관능기 (-NH2 또는 -NHR, 여기서 R≠H)를 함유하는 경우, 이의 아미드, 예를 들어, 1개 또는 2개의 수소의 (C1-C10) 알카노일로의 치환을 포함한다.
상기 예 및 본 발명에 따른 기타 프로드럭 유형의 예에 따른 치환기의 추가 예는 상기 언급한 참고문헌에서 찾을 수 있다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물은 자체가 화학식 I의 기타 화합물의 프로드럭으로서 작용할 수 있다.
또한, 본 발명의 범주 내에 포함되는 화합물은 화학식 I의 화합물의 대사산물, 즉 약물의 투여시 생체내에서 형성되는 화합물을 포함한다. 본 발명에 따른 대사산물의 특정 예는
(i) 화학식 I의 화합물이 메틸기를 함유하는 경우, 이들의 히드록시메틸 유도체 (-CH3 → -CH20H);
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콕시기를 함유하는 경우, 이들의 히드록시 유도체 (-OR → -OH);
(iii) 화학식 I의 화합물이 3급 아미노기를 함유하는 경우, 이들의 2급 아미노 유도체 (-NR1R2 → -NHR1 또는 -NHR2);
(iv) 화학식 I의 화합물이 2급 아미노기를 함유하는 경우, 이들의 1급 아미 노 유도체 (-NHR1 → -NH2);
(v) 화학식 I의 화합물이 페닐 잔기를 함유하는 경우, 이들의 페놀 유도체 (-Ph → -PhOH); 및
(vi) 화학식 I의 화합물이 아미드기를 함유하는 경우, 이들의 카르복실산 유도체 (-CONH2 → COOH)를 포함한다.
R4의 정의의 관점에서, 화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하여, 2개 이상의 광학 이성질체로서 존재한다. 화학식 I의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우, 기하학적 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하고, 화합물이 예를 들어 케토 또는 옥심기 또는 방향족 잔기를 함유하는 경우, 호변 이성질현상 ('토토메리현상')이 발생할 수 있다. 이로 인해 단일 화합물은 1종 이상의 이성질현상을 나타낼 수 있다.
하나 이상의 이성질현상을 나타내는 화합물, 및 이들의 하나 이상의 혼합물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체, 기하학적 이성질체 및 호변이성질체는 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 반대 이온이 광학적으로 활성인 산부가 염 또는 염기 염, 예를 들어 D-락테이트 또는 L-라이신 또는 라세미체, 예를 들어 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌을 포함한다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 익히 공지된 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분획 결정화로 분리할 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학 순수 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
별법으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜, 또는 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물을 크로마토그래피 및(또는) 분획 결정화로 분리하여, 1개 또는 2개의 부분입체이성질체를 당업자에게 익히 공지된 방법으로 상응하는 순수 거울상이성질체(들)로 전환할 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 이들의 키랄 전구체)은 크로마토그래피, 전형적으로 탄수화물, 전형적으로는 0 내지 50% 이소프로판올, 전형적으로는 2 내지 20%, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로는 0.1% 디에틸아민을 함유하는 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 사용하는 비대칭 수지 상의 HPLC를 사용하여 거울상이성질체-강화 형태로 수득할 수 있다. 용출물을 농축하여 강화된 혼합물을 수득한다.
입체이성질체 집합물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법으로 분리할 수 있다 - 예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)]을 참조한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 원자량 또는 질량 번호가 자연 중에 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량 번호와 상이한 원자로 치환된 제약상 허용되는 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소, 예컨대 36Cl, 불소, 예컨대 18F, 요오드, 예컨대 123I 및 125I, 질소, 예컨대 13N 및 15N, 산소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인, 예컨대 32P, 및 황, 예컨대 35S를 포함한다.
화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사능 동위원소가 도입된 화합물이 약물 및(또는) 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사능 동위원소 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C가 이들의 혼입 용이성 및 탐지의 신속한 수단이라는 점에서 본 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료적 장점, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 필수 투여량 감소를 제공하여 특정 환경에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유를 연구하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (Positron Emission Topography; PET) 연구에 유용할 수 있다.
화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 제조하거나, 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약을 대신하여 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용한 하기 실시예 및 제조예에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 예를 들어, 동위원소 치환된 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO일 수 있는 것을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 실시예 1 내지 94의 화합물; 및 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 포함한다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-메틸-1H-인다졸-4-일옥시)-프로판-1-온;
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-[2-(2H-피라졸-3-일아미노)-퀴놀린-5-일옥시]-프로판-1-온;
5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-이소퀴놀린-1-카르복실산 메틸아미드;
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(8-클로로-2-메틸아미노-퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온;
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-[1-(2H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-5-일옥시]-프로판-1-온;
4-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-3-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4- 메톡시-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 아미드;
5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 에틸아미드;
5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 시클로프로필아미드; 및 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 포함한다.
일반적인 방법 및 반응식에서,
R1 내지 R9는 달리 진술하지 않는 한 상기 정의한 바와 같고; X는 할로 또는 히드록시이고; Y는 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 토실레이트, 메실레이트 또는 히드록시이고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고; DMSO는 디메틸술폭시드이고; THF는 테트라히드로푸란이고; WSCDI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드이고; DCC는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드이고; HOAT는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸이고; HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물이고; HBTU는 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고; PyBOP®은 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트이고; PyBrOP는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이고; 휘니그 염기는 N-에틸디이소프로필아민이고; 무카이야마(Mukaiyama) 시약은 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드이다.
화학식 I의 화합물은 유사한 구조의 화합물의 제조에 대해 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 중간체는 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 중간체의 제조를 위한 반응식에 기재된 특정 절차가 일부의 가능한 치환기에는 적용가능하지 않을 수 있다는 것이 당업자에게 인식될 것이다.
추가로, 기재된 것과 상이한 순서로 반응식에 기재된 전환을 수행하거나, 또는 하나 이상의 전환을 변형하여 화학식 I의 목적하는 화합물을 제공하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다는 것이 당업자에게 인식될 것이다.
추가로, 하기 반응식에 도시된 바와 같이 화학식 I의 화합물의 합성 중 임의의 단계에서 분자 내에 하나 이상의 민감성 기를 보호하여 목적하지 않는 부반응을 방지하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다는 것이 또한 당업자에게 인식될 것이다. 특히, 아미노기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 보호기는 통상적인 방법으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 참고로 본원에 혼입된 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Green and Peter GM Wuts, third edition, (John Wiley and Sons, 1999), 특히 chapter 7, pages 494-653 ("Protection for the amino Group")] (또한, 이들 기의 제거를 위한 방법도 기재되어 있음)에 기재된 방법을 참조한다.
아미노 보호기인 boc, 벤질옥시카르보닐, 벤질 및 아세틸이 화학식 I의 화합 물 및 이의 중간체의 제조에 특히 유용하다.
Figure 112006010464881-PCT00004
반응식 1을 구체적으로 참고하여, 본원에 기술한 전환을 하기와 같이 수행할 수 있다:
(a)-(e) 산-아민 커플링 반응
전형적으로 화학식 V, VI 또는 VIII의 산 클로라이드 또는 산 브로마이드와 화학식 IV, VII 또는 IX의 적절한 피페라진을 임의로 과량의 산 수용체, 예컨대 트 리에틸아민 또는 N-에틸-N,N-디이소프로필아민과 함께 용매, 예컨대 할로알칸 (예를 들어, 디클로로메탄) 또는 에테르 (예를 들어, THF) 중에 실온에서 1 내지 24 시간 동안 반응시킨다. 반응은 관련 피페라진을 관련 산 클로라이드의 1.1 당량과 디클로로메탄 중에 실온에서 1 시간 동안 반응시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다.
추가 실시양태에서, 적합한 시약, 예컨대 WSCDI/DCC 및 HOBt/HOAt로 활성화시킨 화학식 V, VI 또는 VIII의 산, 화학식 IV, VII 또는 IX의 적절한 피페라진, 및 과량의 산 수용체, 예컨대 트리에틸아민 또는 N-에틸-N,N-디이소프로필아민을 용매, 예컨대 할로알칸 (예를 들어, 디클로로메탄), 에테르 (예를 들어, THF) 또는 DMF 중에 실온에서 4 내지 48 시간 동안 반응시킨다. 반응은 관련 피페라진, WSCDI 1.4 당량, HOBt 1.4 당량, 트리에틸아민 2.2 당량 및 관련 카르복실산 1.1 당량을 디클로로메탄 중에 실온에서 18 시간 동안 반응시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다.
또한 추가 실시양태에서, 화학식 V, VI 또는 VIII의 산, 화학식 IV, VII 또는 IX의 적절한 피페라진, HBTU, PyBOP, PyBrOP 또는 무카이야마 시약 중 하나, 및 과량의 산 수용체, 예컨대 트리에틸아민 또는 N-에틸-N,N-디이소프로필아민을 용매, 예컨대 할로알칸 (예를 들어, 디클로로메탄) 또는 에테르 (예를 들어, THF) 중에 실온에서 4 내지 24 시간 동안 반응시킬 수 있다. 반응은 관련 피페라진, 관련 카르복실산 1.0 당량 및 HBTU 1.5 당량을 디클로로메탄 또는 DMF 중에 실온에서 14 시간 동안 반응시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다.
(f) 친핵성 치환
i) Y = Cl, Br, 메실레이트, 토실레이트인 경우:
전형적으로 화학식 II 및 III의 화합물과 산 수용체, 예컨대, 트리에틸아민, N-에틸-N,N-디이소프로필아민 또는 알칼리 금속 카르보네이트를 용매, 예컨대 할로알칸 (예를 들어, 디클로로메탄), 에테르 (예를 들어, THF) 또는 아세톤 중에 실온 내지 환류온도의 온도에서 1 내지 24 시간 동안 반응시킨다. 반응은 화학식 II 및 III의 화합물과 탄산세슘 1.0 당량을 아세톤 중에 환류온도에서 14 시간 동안 반응시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다.
ii) Y = OH인 경우:
전형적으로 화학식 II 및 III의 화합물, 트리페닐포스핀 또는 트리-o-톨릴포스핀, 및 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 디-이소프로필 아조디카르복실레이트 중 하나를 용매, 예컨대 할로알칸 (예를 들어, 디클로로메탄) 또는 에테르 (예를 들어, THF) 중에 실온 내지 환류온도의 온도에서 1 내지 24 시간 동안 반응시킨다. 반응은 화학식 II 및 III의 화합물을 트리페닐포스핀 1.2 당량 및 디-이소프로필 아조디카르복실레이트 1.1 당량을 THF 중에 실온에서 14 시간 동안 반응시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다.
반응 단계 (a) 및 (d) 중의 화학식 VI의 화합물은 하기 반응식 1a에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006010464881-PCT00005
상기 식 중, R은 저급 알킬, 예컨대 C1-C6 알킬이다.
(g) 친핵성 치환
친핵성 치환은 상기 단계 (f)에 대해 기재한 조건에 따라 수행할 수 있다.
(h) 에스테르 가수분해
전형적으로, 화학식 XI의 화합물, 알칼리 금속 수산화물 수용액 또는 염산 수용액, 및 임의의 공-용매, 예컨대 에탄올 또는 디옥산을 60 내지 100 ℃의 온도에서 1 내지 18 시간 동안 가열한다. 반응은 화학식 XI의 화합물을 1N 수산화나트륨 수용액 및 디옥산 중에 60 ℃에서 2 시간 동안 가열시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다.
상기 기재한 특정 중간체는 신규 화합물이며, 본원에서의 모든 신규 중간체는 본 발명의 추가 일면을 형성하는 것으로 이해되어져야 한다. 화학식 II, IV 및 VII의 화합물은 주요 중간체이며, 본 발명의 특별한 일면을 나타낸다.
화학식 III, V, VIII, IX 및 X의 화합물은 공지된 화합물이거나, 또는 통상적인 화학법으로 제조할 수 있다.
또다른 국면에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 하기 방법 을 제공한다.
제1 방법 (A)에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V의 산을 하기 화학식 IV의 피페라진과 통상적인 산-아민 커플링 조건하에 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006010464881-PCT00006
Figure 112006010464881-PCT00007
편리하게는, 산-아민 커플링은 반응식 1의 단계 (a)-(e)와 관련하여 상기 기재한 조건하에 수행한다.
제2 방법 (B)에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI의 산을 하기 화학식 VII의 피페라진과 통상적인 산-아민 커플링 조건하에 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006010464881-PCT00008
Figure 112006010464881-PCT00009
편리하게는, 산 아민 커플링은 반응식 1의 단계 (a)-(e)와 관련하여 상기 기재한 조건하에 수행한다.
제3 방법 (C)에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 알콜 R5OH와 통상적인 조건하에 친핵성 치환시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006010464881-PCT00010
편리하게는, 친핵성 치환은 반응식 1의 단계 (f)와 관련하여 상기 기재한 조건하에 수행한다.
제4 방법 (D)에 따라, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 다른 화합물을 통상적인 조건하에 관능기 상호전환시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 에스테르기를 함유하는 화학식 I의 화합물을 각각 암모니아 또는 1급 아민과 반응시킴으로써 1급 또는 2급 아미드기를 함유하는 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 gp120의 CD4와의 상호작용을 억제하여, HIV, HIV와 유전 적으로 관련된 레트로바이러스 감염, 및 AIDS의 치료에 사용된다.
따라서, 또다른 국면에서 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 제공한다.
또다른 국면에서, 본 발명은 HIV, HIV와 유전적으로 관련된 레트로바이러스 감염, 또는 AIDS의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 제공한다.
또다른 국면에서, 본 발명은 HIV, HIV와 유전적으로 관련된 레트로바이러스 감염, 또는 AIDS의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체의 용도를 제공한다.
또다른 국면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체로 HIV, HIV와 유전적으로 관련된 레트로바이러스 감염, 또는 AIDS를 앓고 있는 포유동물을 치료하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 생성물로서 투여할 수 있다. 이들은 침전, 결정화, 냉동 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법으로 예를 들어, 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득할 수 있다. 저주파 또는 고주파 건조가 본 목적을 위해 사용될 수 있다.
이들은 단독으로, 또는 1종 이상의 본 발명의 기타 화합물과의 조합으로, 또는 1종 이상의 기타 약물과의 조합으로 (또는 이의 임의의 조합으로) 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 결합된 제형으로 투여될 것이다. 용어 "부형제"는 본원에서 본 발명의 화합물(들) 외의 임의의 성분을 기재하는 것으로 사용된다. 부형제의 선택은 투여의 특정한 방식, 용해성 및 안정성에 미치는 상기 부형제의 영향 및 투여형의 특성과 같은 인자에 따라 광범위하게 확장될 것이다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 제약 조성물 및 이들의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 이들의 제조 방법은 예를 들어 문헌 ['Remington's Pharmaceutiacal Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구적으로 투여할 수 있다. 경구 투여는 삼킴으로써 본 화합물을 위장관으로 도입시키는 것을 포함할 수 있으며, 협측 또는 설하 투여를 사용하여 본 화합물을 구강으로부터 직접 혈류로 도입시킬 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 고체 제형, 예컨대 정제, 미립자를 함유하는 캡슐제, 액제 또는 산제, 로젠지제 (액체 충전된 로제지제 포함), 츄잉제, 다중- 및 나노-미립제, 겔제, 고체 액제, 리포좀제, 필름제 (점막-점착제 포함), 소란제, 스프레이제 및 액체 제형을 포함한다.
액체 제형은 현탁액제, 액제, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐제 중의 충전제로서 사용할 수 있으며, 전형적으로는 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일, 및 1종 이상의 유화제 및(또는) 현탁화제를 포함한다. 또한, 액체 제형은 고체의 재구성에 의해, 예를 들어 샤세이로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 고속-용해, 고속-붕해 투여형, 예컨대 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001)]에 기재된 투여형으로 사용될 수 있다.
정제 투여형에 대해서는, 투여량에 따라 약물은 투여형의 1 중량% 내지 80 중량%, 보다 전형적으로 투여형의 5 중량% 내지 60 중량%를 구성할 수 있다. 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 프리젤라틴화 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여형의 1 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%를 구성할 것이다.
일반적으로 결합제를 사용하여 정제 제형에 점착 특성을 부여한다. 적합한 결합체는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 슈가, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 프리젤라틴화 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 또한, 정제는 희석제, 예컨대 락토스 (일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기 칼슘 포스페이트 이수화물을 함유할 수 있다.
또한, 정제는 표면 활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80 및 활택제, 예컨대 이산화규소 및 탈크를 임의로 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 정제의 0.2 중량% 내지 5 중량%를 구성할 수 있으며, 활택제는 정제의 0.2 중량% 내지 1 중량%를 구성할 수 있다.
또한, 정제는 일반적으로 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 술페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3 중량%를 구성한다.
기타 가능한 성분은 항산화제, 착색제, 향미제, 방부제 및 맛-차단제를 포함한다.
예시적인 정제는 약 80% 이하의 약물, 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유한다.
정제 블렌드를 직접 또는 롤러에 의해 압착하여 정제를 형성할 수 있다. 별법으로, 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부를 정제화 이전에 습윤-, 건조- 또는 용융-과립화, 용융 응고화 또는 압출시킬 수 있다. 최종 제형은 1종 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있으며; 또한 캡슐화시킬 수 있다.
정제의 제형은 문헌 ["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Vol.1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에 논의되어 있다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 즉시 방출 및(또는) 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연-, 서방-, 펄스-, 제어-, 표적화- 및 프로그래 밍 방출을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해 적합한 변형 방출 제형은 미국 특허 제6,106,864호에 기재되어 있다. 상세한 기타 적합한 방출 기술, 예컨대 고 에너지 분배 및 삼투압 및 코팅된 입자를 문헌 [Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14 (2001)]에서 찾을 수 있다. 제어된 방출을 달성하기 위한 츄잉검의 용도는 제WO 00/35298에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈류, 근육, 내부 기관 중으로 직접 투여할 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 정맥내, 동맥내, 복막내, 경막내, 심실내, 요도내, 복장내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 침 (현미침 포함) 주사기, 무침 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 pH 3 내지 9)를 함유하는 수용액이지만, 일부 적용에 대해서는, 이들은 멸균 비-수용액 또는 적합한 비히클, 예컨대 멸균, 발열원-비함유 물과 결합하여 사용하는 건조 형태로서 보다 적합하게 제형화될 수 있다.
멸균 조건하의 비경구 제형의 제조, 예를 들어 동결 건조는 당업자에게 익히 공지된 표준 제약 기술을 사용하여 용이하게 달성할 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 본 발명의 화합물의 용해성은 적절한 제형 기술을 사용하여, 예컨대 용해성-향상제를 도입하여 증가시킬 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 즉시 및(또는) 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연-, 서방-, 펄스-, 제어-, 표적화- 및 프로그래밍 방출 을 포함한다. 본 발명의 화합물을 임플란트된 저장소로서 투여를 위한 고체, 반-고체 또는 요변성 액체로서 제형화하여 본 화합물의 변형 방출을 제공할 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 PGLA 미세구를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉 진피 또는 경피 투여할 수 있다. 본 목적을 위한 전형적인 제형은 겔제, 수화겔제, 로션, 액제, 크림, 연고, 살포제, 드레싱, 발포제, 필름제, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유제, 붕대 및 미세에멀젼을 포함한다. 또한 리포좀제를 사용할 수 있다. 전현적인 담체는 알콜, 물, 무기 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 개선제를 혼입할 수 있다 - 예를 들어 문헌 [J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)]을 참조한다.
국소 투여의 기타 방법은 전기천공법, 이온삼투법, 음파영동법, 초음파영동법 및 현미침 또는 무침 (예를 들어, 파우더젝트((Powderject)™, 바이오젝트(Bioject)™ 등) 주사법에 의한 전달을 포함한다.
국소 투여를 위한 제형은 즉시 및(또는) 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연-, 서방-, 펄스-, 제어-, 표적화- 및 프로그래밍 방출을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 비강내로 또는 흡입으로, 예를 들어 건조 분말 형태로 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드 중에, 또는 혼합된 성분 입자로서, 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 성분 입자로서) 건조 분말 흡입기로부터 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 (바람직하게는 미세 미스트를 발생시키는 전기수분동력기(electrohydrodynamics)를 사용하는 분무기) 또는 연무기로부터 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않고 투여할 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생점착제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 연무기는 예를 들어, 에탄올 (임의로는 수성 에탄올) 또는 별도의 적합한 분산제, 용해제 또는 화합물의 방출 증량제, 용매 및 임의의 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고 락트산으로서의 추진제를 포함하는 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제형으로 사용하기 전에, 약물 생성물을 흡입에 의해 전달하는데 적합한 크기로 미분화한다 (전형적으로는 5 마이크론 미만). 이는 임의의 적절한 분쇄법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유체층 제트 밀링, 나노입자를 형성시키는 초임계 유체-프로세싱, 고압 균질화 또는 스프레이 건조로 달성할 수 있다.
흡입기 또는 취입기 중에 사용하기 위한 캡슐제 (예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC로부터 제조), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스 또는 전분 및 성능 개질제, 예컨대 l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트의 분말 혼합물을 함유하여 제형화할 수 있다. 락토스는 무수물 또는 일수화물의 형태일 수 있으며, 바람직하게는 일수화물의 형태이다. 기타 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
미세 미스트를 발생시키는 전기수분동력기를 사용한 분무기에 사용하기 적합한 용액 제형은 작동 당 본 발명의 화합물 1 ㎍ 내지 20 mg을 함유할 수 있으며, 작동 부피는 1 ㎕ 내지 100 ㎕로 다양할 수 있다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용할 수 있는 대안적인 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는사카린 나트륨을 흡입/비강내 투여로 의도된 본 발명의 이들 제형에 첨가할 수 있다.
흡입/비강내 투여를 위한 제형은 즉시 및(또는) 예를 들어, 폴리 (DL-락트산-코글리콜산 (PGLA)을 사용하여 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연-, 서방-, 펄스-, 제어-, 표적화- 및 프로그래밍 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에는, 투여 단위는 계량측정된 양을 전달하는 밸브를 사용하여 결정한다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 본 발명의 화합물 1 ㎍ 내지 10 mg을 함유하는 계량측정 투여량 또는 "퍼프"를 투여하도록 조정된다. 하루 총 투여량은 전형적으로 단일 투여, 보다 일반적으로는 하루를 통해 분할된 투여량으로 투여될 수 있는 1 ㎍ 내지 200 mg의 범위일 것이다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 좌제, 질좌제 또는 관장제의 형태로 직장 또 는 질 투여할 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 기재이지만, 다양한 대안물이 적절하게 사용될 수 있다.
직장/질 투여를 위한 제형은 즉시 및(또는) 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연-, 서방-, 펄스-, 제어-, 표적화- 및 프로그래밍 방출을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 눈 또는 귀로, 전형적으로는 등장성 pH-조절된 멸균 식염수 중의 미분화된 현탁액 또는 용액의 점액제 형태로 직접 투여할 수 있다. 눈 및 귀 투여에 적합한 기타 제형은 연고, 생분해성 (예를 들어, 흡수성 젤라틴 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포 시스템, 예컨대 니오좀 또는 리포좀을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스성 중합체, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 헤테로다당류 중합체, 예를 들어, 겔란 검을 방부제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입할 수 있다. 또한, 이러한 제형은 이온삼투법에 의해 전달할 수 있다.
눈/귀 투여를 위한 제형은 즉시 및(또는) 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연-, 서방-, 펄스-, 제어-, 표적화- 및 프로그래밍 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 가용성 거대분자 본체, 예컨대 시클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 합하여 상기 언급한 임의의 투여 형식에 사용하기 위해 이들의 용해성, 용해 속도, 맛-차단, 생체이용률 및(또 는) 안정성을 향상시킬 수 있다.
예를 들어, 약물-시클로덱스트린 착물은 일반적으로 대부분의 투여형 및 투여 경로에 대해 유용한 것으로 밝혀졌다. 포함물 및 비-포함물 착물 둘다를 사용할 수 있다. 약물과의 적접적인 착물화에 대한 별법으로서 시클로덱스트린을 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제 또는 용해화제로서 사용할 수 있다. 이들 목적을 위해 가장 흔하게는 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린을 사용하며, 이들의 예를 국제 특허 출원 제WO 91/11172호, 제WO 94/02518호 및 제WO 98/55148호에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물을, 예를 들어 특정한 질환 또는 증상의 치료 목적을 위한 또다른 치료제와 함께 투여하는 것이 바람직한 경우에 한하여, 조성물 중 하나 이상은 본 발명의 화합물을 함유하는 2개 이상의 제약 조성물이, 이 조성물의 공동투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 합쳐질 수 있다는 것이 본 발명의 범주 내에 속한다.
따라서, 본 발명의 키트는 조성물 중 하나 이상은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 함유하는, 2개 이상의 개별 제약 조성물, 및 개별적으로 상기 조성물을 보유하는 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 포켓을 포함한다. 이러한 키트의 예로는 정제, 캡슐제 등을 포장하기 위해 사용되는 통상적인 블리스터 팩이 있다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 간격으로의 개별 조성물의 투여, 또는 다른 하나에 대한 분리된 조성물을 적정하기 위한 여러 투여형, 예를 들어 경구 및 비경 구으로의 투여에 특히 적합하다. 순응을 보조하기 위해, 전형적으로 키트는 소위 기억 도우미를 제공할 수 있는 투여를 위한 지침서를 포함한다.
약 65 내지 70 kg의 체중을 갖는 인간 환자로의 투여에 대하여, 본 발명의 화합물의 하루 총 투여량은 전형적으로 물론 투여 형식, 환자의 연령, 증상 및 체중에 따라 1 내지 10000 mg, 예컨대 10 내지 1000 mg, 예를 들어 25 내지 500 mg의 범위이며, 임의의 경우에서는 의사의 궁극적인 판단에 의할 것이다. 하루 총 투여량은 단일 또는 분할 투여로 투여될 수 있다.
따라서, 또다른 일면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 유도체는, 이들이 사전 기술의 화합물에 비해 보다 선택적이거나, 보다 신속하게 작용을 개시하거나, 보다 효능있거나, 보다 우수하게 흡수되거나, 보다 안정하거나, 보다 대사에 저항성이거나, "음식물 효과"가 감소되거나, 안전성 프로파일이 증가되거나, 그 밖의 보다 목적하는 특성 (예를 들어, 용해성 및 흡수성에 관련된 특성)을 갖는다는 장점을 갖는다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 유도체는 단독으로 또는 조합 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 외에 1종 이상의 추가 치료제와의 공동투여, 및 이들을 함유하는 조성물을 포함하는 실시양태가 본 발명의 범주에 포함된다. 종종 조합 요법으로 언급되는 상기 다중 의약 처방은 인간 면역결핍 바이러스, HIV에 의한 감염의 치료 및 예방에 사용할 수 있다. 이러한 조합 요법의 사용이 치료가 필요한 환자 또는 이러한 환자가 될 위험성이 있는 자 내에서의 인간 면역결핍 바이러스, HIV, 및 관련 병원성 레트로바이러스의 감염 및 증식의 치료 및 예방의 관점에서 특히 적절하다. 상기 레트로바이러스 병원균이 상대적으로 짧은 기간 내에 상기 환자에 투여된 임의의 단일요법에 저항성인 균주로 진화하는 능력이 문헌에 익히 공지되어 있다. HIV에 대한 권고되는 치료는 소위 고활성 항-레트로바이러스 요법 (Highly Active Anti-Retroviral Therapy), 또는 HAART로 불리는 조합 약물 치료이다. HAART는 3개 이상의 HIV 약물을 합한다. 따라서, 본 발명의 치료 방법 및 제약 조성물은 단일요법의 형태로 본 발명의 화합물을 사용할 수 있지만, 또한 상기 방법 및 조성물은 1종 이상의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 추가 치료제, 예컨대 본원에 추가로 상세하게 기재할 치료제와 조합하여 공동투여하는 조합 요법의 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명의 조합은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체, 및 하기로부터 선택되는 1종 이상의 추가 치료제로의 치료를 포함한다: 인디나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 로피나비르, 암프레나비르, 아타자나비르, 티프라나비르, AG1859 및 TMC 114를 포함하나 이로써 제한되지 않는 HIV 프로테아제 억제제; 네비라핀, 델라비르딘, 카프라비린, 에파비렌즈, GW-8248, GW-5634 및 TMC125를 포함하나 이로써 제한되지 않는 비-뉴클레오시드 역전사 억제제 (NNRTI); 지도부딘, 디다노신, 잘시타 빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 아데포비르, 디피복실, 테노포비르, 엠트리시타빈 및 알로부딘을 포함하나 이로써 제한되지 않는 뉴클레오시드/뉴클레오티드 역전사 억제제; N-{(1S)-3-[3-(3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-엑소-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필}-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체, 메틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체, 메틸 3-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체, 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체, Sch-D, ONO-4128, GW-873140, AMD-887 및 CMPD-167을 포함하나 이로써 제한되지 않는 CCR5 길항제; BMS806 및 BMS-488043을 포함하나 이로써 제한되지 않은 CD4와 gp120의 상호작용을 억제하는 기타 제제; 엔푸비리티드, T1249, PRO 542 및 PRO 140을 포함하나 이로써 제한되지 않는 표적 세포로의 HIV의 도입을 억제하는 기타 제제; L-870,810을 포함하나 이로써 제한되지 않은 인테그라제 억제제; 및 RNaseH 억제제.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유 도체를 증식 억제제, 예를 들어 히드록시우레아, 면역조절제, 예를 들어 과립구 대식세포 콜로니 자극 성장 인자 (예를 들어, 사르그라모스팀), 및 다양의 형태의 인터페론 또는 인터페론 유사체; 기타 케모카인 수용체 효능제/길항제, 예컨대 CXCR4 길항제 (예를 들어, AMD-070); 타키키닌 수용체 조젤제 (예를 들어, NK1 길항제) 및 다양한 형태의 인터페론 또는 인터페론 유도체; 바이러스 전사 또는 RNA 복제를 실질적으로 억제, 중단 또는 감소시키는 제제, 예컨대 tat (전사 트랜스 활성화제) 또는 nef (음성 조절 인자)의 억제제; 리버스 트랜스크립타제가 아닌 바이러스에 의해 발현되는 1종 이상의 단백질의 전사를 실질적으로 억제, 중단 또는 감소 (1종 이상의 단백질의 단백질 발현 또는 길항작용의 하향조절을 포함하나 이로써 제한되지 않음)시키는 제제, 예컨대 Tat 또는 Nef; 특히 CCR5 수용체 발현을 하향조절하는데 영향을 미치는 제제; CCR5 수용체 내재화를 유도하는 케모카인, 예컨대 MIP-1α, MIP-1β, RANTES 및 이들의 유도체; 및 바이러스 감염을 억제하거나 여러 메카니즘을 통해 HIV-감염된 개체의 증상 또는 결과를 향상시키는 기타 제제로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 추가 치료제와의 조합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
CCR5 수용체-발현에 영향을 미치는 (특히 하향조절) 제제는 면역억제제, 예컨대 칼시뉴린 억제제 (예를 들어, 타크롤리무스 및 시클로스포린 A); 스테로이드제; 사이토킨 생성 또는 신호전달을 방해는 제제, 예를 들어 야누스 키나제 (Janus Kinase; JAK) 억제제 (예를 들어, JAK-3 억제제, 예컨대 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트 릴) 및 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체; 사이토킨 항체 (예를 들어, 인터류킨-2 (IL-2) 수용체를 억제하는 항체, 예컨대 바실릭시맵 및 다클리주맵); 및 세포 활성화 또는 세포 주기를 방해하는 제제, 예컨대 라파마이신을 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 본 발명의 화합물의 대사 속도를 낮추어 환자에게의 노출을 증가시키는 1종 이상의 추가 치료제와의 조합이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 방식으로의 노출 증가가 부스팅(boosting)으로서 공지되어 있다. 이는 본 발명의 화합물의 효능을 증가시키거나 부스팅되지 않은 투여에 비해 동일한 효능을 달성하기 위한 투여량을 감소시키는 이점을 갖는다. 본 발명의 화합물의 대사작용은 P450 (CYP450) 효소, 특히 CYP3A4의 의해 수행되는 산화 과정, UDP 글루쿠로노실화 트랜스퍼라제 및 술페이팅 효소에 의한 접합을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 환자에 대한 노출을 증가시키기 위해 사용할 수 있는 제제 중에는, 시토크롬 P450 (CYP450) 효소의 하나 이상의 이소형(isoform)의 억제제로서 작용할 수 있는 제제가 있다. 유리하게 억제되는 CYP450의 이소형은 CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4를 포함하나 이로써 제한되지 않는다. CYP3A4를 억제하는데 사용될 수 있는 적합한 제제는 리토나비르, 사퀴나비르 또는 케토코나졸을 포함하나 이로써 제한되지 않는다.
본원에서 상기 기재한 바와 같은 조합 약물 치료가 동일하거나 상이한 작용 메카니즘을 갖는 2종 이상의 화합물을 포함할 수 있다는 것이 당업자에게 인지될 것이다. 따라서, 단지 예시의 방법으로, 조합은 본 발명의 화합물; 및 1종 이상의 NNRTI; 1종 이상의 NRTI 및 PI; 1종 이상의 NRTI 및 CCR5 길항제; PI; PI 및 NNRTI; 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 외에 치료제의 사용이 필요할 수 있는 치료 효능의 필수사항 외에, 예컨대 기본 또는 제1 질환 또는 증상과 직접적으로 초래되거나, 또는 간접적으로 동반되는 질환 또는 증상의 치료에서, 본 발명의 화합물 및 기타 치료제의 조합의 사용을 강요하거나 강하게 권고하는 추가 이론이 있을 수 있다. 예를 들어, 이는 C형 간염 바이러스 (HCV), B형 간염 바이러스 (HBV), 인간 파필로마 바이러스 (HPV), 기회 감염 (박테리아 및 진균 감염 포함), 신생물 및 치료되는 환자의 면역-저항력 저하 상태로부터의 결과로서 발생되는 기타 증상을 치료하는데 필요하거나, 적어도 바람직할 수 있다. 기타 치료제는, 예를 들어 면역 자극을 제공하거나, 초기 및 기초 HIV 감염과 동반되는 통증 및 염증을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 유도체와의 조합하여 사용하기 위한 치료제로는, 간염 치료를 위한 인터페론, 페길화 인터페론 (예를 들어, 페그인터페론 알파-2a 및 페그인터페론 알파-2b), 라미부딘, 리바비딘 및 엠트리시타빈; 항진균제, 예컨대 플루코나졸, 이트라코나졸 및 보리코나졸; 항박테리아제, 예컨대 아지트로마이신 및 클라리트로마이신; AIDS 관련 카포시 육종의 치료를 위한 인터페론, 다우노루비신, 독소루비신 및 파클리탁셀; 및 거대세포바이러스 (CMV) 망막염의 치료를 위한 시도포비르, 포미비르센, 포스카르네 트, 간시클로비르 및 발사이트를 포함한다.
본 발명에 따른 용도를 위한 추가 조합은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체와 CCR1 길항제, 예컨대 BX-471; 베타 아드레날린수용체 효능제, 예컨대 살메테롤; 코르티코스테로이드 효능제, 예컨대 플루티카손 프로피오네이트; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트; 무스카린성 길항제, 예컨대 티오트로퓸 브로마이드; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 또는 로플루밀라스트; COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브 또는 로포콕시브; 알파-2-델타 리간드, 예컨대 가바펜틴 또는 프로가발린; 베타-인터페론, 예컨대 REBIF; TNF 수용체 조절제, 예컨대 TNF-알파 억제제 (예를 들어, 아달리무맵), HMG CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 스타틴 (예를 들어, 아토르바스타틴); 또는 면역억제제, 예컨대 시클로스포린 또는 마크롤리드, 예컨대 타크롤리무스의 조합을 포함한다.
상기 기재한 조합에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체 및 기타 치료제를 투여 형태와 관련하여서는 개별적으로, 또는 서로와 조합하여 투여할 수 있으며; 투여 시간의 관점에서는 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 따라서, 한 성분 제제의 투여는 다른 성분 제제(들)의 투여 이전에, 투여와 동시에 또는 투여 이후일 수 있다.
따라서, 추가 일면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체 및 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원에서 치료에 관한 모든 언급은 치유, 경감 및 예방 치료를 포함하는 것 으로 인식되어야 한다.
본 발명은 다음의 추가 약어를 사용할 수 있는 하기 실시예 및 제조예로 설명한다:
0.88 암모니아 = 진한 수산화암모늄 용액, 0.88 SG
h = 시간
min = 분
LRMS = 저분해능 질량 스펙트럼
APCI+ = 대기압 화학 이온화
ESI+ = 전기분무 이온화
NMR = 핵 자기 공명
tlc - 박막 크로마토그래피
Me = 메틸
실시예 1
(2S)-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일)-2-(퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00011
N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 중의 (2S)-2-(퀴놀린-5-일옥시)-프로피온산 나트륨 염 (제조예 2) (1.0 g, 4.6 mmol), (3R)-(3-메틸-피페라진-1-일)-페닐-메탄 온 (J. Med. Chem. (2000), 43 (23), 4499) (0.94 g, 4.6 mmol), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2.62 g, 6.9 mmol) 및 트리에틸아민 (1.93 ml, 13.8 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 ml)으로 희석하고, 물 (3 × 50 ml)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 디클로로메탄:메탄올 (98:2)로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (0.91 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006010464881-PCT00012
실시예 2
3-[2-((2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006010464881-PCT00013
탄산세슘 (0.39 g, 1.2 mmol)을 아세톤 (10 ml) 중의 1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-브로모-프로판-1-온 (제조예 3) (0.41 g, 1.2 mmol) 및 3-히드록시-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (Tet. Lett. (2000), 41 (11), 1741) (0.2 g, 1.2 mmol)의 용액에 분할 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (50 ml) 및 물 (10 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (3 × 30 ml)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 감압하에 용매를 증발시켜 백색 고체 (0.5 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006010464881-PCT00014
실시예 3 내지 12를 화학식 VI의 상응하는 산 및 화학식 VII의 피페라진을 사용하여, 실시예 1에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다. LRMS는 APCI+에 의한 것이고, 인용된 데이타는 [M+H]+에 대한 것이다.
Figure 112006010464881-PCT00015
Figure 112006010464881-PCT00016
실시예 13 내지 45를 화학식 II의 상응하는 화합물 및 R5OH를 사용하여, 실시예 2에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다. 달리 진술하지 않는 한, LRMS는 APCI+에 의한 것이고, 인용된 데이타는 [M+H]+에 대한 것이다.
Figure 112006010464881-PCT00017
Figure 112006010464881-PCT00018
Figure 112006010464881-PCT00019
Figure 112006010464881-PCT00020
Figure 112006010464881-PCT00021
Figure 112006010464881-PCT00022
실시예 46
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-[2-메톡시-4-(2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페녹시]-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00023
제조예 10의 화합물 (125 mg, 0.26 mmol)을 빙초산 (4 ml) 중의 히드라진 일수화물 (25 ㎕, 0.52 mmol)의 교반된 용액에 분할 첨가하였다. 생성된 용액을 3 시간 동안 90 ℃에서 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류한 무색 오일을 디클로로메탄 (50 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 용액 (8 ml) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (30 ml)으로 재추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켜 무색 발포물을 수득하였다. 발포물을 감압하에 건조하여 94% 수율로 표제 화합물 110 mg을 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 450
실시예 47
1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-[2-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페녹시]-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00024
아세톤 (8 ml) 중의 제조예 17의 화합물 (100 mg, 0.53 mmol) 및 제조예 25의 화합물 (180 mg, 0.53 mmol) 및 탄산세슘 (172.7 mg, 0.53 mmol)을 3.5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (30 ml) 및 물 (8 ml) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 추가의 디클로로메탄 (30 ml)으로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켜 밝은 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄:메탄올, 99:1 내지 97:3으로 용출시키는 이솔루트(Isolute)® 플래쉬 실리카 컬럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 이 오일을 디클로로메탄과 공비시켜 무색 발포물로서 표제 화합물 210 mg을 89% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 447
실시예 48
1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일-2-(2-메틸-3-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-페녹시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00025
제조예 29의 화합물 (280 mg, 0.62 mmol)을 빙초산 (3 ml) 및 디옥산 (3 ml)의 혼합물 중에 90 ℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml) 중에 용해시키고, 10% 탄산나트륨 용액 (10 ml) 및 물 (10 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켜 무색 발포물을 수득하였다. 발포물을 디클로로메탄:메탄올, 99:1 내지 97:3으로 용출시키는 이솔루트® 플래쉬 실리카 컬럼 상에서 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 이 오일을 디클로로메탄과 공비시켜 무색 발포물로서 표제 화합물 118 mg을 44% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES-): m/z [M-H]- 433
실시예 49
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-[3-(2H-피라졸-3-일)-페녹시]-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00026
(3R)-(3-메틸-피페라진-1-일)-페닐-메탄온 [(114 mg, 0.56 mmol), J. Med. Chem. 43 (23), 4499; 2000], 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (167.5 mg, 0.56 mmol) 및 트리에틸아민 (78 ㎕, 0.56 mmol)을 테트라히드로푸란 (8 ml) 중의 제조예 23의 화합물 (130 mg, 0.56 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml)로 희석하고, 물 (10 ml), 10% 시트르산 (10 ml), 물 (10 ml) 및 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 98:2 내지 96:4로 용출시키는 이솔루트® 플래쉬 실리카 컬럼 상에서 정제하여 무색 발포물을 수득하였다. 이 발포물을 디클로로메탄과 공비시키고, 감압하에 건조하여 표제 화합물 198 mg을 85% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES-): m/z [M-H]- 417
실시예 50
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-[2-메틸-3-(2H-피라졸-3-일)-페녹시]-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00027
표제 화합물을 제조예 24의 화합물 및 (3R)-(3-메틸-피페라진-1-일)-페닐-메탄온 (J. Med. Chem. 43 (23), 4499 ; 2000)을 사용하여 실시예 49에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
LRMS (ES-): m/z [M-H]- 431
실시예 51
1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-[4-(1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시-페녹시]-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00028
N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중의 제조예 33의 화합물 (30 mg, 0.16 mmol) 및 제조예 25의 화합물 (53.5 mg, 0.16 mmol) 및 탄산세슘 (51.3 mg, 0.16 mmol)을 80 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (30 ml) 및 물 (8 ml) 사이에서 분배하였다. 수 성상을 분리하고, 디클로로메탄 (30 ml)으로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 99:1 내지 95:5로 용출시키는 이솔루트® 플래쉬 실리카 컬럼 상에서 정제하여 베이지색 발포물로서 표제 화합물 52 mg을 74% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 449
실시예 52 내지 53
하기 제시한 화학식의 하기 화합물을 제조예 25의 화합물 및 적절한 페놀을 사용하여 실시예 51에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006010464881-PCT00029
실시예 54 내지 57
하기 제시한 화학식의 하기 화합물을 제조예 25의 화합물 및 적절한 페놀을 사용하여 실시예 51에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006010464881-PCT00030
실시예 54: 제조예 67에 기재된 바와 같이 제조된 페놀
실시예 55: 제조예 68에 기재된 바와 같이 제조된 페놀
실시예 56: 6-메톡시-2-나프톨은 시판됨
실시예 57: 5-히드록시-1-나프탈렌 술폰아미드는 시판됨
실시예 58
1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(4-메탄술포닐-2-메톡시-페녹시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00031
물 (2 ml) 중의 옥손 (215 mg, 0.35 mmol)의 용액을 메탄올 (4 ml) 중의 실시예 54의 화합물 (100 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물 (20 ml) 및 디클로로메탄 (20 ml) 사이에서 분배하였다. 수성상을 분리하고, 디클로로메탄 (30 ml)으로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 95:5로 용출시키는 이솔루트® 플래쉬 실리카 컬럼 상에서 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 80 mg을 76% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 461
실시예 59
N-{4-[2-(2R)-(4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일)-1-메틸-2-옥소-에톡시]-3-메톡시-페닐}-메탄술폰아미드
Figure 112006010464881-PCT00032
트리에틸아민 (0.08 ml, 0.57 mmol)을 디클로로메탄 (3 ml) 중의 제조예 30 의 화합물 (150 mg, 0.38 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.03 ml, 0.42 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 추가의 디클로로메탄 (20 ml)으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 그 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올, 98:2로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 88 mg을 49% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 476
실시예 60
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(2-클로로-퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00033
산염화인 (5 ml) 중의 제조예 46의 화합물 (1.8 g, 4.3 mmol)의 용액을 2 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (10 ml) 및 물 (2 × 10 ml)로 세척하였다. 수성상을 1M 수산화나트륨 용액으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 그 다음, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 펜 탄:에틸 아세테이트, 20:80, 0:100으로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물 580 mg을 31% 수율로 수득하였다.
Figure 112006010464881-PCT00034
실시예 61 내지 62
디메틸술폭시드 (1 ml) 중의 실시예 60의 화합물 (30 mg, 0.069 mmol), 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (18 mg, 0.14 mmol), 트리에틸아민 (96 ㎕, 0.69 mmol) 및 적절한 아민 (0.69 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.1):아세토니트릴, 95:5 내지 5:95로 용출시키는 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 시스템을 사용하는 HPLC로 직접 정제하여 하기에 제시한 화학식의 목적하는 화합물을 수득하였다:
Figure 112006010464881-PCT00035
실시예 63
1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(1-클로로-이소퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00036
표제 화합물을 제조예 63의 화합물 및 산염화인을 사용하여 실시예 60에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 438
실시예 64 내지 65
디메틸술폭시드 (1 ml) 중의 실시예 63의 화합물 (45 mg, 0.1 mmol), 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (27 mg, 0.2 mmol), 트리에틸아민 (140 ㎕, 1 mmol) 및 적절한 아민 (1 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.1):아세토니트릴, 95:5 내지 5:95로 용출시키는 페노메넥스 루나 C18 시스템을 사용하는 HPLC로 직접 정제하여 하기 제시한 화학식의 목적하는 화합물을 수득하였다:
Figure 112006010464881-PCT00037
실시예 66
(2S)-2-(2-아미노-퀴놀린-5-일옥시)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00038
10% Pd/C (촉매량) 및 암모늄 포르메이트 (10 mg, 0.15 mmol)를 에탄올 (1 ml) 중의 제조예 49의 화합물 (15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃에서 가열하였다. 추가의 암모늄 포르메이트 (10 mg, 0.15 mmol) 및 Pd(OH)2 (촉매량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 18 시간 동안 환류하에 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고 아르보셀(Arbocel)®을 통해 여과하고, 에탄올 (10 ml)을 통과시켜 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.1):아세토니트릴, 95:5 내지 5:95로 용출시키는 페노메넥스 루나 C18 시스템을 사용하는 HPLC로 정제하여 표제 화합물 9.7 mg을 77% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 419
실시예 67
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(8-클로로-퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00039
아세토니트릴 (3 ml) 중의 제조예 42의 화합물 (30 mg, 0.07 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (11 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 ml) 중에 용해시키고, 물 (2 × 5 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.1):아세토니트릴, 95:5 내지 5:95로 용출시키는 페노메넥스 루나 C18 시스템을 사용하는 HPLC로 정제하여 고체로서 표제 화합물 9.7 mg을 32% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 438
실시예 68 내지 69
하기 제시한 화학식의 하기 화합물을 적절한 출발 물질 및 N-클로로숙신이미드를 사용하여 실시예 67에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006010464881-PCT00040
실시예 68 및 69를 디클로로메탄:메탄올, 99:1 내지 96:4로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다.
실시예 70 및 71
화합물을 제조예 60의 화합물 및 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)로부터 실시예 67과 유사한 제조법을 사용하여 제조하였다. 화합물을 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 (5:95:0.1) [용매 A] 및 아세토니트릴-[용매 B]의 2가지 용매 용출액을 사용하는 페노메넥스 루나 C18(2) 컬럼 150 × 15 mm (10 마이크론 입자 크기, 100Å 다공도)를 사용하는 HPLC로 정제하였다. 용매 구배는 하기 표에서와 같이 20 ml/분의 유속으로 수행하였다.
Figure 112006010464881-PCT00041
실시예 72
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(8-메틸-퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00042
N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중의 제조예 44의 화합물 (200 mg, 0.4 mmol), 메틸 보론산 (74 mg, 1.2 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (29 mg, 0.04 mmol) 및 탄산칼륨 (229 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. tlc 분석은 반응이 완료되지 않은 것을 나타내었으며, 이에 따라 추가량의 메틸 보론산 (74 mg) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (29 mg)를 첨가하고, 혼합물을 추가 24 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 아르보셀®을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (25 ml) 및 물 (3 × 20 ml)을 통과시켜 세척하였다. 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.1):아세토니트릴, 95:5 내지 5:95로 용출시키는 페노메넥스 루나 C18 시스템을 사용하는 HPLC로 정제하였다. 그 다음, 적절한 분획을 디에틸 에테르와 공비시켜 황색 고체로서 표제 화합물 33 mg을 19% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 418
실시예 73
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-[8-(2H-피라졸-3-일)-퀴놀린-5-일옥시]-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00043
4M 염산 (2 ml)을 메탄올 (2 ml) 중의 제조예 45의 화합물 (43 mg, 0.07 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 98:2로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 23 mg을 68% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 470
실시예 74
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-[2-(2H-피라졸-3-일아미노)-퀴놀린-5-일옥시]-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00044
2-프로판올 (0.5 ml) 중의 실시예 60의 화합물 (50 mg, 0.11 mmol), 3-아미노피라졸 (29 mg, 0.33 mmol) 및 트리에틸아민 (48 ㎕, 0.33 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 리액티비알(Reactivial)™ 중에 가열하였다. 18 시간 후에, 세슘 플루오라이드 (33 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 추가 48 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시켜 오일성 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.1):아세토니트릴, 95:5 내지 5:95로 용출시키는 페노메넥스 루나 C18 시스템을 사용하는 HPLC로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 3 mg을 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 485
실시예 75
5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006010464881-PCT00045
실시예 60의 화합물 (200 mg, 0.46 mmol) 및 아세트산 (3 ml)을 물 중에 용해시키고, 용액을 24 시간 동안 환류하에 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 (3 × 10 ml)으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄:메탄올, 95:5로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물 76 mg을 40% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 418
실시예 76
5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-8-클로로-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112006010464881-PCT00046
표제 화합물을 실시예 75의 화합물 및 N-클로로숙신이미드를 사용하여 실시예 67에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 454
실시예 77
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(2-메톡시-퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00047
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중의 실시예 60의 화합물 (20 mg, 0.04 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 0.5M, 0.7 ml)의 혼합물을 리액티비알™ 중에 70 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 염수 (5 ml) 및 물 (2 × 5 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디메틸술폭시드 (0.5 ml) 중에 용해시키고, 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.1):아세토니트릴, 95:5 내지 5:95로 용출시키는 페노메넥스 루나 C18 시스템을 사용하는 HPLC로 정제하였다. 그 다음, 적절한 분획을 디에 틸 에테르와 공비시켜 황색 고체로서 표제 화합물 7 mg을 40% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 434
실시예 78
5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-이소퀴놀린-1-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112006010464881-PCT00048
제조예 65의 화합물 (80 mg, 0.18 mmol), 디클로로-비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (15 mg, 0.018 mmol) 및 트리에틸아민 (51 ㎕, 0.37 mmol)을 메탄올 (5 ml) 중에 용해시키고, 밀봉된 병으로 옮겼다. 병을 100 ℃로 가열한 다음, 혼합물을 일산화탄소 기체 100 psi 하에 42 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 아르보셀®을 통해 여과하고, 메탄올을 통과시켜 세척하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 99:1로 용출시키는 이솔루트® 플래쉬 실리카 컬럼 상에서 정제하여 백색 발포물로서 표제 화합물 36 mg을 43% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 462
실시예 79
5-{2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-퀴놀린- 2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006010464881-PCT00049
디클로로메탄 (1 ml) 중의 제조예 48의 화합물 (20 mg, 0.05 mmol), 메틸아민 (에탄올 중 33%, 30 mg, 0.5 mmol), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (62 ㎕, 0.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 추가 메틸아민 (30 mg, 0.5 mmol) 및 트리에틸아민 (62 ㎕, 0.5 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가 18 시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 (2 × 5 ml) 및 염수 (5 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 96:4로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 3 mg을 13% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 461
실시예 80
5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-이소퀴놀린-1-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006010464881-PCT00050
표제 화합물을 제조예 78의 화합물 및 메틸아민을 사용하여 실시예 79에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 461
실시예 81
4-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-N-메틸-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드
Figure 112006010464881-PCT00051
제조예 59의 화합물 (100 mg, 0.2 mmol) 및 메틸아민 (에탄올 중 33%, 4 ml)을 90 ℃에서 리액티비알™ 중에 18 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 99:1 내지 97:3으로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연오렌지색 발포물로서 표제 화합물 100 mg을 정량적인 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]++ 494
실시예 82
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(8-클로로-2-메틸아미노-퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00052
디메틸술폭시드 (1 ml) 중의 제조예 52의 화합물 (60 mg, 0.12 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (86 mg, 1.2 mmol), 세슘 플루오라이드 (39 mg, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민 (0.18 ml, 1.2 mmol)의 혼합물을 170 ℃에서 8 분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.1):아세토니트릴, 95:5 내지 5:95로 용출시키는 페노메넥스 루나 C18 시스템을 사용하는 HPLC로 정제하였다. 그 다음, 적절한 분획을 디에틸 에테르와 공비시켜 갈색 고체로서 표제 화합물 10.8 mg을 19% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 467
실시예 83
1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(1-메틸아미노-이소퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00053
표제 화합물을 제조예 63의 화합물 및 메틸아민을 사용하여 실시예 82에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 433
실시예 84
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(8-클로로-2-디메틸아미노-퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00054
디메틸술폭시드 (4 ml) 중의 제조예 52의 화합물 (50 mg, 0.1 mmol), 디메틸아민 (86 mg, 1 mmol), 세슘 플루오라이드 (32 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 ml, 1 mmol)의 혼합물을 170 ℃에서 리액티비알™ 중에 18 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.1):아세토니트릴, 95:5 내지 5:95로 용출시키는 페노메넥스 루나 C18 시스템을 사용하는 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 5 mg을 수득하 였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 481
실시예 85
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-[1-(2H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-5-일옥시]-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00055
디메틸술폭시드 (1 ml) 중의 실시예 63의 화합물 (45 mg, 0.1 mmol), 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (27 mg, 0.2 mmol), 트리에틸아민 (0.14 ml, 1 mmol) 및 3-아미노피라졸 (83 mg, 1 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물/아세토니트릴/포름산 (5:95:0.1):아세토니트릴, 95:5 내지 5:95로 용출시키는 페노메넥스 루나 C18 시스템을 사용하는 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물 19 mg을 39% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 485
실시예 86
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일)]-2-(3,6-디메틸-1H-인다졸-4-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00056
디옥산 (1 ml) 중의 4M 염산을 메탄올 중의 제조예 77의 화합물 (45 mg, 86 μmol)에 첨가하고, 이 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 12로 염기화시켰다. 그 다음, 혼합물을 상 분리 컬럼을 통과시키고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아, 96:4:1로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연분홍색 발포물로서 표제 화합물 20 mg을 59% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 421
실시예 87
(2S)-1-[(2R)-2-메틸-4-(피리딘-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-2-(퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00057
디클로로메탄 (3 ml) 중의 제조예 51의 화합물 (150 mg, 0.5 mmol), 피콜린산 (49 mg, 0.6 mmol) O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사 플루오로포스페이트 (190 mg, 0.75 mmol) 및 트리에틸아민 (0.93 ml, 10 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 추가의 디클로로메탄으로 희석하고, 수산화나트륨 (10 ml) 및 물 (2 × 10 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 99:1 내지 95:5로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 99 mg을 49% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 405
실시예 88
(2S)-1-[4-(2-플루오로-벤조일)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00058
디클로로메탄 (3 ml) 중의 제조예 51의 화합물 (150 mg, 0.5 mmol), 2-플루오로벤조일 클로라이드 및 트리에틸아민의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 (2 × 10 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 디클로로메탄:메탄올, 98:2로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 153 mg을 73% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 422
실시예 89
4-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-3-메톡시-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112006010464881-PCT00059
무수 THF (250 ml) 중의 (3R)-(3-메틸-피페라진-1-일)-페닐-메탄온 (J. Med. Chem. (2000), 43 (23), 4499) (22 g, 0.11 mol) 및 (2S)-2-(2-메톡시-4-메틸카르바모일-페녹시)-프로피온산 (25 g, 0.1 mol) (제조예 5)의 용액에 1-N-히드록시벤자트리아졸 일수화물 (20 g, 0.13 mol), 1-에틸-3-(3'디메틸아미노프로필)카르보디이미드.HCl (17 g, 0.09 mol) 및 디이소프로필에틸아민 (17 ml, 0.1 mol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, 1-에틸-3-(3'디메틸아미노프로필)카르보디이미드.HCl (17 g, 0.09 mol)의 추가 일부를 첨가한 후, 추가 디이소프로필에틸아민 (17 ml, 0.1 mol)을 첨가하였다. 1 시간 후에, 1-에틸-3-(3'디메틸아미노프로필)카르보디이미드.HCl (17 g, 0.09 mol)의 추가 일부를 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민 (17 ml, 0.1 mol)의 또다른 일부를 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 추가 16 시간 동안 교반하였다. 이 시점 이후에, LCMS 분석은 모든 프로피온산이 소모되었다는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 증발시켜 점성 오일을 수득하고, 이를 물 (200 ml)로 처리한 후, 혼합물이 pH 3이 될 때까지 진한 수성 염산을 서서히 첨가 하였다. 생성된 회백색 침전물을 여과하고, 물 (3 × 100 ml)로 세척하였다. 고체를 에탄올:물 (부피 기준 1:1, 120 ml)로부터 2회 재결정하여 백색 고체 (32 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006010464881-PCT00060
실시예 90
5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112006010464881-PCT00061
디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (0.14 g, 0.6 mmol) 및 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (0.25 g, 0.75 mmol)을 디클로로메탄 (3 ml) 중의 (2R)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일)-2-히드록시-프로판-1-온 (제조예 76) (0.083 g, 0.3 mmol) 및 5-히드록시-4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.083 g, 0.45 mmol) (Tetrahedron Letters, 38, 1297 (1997))의 교반된 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (0.14 g, 0.6 mmol) 및 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (0.25 g, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 18 시간 후에, 실온에서 반응 혼합물을 아르보셀®을 통해 여과하고, 디클로로메탄 (10 ml)을 통과시켜 세척하였다. 여액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (20 ml)으로 세척한 다음, 유기상을 분리하고, 건조하고 (MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄, 80:20, 그 다음 에틸 아세테이트 및 마지막으로 에틸 아세테이트:메탄올, 95:5로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.1 g을 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 442
실시예 91
5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006010464881-PCT00062
에탄올 (3 ml) 중의 33% w/w 메틸아민 용액 중의 5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 90) (0.2 g, 0.45 mmol)의 용액을 리액티비알™ 중에 50 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:NH3, 98:2:0.5 내지 95:5:0.5로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.18 g을 수득하였다.
Figure 112006010464881-PCT00063
실시예 92
5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 아미드
Figure 112006010464881-PCT00064
진한 암모니아 수용액 (2 ml) 및 메탄올 (1 ml) 중의 5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 90) (0.2 g, 0.45 mmol)의 용액을 리액티비알™ 중에 50 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:NH3, 98:2:0.5 내지 95:5:0.5로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.16 g을 수득하였다.
Figure 112006010464881-PCT00065
실시예 93
5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 에틸아미드
Figure 112006010464881-PCT00066
에틸아민 (1 ml) 중의 5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 90) (0.15 g, 0.34 mmol)의 용액을 리액티비알™ 중에 50 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 96:4로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.14 g을 수득하였다.
Figure 112006010464881-PCT00067
실시예 94
5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 시클로프로필아미드
Figure 112006010464881-PCT00068
시클로프로필아민 (1 ml) 중의 5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 90) (0.12 g, 0.27 mmol)의 용액을 리액티비알™ 중에 50 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 95:5로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.09 g을 수득하였다.
Figure 112006010464881-PCT00069
제조예 1
(2S)-2-(퀴놀린-5-일옥시)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112006010464881-PCT00070
트리페닐포스핀 (2.17 g, 8.27 mmol)을 THF (25 ml) 중의 디-이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.47 ml, 7.56 mmol)의 교반된 현탁액에 -5 ℃에서 첨가하였다. 그 다음, 5-히드록시퀴놀린 (1.0 g, 6.90 mmol) 및 메틸 (R)-락테이트 (0.66 ml, 6.90 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 물 (30 ml), 포화 탄산칼륨 용액 (30 ml) 및 염수 (30 ml)로 세척하였다. 용액을 건조하고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증 발시켰다. 조생성물을 펜탄:에틸 아세테이트 (4:1)에서 펜탄:에틸 아세테이트 (3:2)로 변화시킨 구배계로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 표제 화합물을 백색 고체 (1.30 g)로서 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 232.
제조예 2
(2S)-2-(퀴놀린-5-일옥시)-프로피온산 나트륨 염
Figure 112006010464881-PCT00071
디옥산 (40 ml) 중의 (S)-2-(퀴놀린-5-일옥시)-프로피온산 메틸 에스테르 (제조예 1) (1.30 g, 5.60 mmol) 및 1N 수산화나트륨 용액 (5.62 ml)의 용액을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이 시점 이후에, tlc 분석은 출발 물질이 남아있다는 것을 나타내었고, 따라서 추가 1N 수산화나트륨 용액 (1.4 ml)을 첨가하고, 60 ℃에서 1 시간 동안 계속 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LRMS (ESI+): m/z [M+H]+ 218.
제조예 3
1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일)-2-브로모-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00072
디클로로메탄 (60 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 (3R)-(3-메틸-피페라진-1-일)-페닐-메탄온 (J. Med. Chem. (2000), 43 (23), 4499) (4.06 g, 19.6 mmol)의 용액에 2-브로모프로피온산 (3.0 g, 19.6 mmol), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (8.18 g, 21.6 mmol) 및 트리에틸아민 (2.74 ml, 19.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반한 다음, 물 (50 ml), 10 % w/v 시트르산 수용액 (50 ml) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 (50 ml)으로 세척하였다. 용액을 건조하고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 디클로로메탄:메탄올 (99:1)에서 디클로로메탄:메탄올 (95:5)로 변화시킨 구배계로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 그 다음, 생성물을 에틸 아세테이트:디클로로메탄 (30:70)에서 에틸 아세테이트:디클로로메탄 (45:55)으로 변화시킨 구배계로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 백색 고체 (3.80 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (ESI+): m/z [M+H]+ 340.
제조예 4
4-히드록시-3-메톡시-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112006010464881-PCT00073
무수 THF (300 ml) 중의 바닐린산 (84 g, 0.5 mol)의 기계적으로 교반된 현탁액에 카르보닐디이미다졸 (97 g, 0.6 mol)을 분할 첨가하였다. 기체 증발이 관찰되고, 혼합물이 대략 5 분 후에 균질화되었다. 추가 30 분 동안 교반시킨 후, 회백색 침전물이 형성되었고, 질소 하에 추가 3 시간 동안 교반을 유지하였다. 이 시점 이후에, LCMS 분석은 바닐린산이 소모되었다는 것을 나타내었고, THF (1000 ml, 2 mol) 중의 2M 메틸아민의 용액을 한번에 첨가하고, 혼합물을 추가 16 시간 동안 교반시켜 황갈색 침전물을 생성시켰다. 침전물을 여과하고, THF (2 × 250 ml)로 세척한 후, 에테르 (300 ml)로 세척하고, 진공하에 건조하여 표제 화합물의 N-메틸암모늄 염 (87g, 82%)을 수득하였다.
LRMS (ESI+): m/z [M+H]+ 182.
암모늄 염 (1.06 g, 5 mmol)의 일부를 에틸 아세테이트 중에 질소 스트림 하에 2 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 증발시켜 오일성 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 연화처리하여 황갈색 고체 (750 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (ESI+): m/z [M+H]+ 182.
제조예 5
(2S)-2-(2-메톡시-4-메틸카르바모일-페녹시)-프로피온산
Figure 112006010464881-PCT00074
무수 THF (300 ml) 중의 트리페닐포스핀 (42 g, 0.16 mol), 4-히드록시-3-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 (제조예 4) (20 g, 0.11 mol) 및 메틸 (R)-락테이트 (12 g, 0.12 mol)의 교반된 혼합물에 무수 THF (100 ml) 중의 디-이소프로필 아조디카르복실레이트 (32 ml, 0.16 mmol)의 용액을 -5 ℃에서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이 시점 이후에, tlc 분석은 출발 페놀이 소모되었다는 것을 나타내었다. 조질의 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 점성 오일을 수득하였다. 메탄올 (150 ml) 중의 이 오일의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (5.4 g, 0.13 mol)을 첨가하고, 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 이 시점 이후에, LCMS 분석은 중간체 메틸 에스테르가 소모되었음을 나타내었다. 조질의 반응 혼합물을 증발시키고, 에테르 (500 ml) 및 물 (150 ml) 사이에서 분배하였다. 수성상을 분리하고, 에테르 (2 × 300 ml) 및 에틸 아세테이트 (2 × 300 ml)로 세척하였다. 그 다음, 수성상을 진한 수성 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시켜 백색 침전물을 형성시켰다. 이 침전물을 여과하고, 물 (2 × 100 ml)로 세척하고, 에탄올:물 (부피 기준 1:1, 20 g 당 80 ml)로부터 재결정화시켜 백색 고체로서 (21 g, 75%) 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (ESI+): m/z [M+H]+ 254.
제조예 6
3-메톡시-4-[(1S)-1-메톡시카르보닐-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006010464881-PCT00075
테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (4 ml, 20 mmol)를 테트라히드로푸란 (30 ml) 중의 메틸 바닐레이트 (3.64 g, 20 mol), 메틸 (R)-락테이트 (2.08 g, 20 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (5.24 g, 20 mmol)의 빙냉된 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (50 ml) 및 헥산 (50 ml)의 혼합물 중에서 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트, 85:15 내지 75:25로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3.8 g을 71% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 269
제조예 7
4-[(1S)-1-카르복시-에톡시]-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006010464881-PCT00076
수산화리튬 일수화물 (4.2 g, 100 mmol)을 메탄올 (150 ml) 중의 제조예 6의 화합물 (32 g, 120 mmol)의 용액에 분할 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 혼합물을 2M 염산을 사용하여 pH 4로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (3 × 150 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 발포물을 감압하에 건조하여 표제 화합물 23 g을 91% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 255
제조예 8
4-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006010464881-PCT00077
휘니그 염기 (1.8 ml, 10.5 mmol)를 디클로로메탄 (16 ml) 중의 제조예 7의 화합물 (1.8 g, 7 mmol), (3R)-(3-메틸-피페라진-1-일)-페닐-메탄온 [(1.6 g, 7.7 mmol), J. Med. Chem. 43 (23), 4499; 2000], 및 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (2.75 g, 9.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반한 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 중에 용해시키고, 10% 탄산나트륨 용액 (2 × 50 ml) 및 염수 (2 × 50 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트, 25:75 내지 5:95로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.95 g을 95% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 441
제조예 9
4-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-3-메톡시-벤즈아미드
Figure 112006010464881-PCT00078
메탄올 (10 ml) 중의 제조예 8의 화합물 (0.46 g, 1.04 mmol) 및 2M 암모니아를 밀봉된 병 중에서 120 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 98:2 내지 92:8로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 발포물로서 표제 화합물 243 mg을 55% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 426
제조예 10
4-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-N-디메틸아미노메틸렌-3-메톡시-벤즈아미드
Figure 112006010464881-PCT00079
제조예 9의 화합물 (240 mg, 0.56 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (10 ml)을 7 시간 동안 환류하에 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 연오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 디클로로메탄:메탄올, 99:1 내지 97:3으로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 그 다음, 이 오일을 디클로로메탄과 공비시키고, 생성된 발포물을 40 ℃에서 3 시간 동안 건조하여 표제 화합물 255 mg을 94% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+Na]+ 503
제조예 11 내지 13
하기 제시한 화학식의 하기 화합물을 적절한 케톤 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 사용하여 제조예 10에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006010464881-PCT00080
제조예 11은 문헌 [Tetrahedron 25 (18), 4249; 1969]에 기재된 바와 같이 제조된 1-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-에탄온을 사용하였다.
제조예 14
3-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸
Figure 112006010464881-PCT00081
제조예 11의 화합물 (2.05 g, 9.35 mmol)을 아세트산 (15 ml) 중의 메틸히드라진 (547 ㎕, 10.28 mmol)의 용액에 분할 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 10% 탄산나트륨 용액 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였 다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 이 오일을 디클로로메탄:에틸 아세테이트, 99:1 내지 97:3으로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 우선 정제하였다. 그 다음, 디클로로메탄:에틸 아세테이트, 99:1 내지 97:3으로 용출시키는 이솔루트® 플래쉬 실리카 컬럼을 사용하여 추가 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 568 mg을 31% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 203
제조예 15 내지 16
하기 제시한 화학식의 하기 화합물을 적절한 엔아민 및 히드라진 일수화물을 사용하여 제조예 14에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006010464881-PCT00082
제조예 17
2-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페놀
Figure 112006010464881-PCT00083
보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1M, 8.16 ml, 8.16 mmol)를 디클로로메탄 (6 ml) 중의 제조예 14의 화합물 (550 mg, 2.72 mmol)의 빙냉시킨 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 조심스럽게 얼음 상에 붓고, 10% 탄산나트륨 용액을 사용하여 중화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 × 50 ml)으로 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 98:2 내지 97:3으로 용출시키는 이솔루트® 플래쉬 실리카 컬럼을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄과 공비시켜 갈색 발포물로서 표제 화합물 31O mg을 61 % 수율로 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 189
제조예 18 내지 20
하기 제시한 화학식의 하기 화합물을 적절한 메톡시벤젠 유도체 및 보론 트리브로마이드를 사용하여 제조예 17에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006010464881-PCT00084
제조예 18: 표제 화합물을 3-메톡시-2-메틸벤즈아미드의 탈알킬화에 의해 제조하였다 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2389-2396; 1984).
제조예 21
(2S)-2-[3-(2H-피라졸-3-일)-페녹시]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112006010464881-PCT00085
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (295 ㎕, 1.50 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 제조예 20의 화합물 (240 mg, 1.5 mmol), 메틸 (R)-락테이트 (156 mg, 1.50 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (393 mg, 1.5 mmol)의 빙냉시킨 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르 (50 ml)로 희석하고, 물 (2 × 10 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 디에틸 에테르:디클로로 메탄, 80:20 내지 95:5로 용출시키는 이솔루트® 플래쉬 실리카 컬럼 상에서 정제하여 점성있는 황색 오일로서 표제 화합물 200 mg을 54% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES-): m/z [M-H]- 245
제조예 22
(2S)-2-[2-메틸-3-(2H-피라졸-3-일)-페녹시]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112006010464881-PCT00086
표제 화합물을 제조예 19의 화합물 및 메틸 (R)-락테이트를 사용하여 제조예 21에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
LRMS (ES-): m/z [M-H]- 259
제조예 23
(2S)-2-[3-(2H-피라졸-3-일)-페녹시]-프로피온산
Figure 112006010464881-PCT00087
수산화리튬 일수화물 (80.9 mg, 1.93 mmol)을 메탄올 (6 ml) 중의 제조예 21의 화합물 (190 mg, 0.77 mmol)의 용액에 분할 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 8 시 간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 혼합물을 2M 염산을 사용하여 pH 4로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (3 × 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 발포물을 감압하에 건조하여 표제 화합물 135 mg을 75% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES-): m/z [M-H]- 231
제조예 24
(2S)-2-[2-메틸-3-(2H-피라졸-3-일)-페녹시]-프로피온산
Figure 112006010464881-PCT00088
표제 화합물을 제조예 22의 화합물 및 수산화리튬을 사용하여 제조예 22에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
LRMS (ES-): m/z [M-H]- 245
제조예 25
1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-브로모-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00089
2-브로모프로피온산 (1.53 g, 10 mmol)을 디클로로메탄 (40 ml) 중의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (2.06 g, 10 mmol)의 용액에 첨가하고, -15 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 20 분 동안 교반시킨 다음, 디클로로메탄 (16 ml) 중의 (2R)-(3-메틸-피페라진-1-일)-페닐-메탄온 [(2.04 g, 1O mmol), J. Med. Chem. 43 (23), 4499; 2000]에 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15 ℃에서 90 분 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르 (100 ml)로 희석하고, 추가 10 분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 디에틸 에테르를 통과시켜 세척하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트, 40:60 내지 20:80으로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.5 g을 76% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 340
제조예 26
3-{2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-2-메틸-벤즈아미드
Figure 112006010464881-PCT00090
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 제조예 18의 화합물 (180 mg, 1.19 mmol) 및 제조예 25의 화합물 (403.9 mg, 1.19 mmol) 및 탄산세슘 (387 mg, 1.19 mmol)을 80 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 냉각시킨 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (50 ml) 및 물 (10 ml) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로메탄:메탄올, 99:1 내지 96:4로 용출시키는 이솔루트® 플래쉬 실리카 컬럼 상에서 정제하여 무색 발포물을 수득하였다. 발포물을 디클로로메탄과 공비시키고, 감압하에 건조하여 표제 화합물 475 mg을 98% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 410
제조예 27
1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-메톡시-5-니트로-펜녹시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00091
표제 화합물을 제조예 25의 화합물 및 2-메톡시-5-니트로페놀을 사용하여 제조예 26에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 428
제조예 28
3-{2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소에톡시}-N-(디메틸아미노)메틸렌]-2-메틸벤즈아미드
Figure 112006010464881-PCT00092
표제 화합물을 제조예 26의 화합물 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 사용하여 제조예 10에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 465
제조예 29
3-{2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-N-히드록시아미노메틸렌-2-메틸-벤즈아미드
Figure 112006010464881-PCT00093
수산화나트륨 용액 (1M, 1.06 ml, 1.06 mmol)을 아세트산 (6 ml) 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (73.6 mg, 1.06 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 그 다음, 제조예 28의 화합물 (410 mg, 0.88 mmol)을 분할 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 오일성 잔류물을 디클로로메탄 (30 ml) 및 물 (6 ml) 사이에서 분배하고, 10% 탄산나트륨 용액을 사용하여 중화시키고. 유기상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (30 ml)으로 재추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 99:1 내지 96:4로 용출시키는 이솔루트® 플래쉬 실리 카 컬럼 상에서 정제하여 무색 발포물로서 표제 화합물 310 mg을 78% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES-): m/z [M-H]- 451
제조예 30
2-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00094
25% Pd/C (150 mg) 및 암모늄 포르메이트 (443 mg, 7 mmol)를 에탄올 (30 ml) 중의 제조예 27의 화합물 (600 mg, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고, 아르보셀®을 통해 여과하고, 에탄올 (10 ml)을 통과시켜 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 95:5로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연분홍색 고체로서 표제 화합물 443 mg을 80% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 398
제조예 31
4-벤질옥시-3-메톡시-벤즈아미딘
Figure 112006010464881-PCT00095
n부틸 리튬 (헥산 중 1.6M, 35.9 ml, 57.47 mmol)을 디에틸 에테르 (60 ml) 중의 헥사메틸디실라잔 (11.64 ml, 55.17 mmol)의 용액에 적가하고, -5 ℃로 냉각시키고, 반응 혼합물을 0 ℃의 일정한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 3-메톡시-4-(페닐메톡시)-벤조니트릴 (5.5 g, 22.99 mmol)을 분할 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 빙냉시킨 2M 염산 (100 ml) 중으로 붓고, 디에틸 에테르 (2 × 100 ml)로 세척하였다. 수성상을 6M 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 10으로 염기화시키고, 디클로로메탄 (3 × 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켜 백색 고체로 표제 화합물 3.99 g을 68% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 257
제조예 32
2-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸
Figure 112006010464881-PCT00096
클로로포름 (40 ml) 중의 제조예 31의 화합물 (1 g, 3.90 mmol)을 클로로포름 (10 ml) 중의 클로로아세트알데히드 (336 mg, 3.90 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, 여액을 포화 탄산수소나트륨 용액 (30 ml)으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2 × 50 ml) 중의 10% 메탄올로 재추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 98:2 내지 96:4로 용출시키는 이솔루트® 플래쉬 실리카 컬럼 상에서 정제하여 갈색 발포물을 수득하였다. 발포물을 디클로로메탄:메탄올, 99.5:0.5 내지 98:2로 용출시키는 이솔루트® 플래쉬 실리카 컬럼 상에서 추가 정제하여 베이지색 발포물을 수득하였다. 그 다음, 발포물을 디클로로메탄과 공비시키고, 40 ℃에서 건조하여 표제 화합물 180 mg을 16% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 281
제조예 33
4-(1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시-페놀
Figure 112006010464881-PCT00097
메탄올 (10 ml) 중의 제조예 32의 화합물 (170 mg, 0.61 mmol)의 용액에 10% Pd/C (85 mg) 및 암모늄 포르메이트 (191 mg, 3.03 mol)를 분할 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고, 아르보셀®을 통해 여과하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (50:50, 250 ml)을 통과시켜 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 99:1 내지 96:4로 용출시키는 이솔루트® 플래쉬 실리카 컬럼 상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 105 mg을 91% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 191
제조예 34
2-메톡시-4-(2H-피라졸-3-일)-페놀
Figure 112006010464881-PCT00098
표제 화합물을 제조예 16의 화합물을 사용하여 제조예 33에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 191
제조예 35
1-벤질옥시-4-브로모-2-메톡시-벤젠
Figure 112006010464881-PCT00099
아세톤 (60 ml) 중의 4-브로모-2-메톡시페놀 (5 g, 24.63 mmol), 벤질 브로마이드 (4.21 g, 24.63 mmol) 및 탄산세슘 (8 g, 24.63 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 환류하에 가열하였다. 그 다음, 냉각시킨 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (200 ml) 및 물 (80 ml) 사이에서 분배하였다. 수성상을 분리하고, 디에틸 에테르 (200 ml)로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 공비시켜 백색 고체로서 표제 화합물 7.19 g을 100% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+Na]+ 317
제조예 36
1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-1H-피라졸
Figure 112006010464881-PCT00100
N,N-디메틸포름아미드(10 ml) 중의 제조예 35의 화합물 (1.5 g, 5.12 mol), 피라졸 (697 mg, 10.23 mmol), 구리(I) 요오다이드 (195 mg, 1.02 mmol) 및 탄산칼 륨의 혼합물을 140 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 냉각시킨 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (50 ml) 및 물 (30 ml) 사이에서 분배하였다. 수성상을 분리하고, 디에틸 에테르 (200 ml)로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 100:0 내지 96:4로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 1.18 g을 82% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 281
제조예 37
2-메톡시-4-피라졸-1-일-페놀
Figure 112006010464881-PCT00101
표제 화합물을 제조예 36의 화합물을 사용하여 제조예 33에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 191
제조예 38
(2S)-2-(퀴놀린-5-일옥시)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112006010464881-PCT00102
트리페닐포스핀 (2.17 g, 8.27 mmol)을 테트라히드로푸란 (25 ml) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.47 ml, 7.56 mmol)의 교반된 현탁액에 -5 ℃에서 첨가하였다. 5-히드록시퀴놀린 (1.0 g, 6.90 mmol) 및 메틸-(R)-락테이트 (0.66 ml, 6.90 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 물 (30 ml), 포화 탄산칼륨 용액 (30 ml) 및 염수 (30 ml)로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 펜탄:에틸 아세테이트, 80:20 내지 60:40으로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 1.30 g을 81% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 232
제조예 39
(2S)-2-(이소퀴놀린-5-일옥시)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112006010464881-PCT00103
표제 화합물을 5-히드록시이소퀴놀린 및 메틸-(R)-락테이트를 사용하여 제조예 38에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 232
제조예 40
(2S)-2-(퀴놀린-5-일옥시)-프로피온산 나트륨 염
Figure 112006010464881-PCT00104
1,4-디옥산 (40 ml) 중의 제조예 38의 화합물 (1.30 g, 5.60 mmol) 및 1M 수산화나트륨 용액 (5.62 ml)의 용액을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이 시점 이후에, tlc 분석은 출발 물질이 남아있다는 것을 나타내었고, 따라서 추가 1N 수산화나트륨 용액 (1.4 ml)을 첨가하고, 60 ℃에서 1 시간 동안 계속 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 정량적인 수율로 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 218
제조예 41
(2S)-2-(이소퀴놀린-5-일옥시)-프로피온산 나트륨 염
Figure 112006010464881-PCT00105
표제 화합물을 제조예 39의 화합물을 사용하여 제조예 40에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 218
제조예 42
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00106
N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 중의 제조예 40의 화합물 (1.0 g, 4.6 mmol), (3R)-(3-메틸-피페라진-1-일)-페닐-메탄온 [(0.94 g, 4.6 mmol), J. Med. Chem., 43 (23), 4499; 2000], O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2.62 g, 6.9 mmol) 및 트리에틸아민 (1.93 ml, 13.8 mmol)의 용액을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 ml)으로 희석하고, 물 (3 × 50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 98:2로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.91 g을 49% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 404
제조예 43
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일)-2-(이소퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00107
표제 화합물을 제조예 41의 화합물 및 (3R)-(3-메틸-피페라진-1-일)-페닐-메탄온 (J. Med. Chem., 43 (23), 4499; 2000)을 사용하여 제조예 42에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 404
제조예 44
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(8-브로모-퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00108
아세토니트릴 (90 ml) 중의 제조예 42의 화합물 (450 mg, 1.1 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (795 mg, 4.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 중에 용해시키고, 물 (2 × 20 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄, 33:67 내지 100:0으로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합 물 526 mg을 98% 수율로 수득하였다.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 482/484
제조예 45
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-{8-[2-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]-퀴놀린-5-일옥시}-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00109
물 (0.5 ml) 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (6 mg, 촉매량), 1-[[(2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸] 피라졸릴-5-보론산 [(50 mg, 0.1 mmol), J. Med. Chem. 41 2019-2028; 1998] 및 탄산나트륨 (175 mg, 1.6 mmol)을 테트라히드로푸란 (2 ml) 중의 제조예 44의 화합물 (50 mg, 0.1 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 18 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물 (5 ml) 및 염수 (2 × 5 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄:메탄올, 99:1 내지 96:4로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 600
제조예 46
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-옥시-퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00110
메타-클로로퍼벤조산 (1.54 g, 4.44 mmol)을 디클로로메탄 (15 ml) 중의 제조예 42의 화합물 (1.5 g, 3.7 mmol)의 빙냉시킨 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 ml)으로 희석하고, 탄산칼륨 포화 수용액 (10 ml) 및 물 (2 × 10 ml)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 1.8 g을 정량적인 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 420
제조예 47
5-{2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112006010464881-PCT00111
제조예 66의 클로로 화합물 (130 mg, 0.3 mmol), 디클로로-비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (24 mg, 0.03 mmol) 및 트리에틸아민 (83 ㎕, 0.6 mmol)을 메탄올 (3 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml)의 혼합물 중에 용해시키고, 밀봉된 병으로 옮겼다. 병을 100 ℃로 가열하고, 혼합물을 일산화탄소 기체 100 psi 하에 42 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 아르보셀®을 통해 여과하고, 메탄올을 통과시켜 세척하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄, 75:25 내지 100:0으로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 50 mg을 41% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 462
제조예 48
5-{2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-퀴놀린-2-카르복실산
Figure 112006010464881-PCT00112
1M 수산화나트륨 용액 (130 ㎕, 0.135 mmol)을 디옥산 (3 ml) 중의 제조예 47의 화합물 (40 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물 (20 ml) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상을 분리하고, 유기상을 경사분리하였다. 수성상을 빙초산을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 남아있는 유기상 (2회 세척)을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켜 연황색 고체로서 표제 화합물 26 mg을 67% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 448
제조예 49
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(2-벤질아미노-퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00113
디메틸술폭시드 (1 ml) 중의 실시예 60의 화합물 (50 mg, 0.11 mmol), 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (30 mg, 0.22 mmol), 트리에틸아민 (0.16 ml, 1.1 mmol) 및 벤질아민 (0.13 ml, 1.1 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 72 시간 동안 가열 하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.1):아세토니트릴, 95:5 내지 5:95로 용출시키는 페노메넥스 루나 C18 시스템을 사용하는 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물을 34% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 509
제조예 50
(3R)-3-메틸-4-[(2S)-2-(퀴놀린-5-일옥시)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112006010464881-PCT00114
1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (249 mg, 1.87 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 중의 제조예 40의 화합물 (400 mg, 1.7 mmol)의 현탁액에 첨가하여 용액을 형성하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노 프로필)카르보디이미드 (351 mg, 1.87 mmol) 및 트리에틸아민 (0.7 ml, 5.1 mmol)을 첨가하고, 용액을 5 분 동안 교반하였다. (3S)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (335 mg, 1.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 ml) 중에 용해시키고, 물 (20 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 332 mg을 48% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 400
제조예 51
(2S)-1-[(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온; 히드로클로라이드
Figure 112006010464881-PCT00115
제조예 50의 화합물 (300 mg, 0.75 mmol)을 디옥산 (3 ml) 중의 4M 염산 증에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 연황색 고체로서 표제 화합물 348 mg을 정량적인 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 300
제조예 52
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(2,8-디클로로-퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00116
아세토니트릴 (10 ml) 중의 실시예 60의 화합물 (200 mg, 0.4 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (61 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시키고, 물 (2 × 10 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 98:2로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 169 mg을 78% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 472
제조예 53
(2S)-1-[(2R)-2-메틸-4-(피리딘-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00117
디클로로메탄 (3 ml) 중의 제조예 51의 화합물 (150 mg, 0.5 mmol), 피콜린산 (49 mg, 0.6 mmol), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (190 mg, 0.75 mmol) 및 트리에틸아민 (0.93 ml, 10 mol)의 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 추가의 디클로로메탄으로 희석하고, 수산화나트륨 (10 ml) 및 물 (2 × 10 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 99:1 내지 95:5로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 99 mg을 49% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 405
제조예 54
(2S)-1-[4-(2-플루오로-벤조일)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00118
디클로로메탄 (3 ml) 중의 제조예 51의 화합물 (150 mg, 0.5 mmol), 2-플루오로벤조일 클로라이드 및 트리에틸아민의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 (2 × 10 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 디클로로메탄:메탄올, 98:2로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 153 mg을 73% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 422
제조예 55
4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페놀
Figure 112006010464881-PCT00119
브롬 (449 mg, 2.81 mmol)을 아세트산 (5 ml) 중의 2-(트리플루오로메톡시)페놀 (500 mg, 2.81 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (169 mg, 2.81 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물 (30 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 × 50 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 오일을 펜탄:에틸 아세테이트, 85:15로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 23% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 255/257
제조예 56
(2S)-2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112006010464881-PCT00120
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (414 ㎕, 2.14 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 제조예 55의 화합물 (500 mg, 1.95 mmol), 메틸 (R)-락테이트 (202 mg, 1.95 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (614 mg, 2.34 mmol)의 빙냉시킨 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 10% 탄산칼륨 용액 (2 × 10 ml)으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 95:5로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 638 mg을 76% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 305/307
제조예 57
(2S)-2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페녹시)-프로피온산
Figure 112006010464881-PCT00121
디옥산 (10 ml) 중의 제조예 56의 화합물 (574 mg, 1.67 mmol) 및 1M 수산화나트륨 용액 (4.2 ml, 4.2 mmol)의 혼합물을 55 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물 (30 ml) 중에 용해시키고. 수성 용액을 2M 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 80% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 327
제조예 58
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페녹시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00122
디클로로메탄 (30 ml) 중의 제조예 57의 화합물 (150 mg, 0.46 mmol), (3R)-(3-메틸-피페라진-1-일)-페닐-메탄온 [(93 mg, 0.46 mmol) J. Med. Chem., 43 (23), 4499; 2000], O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (260 mg, 0.69 mmol) 및 트리에틸아민 (0.13 mol, 0.92 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 ml)으로 희석하고, 물 (50 ml)로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄 (50 ml)으로 재추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 99:1로 용출시키는 이솔루트® 플래쉬 실리카 컬럼 상에서 정제하여 백색 발포물로서 표제 화합물 213 mg을 90% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 537/539
제조예 59
4-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-3-트리플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006010464881-PCT00123
제조예 58의 화합물 (190 mg, 0.37 mmol), 디클로로-비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (30 mg, 0.04 mmol) 및 트리에틸아민 (0.10 ml, 0.74 mmol)을 메탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 밀봉된 병으로 옮겼다. 병을 100 ℃로 가열하고, 혼합물을 일산화탄소 기체 100 psi 하에 42 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아르보셀®을 통해 여과하고, 메탄올을 통과시켜 세척하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 97:3으로 용출시키는 이솔루트® 플래쉬 실리카 컬럼 상에서 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물 155 mg을 85% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 495
제조예 60 내지 61
하기 제시한 화학식의 하기 화합물을 제조예 25의 화합물 및 적절한 히드록시퀴놀린 또는 히드록시이소퀴놀린을 사용하여 제조예 26에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006010464881-PCT00124
Figure 112006010464881-PCT00125
하기 제시한 화학식의 하기 화합물을 제조예 60 및 61의 화합물 및 메타-클로로퍼벤조산을 사용하여 제조예 46에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006010464881-PCT00126
제조예 64
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(1-옥시-이소퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00127
표제 화합물을 제조예 43의 화합물을 사용하여 실시예 46에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 420
제조예 65
(2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(1-클로로-이소퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00128
산염화인 (0.20 ml, 2.18 mmol)을 디클로로메탄 (15 ml) 중의 제조예 64의 화합물 (305 mg, 0.73 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (75 ml)에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 진한 암모니아 용액을 사용하여 염기화시키고, 디클로로메탄 (2 × 75 ml)으로 추출하였다. 그 다음, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건 조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 99:1로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포물로서 표제 화합물 127 mg을 40% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 438
제조예 66
1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(2-클로로-퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00129
표제 화합물을 제조예 62의 화합물을 사용하여 실시예 65에 대하여 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 438
제조예 67
2-메톡시-4-메틸술파닐-페놀
Figure 112006010464881-PCT00130
t부틸 리튬 (펜탄 중 1.7 M, 14.5 ml, 24.6 mmol)을 테트라히드로푸란 (25 ml) 중의 4-브로모-2-메톡시페놀 (2.00 g, 9.85 mmol)의 용액에 적가하고, -78 ℃로 냉각하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음, -40 ℃로 가온하고, 추가 30 분 동안 교반하였다. 디메틸 디술피드 (1.06 ml, 11.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 물을 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2M 염산을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 수성상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 그 다음, 합한 유기 분획을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 이 오일을 펜탄:디에틸 에테르, 95:5 내지 80:20으로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 800 mg을 48% 수율로 수득하였다.
Figure 112006010464881-PCT00131
제조예 68
6-히드록시-7-메톡시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112006010464881-PCT00132
2,4,6-콜리딘 (10 ml) 중의 리튬 요오다이드 (0.32 g, 2.41 mmol) 및 6,7-디메톡시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.5 g, 2. 41 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 96:4로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정 제하여 연황색 고체로서 표제 화합물 0.19 g을 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 194
제조예 69
아세트산 3-아세톡시-5-메틸-페닐 에스테르
Figure 112006010464881-PCT00133
아세트산 무수물 (22.6 ml, 0.24 mol)을 디클로로메탄 (86 ml) 중의 3,5-디히드록시톨루엔 (9.93 g, 0.08 mol) 및 트리에틸아민 (56 ml, 0.40 mol)의 빙냉시킨 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 60 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 물 (100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (3 × 80 ml)으로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (80 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄, 66:33으로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 15.7 g을 94% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+NH4]+ 226
제조예 70
1-(2,6-디히드록시-4-메틸-페닐)-에탄온
Figure 112006010464881-PCT00134
클로로벤젠 (10 ml) 중의 제조예 69의 화합물 (10.12 g, 48.6 mmol)의 용액을 클로로벤젠 (50 ml) 중의 알루미늄 클로라이드 (19.44 g, 145.8 mmol)의 현탁액에 적가하고, 90 ℃로 가온하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음 및 2M 염산의 혼합물 상으로 조심스럽게 피펫팅하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 200 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 펜탄:에틸 아세테이트, 84:16, 80:20, 75:25로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 5.31 g을 66% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 167
제조예 71
3,6-디메틸-1H-인다졸-4-올
Figure 112006010464881-PCT00135
에틸렌 글리콜 (70 ml) 중의 제조예 70의 화합물 (4.15 g, 25 mmol)의 용액 을 에틸렌 글리콜 (15 ml) 중의 히드라진 일수화물 (2.4 ml, 50 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안, 150 ℃에서 80 분 동안 교반하였다. 그 다음, 냉각시킨 반응 혼합물을 물 중으로 붓고, 아세트산을 사용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 × 200 ml)로 추출하고, 합한 추출물을 5% 나트륨 술파이트 (200 ml) 및 염수 (200 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄, 50:50으로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 3.84 g을 95% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 163
제조예 72
4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,6-디메틸-1H-인다졸
Figure 112006010464881-PCT00136
tert-부틸디메틸클로로실란 (511 mg, 3.39 mmol) 및 이미다졸 (1.05 g, 15.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 중의 제조예 71의 화합물 (500 mg, 3.08 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 추가 tert-부틸디메틸클로로실란 (511 mg, 3.39 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용매를 감압하 에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염수 (2 × 10 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 펜탄:에틸 아세테이트, 15:85로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 23% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 27
제조예 73
4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,6-디메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112006010464881-PCT00137
디-tert-부틸 디카르보네이트 (503 mg, 2.3 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(51 mg, 0.4 mmol)을 디클로로메탄 (5 ml) 중의 제조예 72의 화합물 (580 mg, 2 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 혼합물을 디클로로메탄 (3 × 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 펜탄:에틸 아세테이트, 95:5로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정 제하여 무색 오일로서 표제 화합물 527 mg을 66% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 377
제조예 74
4-히드록시-3,6-디메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112006010464881-PCT00138
테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (테트라히드로푸란 중의 1M, 21 ml, 2.1 mmol)을 테트라히드로푸란 (9 ml) 중의 제조예 73의 화합물 (527 mg, 1.4 mmol)의 용액에 적가하고, 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 그 다음, 물을 혼합물에 첨가하고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 펜탄:에틸 아세테이트, 70:30 내지 60:40으로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 280 mg을 76% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI-): m/z [M-H]- 261
제조예 75
(2R)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-벤질옥시-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00139
1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (825 mg, 5.3 mmol), N-메틸모르폴린 (808 ㎕, 7.3 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.13 g, 5.8 mmol) 및 (3R)-(3-메틸-피페라진-1-일)-페닐-메탄온 [(1.O g, 4.9 mmol), J. Med. Chem. 43 (23), 4499; 2000]을 디클로로메탄 (10 ml) 중의 (R)-(+)-2-벤질옥시프로피온산 (972 mg, 5.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 추가 (R)-(+)-2-벤질옥시프로피온산 (486 mg, 2.65 mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (5.65 mg, 2.9 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (413 mg, 2.65 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (808 ㎕, 7.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 물을 반응 혼합에 첨가하고, 수성 용액을 디클로로메탄 (2 × 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 2M 염산, 1M 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 펜탄:에틸 아세테이트, 50:50, 이어서 에틸 아세테이트:메탄올, 90:10으로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포물로서 표제 화합물 1.45 g을 81% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI-): m/z [M-H]- 367
제조예 76
(2R)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-히드록시-프로판-1-온
Figure 112006010464881-PCT00140
Pd(OH)2 (300 mg, 2.2 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (1.37 g, 22 mmol)를 에탄올 (30 ml) 중의 제조예 75의 화합물 (1.45 g, 3.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 다음, tlc 분석은 반응이 완료되지 않았음을 나타내었고, 따라서, 추가 Pd(OH)2 (300 mg, 2.2 mmol)를 첨가한 후, 암모늄 포르메이트 (1.37 g, 22 mmol)를 모든 출발 물질이 소모될 때까지 45분 간격으로 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고 아르보셀®을 통해 여과하고, 에탄올 (10 ml)을 통과시켜 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올, 95:5로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 검으로서 표제 화합물 1 g을 91% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 277
제조예 77
4-[(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시]-3,6-디메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112006010464881-PCT00141
제조예 76의 화합물 (70 mg, 0.25 mol), 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(233 mg, 1.01 mmol) 및 중합체 지지된 트리페닐 포스핀 (380 mg, 1.13 mmol)을 디클로로메탄 (3 ml) 중의 제조예 74의 화합물 (70 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 0 ℃에서 교반하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 필터 튜브를 통해 여과하고, 디클로로메탄을 통과시켜 세척하였다. 여액을 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 펜탄:에틸 아세테이트, 40:60 내지 20:80으로 용출시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포물로서 표제 화합물 45 mg을 34% 수율로 수득하였다.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 521
생물학적 데이타
gp120 활성을 조절, 특히 gp120의 CD4와의 상호작용을 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 유도체의 억제하는 능력을 HIV-1 융합에 대한 화합물의 IC50 값을 측정하는 gp160 유도된 세포-세포 융합 분석을 사용하여 입증하였다. gp160 유도된 세포-세포 융합 분석은 HeLa P4 세포주 및 CHO-Tat10 세포주를 사용하였다.
HeLa P4 세포주는 CCR5 및 CD4를 발현하고, HIV-1 LTR-β-갈락토시다제로 형질감염되었다. 이 세포주에 대한 배지는 10% 소 태아 혈청 (FCS), 2 mM L-글루타민 페니실린/스트렙토마이신 (Pen/Strep; 100U/ml 페니실린 + 10 mg/ml 스트렙토마이신) 및 1 ㎍/ml 푸로마이신을 함유하는 둘베코(Dulbecco) 개질된 이글(eagle) 배지 (D-MEM) (L-글루타민 비함유)이다.
CHO 세포주는 pTat 푸로 플라스미드로 형질감염시킨 CHO JRR17.1 세포주로부터의 Tat (전사 트랜스 활성화제)-발현 클론이다. 이 세포주에 대한 배지는 10% FCS, 2 mM L-글루타민, 5 mg/ml 히그로마이신 B 및 12 ㎍/ml 푸로마이신을 함유하는 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트 (Roswell Park Memorial Institute)에서 본래 개발된 포유동물 세포 배양을 위한 풍부 배지인 RPM1640 (L-글루타민 비함유)이다. CHO JRR17.1 균주는 gp160 (JRFL)을 발현하고, CCR5/CD4 발현 세포주와 융합하는 이의 능력에 대해 선택적인 클론이다.
세포 융합 시, CHO 세포 중에 존재하는 Tat는 HeLa 세포 중에 존재하는 HIV-1 긴 말단 반복체 (LTR)를 트랜스 활성화시켜 β-갈락토시다제 효소의 발현을 초래할 수 있다. 그 다음, 이 발현은 플루오르 에이스(Fluor Ace)™ β-갈락토시다제 리포터 분석 키트 (바이오-라드(Bio-Rad) 카탈로그 번호 170-3150)를 사용하여 측정한다. 이 키트는 4-메틸움벨리페룰-갈락토피라노시드 (MUG)를 기질로서 사용하여 β-갈락토시다제의 발현 수준을 측정하는 정량적인 형광 분석법이다. β-갈락토시다제는 형광발생성 기질을 가수분해하여 형광 분자 4-메틸움벨리페론 (4MU)이 방출되도록 한다. 그 다음, 4-메틸움벨리페론의 형광을 360 nm의 여기 파장 및 4602 nm의 방출 파장을 사용하는 형광측정기 상에서 측정한다.
융합을 억제하는 화합물은 신호를 감소시킬 것이며, 적절한 용매 중의 가용화 및 배양 배지에서의 희석 후에, 각각의 화합물에 대한 투여량-반응 곡선을 사용하여 IC50 값을 계산할 수 있다.
본 발명의 모든 실시예는 상기 방법에 따라 1.5 μM 미만의 IC50 값을 가졌다. 실시예 12, 29 및 44의 화합물에 대한 IC50 값은 15 nM, 134 nM 및 825 nM이었다.
gp120의 CD4와의 상호작용을 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력을 효소 결합 면역흡착 분석 (ELISA)을 사용하여 추가로 입증하였다. 맥시소르프(Maxisorp) 플레이트 (눈크(Nunc))를 웰 당 항-gp120 항체 (D7324) 2 ㎍으로 코팅하였다. gp120 100 ㎕ (적정으로 측정 전 희석함)를 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 90 분 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 제거하고, 웰을 PBS (인산염 완충된 식염수) + 0.01% TWEEN® (폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트)로 세척하였다. 웰 당 화합물 50 ㎕를 첨가한 다음, 호스래디쉬 퍼옥시다제 (오토젠 바이오클리어 (Autogen Bioclear))에 접합된 가용성 CD4 50 ㎕ (0.1 ㎍)를 첨가하였다. 플레이트를 90분 동안 실온에서 인큐베이션시키고, 웰을 다시 세척하였다. 기질 OPD (o-페닐렌디아민, 시그마(Sigma))를 0.5 mg/ml의 농도로 첨가하고, 플레이트는 암실 중에 실온에서 3분 동안 인큐베이션시키고, 3M HCl을 첨가하여 반응을 종료시켰다. gp120과 가용성 CD4의 상호작용을 억제하는 화합물은 492 nm에서 감소된 흡수도를 가져올 것이다.
본 발명의 모든 실시예는 상기 방법에 따라 1.5 μM 미만의 IC50 값을 가졌다. 실시예 1, 11 및 12의 화합물에 대한 IC50 값은 0.92 μM, 1.0 μM 및 0.75 μM이었다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체.
    <화학식 I>
    Figure 112006010464881-PCT00142
    상기 식 중,
    R1은 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 상기 페닐 또는 피리딜은 할로, C1-C6 알콕시, CF3, OCF3 또는 CN으로부터 선택되는 1 또는 2개의 원자 또는 기로 임의 치환되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4는 C1-C6 알킬이고;
    R5는 페닐; 나프틸이거나; 또는 C-결합된 6 내지 10 원 모노- 또는 비시클릭, 방향족 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 1 내지 4개의 질소 헤테로원자(들), 1 또는 2개의 질소 및 1개의 산소 헤테로원자, 또는 1 또는 2개의 질소 및 1개의 황 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 페 닐, 나프틸 또는 헤테로사이클은 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C7 시클로알킬, 페닐, OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, OC1-C6 플루오로알킬, C0-C2 알킬렌 NR6R7, 할로, C0-C2 알킬렌 CN, C0-C2 알킬렌 CO2R8, C0-C2 알킬렌 CONR6R7, C0-C2 알킬렌 SR9, C0-C2 알킬렌 SOR9, C0-C2 알킬렌 S02R9, C0-C2 알킬렌 SO2NR6R7, C0-C2 알킬렌 NR8COR9, C0-C2 알킬렌 NR8CONR6R7, C0-C2 알킬렌 NR8SO2R9 또는 C0-C2 알킬렌 R10, 또는 R5가 헤테로사이클인 경우에 옥소로부터 선택되는 1 내지 3개의 원자 또는 기로 임의 치환되고;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 페닐 또는 R10이거나; 또는 이들이 부착된 질소와 함께 임의 치환되는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하고; 여기서, 상기 치환기는 C1-C6 알킬 또는 C0-C6 알킬렌 NH2로부터 선택되는 1 또는 2개의 기이고;
    R8은 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
    R9는 C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
    R10은 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸 릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 벤족사졸릴 또는 퀴녹살리닐이고, 각각은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노 또는 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 원자 또는 기로 임의 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 페닐 또는 피리딜은 할로로부터 선택되는 1 또는 2개의 원자 또는 기로 임의 치환되는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 페닐, 플루오로페닐 또는 피리딜인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-C4 알킬인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-C4 알킬인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 임의 치환되는 페닐, 나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조피페리디닐 또는 벤족사졸릴이고; 여기서 상기 치환기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, CO2R8, CONR6R7 또는 R10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 원자 또는 기인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 임의 치환되는 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 상기 치환기는 C1-C6 알콕시, CO2R8 또는 CONR6R7로부터 선택되는 1 내지 3개의 기인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H 또는 C1-C4 알킬인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 C1-C4 알킬인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 옥사디아졸릴이고, 각각이 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노 또는 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 원자 또는 기로 임의 치환되는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체인 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112006010464881-PCT00143
    상기 식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  17. 제16항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체인 화합물.
    <화학식 Ib>
    Figure 112006010464881-PCT00144
    상기 식 중, R1, R2, R4 및 R5는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  18. 제1항에 있어서,
    (2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(3-메틸-1H-인다졸-4-일옥시)-프로판-1-온;
    (2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-[2-(2H-피라졸-3-일아미노)-퀴놀린-5-일옥시]-프로판-1-온;
    5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-이소퀴놀린-1-카르복실산 메틸아미드;
    (2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-(8-클로로-2-메틸아미노-퀴놀린-5-일옥시)-프로판-1-온;
    (2S)-1-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-2-[1-(2H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-5-일옥시]-프로판-1-온;
    4-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-3-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
    5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 아미드;
    5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 에틸아미드;
    5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 시클로프로필아미드;
    및 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체로부터 선택되는 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는 제약 조성물.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, HIV, HIV와 유전적으로 관련된 레트로바이러스 감염, 또는 AIDS의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  23. HIV, HIV와 유전적으로 관련된 레트로바이러스 감염, 또는 AIDS의 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체의 용도.
  24. 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체로 HIV, HIV와 유전적으로 관련된 레트로바이러스 감염, 또는 AIDS를 앓고 있는 포유동물을 치료하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 치료 방법.
  25. 화학식 II, IV 또는 VII의 화합물.
KR1020067003015A 2003-08-14 2004-08-04 Ｈｉｖ 감염 치료용 피페라진 유도체 Ceased KR20060037442A (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0319149A GB0319149D0 (en) 2003-08-14 2003-08-14 Chemical compounds
GB0319149.1 2003-08-14
GB0322153.8 2003-09-22
GB0322153A GB0322153D0 (en) 2003-09-22 2003-09-22 Chemical compounds
GB0406656.9 2004-03-24
GB0406656A GB0406656D0 (en) 2004-03-24 2004-03-24 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060037442A true KR20060037442A (ko) 2006-05-03

Family

ID=34198586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067003015A Ceased KR20060037442A (ko) 2003-08-14 2004-08-04 Ｈｉｖ 감염 치료용 피페라진 유도체

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1663234A1 (ko)
JP (1) JP2007502266A (ko)
KR (1) KR20060037442A (ko)
AP (1) AP2006003514A0 (ko)
AR (1) AR045931A1 (ko)
AU (1) AU2004264724A1 (ko)
BR (1) BRPI0413469A (ko)
CA (1) CA2534866A1 (ko)
EA (1) EA200600225A1 (ko)
EC (1) ECSP066361A (ko)
IL (1) IL173365A0 (ko)
IS (1) IS8275A (ko)
MA (1) MA27990A1 (ko)
MX (1) MXPA06001762A (ko)
NL (1) NL1026827C2 (ko)
NO (1) NO20061170L (ko)
OA (1) OA13235A (ko)
PA (1) PA8608901A1 (ko)
PE (1) PE20050867A1 (ko)
TN (1) TNSN06051A1 (ko)
TW (1) TW200512208A (ko)
UY (1) UY28466A1 (ko)
WO (1) WO2005016344A1 (ko)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ES2421139T3 (es) 2003-07-30 2013-08-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias
US20060100432A1 (en) 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
FR2880887B1 (fr) * 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
WO2006085199A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-17 Pfizer Limited Piperazine derivatives
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US7491732B2 (en) 2005-06-08 2009-02-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US7396830B2 (en) 2005-10-04 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine amidines as antiviral agents
US7851476B2 (en) 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
WO2007098507A2 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US7501419B2 (en) 2006-04-25 2009-03-10 Bristol-Myers Squibb Company 4-Squarylpiperazine derivatives as antiviral agents
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
US7572810B2 (en) 2006-06-08 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Alkene piperidine derivatives as antiviral agents
US7504399B2 (en) 2006-06-08 2009-03-17 Bristol-Meyers Squibb Company Piperazine enamines as antiviral agents
MX2010008926A (es) 2008-02-15 2011-02-23 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirimidin-2-amina y su uso como inhibidores de jak cinasas.
NZ589315A (en) 2008-04-16 2012-11-30 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
NZ588830A (en) 2008-04-22 2012-11-30 Portola Pharm Inc Inhibitors of protein kinases
WO2009158394A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Diketo azolopiperidines and azolopiperazines as anti-hiv agents
JP5433691B2 (ja) 2008-06-25 2014-03-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｈｉｖ結合阻害剤としてのジケトピペリジン誘導体
US8450361B2 (en) 2010-08-06 2013-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole and azaindole oxoacetyl piperazinamide derivatives
US9102625B2 (en) 2010-11-01 2015-08-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as JAK kinase modulators
EP2646439B1 (en) 2010-12-02 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amides as hiv attachment inhibitors
US8685982B2 (en) 2011-04-12 2014-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Thioamide, amidoxime and amidrazone derivatives as HIV attachment inhibitors
US8664213B2 (en) 2011-08-29 2014-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Spiro bicyclic diamine derivatives as HIV attachment inhibitors
WO2013033061A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Fused bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors
EP2782579B1 (en) 2011-11-23 2019-01-02 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
WO2013138436A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Cyclolic hydrazine derivatives as hiv attachment inhibitors
WO2014025852A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic alkene derivatives as hiv attachment inhibitors
WO2014025854A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidine amide derivatives as hiv attachment inhibitors
US9676756B2 (en) 2012-10-08 2017-06-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
SG11201507486SA (en) 2013-03-13 2015-10-29 Forma Therapeutics Inc Novel compounds and compositions for inhibition of fasn
JP6858712B2 (ja) 2015-01-30 2021-04-14 リーバー インスティテュート フォー ブレイン ディベロップメントＬｉｅｂｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｆｏｒ Ｂｒａｉｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｔ阻害方法及び組成物
PL3380471T3 (pl) * 2015-11-25 2021-12-20 Lieber Institute Inc. Dba Lieber Institute For Brain Development Tetrahydro-8h-pirydo[1,2-a]pirazyn-8-ony jako inhibitory comt do leczenia chorób i zaburzeń neurodegeneracyjnych
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
CN113382633A (zh) 2018-10-29 2021-09-10 福马治疗股份有限公司 (4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮的固体形式

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1397193A (fr) * 1963-12-06 1965-04-30 Lepetit Spa Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la pipérazine
US3865828A (en) * 1972-03-22 1975-02-11 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Pyridine derivatives having antidepressant activity
JPS5139039A (ja) * 1974-09-28 1976-04-01 Mitsubishi Paper Mills Ltd Karaayokankozairyo
EP1268455A2 (en) * 2000-03-31 2003-01-02 Pfizer Products Inc. Piperazine derivatives
US6573262B2 (en) * 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
US6825201B2 (en) * 2001-04-25 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL1026827C2 (nl) 2005-11-23
WO2005016344A1 (en) 2005-02-24
ECSP066361A (es) 2006-08-30
BRPI0413469A (pt) 2006-10-17
MXPA06001762A (es) 2006-05-12
TNSN06051A1 (fr) 2007-10-03
EP1663234A1 (en) 2006-06-07
IS8275A (is) 2006-01-31
OA13235A (en) 2006-12-13
UY28466A1 (es) 2005-03-31
MA27990A1 (fr) 2006-07-03
AU2004264724A1 (en) 2005-02-24
CA2534866A1 (en) 2005-02-24
NO20061170L (no) 2006-05-15
IL173365A0 (en) 2006-06-11
PA8608901A1 (es) 2005-03-03
AR045931A1 (es) 2005-11-16
NL1026827A1 (nl) 2005-03-09
AP2006003514A0 (en) 2006-02-28
EA200600225A1 (ru) 2006-08-25
TW200512208A (en) 2005-04-01
PE20050867A1 (es) 2005-11-10
JP2007502266A (ja) 2007-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20060037442A (ko) Ｈｉｖ 감염 치료용 피페라진 유도체
US10590115B2 (en) Tetrahydroquinazoline derivatives useful as anticancer agents
US20050043300A1 (en) Piperazine derivatives
US7790740B2 (en) Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation
CN107148417B (zh) 苯并氮杂*磺酰胺化合物
JP2021512131A (ja) 抗ガン剤として有用な置換キナゾリン誘導体と置換ピリドピリミジン誘導体
EP2308869B1 (en) Azole compound
US20240190844A1 (en) Pyridazinones as parp7 inhibitors
JP2018118979A (ja) セリンプロテアーゼ阻害剤としての多置換芳香族化合物
WO2005121094A1 (en) Piperazine and piperidine derivatives as anti-hiv-agents
KR20220141331A (ko) P2x3 조정제
US20090264425A1 (en) Chemical compounds
TWI473793B (zh) 芳基磺醯胺ｃｃｒ３拮抗劑
WO2004069834A1 (ja) 三環性化合物、その製造方法および用途
US20080132549A1 (en) Sulphur-Linked Imidazone Compounds for the Treatment of Hiv/Aids
ZA200600636B (en) Piperazine derivatives for the treatment of HIV infections
WO2025034789A1 (en) Arylbenzoisoxazole compounds as ip6k and ipmk degraders and methods of use thereof
NL1027301C2 (nl) Tropaanderivaten.
ES2354162T3 (es) Derivados de pirazol como modulares de proteína quinasas.
JP2008526828A (ja) 逆転写酵素モジュレーターとしてのイミダゾール誘導体
ZA200602096B (en) Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation
JP2006225388A (ja) ピペラジン誘導体
HK1140676A (en) Imidazopyridine substituted tropane derivatives with ccr5 receptor antagonist activity for the treatment of hiv and inflammation

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20060213

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20060215

Comment text: Request for Examination of Application

PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20070322

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20070816

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20070322

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I