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ES2347253T3 - Agentes antivirales de diazaindol-dicarbonil-piperazinilo. - Google Patents

Agentes antivirales de diazaindol-dicarbonil-piperazinilo. Download PDF

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ES2347253T3
ES2347253T3 ES04810538T ES04810538T ES2347253T3 ES 2347253 T3 ES2347253 T3 ES 2347253T3 ES 04810538 T ES04810538 T ES 04810538T ES 04810538 T ES04810538 T ES 04810538T ES 2347253 T3 ES2347253 T3 ES 2347253T3
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heteroaryl
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John.A. Bender
Zhong. Yang
John.F. Kadow
Nicholas.A. Meanwell
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo,# **(Ver fórmula)** en la que:# Q es **(Ver fórmula)** T es -C(O)- o -CH(CN)-;# R1 es hidrógeno o metilo;# R3 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR8, XR9 y B;# R2 y R4 son independientemente O o no existen, con la condición de que únicamente uno de R2 y R4 sea O;# R6 es (CH2)nH, en la que n es 0-1;# -- representa un enlace carbono-carbono o no existe;# -Y- se selecciona entre el grupo constituido por **(Ver fórmula)** cada uno de R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 es independientemente H o alquilo (C1-6); pudiendo estar dicho alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos, OH o CN iguales o diferentes;# R18 es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por C(O)-fenilo, C(O)-heteroarilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, azabenzofurilo y azaindolilo; en el que dicho miembro está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por metilo, -amino, -NHMe, -NMe2, metoxi, hidroximetilo y halógeno;# D se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, ciano, S(O)2R24, halógeno, COOR20, C(O)NR21R22, fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F (como se ha definido anteriormente);# A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol y oxazol; en el que dicho fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol u oxazol está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F;# B se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C1-6), C(O)NR21R22, -C(O)CH3, -N(CH2CH2)2NC(O)pirazolilo, fenilo y heteroarilo; en el que dichos alquilo (C1-6), fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F;# heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo;# F se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C1-6), alquenilo (C1-6), fenilo, piridinilo, hidroxi, alcoxi (C1-6), halógeno, bencilo, -NR23C(O)-alquilo (C1-6), -NR24R25, -S(O)2NR24R25, COOR26, -COR27 y -CONR24R25; en el que cada uno de dicho alquilo (C1-6) o fenilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-6), alquilo (C1-6), CF3, dimetilamino o de uno a tres halógenos iguales o diferentes;# cada uno de R8, R9 y R26 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C1-6);# X se selecciona entre el grupo constituido por NR26, O y S;# R20, R21, R22, R23, R24 y R25 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-6), fenilo y heteroarilo; en el que cada uno de dichos fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o metilo; y# R27 es piperazinilo, N-metilpiperazinilo o 3-pirazolilo.

Description

Agentes antivirales de diazaindol-dicarbonil-piperazinilo.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención proporciona compuestos que tienen propiedades de fármaco y que tienen una influencia biológica, sus composiciones farmacéuticas y su procedimiento de uso. En particular, la invención se refiere a nuevos derivados de diazaindol que poseen una actividad antiviral única. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de VIH y del SIDA.
Técnica antecedente
La infección por VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana-1) sigue siendo un problema médico importante, con una estimación de 42 millones de personas infectadas en todo el mundo al final de 2002. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) se ha elevado rápidamente. En 2002 se presentaron \sim5,0 millones de nuevas infecciones, y 3,1 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos disponibles actualmente para el tratamiento del VIH incluyen diez inhibidores nucleosídicos de transcriptasa inversa (RT) o combinaciones aprobadas de una sola píldora (zidovudina o AZT (o Retrovir®), didanosina (o Videx®), estavudina (o Zerit®), lamivudina (o 3TC o Epivir®), zalcitabina (o DDC o Hivid®), succinato de abacavir (o Ziagen®), sal disopropil fumarato de Tenofovir (o Viread®), Combivir® (contiene -3TC más AZT), Trizivir® (contiene abacavir, lamivudina y zidovudina) y Emtriva® (emtricitabina); tres inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa: nevirapina (o Viramune®), delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®), nueve inhibidores de proteasa peptidomiméticos o formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra® (lopinavir y Ritonavir), Atazanavir (Reyataz®), Fosam-prenavir® y un inhibidor de fusión que se dirige a la gp41 T-20 viral (FUZEON®). Cada uno de estos fármacos puede reprimir la replicación viral únicamente de forma transitoria si se usa solo. Sin embargo, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un profundo efecto sobre la viremia y la progresión de la enfermedad. De hecho, recientemente se han documentado reducciones significativas en los porcentajes de muerte entre los pacientes con SIDA como una consecuencia de la aplicación generalizada de la terapia de combinación. Sin embargo, a pesar de estos impresionantes resultados, en una proporción del 30 al 50% de los pacientes finalmente fallan las terapias de combinación de fármacos. Una potencia insuficiente del fármaco, la falta de seguimiento de la terapia, la penetración restringida en tejidos y las limitaciones específicas de fármaco dentro de ciertos tipos celulares (por ejemplo, la mayoría de los análogos nucleosídicos no puede fosforilarse en células en reposo) pueden explicar la supresión incompleta de virus sensibles. Además, la alta velocidad de replicación y la rápida renovación del VIH-1 junto con la frecuente incorporación de mutaciones, conduce a la aparición de variantes resistentes a fármacos y al fracaso de los tratamientos cuando están presentes concentraciones subóptimas de fármaco (Larder y Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones y col; Schinazi y col; Vacca y Condra; Flexner; Berkhout y Ren y col; (Ref. 6-14)). Por lo tanto, se necesitan nuevos agentes anti-VIH que presenten patrones de resistencia distintos y una farmacocinética favorable, así como perfiles de seguridad, para proporcionar más opciones de tratamiento.
Los fármacos para VIH-1 comercializados actualmente están dominados por inhibidores nucleosídicos de transcriptasa inversa o inhibidores de proteasa peptidomiméticos. Los inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa (NNRTI) recientemente han conseguido un papel cada vez más importante en la terapia de las infecciones por VIH (Pedersen & Pedersen, Ref. 15). En la bibliografía se han descrito al menos 30 clases diferentes de NNRTI (De Clercq, Ref. 16) y varios NNRTI se han evaluado en ensayos clínicos. Se han aprobado para uso clínico derivados de dipiridodiazepinona (nevirapina), benzoxazinona (efavirenz) y bis(heteroaril)piperazina (delavirdina). Sin embargo, el inconveniente principal para el desarrollo y aplicación de NNRTI es la predisposición a una rápida aparición de cepas resistentes al fármaco, tanto en cultivos de células de tejidos como en los individuos tratados, particularmente los sometidos a monoterapia. Como consecuencia, existe un interés considerable en la identificación de NNRTI menos propensos al desarrollo de resistencia (Pedersen & Pedersen, Ref. 15). Ha aparecido una visión general reciente de inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa: perspectives on novel therapeutic compounds and strategies for the treatment of HIV infection (perspectivas sobre nuevos compuestos terapéuticos y estrategias para el tratamiento de la infección por VIH (Buckheit, referencia 99). Ha aparecido una revisión que incluye tanto NRTI como NNRTI (De Clercq, referencia 100). Se ha publicado una visión general del estado actual de los fármacos para VIH (De Clercq, referencia 101).
Se han presentado varios derivados de indol que incluyen indol-3-sulfonas, piperazino indoles, pirazino indoles y derivados de 5H-indolo[3,2-b][1,5]benzotiazepina como inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH-1 (Greenlee y col, Ref. 1; Williams y col, Ref. 2; Romero y col, Ref. 3; Font y col, Ref. 17; Romero y col, Ref. 18; Young y col, Ref. 19; Genin y col, Ref. 20; Silvestri y col, Ref. 21). También se han descrito indol 2-carboxamidas como inhibidores de la adhesión celular y la infección por VIH (Boschelli y col, documento US 5.424.329, Ref. 4). Se describieron productos naturales de indol 3-sustituidos (Semicocliodinol A y B, didesmetilasterriquinona e isococliodinol) como inhibidores de la proteasa de VIH-1 (Fredenhagen y col, Ref. 22).
Previamente se han descrito derivados de aza-indol amida relacionados estructuralmente (Kato y col, Ref. 23(a); Levacher y col, Ref. 23(b); Dompe Spa, documento WO-09504742, Ref. 5(a); SmithKline Beecham PLC, documento WO-09611929, Ref. 5(b); Schering Corp., documento US-05023265, Ref. 5(c)). Sin embargo, estas estructuras difieren de las reivindicadas en el presente documento ya que son monoaza-indol mono-amidas en lugar de derivados de oxoacetamida, y no se menciona el uso de estos compuestos para tratar infecciones virales, particularmente infecciones por VIH.
Se necesitan nuevos fármacos para el tratamiento de VIH para el tratamiento de pacientes que se vuelven resistentes a los fármacos aprobados actualmente descritos anteriormente que se dirigen a la transcriptasa inversa o la proteasa. Una estrategia para obtener estos fármacos es encontrar moléculas que inhiban dianas nuevas y diferentes de los virus. Una clase general de inhibidores que se están estudiando de forma activa son los inhibidores de la entrada de VIH. Esta clasificación general incluye fármacos dirigidos a varias dianas que incluyen inhibidores de receptores de quimiocinas (CCRS o CXCR4), inhibidores de fusión que se dirigen a gp41 viral, e inhibidores que previenen la unión de la proteína de la envuelta viral, gp 120, a su diana celular humana CD4. Recientemente han aparecido varias revisiones o documentos generales sobre inhibidores de la entrada viral y algunas referencias seleccionadas son:
Chemokine receptor antagonists as HIV entry inhibitors. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004), 14(2), 251-255.
Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461.
Virus entry as a target for anti-HIV intervention. Este, Jose A. Retrovirology Laboratory irsiCaixa, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universitat Autonoma de Barcelona, Badalona, España. Current Medicinal Chemistry (2003), 10(17), 1617-1632.
New antiretroviral agents. Rachline, A.; Joly, V. Service de Maladies Infectieuses et Tropicales A, Hopital Bichat-Claude Bernard, Paris, Fr. Antibiotiques (2003), 5(2), 77-82.
New antiretroviral drugs. Gulick, R. M. Cornell HIV Clinical Trials Unit, Division of International Medicine and Infectious Diseases, Weill Medical College of Cornell University, Nueva York, NY, Estados Unidos. Clinical Microbiology and Infection (2003), 9(3), 186-193.
Sensitivity of HIV-1 to entry inhibitors correlates con envelope/coreceptor affinity, receptor density, and fusion kinetics. Reeves, Jacqueline D.; Gallo, Stephen A.; Ahmad, Navid; Miamidian, John L.; Harvey, Phoebe E.; Sharron, Matthew; Pohlmann, Stefan; Sfakianos, Jeffrey N.; Derdeyn, Cyntia A.; Blumenthal, Robert; Hunter, Eric; Doms, Robert W. Department of Microbiology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, Estados Unidos. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2002), 99(25), 16249-16254, CODEN: PNASA6 ISSN: 0027-8424.
Opportunities and challenges in targeting HIV entry. Biscone, Mark J.; Pierson, Theodore C.; Doms, Robert W. Department of Microbiology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, Estados Unidos. Current Opinion en Pharmacology (2002), 2(5), 529-533.
HIV entry inhibitors in clinical development. O'Hara, Bryan M.; Olson, William C. Progenics Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY, Estados Unidos. Current Opinion en Pharmacology (2002), 2(5), 523-528.
Resistance mutation in HIV entry inhibitors. Hanna, Sheri L.; Yang, Chunfu; Owen, Sherry M.; Lal, Renu B. HIV Immunology and Diagnostics Branch, Division of SIDA, STD, Atlanta, GA, Estados Unidos. SIDA (Londres, Reino Unido) (2002), 16(12), 1603-1608.
HIV entry: are all receptors created equal? Goldsmith, Mark A.; Doms, Robert W. Genencor International, Inc., Palo Alto, CA, Estados Unidos. Nature Immunology (2002), 3(8), 709-710, CODEN: NIAMCZ ISSN: 1529-2908.
Peptide and non-peptide HIV fusion inhibitors. Jiang, Shibo; Zhao, Qian; Debnath, Asim K. The New York Blood Center, Lindsley F. Kimball Research Institute, Nueva York, NY, Estados Unidos. Current Pharmaceutical Design (2002), 8(8), 563-580.
Una serie de publicaciones recientes y divulgaciones caracterizan y describen un compuesto marcado como BMS-806, un miembro inicial de una clase de inhibidores de la entrada viral que se dirigen a la gp-120 viral y previenen la unión del virus a CD4 del huésped.
A small molecule HIV inhibitor that targets the HIV-1 envelope and inhibits CD4 receptor binding (Un inhibidor de VIH de molécula pequeña que se dirige a la envuelta de VIH-1 e inhibe la unión al receptor CD4). Lin, Pin-Fang; Blair, Wade; Wang, Tao; Spicer, Timothy; Guo, Qi; Zhou, Nannan; Gong, Yi-Fei; Wang, H. -G. Heidi; Rose, Ronald; Yamanaka, Gregory; Robinson, Brett; Li, Chang-Ben; Fridell, Robert; Deminie, Carol; Demers, Gwendeline; Yang, Zheng; Zadjura, Lisa; Meanwell, Nicholas; Colonno, Richard. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2003), 100(19), 11013-11018.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Biochemical and genetic characterizations of a novel human immunodeficiency virus type 1 inhibitor that blocks gp120-CD4 interactions (Caracterizaciones bioquímicas y genéticas de un nuevo inhibidor del virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 que bloquea las interacciones gp120-CD4). Guo, Qi; Ho, Hsu-Tso; Dicker, Ira; Fan, Li; Zhou, Nannan; Friborg, Jacques; Wang, Tao; McAuliffe, Brian V.; Wang, Hwei-gene Heidi; Rose, Ronald E.; Fang, Hua; Scarnati, Helen T.; Langley, David R.; Mean-well, Nicholas A.; Abraham, Ralph; Colonno, Richard J.; Lin, Pin-fang. Journal of Virology (2003), 77(19), 10528-10536.
Method using small heterocyclic compounds for treating HIV infection by preventing interaction of CD4 and gp120 (Procedimiento que usa compuestos heterocíclicos pequeños para tratar la infección por VIH previniendo la interacción de CD4 y gp120), Ho, Hsu-Tso; Dalterio, Richard A.; Guo, Qi; Lin, Pin-Fang. Solicitud Internacional PCT (2003), documento WO 2003072028A2.
Discovery of 4-benzoyl-1-[(4-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-il)oxoacetyl]-2-(R)-methylpiperazine (BMS-378806): A Novel HIV-1 Attachment Inhibitor That Interferes with CD4-gp120 interactions (Descubrimiento de 4-benzoil-1-[(4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)oxoacetil]-2-(R)-metilpiperazina (BMS-378806): Un nuevo inhibidor de la unión de VIH-1 que interfiere con las interacciones CD4-gp120. Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Wallace, Owen B.; Deshpande, Milind; Fang, Haiquan; Yang, Zheng; Zadjura, Lisa M.; Tweedie, Donald L.; Huang, Stella; Zhao, Fang; Ranadive, Sunanda; Robinson, Brett S.; Gong, Yi-Fei; Ricarrdi, Keith; Spicer, Timothy P.; Deminie, Carol; Rose, Ronald; Wang, Hwei-Gene Heidi; Blair, Wade S.; Shi, Pei-Yong; Lin, Pin-fang; Colonno, Richard J.; Meanwell, Nicholas A. Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(20), 4236-4239.
En varias solicitudes de patente PCT y de Estados Unidos concedidas diferentes (Referencias 93-95, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113 y 114) se han descrito derivados que contienen indol, azaindol y otras oxoamidas. Ninguna de estas solicitudes describe compuestos de diazaindol tales como los descritos en la presente invención. El nitrógeno extra de la clase de moléculas de diazaindol proporciona propiedades alteradas especialmente en combinación con sustituyentes específicos que son ventajosos y no están disponibles en los azaindoles. Los diazaindoles son más accesibles y, por lo tanto, ofrecen la posibilidad de proporcionar a los pacientes tratamientos menos costosos. Una serie de solicitudes de patente internacional PCT de Bernd Nickel y col. (referencia 107a, b y c) describe N-indolilglioxamidas para el tratamiento de cáncer. Aunque algunos de estos compuestos contienen N-heteroaril o N-aril piperazinas, los patrones de sustitución en las otras posiciones están fuera del alcance de la presente invención.
También se han descrito previamente diazaindoles estructuralmente similares con un grupo oxoacetilo C-3 (Hutchison y col, Ref 5(d); Resnyanskaya y col, Ref 24. (a); Cook y col, Ref 24(b)). Sin embargo, estas moléculas difieren de las reivindicadas en que no contienen los restos de piperazina o piperidina y no se menciona el uso de estas moléculas como agentes antivirales, particularmente contra VIH.
No puede considerarse que ninguna de estas referencias describa o sugiera los nuevos compuestos de la presente invención y su uso para inhibir la infección por VIH.
Referencias citadas Documentos de patente
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2. Williams, T. M.; Ciccarone, T. M.; Saari, W. S.; Wai, J. S.; Greenlee, W. J.; Balani, S. K.; Goldman, M. E.; Theohrides, A. D. Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. Patente Europea 530907.
3. Romero, D. L.; Thomas, R. C.; Preparation of substituted indoles as anti-SIDA pharmaceuticals. Documento PCT WO 93/01181.
4. Boschelli, D. H.; Connor, D. T.; Unangst, P. C. Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. Patente de Estados Unidos 5.424.329.
5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L. Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. Documento PCT WO 95/04742 (Dompe Spa). (b) Cassidy, F.; Hughes, I.; Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. Documento PCT WO 96/11929. (c) Scherlock, M. H.; Tom, W. C. Substituted 1H-pyrrolopyridine-3-carboxamides. Patente de Estados Unidos 5.023.265. (d) Hutchison, D. R.; Martinelli, M. J.; Wilson, T. M. Preparation or pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as sPLA2 inhibitors Documento PCT WO 00/00201.
Otras Publicaciones
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11. Vacca, J. P.; Condra, J. H. Clinically effective HIV-1 protease inhibitors. Drug Discovery Today, 1997, 2, 261-272.
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Sumario de la invención
La presente invención comprende compuestos de Fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en pacientes que están aquejados de, o son susceptibles a, un virus tal como el VIH. Los compuestos de Fórmula I, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los mismos, tienen la fórmula y el significado que se describe a continuación.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
La presente invención comprende compuestos de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son agentes antivirales eficaces, particularmente en forma de inhibidores del VIH.
1
en la que:
Q es
2
T es -C(O)- o -CH(CN)-;
R^{1} es hidrógeno o metilo;
R^{3} y R^{5} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR^{8}, XR^{9} y B;
R^{2} y R^{4} son independientemente O o no existen, con la condición de que únicamente uno de R^{2} y R^{4} sea O;
R^{6} es (CH_{2})_{n}H, en la que n es 0-1;
- - representa un enlace carbono-carbono o no existe;
-Y- se selecciona entre el grupo constituido por
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cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} es independientemente H o alquilo (C_{1-6}); pudiendo estar dicho alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos, OH o CN iguales o diferentes;
R^{18} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por C(O)-fenilo, C(O)-heteroarilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, azabenzofurilo y azaindolilo; en el que dicho miembro está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por metilo, -amino, -NHMe, -NMe_{2}, metoxi, hidroximetilo y halógeno;
D se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, ciano, S(O)_{2}R^{24}, halógeno, COOR^{20}, C(O)NR^{21}R^{22}, fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F (como se define a continuación);
A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol y oxazol; en el que dicho fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol u oxazol está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F;
B se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C_{1-6}), C(O)NR^{21}R^{22}, -C(O)CH_{3}, -N(CH_{2}CH_{2})_{2}NC(O)pirazolilo, fenilo y heteroarilo; en el que dichos alquilo (C_{1-6}), fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F;
heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo;
F se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{1-6}), fenilo, piridinilo, hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), halógeno, bencilo, -NR^{23}C(O)-alquilo (C_{1-6}), -NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, COOR^{26}, -COR^{27} y -CONR^{24}R^{25}; en el que cada uno de dicho alquilo (C_{1-6}) o fenilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}), CF_{3}, dimetilamino o de uno a tres halógenos iguales o diferentes;
cada uno de R^{8}, R^{9} y R^{26} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1-6});
X se selecciona entre el grupo constituido por NR^{26}, O y S;
R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), fenilo y heteroarilo; en el que cada uno de dichos fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o metilo; y
R^{27} es piperazinilo, N-metilpiperazinilo o 3-pirazolilo.
Una realización preferida incluye compuestos en los que T es
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Otra realización preferida de la invención son compuestos de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
R^{1} es hidrógeno;
- - representa un enlace carbono-carbono; y
R^{2} y R^{4} no existen.
D se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, ciano, S(O)_{2}R_{24}, halógeno, COOR^{20}, C(O)NH_{2}, fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o un miembro seleccionado entre el grupo constituido por alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{1-6}), hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), halógeno, -NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, COOR^{26} y -CONR^{24}R^{25}; en el que dicho alquilo (C_{1-6}) está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes o un hidroxi; y
A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol y oxazol; en el que dicho fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol u oxazol está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o un miembro seleccionado entre el grupo constituido por alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-3}), halógeno y -NH_{2}; en el que dicho alquilo (C_{1-3}) está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes.
Otra realización preferida son compuestos I en los que:
R^{6} es hidrógeno; y
cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} es independientemente H o metilo, con la condición de que un máximo de dos de R^{10}-R^{17} sea un metilo.
Otra realización preferida de la invención son compuestos de Fórmula I, como se ha indicado anteriormente, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en la que:
Q es un miembro seleccionado entre (A)
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en la que R^{3} es hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{3}, -NR^{26}R^{9} o halógeno;
Otra realización preferida de la invención son compuestos de Fórmula I, como se ha indicado anteriormente, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
el grupo (A) de Q es:
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en la que R^{3} es hidrógeno.
En otra realización preferida de la invención, Q se selecciona entre el grupo (A) y
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, heteroarilo, fenilo, ciano, metoxi, COOR^{8}, C(O)NH_{2}, C(O)NHheteroarilo y C(O)NHCH_{3}; en el que dichos C(O)NHheteroarilo, fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F.
Otras realizaciones preferidas son compuestos I:
en los que el heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazoilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo; en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F;
R^{18} es -C(O)fenilo o -C(O)heteroarilo; en el que el heteroarilo es piridinilo, furanilo o tienilo; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con un miembro seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, metilo, -amino, -NHMe, NMe_{2} e hidroximetilo,
-W- es
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cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} es independientemente H o metilo con la condición de que no más de uno sea metilo; y
R^{18} se selecciona entre el grupo constituido por C(O)-fenilo o C(O)-heteroarilo en el que cada uno de C(O)-fenilo o -C(O)-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a dos grupos metilo, -amino, -NHMe, -NMe_{2}, metoxi, hidroximetilo o halógeno; o
R^{18} se selecciona entre el grupo constituido por piridilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftipiridinilo, ftalazinilo, azabenzofurilo y azaindolilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a dos grupos metilo, -amino, -NHMe, -NMe_{2}, metoxi, hidroximetilo o halógeno.
En otra realización preferida:
-W- se selecciona entre el grupo constituido por
8 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} es independientemente H o metilo, con la condición de que uno sea metilo;
D se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, ciano, S(O)_{2}R^{24}, halógeno, COOR^{20}, C(O)NH_{2}, fenilo o heteroarilo; en el que dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{1-6}), hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), halógeno, -NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, COOR^{26} y-CONR^{24}R^{25}; en el que dicho alquilo (C_{1-6}) está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes o un hidroxi; y
A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol y oxazol; en el que dicho fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol u oxazol está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-3}), halógeno y-NH_{2}; en el que dicho alquilo (C_{1-4}) está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes.
Otra realización preferida son compuestos de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
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en la que:
Q es
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R^{1} es hidrógeno o metilo;
R^{3} y R^{5} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR^{8}, XR^{9} y B;
R^{2} y R^{4} son independientemente O o no existen, con la condición de que únicamente uno de R^{2} y R^{4} sea O;
R^{6} es (CH_{2})_{n}H, en la que n es 0-1;
- - representa un enlace carbono-carbono o no existe;
-Y- se selecciona entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} es independientemente H o alquilo (C_{1-6}); pudiendo estar dicho alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos, OH o CN iguales o diferentes;
R^{18} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por C(O)-fenilo, C(O)-heteroarilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, azabenzofurilo y azaindolilo; en el que dicho miembro está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por metilo, -amino, -NHMe, -NMe_{2}, metoxi, hidroximetilo y halógeno;
\newpage
\global\parskip0.870000\baselineskip
D se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, ciano, S(O)_{2}R^{24}, halógeno, COOR^{20}, C(O)NR^{21}R^{22}, fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F;
A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol y oxazol; en el que dicho fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol u oxazol está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F;
B se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-6}), C(O)NR^{21}R^{22}, -C(O)CH_{3}, -N(CH_{2}CH_{2})_{2}NC(O)pirazolilo, fenilo y heteroarilo; en el que dichos alquilo (C_{1-6}), fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F;
heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo;
F se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{1-6}), fenilo, piridinilo, hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), halógeno, bencilo, -NR^{23}C(O)-alquilo (C_{1-6}), -NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, COOR^{26}, -COR^{27} y -CONR^{24}R^{25}; en el que cada uno de dicho alquilo (C_{1-6}) o fenilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), dimetilamino o de uno a tres halógenos iguales o diferentes;
cada uno de R^{8}, R^{9} y R^{26} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1-6});
X se selecciona entre el grupo constituido por NR^{26}, O y S;
R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), fenilo y heteroarilo; en el que cada uno de dichos fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o metilo; y
R^{27} es piperazinilo, N-metilpiperazinilo o 3-pirazolilo.
Otra realización son Compuestos I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, en los que:
Q es
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R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, XR^{9}, heteroarilo, -N(CH_{2}CH_{2})_{2} NC(O)pirazolilo y -C(O)CH_{3}, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre F;
heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo y triazolilo;
-Y- se selecciona entre el grupo constituido por
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cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} es hidrógeno;
A es fenilo o piridinilo;
R^{18} es C(O)-fenilo, isoquinolilo o quinazolilo;
D es ciano o oxadiazolilo;
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\global\parskip1.000000\baselineskip
F se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C_{1-6}), fenilo, piridinilo, alcoxi (C_{1-2}), -COOR^{26}-COR^{27} y -CONR^{24}R^{25}; en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, metoxi, flúor o trifluorometilo;
X se selecciona entre el grupo constituido por O;
R^{9} es alquilo (C_{1-2});
R^{26} es hidrógeno, metilo o etilo;
R^{24} y R^{25} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y metilo; y
R^{27} es piperazinilo, N-metilpiperazinilo o 3-pirazolilo.
Otra realización de la presente invención es un procedimiento para tratar mamíferos infectados con el virus del VIH, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables; opcionalmente el compuesto de Fórmula I puede administrarse junto con una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo constituido por: (a) un agente antiviral contra el SIDA; (b) un agente anti-infeccioso; (c) un inmunomodulador; y (d) inhibidores de la entrada del VIH.
Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente junto con una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento contra el SIDA seleccionado entre el grupo constituido por: (a) un agente antiviral contra el SIDA; (b) un agente anti-infeccioso; (c) un inmunomodulador; y (d) inhibidores de la entrada del SIDA.
Descripción detallada de la invención
Dado que los compuestos de la presente invención pueden poseer centros asimétricos y, por lo tanto, aparecer en forma de mezclas de diastereómeros y enantiómeros, la presente invención incluye las formas diastereoisoméricas y enantioméricas individuales de los compuestos de Fórmula I además de las mezclas de los mismos.
Definiciones
El término "alquilo C_{1-6}", como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones (a menos que se especifique otra cosa), se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares.
"Halógeno" se refiere a cloro, bromo, yodo o flúor.
Un grupo "arilo" se refiere a un grupo monocíclico o policíclico de anillos condensados (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) con todos los miembros carbono, que tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Algunos ejemplos, sin limitación, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituidos se seleccionan preferentemente entre uno o más de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NR^{x}R^{y}, en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carboxi, sulfonilo, trihalometilo y un anillo heteroalicíclico, combinado, de cinco o seis miembros.
Como se usa en el presente documento, un grupo "heteroarilo" se refiere a grupo monocíclico o de anillos condensados (es decir, anillos que comparten un par de átomos adyacentes) que tiene en el anillo o anillos uno o más átomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre y, además, que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. A menos que se indique otra cosa, el grupo heteroarilo puede estar unido a un átomo de carbono o de nitrógeno dentro del grupo heteroarilo. Debe apreciarse que el término heteroarilo pretende incluir un N-óxido del heteroarilo de partida si un N-óxido de este tipo es químicamente posible como se conoce en la técnica. Algunos ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo son furilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, diazinilo, pirazina, triaziniltriazina, tetrazinilo y tetrazolilo. Cuando está sustituido, el grupo o los grupos sustituidos se seleccionan preferentemente entre uno o más de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NR^{x}R^{y}, en la que R^{x} y R^{y} son como se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un grupo "heteroalicíclico" se refiere a un grupo monocíclico o de anillos condensados que tiene en el anillo o anillos uno o más átomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos se seleccionan entre los que proporcionan disposiciones estables de enlaces y no pretenden incluir sistemas que no existan. Los anillos también pueden tener uno o más dobles enlaces. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Algunos ejemplos, sin limitación, de grupos heteroalicíclicos son azetidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, 3-pirrolidin-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituidos son preferentemente uno o más seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NR^{x}R^{y}, en la que R^{x} y R^{y} son como se han definido anteriormente.
Un grupo "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. Preferentemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que se indique en el presente documento un intervalo numérico; por ejemplo, "1-20", significa que el grupo, en este caso el grupo alquilo, puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta, e incluyendo, 20 átomos de carbono). Más preferentemente, es un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Más preferentemente, es un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituidos son preferentemente uno o más seleccionados individualmente entre trihaloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tio-carbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo y un anillo heteroalicíclico, combinado, de cinco o seis miembros.
Un grupo "cicloalquilo" se refiere a un grupo monocíclico o multicílico de anillos condensados (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos de carbono) con todos los miembros carbono en el que uno o más anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Algunos ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexadieno, cicloheptano, cicloheptatrieno y adamantano. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituidos se seleccionan preferentemente de forma individual entre uno o más de alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalo-metanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NR^{x}R^{y}, con R^{x} y R^{y} como se han definido anteriormente.
Un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento, constituido por al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono.
Un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento, constituido por al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono.
Un grupo "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
Un grupo "alcoxi" se refiere tanto a un grupo -O-alquilo como a un grupo -O-cicloalquilo como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "ariloxi" se refiere tanto a un grupo -O-arilo como a un grupo -O-heteroarilo, como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril-O- con heteroarilo como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "heteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroalicíclico-O- con heteroalicíclico como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "tiohidroxi" se refiere a un grupo -SH.
Un grupo "tioalcoxi" se refiere tanto a un grupo S-alquilo como a un grupo -S-cicloalquilo, como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "tioariloxi" se refiere tanto a un grupo -S-arilo como a un grupo -S-heteroarilo, como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "tioheteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril-S- con heteroarilo como se ha definido en el presente documento.
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\global\parskip0.960000\baselineskip
Un grupo "tioheteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroalicíclico-S- con heteroalicíclico como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "carbonilo" se refiere a un grupo -C( = O)-R'', en el que R'' se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo), cada uno como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "aldehído" se refiere a un grupo carbonilo en el que R'' es hidrógeno.
Un grupo "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C( = S)-R'', con R'' como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "ceto" se refiere a un grupo -CC( = O)C- en el que el carbono o uno o ambos lados del C = O pueden ser alquilo, cicloalquilo, arilo o un carbono de un grupo heteroarilo o heteroaliacíclico.
Un grupo "trihalometanocarbonilo" se refiere a un grupo Z_{3}CC( = O)- siendo dicho Z un halógeno.
Un grupo "C-carboxi" se refiere a un grupo -C( = O)O-R'', con R'' como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo R''C( = O)O-, con R'' como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "ácido carboxílico" se refiere a un grupo C-carboxi en el que R'' es hidrógeno.
Un grupo "trihalometilo" se refiere a un grupo -CZ_{3}, en el que Z es un grupo halógeno como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo Z_{3}CS( = O)_{2}- con Z como se ha definido anteriormente.
Un grupo "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo Z_{3}CS( = O)_{2}NR^{x}-, con Z y R^{x} como se han definido en el presente documento.
Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo -S( = O)-R'', con R'' como se ha definido en el presente documento y, además, sólo como un enlace; es decir, -S(O)-.
Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo -S( = O)_{2}R'', con R'' como se ha definido en el presente documento y, además, sólo como un enlace; es decir, -S(O)_{2}-.
Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo -S( = O)_{2}NR^{X}R^{Y}, con R^{X} y R^{Y} como se han definido en el presente documento.
Un grupo "N-Sulfonamido" se refiere a un grupo R''S( = O)_{2}NR_{X}-, con R_{x} como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo -OC( = O)NR^{x}R^{y} como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo R^{x}OC( = O)NR^{y}, con R^{x} y R^{y} como se han definido en el presente documento.
Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC( = S)NR^{x}R^{y}, con R^{x} y R^{y} como se han definido en el presente documento.
Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo R^{x}OC( = S)NR^{y}-, con R^{x} y R^{y} como se han definido en el presente documento.
Un grupo "amino" se refiere a un grupo -NH_{2}.
Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo -C( = O)NR^{x}R^{y}, con R^{x} y R^{y} como se han definido en el presente documento.
Un grupo "C-tioamido" se refiere a un grupo -C( = S)NR^{x}R^{y}, con R^{x} y R^{y} como se han definido en el presente documento.
Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo R^{x}C( = O)NR^{y}-, con R^{x} y R^{y} como se han definido en el presente documento.
Un grupo "ureido" se refiere a un grupo -NR^{x}C( = O)NR^{y}R^{y2}, con R^{x} e R^{y} como se han definido en el presente documento y R^{y2} definido igual que R^{x} y R^{y}.
Un grupo "tioureido" se refiere a un grupo -NR^{x}C( = S)NR^{y}R^{y2}, con R^{x} y R^{y} como se ha definido en el presente documento y R^{y2} definido igual que R^{x} y R^{y}.
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Un grupo "guanidino" se refiere a un grupo -R^{x}NC( = N)NR^{y}R^{y2}, con R^{x}, R^{y} y R^{y2} como se han definido en el presente documento.
Un grupo "guanilo" se refiere a un grupo R^{x}R^{y}NC( = N)-, con R^{x} e R^{y} como se han definido en el presente documento.
Un grupo "ciano" se refiere a un grupo -CN.
Un grupo "sililo" se refiere a un grupo -Si(R'')_{3}, con R'' como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "fosfonilo" se refiere a un grupo P( = O)(OR^{x})_{2}, con R^{x} como se ha definido en el presente documento.
Un grupo "hidrazino" se refiere a un grupo -NR^{x}NR^{y}R^{y2}, con R^{x}, R^{y} y R^{y2} como se han definido en el presente documento.
Dos grupos R adyacentes cualesquiera puede combinarse para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocíclico adicional condensado con el anillo que lleva inicialmente esos grupos R.
Se conoce en la técnica que los átomos de nitrógeno en los sistemas heteroarilo pueden "participar en un doble enlace de un anillo heteroarilo", y esto se refiere a la forma de los dobles enlaces en las dos estructuras tautoméricas que comprenden grupos heteroarilo de anillos de cinco miembros. Esto determina si los nitrógenos pueden estar sustituidos como se entiende por los químicos en la técnica. La divulgación y las reivindicaciones de la presente invención se basan en los principios generales conocidos de enlace químico. Se entiende que las reivindicaciones no incluyen estructuras que se sabe que son inestables o no pueden existir basándose en la bibliografía.
Las sales y profármacos fisiológicamente aceptables de compuestos desvelados en el presente documento están dentro de ámbito de la presente invención. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, y en las reivindicaciones, pretende incluir sales de adición de bases no tóxicas. Las sales adecuadas incluyen las obtenidas a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico y similares. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, también pretende incluir sales de grupos ácidos, tales como un carboxilato, con contraiones, tales como amonio, sales de metales alcalinos, particularmente sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, particularmente calcio o magnesio, y sales con bases orgánicas adecuadas, tales como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina y similares), con alquilaminas inferiores sustituidas (por ejemplo, alquilaminas sustituidas con hidroxilo, tales como dietanolamina, trietanolamina o tris(hidroximetil)-aminometano), o con bases, tales como piperidina o morfolina.
En el procedimiento de la presente invención, la expresión "cantidad antiviral eficaz" se refiere a la cantidad total de cada componente activo del procedimiento que es suficiente para mostrar un efecto beneficioso significativo en el paciente, es decir, la curación de afecciones agudas caracterizada por la inhibición de la infección por VIH. Cuando se aplica a un principio activo individual, administrado solo, la expresión se refiere a ese ingrediente solo. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que tienen como resultado el efecto terapéutico, se administren en combinación, en serie o simultáneamente. Las expresiones "tratar y tratamiento", como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones, significa la prevención o mejora de enfermedades asociadas con la infección por VIH.
La presente invención también se refiere a combinaciones de los compuestos con uno o más agentes útiles en el tratamiento del SIDA. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden administrarse eficazmente, en periodos de pre-exposición y/o post-exposición, en combinación con cantidades eficaces de los antivirales para el SIDA, inmunomoduladores, antiinfecciosos o vacunas, tales como los de la siguiente tabla.
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Además, los compuestos de la invención proporcionados en el presente documento pueden usarse en combinación con otra clase de agentes para tratar el SIDA que se denominan inhibidores de la entrada de VIH. Se describen ejemplos de dichos inhibidores de la entrada de VIH en DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pág., 1355-1362; CELL, Vol. 9, pág. 243-246, 20 de octubre de 1999; y DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, Nº 5, mayo de 2000, pág. 183-194 e Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461. Específicamente, los compuestos pueden utilizarse en combinación con otros inhibidores de la unión, inhibidores de la fusión y antagonistas de receptores de quimiocinas dirigidos al correceptor CCR5 o CXCR4.
Se entenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de la presente invención con antivirales para el SIDA, inmunomoduladores, antiinfecciosos, inhibidores de la entrada de VIH o vacunas no se limita a la lista presentada en la Tabla anterior, sino que incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento del SIDA.
Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternos con un compuesto de la presente invención y un inhibidor de la proteasa de VIH y/o un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa de VIH. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa de VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddI. Un inhibidor preferido de la proteasa de VIH es Reyataz® (principio activo Atazanavir). Típicamente, se administra una dosis de 300 a 600 mg una vez al día. Ésta puede coadministrarse con una baja dosis de Ritonavir (de 50 a 500 mg). Otro inhibidor preferido de la proteasa de VIH es Kaletra®. Otro inhibidor útil de la proteasa de VIH es indinavir, que es la sal sulfato de etanolato de N-(2 (R)-hidroxi-1-(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanoamida, y se sintetiza de acuerdo con el documento U.S. 5.413.999. El Indinavir generalmente se administra a una dosificación de 800 mg tres veces al día. Otros inhibidores de proteasa preferidos son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido de la proteasa de VIH es saquinavir, que se administra en una dosificación de 600 ó 1200 mg tres veces al día (tid). Los inhibidores no nucleosídicos preferidos de la transcriptasa inversa de VIH incluyen efavirenz. La preparación de ddC, ddl y AZT también se describe en el documento EPO 0.484.071. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados sobre la limitación de la propagación y grado de infección de VIH. Las combinaciones preferidas incluyen las que tienen lo siguiente (1) indinavir con efavirenz y, opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddI y/o ddC; (2) indinavir y cualquiera de AZT y/o ddI y/o ddC y/o 3TC, en particular indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141W94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamivudina.
En dichas combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros agentes activos pueden administrarse por separado o conjuntamente. Además, la administración de un elemento puede realizarse antes, conjuntamente o después de la administración de otro u otros agentes.
Abreviaturas
Las siguientes abreviaturas, la mayor parte de las cuales son abreviaturas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia, se usan a lo largo de la descripción de la invención y los ejemplos. Algunas de las abreviaturas que se usan son como se indican a continuación:
h =
hora(s)
t.a. =
temperatura ambiente
mol =
mol/moles
mmol =
milmol/milimoles(s)
g =
gramo(s)
mg =
miligramo(s)
ml =
mililitro(s)
TFA =
Ácido trifluoroacético
DCE =
1,2-Dicloroetano
CH_{2}Cl_{2} =
diclorometano
TPAP =
Perrutenato de tetrapropilamonio
THF =
tetrahidrofurano
DEPBT =
3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
DMAP =
4-dimetilaminopiridina
P-EDC =
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida soportada con polímero
EDC =
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
DMF =
N,N-dimetilformamida
Base de Hunig =
N,N-Diisopropiletilamina
MCPBA =
Ácido meta-cloroperbenzoico
azaindol =
1H-Pirrolo-piridina
4-azaindol =
1H-pirrolo[3,2-b]piridina
5-azaindol =
1H-Pirrolo[3,2-c]piridina
6-azaindol =
1H-pirrolo[2,3-c]piridina
7-azaindol =
1H-Pirrolo[2,3-b]piridina
4,6-diazaindol =
5H-Pirrolo[3,2-d]pirimidina
5,6-diazaindol =
1H-Pirrolo[2,3-d]piridazina
5,7-diazaindol =
7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidina
PMB =
4-Metoxibencilo
DDQ =
2,3-Dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
OTf =
Trifluorometanosulfonoxi
NMM =
4-Metilmorfolina
PIP-COPh =
1-Benzoilpiperazina
NAZIS =
Hexametildisilazida sódica
EDAC =
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
TMS =
Trimetilsililo
DCM =
Diclorometano
DCE =
Dicloroetano
MeOH =
Metanol
THF =
Tetrahidrofurano
EtOAc =
Acetato de Etilo
LDA =
Diisopropilamida de litio
TMP-Li =
2,2,6,6-tetrametilpiperidinil litio
DME =
Dimetoxietano
DIBALH =
Hidruro de diisobutilaluminio
HOBT =
1-hidroxibenzotriazol
CBZ =
Benciloxicarbonilo
PCC =
Clorocromato de piridinio.
Química
La presente invención comprende compuestos de Fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en pacientes que están aquejados de, o son susceptibles a, infección por VIH. Los compuestos de Fórmula I incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
A continuación se describen los procedimientos de síntesis y las actividades anti-VIH-1 de análogos que contienen diazaindol oxoacéticos y piperidina sustituidos.
El Esquema A representa uno de los procedimientos preferidos para preparar los compuestos de la invención. En este procedimiento, como se muestra en la Etapa A, un diazaindol funcionalizado que también tiene un carboxi éster adjunto a la posición tres, se condensa con un anión de acetonitrilo funcionalizado con Y para proporcionar los ejemplos de alfa ciano cetona de la invención. La oxidación de estos compuestos, como se muestra en la Etapa B, proporciona más compuestos de la invención.
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Esquema A
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Etapa A
Los intermedios de éster carboxílico Z-CO_{2}R o más preferentemente los cloruros de ácido Z-CO_{2}Cl del Esquema A se condensan con un intermedio de cianometilo YCH_{2}CN en condiciones básicas para formar el intermedio de \alpha-cianoceto ZC(O)CH(CN)Y. La base KHMDS en THF a t.a. se emplea más a menudo, pero podrían utilizarse otras bases de amida, tales como NaHMDS. El disolvente típico utilizado es THF, pero puede emplearse DMF para moléculas menos solubles. Típicamente, la reacción con un cloruro de ácido Z-CO_{2}Cl se realiza con el matraz de reacción sumergido en un baño de refrigeración de hielo seco/acetona (\sim-78ºC) cuando el disolvente es THF y un baño de refrigeración de acetonitrilo/acetona (\sim-42ºC) cuando el disolvente es DMF, pero podrían emplearse temperaturas comprendidas entre -78ºC y 50ºC en los casos apropiados. La reacción se agita entre 1 h y 1 día. Típicamente, cuando se determina que la reacción se ha completado mediante el análisis por TLC, CL o CL/EM, se mantiene a la temperatura fría y el oxidante se añade directamente a la reacción como se describe en la Etapa B. Como alternativa, podría dejarse que la reacción alcanzase la temperatura ambiente y dejar que reaccionase adicionalmente, si fuera necesario, y después inactivarse o inactivarse inmediatamente con bicarbonato sódico acuoso saturado. Después, la mezcla podría extraerse con EtOAc, concentrarse y el intermedio de \alpha-cianoceto ZC(O)CH(CN)Y podría purificarse por HPLC preparativa. Cuando se realiza la misma reacción con un éster Z-CO_{2}R como reactivo, la reacción de alquilación se inicia y después normalmente se deja calentar a temperatura ambiente para una reacción adicional. Típicamente, R es metilo o etilo, o, menos idealmente, otro grupo alquilo inferior. También podrían emplearse ésteres de fenoxi, pentafluorofenoxi o Weinreb (R = -NH_{2}OMe). Como se ha mencionado anteriormente, en caso de que los intermedios de éster carboxílico Z-CO_{2}R sean menos reactivos de lo deseado en las condiciones de condensación convencionales, pueden activarse por la conversión inicial para dar un cloruro de ácido Z-COCl (OR, en el que R = H convertido en Cl). Actualmente, este es el procedimiento preferido para ésteres de diazaindol de la presente invención. La preparación de los cloruros de ácido a partir de Z-CO_{2}R- se realiza por la hidrólisis inicial del éster para dar el ácido carboxílico análogo Z-CO_{2}H. Un procedimiento típico implica agitar el éster con LiOH en THF y agua a 100ºC de 6 h a 2 días, concentrar la mezcla en bruto y recristalizar el ácido carboxílico en agua. Después, el ácido carboxílico Z-CO_{2}H se disuelve o más típicamente se suspende en forma de una suspensión en diclorometano y se agita con cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF durante 4-24 h, pero típicamente durante una noche. Los disolventes se retiran al vacío y el cloruro de ácido se usa directamente. Algunos disolventes alternativos posibles son benceno o tolueno. Un posible procedimiento alternativo para la conversión del ácido carboxílico en un cloruro de ácido implica hacer reaccionar cloruro de tionilo en benceno a 100ºC entre 2 h y 6 h con el ácido en presencia de DMF catalítica seguido de concentración al vacío para producir el cloruro de ácido Z-CO_{2}Cl. Como se ha mencionado anteriormente, el cloruro de ácido Z-CO_{2}Cl es el reactivo preferido para realizar la etapa A para la preparación de compuestos de diazaindol de fórmula I. Como alternativa, el ácido puede convertirse en un anhídrido del ácido que también puede encontrar utilidad en la reacción de alquilación.
Etapa B
El procedimiento preferido para realizar la etapa B, la conversión del intermedio de \alpha-cianoceto ZC(O)CH(CN)Y en los compuestos de dicarbonilo de fórmula I o intermedios de cetoamida para preparar compuestos de fórmula I, es añadir 1-20 equivalentes, pero más preferentemente 5 equivalentes de una solución disponible en el mercado de ácido peracético al 32% en ácido acético ac. diluido al matraz de reacción que contiene la reacción completa que se ha descrito en la Etapa A. La reacción se agita típicamente a la misma temperatura a la que se realizó la reacción de alquilación (para las reacciones de la Etapa A con un cloruro de ácido en THF a \sim-78ºC y para las reacciones de la etapa A en DMF a \sim-42ºC) durante un periodo de 1 h y después se deja calentar a temperatura ambiente, si no está ya a esa temperatura. Después, la mezcla de reacción se dejar reaccionar adicionalmente o inmediatamente se diluye con cloruro de amonio ac. saturado y EtOAc. Para productos de ácido relativamente insolubles que precipitan, el precipitado resultante se aísla por filtración en forma del producto de oxoacetilo ZC(O)C(O)Y. Para productos de ácidos orgánicos solubles, el ácido se extrae en la fase orgánica y las fases se separan. La fase orgánica se concentra al vacío y el producto se purifica por HPLC preparativa. El intermedio de \alpha-cianoceto ZC(O)CH(CN)Y, si está aislado, puede oxidarse para dar el producto de oxoacetilo ZC(O)C(O)Y usando una diversidad de oxidantes incluyendo mCPBA, NaOCl (lejía), ácido peracético o peróxido de níquel. En un procedimiento típico, se añade una solución de ácido peracético en ácido acético a una solución del intermedio de \alpha-cianoceto ZC(O)CH(CN)Y en THF y la reacción se agita entre la t.a. y -70ºC entre 30 min y 2 h. Después, la mezcla de reacción se diluye con cloruro de amonio ac. saturado y EtOAc y el precipitado resultante se aísla por filtración en forma del producto de oxoacetilo ZC(O)C(O)Y. La Etapa A y la Etapa B pueden combinarse en una reacción de un solo paso añadiendo el oxidante directamente al recipiente de reacción después de que se complete la etapa A sin aislar el intermedio de \alpha-cianoceto ZC(O)CH
(CN)Y.
El Esquema B representa un procedimiento típico para preparar los análogos de cianometil piperazina o piperidina utilizados en el esquema A. Dos referencias bibliográficas generales para parte de la química representada en estos esquemas iniciales son Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; lida, H.; Chem Lett. 1983, 859 o Yang; Z.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A.; Kadow, J. F.; Wang, T.; Org. Lett. 2002, 4, 1103.
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Esquema B
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Etapa C
La amina secundaria de una piperazina o piperidina funcionalizada puede alquilarse con un haloacetonitrilo en condiciones básicas para producir un análogo de cianometil piperazina o piperidina. En un procedimiento típico, se añade N-benzoil piperazina a una solución de cloroacetonitrilo y TEA en THF y se agita a t.a. entre 2 y 5 días. Un precipitado resultante se retira por filtración, el filtrado se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía para producir el intermedio de cianometilo YCH_{2}CN. La alquilación con haloacetonitrilo también puede realizarse con una base alternativa, tal como 4-metilmorfolina o diisopropiletil amina.
Los compañeros de condensación de éster diazaindol carboxílico Z-C(O)OR utilizados en el Esquema A pueden prepararse como se muestra en los siguientes esquemas:
Se muestra un procedimiento preferido para preparar 4,6-diazaindol en el Esquema C.
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Esquema C
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Etapa D
Se sabe que la reacción de un (alcoximetileno)cianoacetato con un amino malonato en condiciones básicas produce un éster 3-aminopirrol-2,4-dicarboxílico. Como se ha mostrado en el Esquema C, la etapa D se realiza haciendo reaccionar un malonato de amino con un 2-alcoxi 1-ciano acrilato en presencia de una base tal como etóxido sódico. Para un ejemplo representativo, véase; Elliot, A. J.; Montgomery, J. A., y Walsh, D. A. Tetrahedron Lett, 1996, 37(25), 4339-4340. En la sección experimental se describen un procedimiento y condiciones típicas.
Etapa E
El éster 3-aminopirrol 2-carboxílico resultante de la etapa D puede ciclarse para dar el 7-hidroxil-4,6-diazaindol deseado usando varios reactivos, incluyendo formamidas, dialquil acetal formamidas, nitrilos y formamidinas. En un procedimiento típico, se calientan a reflujo éster dietílico del ácido 3-aminopirrol-2,4-dicarboxílico y acetato de formidina en EtOH de 1 a 3 días. La solución de reacción se filtra en caliente y el producto normalmente se cristaliza tras la refrigeración y después se aclara con éter dietílico.
Etapa F
Después, puede convertirse éster 7-hidroxil-4,6-diazaindol 3-carboxílico en un análogo de 7-cloro por tratamiento con un agente de cloración, tal como POCl_{3} o SOCl_{2}. En un procedimiento de reacción típico, se combinan 3-etiléster-7-hidroxil-4,6-diazaindol y POCl_{3}, se calientan a 105ºC entre 3 y 5 h, se enfrían a t.a. y se diluyen con éter dietílico. El precipitado que se forma se recoge por filtración y se muestra que es el 7-cloro-4,6-diazaindol. Como alternativa, cuando se desea mayor reactividad para una funcionalización adicional y para realizar la etapa G, el 7-bromo-4,6-diazaindol correspondiente puede prepararse sustituyendo POBr_{3} con los agentes de cloración que se han descrito anteriormente.
Etapa G
Un 7-cloro-4,6-diazaindol puede desplazarse con una diversidad de nucleófilos para formar los sustituyentes o intermedios R^{5} reivindicados a partir de los cuales pueden formarse los sustituyentes R^{5} reivindicados. Entre éstos se incluyen cianuro, alcóxidos, aminas, alcoholes y diversas especies metaladas (reactivos de cupratos, litiatos, cincatos y de Grignard). En un procedimiento típico, se calientan 3-etiléster-7-cloro-4,6-diazaindol y 3-metil pirazol en EtOH entre 100ºC y 140ºC de 20 min a 1 h. Después de la refrigeración, la reacción se concentra y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice o por HPLC preparativa. Esta etapa también puede realizarse después de que se hayan realizado las etapas iniciales de acoplamiento y oxidación (etapas A y B) en el intermedio de 3-etiléster-7-cloro-4,6-diazaindol. Podría introducirse un resto ciano y convertirse en ácidos, ésteres, amidas, imidatos o heteroaromáticos. La metodología de acoplamiento de amida típica podría usarse para preparar amidas a partir de ácidos. También debería apreciarse que el resto de halógeno puede soportarse hasta que se realicen los compuestos de la invención y después pueden usarse frecuentemente las condiciones que se han descrito en la Etapa G para preparar más compuestos de la invención.
Como alternativa, un 7-cloro o 7-bromo-4,6-diazaindol podría acoplarse a un heteroaril estannano o éster borónico por metodología de Stille o Suzuki, respectivamente. También podría usarse otra metodología catalizada con metales, tal como desplazamientos mediados por cobre, para preparar derivados heteroaromáticos o heteroalicíclicos unidos a N. En general, los diazaindoles sustituidos que contienen un cloruro, bromuro, yoduro, triflato o fosfonato deberían someterse a reacciones de acoplamiento con un boronato (reacciones de tipo Suzuki) o un estannano para proporcionar diazaindoles sustituidos. Los estannanos y boronatos se preparan por procedimientos bibliográficos convencionales o como se describe en la sección experimental de la presente solicitud. Los bromuros, cloruros, triflatos o fosfonatos de vinilo pueden someterse a acoplamiento mediado por metales para proporcionar compuestos de fórmula W-H. Los acoplamientos de Stille o Suzuki son particularmente útiles. Más adelante, en la presente solicitud se describe un análisis detallado de las referencias y mejores condiciones para estos tipos de acoplamientos mediados por metales, en la que el análisis se combina con una descripción de cómo estos tipos de reacciones pueden usarse también para funcionalizar diazaindoles. Además, las aplicaciones incorporadas en su totalidad en cualquier parte de la presente solicitud contienen procedimientos para preparar heteroarilos a partir de grupos funcionales adjuntos a los indoles y azaindoles. Esta metodología también se aplica a los diazaindoles.
En el Esquema D se muestra un procedimiento potencial para preparar los 5,6-diazaindoles QCOOR.
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Esquema D
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Etapa H
Se haría reaccionar un TMS-isocianuro con un fluoruro ácido en presencia de un dicarboxilato de dialquil acetileno para formar un pirrol sustituido. Para ejemplos representativos, véase: Livinghouse, T.; Smith, R.; J. Chem. Soc, Chem. Commun 1983, 5, 210. En un procedimiento típico, se agitaría isocianuro de trimetilsililmetilo (generado a partir de la litiación de isocianuro de metilo, seguido de sililación con TMSCl) con un fluoruro de aril ácido y acetilendicarboxilato de dimetilo en tolueno a 80ºC. Después de un tratamiento convencional, se realizaría un pirrol funcionalizado, en el que R^{1} es hidrógeno y R^{5} es arilo.
Etapa I
Una mezcla del ceto-diéster-pirrol y clorhidrato de hidrazina en etanol calentada a reflujo debería dar como resultado la formación del 4-hidroxil-5,6-diazaindol deseado. Como alternativa, el ceto-diéster-pirrol, hidrazina hidrato y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico podría calentarse a reflujo en tolueno o benceno en presencia de un purgador Dean-Stark y, tras la deshidratación, debería formarse el 4-hidroxil-5,6-diazaindol deseado.
Etapa J, Etapa K y Etapa L
Un intermedio de 4-hidroxil-5,6-diazaindol podría convertirse en los intermedios en los que R^{3} está modificado por funcionalización directa del grupo hidroxilo o por conversión del grupo hidroxilo en un grupo saliente (halógeno o triflato) seguido de desplazamiento nucleófilo o un acoplamiento mediado por metal (Pd o Cu). Estas etapas también podrían realizarse después de que se hayan realizado las etapas iniciales de acoplamiento y oxidación (etapas A y B) en el intermedio de 4-hidroxil-5,6-diazaindol. Para este sistema, también podrían utilizarse las condiciones que se han descrito para la etapa G.
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Esquema DD
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Como se muestra en el Esquema DD, se prepara éster etílico pirrol 2,3-di-carboxílico como en cualquiera de las siguientes dos referencias: Roeder, Erhard; Wiedenfeld, Helmut; Bourauel, Thomas. Shynthesis of ethyl 2,3-bis(ethoxycarbonil)-1H-pyrrole-1-propionate. Liebigs Annalen der Chemie (1987), (12), 1117-19, y Swan, George A.; Waggott, A. Chemistry of melanins. VI. Syntheses of 3-carboxypyrrole-2-acetic acid, 3,5-dicarboxypyrrole-2-acetic acid, and related compounds. Journal of the Chemical Society [Sección] C: Organic (1970), (2), 285-90. Podría hacerse reaccionar con hidrazina en etanol entre la TA y la temperatura de reflujo para proporcionar el producto ciclado de la etapa DD1. La reacción con cloruro de fosforilo (de 2,2 a 5 equivalentes) debería proporcionar el dicloruro como se muestra en la etapa DD2. En la etapa DD3, podría darse la reacción selectiva del cloruro C-7 usando alcohol bencíclico y trietilamina en un codisolvente, tal como THF. Después, en la etapa DD4, el grupo 4-cloro podría desplazarse con metóxido sódico o potásico en disolventes tales como metanol, tolueno o una mezcla. Podría añadirse yoduro de cobre I estequiométrico para acelerar reacciones lentas. En la etapa DD5, la hidrogenación selectiva del grupo bencilo usando Pd del 5 al 10%/C en EtOH a una presión de globo de hidrógeno proporciona el compuesto 7-hidroxi. Como alternativa, el grupo bencilo puede escindirse selectivamente con TMSI en acetonitrilo a temperaturas de 0 a 65ºC o usando HBr en 1,2-dicloroetano a temperaturas de -20 a 50ºC. Una prep. alternativa es hacer reaccionar el intermedio de dicloro anterior con metóxido en lugar del alcohol bencílico y después escindir selectivamente el éter C-7 usando las condiciones que se han descrito para la escisión del bencilo. Haciendo reaccionar el grupo hidroxi C-7/tautómero de amida con POCl_{3} o POBr3 se generaría selectivamente el cloruro o el bromuro que puede funcionalizarse como se ha descrito en la etapa G del Esquema C para los 4,6-diazaindoles. La Etapa DD6 describe la acilación del intermedio funcionalizado y se realiza usando los mismos procedimientos que se describen en la etapa O del Esquema F. La etapa DD7, el acoplamiento de amida con piperazina o piperidina, se realiza de acuerdo con los procedimientos generales descritos en la Etapa P del Esquema F para proporcionar compuestos de la invención. Debería apreciarse que el orden de las etapas DD5-DD7 podría intercambiarse para determinar qué orden proporciona mejores
resultados.
El 5,7-diazaindol podría prepararse como se muestra en el Esquema E. El intermedio M1 es un compuesto conocido cuya síntesis se ha descrito en la bibliografía en las siguientes referencias: Olsen, David B.; Lafemina, Robert L.; Eldrup, Anne B.; Bera, Sanjib. Methods of inhibiting ortopoxvirus replication with nucleoside compounds. Sol. Int. PCT (2003), pág. 99 WO 2003068244A1 Mekouar, Khalid; Deziel, Robert; Mounir, Samir; Iyer, Radhakrishnan P. Preparation of 7-deaza L-nucleosides as antiviral agents against the hepatitis B virus. Sol. Int. PCT (2003), WO 2003055896A2 Carroll, Steven S.; Lafemina, Robert L.; Hall, Dawn L.; Himmelberger, Amy L.; Kuo Lawrence C.; Maccoss, Malcolm; Olsen, David B.; Rutkowski, Carrie A.; Tomassini, Joanne E.; An, Haoyun; Bhat, Balkrishen; Bhat, Neelima; Cook, Phillip Dan; Eldrup, Anne B.; Guinosso, Charles J.; Prhavc, Marija; Prakash, Thazha P. Preparation of nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase. Sol. Int. PCT (2002), pág. 235 CODEN: PIXXD2 WO 2002057425A2 Carroll, Steven S.; Maccoss, Malcolm; Olsen, David B.; Bhat, Balkrishen; Bhat, Neelima; Cook, Phillip Dan; Eldrup, Anne B.; Prakash, Thazha P.; Prhavc, Marija; Song, Quanlai. Preparation of nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase. Sol. Int. PCT (2002), WO 2002057287A2.
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Esquema E
27 
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Etapa M
Acilación de Friedel-Crafts de diazaindol
El intermedio M2, en el que R es etilo, es un compuesto conocido que podría prepararse como se describe en las tres siguientes referencias bibliográficas:
Ugarkar, Bheemarao G.; DaRe, Jay M.; Kopcho, Joseph J.; Browne, Clinton E., III; Schanzer, Juergen M.; Wiesner, James B.; Erion, Mark D. Adenosine Kinase Inhibitors. 1. Synthesis, Enzyme Inhibition, and Anti-seizure Activity of 5-Yodotubercidin Analogues. Journal of Medicinal Chemistry (2000), 43(15), 2883-2893.
Firestein, Gary Steven; Ugarkar, Bheemarao Ganapatrao; Miller, Leonard Paul; Gruber, Harry Edward; Bullough, David Andrew; Erion, Mark David; Castellino, Angelo John. Preparation of adenosine kinase-inhibiting purine nucleoside analogs as antiinflammatory agents. Sol. Int. PCT WO 9417803A1.
Browne, Clinton E.; Ugarkar, Bheemarao G.; Mullane, Kevin M.; Gruber, Harry E.; Bullough, David A.; Erion, Mark D.; Castellino, Angelo. Adenosine kinase inhibitors. Sol. Eur. Pat. EP 49G617A1.
Etapa N
La sustitución nucleófila o catalizada con metales del 4-cloro-5,7-diazaindol producirá los sustituyentes R^{3} de la reivindicación 1.
El núcleo de diazaindol puede acoplarse a la piperidina o la piperazina funcionalizadas a través de un oxoacetato o a través de un procedimiento de acilación/amidación como se muestra en el Esquema F.
Esquema F
28
Etapa O
La conversión de un 3H-diazaindol específico en el cetoácido representado podría realizarse por varios procedimientos. Procedimiento a para la etapa O: Se ha usado un procedimiento satisfactorio con las condiciones de acilación de Fridel-Crafts mediadas por un líquido iónico. En particular, el líquido iónico de cloroaluminato de 1-alquil-3-alquilimidazolio es útil en general para promover la acilación de tipo Friedel-Crafts y no funciona con algunos diazainoles. El líquido iónico se genera mezclando cloruro de 1-alquil-3-alquilimidazolio con cloruro de aluminio a temperatura ambiente con agitación vigorosa. Se prefiere una proporción molar de 1:2 ó 1:3 de cloruro de 1-alquil-3-alquilimidazolio con respecto a cloruro de aluminio. Un cloroaluminato de imidazolio particularmente útil para la acilación de diazaindoles con clorooxoacetato de metilo o etilo sería el cloroaluminato de 1-etil-3-metilimidazolio. La reacción se realizaría típicamente a temperatura ambiente y se esperaría que se aislara el diazaindoleglioxil éster. Después, el éster resultante podría hidrolizarse usando los procedimientos de hidrólisis para la Etapa O que se describe a
continuación.
Más convenientemente, es probable que el glioxil éster pudiera hidrolizarse in situ a temperatura ambiente tras un tiempo de reacción prolongado (típicamente durante una noche) para dar el glioxil ácido correspondiente que estaría listo para la formación de amida.
Un procedimiento experimental representativo es como se indica a continuación: Cloruro de 1-etil-3-metilimidazolio (2 equiv.; adquirido en TCI; pesado en una corriente de nitrógeno) se agitaría en un matraz de fondo redondo secado al horno a t.a. en una atmósfera de nitrógeno, y después se añadiría cloruro de aluminio (6 equiv.; preferentemente polvo anhidro envasado en una atmósfera de argón en ampollas adquiridas en Aldrich; después pesado en una corriente de nitrógeno). La mezcla se agitaría vigorosamente para formar un líquido, al que después se le añadiría diazaindol (1 equiv.) seguido de agitación hasta que se dé cómo resultado una mezcla homogénea. Después, a la mezcla de reacción se le añadiría gota a gota clorooxoacetato de etilo o metilo (2 equiv.) y después la agitación se continuaría a t.a. de 2 a 24 h, probablemente durante aproximadamente 16 h. Después de que se completara la agitación, la mezcla un baño de hielo-agua y la reacción se interrumpiría cuidadosamente añadiendo agua en exceso. Los precipitados se filtrarían, se lavarían con agua y se secarían a alto vacío para dar el ácido diazaindoleglioxílico. Para algunos ejemplos, pueden requerirse 3 o incluso equivalentes de cloruro de 1-etil-3-metilimidazolio y clorooxoacetato. Se encuentra una referencia más completa con ejemplos análogos sin diazaindoles pero con condiciones que podrían utilizarse con diazaindoles en: Yeung, Kap-Sun; Farkas, Michelle E.; Qiu, Zhilei; Yang, Zhong. Friedel-Crafts acilation of indoles in acidic imidazolium cloroaluminate ionic liquid at room temperature. Tetrahedron Letters (2002), 43(33), 5793-5795,4. Referencias relacionadas: (1) Welton, T. Chem Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K. D.; Green, L.; Singer, R. D. Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. documento WO
00/15594.
Etapa O procedimiento B
El diazaindol podría tratarse con un reactivo de Grignard, tal como MeMgI (yoduro de metil magnesio), bromuro de metil magnesio o bromuro de etil magnesio y después un haluro de cinc, tal como ZnCl_{2} (cloruro de cinc) o bromuro de cinc seguido de la adición de un mono éster de cloruro de oxalilo, tal como ClCOCOOMe (clorooxoacetato de metilo) u otro éster, como anteriormente, para proporcionar el glioxil éster de diaza-indol. Se usan ésteres del ácido oxálico, tales como oxalato de metilo, oxalato de etilo o como anteriormente. Podrían usarse potencialmente disolventes apróticos, tales como CH_{2}Cl_{2}, Et_{2}O, benceno, tolueno, DCE, THF, dioxano o similares, solos o en combinación, para esta secuencia.
Etapa O procedimiento c
Podría utilizarse una reacción de Friedel-Crafts catalizada con ácido de Lewis en condiciones convencionales con un cloroacetoacetato de alquilo. Ésta podría seguirse in situ de hidrólisis del éster por el procedimiento que se describe a continuación para formar el ácido diazaindol cetocarboxílico (patentes que se han citado previamente). Por lo tanto, los precursores de diazaindol cetoéster para dar el ácido representado podrían prepararse por reacción de diazaindoles con un exceso de ClCOCOOMe en presencia de AlCl_{3} (cloruro de aluminio). Se encuentran algunas descripciones adicionales de los procedimientos exactos para realizar esta reacción, pero en indoles o azaindoles, en a) Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong; Wong, Henry; Zhu, Juliang; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Wang, Tao. "An Effective Procedure for the Acylation of Azaindoles at C-3", J. Org. Chem. 2002, 67 (17), 6226-6227; b) Tao Wang y col. Patente de Estados Unidos 6.476.034 B2 "Antiviral Azaindol derivatives" publicada el 5 de noviembre de 2002; c) W. Blair y col. solicitud de patente PCT WO 00/76521 A1 publicada el 21 de diciembre de 2000; d) O. Wallace y col. Solicitud PCT WO 02/04440A1 publicada el 17 de enero de 2002. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindazoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106). Típicamente, se usaría un disolvente inerte tal como CH_{2}Cl_{2}, pero pueden encontrar aplicabilidad otros, tales como THF, Et_{2}O DCE, dioxano, benceno o tolueno, solos o en mezclas. Otros ésteres de oxalato, tales como mono etil o bencil ésteres del ácido oxálico podrían también ser suficientes para cualquier procedimiento mostrado anteriormente. Más ésteres lipófilos facilitan el aislamiento durante las extracciones acuosas. Podrían emplearse catalizadores de ácido de Lewis, tales como tetracloruro de estaño, cloruro de titanio IV y cloruro de aluminio con esta transformación, siendo el más preferido cloruro de aluminio.
Procedimientos de hidrólisis para la Etapa O
La hidrólisis de un ceto metil éster de diazaindol proporcionaría una sal potásica del producto ácido mostrado como el producto para la Etapa O en el Esquema F y después estaría lista para el acoplamiento con aminas como se muestra en la siguiente etapa. La acidificación durante el tratamiento, típicamente con HCl acuoso, proporcionaría los productos ácidos de la Etapa O como se ha mostrado. Algunas condiciones típicas emplean hidróxido sódico metanólico o etanólico seguido de la acidificación cuidadosa con ácido clorhídrico acuoso de molaridad variable, pero se prefiere HCl 1 M. La acidificación no se utiliza en muchos casos como se ha descrito anteriormente para las condiciones preferidas. También podría emplearse hidróxido de litio o hidróxido potásico y podrían añadirse cantidades variables de agua a los alcoholes. También podrían usarse propanoles o butanoles como disolventes. Pueden utilizarse temperaturas elevadas hasta el punto de fusión de los disolventes si la temperatura ambiente no es suficiente. Como alternativa, la hidrólisis puede realizarse en un disolvente no polar, tal como CH_{2}Cl_{2} o THF, en presencia de Triton B. Pueden emplearse temperaturas de -78ºC hasta el punto de ebullición del disolvente, pero se prefieren -10ºC. Otras condiciones para la hidrólisis del éster se enumeran en la referencia 41 y tanto esta referencia como muchas de las condiciones para la hidrólisis del éster son bien conocidas por los químicos expertos en la
materia.
Etapa P
El ácido cetocarboxílico puede acoplarse con piperidinas o piperazinas funcionalizadas usando varios reactivos de acoplamiento formadores de enlaces de amida o enlaces peptídicos convencionales. El intermedio de ácido Z-C(O)(O)OH del Esquema F podría acoplarse con una piperazina o piperidina sustituida, H-Y, usando reactivos de acoplamiento formadores de enlaces de amida o enlaces peptídicos convencionales. Podría utilizarse la combinación de EDAC y trietilamina en tetrahidrofurano o BOPCl y diisopropil etil amina en cloroformo, pero podría utilizarse DEPBT u otros reactivos de acoplamiento, tales como PyBop. Otra condición de acoplamiento útil emplea HATU (L.A. Carpino y col. J. Chem. Soc. Chem Comm. 1994, 201-203; A. Virgilio y col. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11580-11581). Un procedimiento general para usar este reactivo es agitar Ácido (1 equiv.) y H-Y, o H-W-Boc o sal HCl (2 equiv.) en DMF a ta entre 1 h y 2 días. Se añade en una porción HATU (2 equiv.) y después DMAP (3 equiv.). La reacción podría agitarse a ta de 2 a 15 h (progreso de la reacción supervisado por procedimientos convencionales, es decir, TLC, CL/EM). La mezcla se filtra a través de papel de filtro para recoger el sólido. El filtrado se concentra y se añade agua. La mezcla se filtra de nuevo y el sólido se lava con agua. El sólido se combina y se lava con agua. Se conocen muchos reactivos para los acoplamientos de enlaces amida por un químico orgánico experto en la materia y casi todos son aplicables para realizar los productos de amida
acoplados.
DEPBT (3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona) y N,N-diisopropiletilamina, conocida comúnmente como base de Hunig, representan otro procedimiento eficaz para formar el enlace amida (etapa P). DEPBT se adquiere en Aldrich o se prepara de acuerdo con el procedimiento de la Ref. 28, Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 91-93. Típicamente, se usa un disolvente inerte, tal como DMF o THF, pero podrían usarse otros disolventes apróticos.
La reacción de construcción del enlace amida podría realizarse usando las condiciones preferidas que se han descrito anteriormente, las condiciones EDC que se describen a continuación, otras condiciones de acoplamiento descritas en la presente solicitud o, como alternativa, aplicando las condiciones o reactivos de acoplamiento para la construcción del enlace amida descritos en las solicitudes que se incorporan para la construcción de sustituyentes R_{2}-R_{5} en indoles o azaindoles. Se dan algunos ejemplos no limitantes específicos en la presente solicitud.
Como alternativa, el ácido podría convertirse en un éster metílico usando diazometano en exceso en THF/éter. El éster metílico en THF seco podría hacerse reaccionar con la amida de litio del intermedio de H-Y. La amida de litio de H-Y, Li-Y se forma haciendo reaccionar H-Y con bistrimetilsililamida de litio en THF durante 30 minutos en un baño de refrigeración de hielo-agua. Podrían formarse amidas sódicas o potásicas de forma similar y utilizarse si se desea más reactividad. Podrían utilizarse otros ésteres, tales como etilo, fenilo o pentafluorofenilo, y se formarían usando la metodología convencional.
Además, el ácido puede convertirse en el cloruro de ácido usando cloruro de oxalilo en un disolvente, tal como benceno o cloruro de tionilo, puros o que contienen una cantidad catalítica de DMF. Pueden utilizarse temperaturas comprendidas entre 0ºC y reflujo dependiendo del sustrato. Pueden obtenerse compuestos de Fórmula I a partir de los compuestos resultantes de fórmula Z-C(O)(O)Cl por reacción con el H-Y apropiado en presencia de una amina terciaria (3-10 equiv.), tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente aprótico anhidro, tal como diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, dioxano, THF, acetonitrilo, DMF o similares, a temperaturas que varían de 0ºC a la temperatura de reflujo. Los más preferidos son diclorometano, dicloroetano o THF. La reacción puede supervisarse por análisis CL/EM. Los 3H-diazaindoles también pueden prepararse en condiciones de reacción de Bartoli o Liemgruber-Batchko como se muestra en el esquema G. Las condiciones para realizar estas reacciones se encuentran en las solicitudes de patente incorporadas.
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Nota: Para propósitos de brevedad, se toma el siguiente símbolo para representar los siguientes sistemas:
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29 
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Etapa Q
La Etapa Q del Esquema G representa una síntesis potencial de un intermedio de diazaindol, por la reacción de Bartoli bien conocida en la que el bromuro de vinil magnesio reacciona con un grupo nitro arilo o heteroarilo para formar un anillo que contiene nitrógeno de cinco miembros tal como se muestra. Algunas referencias para la transformación anterior para formar un anillo indol incluyen: Bartoli y col. a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129, a) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991, 2757, c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1991, 657, d) SynLett (1999), 1594. En el procedimiento preferido, que podría aplicarse a la síntesis de diazaindol, se añade gota a gota una solución de bromuro de vinil magnesio en THF (típicamente 1,0 M pero de 0,25 a 3,0 M) a una solución de la nitro piridina en THF a -78ºC en una atmósfera inerte de nitrógeno o argón. Después de que se complete la adición, la temperatura de reacción se deja aumentar hasta -20ºC y después se agita durante aproximadamente 12 h antes de la interrupción con una solución ac. al 20% de cloruro de amonio. La reacción se extrae con acetato de etilo y después se trata de una manera típica usando un agente secante, tal como sulfato de magnesio o sulfato sódico anhidro. En general, los productos se purifican usando cromatografía sobre gel de sílice. En general, se consiguen mejores resultados usando bromuro de vinil magnesio recién preparado. En algunos casos, puede sustituirse el cloruro de vinil magnesio por bromuro de vinil magnesio.
Etapa R
La reacción con dimetilformamida dimetil acetal en un disolvente inerte o puro en condiciones para la formación de precursores de Batcho-Leimgruber proporcionaría el precursor de ciclación, 33, como se muestra. Una condición típica, emplearía DMF dimetil acetal al 20% en DMF calentada a 105-110 grados C. Aunque se anticipa que la etapa funciona como se muestra, la piridina puede oxidarse para dar el N-óxido antes de la reacción usando un perácido, tal como MCPBA o un oxidante más potente, tal como metatrifluorometilo o ácidos meta nitro peroxi benzoicos.
Etapa S
La reducción del grupo nitro usando, por ejemplo, hidrogenación sobre catalizador de Pt/C en un disolvente, tal como MeOH, EtOH o EtOAc, podría proporcionar el producto ciclado. Generalmente, se requeriría únicamente una ligera presión positiva de hidrógeno (una corriente) pero pueden necesitarse presiones más elevadas (1,5 atm). Como alternativa, la reducción puede realizarse usando dicloruro de estaño y HCl, hidrogenación sobre níquel Raney u otros catalizadores, o usando otros procedimientos para la reducción de nitro, tales como los que se describen en cualquier parte de la presente solicitud.
Se muestra otro procedimiento posible para la preparación de 5,6-diazaindoles en el esquema H.
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Esquema H
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Etapa T
Se ha mostrado que 1,2,3,4-tetrazinas reaccionan con pirrol y pirroles sustituidos para formar productos 5,6-diaza-indol. Esta reacción se desarrolla a través de una [4+2]-cicloadición seguido de una retro-[4+2]-cicloadición para liberar gas nitrógeno y una oxidación posterior para establecer la aromaticidad. Para ejemplos representativos, véase: Seitz, Z.; Kaempchen, T.; Arch. Pharm. 1978, 311, 728, Takahashi, M; Ishida, H.; Kohmoto, M. Bull. Chem. Soc. Japón 1976, 49, 1725, Benson, S. C.; Palabrica, C. A.; Snyder, J. K. J. Org. Chem. 1987, 52, 4610, Gonzalez, J. C.; Lobo-Antunes, J; Perez-Lourido, P.; Santana, L.; Uriate, E. Synthesis 2002, 4, 475-478.
Se muestra otro procedimiento posible para preparar un 5,6-diazaindol con un oxoacetato C-3 en el Esquema I (Cook, P. D.; Castle, R. N. J. Het. Chem. 1973, 10, 551).
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Esquema I
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Etapa U
El N-óxido de piridazina de partida se nitraría inicialmente y después el grupo nitro resultante se reduciría en condiciones convencionales para dar una amina. Después, el cloro se eliminaría en condiciones de hidrogenación. Como alternativa, el cloro podría permanecer en la molécula y llevarse a través de las etapas posteriores. Esto debería permitir la formación de un 4-cloro-5,6-diazaindol. Después, el cloro podría convertirse en un grupo metoxi o un grupo amino por desplazamiento nucleófilo o acoplamiento asistido y catalizado con cobre. Esto daría como resultado un intermedio que podría convertirse en las moléculas reivindicadas en la presente solicitud mediante el acoplamiento de enlaces amida que se ha descrito previamente.
Etapa V
Después, la amina podría funcionalizarse con ortoformiato de etilo en condiciones ácidas para formar una etoxiimina. En un procedimiento típico, la amina y el ortoformiato de trietilo se disolvieron en una solución de DMF y etanol que se había ajustado a pH 1 con cloruro ácido anhidro. Después, la reacción se calentó a 150-160ºC y el etanol se recogió por destilación, dando como resultado la formación de la etoxiimina deseada.
Etapa W
La desprotonación del grupo metilo seguida de acilación con oxalato de dietilo produciría un intermedio de cetoéster que podría usarse para formar un 3-oxoacetato-5,6-diazaindol (Etapa X) o podría usarse para fabricar un 2-carboxilato-5,6-diazaindol por hidrólisis de la imina seguido de condensación de la amina en la cetona cinco centros más alejada.
Etapa X
Después, el cetoéster podría ciclarse en la etoxiimina en condiciones básicas para llegar al 3-oxoacetato-5,6-diazaindol. Para formar las moléculas de esta reivindicación, podrían acoplarse piperazinas o piperidonas funcionalizadas con el éster a través de reacciones formadoras de enlaces amida convencionales. Este esquema general también debería permitir la preparación de otros intermedios de 5,6-diazaindol con sustituyentes R^{3} y R^{5} diferentes mediante desplazamiento o acoplamiento con el cloro o desplazamiento en el metoxi al mismo punto de la secuencia.
Más adelante en la solicitud se describen preparaciones de piperazinas y piperidinas funcionalizadas. 
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Esquema 15
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Etapa F15
Como se ha mostrado anteriormente en el Esquema 15, Etapa F15, los diazaindoles sustituidos que contienen un cloruro, bromuro, yoduro, triflato o fosfonato podrían someterse a reacciones de acoplamiento con un boronato (reacciones de tipo Suzuki) o un estannano para proporcionar diazaindoles sustituidos. Los estannanos y boronatos se preparan por procedimientos bibliográficos convencionales o como se describe en la sección experimental de la presente solicitud. Los diazaindoles sustituidos pueden someterse a acoplamiento mediado por metales para proporcionar compuestos de Fórmula I, en la que R_{4} es, por ejemplo, arilo, heteroarilo o heteroalicíclico. Los intermedios de bromo o cloro diazaindol (o triflatos o yoduros de diazaindol) pueden someterse a acoplamiento de tipo Stille con heteroarilestannanos como se muestra en el Esquema 15. Las condiciones para esta reacción son bien conocidas en la técnica y lo siguiente son tres referencias de ejemplo: a) Farina, V.; Roth, G.P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53, a) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W.J. The Stille reaction; Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1-652, y c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524. También se encuentran otras referencias para las condiciones de acoplamiento general en la referencia de Richard C. Larock Comprehensive Organic Transformations 2ª Ed. 1999, John Wiley y Sons, Nueva York. Todas estas referencias proporcionan numerosas condiciones a disposición de los expertos en la materia, además de los ejemplos específicos que se han proporcionado en el Esquema 15 y en las realizaciones específicas. Puede estar bien reconocido que un diazaindol estannano también podría acoplarse con un heterocíclico o haluro de arilo o triflato para fabricar compuestos de Fórmula I. También podría emplearse el acoplamiento de Suzuki (Norio Miyaura y Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457) entre un intermedio de triflato, bromo o cloro diazaindol y un boronato adecuado y en la presente solicitud se incluyen algunos ejemplos específicos. También son posibles acoplamientos catalizados con paladio de estannanos y boronatos entre intermedios de cloro diazaindol y se han utilizado ampliamente para la presente invención. Los procedimientos preferidos para el acoplamiento de un cloro diazaindol y un estannano emplean dioxano estequiométrico o un exceso del reactivo de estaño (hasta 5 equivalentes), de 0,1 a 1 equiv. de tetraquis trifenil fosfina paladio (0) en dioxano calentado durante 5 a 15 h de 110 a 120ºC. Podrían emplearse otros disolventes, tales como DMF, THF, tolueno o benceno. Los procedimientos preferidos para el acoplamiento de Suzuki de un cloro diazaindol y un boronato emplean 1:1 de DMF-agua como disolvente, 2 equivalentes de carbonato potásico como base estequiométrica o un exceso del reactivo de boro (hasta 5 equivalentes), de 0,1 a 1 equiv. de tetraquis trifenil fosfina paladio (0) calentado durante 5 a 15 h de 110 a 120ºC. Algunas referencias (y las referencias de estos documentos) que describen catalizadores que son útiles para el acoplamiento con cloruros de arilo y heteroarilo son: Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028; Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439-442; Wallow, T. I.; Novak, B. M. J. Org. Chem. 1994, 59(17), 5034-7; Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J. Sol. Int. PCT WO 0002887 2000; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415; Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550-9561; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416; Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315-1319; y Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8,
837-839.
Como alternativa, el boronato o el estannano podrían formarse potencialmente en el diazaindol mediante procedimientos conocidos en la técnica y el acoplamiento podría realizarse de manera inversa con halógenos o triflatos basados en arilo o heteroarilo.
Podrían adquirirse agentes de boronato o estannano conocidos en fuentes comerciales o prepararse siguiendo los documentos desvelados. Se encuentran ejemplos adicionales para la preparación de reactivos de estaño o reactivos de boronato en la sección experimental.
Podrían prepararse nuevos agentes de estannano a partir de una de las siguientes rutas.
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34
340 
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Los reactivos de boronato se preparan como se describe en la referencia 71. La reacción de los reactivos de litio o de Grignard con boratos de trialquilo genera boronatos. Como alternativa, los acoplamientos catalizados con paladio de reactivos de alcoxi diboro o alquil diboro con haluros de arilo o heteroarilo pueden proporcionar reactivos de boro para su uso en acoplamientos de tipo Suzuki. Algunas condiciones de ejemplo para acoplar un haluro con (MeO)BB(OMe)_{2} utilizan PdCl2 (dppf), KOAc, DMSO, a 80ºC hasta que la reacción se ha completado cuando se sigue mediante análisis por TLC o HPLC.
Se proporcionan ejemplos relacionados en la siguiente sección experimental.
Se conocen procedimientos para la adición directa de reactivos organometálicos de arilo o heteroarilo para dar heterociclos que contienen alfa cloro nitrógeno o los N-óxidos de heterociclos que contienen nitrógeno y son aplicables a los diazaindoles. Algunos ejemplos son Shiotani y col. J. Heterociclic Chem. 1997, 34(3), 901-907; Fourmigue y col. J. Org. Chem. 1991, 56(16), 4858-4864.
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Esquema 15aa
35
Esquema 15bb
36
También podrían usarse desplazamientos directos para instalar sustituyentes de amina o heteroarilo unido a N para preparar compuestos de Fórmula I. Como se ha mostrado en los Esquemas 15aa y 15bb, una mezcla del intermedio de halo-diazaindol, 1-2 equivalentes de polvo de cobre; 1-2 equivalentes de carbonato potásico y 2-30 equivalentes del reactivo heterocíclico correspondiente, preferentemente con 10 equivalentes; se calentó a 135-160ºC durante 4 a 9 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de papel de filtro. El filtrado se diluyó con metanol y se purificó por HPLC preparativa o gel de sílice. En muchos casos, no es necesaria la cromatografía, el producto puede obtenerse por cristalización con metanol.
Como alternativa, la instalación de aminas o heteroarilos unidos a N podría realizarse calentando de 1 a 40 equivalentes de la amina apropiada y un equivalente del cloruro, bromuro o yoduro de diazaindol apropiado con bronce de cobre (de 0,1 a 10 equivalentes (preferentemente aproximadamente 2 equivalentes) y de 1 a 10 equivalentes de hidróxido potásico finamente pulverizado (preferentemente aproximadamente 2 equivalentes). Podrían emplearse temperaturas de 120ºC a 200ºC, siendo preferidas generalmente de 140-160ºC. Puede emplearse un reactor cerrado herméticamente para los materiales de partida volátiles. A menudo, la reacción sería aplicable cuando el halógeno que se desplaza está en la posición 7 de un diazaindol, pero el procedimiento podría funcionar cuando el halógeno está en una posición diferente (posición 4-7 posible). Como se ha mostrado anteriormente, la reacción podría emplearse en diazaindoles sin sustituir en la posición 3 o intermedios que contienen el dicarbonilo o la dicarbonil piperazina urea intacta o tioureas que se encuentran en compuestos de fórmula I.
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Esquema 16
37 
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En el Esquema 16 anterior se muestra una posible preparación de un intermedio de aldehído clave, 43, usando un procedimiento adaptado del procedimiento de Gilmore y col. Synlett 1992, 79-80. Por claridad, el sustituyente de aldehído se muestra únicamente en una posición, y no debería considerarse como una limitación de la metodología. El intermedio de bromuro o yoduro se convertiría en un intermedio de aldehído, 43, por intercambio metal-halógeno y reacción posterior con dimetilformamida en un disolvente aprótico apropiado. Las bases típicas usadas podrían incluir, pero sin limitación, bases de alquil litio, tales como n-butil litio, sec butil litio o terc-butil litio o un metal, tal como metal litio. Un disolvente aprótico preferido es THF. Típicamente, la transmetalación se iniciaría a -78ºC y se dejaría reaccionar con dimetilformamida (puede ser necesario dejar que la reacción se caliente para permitir una reacción completa) para proporcionar un aldehído que se elabora para dar compuestos de Fórmula I. Otros procedimientos para la introducción de un grupo aldehído para formar intermedios de fórmula 43 incluyen reacciones de carbonilación catalizadas con metales de transición de bromo, trifluorometanosulfonilo o estannil diazaindoles adecuados.
Como se muestra en el Esquema 52, las partes HW-R^{18} pueden prepararse por varios procedimientos diferentes. Una manera útil es haciendo reaccionar una piperazina mono protegida con un cloruro, bromuro, yoduro o triflato de heteroarilo. Esta reacción se realiza típicamente a temperatura elevada (de 50 a 250 grados celsius) en un disolvente tal como etilenglicol, DME, dioxano, NMP o DMF. Se emplea típicamente una base de amina terciaria, tal como trietil amida o diisopropil etil amina y normalmente se emplean de 2 a 4 equivalentes. Se usan al menos 2 equivalentes si se utiliza una sal de HW-R^{18}. La piperazina está típicamente monoprotegida con un grupo BOC ya que este material está disponible en el mercado. La retirada del grupo Boc se hace típicamente usando HCl (típicamente de 1 a 6 N) en dioxano para proporcionar la sal HCl. También puede usarse TFA para generar la sal TFA. Como alternativa, pueden usarse las condiciones para el acoplamiento de heterociclos usando catálisis de cobre que se han analizado antes en el Esquema 12 para acoplar W con R^{18} a través del desplazamiento de X en X-R^{18}. Como alternativa, podría usarse catálisis de paladio en presencia de un catalizador de bidentato por los procedimientos de Buchwald o el uso de un catalizador de ferrocenilo por los procedimientos de Hartwig para acoplar la piperazina al heteroarilo (R^{18}).
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Esquema 52
38 
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Esquema 53
39 
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El Esquema 53 describe cómo puede acoplarse una piperazina protegida con Q-COOH por metodología convencional. Las condiciones para la retirada del grupo protector de amina que podría ser tBoc u otros grupos son específicas para cada grupo protector. Como se muestra en el Esquema 53, en el que tBoc es el grupo protector preferido usado para ilustrar la estrategia, las condiciones convencionales para la retirada, tales como TFA en diclorometano, o como alternativa, HCl acuoso, pueden proporcionar la amina libre. La amina libre se acopla a R^{18} heteroaromático usando las condiciones que se han descrito en el Esquema 52 para la etapa F''''.
Esquemas Generales
El Esquema D1 describe un procedimiento posible para preparar los compuestos descritos por H-W, en el que Y es como se define en la descripción y las reivindicaciones de la invención. Típicamente, esta metodología funcionará mejor cuando D sea un grupo que disminuya el PKA de los hidrógenos en el resto metileno adyacente. Por ejemplo, ciano, sulfonilo, amido y similares como se especifica en la reivindicación. Preferentemente, podrían ser restos arilo o heteroarilo como se describe en la reivindicación 1. También podrían ser otros grupos descritos en la reivindicación 1. Pueden utilizarse bases de alcóxido de alcoholes C1 a C4, pero también podrían utilizarse otras bases, tales como dialquil amidas de litio, sodio o potasio o las amidas de bistrimetilsililo correspondientes.
Preparación de intermedios
Esquema D1
40
Obsérvese, como se muestra en el Esquema D1, que el resto piperazina o piperidina de Y puede estar sustituido como se define por la invención. Para mayor claridad, se usan piperidinas y piperazinas sin sustituir en los Esquemas para mantenerlos legibles. Se entiende que podrían incorporarse sustituyentes.
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Esquema E1
41 
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Como se muestra en el Esquema E1, la adición de un reactivo organometálico a una cetona puede proporcionar un alcóxido terciario intermedio que se somete a protonación y eliminación catalizada con ácido para formar el doble enlace deseado. Podrían ser suficientes varios reactivos organometálicos como se muestra, pero podría necesitarse un equivalente adicional (al menos dos en total) para compensar la desprotección del nitrógeno de la amina en muchos casos.
Esquema F1
42
Podrían utilizarse condiciones de olefinación convencionales, tales como las basadas en Wittig, Homer Emmons, Petersen o Arsénico para convertir la cetona en los productos deseados. Se encuentran algunas revisiones de esta metodología y directrices para su uso en las siguientes referencias: Wadsworth, W.S, Jr., en "Organic Reactions", Dauben, W.G., Ed., Wiley, Nueva York, 1977, 25, 73, McMurry, J.E. Acct. Chem. Res. 1983, 16, 405, Cushman, M., y col. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 2807. Cuando Z = trifenil fosfina, podría usarse butil litio o LDA para generar el iluro de fósforo en THF y después el iluro reaccionaría con la cetona para proporcionar el producto deseado. Los reactivos basados en fosfinato u óxido de fosfina podrían usarse con bases similares o con metóxido o etóxido sódico o potásico en los disolventes de alcohol correspondientes.
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Esquema G1
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43 
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Esquema H1
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44 
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Como se ha mostrado anteriormente en el Esquema H1, un cloruro, bromuro, yoduro, triflato o fosfonato se someten a reacciones de acoplamiento con un boronato (reacciones de tipo Suzuki). Los estannanos y boronatos se preparan por procedimientos bibliográficos convencionales o como se describe en la sección experimental de la presente solicitud. Los bromuros, cloruros, triflatos o fosfonatos de vinilo pueden someterse a acoplamiento mediado por metales para proporcionar compuestos de fórmula W-H. Los acoplamientos de Stille o Suzuki son particularmente útiles. Más adelante, se describe un análisis detallado de las referencias y mejores condiciones para estos tipos de acoplamientos mediados por metales en la presente solicitud, en la que el análisis se combina con una descripción de cómo estos tipos de reacciones también pueden usarse para funcionalizar diazaindoles.
Cuando Ar es benceno, están disponibles en el mercado materiales de partida.
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Esquema J1
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45 
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Como alternativa, los compuestos Y-H podrían prepararse potencialmente por metátesis de olefinas usando catalizadores de rodio altamente activos. El material de partida de metileno puede prepararse por metilenación simple de Wittig del precursor de cetona que se prepara por procedimientos bibliográficos. La metátesis de olefinas se realiza preferentemente usando el 1% del catalizador de imadazoilideno rutenio bencilideno descrito en la siguiente referencia. La reacción se realiza partiendo a bajas temperaturas (-40ºC) o similares. El material de partida de metileno se mezcla con exceso de olefina (de 5 a 100 equivalentes) y la reacción se calienta a \sim40ºC. Synthesis of symmetrical Trisubstituted Olefins by Cross Metathesis. Chatterjee, Arnab K.; Sanders, Daniel P.; Grubbs, Robert H. Organic Letters ACS ASAP.
A continuación, se enumeran referencias adicionales que muestran condiciones y sustratos adicionales que podrían usarse con este catalizador.
Functional group diversity by ruthenium-catalyzed olefin cross-metathesis. Toste, F. Dean; Chatterjee, Arnab K.; Grubbs, Robert H.. The Arnold and Mabel Beckman Laboratory of Chemical Synthesis, Division of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, Estados Unidos. Pure and Applied Chemistry (2002), 74 (1), 7-10. A Versatile Precursor for the Synthesis de New Ruthenium Olefin Metathesis Catalysts. Sanford, Melanie S.; Love, Jennifer A.; Grubbs, Robert H.. Arnold y Mabel Beckman Laboratories for Chemical Synthesis Division of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, Estados Unidos. Organometallics (2001), 20(25), 5314-5318. Olefin metathesis with 1,1-difluoroethylene. Trnka, Tina M.; Day, Michael W.; Grubbs, Robert H.. Arnold and Mabef Beckman Lab. of Chemical Synthesis, California Institute of Technology, Pasadena, CA, Estados Unidos. Angewandte Chemie, Edición Internacional (2001), 40(18),
3441-3444.
El Esquema K1 muestra una secuencia en la que una piperidona se convierte en una olefina monofuncionalizada por olefinación de Wittig. La bromación y la desbromación proporcionan un intermedio de bromuro de vinilo versátil. Este intermedio se acopla al ácido QC(O)C(O)OH con BOPCl para proporcionar un compuesto de fórmula I. Después, este intermedio se funcionaliza usando acoplamientos mediados con paladio a boronatos o estannanos. En la presente solicitud se describen condiciones para estos acoplamientos.
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Esquema K1
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El Esquema L1 muestra ejemplos específicos del Esquema general K1 que son algunos de los descritos en la sección experimental.
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Esquema L1
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47 
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El Esquema M1 muestra cómo puede convertirse un bromuro de vinilo protegido en un ácido carboxílico a través del intercambio de bromuro de litio y la reacción con dióxido de carbono. Como se describe en la presente solicitud y en las incorporadas, los ácidos carboxílicos son precursores excelentes para muchos heterociclos o amidas. El resto del Esquema M1 muestra la conversión en oxadiazoles funcionalizados. Otros procedimientos químicos descritos en la presente solicitud representan otros procedimientos para convertir ácidos en grupos de otros compuestos de la invención.
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Esquema M1
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El Esquema N1 representa un ejemplo más específico del Esquema M1.
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Esquema N1
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49 
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El Esquema P representa procedimientos para funcionalizar el bromuro de vinilo para instalar grupos D (o A). Se representa un acoplamiento de Stille modificado o un acoplamiento mediado por cinc. Los detalles de estas transformaciones se analizan más adelante en la sección sobre acoplamientos metálicos.
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Esquema P
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50 
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El Esquema Q representa algunos ejemplos específicos del Esquema P.
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Esquema Q
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51
El Esquema R representa procedimientos para funcionalizar el bromuro de vinilo para instalar grupos D (o A). Se representa un acoplamiento de Stille modificado, un acoplamiento mediado por cinc o un acoplamiento de Suzuki de ácido borónico. Se muestra un procedimiento para convertir el bromuro de vinilo en yoduro de vinilo. Si el bromuro de vinilo falla al someterse a la reacción eficaz, el yoduro más reactivo puede prepararse como un mejor compañero. Los detalles de estas transformaciones se analizan más adelante en la sección de acoplamientos metálicos.
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Esquema R
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52 
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El Esquema S proporciona ejemplos específicos del Esquema R.
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Esquema S
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53 
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El Esquema T muestra procedimientos para convertir el bromuro de vinilo en grupos D (o A) más funcionalizados. Un intermedio del aldehído clave se genera a partir del bromuro de vinilo y puede usarse para generar heteroarilos, tales como el oxazol, por reacción con Tosmic.
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Esquema T
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54 
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El Esquema U muestra cómo puede usarse una hidrazida (generada a partir del ácido) para preparar oxadiazoles con sustituyentes diferentes.
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Esquema U
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El Esquema V proporciona más ejemplos específicos del Esquema U.
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Esquema V
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El Esquema W muestra algunos procedimientos diferentes para la instalación de D (o A).
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Esquema W
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57 
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El Esquema X muestra un ejemplo particular en el que se acopla un heteroarilo funcionalizado o, en este caso arilo, y después puede producirse adicionalmente la funcionalización (en este caso reducción de un éster para dar un alcohol).
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Esquema X
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58 
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El Esquema Y proporciona ejemplos más específicos del Esquema X.
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Esquema Y
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Los procedimientos para el acoplamiento de amidas de piperazina en derivados de oxoacetilo se describen en las referencias Blair, Wang, Wallace o Wang, 93-95 y 106, respectivamente. Además, estas aplicaciones describen preparaciones de heteroarilos y procedimientos para funcionalizar sistemas heteroaromáticos en presencia de amidas de oxoacetilo. Las divulgaciones completas en la Patente de Estados Unidos 6.469.006 concedida el 22 de octubre de 2002; la Patente de Estados Unidos 6.476.034 concedida el 5 de noviembre de 2002; la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Número de Serie 10/027.612 presentada el 19 de diciembre de 2001, que es una continuación en partes de la de Estados Unidos con Número de Serie 09/888.686 presentada el 25 de junio de 2001 (correspondiente al documento PCT WO 02/04440, publicado el 17 de enero de 2002); y la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Número de Serie 10/214.982 presentada el 7 de agosto de 2002, que es una continuación en partes de la de Estados Unidos con Número de Serie 10/038.306 presentada el 2 de enero de 2002 (correspondiente al documento PCT WO 02/62423 publicado el 15 de agosto de 2002) se incorporan por referencia en el presente documento. Los procedimientos usados para acoplar ácidos diazaindol oxoacéticos a amidas de piperazina en estas referencias podrían usarse potencialmente de forma análoga para formar los compuestos de la presente invención con la excepción de que se use H-Y en lugar de las piperazin benzamidas.
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60 
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El Esquema 54a representa un procedimiento general adecuado para la síntesis de muchos de los compuestos de fórmula I. Como se muestra en estos esquemas, un derivado de piperazina protegido adecuado, PG-YH, de Fórmula VI, (en el que GP es un grupo protector de amina apropiado) se acila con un agente de acilación apropiado, R^{18}C(O)L (en el que L es un grupo saliente adecuado), para proporcionar el derivado de piperazina acilado protegido de Fórmula V. Después, el compuesto V se desprotege usando procedimientos convencionales para proporcionar el derivado de piperazina acilado de Fórmula IV. Por ejemplo, cuando GP representa butoxicarbonilo terciario, el compuesto de Fórmula V puede desprotegerse para proporcionar un compuesto de Fórmula IV por tratamiento con un ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético frío puro o ácido clorhídrico acuoso, en un disolvente apropiado, tal como diclorometano. Como alternativa, cuando GP representa bencilo, la desprotección puede realizarse por hidroge-
nación.
Los ejemplos que contienen piperazinas sustituidas se preparan usando los procedimientos generales descritos en los Esquemas 55-38. Las piperazinas sustituidas están disponibles en el mercado en Aldrich, Co. o se preparan de acuerdo con procedimientos bibliográficos (Behun y col, Ref. 88(a), Esquema 31, ec. 01). La hidrogenación de pirazinas sustituidas con alquilo a una presión de 275,79 a 344,74 kPa en EtOH proporciona piperazinas sustituidas. Cuando el sustituyente es un éster o amida, los sistemas de pirazina podrían reducirse parcialmente para dar la tetrahidropirazina (Rossen y col, Ref. 88(b), Esquema 55, ec. 02). Las piperazinas sustituidas con carbonilo podrían obtenerse en las mismas condiciones que se han descrito anteriormente usando dibencil piperazinas disponibles en el mercado (Esquema 55, ec. 03).
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Esquema 55
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61 
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La mono-benzoilación de piperazinas sustituidas simétricas podrían conseguirse usando uno de los siguientes procedimientos (Esquema 57). (a) El tratamiento de una solución de piperazina en ácido acético con cloruro de acetilo proporcionó la piperazina mono-benzoilada deseada (Desai y col. Ref. 27, Esquema 57, ec. 04). (b) Se trataron piperazinas simétricas con 2 equivalentes de n-butil litio seguido de la adición de cloruro de benzoílo a temperatura ambiente (Wang y col., Ref. 89, Esquema 57, ec. 05).
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Esquema 57
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62 
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La mono-benzoilación de piperazinas sustituidas no simétricas podría conseguirse usando uno de los siguientes procedimientos (Esquema 57), en los que todos los procedimientos se ilustraron por piperazinas sustituidas con mono-alquilo. (a) Se trataron piperazinas no simétricas con 2 equivalentes de n-butil litio seguido de la adición de cloruro de benzoílo a temperatura ambiente para proporcionar una mezcla de dos regioisómeros, que podrían separarse por cromatografía (Wang y col., Ref. 89 y 90(b), Esquema 58 equiv. 06); (b) se convirtió ácido benzoico en su éster de pentafluorofenilo y después se realizó una reacción adicional con 2-alquilpiperazina para proporcionar las mono-benzoilpiperazinas con el grupo benzoílo en el nitrógeno con menos impedimentos estéricos (Adamczyk y col., Ref. 90(a), Esquema 58, equiv. 07); (c) Una mezcla de piperazina y benzoato de metilo se trató con cloruro de dialquilaluminio en cloruro de metileno durante 2-4 días para producir la mono-benzoilpiperazina con el grupo benzoílo en el nitrógeno con menos impedimentos estéricos (Esquema 58 equiv. 08); (d) Se trataron piperazinas no simétricas con 2 equivalentes de n-butil litio seguido de la adición posterior de cloruro de trietilsililo y cloruro de benzoílo en THF a temperatura ambiente para proporcionar mono-benzoilpiperazinas con el grupo benzoílo en el nitrógeno con más impedimentos estéricos (Wang y col., Ref. 90(b), Esquema 58, ec. 09).
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Esquema 58
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63 
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Los intermedios de piperazina podrían prepararse usando procedimientos químicos convencionales como se muestra en el Esquema 64.
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Esquema 64
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64 
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Esquema 65
65
Las Etapas a16, a17 y a18 incluyen reacciones y condiciones para la formación del 1^{er}, 2º y 3^{er} enlace amida como se muestra en el Esquema 65 que proporciona compuestos, tales como los de Fórmula 73. Los compuestos de fórmula 73 representan intermedios para la preparación de Compuestos I o compuestos I dependiendo de la identidad de T e Y.
Las condiciones de reacción para la formación de enlaces amida incluyen cualquier reactivo que genere un intermedio reactivo para la activación del ácido carboxílico, para la formación de amida, por ejemplo (pero sin limitación), haluro de acilo, de carbodiimida, sal acil iminio, anhídridos simétricos, anhídridos mezclados (incluyendo anhídridos fosfónicos/fosfínicos mezclados), ésteres activos (incluyendo éster de sililo, éster metílico y tioéster), carbonato de acilo, acil azida, sulfonato de acilo y sal aciloxi N-fosfonio. La reacción de los ácidos diazaindol carboxílicos con aminas para formar amidas puede estar mediada por condiciones formadoras de enlaces amida convencionales descritas en la técnica. Se enumeran algunos ejemplos para la formación de enlaces amida en las referencias 41-53, pero esta lista no es limitante. Algún ácido carboxílico para reactivos de acoplamiento de amina que son aplicables son EDC, diisopropilcarbodiimida u otras carbodiimidas, PyBop (hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitris(dimetilamino)fosfonio), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU): Un procedimiento particularmente útil para reacciones de ácido azaindol 7-carboxílico en amida es el uso de carbonil imidazol en forma del reactivo de acoplamiento como se describe en la referencia 53. La temperatura de esta reacción puede ser menor que en la referencia citada, de 80ºC (o posiblemente inferior) a 150ºC o mayor. En el Esquema 66 se representa un ejemplo de condiciones más específicas que es probable que sean exitosas.
Esquema 66
66
Los cuatro siguientes procedimientos generales proporcionan una descripción más detallada de procedimientos potencialmente útiles para la preparación de diazaindolindolcarboxamidas y estos procedimientos podrían emplearse potencialmente para la síntesis de intermedios 73 útiles para la preparación de compuestos I o para la preparación de los propios compuestos de Fórmula I.
Procedimiento 1
A una mezcla de un intermedio de ácido, tal como 74 (1 equiv., 0,48 mmol), una amina apropiada (4 equiv.) y DMAP (58 mg, 0,47 mmol) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) debería añadírsele EDC (90 mg, 0,47 mmol). La mezcla resultante debería agitarse a ta durante 12 h y después evaporarse al vacío. El resto podría disolverse en MeOH y someterse a purificación por HPLC preparativa de fase inversa.
Procedimiento 2
A una mezcla de una amina apropiada (4 equiv.) y HOBT (16 mg, 0,12 mmol) en THF (0,5 ml) podrían añadírsele un intermedio de ácido, tal como 74 (25 mg, 0,06 mmol), y NMM (50 ml, 0,45 mmol) seguido de EDC (23 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reacción podría agitarse a ta durante 12 h. Los volátiles podrían evaporarse al vacío; y el resto disolverse en MeOH y someterse a purificación por HPLC preparativa de fase inversa.
Procedimiento 3
A una mezcla de un intermedio de ácido, tal como 74 (0,047 mmol), amina (4 equiv.) y DEPBT (preparado de acuerdo con Li, H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C.; Todd, R.; Goodman, M. Organic Letters 1999, 1, 91; 21 mg, 0,071 mmol) en DMF (0,5 ml) podría añadírsele TEA (0,03 ml, 0,22 mmol). La mezcla resultante podría agitarse a ta durante 12 h; y después diluirse con MeOH (2 ml) y purificarse por HPLC preparativa de fase inversa.
Procedimiento 4
Una mezcla de un intermedio de ácido, tal como 74 (0,047 mmol), y 8,5 mg (0,052 mmol) de 1,1-carbonildiimidazol en THF anhidro (2 ml) podría calentarse a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. Después de 2,5 h, podrían añadirse 0,052 mmol de amina y el calentamiento continuaría. Después de un periodo de 3-20 h más a reflujo, la mezcla de reacción podría enfriarse y concentrarse al vacío. El resto podría purificarse por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar un compuesto de Fórmula I.
Además, el ácido carboxílico podría convertirse en un cloruro de ácido usando reactivos, tales como cloruro de tionilo (puro o en un disolvente inerte) o cloruro de oxalilo, en un disolvente, tal como benceno, tolueno, THF o CH_{2}Cl_{2}. Como alternativa, las amidas podrían formarse por reacción del cloruro de ácido con un exceso de amoniaco, amina primaria o amina secundaria en un disolvente inerte, tal como benceno, tolueno, THF o CH_{2}Cl_{2}, o con cantidades estequiométricas de aminas en presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina, o una base, tal como piridina o 2,6-lutidina. Como alternativa, el cloruro de ácido podría hacerse reaccionar con una amina en condiciones básicas (normalmente hidróxido sódico o potásico) en mezclas de disolventes que contienen agua y posiblemente un codisolvente miscible, tal como dioxano o THF. El Esquema 25B representa una preparación típica de un cloruro de ácido y la derivatización para dar una amida de Fórmula I. Además, el ácido carboxílico podría convertirse en un éster, preferentemente un éster metílico o etílico, y después reaccionar con una amina. El éster podría formarse por reacción con diazometano o, como alternativa, trimetilsilildiazometano usando condiciones convencionales que son bien conocidas en la técnica. Pueden encontrarse referencias y procedimientos para el uso de estas u otras reacciones formadoras de éster en la referencia 52 ó 54.
Algunas referencias adicionales para la formación de amidas a partir de ácidos son: Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K.C.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukho-padhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682.
Esquema 67
67
El Esquema 67 muestra posibles transformaciones sintéticas sobre un cloro diazazaindol. La etapa F-1 del Esquema 31 podría realizarse de acuerdo con los siguientes procedimientos: Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocicl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519 en el que se usan 1 equiv. de cloruro, 1,9 equiv. de Cu(I)CN en DMF seca y a reflujo durante 48 h. La concentración de cloruro en DMF es preferentemente de 0,094 mmol por ml de disolvente. Pueden ser apropiados tiempos de reacción de 1-48 h dependiendo del sustrato y pueden emplearse temperaturas de reacción comprendidas entre 80ºC y la temperatura de reflujo (156ºC). Un procedimiento alternativo para realizar la etapa F-1 como se describe en la sección experimental para el Ejemplo 12 ocurre por reacción del intermedio de cloruro con cianuro potásico (de 0,9 a 5 equiv., preferentemente 1,5 equiv.) en un disolvente tal como DMF en presencia de 4-tolueno sulfinato sódico catalítico a una temperatura elevada, tal como 100ºC durante 3 h. La temperatura de reacción puede variar entre 50 y 200ºC dependiendo del sustrato y el tiempo de reacción de 30 min a 48 h. Las reacciones pueden realizarse en un tubo cerrado herméticamente para minimizar el escape de volátiles, si fuera necesario.
La transformación de la Etapa I, la hidrólisis del nitrilo para dar el ácido, puede realizarse usando condiciones ácidas, tales como MeOH y HCl a temp. ambiente seguido de calentamiento del intermedio de imididato en el metanol, que proporciona el éster metílico intermedio que después puede hidrolizarse usando carbonato potásico MeOH o LiOH o KOH en metanol. Este procedimiento es el preferido para producir Compuestos I intactos. Como alternativa, puede utilizarse KOH en etanol o metanol para conseguir esta transformación en la etapa I. Otros procedimientos para estas transformaciones son bien conocidos en la bibliografía o en las referencias incorporadas en la sección experimental.
La transformación de la etapa H puede usarse para producir directamente carboxamidas sin sustituir (R^{1} = R^{2} = hidrógeno) por agitación en ácido sulfúrico concentrado frío o a temperatura ambiente durante 0,5 a 15 días. Como alternativa, la agitación con MeOH y HCl a temperatura ambiente seguido de un tratamiento hidrolítico (agua y acetato de etilo o diclorometano) puede producir el mismo producto.
En la Etapa J, el acoplamiento de la amida se realiza como se ha descrito anteriormente en los análisis para el Esquema 65 y 66.
Química General
Las preparaciones adicionales de materiales de partida y precursores, particularmente aquellos para la adhesión de heteroarilos o carboxamidas y para la construcción de piperazinas sustituidas y alquenil piperidinas, se han desvelado en varios documentos PCT diferentes, patentes/solicitudes de Estados Unidos expedidas (Referencias 93-95, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113 y 114) y la Sol. de Estados Unidos con Número de Serie 10/871.931 presentada el 18 de junio de 2004, que se incorporan en el presente documento por referencia.
Todos los datos de Cromatografía Líquida (CL) se recogieron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS usando un detector SPD-10AV UV-Vis con datos de Espectrometría de Masas (EM) determinados usando un Micromass Platform para CL en modo de electronebulización.
Procedimiento de CL/EM (identificación del compuesto)
Columna A:
columna YMC ODS-A S7 3,0 x 50 mm
Columna B:
columna PH X-LUNA C18 4,6 x 30 mm
Columna C:
columna XTERRA ms C18 4,6 x 30 mm
Columna D:
columna YMC ODS-A C18 4,6 x 30 mm
Columna E:
columna YMC ODS-A C18 4,6 x 33 mm
Columna F:
columna YMC C18 S5 4,6 x 50 mm
Columna G:
columna XTERRA C18 S7 3,0 x 50 mm
Columna H:
columna YMC C18 S5 4,6 x 33 mm
Columna I:
columna YMC ODS-A C18 S7 3,0 x 50 mm
Columna J:
columna XTERRA C18 S5 4,6 x 50 mm
Columna K:
columna YMC ODS-A C18 4,6 x 33 mm
Columna L:
columna Xterra MS C18 5 \mu 4,6 x 30 mm
Columna M:
columna YMC ODS-A C18 S3 4,6 x 33 mm
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
Columna N:
columna XTERRA MS C18 7 \mu 3,0 x 50 mm
Columna O:
columna Phenomenex 10 \mu 4,6 x 50 mm
Columna P:
columna Waters Atlantis 4,6 x 50 mm C18 5 \mum
Columna Q:
columna Phenomenex 5 \mu 4,6 x 50 mm C18
Columna R:
columna Phenomenex Lina C18 5 \mu 3,0 x 50 mm
Columna S:
columna Phenomenex C18 10 \mu 3,0 x 50 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización de CL Convencional. Condiciones A (se usan a menos que se indique otra cosa)
Gradiente
de Disolvente A al 100%/Disolvente B al 0% a Disolvente A al 0%/Disolvente B al 100%
Tiempo de gradiente
2 minutos
Tiempo de mantenimiento:
1 minuto
Caudal:
5 ml/min
Longitud de Onda del Detector:
220 mn
\vskip1.000000\baselineskip
Disolvente A:
MeOH al 10%/H_{2}O al 90%/Ácido Trifluoroacético al 0,1%
Disolvente B:
H_{2}O al 10%/MeOH al 90%/Ácido Trifluoroacético al 0,1%
\vskip1.000000\baselineskip
Realización de CL Alternativa. Condiciones B
Gradiente
de Disolvente A al 100%/Disolvente B al 0% a Disolvente A al 0%/Disolvente B al 100%
Tiempo de gradiente
2 minutos
Tiempo de mantenimiento:
1 minuto
Caudal:
5 ml/min
Longitud de Onda del Detector:
220 mn
\vskip1.000000\baselineskip
Disolvente A:
CH_{3}CN al 5%/H_{2}O al 95%/Acetato de Amonio 10 mM
Disolvente B:
CH_{3}CN al 95%/H_{2}O al 55%/Acetato de amonio 10 mM.
Los compuestos purificados por HPLC preparativa se diluyeron en MeOH y/o DMSO (1-2 ml) y se purificaron usando los siguientes procedimientos en un sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu LC-10A o en un sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu LC-8A con una longitud de onda del detector (SPD-10AV UV-VIS) y sistemas de disolventes (A y B) iguales que antes.
Procedimiento de HPLC Preparativa (es decir, purificación del compuesto)
Procedimiento de Purificación: Desnivel del gradiente inicial (10% de B, 90% de A) con respecto al gradiente final (100% de B, 0% de A) durante 20 minutos, mantenido durante 3 minutos (100% de B, 0% de A)
Disolvente A:
MeOH al 10%/H_{2}O al 90%/Ácido trifluoroacético al 0,1%
Disolvente B:
H_{2}O al 10%/MeOH al 90%/Ácido trifluoroacético al 0,1%
Columna:
columna YMC C 18 S5 20 x 100 mm
Longitud de Onda del Detector:
220 nm.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida pueden adquirirse de fuentes comerciales o pueden prepararse usando procedimientos bibliográficos.
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de clorhidrato de aminomalonato de dietilo (8,0 g, 47,3 mmol) y (etoximetileno)cianoacetato de etilo (10,0 g, 47,2 mmol) en etanol (60 ml) a t.a. se le añadió una solución al 21% en peso de etóxido sódico en etanol (62 ml, 165,4 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 20 h. Después de la refrigeración a t.a., la mezcla se neutralizó con AcOH (6,75 ml, 118 mmol), se concentró, se diluyó con H_{2}O (250 ml) y se extrajo con CHCl_{3} (3 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, se concentraron y se purificaron por lavado abundante a través de un lecho corto de gel de sílice (100 g, EtOAc), produciendo el amino pirrol 3 (10,2 g, 45,1 mmol, 95%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,55 (s a, 1H), 7,21 (d, J = 4,0, 1H,), 5,57 (s, 2H), 4,21 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 4,18 (c, J = 7,8 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 2H); CL/EM: (EN+) m/z (M-OEt)^{+} = 181; T_{r} de HPLC = 0,96, columna N.
Preparación del éster etílico del ácido 4-hidroxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico 4
69
Una mezcla del amino pirrol 3 (10,0 g, 44,2 mmol) y acetato de formamidina (13,8 g, 133 mmol) en etanol (100 ml) se calentó a 105ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró mientras todavía estaba caliente para recoger los sólidos que se aclararon con EtOH. El filtrado se dejó enfriar a t.a. y se filtró para recoger los sólidos que se lavaron con EtOH. Los sólidos combinados se suspendieron con Et_{2}O, se filtraron y se secaron al vacío, produciendo el 4,6-diazaindol 4 (6,60 g 31,9 mmol, 72%) en forma de un sólido de color amarillo pálido que se usó sin purificación adicional. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,91 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 4,22 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 208; T_{r} de HPLC = 0,55 min, columna N.
Preparación del éster etílico del ácido 4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico 5
70
Se suspendió el 4,6-diazaindol 4 (2,74 g, 13,2 mmol) en POCl_{3} (37 ml, 400 mmol) y se calentó a 105ºC durante 3,5 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con Et_{2}O (150 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración, se aclaró con EtOAc y Et_{2}O y se secó al vacío, produciendo el 7-cloro-4,6-diazaindol 5 (2,48 g, 11,0 mmol, 83%) en forma de un polvo de color amarillo que se usó sin purificación adicional. CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 226; T_{r} de HPLC = 0,84 min, columna N.
Preparación del ácido 4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico 6
71
A una solución del 7-cloro-4,6-diazaindol 5 (4,0 g, 18 mmol) en THF (90 ml) se le añadió una solución de LiOH\cdotH_{2}O (2,5 g, 59 mmol) en H_{2}O (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 1 d, se concentró y se recristalizó en H_{2}O (20 ml). Los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con H_{2}O y se secaron a alto vacío. El sólido de color blanquecino mostró ser la sal de litio del ácido diazaindol carboxílico 6 (cuantitativo), que se usó sin purificación adicional. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,28 (s, 1H), 8,14 (s, 1H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 198; T_{r} de HPLC = 0,47 min, columna G.
Preparación del cloruro de 4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-carbonilo 7
72
Una solución de la sal de litio del ácido diazaindol carboxílico 6 (1,3 g, 6,6 mmol) en cloruro de tionilo (22 ml, 300 mmol) y benceno (30 ml) se calentó a 105ºC durante 3 h. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. El resto sólido de color amarillo claro mostró ser el cloruro de ácido 7 y se usó sin purificación adicional. El cloruro de ácido 7 se identificó inactivando una pequeña cantidad con metanol para preparar el éster metílico análogo o con anilina para preparar la fenil amida, cada uno de los cuales pueden verificarse por CLEM. Éster metílico: CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 212; T_{r} de HPLC = 0,90 min, columna G. Fenil amida: CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 269; T_{r} de HPLC = 01,56 min, columna G.
Preparación del Ejemplo 1
2-(4-Benzoil-piperazin-1-il)-3-(4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-3-oxo-propionitrilo (Compuesto 9)
73
A una solución del cloruro de ácido 7 (0,5 mmol) y la cianometilpiperazina 8 (150 mg, 0,66 mmol) en THF (4 ml) en agitación a -35ºC se le añadió lentamente una solución de KHMDS 0,5 M en tolueno (3,2 ml, 1,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -35ºC durante 1 h, se inactivó con NaHCO_{3} acuoso sat. (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el resto se purificó por HPLC prep., produciendo el intermedio de cetociano 9 (39 mg, 0,96 mmol, 19%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,80 (s, 0,5H), 8,80 (s, 0,5H), 8,65 (s, 0,5H), 8,64 (s, 0,5H), 7,50-7,36 (m, 5H), 4,82-4,77 (m, 1H) 3,80-3,25 (m, 4H) 3,02-2,55 (m, 4H); 
\hbox{ CL/EM : (EN+) m/z (M+H) ^{+}  = 407;
T _{r}   de HPLC = 0,94 min, columna G, condiciones B.}
Preparación del Ejemplo 2
1-(4-Benzoil-piperazin-1-il)-2-(4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-etano-1,2-diona (Compuesto 10)
74
A una solución del cloruro de ácido 7 (6,6 mmol) y la cianometilpiperazina 8 (1,96 g, 8,58 mmol) en THF (45 ml) en agitación a -78ºC se le añadió lentamente una solución de KHMDS 0,5 M en tolueno (42 ml, 21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2 h, después se añadió una solución de ácido peracético al 32% en peso en AcOH diluido (12 ml, 57 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH_{4}Cl acuoso sat. (150 ml) y se agitó con EtOAc (200 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración, se aclaró con H_{2}O y EtOAc, se secó al vacío y mostró ser el intermedio de dicarbonilo 10 (813 mg, 2,05 mmol, 24%) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,71 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,51-7,25 (m, 5H), 3,89-3,20 (m, 8H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 398; T_{r} de HPLC = 0,80 min, columna G, condiciones B.
Preparación del Ejemplo 3
1-(4-Benzoil-piperazin-1-il)-2-[4-(3-metil-pirazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il]-etano-1,2-diona (Compuesto 11)
75
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-metilpirazol (31 mg, 0,38 mmol) y etanol (1 ml) y se calentaron a 140ºC con microondas durante 45 min. La reacción se diluyó con MeOH (2 ml), se filtró y el filtrado se purificó por HPLC preparativa, produciendo 11 (36 mg, 0,08 mmol, 65%) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN ^{1}H: (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,83 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,50-7,41 (m, 5H), 6,50 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,95-3,45 (m, 8H), 2,45 (s, 3H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 444; T_{r} de HPLC = 0,97 min, columna G, condiciones B.
Preparación del Ejemplo 4
1-(4-Benzoil-piperazin-1-il)-2-[4-(4-metil-pirazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il]-etano-1,2-diona (Compuesto 12)
76
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 4-metilpirazol (31 mg, 0,38 mmol) y etanol (1 ml) y se calentaron a 140ºC con microondas durante 30 min. La reacción se diluyó con MeOH (2 ml), se filtró y el filtrado se purificó por HPLC preparativa, produciendo 12 (34 mg, 0,08 mmol, 61%) en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H: (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,13 (s a), 9,17 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,46-7,36 (m, 5H), 3,85-3,55 (m, 8H), 2,20 (s, 3H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 444; T_{r} de HPLC = 0,97 min, columna G, condiciones B.
Preparación del Ejemplo 5
1-(4-Benzoil-piperazin-1-il)-2-(4-metoxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-etano-1,2-diona (Compuesto 13)
77
A una solución del intermedio de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol) en MeOH (1 ml) se le añadió KOMe (79 mg, 1,1 mmol). La reacción se calentó a 90ºC durante 0,5 h, se enfrió, se diluyó con MeOH (2 ml) y H_{2}O (1 ml) y se purificó por HPLC preparativa, produciendo 13 (24 mg, 0,06 mmol, 48%) en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,93 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,53-7,40 (m, 5H), 4,39 (s, 3H) 3,98-3,46 (m, 8H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 394; T_{r} de HPLC = 0,79 min, columna G, condiciones B.
Preparación del Ejemplo 6
1-(4-Benzoil-piperazin-1-il)-2-(4-pirazol-1-il-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-etano-1,2-diona (Compuesto 14)
78
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), pirazol (26 mg, 0,38 mmol) y etanol (1 ml) y se calentaron a 140ºC con microondas durante 45 min. La reacción se diluyó con MeOH (3 ml), se filtró y el filtrado se purificó por HPLC preparativa, produciendo 14 (13 mg, 0,03 mmol, 24%) en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,87 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,53-7,39 (m, 5H), 6,69 (s, 1H), 3,98-3,46 (m, 8H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 430; T_{r} de HPLC = 0,95 min, columna G, condiciones B.
Preparación del Ejemplo 7
1-(4-Benzoil-piperazin-1-il)-2-[4-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il]-etano-1,2-diona (Compuesto 15)
79
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-metil-1,2,4-triazol (22 mg, 0,38 mmol) y etanol (1 ml) y se calentaron a 140ºC con microondas durante 45 min. La reacción se diluyó con MeOH/DMF (1:1, 3 ml), se filtró y el filtrado se purificó por HPLC preparativa, produciendo 15 (9 mg, 0,02 mmol, 17%) en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,74 (s a, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,55-7,35 (m, 5H), 3,90-3,22 (m, 8H), 2,53 (s, 3H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 445; T_{r} de HPLC = 0,88 min, columna G, condiciones B.
Preparación del Ejemplo 8
1-(4-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-(4-benzoilpiperazin-1-il)etano-1,2-diona (Compuesto 16) 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-metil-1,2,4-triazol (52 mg, 0,75 mmol) y polvo de cobre (16 mg, 0,25 mmol) y se calentaron a 140ºC con microondas durante 1 h. La reacción se diluyó con MeOH (3 ml), se filtró a través de celite y el filtrado se purificó por HPLC preparativa, produciendo 16 (3 mg, 0,007 mmol, 5%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,97 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,52-7,40 (m, 5H), 4,02-3,44 (m, 8H); LC/MS: (EN+) m/z (M+H)^{+} =
431; T_{r} de HPLC = 0,82 min, columna G, condiciones B.
Preparación del Ejemplo 9
Ácido 1-{7-[2-(4-benzoil-piperazin-1-il)-2-oxo-acetil]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il}-1H-pirazol-3-carboxílico (Compuesto 17)
81
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (30 mg, 0,076 mmol), ácido 3-pirazolcarboxílico (26 mg, 0,23 mmol), polvo de cobre (10 mg, 0,16 mmol) y K_{2}CO_{3} (52 mg, 0,38 mmol) y se calentaron a 150ºC con microondas durante 2 h. La reacción se diluyó con MeOH (3 ml), se filtró a través de celite, se concentró, se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa, produciendo 17 (5 mg, 0,01 mmol, 14%) en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,32 (s a, 1H), 12,55 (s a, 1H), 8,98-8,96 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 7,51-7,38 (m, 5H), 7,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,90-3,20 (m, 8H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 474; T_{r} de HPLC = 0,76 min, columna G, condiciones B.
Preparación del Ejemplo 10
1-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-(4-etoxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Compuesto 18)
82
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (30 mg, 0,076 mmol), ácido 3-pirazolcarboxílico (26 mg, 0,23 mmol), polvo de cobre (10 mg, 0,16 mmol) y K_{2}CO_{3} (52 mg, 0,38 mmol) en EtOH (1,0 ml) y se calentaron a 150ºC con microondas durante 2 h. La reacción se diluyó con MeOH (3 ml), se filtró a través de celite, se concentró, se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa, produciendo 18 (1 mg, 0,002 mmol, 3%) en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,73 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,57-7,40 (m, 5H), 4,77 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 4,04-3,42 (m, 8H), 1,53 (t, J = 7,3 Hz, 3H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 408; T_{r} de HPLC = 0,85 min, columna G, condiciones B.
Preparación del Ejemplo 11
1-(4-Acetil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-(4-benzoilpiperazin-1-il)etano-1,2-diona (Compuesto 19)
83
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (600 mg, 1,5 mmol), tributil(1-etoxivinil)estannano (1,5 ml 4,5 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (350 mg, 0,30 mmol) y 1,4-dioxano (15 ml) y se calentaron a 120ºC con microondas durante 2 h. La mezcla de reacción se dividió y se concentró al 25% v/v diluida con MeOWCH_{2}Cl_{2} (2:1, 1,5 ml) y HCl acuoso 1 N (0,5 ml). La reacción se agitó durante una noche, se neutralizó con NaOH acuoso 1 N (0,5 ml) y se concentró. El residuo se disolvió en DMSO, se filtró y se purificó por HPLC preparativa, produciendo 19 (79 mg, 0,20 mmol, 53%) en forma de un sólido de color rosa. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,19 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,52-7,40 (m, 5H), 3,92-3,41 (m, 8H), 2,80 (s, 3H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 406; T_{r} de HPLC = 0,79 min, columna N.
Preparación del Ejemplo 12
7-(2-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoacetil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-carbonitrilo (Compuesto 20)
84
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (40 mg, 0,10 mmol), cianuro potásico (10 mg, 0,15 mmol), 4-toluenosulfinato sódico (20 mg, 0,11 mmol) y DMF (0,8 ml) y se calentaron a 100ºC durante 3 h. La mezcla de reacción en bruto se repartió entre Na_{2}CO_{3} acuoso al 5% (0,5 ml) y EtOAc (4 ml). La fase orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso al 5% (0,7 ml), se concentró, se disolvió en MeOH/DMSO (3:1, 2 ml) y se purificó por HPLC preparativa, produciendo 20 (10 mg, 0,03 mmol, 26%) en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 14,16 (s a, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,52-7,36 (m, 5H), 3,90-3,28 (m, 8H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 389; T_{r} de HPLC = 0,92 min, columna P, condiciones B.
Preparación del Ejemplo 13
1-(7-(2-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoacetil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida (Compuesto 21)
85
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), N,N-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida (53 mg, 0,38 mmol), cobre (0) (10 mg) y 1,4-dioxano (0,8 ml) y se calentaron a 150ºC con microondas durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con MeOH y DMSO, se filtró y se purificó por HPLC preparativa, produciendo 21 (2,3 mg, 0,005 mmol, 4%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,94-8,87 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 7,56-7,36 (m, 5H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,07-3,43 (m, 8H), 3,29 (s, 3H), 3,19 (s, 3H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 501; T_{r} de HPLC = 1,16 min, columna N.
Preparación del Ejemplo 14
1-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-(4-(3-(1-metilpiperazin-4-carbonil)-1H-pirazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Compuesto 22)
86
Se disolvieron el ácido carboxílico 17 (34 mg, 0,73 mmol), N-metilpiperazina (15 mg, 0,15 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 94 mg, 0,73 mmol) y cloruro bis(2-oxo-3-oaxzolidinil)fosfínico (41 mg, 0,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) y se agitaron durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con MeOH (1,7 ml), se filtró y se purificó por HPLC preparativa, produciendo 22 (41 mg, 0,73 mmol, 99%) en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,54-7,37 (m, 5H), 6,98 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,06-3,12 (m, 16H), 2,97 (s, 3H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 556; T_{r} de HPLC = 1,03 min, columna P, condiciones B.
Preparación del Ejemplo 15
1-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-(4-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Compuesto 23) 
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87 
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En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-fenil-1H-pirazol (80 mg, 0,56 mmol) y 1,4-dioxano (2,5 ml) y se calentaron a 170ºC con microondas durante 20 min. La reacción se concentró y se trituró con MeOH (3 ml). Los sólidos resultantes se lavaron con MeOH y con Et_{2}O, produciendo 23 (33 mg, 0,07 mmol, 50%) en forma de un sólido de color castaño. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,42 (s a, 1H), 8,95 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,57 (d a, J = 3,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 5H), 7,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,92-3,21 (m, 8H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 505; T_{r} de HPLC = 1,40 min, columna Q, condiciones B.
Preparación del Ejemplo 16
1-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-(4-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Compuesto 24) 
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En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol (150 mg, 0,93 mmol) y 1,4-dioxano (2 ml) y se calentaron a 160ºC con microondas durante 20 min. La reacción se concentró, se diluyó con MeOH (3 ml) y se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso saturado, y después se recogió por filtración 24 (15 mg, 0,03 mmol, 22%) en forma de un sólido de color castaño. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,48 (s a, 1H), 8,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,58 (s a, 1H), 8,34 (dd, J = 8,7, 5,6 Hz, 2H), 7,50-7,39 (m, 5H), 7,88 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,91-3,23 (m, 8H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 524; T_{r} de HPLC = 1,42 min, columna Q, condiciones B.
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Preparación del Ejemplo 17
1-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-(4-(3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Compuesto 25) 
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En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol (105 mg, 0,60 mmol) y 1,4-dioxano (2,5 ml) y se calentaron a 170ºC con microondas durante 20 min. La reacción se concentró y se trituró con MeOH (3 ml). Los sólidos resultantes se lavaron con MeOH y con Et_{2}O, produciendo 25 (43 mg, 0,08 mmol, 61%) en forma de un sólido de color castaño. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,41 (s a, 1H), 8,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,55 (d a, J = 3,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51-7,39 (m, 5H), 7,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,92-3,21 (m, 8H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 535; T_{r} de HPLC = 1,40 min, columna Q, condiciones B.
Preparación del Ejemplo 18
1-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-(4-(3-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Compuesto 26) 
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En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (51 mg, 0,13 mmol), 3-(2-metoxifenil)-1H-pirazol (109 mg, 0,60 mmol) y 1,4-dioxano (2 ml) y se calentaron a 170ºC con microondas durante 20 min. La reacción se concentró y se trituró con MeOH (3 ml). Los sólidos resultantes se lavaron con MeOH y con Et_{2}O, produciendo 26 (32 mg, 0,06 mmol, 47%) en forma de un sólido de color castaño. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,34 (s a, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,55 (d a, J = 3,4 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,50-7,39 (m, 5H), 7,47 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,8, 7,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91-3,23 (m, 8H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 535; T_{r} de HPLC = 1,42 min, columna Q, condiciones B.
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Preparación del Ejemplo 19
1-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il) etano-1,2-diona (Compuesto 27)
91
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol (150 mg, 0,70 mmol) y 1,4-dioxano (2 ml) y se calentaron a 160ºC con microondas durante 20 min. La reacción se concentró, se disolvió en MeOH (3 ml) y se purificó por HPLC preparativa, produciendo 27 (34 mg, 0,06 mmol, 46%) en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,63 (s a, 1H), 9,00 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H). 8,64 (s, 1H), 8,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,9, 7,6 Hz, 1H), 7,52-7,36 (m, 5H), 7,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,90-3,25 (m, 8H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 574; T_{r} de HPLC = 1,77 min, columna Q, condiciones B.
Preparación del Ejemplo 20
1-(4-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-(4-benzoilpiperazin-1-il)etano-1,2-diona (Compuesto 28)
92
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 1,2,4-triazol (26 mg, 0,44 mmol), cobre (0) (8 mg, 0,13 mmol), K_{2}CO_{3} (23 mg, 0,17 mmol) y 1,4-dioxano (0,8 ml) y se calentaron a 140ºC con microondas durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1:1, 2 ml), se filtró, se concentró, se disolvió en MeOH/DMSO (5:4, 1,8 ml) y se purificó por HPLC preparativa. El sólido de color amarillo resultante se trituró con MeOH, produciendo 28 (15 mg, 0,03 mmol, 28%) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,95 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,56 (s a, 1H), 7,52-7,36 (m, 5H), 3,92-3,23 (m, 8H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 431; T_{r} de HPLC = 0,98 min, columna C.
Preparación del Ejemplo 21
1-(4-(1H-1,2,3-Triazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-(4-benzoilpiperazin-1-il)etano-1,2-diona (Compuesto 29)
93
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (60 mg, 0,15 mmol) y 1,2,3-triazol (95 mg, 1,4 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y se calentaron a 170ºC con microondas durante 20 min. La reacción se concentró y el residuo se trituró con MeOH, produciendo 29 (10 mg, 0,023 mmol, 16%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,08 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,57-7,41 (m, 5H), 4,08-3,43 (m, 8H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 431; T_{r} de HPLC = 0,95 min, columna O, condiciones B.
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Preparación del Ejemplo 22
1-(4-(1H-Pirazol-3-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-(4-benzoilpiperazin-1-il)etano-1,2-diona (Compuesto 30)
94
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-(tributilestannil)pirazol (188 mg, 0,52 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (72 mg, 0,06 mmol) y 1,4-dioxano (0,8 ml) y se calentaron a 110ºC con microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1:1, 2 ml) y se filtró para recoger los sólidos. Los sólidos se disolvieron en DMSO y se purificaron por HPLC preparativa, produciendo 30 (28 mg, 0,07 mmol, 52%) en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,63 (s a, 1H), 12,41 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,50-7,37 (m, 5H), 7,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,90-3,23 (m, 8H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 430; T_{r} de HPLC = 0,87 min, columna R, condiciones B.
Preparación del Ejemplo 23
1-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-(4-(3-metilisoxazol-5-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Compuesto 31)
95
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-metil-5-(tributilestannil)isoxazol (141 mg, 0,38 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (30 mg, 0,03 mmol) y 1,4-dioxano (1 ml), se calentaron a 110ºC con microondas durante 2 h y después se calentaron a 120ºC durante 2 h. La reacción se repitió como se ha descrito anteriormente y la solución de reacción se calentó a 110ºC con microondas durante 5 h. Las dos reacciones se combinaron, se diluyeron con MeOH/DMSO, se filtraron y se purificaron por HPLC preparativa. El sólido de color amarillo resultante se trituró con MeOH, produciendo 31 (4 mg, 0,008 mmol, 3%) en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,11 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,56-7,42 (m, 5H), 7,27 (s, 1H), 4,06-3,45 (m, 8H), 2,47 (s, 3H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 445; T_{r} de HPLC = 1,23 min, columna
L.
Preparación del Ejemplo 24
1-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-(4-(piridin-2-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Compuesto 32)
96
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 2-(tributilestannil)piridina (140 mg, 0,38 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (30 mg, 0,03 mmol) y 1,4-dioxano (0,8 ml) y se calentaron a 110ºC con microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa, produciendo 32 (8 mg, 0,02 mmol, 14%) en forma de un sólido ceroso de color amarillo. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,15-9,10 (m, 1H), 8,89 (s a, 1H), 8,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,09-8,05 (m, 1H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,54-7,37 (m, 5H), 4,05-3,42 (m, 8H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} =
441; T_{r} de HPLC = 1,54 min, columna P.
Preparación del Ejemplo 25
1-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-(4-(piridin-3-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Compuesto 33)
97
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 3-(tributilestannil)piridina (160 mg, 0,43 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (40 mg, 0,03 mmol) y 1,4-dioxano (0,8 ml) y se calentaron a 130ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se repartió entre EtOAc (5 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado con fluoruro de cesio. La suspensión bifásica se filtró y se separó y la fase acuosa se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con MeOH (2 ml) y DMSO (0,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC preparativa, produciendo 33 (7 mg, 0,02 mmol, 12%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,41 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,96 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 7,6, 5,5 Hz, 1H), 7,56-7,42 (m, 5H), 4,10-3,43 (m, 8H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 441; T_{r} de HPLC = 0,92 min, columna S.
Preparación del Ejemplo 26
1-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-(4-(piridin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Compuesto 34)
98
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 4-(tributilestannil)piridina (140 mg, 0,38 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (30 mg, 0,03 mmol) y 1,4-dioxano (0,8 ml) y se calentaron a 110ºC con microondas durante 2 h y después a 120ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con MeOH/DMSO, se filtró y se purificó por HPLC preparativa, produciendo 34 (22 mg, 0,08 mmol, 38%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,24 (s, 1H), 9,04 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,57-7,40 (m, 5H), 4,12-3,44, (m, 8H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 44,1; T_{r} de HPLC = 0,78 min, columna L.
Preparación del Ejemplo 27
1-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-(4-(pirazin-2-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Compuesto 35)
99
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 2-(tributilestannil)pirazina (160 mg, 0,43 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (30 mg, 0,03 mmol) y 1,4-dioxano (0,8 ml) y se calentaron a 120ºC con microondas durante 2 h y después a 130ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, se diluyó con MeOH (2,5 ml) y DMSO (0,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC preparativa. El sólido de color amarillo resultante se trituró con MeOH, produciendo 35 (8 mg, 0,02 mmol, 15%) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,93 (s a, 1H), 9,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,93 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,64 (s a, 1H), 7,53-7,35 (m, 5H), 3,96-3,21 (m, 8H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 442; T_{r} de HPLC = 1,15 min, columna S.
Preparación del Ejemplo 28
1-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-(4-(pirimidin-5-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Compuesto 36)
100
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 5-(tributilestannil)pirimidina (160 mg, 0,43 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (30 mg, 0,03 mmol) y 1,4-dioxano (0,8 ml) y se calentaron a 130ºC con microondas durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con MeOH/DMSO, se filtró y se purificó por HPLC preparativa. El sólido de color naranja resultante se trituró con acetona, produciendo 36 (36,3 mg, 0,08 mmol, 63%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,48 (s a, 1H), 9,42 (s, 1H), 9,41 (s, 2H), 9,18 (s 1H), 7,52-7,39 (m, 5H), 3,91-3,24 (m, 8H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 442; T_{r} de HPLC = 0,90 min, columna S.
Preparación del Ejemplo 29
1-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-(4-(piridazin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Compuesto 37)
101
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), 4-(tributilestannil)piridazina (160 mg, 0,43 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (30 mg, 0,03 mmol) y 1,4-dioxano (0,8 ml) y se calentaron a 130ºC con microondas durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa. El aceite de color negro resultante se purificó de nuevo por HPLC preparativa y el sólido de color amarillo resultante se trituró con acetona, produciendo 37 (18,7 mg, 0,04 mmol, 33%) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,48 (s a, 1H), 9,82 (s a, 1H), 9,54 (dd, J = 5,2, 1,1 Hz, 1H), 9,22 (s 1H), 8,85 (s a, 1H), 8,29 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,54-7,37 (m, 5H), 3,91-3,25 (m, 8H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 442; T_{r} de HPLC = 0,89 min, columna S.
Preparación de 2-(4-(isoquinolin-1-il)piperazin-1-il)acetonitrilo 38
102
A una solución de 1-(piperazin-1-il)isoquinolina (459 mg, 2,15 mmol) en THF (15 ml) se le añadieron NEt_{3} (3,6 ml, 27 mmol) y cloroacetonitrilo (1,8 ml, 28 mmol) y la reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage 25-corto, de EtOAc al 25%/hexanos a EtOAc al 100%/hex), produciendo 38 (188 mg, 0,75 mmol, 35%) en forma de un sólido de color blanco. CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 253; T_{r} de HPLC = 1,23 min, columna Q, condiciones B.
Preparación del Ejemplo 30
1-(4-Cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-(4-(isoquinolin-1-il)piperazin-1-il)etano-1,2-diona (Compuesto 39)
103
A una suspensión del intermedio de cloruro de ácido 7 (115 mg, 0,53 mmol) y el 2-(4-(isoquinolin-1-il)piperazin-1-il)acetonitrilo 38 (188 mg, 0,75 mmol) en THF (5 ml) a -78ºC se le añadió KHMDS 0,5 M en tolueno (3,4 ml, 1,7 mmol). La reacción se agitó durante 2 h y la presencia del intermedio de cianocetona deseado se verificó por CLEM. Se añadió una solución de ácido peracético al 32% en ácido acético acuoso diluido (0,5 ml, 2,4 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y NH_{4}Cl acuoso saturado (10 ml) y se filtró. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron por HPLC preparativa, produciendo 39 (102 mg, 0,24 mmol, 45%) en forma de un sólido de color amarillo brillante. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,84 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,9, 7,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 7,6, 7,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,20-3,79 (m, 8H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 421; T_{r} de HPLC = 0,83 min, columna S.
Preparación del Ejemplo 31
1-(4-(Isoquinolin-1-il)piperazin-1-il)-2-(4-(pirazin-2-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Compuesto 40)
104
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 39 (40 mg, 0,10 mmol), 2-(tributilestannil)pirazina (105 mg, 0,28 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (30 mg, 0,03 mmol) y 1,4-dioxano (0,8 ml) y se calentaron a 130ºC con microondas durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (1 ml) y DMSO (1 ml), se filtró a través de celite y se purificó por HPLC preparativa, produciendo 40 (12 mg, 0,03 mmol, 27%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,85 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,93 (s a, 1H), 8,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,0, 7,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,9, 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,24-4,20 (m, 2H), 4,14-4,04 (m, 2H), 3,99-3,91 (m, 4H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 465; T_{r} de HPLC = 0,92 min, columna S.
Preparación del Ejemplo 32
1-(4-(1H-Pirazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-(4-(isoquinolin-1-il)piperazin-1-il)etano-1,2-diona (Compuesto 41)
105
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 39 (41 mg, 0,10 mmol), pirazol (26 mg, 0,38 mmol), cobre (0) (10 mg) y 1,4-dioxano (0,8 ml) y se calentaron a 140ºC con microondas durante 50 min. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (1 ml) y DMSO (1 ml), se filtró a través de celite y se purificó por HPLC preparativa, produciendo 41 (11 mg, 0,02 mmol, 23%) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,90 (s a, 1H), 8,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 7,6, 7,3 Hz, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,85 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 4,22-4,18 (m, 2H), 4,12-4,07 (m, 2H), 3,97-3,89 (m, 4H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 453; T_{r} de HPLC = 0,97 min, columna S.
Preparación del 2-(1-(cianometil)piperidin-4-ilideno)-2-fenilacetonitrilo 42
106
A una solución de 2-fenil-2-(piperidin-4-ilideno)acetonitrilo (6,8 g, 34 mmol) en THF (150 ml) se le añadieron NEt_{3} (40 ml, 300 mmol) y cloroacetonitrilo (20 ml, 315 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h. Los precipitados se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. Los restos se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage 40-corto, de EtOAc al 20%/Hex a EtOAc al 50%/Hex), produciendo 42 (1,7 g, 7,2 mmol, 21%) en forma de un sólido ceroso de color amarillo. RMN ^{1}H: (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,44-7,34 (m, 3H), 7,30-7,27 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,96 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 238; T_{r} de HPLC = 1,33 min, columna O, condiciones B.
Preparación del Ejemplo 33
2-(1-(2-(4-Cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-oxoacetil)piperidin-4-ilideno)-2-fenilacetonitrilo (Compuesto 43)
107
A una suspensión del intermedio de cloruro de ácido 7 (100 mg, 0,46 mmol) y el intermedio de fenilcianoalqueno 42 (143 mg, 0,60 mmol) en THF (4 ml) a -78ºC se le añadió una solución de KHMDS 0,5 M en tolueno (3,0 ml, 1,5 mmol). La reacción se agitó durante 2 h y la presencia del intermedio de cianocetona deseado se verificó por CLEM. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de ácido peracético al 32% en ácido acético acuoso diluido (0,44 ml, 2,1 mmol) y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml) y NH_{4}Cl acuoso saturado (10 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron, el residuo se purificó por HPLC preparativa y el sólido de color amarillo resultante se trituró con MeOH, produciendo 43 (18,6 mg, 0,04 mmol, 10%) en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,73 (s, 1H), 8,85 (s, 0,5H), 8,84 (s, 0,5H), 8,79 (s, 0,5H), 8,76 (s, 0,5H), 7,54-7,30 (m, 5H), 3,86 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,56 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,38 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 5,8 Hz, 1H), 2,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 406; T_{r} de HPLC = 1,28 min, columna S.
Preparación del Ejemplo 34
2-(1-(2-Oxo-2-(4-(pirimidin-5-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)acetil)piperidin-4-ilideno)-2-fenilacetonitrilo (Compuesto 44)
108
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 33 (30 mg, 0,074 mmol), 5-(tributilestannil)pirimidina (82 mg, 0,22 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (20 mg, 0,02 mmol) y 1,4-dioxano (0,8 ml) y se calentaron a 130ºC con microondas durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/DMSO, se filtró y se purificó por HPLC preparativa, produciendo 44 (8 mg, 0,02 mmol, 30%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,47 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,40 (s, 0,5H), 9,39 (s, 0,5H), 9,19 (s, 0,5H), 9,18 (s, 0,5H), 8,72 (s, 0,5H), 8,69 (s, 0,5H), 7,53-7,31 (m, 5H), 4,02 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 450; T_{r} de HPLC = 1,48 min, columna O.
Preparación del 2-(4-((1,3,4-oxadiazol-2-il)(fenil)metileno)piperidin-1-il)acetonitrilo 45 
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109 
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Se diluyó 4-((1,3,4-oxadiazol-2-il)(fenil)metileno)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,29 mmol) con HCl 4 M en 1,4-dioxano (1,2 ml, 4,8 mmol) y se agitó durante 1 h. La reacción se concentró y el residuo se diluyó con THF (1,5 ml), trietilamina (0,5 ml, 3,8 mmol) y cloroacetonitrilo (0,25 ml, 3,9 mmol). La reacción se agitó durante 3 d, se concentró, se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa, produciendo 45 (43 mg, 0,15 mmol, 53%) en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H: (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,27 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 3H), 7,20-7,16 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,02 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 5,8 Hz, 2H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 281; T_{r} de HPLC = 0,97 min, columna G, condiciones
B.
Preparación del Ejemplo 35
1-(4-((1,3,4-Oxadiazol-2-il)(fenil)metileno)piperidin-1-il)-2-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Compuesto 46) 
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A una suspensión del intermedio de cloruro de ácido 7 (600 mg, 2,8 mmol) y el 2-(4-((1,3,4-oxadiazol-2-il)(fenil)metileno)piperidin-1-il)acetonitrilo 45 (800 mg, 2,9 mmol) en THF (5 ml) a -78ºC se le añadió una solución de KHMDS 0,5 M en tolueno (17,2 ml, 8,6 mmol). La reacción se agitó durante 2 h. Se añadió una solución de ácido peracético al 32% en ácido acético acuoso diluido (2,8 ml, 13 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y salmuera (25 ml) y se filtró. Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró. El residuo se trituró con Et_{2}O, produciendo 46 (340 mg, 0,76 mmol, 27%) en forma de un sólido de color naranja/amarillo. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,73 (s, 1H), 9,17 (s, 0,5H), 9,10 (s, 0,5H), 8,83 (s, 0,5H), 8,82 (s, 0,5H), 8,76 (s, 0,5H), 8,74 (s, 0,5H), 7,49-7,15 (m, 5H), 3,80 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,71 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,40 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,02 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,52 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,25 (t, J = 5,8 Hz, 1H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 449; T_{r} de HPLC = 1,10 min, columna P, condiciones B.
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Preparación del Ejemplo 36
1-(4-((1,3,4-Oxadiazol-2-il)(fenil)metileno)piperidin-1-il)-2-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Compuesto 47) 
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111 
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En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 46 (30 mg, 0,07 mmol), 1,2,4-triazol (28 mg, 0,41 mmol), cobre (0) (8 mg, 0,13 mmol), K_{2}CO_{3} (20 mg, 0,14 mmol) y 1,4-dioxano (1 ml) y se calentaron a 140ºC con microondas durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/DMSO (2:3, 1 ml) y se purificó por HPLC preparativa, produciendo 47 (4 mg, 0,008 mmol, 12%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,62 (s, 0,5H), 9,62 (s, 0,5H), 8,87 (s, 0,5H), 8,79 (s, 0,5H), 8,60 (s, 0,5H), 8,58 (s, 0,5H), 8,44 (s, 0,5H), 8,43 (s, 0,5H), 7,48-7,14 (m, 6H), 3,95 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 6,1, 5,5 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 6,1, 5,5 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,42 (dd, J = 6,1, 5,5 Hz, 1H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 482; T_{r} de HPLC = 1,13 min, columna P, condiciones B.
Preparación del Ejemplo 37
1-(4-((1,3,4-Oxadiazol-2-il)(fenil)metileno)piperidin-1-il)-2-(4-(1H-pirazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Compuesto 48)
112
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 46 (30 mg, 0,07 mmol), pirazol (34 mg, 0,5 mmol) y 1,4-dioxano (0,7 ml) y se calentaron a 140ºC con microondas durante 50 min. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/DMSO (1:1, 1,2 ml) y se purificó por HPLC preparativa, produciendo 48 (10 mg, 0,02 mmol, 32%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,86 (s, 1H), 8,85 (s, 0,5H), 8,82 (d, J = 2,8 Hz, 0,5H), 8,81 (d, J = 2,8 Hz, 0,5H), 8,79 (s, 0,5H), 8,53 (s, 0,5H), 8,51 (s, 0,5H), 8,04 (d, J = 1,5 Hz, 0,5H), 8,03 (d, J = 1,5 Hz, 0,5H), 7,46-7,16 (m, 5H), 6,71-6,67 (m, 1H), 3,94 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1), 3,81 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz,1H), 3,69 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 481; T_{r} de HPLC = 1,27 min, columna P, condiciones B.
Preparación del 4-(1H-pirazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-carboxilato de etilo 49
113
En un tubo cerrado herméticamente se calentaron el cloruro de 4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-carbonilo 5 (2,0 g, 8,9 mmol), pirazol (1,8 g, 26,5 mmol) y 1,4 dioxano (10 ml) a 138ºC durante 2 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, se formó un precipitado que se recogió y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y éter dietílico, produciendo 49 (340 mg, 1,3 mmol) en forma de un sólido de color blanco. El filtrado se trató con NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y el precipitado resultante se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y éter dietílico, produciendo más cantidad de 49 (2,0 g, 7,8 mmol, rendimiento total del 99%). RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,99 (s a, 1H), 8,78 (s a, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,06 (s a, 1H), 6,72 (s a, 1H), 4,30 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 258; T_{r} de HPLC = 1,20 min, columna L.
Preparación del ácido 4-(1H-pirazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico 50
114
A una solución de 4-(1H-pirazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-carboxilato 49 (2,0 g, 7,8 mmol) en THF (45 ml) se le añadió una solución de LiOH\cdotH_{2}O (1,3 g, 31 mmol) en H_{2}O (30 ml) y la reacción se agitó a 100ºC durante 16 h. Se añadió más cantidad de LiOH\cdotH_{2}O (2,0 g, 48 mmol), el calentamiento continuó durante 2 h, se añadió MeOH (10 ml) y el calentamiento continuó a 100ºC durante 1 d. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, se concentró hasta un volumen de \sim20% y se neutralizó con hielo y HCl conc. El precipitado de color blanco que se formó se recogió por filtración y se lavó con salmuera, H_{2}O\cdotEtOAc y Et_{2}O, produciendo 50 (cuantitativo), que se usó sin purificación adicional. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,07 (s a, 1H), 8,89 (s a, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,09 (s a, 1H), 6,76-6,73 (m, 1H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 230; T_{r} de HPLC = 0,75 min, columna S.
Preparación del cloruro de 4-(1H-pirazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-carbonilo 51 
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Se añadió cloruro de oxalilo (4,5 ml, 51 mmol) a una solución del ácido diazaindol carboxílico 50 (1,08 g, 4,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 14 h. A la mezcla de reacción se le añadió DMF catalítica (3 gotas) y, después de 3 h, la reacción se interrumpió con MeOH. La mezcla de reacción en bruto se concentró a sequedad, produciendo 51 (1,21 g, 49 mmol, 96%) en forma de un sólido de color castaño que se usó sin purificación adicional. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,45 (s a, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H); éster metílico (obtenido agitando 51 en MeOH): CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 244; T_{r} de HPLC = 0,95 min, columna O, condiciones B.
Preparación del 2-(1-(cianometil)piperidin-4-ilideno)-2-(piridin-2-il)acetonitrilo 52 
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A una solución de 2-(piperidin-4-ilideno)-2-(piridin-2-il)acetonitrilo (560 mg, 2,8 mmol) en THF (20 ml) se le añadieron NEt_{3} (5 ml. 38 mmol) y cloroacetonitrilo (3 ml, 47 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h. Los precipitados resultantes se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. Los restos se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage 40-corto, de EtOAc al 50%/hexanos a EtOAc al 100%/hexanos), produciendo 52 (470 mg, 2,0 mmol, 71%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN ^{1}H: (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,64 (d a, J = 4,9 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 7,9, 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,94 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 239; T_{r} de HPLC = 0,99 min, columna O, condiciones B.
Preparación del Ejemplo 38
2-(1-(2-(4-(1H-pirazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-oxoacetil)piperidin-4-ilideno)-2-(piridin-2-il)acetonitrilo (Compuesto 53) 
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117 
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A una suspensión del intermedio de cloruro de ácido pirazol 51 (100 mg, 0,40 mmol) y el intermedio de 3-piridinilcianoalqueno 52 (100 mg, 0,42 mmol) en THF (4 ml) a -78ºC se le añadió una solución de KHMDS 0,5 M en tolueno (3,0 ml, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 3 h y la presencia del intermedio de cianocetona deseado se verificó por CLEM. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de ácido peracético al 32% en ácido acético acuoso diluido (0,44 ml, 2,1 mmol) y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O (5 ml) y NH_{4}Cl acuoso saturado (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por HPLC preparativa, produciendo 53 (7,3 mg, 0,02 mmol, 4%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,95 (s, 0,5H), 8,93 (s, 0,5H), 8,88 (d, J = 2,8 Hz, 0,5H), 8,86 (d, J = 3,1 Hz, 0,5H), 8,71 (d a, J = 4,9 Hz, 0,5H), 8,64-8,61 (m, 1H), 8,60 (s, 0,5H), 8,11 (s a, 0,5H), 8,10 (s a, 0,5H), 8,03 (ddd, J = 7,9, 7,6, 1,5 Hz, 0,5H), 7,97 (ddd, J = 7,9, 7,6, 1,5 Hz, 0,5H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 0,5H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 0,5H), 7,52 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 0,5H), 7,46 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 0,5H), 6,76-6,72 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 6,1, 6,1 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 6,1, 5,5 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 6,1, 5,5 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 6,1, 5,8 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 1H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 439; T_{r} de HPLC = 1,37 min, columna O.
Preparación del Ejemplo 39
1-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-(4-(3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)etano-1,2-diona (Compuesto 54) 
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En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (52 mg, 0,13 mmol), 2-(1H-pirazol-3-il)piridina (104 mg, 0,71 mmol) y 1,4-dioxano (2,0 ml) y se calentaron a 150ºC con microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa, produciendo 54 (31 mg, 0,06 mmol, 47%) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN ^{1}H: (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,60 (s a, 1H), 8,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,73-8,66 (m, 2H), 8,61 (s a, 1H), 8,02 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,54-7,38 (m, 6H), 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,92-3,13 (m, 8H); LC/MS: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 507; T_{r} de HPLC = 1,19 min, columna N.
Preparación del 2-(4-(quinazolin-4-il)piperazin-1-il)acetonitrilo 55 
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A una solución de 4-(piperazin-1-il)quinazolina (1,8 g, 8,3 mmol) en THF (50 ml) se le añadieron NEt_{3} (20 ml, 150 mmol) y cloroacetonitrilo (12 ml, 190 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO_{3} acuoso saturado al 50% y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (de EtOAc al 50%/hexanos a EtOAc al 80%/hexanos), produciendo 55 (1,6 g, 6,1 mmol, 73%) en forma de un aceite viscoso de color amarillo. RMN ^{1}H: (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,74 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82-7,55 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 3,94-3,88 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 2,86-2,81 (m, 4H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 254; T_{r} de HPLC = 0,71 min, columna O.
Preparación del Ejemplo 40
1-(4-(1H-Pirazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-(4-(quinazolin-4-il)piperazin-1-il)etano-1,2-diona (Compuesto 56)
120
A una suspensión del intermedio de cloruro de ácido pirazol 51 (100 mg, 0,40 mmol) y el 2-(4-(quinazolin-4-il)piperazin-1-il)acetonitrilo 55 (98 mg, 0,39 mmol) en THF (4 ml) a -78ºC se le añadió una solución de KHMDS 0,5 M en tolueno (3,0 ml, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y la presencia del intermedio de cianocetona deseado se verificó por CLEM. La reacción se trató con una solución de ácido peracético al 32% en ácido acético acuoso diluido (0,40 ml, 1,9 mmol) y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con NH_{4}Cl acuoso saturado (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por HPLC preparativa, produciendo 56 (33 mg, 0,07 mmol, 18%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,86 (s, 1H), 8,5 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,09-8,05 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,2, 7,6 Hz, 1H), 6,72 (s a, 1H), 4,62-4,56 (m, 2H), 4,43-4,38 (m, 2H), 4,12-4,07 (m, 2H), 3,91-3,86 (m, 2H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 439; T_{r} de HPLC = 1,06 min, columna O.
Preparación del Ejemplo 41
1-(4-(4-(1H-Pirazol-3-carbonil)piperazin-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-(4-benzoilpiperazin-1-il)etano-1,2-diona (Compuesto 57)
121
En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 10 (50 mg, 0,13 mmol), (4-metilpiperazin-1-il)(1H-pirazol-3-il)metanona (75 mg, 0,39 mmol) y polvo de cobre (10 mg, 0,16 mmol) y se calentaron a 150ºC con microondas durante 2 h. La reacción se purificó por HPLC preparativa, produciendo 57 (65 mg, 0,12 mmol, 92%) en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta 10,31 (s a, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 6,74 (s, 1H), 4,50-4,37 (m, 6H), 4,09-3,96 (m, 2H), 3,86-3,60 (m, 8H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 542; T_{r} de HPLC = 0,85 min, columna G, condiciones B.
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Preparación del Ejemplo 42
2-(1-(2-(4-(1H-Pirazol-1-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-oxoacetil)piperidin-4-ilideno)-2-fenilacetonitrilo (Compuesto 58) 
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122 
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En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 33 (31 mg, 0,077 mmol), pirazol (20 mg, 0,29 mmol) y 1,4-dioxano (0,8 ml) y se calentaron a 140ºC con microondas durante 50 min. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/DMSO (2:1, 1,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC preparativa, produciendo 58 (10 mg, 0,024 mmol, 31%) en forma de un sólido de color naranja. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,90 (s, 0,5H), 8,88 (s, 0,5H), 8,86 (d, J = 2,8 Hz, 0,5H), 8,84 (d, J = 2,8 Hz, 0,5H), 8,57 (s, 0,5H), 8,54 (s, 0,5H), 8,08 (s a, 0,5H), 8,06 (s a, 0,5H), 7,53-7,31 (m, 5H), 6,74-6,70 (m, 1H), 4,00 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,82 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,56 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,55 (t, J = 5,8 Hz, 1H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 438; T_{r} de HPLC = 1,73 min, columna O.
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Preparación del Ejemplo 43
2-(1-(2-(4-(1H-pirazol-3-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-oxoacetil)piperidin-4-ilideno)-2-fenilacetonitrilo (Compuesto 59) 
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123 
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En un tubo cerrado herméticamente se combinaron el intermedio de dicarbonilo 33 (33 mg, 0,081 mmol), 3-(tributilestannil)-1H-pirazol (73 mg, 0,20 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (20 mg, 0,02 mmol) y 1,4-dioxano (0,8 ml) y se calentaron a 130ºC con microondas durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/DMSO (2:1, 1,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC preparativa, produciendo 59 (3,4 mg, 0,008 mmol, 10%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN ^{1}H: (500 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta 11,84 (s a, 1H), 9,06 (s, 0,5H), 9,05 (s, 0,5H), 8,58 (s, 0,5H), 8,55 (s, 0,5H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 0,5H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 0,5H), 7,55-7,32 (m, 5H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 0,5H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 0,5H), 4,01 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,56 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,84 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 5,8 Hz, 1H); CL/EM: (EN+) m/z (M+H)^{+} = 438; T_{r} de HPLC = 1,29 min, columna L.
\newpage
Biología
\bullet
"\muM" significa micromolar;
\bullet
"ml" significa mililitro;
\bullet
"\mul" significa microlitro;
\bullet
"mg" significa miligramo;
Los materiales y procedimientos experimentales usados para obtener los resultados presentados en las Tablas 1-3 se describen a continuación.
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Células
\bulletProducción de virus- Línea celular de riñón embrionario humano, 293, propagada en Medio de Eagle Modificado por Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) que contiene suero bovino fetal al 10% (FBS, Sigma, St. Louis, MO).
\bulletInfección por virus- Línea de células epiteliales humanas, HeLa, que expresa los receptores de VIH-1 CD4 y CCR5 propagada en Medio de Eagle Modificado por Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) que contenía suero bovino fetal al 10% (FBS, Sigma, St. Louis, MO) y suplementado con 0,2 mg/ml de Geneticina (Life Technologies, Gaithersburg, MD) y 0,4 mg/ml de Zeocina (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Virus- Se produjo virus indicador infeccioso de una sola ronda por cotransfección de células de riñón embrionario humano 293 con un vector de expresión de ADN de la envuelta de VIH-1 y un ADNc proviral que contenía un mutante de deleción de envuelta y el gen indicador de luciferasa insertado en el sitio de secuencias nef de VIH-1 (Chen y col, Ref. 41). Las transfecciones se realizaron usando reactivo lipofectAMINE PLUS como se describe por el fabricante (Life Technologies, Gaithersburg, MD).
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Experimento
1.
Se añadió compuesto a células HeLa CD4 CCR5 cultivadas en placas de 96 pocillos a una densidad celular de 1 x 10^{4} células por pocillo en 100 \mul de Medio de Eagle Modificado por Dulbecco que contenía suero bovino fetal al 10% a una concentración < 20 \muM.
2.
Después se añadieron 100 \mul de virus indicador infeccioso de una sola ronda en Medio de Eagle Modificado por Dulbecco a las células cultivadas en placa y compuesto a una multiplicidad de infección (MDI) aproximada de 0,01, dando como resultado un volumen final de 200 \mul por pocillo y una concentración final de compuesto < 10 \muM.
3.
Se recogieron muestras 72 horas después de la infección.
4.
La infección viral se controló midiendo la expresión de luciferasa a partir del ADN viral en las células infectadas usando un kit de ensayo de gen indicador de luciferasa (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Se retiraron los sobrenadantes de las células infectadas y 50 \mul de Medio de Eagle Modificado por Dulbecco (sin rojo de fenol) y se añadieron 50 \mul de reactivo de ensayo de luciferasa reconstituido como se describe por el fabricante (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) por pocillo. Después se cuantificó la actividad luciferasa midiendo la luminiscencia usando un contador de centelleo microbeta Wallac.
5.
El porcentaje de inhibición para cada compuesto se calculó cuantificando el nivel de expresión de luciferasa en células infectadas en presencia de cada compuesto como un porcentaje del observado para células infectadas en ausencia de compuesto y restando dicho valor determinado de 100.
6.
Un valor de CE_{50} proporciona un procedimiento para comparar la potencia antiviral de los compuestos de la presente invención. La concentración eficaz para la inhibición al cincuenta por ciento (CE_{50}) se calculó con el software de ajuste de curvas Xlfit de Microsoft Excel. Para cada compuesto, se generaron curvas a partir del porcentaje de inhibición calculado a 10 concentraciones diferentes usando un modelo logístico de cuatro parámetros (modelo 205). Los datos de CE_{50} para los compuestos se presentan en las Tablas 2-4. La Tabla 1 es la clave para los datos de las Tablas 2-4.
Se realizaron ensayos de citotoxicidad con la misma HeLa usando una metodología bien conocida en la técnica. Este procedimiento se ha descrito en la bibliografía (S Weislow, R Kiser, DL Fine, J Bader, RH Shoemaker and MR Boyd: New soluble-formazan assay for HIV-1 cytopathic effects: application to high-flux screening of synthetic and natural products for AIDS-antiviral activity. Journal of the National Cancer Institute. 81(8):577-586, 1989).
Las células se incubaron en presencia de fármaco durante seis días, después de lo cual se midió la viabilidad celular usando un ensayo de reducción de colorante (MTT) y se determinó como CE_{50}. Este ensayo mide la actividad de reducción intracelular presente en células que respiran activamente.
Resultados TABLA 1 Datos Biológicos Clave para los Valores de CE_{50}
124
TABLA 2
125
TABLA 2 (continuación)
126 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
127
TABLA 3 (continuación)
128
TABLA 3 (continuación)
129
TABLA 3 (continuación)
130 
\newpage
La Tabla 4 muestra otros compuestos de la invención que pueden separarse mediante la metodología descrita en el presente documento y que esperan tener actividad antiviral.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
131
TABLA 4 (continuación)
132
TABLA 4 (continuación)
133
TABLA 4 (continuación)
134
TABLA 4 (continuación)
135
TABLA 4 (continuación)
136
TABLA 4 (continuación)
137
TABLA 4 (continuación)
138
TABLA 4 (continuación)
139
TABLA 4 (continuación)
140
TABLA 4 (continuación)
141
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral (incluyendo inyecciones subcutáneas, técnicas de inyección o infusión intravenosa, intramuscular o intraesternal), por pulverización de inhalación o por vía rectal, en formulaciones de dosificación unitarias que contienen vehículos, adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos convencionales.
La composición farmacéutica puede estar en forma de suspensiones o comprimidos administrables por vía oral; pulverizaciones nasales, preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, como suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles, o supositorios.
Cuando se administran por vía oral como una suspensión, estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica y pueden contener celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato sódico como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y agentes edulcorantes/aromatizantes conocidos en la técnica. Como comprimidos de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, expansores, disgregantes, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica.
Las soluciones o suspensiones inyectables pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida, usando diluyentes o disolventes no tóxicos aceptables para la vía parenteral adecuados, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer o solución isotónica de cloruro sódico, o agentes de dispersión o humectantes y de suspensión adecuados, tales como aceites fijos insípidos estériles, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos incluyendo ácido oleico.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral a seres humanos en un intervalo de dosificación de 1 a 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Un intervalo de dosificación preferido es de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación preferido es de 1 a 20 mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis divididas. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosificación específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede variarse y dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y momento de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la afección particular, y el hospedador que se somete a terapia.

Claims (28)

1. Un compuesto de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
142
en la que:
Q es
143
T es -C(O)- o -CH(CN)-;
R^{1} es hidrógeno o metilo;
R^{3} y R^{5} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR^{8}, XR^{9} y B;
R^{2} y R^{4} son independientemente O o no existen, con la condición de que únicamente uno de R^{2} y R^{4} sea O;
R^{6} es (CH_{2})_{n}H, en la que n es 0-1;
- - representa un enlace carbono-carbono o no existe;
-Y- se selecciona entre el grupo constituido por
144
cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} es independientemente H o alquilo (C_{1-6}); pudiendo estar dicho alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos, OH o CN iguales o diferentes;
R^{18} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por C(O)-fenilo, C(O)-heteroarilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, azabenzofurilo y azaindolilo; en el que dicho miembro está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por metilo, -amino, -NHMe, -NMe_{2}, metoxi, hidroximetilo y halógeno;
D se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, ciano, S(O)_{2}R^{24}, halógeno, COOR^{20}, C(O)NR^{21}R^{22}, fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F (como se ha definido anteriormente);
A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol y oxazol; en el que dicho fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol u oxazol está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F;
B se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C_{1-6}), C(O)NR^{21}R^{22}, -C(O)CH_{3}, -N(CH_{2}CH_{2})_{2}NC(O)pirazolilo, fenilo y heteroarilo; en el que dichos alquilo (C_{1-6}), fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F;
heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo;
F se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{1-6}), fenilo, piridinilo, hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), halógeno, bencilo, -NR^{23}C(O)-alquilo (C_{1-6}), -NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, COOR^{26}, -COR^{27} y -CONR^{24}R^{25}; en el que cada uno de dicho alquilo (C_{1-6}) o fenilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquilo (C_{1-6}), CF_{3}, dimetilamino o de uno a tres halógenos iguales o diferentes;
cada uno de R^{8}, R^{9} y R^{26} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1-6});
X se selecciona entre el grupo constituido por NR^{26}, O y S;
R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), fenilo y heteroarilo; en el que cada uno de dichos fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o metilo; y
R^{27} es piperazinilo, N-metilpiperazinilo o 3-pirazolilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que T es
145
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que:
R^{1} es hidrógeno;
- - representa un enlace carbono-carbono; y
R^{2} y R^{4} no existen.
D se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, ciano, S(O)_{2}R_{24}, halógeno, COOR^{20}, C(O)NH_{2}, fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o un miembro seleccionado entre el grupo constituido por alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{1-6}), hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), halógeno, -NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, COOR^{26} y -CONR^{24}R^{25}; en el que dicho alquilo (C_{1-6}) está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes o un hidroxi; y
A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol y oxazol; en el que dicho fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol u oxazol está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o un miembro seleccionado entre el grupo constituido por alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-3}), halógeno y -NH_{2}; en el que dicho alquilo (C_{1-3}) está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que:
R^{6} es hidrógeno; y
cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} es independientemente H o metilo, con la condición de que un máximo de dos de R^{10}-R^{17} sea un metilo.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que:
Q es
146
en la que R^{3} es hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{3}, -NR^{26}R^{9} o halógeno;
\newpage
\global\parskip0.940000\baselineskip
6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que:
R^{3} es hidrógeno.
7. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que:
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, heteroarilo, fenilo, ciano, metoxi, COOR^{8}, C(O) NH_{2}, C(O)NHheteroarilo y C(O)NHCH_{3}; en el que dichos C(O)NHheteroarilo, fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F.
8. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que:
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por C(O)NH_{2}, C(O)NHCH_{3} y C(O)NHheteroarilo; en el que dicho C(O)NHheteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F.
9. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que:
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por fenilo y heteroarilo; en el que dichos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F.
10. Un compuesto de la reivindicación 9, en el que:
heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazoilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo; en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F.
11. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que:
R^{18} es -C(O)fenilo o -C(O)heteroarilo; en el que el heteroarilo es piridinilo, furanilo o tienilo; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con un miembro seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, metilo, -amino, -NHMe, NMe_{2} e hidroximetilo,
12. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que:
-W- es
147
cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{15}, R^{16} y R^{17} es independientemente H o metilo, con la condición de que no más de uno sea metilo; y
R^{18} se selecciona entre el grupo constituido por C(O)-fenilo y C(O)-heteroarilo; en el que cada uno de C(O)-fenilo o -C(O)-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a dos metilo, -amino, -NHMe, -NMe_{2}, metoxi, hidroximetilo o halógeno.
13. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que:
-W- es
148
cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{15}, R^{15}, R^{16} y R^{17} es independientemente H o metilo, con la condición de que no más de uno sea metilo; y
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{18} se selecciona entre el grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, azabenzofurilo y azaindolilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por metilo, -amino, -NHMe, -NMe_{2}, metoxi, hidroximetilo y halógeno
14. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que:
-W- es
\vskip1.000000\baselineskip
149 
\vskip1.000000\baselineskip
cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} es independientemente H o metilo, con la condición de que uno sea metilo;
D se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, ciano, S(O)_{2}R^{24}, halógeno, COOR^{20}, C(O)NH_{2}, fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{1-6}), hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), halógeno, -NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, COOR^{26} y -CONR^{24}R^{25}; en el que dicho alquilo (C_{1-6}) está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes o un hidroxi; y
A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol y oxazol; en el que dicho fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol u oxazol está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-3}), halógeno y-NH_{2}; en el que dicho alquilo (C_{1-4}) está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes.
15. Un compuesto de la reivindicación 1, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables,
\vskip1.000000\baselineskip
150 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
Q es
\vskip1.000000\baselineskip
151 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es hidrógeno o metilo;
R^{3} y R^{5} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR^{8}, XR^{9} y B;
R^{2} y R^{4} son independientemente O o no existen, con la condición de que únicamente uno de R^{2} y R^{4} sea O;
R^{6} es (CH_{2})_{n}H, en la que n es 0-1;
- - representa un enlace carbono-carbono o no existe;
-Y- se selecciona entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
152 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} es independientemente H o alquilo (C_{1-6}); pudiendo estar dicho alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos, OH o CN iguales o diferentes;
R^{18} es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por C(O)-fenilo, C(O)-heteroarilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, azabenzofurilo y azaindolilo; en el que dicho miembro está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por metilo, -amino, -NHMe, -NMe_{2}, metoxi, hidroximetilo y halógeno;
D se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, ciano, S(O)_{2}R^{24}, halógeno, COOR^{20}, C(O)NR^{21}R^{22}, fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F;
A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol y oxazol; en el que dicho fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol u oxazol está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F;
B se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C_{1-6}), C(O)NR^{21}R^{22}, fenilo y heteroarilo; en el que dichos alquilo (C_{1-6}), fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre F;
heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo;
F se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C_{1-6}), alquenileno (C_{1-6}), fenilo, piridinilo, hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), halógeno, bencilo, -NR^{23}C(O)-alquilo (C_{1-6}), -NR^{24}R^{25}, -S(O)_{2}NR^{24}R^{25}, COOR^{26}, -COR^{27} y -CONR^{24}R^{25}; en el que cada uno de dicho alquilo (C_{1-6}) o fenilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), dimetilamino o de uno a tres halógenos iguales o diferentes;
cada uno de R^{8}, R^{9} y R^{26} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C_{1-6});
X se selecciona entre el grupo constituido por NR^{26}, O y S;
R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), fenilo y heteroarilo; en el que cada uno de dicho fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres halógenos iguales o diferentes o metilo; y
R^{27} es piperazinilo, N-metilpiperazinilo o 3-pirazolilo.
16. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que:
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, XR^{9}, heteroarilo, -N(CH_{2}CH_{2})_{2} NC(O) pirazolilo y -C(O)CH_{3}, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre F;
heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, pirazolilo y triazolilo;
\newpage
-Y se selecciona entre el grupo constituido por
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153 
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\vskip1.000000\baselineskip
cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} es hidrógeno;
A es fenilo o piridinilo;
R^{18} es C(O)-fenilo, isoquinolilo o quinazolilo;
D es ciano o oxadiazolilo;
F se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C_{1-6}), fenilo, piridinilo, alcoxi (C_{1-2}), -COOR^{26}-COR^{27} y -CONR^{24}R^{25}, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, metoxi, flúor o trifluorometilo;
X se selecciona entre el grupo constituido por O;
R^{9} es alquilo (C_{1-2});
R^{26} es hidrógeno, metilo o etilo;
R^{24} y R^{25} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y metilo; y
R^{27} es piperazinilo, N-metil piperazinilo o 3-pirazolilo.
17. Un compuesto de la reivindicación 16, en el que:
R^{5} es heteroarilo opcionalmente sustituido con un halógeno o un sustituyente seleccionado entre F;
-Y- es
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\vskip1.000000\baselineskip
154 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{18} es C(O)-fenilo, isoquinolilo o quinazolilo; y
F es alquilo (C_{1-6}).
18. Un compuesto de la reivindicación 17, en el que R^{18} es C(O)-fenilo.
19. Un compuesto de la reivindicación 17, en el que R^{18} es isoquinolilo o quinazolilo.
20. Un compuesto de la reivindicación 16, en el que:
R^{5} es heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre F;
\newpage
heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, pirazolilo y triazolilo; e
-Y- es
155
21. Un compuesto de la reivindicación 16, en el que:
R^{5} es heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre F; y heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por pirazolilo y triazolilo.
22. Un compuesto de la reivindicación 21, en el que:
F se selecciona entre el grupo constituido por metilo y -CONR^{24}R^{25}; y
R^{24} y R^{25} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y metilo.
23. Un compuesto de la reivindicación 22, en el que:
F es metilo.
24. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula 1, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
25. La composición farmacéutica de la reivindicación 24, que además comprende una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo constituido por:
(a)
un agente antiviral para el SIDA;
(b)
un agente antiinfeccioso;
(c)
un inmunomodulador; y
(d)
inhibidores de la entrada de VIH.
26. Uso de un compuesto de Fórmula 1, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, para preparar una composición farmacéutica para tratar una infección por VIH.
27. El uso de la reivindicación 26, en el que el compuesto de Fórmula 1, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, se usa en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo constituido por un agente antiviral para el SIDA; un agente antiinfeccioso; un inmunomodulador; y un inhibidor de la entrada de VIH.
28. Un compuesto de Fórmula 1, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para uso en un procedimiento para tratar la infección por VIH, usándose dicho compuesto opcionalmente en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado entre el grupo constituido por un agente antiviral para el SIDA; un agente antiinfeccioso; un inmunomodulador; y un inhibidor de la entrada de VIH.
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