MXPA06005730A

MXPA06005730A - Agentes antivirales de diazaindol-dicarbonil-piperazinilo.

Info

Publication number: MXPA06005730A
Application number: MXPA06005730A
Authority: MX
Inventors: Zhong Yang
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 2003-11-26
Filing date: 2004-11-04
Publication date: 2006-08-17
Also published as: RU2006122661A; WO2005054247A1; DK1751161T3; JP2007512332A; CY1110831T1; SI1751161T1; US20080125439A1; ES2347253T3; NZ546904A; AU2004295309A1; ZA200604331B; IS8479A; EP1751161A1; IL175809A; TW200529825A; AR046720A1; BRPI0417007A; NO336261B1; NO20062474L; CA2547347C

Abstract

Se describe la invencion que comprende derivados de diazaindol-dicarbonil-piperazinilo sustituidos de formula general I (ver formula (I)), en donde: Q se selecciona del grupo que consiste de (ver formulas) -- puede representar un enlace; T es -C(O)- o -CH(CN)-; y - Y - se selecciona del grupo que consiste de (ver formulas) composiciones de los mismos y su uso para tratar la infeccion por VIH.

Description

AGENTES ANTIVIRALES DE DIAZAINDOL-DICARBONIL-PIPERAZINILO Campo de la Invención Esta invención proporciona compuestos que tienen propiedades de fármacos y bioafectadoras, sus composiciones farmacéuticas y métodos de uso. En particular, la invención se refiere a nuevos derivados de diazaindol que poseen una actividad antiviral única. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento del VIH y SIDA.

Antecedentes de la Invención La infección por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana-1) queda como un problema médico mayor, con un estimado de 42 millones de personas infectadas en todo el mundo al final del 2002. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) se ha elevado rápidamente. En el 2002, alrededor de 5.0 millones de nuevos infectados se reportaron, y 3.1 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de VIH incluyen diez inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósido (RT) o combinaciones de pildora sencilla aprobadas (zidovudina o AZT (o Retrovir ) , didanosina (o Videx ) , estavudina (o Zerit ) , lamivudina (o 3TC o Epivir") , zalcitabina (o DDC o Hivid") , succinato de abacavir Ref. : 172695 (o Ziagen®) , sal de disoproxilfumarato de Tenofovir (o Viread®) , Combivir® (contiene -3TC más AZT) , Trizivir® (contiene abacavir, la ivudina, y zidovudina) y E triva® (emtricitabina) ; tres inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos: nevirapina (o Viramune®) , delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®) , nueve inhibidores de proteasa péptidomiméticos o formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra® (lopinavir y Ritonavir) , Atazanavir (Reyataz®) , Fosa prenavir® y un inhibidor de fusión el cual ataca al gp41 T-20 viral (FUZEON®) . Cada uno de estos fármacos únicamente pueden detener transitoriamente la replica viral si se usan solos. Sin embargo, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un efecto profundo en viremia y progreso de la enfermedad. De hecho, reducciones importantes en las tasas de mortalidad entre los pacientes con SIDA se han documentado recientemente como una consecuencia de una aplicación extendida de terapia de combinación. Sin embargo, a pesar de estos resultados impresionantes, del 30 hasta el 50% de los pacientes fallan de último momento a las terapias de fármaco de combinación. Potencia del fármaco insuficiente, no cumplimiento o apego, penetración de tejidos restringida y limitaciones específicas del fármaco dentro de ciertos tipos de células (por ejemplo, la mayoría de los análogos de nucleósido no se pueden fosforilar en células en reposo) , pueden contar para la supresión incompleta de virus sensibles. Adicionalmente, la alta tasa de replica y la rápida conversión de VIH-1 en combinación con la incorporación frecuente de mutaciones, conduce a la aparición de variantes resistentes al fármaco y fallas en el tratamiento cuando se presentan concentraciones de fármacos sub-óptimas (Larder y Kemp; Gulick; Kuritzkes; orris-Jones et al; Schinazi et al; Vacca y Condra; Flexner; Berkhout y Ren et al; (Ref. 6-14)) : Por lo tanto, se necesitan agentes anti-VIH novedosos que exhiban patrones de resistencia distintos, y farmacocinéticos favorables así como perfiles de seguridad para proporcionar más opciones de tratamiento. Los fármacos de VIH-1 actualmente comercializados están dominados por los inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósido o por inhibidores peptidomiméticos de la proteasa. Los inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) actualmente han ganado un papel incrementadamente importante en la terapia de infecciones por VIH (Pedersen & Pedersen, Ref. 15) . Al menos 30 diferentes clases de NNRTI se han descrito en la literatura (De Clercq, Ref. 16) y varios NNRTI se han evaluado en ensayos clínicos. Dipiridodiazepinona (nevirapina) , benzoxazinona (efavirenz) y derivados de bis (heteroaril) piperazina (delavirdina) se han aprobado para su uso clínico. Sin embargo, la mayor desventaja para el desarrollo y aplicación de los NNRTI es la tendencia para una emergencia rápida de cepas resistentes al fármaco, tanto en el cultivo celular de tejido y en individuos en tratamiento, particularmente aquellos sometidos a monoterapia. Como consecuencia, hay considerable interés en la identificación de NNRTI menos propensos al desarrollo de resistencia (Pedersen & Pedersen, Ref. 15) . Ha aparecido una revisión reciente de inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos: perspectivas sobre compuestos y estrategias terapéuticas novedosas para el tratamiento de la infección por VIH (Buckheit, referencia 99) . Ha aparecido un repaso que cubre tanto a NRTI como NNRTIs (De Clercq, referencia 100) . Se ha publicado una revisión del estado actual de los fármacos para VIH (De Clercq, referencia 101) . Varios derivados de indol, que incluyen indol-3-sulfonas, Índoles de piperazino, Índoles de pirazino, y derivados de 5H-indolo [3, 2-b] [1, 5] benzotiazepina se han reportado como inhibidores de transcriptasa inversa de VIH-1 (Greenlee et al, Ref. 1; Williams et al, Ref. 2; Romero et al, Ref. 3; Font et al, Ref. 17; Romero et al, Ref. 18; Young et al, Ref. 19; Genin et al, Ref. 20; Silvestri et al, Ref. 21) . Indol-2-carboxamidas también se han descrito como inhibidores de adhesión celular e infección por VIH (Boschelli et al, documento US 5,424,329, Ref. 4). Productos naturales de indol 3-sustituidos (semicocliodinol A y B, didemetilasterriquinona e isococliodinol) se han descrito como inhibidores de proteasa de VIH-1 (Fredenhagen et al, Ref. 22) . Derivados de amida de azaindol estructuralmente relacionados se han descrito previamente (Kato et al, Ref. 23 (a) ; Levacher et al, Ref. 23 (b) ; Dompe Spa, documento W0- 09504742, Ref. 5 (a); SmithKline Beecham PLC, documento WO-09611929, Ref. 5 (b) ; Schering Corp., documento US-05023265, Ref. 5(c)). Sin embargo, estas estructuras difieren de aquellas reivindicadas en la presente, en que estas son mono-amida de monoaza-indol en vez de derivados de oxoacetamida, y no se hace mención del uso de estos compuestos para tratar infecciones virales, particularmente VIH. Se necesitan nuevos fármacos para tratamiento del VIH, para tratamiento de pacientes que se vuelven resistentes a los fármacos actualmente aprobados antes descritos, que atacan la transcriptasa inversa o proteasa. Una aproximación para la obtención de estos fármacos es encontrar moléculas que inhiban nuevos y diferentes ataques de virus. Una clase general de inhibidores que están bajo estudio activo son los inhibidores de entrada de VIH. Esta clasificación general incluye fármacos dirigidos a diversos objetivos que incluyen inhibidores del receptor de quimiocina (CCR5 o CXCR4), inhibidores de fusión que atacan el gp41 viral, e inhibidores que evitan la unión del envolvente viral, gpl20, su objetivo celular humano CD4. Diversas revisiones o documentos generales sobre los inhibidores de entrada viral han aparecido recientemente y algunas referencias seleccionadas son: Chemokine receptor antagonists as HIV entry inhibitors . Expert Opinión on Therapeutic Patents (2004), 14(2), 251-255. Inhibi tors of the entry of HIV into host cells . Mean ell, Nicholas A. ; Kado , John F. Current Opinión in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461. Virus entry as a target for anti-HIV intervention . Este, José A. Retrovirology Laboratory irsiCaixa, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universitat Autónoma de Barcelona, Badalona, Spain. Current Medicinal Chemistry (2003), 10(17), 1617-1632. New antiretroviral agents . Rachline, A.; Joly, V. Service de Maladies Infectieuses et Tropicales A, Hopital Bichat-Claude Bernard, Paris, Fr. Antibiotiques (2003), 5(2), 77-82. New antiretroviral drugs . Gulick, R. M. Cornell HIV Clinical Triáis Unit, División of International Medicine and Infectious Diseases, Weill Medical College of Cornell University, New York, NY, USA. Clinical Microbiology and Infection (2003), 9(3), 186-193. Sensi tivity of HIV-1 to entry inhibitors correlates with envelope/coreceptor affinity, receptor density, and fusión kinetics . Reeves, Jacqueline D.; Gallo, Stephen A. ; Ahmad, Navid; Miamidian, John L; Harvey, Phoebe E.; Sharron, Matthew; Pohlmann, Stefan; Sfakianos, Jeffrey N. ; Derdeyn, Cynthia A. ; Blumenthal, Robert; Hunter, Eric; Do s, Robert W. Department of Microbiology, University of Pennsylvania, Philadelphia, P A, USA. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2002), 99(25), 16249-16254. CODEN: PNASAß ISSN: 0027-8424. Opportunities and challenges in targeting HIV entry. Biscone, Mark J. ; Pierson, Theodore C; Doms, Robert W. Department of Microbiology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA. Current Opinión in Pharmacology (2002), 2(5), 529-533. HIV entry inhibitors in clinical development .

O'Hara, Bryan M. ; Olson, William C. Progenies Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY, USA. Current Opinión in Pharmacology (2002), 2(5), 523-528. Resistance mutation in HIV entry inhibitors . Hanna, Sheri L; Yang, Chunfu; Owen, Sherry M. ; Lal, Renu B. HIV Immunology and Diagnostics Branch, División of AIDS, STD, Atlanta, GA, USA. AIDS (London, United Kingdom) (2002), 16(12), 1603-1608. HIV entry: are all receptors created equal ? Goldsmith, Mark A.; Doms, Robert W. Genencor International, Inc., Palo Alto, CA, USA. Nature Immunology (2002), 3(8), 709-710. CODEN: NIAMCZ ISSN: 1529-2908. Peptide and non~peptide HIV fusión inhibitors .

Jiang, Shibo; Zhao, Qian; Debnath, Asim K. The New York Blood Center, Lindsley F. Ki ball Research Institute, New York, NY, USA. Current Pharmaceutical Design (2002), 8(8), 563-580. Una serie de publicaciones y divulgaciones recientes caracterizan y describen un compuesto etiquetado como BMS-806, un miembro inicial de una clase de inhibidores de entrada virales que atacan el gp-120 viral y evitan la unión del virus al CD4 anfitrión. A small molecule HIV-1 inhibitor that targets the HIV-1 envelope and inhibits CD4 receptor binding. Lin, Pin-Fang; Blair, Wade; Wang, Tao; Spicer, Ti othy; Guo, Qi; Zhou, Nannan; Gong, Yi-Fei; Wang, H. -G. Heidi; Rose, Ronald; Yamanaka, Gregory; Robinson, Brett; Li, Chang-Ben; Fridell, Robert; Deminie, Carol; Demers, Gwendeline; Yang, Zheng; Zadjura, Lisa; Meanwell, Nicholas; Colonno, Richard. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2003), 100(19), 11013-11018. Biochemical and genetic characterizations of a novel human immunodeficiency virus type 1 inhibitor that blocks gpl20-CD4 interactions . Guo , Qi ; Ho, Hsu-Tso ; Dicker, Ira ; Fan, Li ; Zhou, Nannan; Friborg, Jacques ; Wang, Tao; McAuliffe, Brian V.; Wang, Hwei-gene Heidi; Rose, Ronald E.; Fang, Hua; Scarnati, Helen T.; Langley, David R. ; Meanwell, Nicholas A.; Abraham, Ralph; Colonno, Richard J. ; Lin, Pín-fang. Journal of Virology (2003), 77(19), 10528-10536. Method using small heterocyclic compounds for treating HIV infection by preventíng interaction of CD4 and gpl20. Ho, Hsu-Tso; Dalterio, Richard A.; Guo, Qi; Lin, Pin-Fang. Sol. Int. PCT (2003), WO 2003072028A2. Discovery of 4-benzoyl-l- [ (4-methoxy-lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-3-il) oxoacetyl] -2- (R) -methylpiperazine (BMS-378806) : A Novel HIV-1 Attachment Inhibitor That Interferes with CD4-gpl20 Interactions . Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Wallace, Owen B.; Deshpande, Milind; Fang, Haiquan; Yang, Zheng; Zadjura, Lisa M. ; Tweedie, Donald L; Huang, Stella; Zhao, Fang; Ranadive, Sunanda; Robinson, Brett S.; Gong, Yi-Fei; Ricarrdi, Keith; Spicer, Timothy P.; Deminie, Carol; Rose, Ronald; Wang, Hwei-Gene Heidi; Blair, Wade S.; Shi, Pei-Yong; Lin, Pin-fang; Colonno, Richard J. ; Meanwell, Nicholas A. Journal of Medicinal Chemistry (2003) , 46(20), 4236-4239. Indol, azaindol y otros derivados que contienen oxo amidas se han descrito en diversas solicitudes de patente diferentes PCT y Norteamericanas emitidas (Referencia 93-95, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113, y 114) . Ninguna de estas solicitudes describe compuestos de diazindol tal como se describen en esta invención. El nitrógeno adicional de la clase de diazaindol de moléculas proporciona propiedades alteradas, especialmente en combinación con sustituyentes específicos que son ventajosos y no están disponibles de azaindoles. Los diazaindoles son más fáciles de acceder y ofrecen así el potencial de proporcionar pacientes con tratamientos de menor costo. Una serie de Solicitudes Internacionales de Patente PCT de Bernd Nickel et al. (referencia 107a, b, y c) describe N-indolilglioxamidas para el tratamiento de cáncer. Aunque algunos de estos compuestos contienen N-heteroarilo o N-arilo piperazinas, patrones de sustitución en otras posiciones están fuera del alcance de esta invención. Diazaindoles estructuralmente similares con un grupo C-3 oxoacetilo también se han descrito previamente (Hutchison et al, Ref. 5 (d) ; Resnyanskaya et al, Ref. 24 (a); Cook et al, Ref. 24 (b) ) . Sin embargo, estas moléculas difieren de aquellas reivindicadas, en que no contienen porciones de piperazina o piperidina y no hay mención en el uso de estas moléculas como agentes antivirales, particularmente contra el VIH.

Nada en estas referencias se puede constituir para que describa o sugiera compuestos de novedad de esta invención y su uso para inhibir la infección por VIH.

REFERENCIAS CITADAS Documentos de Patentes 1. Greenlee, W.J.; Srinivasan, P.C. índole reverse transcriptase inhibitors. Patente Norteamericana 5,124,327. 2. Williams, T.M.; Ciccarone, T.M.; Saari, W. S.; Wai, J.S.; Greenlee, W.J.; Balani, S.K.; Goldman, M.E.; Theohrides, A.D. índoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. Patente Europea 530907. 3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.; Preparation of substituted Índoles as anti-AIDS pharmaceuticals. PCT WO 93/01181. 4. Boschelli, D.H.; Connor, D.T.; Unangst, P.C. Indole-2-carboxamides as inhibitors de cell adhesión. Patente Norteamericana 5,424,329. 5. (a) Mantovanini, M. ; Melillo, G.; Daffonchio, L. Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT WO 95/04742 (Dompe Spa). (b) Cassidy, F. ; Hughes, I.; Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT WO 96/11929. (c) Scherlock, M. H.; Tom, W. C. Substituted lH-pyrrolopyridine-3-carboxamides . Patente Norteamericana 5,023,265. (d) Hutchison, D. R; Martinelli, M. J. ; Wilson, T. M. Preparation or pyrrolo [2, 3-d] pyrimidines as sPLA2 inhibitors PCT WO 00/00201.

Otras Publicaciones 6. Larder, B.A.; Ke p, S.D. M ltiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science, 1989, 246, 1155-1158. 7. Gulick, R.M. Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, 6, 471-474. 8. Kuritzkes, D.R. HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1997, 2 (Suplemento 3), 61-67. 9. Morris-Jones, S.; Moyle, G. ; Easterbrook, P.J. Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinión on Investigational Drugs, 1997, 6(8), 1049-1061. 10. Schinazi, R.F.; Larder, B.A.; Mellors, J.W. Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1991 , 5, 129-142. 11. Vacca, J.P.; Condra, J.H. Clinically effective HIV-1 protease inhibitors. Drug Discovery Today, 1997, 2, 261-272. 12. Flexner, D. HlV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, 338, 1281-1292. 13. Berkhout, B. HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness. J. Biomed. Sci . , 1999, 6, 298-305. 14. Ren, S.; Lien, E. J. Development of HIV protease inhibitors: A survey. Prog. Drug Res . , 1998, 51, 1-31. 15. Pedersen, O.S.; Pedersen, E.B. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom. Antiviral Chem . Chemother. 1999, 10, 285-314. 16. (a) De Clercq, E. The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection. Antiviral Research, 1998, 38, 153-179. (b) De Clercq, E. Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection. IL. Fármaco, 1999, 54, 26-45. 17. Font, M.; Monge, A.; Cuartero, A.; Elorriaga, A.; Martinez-Irujo, J.J.; Alberdi, E.; Santiago, E.; Prieto, I.; Lasarte, J.J.; Sarobe, P. and Borras, F. índoles and pyrazino [4, 5-b] índoles as nonnucleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. Eur. J. Med. Chem . , 1995, 30, 963-971. 18. Romero, D.L; Morge, R.A. ; Genin, M.J.; Biles, C; Busso, M. ; Resnick, L.; Althaus, I.W.; Reusser, F. ; Thomas, R.C. and Tarpley, W.G. Bis (heteroaryl) piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted Índole analogues and the identification of 1- [ (5-methanesulfonamido-lH-indol-2-yl) -carbonyl] -4- [3- [1-methylethyl) amino] -pyridinyl] piperazine momomethansulfonate (U-90152S) , a second generation clinical candidate. J. Med. Chem . , 1993, 36, 1505-1508. 19. Young, S.D.; A blard, M.C.; Britcher, S.F.; Grey, V.E.; Tran, L.O.; Lumma, W.C.; Huff, J.R.; Schleif, W.A.; E ini, E.E.; O'Brien, J.A.; Pettibone, D.J. 2-Heterocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HlV-reverse transcriptase. Bioorg. Med. Chem . Lett . , 1995, 5, 491-496. 20. Genin, M.J.; Poel, T.J.; Yagi, Y.; Biles, C; Althaus, I.; Keiser, B.J.; Kopta, L.A.; Friis, J.M. ; Reusser, F. ; Adams, W.J.; Olmsted, R.A. ; Voorman, R.L.; Thomas, R.C. and Romero, D.L. Synthesis and bioactivity of novel bis (heteroaryl) piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs . J. Med. Chem . , 1996, 39, 5267-5275. 21. Silvestri, R. ; Ártico, M. ; Bruno, B.; Massa, S.; Novellino, E., Greco, G.; Marongiu, M.E.; Pañi, A.; De Montis, A and La Colla, P. Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo [3, 2-b] [1, 5]benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737,126. Antiviral Chem . Chemother. 1998, 9, 139-148. 22. Fredenhagen, A.; Petersen, F.; Tintelnot-Blomley, M. ; Rosel, J. ; Mett, H and Hug, P.J. Semicochliodinol A and B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus Chrysosporiurn nerdarium.

Antibiotics, 1997, 50, 395-401. 23. (a) Kato, M. ; Ito, K; Nishino, S.; Yamakuni, H.; Takasugi, H. New 5-HT3 (Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives. Chem . Pharm . Bull . , 1995, 43, 1351-1357. (b) Levacher, V.; Benoit, R.; Duflos, J; Dupas, G. ; Bourguignon, J. ; Queguiner, G. Broadening the scope of NADH models by using chiral and non chiral pyrrolo [2,3-b]pyridine derivatives. Tetrahedron, 1991, 47, 429-440. 24. (a) Resnyanskaya, E. V.; Tverdokhlebov, A. V.; Volovenko, Y. M. ; Shishkin, O. V.; Zubatyuk, R. I. A simple synthesis of l-acyl-3-aryl-3H-pyrrolo [2 r , 3 ' , :4,5] pyrimido [6, l-b] benzothiazol-6-ium-2-olates: Betainic derivatives of a novel heterocyclic system. Synthesis, -2002, 18, 2717-2724. (b) Cook, P. D.; Castle, R. N. Pyrrolopyridazines . 1. Synthesis and reactivity of [2,3-d]pyridazine 5-oxides. J. Het . Chem . 1973, 10(4), 551-557. 25. Shadrina, L.P.; Dormidontov, Yu.P.; Ponomarev, V,G.; Lapkin, 1.1. Reactions of organomagnesium derivatives of 7-aza- and benzoindoles with diethyl oxalate and the reactivity of ethoxalylindoles . Khim . Geterotsikl . Soedin . , 1987, 1206-1209. 26. Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov, L.N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7- azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6- hydroxy-7-azaindolines . Khim . Geterotsikl . Soedin . , 1987, 100-106. 27. (a) Desai, M. ; Watthey, J.W.H.; Zuckerman, M. A convenient preparation of 1-aroylpiperazines . Org. Prep Proced. Int . , 1976, 8, 85-86. (b) Adamczyk, M. ; Fino, J.R Synthesis of procainamide metabolites N-acetyl desethylprocaina ide and desethylprocainamide. Org Prep . Proced. Int . 1996, 28,470-474. (c) Rossen, K. ; Weissman, S.A.; Sager, J. ; Reamer, R.A. ; Askin, D. ; Volante, R.P.; Reider, P.J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines : Synthesis of (S) -piperazine 2-tert-butilcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett . , 1995, 36, 6419-6422. (d) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Benzoylation of Dianions : Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Dia ines. J. Org. Chem . , 1999, 64, 7661-7662. 28. Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C; Romoff, T.; Goodman, M. 3- (Diethoxyphosphoryloxy) -1, 2, 3-benzotriazin-4 (3H) -one (DEPBT): A new coupling reagent with remarkable resistance to racemization. Organic Lett . , 1999, 1, 91-93. 29. Harada, N.; Kawaguchi, T.; Inoue, I.; Ohashi, M. ; Oda, K. ; Hashiyama, T.; Tsujihara, K. Synthesis and antitumor activity of quaternary salts of 2- (2 ' -oxoalkoxy) -9- hydroxyellipticines . Chem . Pharm . Bull . , 1997, 45, 134-137. 30. Schneller, S. W. ; Luo, J.-K. Synthesis of 4- amino-lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine (1, 7-Dideazaadenine) and 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ol (1, 7-Dideazahypoxanthine) . J. Org. Chem . , 1980, 45, 4045-4048. 31. Shiotani, S.; Tanigochi, K. Furopyridines . XXII [1]. Elaboration of the C-substitutents alpha to the heteronitrogen atom of furo [2, 3-b] -, -[3.2-b]-, -[2.3-c]- and -[3,2-c]pyridine. J. Het . Chem . , 1997, 34, 901-907. 32. Minakata, S.; Komatsu, M. ; Ohshiro, Y. Regioselective functionalization of lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine via its N-oxide. Synthesis, 1992, 661-663. 33. Klemm, L. H. ; Hartling, R. Chemistry of thienopyridines . XXIV. Two transíormations of thieno[2,3-b]pyridine 7-oxide (1). J. Het . Chem . , 1976, 13, 1197-1200. 34. Antonini, I.; Claudi, F. ; Cristalli, G. ; Franchetti, P.; Crifantini, M. ; Martelli, S. Synthesis of 4-amino-1-ß-D-ribofuranosyl-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (1-Deazatubercidin) as a potential antitumor agent. J. Med. Chem . , 1982, 25, 1258-1261. 35. (a) Regnouf De Vains, J.B.; Papet, A.L.; Marsura, A New sy metric and unsymmetric polyfunctionalized 2,2'-bipyridines. J. Het . Chem . , 1994, 31, 1069-1077. (b) Miura, Y.; Yoshida, M. ; Hamana, M. Synthesis of 2,3-fused quinolines from 3-substituted quinoline 1-oxides. Part II, Heterocycles, 1993, 36, 1005-1016. (c) Profft, V.E.; Rolle, W. Uber 4-merkaptoverbindungendes 2-metilpyridins . J. Prakt . Chem . , 1960, 283 (11), 22-34. 36. Nesi, R; Giomi, D. ; Turchi, S.; Tedeschi, P., Ponticelli, F. A new one step synthetic approach to the isoxazolo [ 4, 5-b ]pyridine system. Synth . Común . , 1992, 22, 2349-2355. 37. (a) Walser, A.; Zenchoff, G.; Fryer, R.I. Quinazolines and 1, 4-benzodiazepines . 75. 7-Hidroxyaminobenzodiazepines and derivatives. J. Med. Chem . , 1976, 19, 1378-1381. (b) Barker, G.; Ellis, G.P. Benzopyrone. Part I. 6-Amino- and 6-hydroxy-2-substituted chromones. J. Chem . Soc . , 1970, 2230-2233. 38. Ayyangar, N.R.; Lahoti, R.J.; Daniel, T. An altérnate synthesis of 3, 4-diaminobenzophenone and mebendazole. Org. Prep . Proced. Int . , 1991, 23, 627-631. 39. Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Ambident heterocyclic reactivity: The alkylation of pyrrolopyridines (azaindoles, diazaindenes) . Tetrahedron, 1993, 49, 7337-7352. 40. Chen, B.K.; Saksela, K. ; Andino, R. ; Baltimore, D. Distinct modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively infected cell lines with recombinant luciferase-encoding viruses. J. Virol., 1994, 68, 654-660. 41. Bodanszky, M. ; Bodanszky, A. "The Practice of Peptide Synthesis" 2nd Ed. , Springer-Verlag: Berlin Heidelberg, Alemania, 1994. 42. Albericio, F. et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 9678. 43. Knorr, R. et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927. 44. (a) Jaszay Z. M. et al . Synth. Commun., 1998 28,2761 and references cited therein; (b) Bernasconi, S. et al. Synthesis, 1980, 385. 45. (a) Jaszay Z. M. et al. Synthesis, 1989, 745 and references cited therein; (b) Nicolaou, K. C. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1669. 46. Ooi, T. et al. Synlett. 1999, 729. 47. Ford, R.E. et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 538. 48. (a) Yeung, K.-S. et al. Bristol-Myers Squibb Unpublished Results. (b) Wang, W. et al. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2501. 49. Brook, M.A. et al. Synthesis, 1983, 201. 50. Yamazaki, N. et al. Tetrahedron Lett. 1972, 5047. 51. Barry A. Bunin "The Combinatorial Index" 1998 Academic Press, San Diego/London pages 78-82. 52. Richard C. Larock Comprehensive Organic Transíormations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New York. 53. M.D. Mullican et al . J. Med. Chem. 1991, 34, 2186-2194. 54. Protective groups in organic synthesis 3rd ed.

/ Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts. New York: Wiley, 1999. 55. Katritzky, Alan R. Lagowski, Jeanne M. The principies of heterocyclic Chemistry New York: Academic Press, 1968. 56. Paquette, Leo A. Principies of odern heterocyclic chemistry New York: Benjamín. 57. Katritzky, Alan R. ; Rees, Charles W. ; Comprehensive heterocyclic chemistry: the structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds Ist ed. Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1984. 8 v. 58. Katritzky, Alan RHandbook of heterocyclic lst edOxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1985. 59. Davies, David I Aromatic Heterocyclic Oxford; New York: Oxford University Press, 1991. 60. Ellis, G. P. Synthesis of fused Chichester [Sussex]; New York: Wiley, cl987-cl992. Chemistry of heterocyclic compounds; v. 47. 61. Joule, J. A Mills, K, Smith, G. F.

Heterocyclic Chemistry, 3rd ed London; New York Chapman & Hall, 1995. 62. Katritzky, Alan R. , Rees, Charles W. , Scriven, Eric F. V. Comprehensive heterocyclic chemistry II: a review of the literature 1982-1995. 63. The structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds lst ed. Oxford; New York: Pergamon, 1996. 11 v. in 12: ill.; 28 cm. 64. Eicher, Theophil, Hauptmann, Siegfried. The chemistry of heterocycles: structure, reactions, syntheses, and applications Stuttgart; New York: G. Thieme, 1995. 65. Gri mett, M. R. Imidazole and benzimidazole Synthesis London; San Diego: Academic Press, 1997. 66. Advances in heterocyclic chemistry. Published in New York by Academic Press, inicia en 1963-a la fecha. 67. Gilchrist, T. L. (Thomas Lonsdale) Heterocyclic chemistry 3rd ed. Harlow, Essex: Longman, 1997, 414 p: ill. ; 24 cm. 68. Fariña, Vittorio; Roth, Gregory P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met . -Org. Chem . 1996, , 1-53. 69. Fariña, Vittorio; Krishnamurthy, Venkat; Scott, William J. The Stille reaction; org. React. (N. Y.) (1997), 50, 1-652. 70. Stille, J. K. Angew. Chem . Int . Ed. Engl . 1986, 25, 508-524. 71. Norio Miyaura and Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457. 72. Home, D.A. Heterocycles 1994, 39, 139. 73. Kamitori, Y. et al. Heterocycles, 1994, 37(1), 153. 74. Shawali, J. Heterocyclic Chem . 1976, 13, 989. 75. a) Kende, A.S. et al. Org. Photochem . Synth . 1972, 1, 92. b) Hankes, L.V.; Biochem . Prep. 1966, 11, 63. c) Synth . Meth . 22, 837. 76. Hulton et al. Synth . Comm . 1979, 9, 789. 77. Pattanayak, B.K. et.al. Indian J. Chem . 1978, 16, 1030. 78. Chemische Berichte 1902, 35, 1545. 79. Chemische Berichte Ibid 1911, 44, 493. 80. Moubarak, I., Vessiere, R Synthesis 1980, Vol. 1,52-53. 81. Ind J. Chem. 1973, 11, 1260. 82. Roomi et.al. Can J. Chem. 1970, 48, 1689. 83. Sorrel, T.N. J. Org. Chem. 1994, 59, 1589. 84. Nitz, T.J. et.al. J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832. 85. Bowden, K. et.al. J. Chem. Soc. 1946, 953. 86. Nitz, T.J. et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832. 87. Scholkopf et al. Angew. Int. Ed. Engl. 1971, 10(5), 333. 88. (a) Behun, J. D.; Levine, R J. Org. Chem. 1961, 26, 3379. (b) Rossen, K. ; Weissman, S.A.; Sager, J. ; Reamer, R.A.; Askin, D.; Volante, R.P.; Reider, P.J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines : Synthesis of (S) -piperazine 2-tert-butilcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422. (c) Jenneskens, L.W.; Mahy, J. ; den Berg, E. M. M. de B.-v.; Van der Hoef, L.; Lugtenburg, J. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1995, 114, 97. 89. Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Benzoylation of Dianions : Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662. 90. (a) Adamczyk, M. ; Fino, J.R. Synthesis of procainamide metabolites. N-acetil desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 470-474. (b) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Regioselective mono-Benzoylation of Unsymmetrical Piperazines. J. Org. Chem., in press. 91. Masuzawa, K; Kitagawa, M. ; Uchida, H. Bull Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 244-245. 92. Furber, M.; Cooper, M. E.; Donald, D. K. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1351-1354. 93. Blair, Wade S.; Deshpande, Milind; Fang, Haiquan; Lin, Pin-fang; Spicer, Ti othy P.; Wallace, Owen B.; Wang, Hui; Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Yeung, Kap-sun. Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives Patente Norteamericna 6,469,006. Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives. Sol. Int. PCT (PCT/US00/14359) , WO 0076521 Al, presentada el 24 de Mayo, 2000, publicada en diciembre 21,2000. 94. Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A; Bender, John A Antiviral azaindole derivatives. Patente Norteamericana 6,476,034 and Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A. ; Bender, John A Preparation of antiviral azaindole derivatives. Sol. Int. PCT (PCT/US01/02009) , WO 0162255 Al, presentada en enero, 2001, publicada el 30 agosto, 2001. 95. Wallace, Owen B.; Wang, Tao; Yeung, Kap-Sun; Pearce, Bradley C; Meanwell, Nicholas A; Qiu, Zhilei; Fang, Haiquan; Xue, Qiufen May; Yin, Zhiwei. Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives. Patente Norteamericana 6,573,262 que es una solicitud de continuación parcial de número de serie Norteamericana 09/888,686 presentada el 25 de junio de 2001 (que corresponde a la sol.

Int. PCT (PCT/US01/20300) , WO 0204440 Al, presentada el 26 de junio de 2001, publicada el 17 de enero de 2002. 96. J. L. Marco, S. T. Ingate, and P. M. Chinchón Tetrahedron 1999, 55, 7625-7644. 97. C. Thomas, F. Orecher, and P.Gmeiner Synthesis 1998, 1491. 98. M. P. Pavia, S. J. Lobbestael, C. P. Taylor, F. M. Hershenson, and D. W. Miskell. 99. Buckheit, Robert W., Jr. Expert Opinión on Investigational Drugs 2001, 10(8), 1423-1442. 100. Balzarini, J. ; De Clercq, E.. Antiretroviral Therapy 2001, 31-62. 101. E. De clercq Journal of Clinical Virology, 2001, 22, 73-89. 102. Merour, Jean-Yves; Joseph, Benoit . Curr. Org.

Chem. (2001), 5(5), 471-506. 103. T. W. von Geldern et al. J. Med. Chem 1996, 39, 968. 104. M. Abdaoui et al. Tetrahedron 2000, 56, 2427. 105. W. J. Spillane et al. J. Chem. Soc., PerKin Trans. 1, 1982, 3, 677. 106. Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Yin, Zhiwei; Xue, Qiufen May. (USA) . Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives. Sol. Pat. Publ. (2003), US 20030207910 Al publicada Nov 6, 2003 que es la Solicitud de Patente Norteamericana Número de Serie 10/214,982 presentada el 7 de agosto de 2002, que es una solicitud de continuación parcial de Número de Serie Norteamericana 10/038,306 presentada el 2 de enero de 2002 (correspondiente a la Sol. Int. PCT (PCT/US02/00455) , WO 02/062423 Al, presentada el 2 de enero de 2002, publicada el 15 de agosto de 2002. 107. a) Nickel, Bernd; Szelenyi, Istvan; Schmidt, Jurgen; Emig, Peter; Reichert, Dietmar; Gunther, Eckhard; Bruñe, Kay. Preparation of indolylglyoxilamides as antitumor agents. Sol. Int. PCT (1999), 47 pp. CODEN: PIXXD2 WO 9951224, b) Emig, Peter; Bacher, Gerald; Reichert, Dietmar; Baasner, Silke; Aue, Beate; Nickel, Bernd; Guenther, Eckhard. Preparation of N- ( 6-quinolinyl) -3-indolylglyoxylamides as antitumor agents. Sol. Int. PCT (2002), 4WO 2002010152A2, c) Nickel, Bernd; Klenner, Thomas; Bacher, Gerald; Beckers, Thomas; Emig, Peter; Engel, Juergen; Bruyneel, Erik; Kamp, Guenter; Peters, Kirsten. Indolyl-3-glyoxilic acid derivatives comprising therapeutically valuable properties. Sol. Int. PCT (2001), WO 2001022954A2. 108. Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Meanwell, Nicholas A. ; Zhang, Zhongxing; Bender, John A; Kadow, John F.; Yeung, Kap-Sun. Preparation of Índole, azaindole, and related heterocyclic piperazinecarboxamides for treatment of AIDS. Sol. Int. PCT WO 2002085301A2, publicada el 31 de octubre de 2002; correspondiente a la Publicación de Patente Norteamericana 20030096825A1, publicada el 22 de Mayo de 2003. 109. Kadow, John F. ; Xue, Qiufen May; Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A. Preparation of índole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives as antiviral agents. Sol. Int. PCT WO 2003068221A1, publicada el 21 de agosto de 2003; correspondiente a la Publicación de Patente Norteamericana U.S. 20030236277A1. 110. Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. ; Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong. Preparation of piperazine derivatives as antiviral agents. Sol. Int. PCT (2003), WO 2003092695 Al; correspondiente a la Publicación de Patente Norteamericana U.S. 20040009985A1, publicada el 15 de enero de 2004. 111. Kadow, John P.; Regueiro-Ren, Alicia; Xue, Qiufen May. Preparation of indolil-, azaindolil-, and related heterocyclic sulfonylureidopiperazines for treatment of HIV and AIDS. Sol. Int. PCT (2003), WO 2004000210 A2; correspondiente a la Publicación de Patente Norteamericana U.S. 20040006090A1, publicada el 8 de enero de 2004. 112. Regueiro-Ren, Alicia; Xue, Qiufen May; Kadow, John F. ; Taylor, Malcolm. Preparation of indolil-, azaindolil-, and related heterocyclic ureido and thioureido piperazines for treatment of HIV and AIDS. Sol. Int. PCT (2004), WO 2004011425 A2; correspondiente a la Publicación de Patente Norteamericana U.S. 20040063746A1, publicada el 1 de abril de 2004. 113. Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. ; Yin, Zhiwei; Xue, Qiufen May; Regueiro-Ren, Alicia; Matiskella, John D.; Ueda, Yasutsugu. Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives. Publ. Sol. Pat. E.U. (2004), US 2004110785 Al; publicada el 10 de junio de 2004. 114. Wang, Tao; Kadow, John F. ; Meanwell, Nicholas A. ; Yeung, Kap-Sun; Zhang, Zhongxing; Yin, Zhiwei; Qiu, Zhilei; Deon, Daniel H.; James, Clint A.; Ruediger, Edward H.; Bachand, Carol. Preparation and pharmaceutical compositions of Índole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides. Publ. Sol. Pat. E.U. (2004), US 20040063744 Al; publicada el 1 de abril de 2004; correspondiente a la Sol. Int. PCT (2004), WO 2004/04337.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende compuestos de fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas y uso en pacientes que padecen o son susceptibles a un virus tal como el VIH.

Los compuestos de fórmula I, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los mismos, tienen la fórmula y significado como se describe a continuación. La presente invención comprende compuestos de fórmula I, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son agentes antivirales efectivos, particularmente como inhibidores de VIH. en donde: Q se selecciona del grupo que consiste de T es -C(O)- o -CH(CN)-; R1 es hidrógeno o metilo; R3 y R5 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR8, XR9 y B; R2 y R4 son independientemente O ó no existen con la condición de que solamente uno de R2 y R4 son O; R6 es (CH2)nH, en donde n es 0-1; — representa un enlace carbono-carbono o no existe; - Y - se selecciona del grupo que consiste de R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son cada uno independientemente H o alquilo (Ci-e) ; en donde alquilo (C?_6) puede opcionalmente sustituirse con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes, OH o CN; R18 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de C (O) -fenilo, C (O) -heteroarilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, azabenzofurilo y azaindolilo; en donde el miembro es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo, -amino, -NHMe, -NMe2, metoxi, hidroximetilo y halógeno; D se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, S(0)2R24, halógeno, COOR20, C(0)NR21R22, fenilo y heteroarilo; en donde fenilo o heteroarilo es sustituido independientemente y opcionalmente con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F (como se define a continuación) ; A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol y oxazol; en donde fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol o oxazol es sustituido independientemente y opcionalmente con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F; B se selecciona del grupo que consiste de alquilo (C?-6) . C(0)NR21R22, -C(0)CH3, -N (CH2CH2) 2NC (0) pirazolilo, fenilo y heteroarilo; en donde alquilo (Ci-ß) , fenilo y heteroarilo son sustituidos independientemente y opcionalmente con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes, o desde uno o tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F; Heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo; F se selecciona del grupo que consiste de alquilo (C?_6) , alquenilo (C?_6) , fenilo, piridinilo, hidroxi, alcoxi (Ci-d) , halógeno, bencilo, -NR23C (0) -alquilo (C?_6) , -NR24R25, -S(0)2NR2R25, COOR26, -COR27, y -C0NR2R25; en donde alquilo (C?_6) o fenilo son cada uno sustituido opcionalmente con hidroxi, alcoxi (C?_6) , alquilo (C -ß) , CF3, dimetilamino o desde uno hasta tres halógenos iguales o diferentes; R8, R9 y R26 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo (C?-6) ; X se selecciona del grupo que consiste de NR26, 0 y S; R20, R21, R22, R23, R24 y R25 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (C?_ e) , fenilo y heteroarilo; en donde fenilo y heteroarilo son sustituidos cada uno independientemente y opcionalmente con uno hasta tres halógenos o metilo iguales o diferentes; y R27 es piperazinilo, piperazinilo de N-metilo, o 3-pirazolilo . Una modalidad preferida incluye los compuestos O donde T es — — . Otra modalidad preferida de la invención son compuestos de fórmula I, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde : R1 es hidrógeno; - - representa un enlace carbono-carbono; y R2 y R4 no existen. D se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, S(0)2R24, halógeno, COOR20, C(0)NH2, fenilo y heteroarilo; en donde fenilo o heteroarilo es sustituido independientemente y opcionalmente con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o con un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo (C?_6) , alquenilo (Ci-ß) , hidroxi, alcoxi (C?_6) , halógeno, -NR2R25, -S (0) 2NR24R25, COOR26 y -CONR2R25; en donde alquilo (C?_6) es sustituido opcionalmente con uno hasta tres halógenos o hidroxi iguales o diferentes; y A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol y oxazol; en donde fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol u oxazol son sustituidos independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o con un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo (C?-4) , alquenilo (C?_ ) , alcoxi (C?_3) , halógeno y -NH2; en donde alquilo (C?_3) es opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes. Otra modalidad preferida son compuestos de formula I en donde: R6 es hidrógeno; y R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 son cada uno independientemente H o metilo con la condición de que un máximo de dos de R10-R17 es un metilo. Otra modalidad preferida de la invención son compuestos de fórmula I, que incluyen como anteriormente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos En donde: Q es un miembro seleccionado de los grupos (A) , (B) , y (C) que consisten de (A) • en donde R3 es hidrógeno, alcoxi C?-C3, -NR26R9 o halógeno; (B) en donde R es hidrógeno, metoxi o halógeno; y (C) en donde R3 es hidrógeno, metoxi o halógeno. Otra modalidad preferida de la invención son compuestos de Fórmula I, como anteriormente incluyeron sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: grupo (A) de Q es: (A) en donde R3 es hidrógeno; y grupo (C) de Q es: en donde: R5 es hidrógeno. En otra modalidad preferida de la invención, Q se selecciona del grupo de (A) o (B) , y R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, fenilo, ciano, metoxi, COOR8, C(0)NH2, C(0)NHheteroarilo, y C(0)NHCH3; en donde C (O) NHheteroarilo, fenilo, y heteroarilo son sustituidos independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F. Otras modalidades preferidas son compuestos de formula I : en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazoilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo; en donde heteroarilo es sustituido independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F; R18 es -C(0) fenilo o -C (0) heteroarilo; en donde heteroarilo es piridinilo, furanilo o tienilo; en donde heteroarilo es sustituido independientemente de forma opcional con un miembro seleccionado del grupo que consiste de halógeno, metilo, -amino, -NHMe, NMe2 y hidroximetilo; -W- es R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son cada uno independientemente H o metilo con la condición de que no más de uno es metilo; y R18 se selecciona del grupo que consiste de C(0) -fenilo o C (0) -heteroarilo en donde cada uno de C(0) -fenilo o -C (0) -heteroarilo puede opcionalmente sustituirse con desde uno hasta dos grupos metilo, -amino, -NHMe, -NMe2, metoxi, hidroximetilo o halógeno; o R18 se selecciona del grupo que consiste de piridiloO, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, azabenzofurilo y azaindolilo, cada uno de los cuales pueden sustituirse con desde uno hasta dos grupos metilo, -amino, -NHMe, -NMe2, metoxi, hidroximetilo o halógeno. En otra modalidad preferida: -W- se selecciona del grupo que consiste de Ra0, R11, R12, R13, R14, R15, R !16 y R17 son cada uno independientemente H o metilo, con la condición que uno es metilo; D se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, S(0)2R24, halógeno, COOR20, C(0)NH2, fenilo, o heteroarilo; en donde fenilo o heteroarilo es sustituido independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo (Ci-Y , alquenilo (C±s) , hidroxi, alcoxi (C?_6) , halógeno, -NR24R25, -S (O) 2NR2R25, COOR26 y -CONR24R25; en donde alquilo (C___6) es opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos o un hidroxi; y A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol y oxazol; en donde fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol u oxazol, es sustituido independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo (C?_4) , alquenilo (C?-4) , alcoxi (Y-Y , halógeno y -NH2; en donde alquilo (C?_4) es opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes. En otra modalidad preferida: Q se selecciona del grupo (A) . Otra modalidad preferida son compuestos de fórmula I, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : Q se selecciona del grupo que consiste de R1 es hidrógeno o metilo; R3 y R5 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR8, XR9 y B; R2 y R4 son independientemente O ó no existen, con la condición de que solamente uno de R2 y R4 son O; R6 es (CH2)nH en donde n es 0-1; — representa un enlace carbono-carbono o no existe; -Y- se selecciona del grupo que consiste de R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son cada uno independientemente H o alquilo (C?-ß) ; en donde alquilo (Ci-e) puede estar opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes, OH o CN; R18 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de C (O) -fenilo, C (O) -heteroarilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, azabenzofurilo y azaindolilo; en donde el miembro es opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo, -amino, -NHMe, -NMe , metoxi, hidroximetilo y halógeno; D se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, S(0)2R24, halógeno, COOR20, C(0)NR21R22, fenilo y heteroarilo; en donde fenilo o heteroarilo es sustituido independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F; A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol y oxazol; en donde fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol u oxazol es sustituido independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F; B se selecciona del grupo que consiste de alquilo (C?_6) , cicloalquilo (C3_6) , C(0)NR21R22, -C(0)CH3, -N (CH2CH2) 2NC (O) pirazolilo, fenilo y heteroarilo; en donde alquilo (C?_6) , fenilo y heteroarilo son sustituidos independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo; F se selecciona del grupo que consiste de alquilo (C?_6) , alquenilo (Ci-e) , fenilo, piridinilo, hidroxi, alcoxi (C?_6) , halógeno, bencil, -NR23C (0) -alquilo (C?-6) , '-NR24R25, -S(0)NR24R25, COOR26, -COR27, y -CONR2R25; en donde alquilo ( ?-ß) o fenilo son cada uno sustituidos opcionalmente con hidroxi, alcoxi (C?_6) , dimetilo amino o desde uno hasta tres halógenos iguales o diferentes; R8, R9 y R26 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo (C?_6) ; X se selecciona del grupo que consiste de NR26, 0 y S; R20, R21, R22, R23, R24 y R25 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (Ci-Y , fenilo y heteroarilo; en donde fenilo y heteroarilo son cada uno sustituidos independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos o metilo iguales o diferentes; y R27 es piperazinilo, N-metilpiperazinilo o 3-pirazolilo. En otra modalidad, son compuestos de formula I, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables, en donde: Q es R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, XR9, heteroarilo, -N(CH2CH2)2NC (O) pirazolilo, y -C(0)CH3, en donde heteroarilo es sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de F; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, y triazolilo; -Y- se selecciona del grupo que consiste de R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son cada uno hidrógeno; A es fenilo o piridinilo; R18 es C (O) -fenilo, isoquinolilo o quinazolilo; D es ciano o oxadiazolilo; F se selecciona del grupo que consiste de alquilo (C?_6) , fenilo, piridinilo, alcoxi (C?-2) , -COOR26 -COR27 y -C0NR24R25; en donde fenilo es opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de metilo, metoxi, fluoro, o trifluorometilo; X se selecciona del grupo que consiste de O; R9 es alquilo (C?_2) ; R26 es hidrógeno, metilo, o etilo; R24 y R25 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; y R27 es piperazinilo, piperazinilo de N-metilo, o 3-pirazolilo . Otra modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento de mamíferos infectados con el virus, tal como el VIH, que comprende administrar al mamífero un cantidad efectiva antiviral de compuesto de Fórmula I, que incluye sales farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables; opcionalmente el compuesto de fórmula I puede ser administrado en combinación con una cantidad efectiva antiviral de un agente de tratamiento de SIDA seleccionado del grupo que consiste de: (a) un agente antiviral de SIDA; (b) un agente anti-infección; (C) un inmunomodulador; y (d) inhibidores de entrada de VIH. Otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva antiviral de un compuesto de fórmula I, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y uno o más portadores, excipiente, diluyentes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente en combinación con una cantidad efectiva antiviral de un agente de tratamiento de SIDA seleccionado del grupo que consiste de: (a) un agente antiviral de SIDA; (b) un agente anti-infección; (C) inmunomodulador; y (d) inhibidores de entrada de VIH.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Puesto que los compuestos de la presente invención pueden poseer centros asimétricos y por lo tanto presentarse como mezclas de diaestereómeros y enantiómeros, la presente invención incluye formas diaestereoisó ericas y enantioméricas individuales de compuestos de Fórmula I, además de mezclas de los mismos.

DEFINICIONES El término "alquilo C?-ß" como se usa en la presente y en las reivindicaciones (salvo que se especifique de otra manera) significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares. "Halógeno" se refiere a cloro, bromo, yodo o flúor. Un grupo "arilo" se refiere a todos los grupos policíclicos de anillo fusionado o monocíclico de carbono (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) que tienen un sistema de electrones "pi" conjugado completamente. Ejemplos, sin limitación, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando se substituyen, los grupos sustituidos son preferiblemente uno o más seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NRXRY, en donde Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carboxi, sulfonilo, trihalometilo, y combinados, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros. Como se usa en la presente, un grupo "heteroarilo" se refiere a un grupo anillo monocíclico o fusionado (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos) que tienen en los anillos uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre y, además, tienen un sistema de electrón "pi" conjugado completamente, a menos que se indique lo contrario, el grupo heteroarilo puede unirse en un átomo de carbono o nitrógeno dentro del grupo heteroarilo. Debe notarse que el término heteroarilo se pretende que abarque N-óxido del heteroarilo original si tal N-óxido es químicamente posible como se conoce en la técnica. Ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo son furilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, carbazolilo,. benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, diazinilo, pirazina, triaziniltriazina, tetrazinilo, y tetrazolilo. Cuando se substituyen, los grupos sustituidos son preferiblemente uno o más seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tioalcoxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino, y -NRxRy, en donde Rx y Ry son como se define arriba. Como se usa en la presente, un grupo "heteroalicíclico" se refiere a un grupo de anillo monocíclico o fusionado que tiene en los anillos uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos se seleccionan de aquellos que proporcionan arreglos estables de enlaces y no se pretende que abarquen sistemas que no existirían. Los anillos también pueden tener uno o más enlaces dobles. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrón "pi" conjugado completamente. Ejemplos, sin limitación, de grupos heteroalicíclico son azetidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, 3-pirrolidin-l-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo. Cuando se substituyen, los grupos sustituidos preferiblemente son uno o más seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioa ido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometansulfonamido, trihalometansulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy, en donde Rx y Ry son como se define arriba. Un grupo "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena lineal o ramificada. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene 1 hasta 20 átomos de carbono alquilo (Cada vez que un intervalo numérico; por ejemplo, "1-20", se indique en la presente, significa que el grupo, en este caso el grupo alquilo puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta e incluyendo 20 átomos de carbono) . Más preferiblemente, es un alquilo de tamaño medio que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Más preferiblemente, es un alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando se substituye, los grupos sustituidos son preferiblemente uno o más individualmente seleccionados de trihaloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometansulfonamido, trihalometansulfonilo, y combinados, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros. Un grupo "cicloalquilo" se refiere a todos los grupos de anillo monocíclico o fusionado de carbono (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos de carbono) en donde uno o más anillos no tienen un sistema de electrón pi conjugado completamente. Ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciciohexano, ciclohexadieno, cicloheptano, cicloheptatrieno y adamantano. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando se substituye, los grupos sustituyentes preferiblemente son uno o más individualmente seleccionados de alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalo-metansulfonamido, trihalometansulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy con Rx y Ry como se define arriba. Un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, que consiste de al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace doble de carbono-carbono . Un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, que consiste de al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono . Un grupo "hidroxi" se refiere a un grupo -OH. Un grupo "alcoxi" se refiere tanto a un grupo -O-alquilo como a -O-cicloalquilo como se define en la presente. Un grupo "ariloxi" se refiere tanto a un grupo -O-arilo como a -O-heteroarilo, como se define en la presente. Un grupo "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril-O- con heteroarilo como se define en la presente.

Un grupo "heteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroalicíclico-O- con heteroalicíclico como se define en la presente . * Un grupo "tiohidroxi" se refiere a un grupo -SH. Un grupo "tioalcoxi" se refiere tanto a un grupo S-alquilo como a -S-cicloalquilo, como se define en la presente . Un grupo "tioariloxi" se refiere a un grupo -S-arilo y -S-heteroarilo, como se define en la presente. Un grupo "tioheteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril-S- con heteroarilo como se define en la presente. Un grupo "tioheteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroalicíclico-S- con heteroalicíclico como se define en la presente. Un grupo "carbonilo" se refiere a un grupo -C(=0)-R", donde R" se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un anillo de carbono) y heteroalicíclico (enlazado a través de un anillo de carbono), como cada uno se define en la presente. Un grupo "aldehido" se refiere a un grupo carbonilo donde R" es hidrógeno. Un grupo "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(=S)-R", con R" como se define en la presente. Un grupo "ceto" se refiere a un grupo -CC(=0)C-, en donde el carbono en cualquiera o ambos lados de C=0 puede ser alquilo, cicloalquilo, arilo o un carbono de un grupo heteroarilo o heteroaliacíclico . Un grupo "trihalometancarbonilo" se refiere a un grupo Z3CC(=0)- con Z que es un halógeno. Un grupo "C-carboxi" se refiere a grupos -C(=0)0-R", con R" como se define en la presente. Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo R"C(-0)0-, con R" como se define en la presente. Un grupo "ácido carboxílico" se refiere a un grupo C-carboxi en el cual R" es hidrógeno. Un grupo "trihalometilo" se refiere a un grupo -CZ3, en donde Z es un grupo halógeno como se define en la presente. Un grupo "trihalometansulfonilo" se refiere a grupos Z3CS(=0)2- con Z como se define arriba. Un grupo "trihalometansulfonamido" se refiere a un grupo Z3CS (=0) 2NRX- con Z y Rx como se define en la presente. Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo -S (=0) -R", con R" como se define en la presente y, además, sólo como un enlace; es decir, -S(0)-. Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo -S(=0)2R" con R" como se define en la presente y, además sólo como un enlace; es decir, -S(0)2-. Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un -S (=0) 2NRXRY, con Rx y Ry como se define en la presente.

Un grupo "N-Sulfonamido" se refiere a un grupo R"S(=0)2NRx- con Rx como se define en la presente. Un grupo "O-carbamilo" se refiere a -OC(=0)NRxRy como se define en la presente. Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo RxOC(-0)NR?, con Rx y Ry como se define en la presente. Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -0C(=S)NRxR? con Rx y Ry como se define en la presente. Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo Rx0C(=S)NRy- con Rx y Ry como se define en la presente. Un grupo "amino" se refiere a un grupo -NH2. Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo -C(=0)NRxRy con Rx y Ry como se define en la presente. Un grupo "C-tioamido" se refiere a un grupo -C(=S)NRxRy, con Rx y R? como se define en la presente. Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo RxC(=0)NR?-, con Rx y R? como se define en la presente. Un grupo "ureido" se refiere a un grupo -NRxC(=0)NRyRy2 con Rx y Ry como se define en la presente y R?2 define el mismo como Rx y Ry. Un grupo "tioureido" se refiere a un grupo -NRXC (=S)NRyRy2 con Rx y Ry como se define en la presente y Ry2 define el mismo como Rx y Ry. Un grupo "guanidino" se refiere a un grupo -RXNC (=N)NRyRy2, con Rx, Ry y R?2 como se define en la presente.

Un grupo "guanilo" se refiere a un grupo RxR?NC(=N)-, con Rx y Ry como se define en la presente. .-Un grupo "ciano" se refiere a un grupo -CN. Un grupo "sililo" se refiere a -Si(R")3. con R" como se define en la presente. Un grupo "fosfonilo" se refiere a P(=0) (0RX)2 con Rx como se define en la presente. Un grupo "hidrazino" se refiere a un grupo -NRxNRyRy2 con Rx, Ry y R?2 como se define en la presente. Cualquiera de dos grupos R adyacentes se puede combinar para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocíclico adicional fusionado al anillo que lleva inicialmente los grupos R. Se conoce en la técnica que los átomos de nitrógeno en los sistemas heteroarilo pueden "participar en un enlace doble del anillo heteroarilo", y se refiere a la forma de enlaces dobles en las dos estructuras tautoméricas que comprenden grupos heteroarilo de anillo de cinco miembros.

Esto dictamina si los nitrógenos pueden sustituirse como se entiende por los químicos en la técnica. La descripción y reivindicaciones de la presente invención se basan en los principios generales conocidos de enlace químico. Se entenderá que las reivindicaciones no abarcan estructuras conocidas que sean inestables o no capaces de existir con base en la literatura.

Sales aceptables fisiológicamente y profármacos de compuestos descritos en la presente, están dentro del alcance de esta invención. El término "sal aceptable farmacéuticamente" como se usa en la presente y en las reivindicaciones, se pretende que incluya sales de adición de base no tóxicas . Las sales apropiadas incluyen aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, y similares. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, también se pretende que incluya sales de grupos ácidos, tal como carboxilato, con contraiones tal como amonio, sales de metal alcalino, particularmente sodio o potasio, * sales de metal alcalinotérreo, particularmente calcio o magnesio, y sales con bases orgánicas apropiadas, tal como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina, y similares) o con alquilaminas inferiores substituidas (por ejemplo, alquilaminas substituidas con hidroxilo, tal como dietanolamina, trietanolamina o tris (hidroximetil) -amino etano) , o con bases tal como piperidina o morfolina. En el método de la presente invención, el término "cantidad efectiva antiviral" significa la cantidad total de cada componente activo del método que es suficiente para mostrar un beneficio del paciente significativo, es decir, sanar las condiciones agudas caracterizadas por la inhibición de la infección de VIH. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado solo, el término se refiere al ingrediente solamente. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de ingredientes activos que resultan en un efecto terapéutico, si se administran en combinación, en serie o simultáneamente. Los términos "tratar, tratado, tratamientos" como se usa en la presente y en las reivindicaciones, significan prevenir o aliviar enfermedades asociadas con la infección de VIH. La presente invención también se dirige a combinaciones de compuestos con uno o más agentes útiles en el tratamiento de SIDA. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden administrarse efectivamente, o en períodos de pre-exposición y/o post-exposición, en combinación con cantidades efectivas de antivirales de SIDA, inmunomoduladores, antiinfecciones o vacunas, tal como las de la siguiente tabla.

ANTIVIRALES Nombre del Fármaco Fabricante Indicación 097 Hoechst/Byer infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de trans criptas a inversa (RT) no nucleósido) Amprenivir Glaxo Wellcome Infección por VIH, 141 W94 SIDA, ARC (inhibidor GW 141 de proteasa) Abacavir (1592U89) Glaxo Wellcome Infección por GW 1592 VIH, SIDA, ARC (inhibidor RT) Acemannan Carrington Labs ARC (Irving, TX) Acylovir Burroughs Infección por Wellcome VIH, SIDA, ARC, en combinación con AZT AD-439 Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, ARC AD-519 Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, ARC Adefovir dipivoxil Gilead Sciences Infección por Al-721 Ethigen VIH, ARC, PGL, (Los Angeles, CA) VIH positivo, SIDA Alfa interferon Glaxo Wellcome Sarcoma de Kaposi, VIH en combinación c/Retrovir Ansamicin Adria Laboratories ARC LM 427 (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) Anticuerpo que Advance SIDA, ARC neutraliza el pH Biotherapy interferón Concepts aberrante alfa (Rockville, MD) inestable AR177 Aronex Pharm Infección por VIH, SIDA, ARC Beta-fluoro-ddA Nat'l Cáncer Enfermedades Institute asociadas con el SIDA BMS-232623 Bristol-Myers Infección por (CGP-73547) Squibb/Novartis VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) BMS-234475 Bristol-Myers Infección por [CGP-61755; Squibb/Novartis VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) CI-1012 Warner-Lambert Infección por VIH-1 Cidofovir Gilead Science retinitis CMV, herpes, papilomavirus Sulfato de AJÍ Pharma USA Infección por curdlan VIH globina Medlmmune Retinitis CMV Citomegalovirus Inmuno Cytovene Syntex Amenaza a la visión Ganciclovir CMV Retinitis CMV periférica Delaviridina Pharmacia-Upjohn Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor RT) Sulfato de Ueno Fine Chem. SIDA, ARC, VIH dextrano Ind. Ltd (Osaka, asintomático Japón) positivo ddC Hoffman-La Roche Infección Didesoxicitidina por VIH, SIDA, ARC ddl Bristol-Myers Infección por Didesoxiinosina Squibb VIH, SIDA, ARC; combinación con AZT/d4T DMP-450 AVID Infección por (Ca den, NJ) VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) Efavirenz DuPont Merck Infección por (DMP 266) VIH, SIDA, ARC (-) 6-cloro-4-(S)- (inhibidor RT ciclopropiletinil- no nucleósido) 4 (S) -trifluoro-metil-1 , 4 , -dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, STOCRINE EL10 Elan Corp, PLC Infección por (Gainesville, VIH GA) Famciclovir Smith Kline Herpes zoster, Herpes simplex FTC Emory University Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de transcriptasa inversa) GS 840 Gilead Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de transcriptasa inversa) HBY097 Hoechst Marión Infección por Roussel VIH, SIDA, ARC (inhibidor de transcriptasa inversa no nucleósido) Hypericin VIMRx Pharm. Infección por VIH, SIDA, ARC Beta Inferieron Tritón SIDA, sarcoma Humano Biosciences de Kaposi, ARC Recombinante (Almeda, CA) Inferieron alfa- Inferieron ARC, SIDA n3 Sciences Indinavir Merck Infección por VIH, SIDA, ARC, VIH positivo asintomático, también en combinación con AZT/ddI/ddC ISIS 2922 ISIS Retinitis CMV Pharmaceuticals KNI-272 Nati Cáncer Enfermedades Institute asociadas con VIH Lamivudina, 3TC Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de transcriptasa inversa) ; también con AZT Lobucavir Bristol-Myers Infección CMV Squibb Nelfinavir Agouron Infección por VIH, Pharmaceutical SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) Nevirapina Boeheringer Infección VIH, Ingleheim SIDA, ARC (inhibidor RT) Novapren Novaferon Inhibidor de VIH Labs, Inc. (Akron, OH) Secuencia de Península Labs SIDA Octapéptido de (Bel ont, CA) Péptido T Fosfonofor iato Astra Pharm. Retinitis CMV, de trisodio Products, Inc. infección por VIH, otras infecciones de CMV PNU-140690 Phar acia- Infección por VIH, Upjohn SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) Probucol Vyrex Infección por VIH, SIDA RBC-CD4 Sheffield Med Infección por VIH, Tech (Houston, SIDA, ARC TX) Ritonavir Abbott Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) Saquinavir Hoffman-La Roche Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) Estavudina, d4T Bristol-Myers Infección por dideshidrodesoxi Squibb VIH, SIDA, ARC timidina Valaciclovir Glaxo Wellcome Infecciones Genital HSV & CMV Virazol Viratek/ICN VIH positivo Ribavirin (Costa Mesa, CA) asintomático, LAS, ARC VX-478 Vértex Infección por VIH, SIDA, ARC Zalcitabina Hoffman-La Roche Infección por VIH, SIDA, ARC, con AZT Zidovudina; AZT Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC, sarcoma de Kaposi, en combinación con otras terapias Sal de fumarato de Gilead Infección por VIH, disoproxil de SIDA, (inhibidor de Tenofovir (Viread®) transcriptasa inversa) Combivir' GSK Infección por VIH, SIDA, (inhibidor de transcriptasa inversa) Succinato de GSK Infección por VIH, abacavir (o Ziagen®) SIDA, (inhibidor de transcriptasa inversa) Reyataz" Bristol-Myers Infección por VIH, (o atazanavir) Squibb SIDA, (inhibidor de transcriptasa inversa) Fuzeon Roche/Trimeris Infección por VIH, (o T-20) SIDA, inhibidor de fusión viral INMUNOMODULADORES Nombre del Fármaco Fabricante Indicación AS-101 Wyeth-Ayerst SIDA Bropirimina Pharmacia- SIDA avanzado Up j ohn Acemannan Carrington SIDA, ARC Labs , Inc . (Irving, TX) CL246,738 American SIDA, sarcoma Cyanamid de Kaposi Lederle Labs EL10 Elan Corp, PLC Infección por ( Gaines ville , VIH GA) FP-21399 Fuki ImmunoPharm Bloqueo de fusión de VIH con células CD4+ Gamma Inferieron Genentech ARC, en combinación con w/TNF (factor de necrosis de tumor) Granulocito Genetics SIDA Factor de Institute Sandoz Etimulación de la Colonia de Macrófago Granulocito Factor Hoechst-Roussel SIDA de Etimulación de Immunex la Colonia de Macrófago Granulocito Factor Schering-Plough SIDA, de Etimulación de combinación con la Colonia de w/AZT Macrófago Inmunoestimulante Rorer VIH seropositivo de la partícula de núcleo de VIH IL-2 Cetus SIDA, en ínterleucina-2 combinación con AZT IL-2 Hoffman-La Roche SIDA, ARC, VIH, Interleucina-2 Immunex en combinación con AZT IL-2 Chiron SIDA, incremento Interleucina-2 en cuentas de (aldeslucina) células CD4 Inmuno globulina Cutter SIDA intravenosa Biological pediátrico, en (humana) (Berkeley, CA) combinación con AZT IMREG-1 Imreg SIDA, sarcoma (New Orleans, de Kaposi, LA) ARC . PGL IMREG-2 Imreg SIDA, sarcoma (New Orleans, de Kaposi, LA) ARC . PGL In utiol dietil Merieux SIDA, ARC ditio carbamato Institute Alfa-2 Schering Plough Sarcoma de Interferon Kaposi con AZT, SIDA Metionina- TNI SIDA, ARC encefaliña Pharmaceutical (Chicago, IL) MTP-PE Muramil- Ciba-Geigy Sarcoma de tripéptido Corp. Kaposi Factor estimulante Amgen SIDA, en de la colonia de combinación granulocitos con AZT Remune Immune Response Inmunoterapéut Corp. ico rCD4 Genentech SIDA, ARC CD4 humano soluble recombinante Híbridos rCD4-IgG SIDA, ARC CD4 humano soluble Biogen SIDA, ARC recombinante Inferieron Hoffman-La Roche Sarcoma de alia 2a Kaposi, SIDA, ARC, er combinación con AZT SK&F106528 T4 Smith Kline Infección soluble por VIH Timopentina Immunobiology Infección Research por VIH Institute (Annandale, NJ) Factor de Necrosis Genentech ARC, en de Tumor; TNF combinación con gamma interferón ANT1-INFECCIOSOS Nombre del Fabricante Indicación Fármaco Clindamicina con Pharmacia-Upjohn PCP Primaquina Fluconazol Pfizer Meningitis criptococal, candidiasis Pastille, Squibb Corp. Prevención de Pastille Nystatin candidiasis oral Ornidil Merrell Dow PCP eflornitina Pentamidina LyphoMed Tratamiento de Isetionato (IM y (Rosemont, IL) PCP IV) Trimetoprim Antibacterial Trimetoprim/sulfa Antibacterial Piritrexim Burroughs Tratamiento de Wellcome PCP Pentamidina Fisons Prevención de Isetionato para Corporation PCP Inhalación Espiramicina Rhone-Poulenc Criptosporidial diarrea Intraconazol- Janssen-Pharm Histoplasmosi R51211 s; cryptococcal Trimetrexato Warner-Lambert PCP Daunorubicin NeXstar, Sequus Sarcoma de Kaposi Eritropoietin Ortho Pharm. Anemia severa Humana Corp. asociada con Recombinate terapia por AZT Hormona de Serono Desgaste Crecimiento relacionado Humano con el SIDA, Recombinante caquexia Acetato de Bristol-Myers Tratamiento Megestrol Squibb de anorexia asociada con SIDA Testosterona Alza, Smith Desgaste Kline relacionado con el SIDA Nutrición Norwich Eaton Diarrea y Enteral Total Pharmaceuticals mala absorción relacionada con SIDA Adicionalmente, los compuestos de la invención en la presente pueden usarse en combinación con otra clase de agentes para el tratamiento del SIDA, que se llaman inhibidores de entrada de VIH. Ejemplos de tales inhibidores de entrada de VIH se discuten en DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct . 29, 1999; y DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, pp. 183-194 y en Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell, Nicholas.; Kadow, John F. Curret Opinión in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461. Específicamente los compuestos pueden utilizarse en combinación con otros inhibidores de enlace, inhibidores de fusión, y antagonistas receptores de qui iocina apuntados en el correceptor CCR5 ó CXCR4. Se entenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de esta invención con antivirales de SIDA, inmunomoduladores, anti-infecciones, inhibidores de entrada de VIH o vacunas, no se limita a la lista en la Tabla anterior, pero incluye en principio cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento de SIDA. Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternativos con un compuesto de la presente invención y un inhibidor de proteasa de VIH y/o un inhibidor no nucleósido de transcriptasa inversa de VIH. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor de nucleósido de transcriptasa inversa de VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddl . Un inhibidor preferido de proteasa de VIH es Reyataz® (ingrediente activo Atazanavir) . Normalmente una dosis de 300 hasta 600 mg se administró una vez al día. Esto puede ser co-admínistrado con una dosis baja de Ritonavir (50 hasta 500 mgs) . Otro inhibidor preferido de protasea de VIH es Kaletra®. Otro inhibidor útil de proteasa de VIH es indinavir, que es la sal de sulfato de etanolato de N-(2(R)-hidroxi-1- (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-piridil-metil) -2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, y se sintetiza de acuerdo con al documento U.S. ,413,999. El indinavir generalmente se administra a una dosis de 800 mg tres veces al día. Otros inhibidores de proteasa preferidos son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido de proteasa de VIH es saquinavir que se administra en una dosis de 600 o 1200 mg tid. Los inhibidores no nucleósido preferidos de transcriptasa inversa de VIH incluyen efavirenz. La preparación de ddC, ddl y AZT también se describe en el documento EPO 0,484,071. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados en la limitación de la propagación y grado de infección de VIH. Las combinaciones preferidas incluyen aquellas con indinavir con efavirenz siguiente (1) , y opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddl y/o ddC; (2) indinavir, y cualquiera de AZT y/o ddl y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141W94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamivudina. En tales combinaciones, los compuestos de la presente invención y otros agentes activos pueden administrarse separadamente o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser antes de, junto con, o posterior a la administración de otros agentes.

Abreviaturas Las siguientes abreviaturas, la mayoría de las cuales son abreviaturas convencionales bien conocidas por aquellos expertos en la técnica, se usan a través de la descripción de la invención y los ejemplos. Algunas de estas abreviaturas usadas son como sigue: h hora (s) rt temperatura ambiente mol mol (es) mmol milimol (es) g gramo (s) mg miligramo (s) mL mililitro (s) TFA ácido trifluoroacético DCE 1, 2-Dicloroetano CH2C12 Diclorometano TPAP perrutenato de tetrapropilamonio THF Tetrahidrofurano DEPBT= 3- (Dietoxifosforiloxi) -1,2,3- benzotriazin-4 (3H) -ona DMAP 4-dimetilaminopiridina P-EDC polímero soportado en l-(3- dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida EDC 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida DMF N, N-dimetilformamida Base de Hunig N, N-Diisopropiletilamina MCPBA ácido meta-cloroperbenzoico azaindol lH-pirrolo-piridina 4-azaindol lH-pirrolo [3, 2-b] piridina 5-azaindol 1H-Pirrólo [3, 2-c] piridina 6-azaindol lH-pirrolo [2, 3-c]piridina 7-azaindol lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina 4, 6-diazaindol 5H-pirrolo [3 , 2-d] -pirimidina , 6-diazaindol lH-pirrolo [2, 3-d] -piridazina , 7-diazaindol 7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidina PMB 4-Metoxibencilo DDQ 2, 3-Dicloro-5, 6-diciano-l, - benzoquinona OTf Trifluorometansulfonoxi NMM 4-metilmorfolina PIP-COPh 1-benzoilpiperazina NaHMDS hexametildisilazida de sodio EDAC 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida TMS Trimetilsililo DCM Diclorometano DCE Dicloroetano MeOH Metanol THF Tetrahidrofurano EtOAc Acetato de etilo LDA Diisopropilamida de litio TMP-Li litio de 2,2,6,6- tetrametilpiperidinil DME Dimetoxietano DIBALH hidruro de diisobutilaluminio HOBT 1-hidroxibenzotriazol CBZ Benciloxicarbonilo PCC clorocromato de piridinio Química La presente invención comprende compuestos de Fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas, y uso en pacientes que padecen de, o son susceptibles a, una infección por VIH. Los compuestos de Fórmula I incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los procedimientos de síntesis y actividades anti-VIH-1 de análogos que contienen diazaindol' oxoacético sustituido y piperidina, se describen abajo. El esquema de reacción A detalla uno de los métodos preferidos para preparar los compuestos de la invención. En este método, como se muestra en la etapa A, un diazaindol funcionalizado, el cual también es un éster de carboxi añadido a la posición 3, se condensó con un anión de acetonitrilo funcionalizado con Y para proporcionar los ejemplos alfa ciano cetona de la invención. La oxidación de estos compuestos como se muestra en la etapa B, proporciona compuestos adicionales de la invención.

ESQUEMA DE REACCIÓN A condiciones condiciones de ajuste de oxidación Etapa A Etapa B R se define en la discusión de la Etapa A Etapa A. Los intermediarios de éster carboxílico Z-C02R o más preferiblemente los cloruros ácidos Z-C0C1 del Esquema de reacción A se condensan con un intermediario de cianometilo YCH2CN bajo condiciones básicas para formar el intermediario a-cianoceto ZC (0) CH (CN) Y. La base KHMDS en THF a temperatura ambiente se utiliza más frecuentemente, pero otras bases amida, tales como NaHMDS podrán utilizarse. El solvente comúnmente utilizado es THF pero puede utilizarse DMF para moléculas menos solubles. Normalmente la reacción con un cloruro ácido Z-C02C1 se conduce con el matraz de reacción sumergido en un baño de enfriamiento de acetona y hielo seco (•—78 °C) cuando THF es el solvente y un baño de enfriamiento de acetonitrilo/acetona (—42°C), cuando DMF es el solvente pero temperaturas entre -78° y 50 °C podrían utilizarse en casos apropiados. La reacción se agitó entre 1 hora y 1 día. Normalmente la reacción cuando se juzga que está completa por CCD o CL o CL/EM se mantiene a temperatura fría y se agrega el oxidante directamente a la reacción como se describe en la Etapa B. Alternativamente la reacción podría permitirse que alcance temperatura ambiente y permitir que reaccione adicionalmente si es necesario y entonces enfriarse rápidamente, o enfriarse rápidamente en forma inmediata con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla podrá entonces extraerse con EtOAc, concentrarse y el intermediario a-cianoceto ZC(0)CH(CN)Y podrá purificarse por CLAR preparativa. Cuando la misma reacción se lleva a cabo con un éster Z-C02R como reactivo, la reacción de alquilación se inicia y entonces se permite usualmente que se entibie hasta temperatura ambiente para una reacción adicional. Normalmente R es metilo o etilo o menos idealmente otro grupo alquilo inferior. Los esteres de fenoxi, pentafluorofenoxi, o Weinreb (R= -NH2OMe) pueden también utilizarse. Como se menciona arriba, en el evento en que los intermediarios de éster carboxílico Z-C02R son menos reactivos de lo deseado bajo condiciones de condensación estándar, pueden activarse por conversión inicial a un cloruro ácido Z-C0C1 (OR donde R = H se convierte a Cl) . Este es el método actualmente preferido para esteres de diazaindol de esta invención. La preparación de los cloruros ácidos de Z-C02R- se realiza por hidrólisis inicial del éster al ácido carboxílico análogo Z-C02H-. Un procedimiento normal involucra la agitación del éster con LiOH en THF y agua a 100 °C durante 6 h hasta 2 días, concentrar la mezcla cruda y recristalizar el ácido carboxílico del agua. El ácido carboxílico Z-C02H se disuelve entonces o más normalmente se suspende en una suspensión en diclorometano y se agita con cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF desde 4-24h pero normalmente durante la noche. Los solventes se eliminan in vacuo y el cloruro ácido se usa directamente. Los solventes alternativos posibles son benceno o tolueno. Un método alternativo posible para la conversión del ácido carboxílico a un cloruro ácido trae consigo la reacción de cloruro de tionilo en benceno a 100°C entre 2 h y 6 h con ácido en presencia de DMF catalítico seguido por la concentración in vacuo para producir cloruro ácido Z-C02C1. Como se menciona arriba, el cloruro ácido Z-C02C1 es el reactivo preferido para conducir la etapa A para la preparación de compuestos de diazindol de fórmula I. Alternativamente, el ácido puede convertirse en anhídridos ácidos los cuales también encuentran utilidad en la reacción de alquilación. Etapa B. El método preferido para realizar la etapa B, la conversión del intermediario de a-cianoceto ZC(0)CH(CN)Y a compuestos de diacarbonilo de fórmula I o intermediarios de cetoamida para preparar compuestos de fórmula I, es agregar 1-20 equivalentes pero más preferiblemente 5 equivalentes de una solución comercialmente disponible de ácido peracético al 32% en ácido acético acuoso diluido al matraz de reacción que contiene la reacción completa descrita en la Etapa A. La reacción es normalmente agitada a la misma temperatura a la cual se conduce la reacción de alquilación (para las reacciones de la Etapa A con cloruro ácido en THF —78° y para las reacciones de la etapa A en DMF —42°) por un periodo de 1 hora y entonces permitir que se entibie hasta temperatura ambiente si no está aún a esa temperatura. La mezcla de reacción se permite entonces ya sea que reaccione adicionalmente o se diluya inmediatamente con cloruro de amonio acuoso saturado y EtOAc. Para productos ácidos relativamente insolubles que se precipitan, el precipitado resultante se aisla por filtración como el producto oxoacetilo ZC(0)C(0)Y. Para productos de ácido soluble orgánico, el ácido se extrae en la capa orgánica y las capas se separan. La capa orgánica se concentra in vacuo y el producto se purifica vía CLAR preparativa. El intermediario a-cianoceto ZC (O) CH (CH) Y, si aisla, se puede oxidar a un producto oxoacetilo ZC(0)C(0)Y usando una diversidad de oxidantes incluyendo mCPBA, NaOCl (blanqueador), ácido peracético o peróxido de níquel. En un procedimiento normal se agrega una solución de ácido peracético en ácido acético a una solución de intermediario a-cianoceto ZC(0)CH(CN)Y en THF, y la reacción se agita entre temperatura ambiente y -70 C por entre 30 minutos y 2 horas. Entonces se diluye la mezcla de reacción con cloruro de amonio acuoso saturado y EtOAc y se aisla el precipitado resultante por filtración como el producto oxoacetilo ZC(0)C(0)Y. Se puede combinar la etapa B y la etapa A en una reacción en un recipiente agregando el oxidante directamente al recipiente de reacción después de la terminación de la etapa A sin aislar el intermediario a-cianoceto ZC (O) CH (CN) Y. El esquema de reacción B detalla un método normal para la preparación de análogos de piperidina o piperazina de cianometilo utilizado en el esquema de reacción A. Dos referencias de literatura generales para parte de la química detallada en estos esquemas de reacción iniciales son Takahashi, K; Shibasaki, K. ; Ogura, K. ; Iida, H.; Chem Lett. 1983, 859 o Yang; Z.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A.; Kadow, J. F.; Wang, T.; Org. Lett. 2002, 4, 1103.

ESQUEMA DE REACCIÓN B Ci-^CN NC Y-H ». ?- y condiciones Etapa C Etapa C. Amina secundaria de piperazina o piperidina funcionalizada se puede alquilar con haloacetonitrilo bajo condiciones básicas, para producir un análogo de piperazina o piperidina de cianometilo. En un procedimiento normal se agrega piperizina de N-benzoil a una solución de cloroacetonitrilo y TEA en THF y agita a temperatura ambiente por entre dos y cinco días. Se elimina el precipitado resultante por filtración, se concentra el filtrado in vacuo y el residuo es purificado por medio de cromatografía para producir el intermediario cianometilo YCH2CN. La alquilación con haloacetonitrilo también se puede llevar a cabo con una base alterna tal como 4-metilmorfolina o amina de diisopropiletil . Los coadyuvantes de condensación de éster diazaindol carboxílico Z-C(0)OR utilizados en el esquema de reacción A se pueden preparar como se muestran en los siguientes esquemas de reacción: Un método preferido para la preparación de 4,6-diazaindol se muestra en el esquema de reacción C.

ESQUEMA DE REACCIÓN C R se define en la Etapa A Etapa D. La reacción de (alquilmetileno) cianoacetato con un amino malonato bajo condiciones básicas se conoce para producir un éster-3-aminopirrol 2, 4-dicarboxílico. Como se muestra en el esquema de reacción C, la etapa D se lleva acabo al reaccionar malonato de amino con 2-alcoxi 1-ciano acrilato en presencia de una base tal como etóxido de sodio. Para un ejemplo representativo ver; Elliot, A.J.; Montgomery, J. A., y Walsh, D.A. Tetrahedron Lett, 1996, 37(25), 4339-4340. Un procedimiento y condiciones normales se describen en la sección experimental.

Etapa E. Éster 3-aminopirrol 2-carboxílico que resulta de la etapa D se puede ciclizar a 7-hidroxi-4, 6-diazaindol deseado usando diversos reactivos incluyendo formamidas dialquil acetal formamidas, nitrilos y forma idinas . En un procedimiento normal éster dietílico del ácido 3-aminopirrol-2, 4-dicarboxílico y acetato de for amidina se calientan a reflujo en EtOH por 1 a 3 días. Se filtra en caliente la solución de reacción y el producto se cristaliza usualmente con enfriamiento y entonces se enjuaga con éter dietílico. Etapa F. éster 3-carboxílico de 7-hidroxil-4, 6-diazaindol luego se puede convertir al análogo de 7 cloro por tratamiento con un reactivo de cloración tal como P0C13 o S0C12. En un procedimiento de reacción normal, 3-etiléster-7-hidroxil-4, 6-diazaindol y P0C13 se combinan y calientan a 105 °C por entre 3 y 5 horas, se enfrían a temperatura ambiente y se diluyen con éter dietílico. Se recolecta el precipitado que se forma por filtración y se muestra que es 7-cloro-4, 6-diazaindol . Alternativamente, cuando se desea una mayor reactividad para una funcionalización adicional y para llevar a cabo la etapa G, el correspondiente 7-bromo-4, 6-diazindol se puede preparar al sustituir POBr3 por agentes de cloración descritos arriba. Etapa G. 7-cloro-4, 6-diazaindol se puede desplazar con una variedad de nucleófilos para formar los sustituyentes o intermediarios R5 reivindicados a partir de los cuales los sustituyentes R5 reivindicados se pueden formar. Se incluyen en estos cianuro, alcóxidos, aminas, alcoholes y varias especies metalizadas (cupratos, litiatos, zincatos, y reactivos de Grignard) . En un procedimiento normal, 3- etiléster-7-cloro-4, 6-diazaindol y 3-metil pirazol en EtOH se calientan entre 100 °C y 140 °C por 20 minutos hasta 1 hora. Al enfriar la reacción se concentra y se purifica por cromatografía en gel de sílice o por CLAR preparativa. Esta etapa también se puede llevar a cabo después de un acoplamiento inicial y las etapas de oxidación (etapas A y B) que se han realizado en el intermediario 3-etiléster-7-cloro-4, 6-diazaindol . Se puede introducir una porción de ciano y convertirse a los ácidos, esteres, amidas, amidatos, o heteroaromáticos. Se podria usar la metodología de acoplamiento de amida normal para preparar amidas a partir de ácidos. También se debe observar que la porción de halógeno se puede llevar a cabo hasta que se realicen los compuestos de la invención y entonces las condiciones descritas en la etapa G se pueden usar frecuentemente para usar compuestos adicionales de la invención. Alternativamente, 7-cloro o 7-bromo-4, 6-diazaindol se pueden acoplar a un heteroarilo estanano o éster borónico por medio de una metodología Stille o Suzuki respectivamente. Otra metodología catalizada por metales tal como desplazamientos mediados por cobre se puede también usar para preparar derivados heteroaromáticos o heteroalicíclicos enlazados a N. En general diazaindoles sustituidos que contiene cloruro, bromuro, yoduro, triflato o fosfonato, se deben someter a reacciones de acoplamiento con boronato (reacciones de tipo Suzuki) o estanano para proporcionar diazandoles sustituidos. Estáñanos y boronatos, se preparan por medios de procedimientos de literatura estándar o como se describe en la sección experimental de esta solicitud. Bromuros, cloruros, triflatos, o fosfonatos de vinilo se pueden someter a acoplamiento mediado por metal para proporcionar compuestos de fórmula W-H. Son particularmente útiles los acoplamientos de Stille o Suzuki. Una discusión detalla de las referencias y mejores condiciones para estos tipos de acoplamiento mediado por metal se describe más adelante en esta solicitud en donde la discusión se combina con una descripción de cómo se puede también usar estos tipos de reacciones para funcionalizar diazaindoles. Además las solicitudes incorporadas en su totalidad en cualquier otra parte en esta solicitud, contienen métodos para la preparación de heteroarilos a partir de grupos funcionales añadidos a Índoles y azaindoles. Esta metodología también es aplicable a diazaindoles. Un método potencial para la preparación de 5,6-diazaindoles QCOOR se muestra en el esquema de reacción D.

ESQUEMA DE REACCIÓN D Etapa L R se define en la Etapa J Etapa H. TMS-isocianuro reaccionaria con fluoruro ácido en presencia de dialquil acetileno bicarboxilato para formar pirrol sustituido. Para ejemplos representativos ver: Livinghouse, T.; Smith, R. ; J. Chem. Sac, Chem. Commun 1983, , 210. En procedimiento normal, isocianuro de trimetilsililmetilo (generado a partir de la litiación de isiocianuro de metilo, seguido por sililación con TMSCI) se agitaría con un fluoruro ácido de arilo y dimetilacetilenbicarboxilato en tolueno a 80°C. Después de una preparación estándar, un pirrol funcionalizado en donde R1 es hidrógeno y R5 es arilo se realizaría. Etapa I. Una mezcla de ceto-diéster-pirrol y diclorohidrato de hidrazina en etanol calentada a reflujo debería resultar en la formación de 4-hidroxil-5, 6-diazaindol deseado. Alternativamente, ceto-diéster-pirrol, hidrato de hidrazina y una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico se pueden calentar hasta reflujo en tolueno o benceno en presencia de una trampa Dean-Stark y con deshidratación, se debería formar 4-hidroxil-5, 6-diazaindol deseado . Etapa J, Etapa K y Etapa L. Un intermediario 4-hidroxil-5, 6-diazaindol se puede convertir a intermediarios en los cuales R3 se modifica por funcionalización directa del grupo hidroxilo o por conversión del grupo hidroxilo a un grupo de partida (halógeno o triflato) seguido por un desplazamiento nucleofílico o un acoplamiento mediado por metal (Pd o Cu) . Estas etapas podrían también llevarse a cabo después de las etapas de oxidación y acoplamiento iniciales (etapas A y B) que se han realizado en el intermediario 4-hidroxil-5, 6-diazaindol . Las condiciones descritas para la etapa G también se podrían utilizar para este sistema.

ESQUEMA DE REACCIÓN DD Etapa L Etapa DD6 R se define en la Etapa J Como se muestra en el esquema de reacción DD etil éster de pirrol 2 , 3-di-carboxílico preparado como en cualquiera de las siguientes dos referencias: Roeder, Erhard; Wiedenfeld, Helmut; Bourauel, Thomas. Synthesis of ethil 2, 3-bis (ethoxycarbonil) -lH-pyrrole-1-propionate . Liebigs Annalen der Chemie (1987), (12), 1117-19. y Swan, George A.; Waggott, A. Chemistry oí melanins . VI. Syntheses oi 3-carboxypyrrole-2-acetic acid, 3, 5-dicarboxypyrrole-2-acetic acid, and related compounds. Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic (1970), (2), 285-90, puede reaccionar con hidracina en etanol entre temperatura ambiente y reflujo para proporcionar el producto ciclizado de la etapa DDl . La reacción con cloruro de fosforilo (2.2 hasta 5 equivalentes deberá proporcionar dicloruro como se muestra en la etapa DD2. En la etapa DD3 la reacción selectiva de cloruro C-7 podria ocurrir usando alcohol bencílico y trietilamina en un cosolvente tal como THF. En la etapa DD4, el grupo 4-cloro podría ser desplazado entonces con metóxido de sodio o potasio en solventes tales como metanol o tolueno o una mezcla. Se puede agregar yoduro de cobre I estequiométrico para acelerar reacciones lentas. En la etapa DD5, la hidrogenación selectiva del grupo bencilo usando de 5 hasta 10% de Pd/C en EtOH bajo una presión de globo de hidrogeno proporciona el compuesto 7-hidroxi. Alternativamente el grupo bencilo se puede dividir selectivamente con TMSI en acetonitrilo a temperaturas de 0 hasta 65°C o usando HBr en 1, 2, dicloroetano a temperaturas desde -20 a 50 C. Una preparación alternativa es para hacer reaccionar el intermediario de dicloro anterior con metóxido mas que con alcohol bencílico y luego dividir selectivamente éter C-7 usando condiciones descritas para la división de bencilo. Al hacer reaccionar el grupo hidroxi C-7/tautómero de amida con POC13 o POBr3 generaría cloruro o bromuro selectivamente que se puede funcionalizar como se describe en la etapa G del esquema de reacción C para 4, 6-diazindoles . La etapa DD6 describe la acilación del intermediario funcionalizado y se hace usando los mismos procedimientos descritos en la etapa O del esquema de reacción F. Etapa DD7, acoplamiento de amida con piperazina o piperidina se lleva a cabo de acuerdo a los procedimientos generales descritos en la etapa P del esquema de reacción F, para proporcionar compuestos de la invención. Se debe entender que el orden de las etapas DD5-DD7 se puede intercambiar para determinar cual orden proporciona mejores producciones . 5, 7-diazaindol se puede preparar como se muestra en el esquema de reacción E. El intermediario Ml es un compuesto conocido cuya síntesis se ha descrito en la literatura en las siguientes referencias: Olsen, David B.; Lafemina, Robert L; Eldrup, Anne B.; Bera, Sanjib. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds. PCT Int. Appl. (2003), 99 pp. WO 2003068244A1 Mekouar, Khalid; Deziel, Robert; Mounir, Samir; Iyer, Radhakrishnan P. Preparation of 7-deaza L-nucleosides as antiviral agents against the hepatitis B virus. PCT Int. Appl. (2003), WO 2003055896A2 Carroll, Steven S.; Lafemina, Robert L; Hall, Dawn L; Himmelberger, Amy L; Kuo, Lawrence C; Maccoss, Malcolm; Olsen, David B.; Rutkowski, Carrie A.; Tomassini, Joanne E.; An, Haoyun; Bhat, Balkrishen; Bhat, Neelima; Cook, Phillip Dan; Eldrup, Anne B.; Guinosso, Charles J. ; Prhavc, Marija; Prakash, Thazha P. Preparation of nucleoside derivatives as inhibitors of RNA- dependent RNA viral polymerase. PCT Int. Appl. (2002), 235 pp CODEN: PIXXD2 WO 2002057425A2 Carroll, Steven S.; Maccoss, Malcolm; Olsen, David B.; Bhat, Balkrishen; Bhat, Neelima; Cook, Phillip Dan; Eldrup, Anne B.; Prakash, Thazha P.; Prhavc, Mari a; Song, Quanlai. Preparation of nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase. PCT Int. Appl. (2002), WO 2002057287 A2.

ESQUEMA DE REACCIÓN E Intermediario MI 1 Intermediario 2 Etapa M. acilación Friedel-Crafts de diazindol. El intermediario M2 en donde R es etilo es un compuesto conocido que se puede preparar como se describe en las siguientes tres referencias de la literatura: Ugarkar, Bheemarao G. ; DaRe, Jay M. ; Kopcho, Joseph J. ; Browne, Clinton E., III; Schanzer, Juergen M. ; Wiesner, James B.; Erion, Mark D. Adenosine Kinase Inhibitors. 1. Synthesis, Enzyme Inhibition, and Anti-seizure Activity of 5-Iodotubercidin Analogues. Journal of Medicinal Chemistry (2000), 43(15) ,2883-2893. Firestein, Gary Steven; Ugarkar, Bheemarao Ganapatrao; Miller, Leonard Paul; Gruber, Harry Edward; Bullough, David Andrew; Erion, Mark David; Castellino, Angelo John. Preparation of adenosine kinase-inhibiting purine nucleoside analogs as antiinflammatory agents. PCT Int. Appl. WO 9417803A1.

Browne, Clinton E.; Ugarkar, Bheemarao G.; Mullane, Kevin M. : Gruber, Harry E.; Bullough, David A.; Erion, Mark D.; Castellino, Angelo. Adenosine kinase inhibitors. Eur. Pat. Appl. EP 496617 Al. Etapa N. La sustitución nucleofílica o catalizada por metal de 4-cloro-5, 7-diazaindol producirá los sustituyentes R3 de la reivindicación 1. El núcleo de diazaindol se puede acoplar a la piperidina o piperazina funcionalizada a través de un oxoacetato o a través de un proceso de acilación/amidación como se muestra en el esquema de reacción F.

ESQUEMA DE REACCIÓN F R» * RrR5 Etapa O. La conversión de 3H-diazaindol específico a cetoácido detallado se podría lograr por diversos métodos. Método A para la etapa O: Un método exitoso ha sido usar condiciones de acilacíón Fridel-Crafts mediadas por un líquido iónico. En particular el líquido iónico cloroaluminato de l-alquil-3-alquilimidazol es generalmente útil para promover una asilación de tipo Friedel-Crafts y trabaja con algunos diazandoles. El líquido iónico se genera al mezclar cloruro de l-aqluil-3-alquilimidazolio con cloruro de aluminio a temperatura ambiente con agitación vigorosa. Se prefiere una relación molar de 1:2 o 1:3 de cloruro de 1-alquil-3-alquilimidazolio a cloruro de aluminio. Un cloroaluminato de imidazol particularmente útil para la acilación de diazaidoles con clorooxoacetato de metilo o etilo seria el cloroaluminato de l-etil-3-metilimidazol . La reacción se realizaría normalmente a temperatura ambiente y el éster de diazaindolglioxilo se esperaría que se aislara. El éster resultante entonces se puede hidrolizar usando métodos de hidrólisis para la etapa O abajo descrita. Mas convenientemente es probable que éster de glioxilo se pueda hidrolizar in situ a temperatura ambiente con un tiempo de reacción prolongado (normalmente durante la noche) para dar el ácido de glioxilo correspondiente que estaría listo para la formación de amida. Un procedimiento experimental representativo es como sigue: cloruro de l-etil-3-metilimidazolio (2 equivalentes adquiridos de TCI, que se pesan bajo una corriente de nitrógenos) se agitaría en una matraz de fondo redondo secado al horno a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, y luego cloruro de aluminio (6 equivalentes; polvo anhidro empacado bajo argón en ampolletas adquiridas de Aldrich preferidas, se agregaría, después de pesarlas bajo una corriente de nitrógeno). La mezcla se agitaría vigorosamente para formar un líquido, al cual entonces se agregaría diazaindol (1 equivalente) seguido por agitación hasta que resulte una mezcla homogénea. Luego se agregaría a la mezcla de reacción gota a gota clorooxoacetato de etilo o de metilo (2 equivalentes) y luego continuaría la agitación a temperatura ambiente por 2 a 24 horas probablemente aproximadamente 16 horas. Después de que se termina la agitación, la mezcla en un baño de agua con hielo y la reacción se enfriarían rápidamente al agregar cuidadosamente agua en exceso. Se filtraría los precipitados, se lavan con agua y se secan bajo alto vacío para dar el ácido diazaindolglioxílico. Para algunos ejemplos, se puede requerir 3, o equivalentes uniformes de cloruro l-etil-3-metilimidazolio y clorooxoacetato. Una referencia mas extensa con ejemplos análogos sin diazandioles pero con condiciones que se utilizarían con diazaindoles esta contenida en: Yeung, Kap-Sun; Farkas, Michelle E.; Qiu, Zhilei; Yang, Zhong. Friedel-Crafts acilation of índoles in acidic imidazolium chloroaluminate ionic liquid at room temperature. Tetrahedron Letters (2002), 43 (33) , 5793-5795.4 Related references: (1) Welton, T. Chem Rev. 1999, 99,2071; (2) Surette, J. K. D. ; Green, L; Singer, R. D. Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO 00/15594. Etapa O, método B. Diazaindol se puede tratar con un reactivo de Grignard tal como MeMgl (metil magnesio yoduro) , metil magnesio bromuro o etil magnesio bromuro y entonces un halogenuro de zinc tal como ZnCl2 (Cloruro de zinc) o bromuro de zinc seguido por la adición de monoéster de cloruro de oxalilo tal como ClCOCOOMe (clorooxoacetato de metilo) u otro éster como el anterior, para producir éster de glioxil de diazaindol. Esteres de ácido oxálico tal como el oxalato de metilo, oxalato de etilo o anteriores se usan. Solventes apróticos tales como CH2C12, Et20, benceno, tolueno, DCE, THF, dioxano o similares se pueden usar potencialmente solos o en combinación para esta secuencia. Etapa O, método C. Una reacción Friedel-Crafts catalizada por ácido Lewis bajo condiciones estándar con un cloroacetoacetato de alquilo se podría utilizar. Esto se puede seguir por hidrólisis in situ de éster por el método abajo descrito para formar ácido cetocarboxílico de diazandol (citar las patentes previas) . Así, los precursores de cetoéster de diazindol para el ácido detallado se pueden preparar por reacción de diazindoles con un exceso de CICOCOOMe en presencia de A1C13 (cloruro de aluminio) . Algunas descripciones adicionales de los procedimientos exactos para llevar a cabo esta reacción pero sobre índoles o azaindoles están contenidas en Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong; Wong, Henry; Zhu, Juliang; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Wang, Tao. "An Effective Procedure for the Acylation of Azaindoles at C-3." J. Org. Chem. 2002, 67(17), 6226-6227; b) Tao Wang et al. Patente Norteamericana 6,476,034 B2 "Antiviral Azaindole derivatives" publicado el 5 de noviembre de 2002; c) W. Blair et al. Solicitud de patente PCT WO 00/76521 Al publicada el 21 de diciembre de 2000; d) O. Wallace et al. solicitud PCT WO 02/04440A1 publicada el 17 de enero de 2002. Algunas reacciones de 5-ciano-6-cloro-7-azaindoles y tautomerismo de lactama-lactima en 5-ciano-6-hidroxi-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106) . Normalmente un solvente inerte tal como CH2C12 se usaría pero otros tales como THF, Et20, DCE, dioxano, benceno o tolueno pueden encontrar la aplicación ya sea solos o en mezclas. Otros esteres de oxalato tal como monoésteres de etilo o bencilo de ácido oxálico pueden también ser suficientes para el método arriba mostrado. La mayoría de esteres lipofílicos facilitan el aislamiento durante extracciones acuosas. Los catalizadores ácidos de Lewis tal como tetracloruro de estaño, cloruro de titanio IV y cloruro de aluminio se pueden utilizar con esta transformación con cloruro de aluminio siendo el más preferido. Métodos de hidrólisis para la Etapa O: La hidrólisis de metiléster de cetodiazindol daría una sal de potasio del producto ácido que se muestra como el producto para la Etapa O en el esquema de reacción F, y esta entonces estaría lista para el acoplamiento con aminas como se muestra en la siguiente etapa. La acidificación durante la preparación, normalmente con HCl acuoso proporcionaría productos ácidos de la etapa O como se muestran. Algunas condiciones normales utilizan hidróxido de sodio metanólico o etanólico seguido por una acidificación cuidadosa con ácido clorhídrico acuoso de una molaridad variable pero se prefiere HCl 1M. No se utiliza la acidificación en muchos casos como se describe arriba para las condiciones preferidas. El hidróxido de litio o hidróxido de potasio también se pueden utilizar y se pueden agregar cantidades variables de agua a alcoholes. También se pueden usar butanoles o propanoles como solventes. Temperaturas elevadas hasta puntos de ebullición de los solventes se pueden utilizar sino son suficientes las temperaturas ambiente. Alternativamente la hidrólisis se puede llevar a cabo en un solvente no polar tal como CH2C12 o THF en presencia de Tritón B. Las temperaturas de -78°C hasta el punto de ebullición del solvente se pueden utilizar pero se prefiere -10°C. Otras condiciones para la hidrólisis de éster se enlistan en la referencia 41 y ambas de estas referencias y muchas condiciones para la hidrólisis de éster son bien conocidas por los químicos de experiencia promedio en la técnica. Etapa P. Se puede acoplar ácido cetocarboxílico con piperidinas o piperazinas funcionalizadas usando diversos reactivos de acoplamiento que forman un enlace péptido o enlace amida estándar. El intermediario ácido Z-C(O) (0)0H del esquema de reacción F se puede acoplar con una piperazina o piperadina substituida, H-Y usando un reactivos de acoplamientos que forman el enlace de péptido o el enlace de amida. La combinación de EDAC y trietilamina en tetrahidrofurano o BOPCl y diisopropil etil amina en cloroformo se puede utilizar pero DEPBT u otros reactivos de acoplamiento tales como PyBop se pueden utilizar. Otra condición de acoplamiento útil utiliza HATU (L.A. Carpino et al. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1994,201-203; A. Virgilio et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11580-11581). Un procedimiento general para usar este reactivo es ácido (1 equivalente) y H-Y o H-W-Boc o sal de HCl (2 equivalente) en DMF, son agitados a temperatura ambiente por entre una hora y 2 días. Se agrega HATU (2 equivalentes) en una porción y entonces DMAP (3 equivalentes) . La reacción se puede agitar a temperatura ambiente por 2 a 15 horas (progreso de reacción monitoreado por métodos estándar es decir CCD, CL/EM) . La mezcla se filtra a través de papel filtro para recolectar el sólido. Se concentra el filtrado y se agrega agua. Se filtra nuevamente la mezcla y se lava el sólido con agua. Se combina el sólido y se lava con agua. Se conocen muchos reactivos para acoplamiento de enlace de amida por un químico orgánico experto en la técnica y casi todos ellos se aplican para realizar productos de amida acoplados. DEPBT (3- (dietoxifosfiriloxi) -1, 2, 3-benzotriazin- 4(3H)-ona) y N,N-diisopropiletilamina, comúnmente conocidos como base de Hunig, representan otro método eficiente para formar el enlace de amida (etapa P) . DEPBT se adquiere de Adrich o se prepara de acuerdo al procedimiento de Ref. 28, Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.- H.; Fan, C; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 91-93. Normalmente se usa un solvente inerte tal como DMF o THF pero se pueden usar otros solventes apróticos. La reacción de construcción de enlace de amida, se puede llevar a cabo usando las condiciones preferidas antes descritas, condiciones EDC abajo descritas, otras condiciones de acoplamiento descritas en esta solicitud o alternativamente al aplicar las condiciones o reactivos de acoplamiento para la construcción del enlace de amida descritas en las solicitudes incorporadas para la construcción de sustituyentes R2-R5 en índoles o azaindoles. Se dan en esta solicitud algunos ejemplos no limitantes específicos . Alternativamente, el ácido se puede convertir a metilo éster usando diazometano en exceso en THF/éter. Éster de metilo en THF seco puede hacer reaccionar con amida de litio del intermediario H-Y. La amida de litio de H-Y, Li se forma al hacer reaccionar H-Y con bistrimetilsililamida de litio en THF por 30 minutos en un baño de enfriamiento de agua con hielo. Se pueden formar similarmente amidas de sodio o potasio y utilizarse si se desea una reactividad adicional. Se pueden utilizar otros esteres tal como etilo, fenilo o pentafluorofenilo y se formarían utilizando la metodología estándar. Además, el ácido se puede convertir a cloruro de ácido usando cloruro de oxalilo en un solvente tal como benceno o cloruro de tionilo ya sea puro o que contiene una cantidad catalítica de DMF. Se pueden utilizar temperaturas entre 0°C y reflujo dependiendo del sustrato. Se pueden obtener compuestos de fórmula I a partir de compuestos resultantes de fórmula Z-C(O) (0)C1 por la reacción con H-Y adecuado en presencia de amina terciaria (3-10 equivalentes) tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente aprótico anhidro tal como diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo, dioxano, THF, acetonitrilo, DMF o similares a temperaturas que van desde 0°C hasta reflujo. Son más preferidos diclorometano, dicloroetano o THF. La reacción se puede monitorear por CL/EM. También se pueden preparar 3H-diazaindoles bajo condiciones de reacción de Bartoli o Liemgruber-Batchko como se muestra en el esquema de reacción G. Las condiciones para llevar a cabo estas reacciones están contenidas en las solicitudes de patentes incorporadas.

NOTA: Para propósitos de brevedad, el siguiente símbolo se toma para representar los siguientes sistemas: ESQUEMA DE REACCIÓN G R1 = H Etapa Q. La etapa Q en el esquema de reacción G detalla una síntesis potencial de un intermediario de diazaindol por medio de la reacción de Bartoli bien conocida en la cual el bromuro de vinil magnesio reacciona con grupos nitro de arilo o heteroarilo para formar un anillo que contiene nitrógeno de 5 miembros como se muestra. Algunas referencias para la transformación anterior para formar un anillo de indol incluyen Bartoli et al. a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991,2757. c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1991,657. d) SynLett (1999), 1594. En el procedimiento preferido, que se puede aplicar a la síntesis de diazaindol, se agrega una solución de bromuro de vinil magnesio en THF (normalmente 1. OM pero desde 0.25 a 3.0M) gota a gota a una solución de nitropiridina en THF a -78° bajo una atmósfera inerte de ya sea nitrógeno o argón. Después de que se termina la adición, la temperatura de reacción se deja entibiar hasta -20° y entonces se agita por aproximadamente 12 horas antes de enfriar rápidamente con una solución de cloruro de amonio acuosa al 20%. La reacción se extrae con acetato de etilo y entonces se prepara con una forma típica usando un agente de secado tal como sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio. Los productos se purifican generalmente usando cromatografía sobre gel de sílice. Se alcanzan generalmente mejores resultados usando bromuro de vinil magnesio recientemente preparado. En algunos casos el cloruro de vinil magnesio se puede sustituir por bromuro de vinil magnesio . Etapa R. La reacción con dimetilformamida dimetil acetal en un solvente inerte o bajo condiciones puras para formar precursores Batcho-Leimgruber proporcionaría el precursor de ciclización 33 como se muestra. Una condición normal utilizaría 20% de DMF dimetil acetal en DMF calentado a 105-110°C. Aunque la etapa se anticipa para trabajar como se muestra, la piridina se puede oxidar a N-óxido previo a la reacción usando un perecido tal como MCPBA o un oxidante más potente tal como ácidos meta-trifluorometilo o meta nitro peroxibenzoico . Etapa S. Reducción del grupo nitro usando por ejemplo hidrogenación sobre un catalizador de platino sobre carbono en un solvente tal como MeOH, EtOH o EtOAc podria proporcionar el producto ciclisado. Generalmente se requeriría solo una presión positiva ligera de hidrogeno (una corriente) pero se pueden necesitar presiones superiores (1.5 atm) . Alternativamente la reducción se puede llevar a cabo usando, dicloruro de estaño y HCl, hidrogenación sobre níquel Raney u otros catalizadores o al usar otros métodos para la reducción nitro tal como se describe en alguna otra parte en esta solicitud. Otro método posible para la preparación de 5,6-diazaindoles se muestra en el esquema de reacción H.

Etapa T. 1, 2, 3, 4-tetrazinas han mostrado reaccionar con pirrol y pirróles sustituidos para formar productos de 5, 6-diazaindol . Esta reacción procede a través de un ciclo adición [4+2] seguida por una retrociclo adición [4+2] para liberar el gas de nitrógeno y una oxidación adicional para establecer aromaticidad. Para ejemplos representativos ver: Seitz, Z.; Kaempchen, T.; Arch. Pharm. 1978, 311, 728. Takahashi, M; Ishida, H.; Koh oto, M. Bull. Chem. Soc. Japan 1976, 49, 1725. Benson, S. C; Palabrica, C. A.; Snyder, J. K. J. Org. Chem. 1987, 52, 4610. González, J. C; Lobo-Antunes, J; Perez-Lourido, P.; Santana, L; Uriate, E. Synthesis 2002, 4, 475-478. Otro método posible para la preparación de 5,6-diazaindol con oxoacetato C-3 se muestra en el esquema de reacción I (Cook, P. D.; Castle, R. N. J. Het. Chem. 1973, 10, 551) .

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Etapa U. El N-óxido de piridazina de inicio, se nitraría inicialmente y el grupo nitro resultante entonces se-reduciría bajo condiciones estándar a una amina. El cloro entonces se eliminaría bajo condiciones de hidrogenación. Alternativamente, el cloro puede permanecer en la molécula y llevarse a través de las etapas posteriores. Esto debe permitir la formación de 4-cloro-5, 6-diazaindol . El cloro entonces se puede convertir a un grupo metoxi o amino por desplazamiento nucleofílico o acoplamiento asistido catalizado por cobre. Esto resultaría en un intermediario que se puede convertir a moléculas reivindicadas dentro de esta solicitud por medio del acoplamiento de enlace de amida previamente descrito. Etapa V. La amina se puede entonces funcionalizarse con ortoformiato de etilo bajo condiciones acidas para formar etoxiimina. En un procedimiento normal la amina y ortoformiato de trietilo se disolvieron en una solución de DMF y etanol que se había ajustado a pH 1 con cloruro de hidrogeno anhidro. La reacción entonces se calienta a 150-160°C y se recolecta el etanol por destilación resultando en la reacción de etoxiimina deseada. Etapa W. Desprotonación del grupo metilo seguida por acilacíón con oxalato de dietilo produciría un intermediario de cetoéster que se puede usar para formar un 3-oxoacetato-5, 6-diazaindol (Etapa X) o se puede usar para hacer un 2-carboxilato-5, 6-diazaindol por hidrólisis de la imina, seguido por la condensación de la amina sobre la acetona de cinco centros alejados. Etapa X. El cetoéster entonces se puede ciclisar en etoximina bajo condiciones básicas para llegar a 3-oxoacetato-5, 6-diazaindol . Para formar las moléculas de esta reivindicación, la piperazina o piperadonas funcionalizadas se pueden acoplar al éster a través de reacciones que forma enlace de amida estándar. Este esquema de reacción general también se debe permitir para la preparación de otros intermediarios de 5, 6-diazaindol con diferentes sustituyentes R3 y R5 por el desplazamiento o acoplamiento al cloro o desplazamiento de metoxi en algún punto en la secuencia. Preparaciones de piperazinas y piperidinas funcionalizadas se describen después en la solicitud.

ESQUEMA DE REACCIÓN 15 LG = Cl, Br, I, OTf, OPO (O alquilo)2 Etapa F15 Como se muestra anteriormente en el esquema de reacción 15, etapa F15, diazaindoles sustituidos que contienen cloruro, bromuro, yoduro, triflato o fosfonato se pueden someter a reacciones de acoplamiento con boronato (reacciones de tipo Suzuki) o estanano para proporcionar diazandoles sustituidos. Estáñanos y boronatos se preparan por medio de procedimientos estándar en la literatura o como se describe en la sección experimental de esta solicitud. Diazaindoles sustituidos se pueden someter a un acoplamiento mediado por metales para proporcionar compuestos de fórmula I en donde R4 es por ejemplo arilo, heteroarilo, o heteroalicíclico. Los intermediarios de bromo o cloro diazaindol (o triflatos o yoduros de diazaindol) se pueden someter a un acoplamiento de tipo Stille con heteroarilestananos como se muestra en el esquema de reacción 15. Las condiciones para esta reacción son bien conocidas en la técnica y las siguientes son 3 referencias de ejemplo: a) Fariña, V.; Roth, G.P. Recent advandés in the Stille reaction; Adv. Met. -Org. Chem. 1996, 5, 1-53. b) Fariña, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W.J. The Stille reaction; Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1-652. y c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524. Otras referencias para las condiciones de acoplamiento generales también están en la referencia de Richard C. Larock Comprehensive Organic Transformations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New York. Todas estas referencias proporcionan condiciones numerosas a la disposición a los expertos en la técnica además de ejemplos específicos proporcionados en el ejemplo 15 y en modalidades especificas. También se puede reconocer bien que un estanano de diazaindol también se puede acoplar a un haluro o triflato de arilo o heterocíclico para construir compuestos de fórmula I. El acoplamiento de Suzuki (Norio Miyaura and Akiro Suzuki Chem. Rev. 1995, 95, 2457.) entre un intermediario de diazaindol de triflato, bromo o cloro y un boronato adecuado se puede también utilizar y están contenidos algunos ejemplos específicos en esta solicitud. Los acoplamientos catalizados por paladio de estáñanos y boronatos entre intermediarios de diazaindol de cloro también son factibles y se han utilizado ampliamente para esta invención. Los procedimientos preferidos para este acoplamiento de diazaindol de cloro y estanano utilizan dioxano, estequiométrico o un exceso de reactivo estaño (hasta 5 equivalente), 0.1 a 1 eq de tetraquis trifenil fosfina paladio (0) en dioxano calentado por 5 hasta 15 horas a 110 a 120 °C. Otros solventes tales como DMF, THF, tolueno o benceno se pueden utilizar. Los procedimientos preferidos para el acoplamiento de Suzuki de diazaindol de cloro y boronato utilizan 1:1 DMF agua como solvente, 2 equivalentes de carbonato de potasio como base estequiométrica o un exceso de reactivo de boro (hasta 5 equivalentes), 0.1 a 1 eq de tetraquis trifenil fosfina paladio (0) calentado de 5 a 15 horas a 110 a 120 °C. Algunas referencias (y las referencias en ellas) que describen catalizadores que son útiles para el acoplamiento con cloruro de arilo y heteroarilo son: Littke, A. F.; Dai, C; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028; Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999,40(3), 439-442; Wallow, T. I.; Novak, B. M. J. Org.

Chem. 1994, 59(17), 5034-7; Buchwald, S.; Oíd, D. W. ; Wolfe, J. P.; Palucki, M. ; Kamikawa, K; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J. PCT Int. Appl. documento WO 0002887 2000; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415; Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550-9561; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416; Bracher, F. ; Hildebrand, D.; Liebigs Ann.

Chem. 1992, 12, 1315-1319; and Bracher, F. ; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839. Alternativamente, el boronato o estanano se puede formar potencialmente sobre el diazaindol por medio de métodos conocidos en la técnica, y el acoplamiento realizado en forma inversa con halógenos o triflatos basados en arilo o heteroarilo. Los agentes conocidos de boronato o estanano se pueden adquirir de recursos comerciales o prepararse siguiendo los documentos descritos. Los ejemplos adicionales para la preparación de reactivos de estaño o reactivos de boronato están contenidos en la sección experimental. Los agentes novedosos de estanano se pueden preparar a partir de una de las siguientes rutas.

ESQUEMA DE REACCIÓN Tin-01 Base R3SnCI Anillo aromático-H ** >- Anillo aromático— SnBu3 Solvente Base = LOA, TMP-Li, n-Buü, S-Buü, t-BuLi Solvente __ THF, éter , DME R a Me, Bu ESQUEMA DE REACCIÓN Tin-02 Base R3SnCI Anillo aromático -Br, I * «- Anillo aromático-SnBu3 Solvente Base = n-BuLi, S-BuLi, t-BuLi Solvente = THF, éter, DME R = Me, Bu ESQUEMA DE REACCIÓN Tin-03 R3SnU Anillo aromático-F, Cl, Br, I Anillo aromático-SnBu3 Solvent Solvente = THF, éter, DME R ¡= Me, Bu ESQUEMA DE REACCIÓN Tin-04 R3Sn-SnR3 Anillo aromático— Cl, Br, I, OTf *. Anmo aromático -SnBu3 Solvente Pd (0) Solventes Dioxano, Tolueno R s Me, Bu ESQUEMA DE REACCIÓN Tin-05 E = EIectrófilo__ R'-haluroi.R'COCI, R'OCOCI, R'RMMCOCI, RS02CI, R'NCO, R'NSO, R'NCNR" Solvente > CH2CI2, THF, éter , DMF R s e, Bu Base = NaH, BuLi, LDA, K2C03t Et3N, DBU, DMAP, NaHMDS Los reactivos de boronato se preparan como se describe en la referencia 71. La reacción de los reactivos de litio o Grignard con boratos de triaquilo genera boronato. Alternativamente, los acoplamientos catalizados por paladio de los reactivos de diboroalquilo o diboroalcoxi con haluros de arilo o heteroarilo pueden proporcionar reactivos de boro para su uso en acoplamientos tipo Suzuki. Algunas condiciones de ejemplos para el acoplamiento de haluro con (MeO) BB (Orne) 2 utilizan PdC12 (dppf ) , KOAc, DMSO a 80°C hasta que esta completa la reacción cuando es seguida por un análisis CLAR o CCD. Se proporcionan ejemplos relacionados en la siguiente sección experimental. Los métodos para la adición directa de reactivos organometálicos de arilo o heteroarilo a heterociclos que contienen cloro nitrógeno alfa o N-óxidos de nitrógeno que contienen heterociclos se conocen y aplican a diazainadoles . Algunos ejemplos son Shiotani et al. J. heterociclic Chem. 1999, 34(3), 901-907; Four igue et al. J. Org. Chem. 1991, 56(16), 4858-4864.

ESQUEMA DE REACCIÓN 15aa ó R* « NRzR en donde R R .CI.Br, I cobre bronce es heteroarilo ó amino y KOH como se define por la ¡nvención R*» NRzRy en dondes Rx es heteroarilo ó cobre bronce amino como se define por la invención y KOH .COCOY HNRzRy Cu° KjCOa 145°C R* * NRzRy en dondes R* es heteroarilo ó ó amino como se define por la invención cobre bronce y KOH ESQUEMA DE REACCIÓN 15bb (RdH es un heteroarilo ó amino con N*H libre) Ejemplo propuesto Los desplazamientos directos para instalar amina o los sustituyentes heteroarilo enlazados a N también podrán usarse para preparar los compuestos de fórmula I. Como se muestra en los esquema de reacción 15aa y 15bb, una mezcla del intermediario halo-diazaindol, 1-2 equivalentes de polvo de cobre; 1-2 equivalentes de carbonato de potasio, y 2-30 equivalentes del correspondiente reactivo heterocíclico, con 10 equivalentes preferidos; se calientan a 135-160 °C durante 4 a 9 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través de un papel filtro. El filtrado se diluye con metanol y se purifica ya sea por CLAR preparativa o gel de sílice. En muchos casos, no es necesaria la cromatografía, el producto puede obtenerse por cristalización con metanol. Alternativamente, la instalación de aminas o heteroarilos enlazados a N podrá llevarse a cabo al calentar 1 hasta 40 equivalentes de amina apropiada y un equivalente de diazaindol de cloruro, bromuro o yoduro apropiado con bronce de cobre (desde 0.1 hasta 10 equivalentes (preferiblemente alrededor de 2 equivalentes) y desde 1 hasta equivalentes de hidróxido de potasio finamente pulverizado (preferiblemente alrededor de 2 equivalentes) . Pueden utilizarse temperaturas de 120°C hasta 200°C con 140-160°C generalmente preferidas. Para materiales de inicio volátiles puede utilizarse un reactor sellado. La reacción muy frecuentemente se aplicara cuando el halógeno que se desplaza esta en la posición 7 del diazaindol pero el método podría trabajar cuando el halógeno esta en una posición diferente (posición posible 4-7). Como se muestra arriba, la reacción podrá utilizarse en diazaindoles no sustituidos en la posición 3 o en intermediarios que contienen dicarbonilo o urea o tiourea de bicarbonilo piperacina intactos que están contenidos en los compuestos de fórmula I.

ESQUEMA DE REACCIÓN 16 Una posible preparación de un intermediario de aldehido importante, 43, usando un procedimiento adaptado del método de Gilmore et al. Synlett 1992, 79-80 se muestra en el esquema de reacción 16 anterior. el sustituyente aldehido se muestra solo en una posición por la razón de claridad, y no se considerara como una limitación de la metodología. El intermediario de bromuro o yoduro podrá convertirse en un intermediario aldehido, 43, por intercambio de metal-halógeno y la reacción posterior con dimetilformamida en un solvente aprótico apropiado. Las bases normales usadas podrían incluir, pero no podrán limitarse a, bases de alquil litio tales como n-butilitio, sec-butilitio o terc-butilitio o un metal tal como metal de litio. Un solvente aprótico preferido en THF. Normalmente, la transmetalación podrá iniciarse a -78 °C y permitirá que reaccione con dimetilformamida (lo que permite que la reacción se entibie lo que se puede requerir para hacer posible la reacción completa) para proporcionar un aldehido que se elabora para los compuestos de fórmula I. Otros métodos para la introducción de un grupo aldehido para formar intermediarios de fórmula 43 incluyen reacciones de carbonilación catalizada por metal de transición de diazaindoles de bromo, sulfonilo de trifluorometal, o estanilo apropiados. Como se muestra en el esquema de reacción 52, las piezas HW-R18 pueden prepararse por un número de métodos diferentes, una forma útil es hacer reaccionar una piperazina monoprotegida con cloruro, bromuro, yoduro o triflato de heteroarilo. Esta reacción se lleva acabo normalmente a temperaturas elevadas (50 hasta 250°C) en un solvente tal como etilenglicol, DME, dioxano, NMP o DMF. Una base de amina terciaria tal como amida de trietilo o amina de diisopropilo se utiliza normalmente y usualmente 2 hasta 4 equivalentes se utilizan. Al menos 2 equivalentes son usados si una sal de HW R18 se utiliza. La piperazina se monoproteje normalmente con un grupo BOC ya que este material esta comercialmente disponible. La eliminación del grupo BOC se da normalmente usando HCl (normalmente 1 hasta 6N) en dioxano para proporcionar la sal de HCl. También puede usarse TFA para generar la sal de TFA. Alternativamente, las condiciones para acoplamiento de heterociclos usando catalizador de cobre se discute previamente en el esquema de reacción 12 pueden usarse para acoplar W a R18 por medio del desplazamiento de X en X-R18. Alternativamente, la catálisis de paladio en presencia de un catalizador bidentado por medio del procedimiento de Buchwald o del uso de un catalizador de ferrocenilo por medio de los métodos de Hartwig, podrá usarse para acoplar la piperazina al hetroarilo (R18) .

ESQUEMA DE REACCIÓN 52 18 .-R ,« Boc-W ß H-Y _1ß Boc-W-H HW Intermediario 1 Intermediario 2 X = -Cl, -Br, 4, or -OS(0)2CF3 (HCl sal) Intermediario 1 Intermediario 2 (HCl sal) ESQUEMA DE REACCIÓN 53 DEBPT, (i-Pr)2NEt DMF CH2CI2 TEA, THF X = -C!, -Br, -I, ó -OS(0)2CF3 El esquema de reacción 53 describe como puede acoplarse una piperazina protegida a Q-COOH por medio de metodología estándar. Las condiciones para eliminar el grupo protector amina podrían ser tBoc u otros grupos, es proteger al grupo específico. Como se muestra en el esquema de reacción 53 donde tBoc es el grupo protector preferido usado para ejemplificar la estrategia, las condiciones estándar para eliminar tal como TFA en diclorometano o alternativamente HCl acuoso, pueden proporcionar amina libre. La amina libre se acopla al R18 heteroaromático usando las condiciones descritas en el esquema de reacción 52 para la etapa F"".

Esquemas de Reacción Generales: El esquema de reacción Di describe un método posible para preparar los compuestos descritos por H-W donde Y es como se define la descripción y las reivindicaciones de la invención. Normalmente, esta metodología trabajara mejor cuando D es un grupo que reduce el PKA de los hidrógenos en la porción metileno adyacente. Por ejemplo, ciano, sulfonilo, amido y similares como se especifica en la reivindicación. Preferiblemente podrán ser porciones arilo o heteroarilo como se describe en la reivindicación 1. También podrán ser otros grupos descritos en la reivindicación 1. Las bases de alcóxido de alcoholes Cl hasta C4 pueden utilizarse, pero otras bases tales como dialquil amidas de litio, sodio ó potasio o las correspondientes distrimetilsilil amidas también podrán utilizarse.

Preparación de Intermediarios: ESQUEMA DE REACCIÓN DI Notar como se muestra en el esquema de reacción DI, la porción piperazina o piperidina de Y puede sustituirse como se define por la invención. En el interés de claridad, las piperidinas y piperazinas no substituidas se usan en los esquemas de reacción para mantenerlas legibles. Se entenderá que podrá incorporarse sustituyentes.

ESQUEMA DE REACCIÓN El D = heteroarilo, arilo, alquilo Intermediario 1 Organometálico = MgBr, Li, CeC.2, ZnBr Como se muestra en el esquema de reacción El, la adición de un reactivo organometálico a una cetona puede proporcionar un alcóxido terciario intermediario que se somete a protonación y la eliminación del catalizador ácido para formar el enlace doble deseado. Un número de reactivos organometálicos será suficiente como se muestra, pero un equivalente extra (al menos un total de dos) podrá necesitarse para compensar la desprotección del nitrógeno de amina en muchos casos.

ESQUEMA DE REACCIÓN Fl Z = PR3, P(0)Ph2l P(0)(OR)2.S¡R3, AsR3 Las condiciones de olefinación estándar basadas en tal como Wittig, Horner Emmons, Petersen or Arsenic podrán usarse para convertir la acetona a los productos deseados. Algunas revisiones generales de esta metodología de direcciones para uso están contenidas en las siguientes referencias: Wadsworth, W.S., Jr . , in "Organic Reactions", Dauben, W.G., Ed. , Wiley, New York, 1977, 25, 73. McMurry, J.E. Acct. Chem. Res. 1983, 16, 405. Cushman, M. , et al. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 2807. Cuándo Z=trifenilfosfina, butilitio o LDA podrán usarse para generar iluro de fósforo en THF y entonces iluro se haga reaccionar con la acetona para proporcionar el producto deseado. Los reactivos con base en óxido de fosfinato o fosfina podrán usarse con bases similares o con metóxido o etóxido de sodio o potasio en los solventes de alcohol correspondientes.

ESQUEMA DE REACCIÓN Gl ESQUEMA DE REACCIÓN Hl Metal s SnR3, B(0H)2, AIR2, MgBr, y similares Como se muestra anteriormente en el esquema de reacción Hl, un cloruro, bromuro, yoduro, triflato, o fosfonato se somete a reacciones de acoplamiento con un boronato (reacciones tipo Suzuki) . Los estáñanos y boronatos se preparan por medio de los procedimientos estándar en la literatura o como se describe en las sección experimental de esta solicitud. Bromuros, cloruros, triflatos, o fosfonatos de vinilo pueden someterse a acoplamiento mediado por metal para proporcionar compuestos de fórmula W-H. Los acoplamientos de Stille o Suzuki son particularmente útiles.

Una discusión detallada de las referencias y las mejores condiciones para estos tipos de acoplamiento mediado por metal se describen después en esta solicitud donde la discusión se combina con una descripción de cómo estos tipos de reacciones también pueden usarse para funcionalizar diazaindoles . Cuando ?r es benceno, los materiales de inicio están disponibles comercialmente.

ESQUEMA DE REACCIÓN Jl n i J . R| P 1) catalizador Ru, Mo Alternativamente, los compuestos Y-H podrán potencialmente prepararse por medio de metátesis de olefina usando catalizadores de rodio altamente activos. El material de inicio de metileno puede prepararse por medio de etilenación Wittig simple de la acetona precursora que se prepara por medio de métodos de la literatura. La metátesis de olefina se lleva acabo preferiblemente usando 1% de catalizador de imidasolideno rutenio bencilideno descrito en la siguiente referencia. La reacción se lleva acabo iniciando a temperaturas baja (-40°) o similares. El material de metileno de inicio se mezcla con un exceso de olefina (5 hasta 100 equivalentes) y la reacción se calienta hasta ~40°C. Synthesis of Symmetrical Trisubstituted olefins by Cross Metathesis. Chatterjee, Arnab K. , Sanders, Daniel P. ; Grubbs, Robert H. Organic Letters ACS ASAP.

Las referencias adicionales se enlistan a continuación las cuales muestran condiciones adicionales y sustratos que podrán usarse con este catalizador.

Diversidad de grupo funcional por metátesis cruzada de olefina catalizada por rutenio. Tosté, F. Dean; Chatterjee, Arnab K. ; Grubbs, Robert H.. The Arnold y Mabel Beckman Laboratory of Chemical Synthesis, División of Chemistry y Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadera, CA, USA. Puré and Applied Chemistry (2002), 74(1), 7-10. A Versatile Precursor for the Synthesis of New Ruthenium Olefin Metahesis Catalysts. Sanford, Melanie S.; Love, Jennifer A.; Grubbs, Robert H.. Arnold y Mabel Beckman Labotatories for Chemical Synthesis División of Chemistry y Chemical Engineerig, California Institute of Techology, Pasadena, CA, USA. Organometallics (2001) , 20(25), 5314-5318. Olefin metathesis with 1, 1-difluoroethylene. Tinka, Tina M. ; Day Michael W. ; Grubbs, Robert H.. Arnol y Mabef Beckman Lab. Of Chemical Synthesis, California Institute of Techonology, Pasadena, CA, USA. Angewandte Chemie, International Edition (2001) , 40(18), 3441-3444.

El esquema de reacción Kl muestra una secuencia en la cual piperidona se convierte a olefina monofunsionalizada por medio de olefinación Wittig. Bromación y deshidrobromación proporciona un intermediario de bromuro de vinilo versátil. Este intermediario se acopla al ácido QC(0)C(0)0H con BOPCl para proporcionar un compuesto de fórmula I. Este intermediario se funcionaliza entonces usando acoplamientos mediados por paladio para ya sea boronatos o estáñanos. Las condiciones para estos acoplamientos se describen en esta solicitud.

ESQUEMA DE REACCIÓN Kl El esquema de reacción Ll muestra ejemplos específicos del esquema de reacción general Kl que son alguno de aquellos descritos en la sección experimental.

ESQUEMA DE REACCIÓN Ll El esquema de reacción Ml muestra como un bromuro de vinilo protegido puede convertirse a ácido carboxílico por medio de intercambio de bromuro de litio y la reacción con dióxido de carbono. Como se describe en esta solicitud e incorpora, ácidos carboxílicos que son excelentes precursores para muchos heterociclos o amidas. El resto del esquema de reacción Ml muestra la conversión a oxadiazoles funcionales. Otra química descrita en esta solicitud detalla otros métodos para convertir ácidos a grupos de otros compuestos de la invención.

ESQUEMA DE REACCIÓN Ml R1 = H, M?, CF3 El esquema de reacción NI detalla un ejemplo más específico del esquema de reacción Ml .

ESQUEMA DE REACCIÓN NI El esquema de reacción P detalla métodos para la funcionalizacion del bromuro de vinilo para colocar a los grupos D (o A) . Ya sea detener una modificación de acoplamiento o un acoplamiento mediante zinc se describen. Los detalles de estas transformaciones se describen posteriormente en la sección metales de acoplamiento.

ESQUEMA DE REACCIÓN P El esquema de reacción Q detalla algunos ejemplos específicos del esquema de reacción P.

ESQUEMA DE REACCIÓN Q El esquema de reacción R detalla los métodos para la funcionalidad del bromuro de vinilo para instalar los grupos D (o A) . Ya sea acoplamiento Stille modificado, acoplamiento mediado por zinc, o un acoplamiento de ácido borónico Suzuki se detallan. Se muestra un método para convertir el bromuro de vinilo a yoduro de vinilo. Si el bromuro de vinilo no puede someter una reacción eficiente, el yoduro más reactivo puede prepararse como un mejor coadyuvante. Los detalles de estas transformaciones se discuten posteriormente en la sección de acoplamiento de metal .

ESQUEMA DE REACCIÓN R El esquema de reacción S proporciona ejemplos específicos del esquema de reacción R.

ESQUEMA DE REACCIÓN S El esquema de reacción T muestra métodos para convertir bromuro de vinilo en más grupos funcionarizados D (o A) . Un intermediario aldehido clave se genero del bromuro de vinilo y puede usarse para generar heteroarilos tales como oxazol por medio de una reacción Tosmic.

ESQUEMA DE REACCIÓN T 1feoó Rl9 El esquema de reacción U mostró como una hidrazida (generada del ácido) puede usarse para parar oxadiazoles con diferentes sustituyentes.

ESQUEMA DE REACCIÓN U TBS-CI, imidazol { R'ß CHjOH DMF R'.- CCHHaaOOTTlBS El esquema de reacción V proporciona ejemplos más específicos del esquema de reacción U.

ESQUEMA DE REACCIÓN V El esquema de reacción W mostró algunos otros métodos para instalar D (o A) .

ESQUEMA DE REACCIÓN W El esquema de reacción X mostró un ejemplo particular en donde un heteroarilo funcionalizado o en este caso arilo se acopló y entonces además la funcionalización puede ocurrir (en este caso la reducción de un éster a un alcohol) .

ESQUEMA DE REACCIÓN X El esquema de reacción Y proporciona ejemplos más específicos del esquema de reacción X.

ESQUEMA DE REACCIÓN Y Los procedimientos para acoplamiento de piperazin amidas a derivados de oxoacetilo se describen en las referencias Blair, Wang, Wallace, o Wang 93-95 y 106 respectivamente. Además, estas solicitudes describen preparaciones de heteroarilos y métodos para sistemas heteraromáticos de función en presencia de oxoacetil amidas. Las descripciones enteras en la Patente Norteamericana 6,469,006 otorgada el 22 de Octubre del 2002; Patente Norteamericana 6,476,034 otorgada el 5 de noviembre del 2002; Número de Serie de la Solicitud de Patente Norteamericana 10/027,612 presentada el 19 de diciembre de 2001, las cuales son una continuación en parte del Número de serie de Patente Norteamericana 09/888,686 presentada el 25 de junio del 2001 (correspondiente al documento PCT WO 02/04440, publicado el 17 de Enero del 2002); y el Número de serie de la solicitud de Patente Norteamericana 10/214,982 presentada el 7 agosto del 2002, la cual es una continuación en parte del Número de serie de Patente Norteamericana 10/038,306 presentada el 2 de enero del 2002 (correspondiente al documento PCT WO 02/62423 publicado el 15 de agosto del 2002) se incorporaron como referencias en la presente. Los procedimientos usados para acoplar ácidos oxoacéticos de diazaindol hasta piperazin amidas en estas referencias pueden potencialmente usarse analógicamente para formar los compuestos de esta invención excepto que el H-Y se usa en lugar de piperazin benzamidas. 18 El esquema de reacción 54a detalla un método general apropiado para la síntesis de muchos de los compuestos de fórmula I. Como se muestra en estos esquemas de reacción, un derivado de piperazina protegido adecuado, PG-YH, de fórmula VI, (en donde PG es un grupo protector amino apropiado) se aciló con un agente acilante apropiado, R18C(0)L, (en donde L es un grupo de partida adecuado) para proporcionar el derivado de piperazina acilado protegido de fórmula V. El compuesto V entonces se desprotege usando métodos estándar para proporcionar el derivado de piperazina acilado de fórmula IV. Por ejemplo, cuando PG representa el terciario-butoxicarbonilo el compuesto de fórmula V puede desprotegerse para proporcionar un compuesto de fórmula IV por tratamiento con un ácido potente, tal como ácido trifluoroacético frío puro o ácido clorhídrico acuoso, en un solvente apropiado tal como diclorometano. Alternativamente, cuando PG representa bencilo la desprotección puede ser efectiva por hidrogenación. Los ejemplos que contienen piperazinas substituidas se prepararon usando el procedimiento general resumido en los esquemas de reacción 55-38. Las piperazinas substituidas son ya sea disponibles comercialmente de Aldrich, Co. o se preparan de acuerdo a los procedimientos de la literatura (Behun et al, Ref. 88 (a) , esquema de reacción 31, eq. 01). La hidrogenación de pirazinas sustituidas de alquilo bajo una presión de 40 hasta 50 psi en EtOH proporciono piperazinas sustituidas. Cuando el sustituyentes es un éster o amida, .el sistema de pirazina se puede reducir parcialmente para reducir a tetrahidropirazina (Rossen et al, Ref. 88 (b) , esquema de reacción 55, eq. 02). Las piperazinas sustituidas con carbonilo pueden obtenerse bajo las mismas condiciones descritas anteriormente usando piperazinas de dibencilo disponibles comercialmente (esquema de reacción 55, eq. 03) .

ESQUEMA DE REACCIÓN 55 fyw *!_*___ >..„" eq.01 ^N EtOH, 40-S0psI ^ H La mono-benzoilación de piperazinas sustituidas simétricamente puede lograrse por usar uno de los siguientes procedimientos (esquema de reacción 57). (a) Tratamiento de una solución de piperazina en ácido acético con cloruro de acetilo dio piperazina mono-benzoilada deseada (Desai et al. Ref. 27, esquema de reacción 57, eq. 04) . (b) Las piperazinas simétricas se trataron con 2 equivalentes de n-butillitio, seguido por la adición de cloruro de benzoilo a temperatura ambiente (Wang et al , Ref . 89 , esquema de reacción 57 , eq . 05 ) . ESQUEMA DE REACCIÓN 57 La mono-benzoilación de piperazinas sustituidas no simétricas puede lograrse por usar uno de los siguientes procedimientos (esquema de reacción 57) , en el cual todos los métodos se ejemplificaron por piperazinas sustituidas de mono-alquilo. (a) Las piperazinas no simétricas se trataron con 2 equivalentes de n-butilitio, seguidos por la adición de cloruro de benzoilo a temperatura ambiente para dar una mezcla de 2 regioisómeros, los cuales pueden separarse por cromatografía (Wang et al, Ref. 89 y 90 (b) , esquema de reacción 58 eq. 06) ; (b) El ácido benzoico se convirtió a su éster de pentafluorofenilo, y entonces reacciono además con 2-alquilpiperazina para proporcionar mono-benzoilpiperazinas con el grupo benzoilo en el nitrógeno menos imposibilitado (Adamczyk et al, Ref. 90 (a) , esquema de reacción 58, eq. 07); (c) Una mezcla de piperazina y metil benzoato se trató con cloruro de dialquilaluminio en cloruro de metileno durante 2-4 días para proporcionar mono-benzoilpiperazina con el grupo benzoilo en el nitrógeno menos imposibilitado (esquema de reacción 58 eq. 08); (d) Piperazinas no simétricas se trataron con 2 equivalentes de n-butilitio, seguido por la adición subsiguiente de cloruro de trietilsililo y cloruro de benzoilo en THF a temperatura ambiente para dar mono-benzoilpiperazinas con el grupo benzoilo en el nitrógeno más imposibilitado (Wang et al, Ref. 90 (b) , esquema de reacción 58, eq. 09) .

ESQUEMA DE REACCIÓN 58 3)BzCI Los intermediarios de piperazinas pueden prepararse usando química estándar como se muestra en el esquema de reacción 64.

ESQUEMA DE REACCIÓN 64 X = CH; N X = CH; N ESQUEMA DE REACCIÓN 65 Las etapas alß, al7, y al8 incluyen reacciones y condiciones para la formación de enlaces amida 1°, 2 ° y 3 o como se muestra en el esquema de reacción -65 el cual proporciona los compuestos tales como aquellos de fórmula 73. Los compuestos de fórmula 73 representan intermediarios para la preparación de compuestos I, o compuestos I dependiendo de la identidad de T e Y. Las condiciones de reacción para la formación de enlaces de amida abarca cualquier reactivo que genera un intermediario reactivo para la activación de ácido carboxílico para la formación de amida, por ejemplo, (pero no se limitan a) , haluro de acilo, de carbodiimida, sal de acil iminio, anhídridos simétricos, anhídridos mezclados (incluyendo anhídridos mezclados fosfinicos/fosfónicos) , esteres activos (incluyendo éster de sililo, metil éster y tioéster) , acil carbonato, acil azida, acil sulfonato y sal de aciloxi N-fosfonio. La reacción de ácidos carboxílicos de diazaindol con aminas para formar amidas puede ser mediada por condiciones de formación de enlaces de amidas estándar descritas en la técnica. Algunos ejemplos de la formación de enlace de amida se enlistaron en la referencias 41-53 pero no es limitante. Algún ácido carboxílico para reactivos de acoplamiento de amina que se aplican son EDC, Diisopropilcarbodiimida u otras carbodiimidas, PyBop (benzotriazoliloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato) , 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3- tetrametil uronio hexafluorofosfato (HBTU) . Un método útil particularmente para ácido 7-carboxílico de azaindol para las reacciones de amida es el uso de carbonil imidazol como el reactivo de acoplamiento como se describe en la referencia 53. La temperatura de esta reacción puede ser inferior que en la referencia citada, desde 80 °C (o posiblemente inferior) hasta 150 °C o superior. Un ejemplo de condiciones más específicas que pueden ser posiblemente exitosas se detallan en el esquema de reacción 66.

ESQUEMA DE REACCIÓN 66 Los siguientes 4 métodos generales proporcionan una descripción más detallada de los procedimientos potencialmente útiles para ~ la preparación de diazindolindolcarboxamidas y éstos métodos pueden potencialmente ser utilizados para la síntesis de intermediarios 73, útiles para la preparación de compuestos I o para la preparación de compuestos de fórmula I por si mismos.

Método 1: A una mezcla de un intermediario de ácido, tal como 74, (1 equivalente, 0.48 mmol), amina apropiada (4 equivalentes) y DMAP (58 mg, 0.47 mmol) se disuelve CH2C12 (1 ml) , deberá agregarse EDC (90 mg, 0.47 mmol). La mezcla resultante deberá agitarse a temperatura ambiente durante 12h, y entonces se evapora in vacuo . El residuo frío se puede disolver en MeOH, y se somete a purificación por CLAR de fase inversa preparativa.

Método 2: A una mezcla de amina apropiada (4 equivalentes) y HOBT (16 mg, 0.12 mmol) en THF (0.5 mL) frío se puede agregar un intermediario de ácido, tal como 74, (25 mg, 0.06 mmol) y NMM (50 µl, 0.45 mmol), seguido por EDC (23 mg, 0.12 mmol). La mezcla de reacción se puede agitar a temperatura ambiente durante 12 h. Los volátiles pueden evaporarse in vacuo; y el residuo se disolvió en MeOH y se somete a purificación por CLAR de fase inversa preparativa.

Método 3 : A una mezcla de un intermediario de ácido, tal como 74, (0.047 mmol), amina (4 equivalentes) y DEPBT (preparado de acuerdo a Li, H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C. ; Todd, R. ; Goodman, M. Organic Letters 1999, 1, 91; 21 mg, 0.071 mmol) en DMF (0.5 mL) se puede agregar TEA (0.03 ml, 0.22 mmol). La mezcla resultante se puede agitar a temperatura ambiente durante 12 h; y entonces se diluyó con MeOH (2 ml) y purificó por CLAR de fase inversa preparativa.

Método 4 : Una mezcla de un intermediario de ácido, tal como 74, (0.047mmol) y 8.5 mg (0.052 mol) de 1, 1-carbonildiimidazol en THF anhidro (2 ml) podría calentarse hasta reflujo bajo nitrógeno. Después de 2.5 h, 0.052 mmol de amino podría agregarse y calentarse continuamente. Después de un periodo adicional de 3-20 h a reflujo, la mezcla de reacción podría enfriarse y concentrase in vacuo . El residuo podría purificarse por cromatografía en gel de sílice para proporcionar un compuesto de fórmula I . Además, el ácido carboxílico podría convertirse en cloruro de ácido usando reactivos tal como cloruro de tienilo (puro o en un solvente inerte) o cloruro de oxalilo en un solvente tal como benceno, tolueno, THF, o CHC12. Las amidas podrían alternativamente, formarse por la reacción de cloruro de ácido con un exceso de amonio, amina primaria o secundaria en un solvente inerte tal como benceno, tolueno, THF, o CH2C12 o con cantidades estequiométricas de aminas en la presencia de amina terciaria tal como trietilamina o una base tal como piridina o 2, 6-lutidina. Alternativamente, el cloruro de ácido podría reaccionar con una amina bajo condicione básicas (usualmente hidróxido de sodio o potasio) en mezclas de solventes que contienen agua y posiblemente un co solvente mezclable tal como dioxano o THF. El esquema de reacción 25B detalla una preparación normal de un cloruro de ácido y la derivación a amida de fórmula I. Adicionalmente, el ácido carboxílico puede convertirse a un éster preferiblemente éster de metilo o etilo y entonces se hace reaccionar con amina. El éster puede formarse por la reacción con diazometano o alternativamente diazometano de trimetilsililo usando condiciones estándar las cuales son bien conocidas en la técnica. Las referencias y procedimientos para el uso de estos u otras reacciones de formación de éster pueden encontrarse en la referencia 52 ó 54. Las referencias adicionales para la formación de amidas a partir de ácido son: Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F. ; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc, Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K.C.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A. ; Biles, C; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M. ; Tan, C-K. ; Voorman, R.L.; Reusser, F. ; Althaus, I.W.; Downey, K.M. ; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014; Bhattacharjee, A. ; Mukhopadhyay, R. ; Bhattacharjya, A. ; Indian J. Chem. , Sect B 1994, 33(7), 679-682.

ESQUEMA DE REACCIÓN 67 El esquema de reacción 67 muestra transformaciones sintéticas posibles en diazazaindol de cloro. La etapa F-1 del esquema de reacción 31 puede llevarse a cabo de acuerdo a los siguientes procedimientos: Yamaguchi, S.; Yoshida, M. ; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519 en los cuales se usa 1 eq de Cloruro, 1.9 eq de Cu(I)CN, en DMF seco y se somete a reflujo durante 48h. La concentración de cloruro en DMF es preferiblemente de 0.094 mmol por ml de solvente. Los tiempos de reacción de l-48h pueden ser apropiados dependiendo del sustrato y temperaturas de reacción entre 80°C y de reflujo (156°C) que pueden utilizarse. Un procedimiento alternativo para llevar acabo la etapa F-1 como se describe en la sección experimental del ejemplo 12 ocurre por la reacción del intermediario de cloruro con cianuro de potasio (0.9 hasta 5 eqs, preferiblemente 1.5 eqs) en un solvente tal como DMF en la presencia de sulfonato de 4-tolueno de sodio catalítico a una temperatura elevada tal como 100 °C durante 3 h. La temperatura de reacción puede variar entre 50 y 200 °C dependiendo del sustrato y tiempo de reacción a partir de 30 min. durante 48 h. Las reacciones pueden conducirse en un tubo sellado para minimizar el escape de volátiles si es necesario. Etapa de transformación I, la hidrólisis del nitrilo a ácido puede llevarse acabo usando condiciones acidas tales como MeOH y HCl a temperatura ambiente seguido por el calentamiento del intermediario de imididato en metanol el cual proporciona el intermediario de éster de metilo el cual puede entonces hidrolizarse usando carbonato de potasio, MeOH o LiOH, o KOH en Metanol. Este método se prefiere para producir compuestos intactos I. Alternativamente, KOH/en etanol o metanol pueden utilizarse para lograr esta transformación en la etapa I. Otros métodos para estas transformaciones se conocen bien en la literatura o en las referencias incorporadas en la sección experimental. La etapa de transformación H puede usarse para producir directamente carboxamidas no sustituidas (R1 = R2 = hidrógeno) por medio de agitación en ácido sulfúrico concentrado frío o a temperatura ambiente durante 0.5 hasta 15 días. Alternativamente la agitación con MeOH y HCl a temperatura ambiente seguida por una preparación hidrolítica (agua y acetato de etilo o diclorometano) , puede producir el mismo producto.

Etapa J, el acoplamiento de amida se lleva acabo como se describe anteriormente en las discusiones para los esquemas de reacción 65 y 66.

Química General : Las preparaciones adicionales de los materiales de inicio y precursores, particularmente aquellos para añadir heteroarilos o carboxamidas y para la construcción de piperazinas sustituidas y piperidinas de alquenilo han sido descritas en un número diferente de PCT y patentes/solicitudes Norteamericanas (Referencia 93-95, 106, 108,109, 110, 111, 112, 113 y 114) y Solicitud Norteamericana Número de Serie 10/871,931 presentada el 18 de junio del 2004, la cual se incorpora en la presente por referencia. Todos los datos de Cromatografía Líquida alquilo (CL) se registraron en un cromatógrafo de líquido LC-10AS Shimadzu usando un detector SPD-IOA V UV-Vis con datos de Espectrometría de Masas (EM) determinados usando una Plataforma de Micromasas para CL en modo de rocío electrónico.

Método CL/EM (identificación de compuesto) Columna A: columna YMC ODS-A S7 3.0x50 mm Columna B : columna PHX-LUNA C18 4.6x30 mm Columna C : columna XTERRA ms C18 4.6x30 mm Columna D: columna YMC ODS-A C18 4.6x30 mm Columna E : columna YMC ODS-A C18 4.6x33 mm Columna F: columna YMC C18 S5 4.6x50 mm Columna G : columna XTERRA C18 S7 3.0x50 mm Columna H: columna YMC C18 S5 4.6x33 mm Columna I: columna YMC ODS-A C18 87 3.0x50 mm Columna J: columna XTERRA C-18 S5 4.6x50 mm Columna K: columna YMC ODS-A C18 4.6x33 mm Columna L : columna Xterra MS C18 5uM 4.6x30 mm Columna M: columna YMC ODS-A C18 S34.6x33 mm Columna N: columna XTERRA MS C18 7u 3.0x50 mm Columna O: columna Phenomenex lOu 4.6x50 mm Columna P : columna Waters Atlantis 4.6x50 mm C18 5um Columna Q: columna Phenomenex 5u 4.6x50 mm C18 Columna R: columna Phenomenex Lina C18 5um 3.0x50 mm Columna S: columna Phenomenex C18 lOu 3.0x50 mm Condiciones de Ejecución de CL Estándar A (usadas salvo que se note de otra manera! Gradiente: 100% Solvente A/ 0% de Solvente B hasta 0% de Solvente A /100% de Solvente B Tiempo de gradiente: 2 minutos Tiempo de espera 1 minuto índice de flujo: 5 ml/min Detector de longitud de onda: 220 nm Solvente A: 10% de MeOH/90% H2O/0.1% de ácido trifluoroacético, Solvente B: 10% de H2O/90% de MeOH/0.1% de ácido trifluoroacético Condiciones de Ejecución de CL Alterna B: Gradiente: 100% de Solvente A/0% de Solvente B hasta 0% de Solvente A/ 100% de Solvente B Tiempo de Gradiente: 2 minutos Tiempo de espera: 1 minuto índice de flujo: 5 ml/min Detector de Longitud de onda: 220 nm Solvente A: 5% de CH3CN/95% de H2O/10 M de acetato de amonio Solvente B: 95% d eCH3CN/55% de H2O/10 mM de acetato de amonio Los compuestos purificados por CLAR preparativa se diluyen en MeOH y/o DMSO (1.2 ml) y se purifican usando los siguientes métodos en un sistema de CLAR preparativa automatizado Shimadzu LC-10A o en un sistema de CLAR preparativa automatizado Shimadzu LC-8A con el detector (SPD-10A V UV-VIS) de longitud de onda y sistemas de solvente (A y B) iguales a lo anterior.

Método CLAR preparativa (es decir, purificación del compuesto) Método de Purificación: Gradiente inicial (10% de B, 90% de A) elevado hasta un gradiente final (100% de B, 0% de A) durante 20 minutos, espera de 3 minutos (100% de B, 0% de A) Solvente A: 10% de MeOH/90% de H2O/0.1% de ácido Trifluoroacético Solvente B: 10% de H2O/90% de MeOH/0.1% de ácido Trifluoroacético Columna: columna YMC C18 S5 20x100 mm Detector de longitud de onda: 220 nm Los materiales de inicio, pueden obtenerse de fuentes comerciales o prepararse usando procedimientos de la literatura.

A una mezcla de clorohidrato de aminomalonato de dietilo (8.0 g, 47.3 mmol) y etil (etoximetileno) cianoacetato (10.0 g, 47.2 mmol) en etanol (60 ml) a temperatura ambiente, se agrega una solución de 21% en peso de etóxido de sodio en etanol (62 ml, 165.4 mmol). La mezcla de reacción entonces se agita a reflujo durante 20 h. Después se enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se neutraliza con AcOH (6.75 ml, 118 mmol) , se concentra, diluye con H20 (250 ml) y se extrae con CHC13 (3 x 250 ml) . Los orgánicos combinados se secaron (MgS04) , filtraron, concentraron y purificaron por lavado a través de una almohadilla de gel de sílice (100 g, EtOAc) para producir pirrol de amino 3 (10.2 g, 45.1 mmol, 95%) como un sólido de color amarillo. Y RMN: (500 MHz, DMSO-d6) d 11.55 (s amplio, 1H) , 7.21 (d, J=4.0, 1H) , 5.57 (s, 2H) , 4.21 (q, J=7.5 Hz, 2H) , 4.18 (q, J=7.8 Hz, 2H) , 1.27 (t, J=7.5 Hz, 2H) , 1.25 (t, J=7.8 Hz, 2H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M-Oet)+ = 181; CLAR Tr = 0.96, columna N.

Preparación del etil éster del ácido 4-hidroxi-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidina-7-carboxílico 4 3 4 Una mezcla de pirrol de amino 3 ( 10 . 0 g, 44 . 2 mmol ) y acetato de formamidina ( 13 . 8 g, 133 mmol ) en etanol ( 100 ml) se calienta a 105 °C durante 20 h . La mezcla de reacción se filtra mientras todavía esta caliente para colectar los sólidos que se enj uagaron con EtOH . El filtrado se permitirse enfriar a temperatura ambiente, se filtra hasta colectar los sólidos que se lavaron con EtOH . Los sólidos combinados se sometieron a suspensión con Et20, filtraron y secaron bajo vacío para producir 4, 6-diazaindol 4 (6. 60 g, 31.9 mol, 72%) como un sólido de color amarillo pálido el cual se uso sin purificación adicional. XH RMN: (500 MHz, DMS0-d6) d 7.91 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H) , 3.17 (s, 2H) , 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 208; CLAR Tr = 0.55 min. , columna N. Preparación de etil éster del ácido 4-cloro-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-carboxílico 5 4, 6-diazaindol 4 (2.74 g, 13.2 mmol) se sometió suspensión en P0C13 (37 ml, 400 mmol) y se calienta a 105°C durante 3.5 h. La mezcla de reacción se enfrió, diluyó con Et20 (150 ml) y el precipitado resultante se colectó por filtración, se enjuagó con EtOAc y Et20 y se secó bajo vacío para producir 7-cloro-4, 6-diazaindol 5 (2.48 g, 11.0 mmol, 83%) como un polvo de color amarillo el cual se uso sin purificación adicional. CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 226; CLAR Tr = 0.84 min., columna N.

Preparación del ácido 4-cloro-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidina-7-carboxílico 6 A una solución de 7-cloro-4, 6-diazaindol 5 (4.0 g, 18 mmol) en THF (90 ml) se agrega una solución de LiOH*H20 (2.5 g, 59 mmol) en H20 (60 ml) . La mezcla de reacción se agita a 100 °C durante 1 día, concentra y re-cristaliza de H20 (20 ml) . Los cristales se colectaron por filtración, lavaron con H20 y secaron bajo alto vacío. El sólido de color blanco opaco se muestra que es sal de litio de ácido diazaindol carboxílico 6 (cuantitativo) , el cual se uso sin purificación adicional. 1H RMN: (500 MHz, DMSO-d6) d 8.28 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 198; CLAR Tr = 0.47 min., columna G.

Preparación de cloruro de 4-cloro-5H-pirrolo [3, 2- d]pirimidina-7-carbonilo 7 Una solución de la sal de litio del ácido diazaindol carboxílico 6 (1.3 g, 6.6 mmol) en cloruro de tionilo (22 ml, 300 mmol) y benceno (30 ml) se calentó a 105 °C durante 3 h. La reacción se enfrió y concentró bajo vacío. El residuo sólido de color amarillo ligero mostró ser el cloruro de ácido 7 y se uso sin purificación adicional. El cloruro de ácido 7 se identificó por enfriamiento rápido de una pequeña cantidad con metanol para hacer el éster de metilo análogo o con anilina para hacer amida de fenilo, cada uno de los cuales puede verificarse por CLEM. Éster de metilo: CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 212; CLAR Tr = 0.90 min., columna G. Amida de fenilo: CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 269; CLAR Tr = 01.56 min., columna G.

Preparación del ejemplo 1: 2- (4-benzoil-piperazin-l-il) -3- (4-cloro-5H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-7-il) -3-oxo-propionitrilo alquilo (Compuesto 9) Ejemplo 1 A un solución de cloruro de ácido 7 (0.5 mmol) y cianometilpiperazina 8 (150 mg, 0.66 mmol) en THF (4 ml) se agitó a -35 °C, se agregó lentamente a una solución de 0.5 M de KHMDS en tolueno (3.2 ml, 1.6 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a -35 °C durante lh, se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) . Los orgánicos combinados se concentraron y el residuo se purificó por CLAR preparativa para producir intermediario de cetociano 9 (39 mg, 0.96 mmol, 19%) como un sólido de color amarillo. 1H RMN: (500 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (s, 0.5H), 8.80 (s, 0.5H), 8.65 (s, 0.5H), 8.64 (s, 0.5H), 7.50-7.36 (m, 5H) , 4.82-4.77 (m, 1H) , 3.80-3.25 ( , 4H) , 3.02-2.55 (m, 4H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 407; CLAR Rt = 0.94 min., columna G, condiciones B.

Preparación del ejemplo 2 : 1- ( 4-benzoil-piperazin-l-il ) -2- ( 4-cloro-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-7-il) -etano-1, 2-diona (Compuesto 10) .

Ejemplo 2 A una solución de cloruro del ácido 7 (6.6 mmol) y cianometilpiperazina 8 (1.96 g, 8.58 mmol) en THF (45 ml) se que se agita a -78 °C, se agregó lentamente a una solución de 0.5 M de KHMDS en tolueno (42 ml, 21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2h y entonces una solución de 32% de peso de ácido peracético en AcOH diluido (12 ml, 57 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante Ih. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NH4C1 acuoso saturado (150 ml) y se agitó con EtOAc (200 ml) . El precipitado resultante se colectó por filtración, enjuagó con H20 y EtOAc, secó bajo vació y mostró ser el intermediario de dicarbonilo 10 (813 mg, 2.05 mmol, 24%) como un sólido de color opaco. XH RMN: (500 MHz, DMSO-d6) d 13.71 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 7.51-7.25 (m, 5H) , 3.89-3.20 (m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 398; CLAR Rt = 0.80 min., columna G, condiciones B.

Preparación del ejemplo 3: 1- (4-benzoil-piperazin-l-il) -2- [4- (3-metil-pirazol-l-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] irimidin-7-il] -etano-1, 2-diona (Compuesto 11).

Ejemplo 3 En un tubo sellado, intermediario de dicarbonilo 10 (50 mg, 0.13 mmol), 3-metilpirazol (31 mg, 0.38 mmol) y etanol (1 ml) se combinaron y calentaron a 140 °C con microondas durante 45 min. La reacción se diluyó con MeOH (2 ml) , filtró y el filtrado se purificó por CLAR preparativa para producir 11 (36 mg, 0.08 mmol, 65%) como un sólido de color amarillo ligero. H RMN: (300 MHz, CD3OD) d 8.83 (s, 1H) , 8.83 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 8.52 (s,lH), 7.50-7.41 (m, 5H) , 6.50 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.95-3.45 (m, 8H) , 2.45 (s, 3H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 444; CLAR Rt = 0.97 min., columna G, condiciones B.

Preparación del ejemplo 4: 1- (4-benzoil-piperazin-l-il) -2- [4- (4-metil-pirazol-l-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il] -etano-1, 2-diona (Compuesto 12).

Ejemplo 4 En un tubo sellado, intermediario de dicarbonilo 10 (50 mg, 0.13 mmol), 4-metilpirazol (31 mg, 0.38 mmol) y etanol (1 ml) se combinaron y calentaron a 140°C con microondas durante 30 min. La reacción se diluyó con MeOH (2 ml) , se filtró y el filtrado se purificó por CLAR preparativa para producir 12 (34 mg, 0.08 mmol, 61%) como un sólido de color blanco. aH RMN: (300 MHz, CDC13) d 12.13 (br s) , 9.17 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.46-7.36 (m, 5H) , 3.85-3.55 (m, 8H) , 2.20 (s, 3H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 444; CLAR Rt = 0.97 min., columna G, condiciones B.

Preparación del ejemplo 5: 1- (4-benzoil-piperazin-l-il) -2- (4-metoxi-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -etano-1, 2-diona (Compuesto 13).

A una solución de intermediario de dicarbonilo 10 (50 mg, 0.13 mmol) en MeOH (1 ml) se agregó KOMe (79 mg, 1.1 mmol) . La reacción se calentó a 90°C durante 0.5 h, se enfrió, diluyó con MeOH (2 ml) y H20 (1 ml) y se purificó por CLAR preparativa para producir 13 (24 mg, 0.06 mmol, 48%) como un sólido de color blanco. 1H RMN: (500 MHz, CD3OD) d 8.93 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 7.53-7.40 (m, 5H) , 4.39 (s, 3H) , 3.98-3.46 (m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 394; CLAR Rt = 0.979 min., columna G, condiciones B.

Preparación del ejemplo 6: 1- (4-benzoil-piperazin-l-il) -2- (4-pirazol-l-il-5H-pirrólo [3, 2-d] irimidin-7-il) -etano-1, 2-diona (Compuesto 14).

Ejemplo 6 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 10 (50 mg, 0.13 mmol), pirazol (26 mg, 0.38 mmol) y etanol (1 ml) se combinaron y calentaron a 140 °C con microondas durante 45 min. La reacción se diluyó con MeOH (3 ml) , filtró y el filtrado se purificó por CLAR preparativa para producir 14 (13 mg, 0.03 mmol, 24%) como un sólido de color blanco. 1H RMN: (500 MHz, CD2OD) d 8.87 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.53-7.39 (m, 5H) , 6.69 (s, 1H) , 3.98-3.46 (m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 430; CLAR Rt = 0.95 min., columna G., condiciones B.

Preparación del ejemplo 7: 1- (4-benzoil-piperazin-l-il) -2- [4- (3-metil- [1,2,4] triazol-1-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] irimidin-7-il] -etanol-1, 2-diona (Compuesto 15) .

Ejemplo 7 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo (50 mg, 0.13 mmol), 3-metil-l, 2, 4-triazol (22 mg, 0.38 mmol) y etanol (1 ml) se combinaron y calentaron a 140 °C con microondas durante 45 min. La reacción se diluyó con MeOH/DMF (1:1, 3 ml) , se filtró y el filtrado se purificó por CLAR preparativa para producir el 15 (9 mg, 0.02 mmol, 17%) como un sólido de color blanco. 1H RMN: (500 MHz, DMSO-d6) d 12.74 (s amplio, 1H) , 9.54 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 7.55-7.35 (m, 5H) , 3.90-3.22 (m, 8H) , 2.53 (s, 3H) ; CL/ES: (ES+) m/z (M+H)+ = 445; CLAR Rt = 0.88 min., columna G, condiciones B.

Preparación del ejemplo 8: 1- (4- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7- il) -2- (4-benzoilpiperazin-l-il) -etano-1, 2-diona (Compuesto 16) .

En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo (50 mg, 0.13 mmol), 3-metil-l, 2, 4-triazol (52 mg, 0.75 mmol) y polvo de cobre (16 mg, 0.25 mmol) se combinaron y calentaron a 140 °C con microondas durante lh. La reacción se diluyó con MeOH (3 ml) , filtró a través de celite y el filtrado se purificó por CLAR preparativa para producir 16 (3 mg, 0.007 mmol, 5%) como un sólido de color amarillo. 1H RMN: (500 MHz, CD30D) d 8.97 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.52-7.40 (m, 5H) , 4.02-3.44 ( , 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 431; CLAR Rt = 0.82 min., columna G, condiciones B.

Preparación del ejemplo 9: Ácido l-{ 7- [2- ( 4-benzoil-piperazin-l-il) -2-oxo-acetil] -5H-pirrolo [3, 2-d] pimirindin-4-il}-lH-pirazol-3-carboxílico (Compuesto 17 ) .

Ejemplo 9 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 10 (30 mg, 0.076 mmol) y ácido pirazolcarboxílico (26 mg, 0.23 mmol), polvo de cobre (10 mg, 0.16 mmol) y K2C03 (52 mg, 0.38 mmol) se combinaron y calentaron a 150 °C con microondas durante 2 h. La reacción se diluyó con MeOH (3 ml) , se filtró a través de celite, concentró, disolvió en DMSO y purificó por CLAR preparativa para producir 17 (5 mg, 0.01 mmol, 14%) como un sólido de color blanco. Y RMN: (500 MHz, DMSO-d6) d 13.32 (s amplio, 1H) , 12.55 (s amplio, 1H) , 8.98-8.96 (m, 2H) , 8.71 (s, 1H) , 7.51-7.38 ( , 5H) , 7.13 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 3.90-3.20 (m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 474; CLAR Rt = 0.76 min., columna G, condiciones B.

Preparación del ejemplo 10: 1- (4-benzoilpiperazin-l-il) -2- (4-etoxi-5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) etano-1, 2-diona (Compuesto 18).

Ejemplo 10 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 10 (30 mg, 0.076 mmol) y ácido 3-pirazolcaboxílico (26 mg, 0.23 mmol), polvo de cobre (10 mg, 0.16 mmol) y K2C03 (52 mg, 0.38 mmol) en EtOH (1.0 ml) se combinaron y calentaron a 150°C con microondas durante 2 h. La reacción se diluyó con MeOH (3 ml) , se filtró a través de celite, concentró, se disolvió en DMSO y purificó por CLAR preparativa para producir 18 (1 mg, 0.002 mmol, 3%) como un sólido de color blanco. Y RMN: (500 MHz, CD3OD) d 8.73 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.57-7.40 (m, 5H) , 4.77 (q, J=7.3 Hz, 2H) , 4.04-3.42 (m, 8H) , 1.53 (t, J=7.3 Hz, 3H) ; CL/EM (ES+) m/z (M+H)+ = 408; CLAR Rt = 0.85 min., columna G, condiciones B.

Preparación del ejemplo 11: 1- (4-acetil-5H-pirrolo [3, 2-d] irimidin-7-il) -2- (4-benzopiperazin-1-il) -etan-1, 2-diona (Compuesto 19).

Ejemplo 11 19 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo (600 mg, 1.5 mmol), tributil (1-etoxivinil) estanano (1.5 ml, 4.5 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) (350 mg, 0.30 mmol) y 1,4-dioxano (15 ml) se combinaron y calentaron a 120 °C con microondas durante 2h. La mezcla de reacción se dividió y 25% p/p fue concentrado, diluido con MeOH/CH2Cl2 (2:1, 1.5 ml) y 1N de HCl acuoso (0.5 ml) . La reacción se agitó durante la noche, se neutralizo con 1N de NaOH acuoso (0.5 ml) y se concentró. El residuo se disolvió en DMSO, se filtró y purificó por CLAR preparativa para producir 19 (79 mg, 0.20 mmol, 53%) como un sólido de color rosa. Y RMN: (500 MHz, CD3OD) d 9.19 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 7.52-7.40 (m, 5H) , 3.92-3.41 ( , 8H) , 2.80 (s, 3H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 406; CLAR Rt = 0.79 min., columna N.

Preparación del ejemplo 12 : 7- (2- (4-benzoilpiperazin-l-il) -2-oxoacetil) -5H-pirrolo [3, 2-d] irimidina-4-carbonitrilo (Compuesto 20).

Ejemplo 12 20 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 10 (40 mg, 0.10 mmol), cianuro de potasio (10 mg, 0.15 mmol), 4-toluensulfinato de sodio (20 mg, 0.11 mmol) y DMF (0.8 ml) se combinaron y calentaron a 100°C durante 3 h. La mezcla de reacción cruda se dividió entre 5% de Na2C03 acuoso (0.5 ml) y EtOAc (4 ml) . La capa orgánica se lavó con 5% de Na2C03 acuoso (0.7 ml) , concentró, disolvió en MeOH/DMSO (3:1, 2 ml) y purificó por CLAR preparativa para producir 20 (10 mg, 0.03 mmol, 26%) como un sólido de color blanco. 1H RMN: (500 MHz, DMSO-d6) d 14.16 (s amplio, 1H) , 9.20 (s,lH), 8.96 (s, 1H) , 7.52.-7.36 (m, 5H) , 3.90-3.28 (m, 8H) , CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 389; CLAR Rt = 0.92 min., columna P, condiciones B.

Preparación del ejemplo 13: 1- (7- (2- (4-benzoilpiperazin-l-il) -2-oxoacetil) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-4-il) -N,N-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida (Compuesto 21) .

En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo (50 mg, 0.13 mmol), N,N-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida (53 mg, 0.38 mmol), cobre (O) (10 mg) y 1,4-dioxano (0.8 ml) se combinaron y calentaron a 150°C con microondas durante 2h.

La mezcla de reacción se concentró, diluyó con MeOH y DMSO, filtró y purificó por CLAR preparativa para producir 21 (2.3 mg, 0.005 mmol, 4%) como un sólido de color amarillo. 1R NMR: (500 MHz, CD3OD) d 8.94-8.87 (m, 2H) , 8.59 (s, 1H) , 7.56-7.36 ( , 5H) , 6.94 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 4.07-3.43 (m, 8H) , 3.29 (s, 3H) , 3.19 (s, 3H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 501; CLAR Rt 1.16 min., columna N.

Preparación del Ejemplo 14: 1- (4-benzoilpiperazin-l-il) -2- (4- (3- (l-metilpiperazina-4- carbonil) -lH-pirazol-1-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] irimidin-7- il) etan-1, 2-diona (Compuesto 22).

Se disolvieron ácido carboxílico 17 (34 mg, 0.73 mmol), N-metilpiperazina (15 mg, 0.15 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.13 ml, 94 mg, 0.73 mmol) y cloruro bis (2-oxo-3-oaxzolidinil) fosfínico (41 mg, 0.16 mmol) en CH2C12 (0.5 ml) y se agitaron durante 20h. La mezcla de reacción se concentró, diluyó con MeOH (1.7 ml) , filtró y purificó por CLAR preparativa para producir 22 (41 mg, 0.73 mmol, 99%) como un sólido de color blanco. 1H NMR: (500 MHz, CD3OD) d 8.93 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 7.54-7.37 (m, 5H) , 6.98 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 4.06-3.12 (m, 16H), 2.97 (s, 3H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 556; CLAR Rt = 1.03 min., columna P., condiciones B.

Preparación del Ejemplo 15: 1- (4-benzoilpiperazin-l-il) -2- (4- (3-fenil-lH-pirazol-1-il) - 5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidina-7-il) etano-1, 2-diona (Compuesto 23) .

En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 10 (50 mg, 0.13 mmol), 3-fenil-lH-pirazol (80 mg, 0.56 mmol) y 1,4-dioxano (2.5 ml) se combinaron y calentaron a 170°C con microondas durante 20 min. La reacción se concentró y trituró con MeOH (3 ml) . Los sólidos resultantes se lavaron con MeOH y con Et20 para producir 23 (33 mg, 0.07 mmol, 50%) como un sólido color marrón. 1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) d 12.42 (s amplio, 1H) , 8.95 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.57 (br d, J=3.1 Hz, 1H) , 8.27 (d, J=7.3 Hz, 2H) , 7.55 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 2H) , 7.48 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 7.51-7.38 (m, 5H) , 7.30 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 3.92-3.21 (m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 505; CLAR Rt = 1.40 min., columna Q, condiciones B.

Preparación del Ejemplo 16: 1- (4-benzoilpiperazin-l-il) -2- (4- (3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) etan-1, 2-diona (Compuesto 24) .

X Ph Ejemplo 16 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 10 (50 mg, 0.13 mmol), 3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol (150 mg, 0.93 mmol) y 1,4-dioxano (2 ml) se combinaron y calentaron a 160°C con microondas durante 20 min. La reacción se concentró, diluyó con MeOH (3 ml) , neutralizó con NaHC03 acuoso saturado y 24 (15 mg, 0.03 mmol, 22%) se colectaron por filtración como un sólido color marrón. 1H NMR: (500 MHz, DMSO-de) d 12.48 (s amplio, 1H) , 8.96 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.58 (s amplio, 1H) , 8.34 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H) , 7.50-7.39 ( , 5H) , 7.88 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.80 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 3.91-3.23 (m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 524; CLAR Rt = 1.42 min., columna Q, condiciones B.

Preparación del Ejemplo 17 : 1- ( 4-benzoilpiperazin-l-il) -2- ( 4- (3- ( 4-metoxif enil) -1H- pirazol-1-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) etan-1, 2-diona (Compuesto 25 ) .

Ejemplo 17 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 10 (50 mg, 0.13 mmol), 3- (4-metoxifenil) -lH-pirazol (105 mg, 0.60 mmol) y 1,4-dioxano (2.5 ml) se combinaron y calentaron a 170°C con microondas durante 20 min. La reacción se concentró y trituró con MeOH (3 ml) . Los sólidos resultantes se lavaron con MeOH y con Et20 para producir el 25 (43 mg, 0.08 mmol, 61%) como un sólido de color marrón. -"? NMR: (500 MHz, DMSO-d6) d 12.41 (s amplio, 1H) , 8.91 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.55 (br d, J=3.4 Hz, 1H) , 8.20 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.51-7.39 (m, 5H) , 7.23 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 7.08 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.92-3.21 (m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 535; CLAR Rt = 1.40 min., columna Q, condiciones B.

Preparación del E emplo 18 : 1- (4-benzoilpiperazin-l-il) -2- (4- (3- (2-metoxifenil) -1H-pirazol-1-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) etano-1, 2-diona (Compuesto 26) En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 10 (51 mg, 0.13 mmol), 3- (2-metoxifenil) -iH-pirazol (109 mg, 0.60 mmol) y 1,4-dioxano (2 ml) se combinaron y calentaron a 170 °C con microondas durante 20 min. La reacción se concentró y trituró con MeOH (3 ml) . Los sólidos resultantes se lavaron con MeOH y con Et20 para producir 26 (32 mg, 0.06 mmol, 47%) como un sólido color marrón. Y NMR: (500 MHz, DMSO-de) d 12.34 (s amplio, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.90 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 8.55 (br d, J=3.4 Hz, 1H) , 8.37 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H) , 7.50-7.39 (m, 5H) , 7.47 (ddd, J=8.2, 7.0, 1.5 Hz, 1H) , 7.21 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 7.20 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J=7.8, 7.0 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.91-3.23 ( , 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 535; CLAR Tr = 1.42 min., columna Q, condiciones B.

Preparación del Ejemplo 19: 1- (4-benzoilpiperazin-l-il) -2- (4- (3- (3- (trifluorometil) fenil) -lH-pirazol-1-il) -5H-pirrolo [3,2- d] pirimidin-7-il) etan-1, 2-diona (Compuesto 27).

En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 10 (50 mg, 0.13 mmol), 3- (3- (trifluorometil) fenil) -lH-pirazol (150 mg, 0.70 mmol) y 1,4-dioxano (2 ml) se combinaron y calentaron a 160°C con microondas durante 20 min. La reacción se concentró, disolvió en MeOH (3 ml) y purificó por CLAR preparativa para producir 27 (34 mg, 0.06 mmol, 46%) como un sólido de color blanco. 1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) d 12.63 (s amplio, 1H) , 9.00 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.62 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.79 (dd, J=7.9, 7.6 Hz, 1H) , 7.52-7.36 ( , 5H) , 7.47 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 3.90-3.25 (m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ - 574; CLAR Rt = 1.77 min., columna Q, condiciones B.

Preparación del Ejemplo 20 : 1- ( 4- ( lH-l , 2 , 4-triazol-l-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -2- (4-benzoilpiperazin-l-il) etan-1, 2-diona (Compuesto 28 ) .

Ejemplo 20 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 10 (50 mg, 0.13 mmol), 1, 2, 4-triazol (26 mg, 0.44 mmol), cobre (0) (8 mg, 0.13 mmol), K2C03 (23 mg, 0.17 mmol) y 1,4-dioxano (0.8 ml) se combinaron y calentaron a 140 °C con microondas durante 6h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/CH2Cl2 (1:1, 2 ml) , filtró, concentró, disolvió en MeOH/DMSO (5:4, 1.8 ml) y se purificó por CLAR preparativa. El sólido de color amarillo resultante se trituró con MeOH para producir 28 (15 mg, 0.03 mmol, 28%) como un sólido de color amarillo ligero. 1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) d 12.95 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.56 (s amplio, 1H) , 7.52-7.36 (m, 5H) , 3.92-3.23 ( , 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 431; CLAR Rt = 0.98 min., columna C.

Preparación del Ejemplo 21: 1- (4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] irimidin-7-il) -2- (4-benzoilpiperazin-l-il) etan-1, 2-diona (Compuesto 29) Ejemplo 21 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 10 (60 mg, 0.15 mmol) y 1, 2, 3-triazol (95 mg, 1.4 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se combinaron y calentaron a 170°C con microondas durante 20 min. La reacción se concentró y el residuo se trituró con MeOH para producir 29 (10 mg, 0.023 mmol, 16%) como un sólido de color amarillo. 1H NMR: (500 MHz, CD3OD) d 9.08 (s, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.57-7.41 ( , 5H) , 4.08-3.43 (m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 431; CLAR Rt = 0.95 min., columna O, condiciones B.

Preparación del Ejemplo 22 : 1- (4- (lH-pirazol-3-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -2- (4-benzoilpiperazin-1-il) etano-1, 2-diona (Compuesto 30).

Ejemplo 22 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 10 (50 mg, 0.13 mmol), 3- (tributilstannil) pirazol (188 mg, 0.52 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) (72 mg, 0.06 mmol) y 1,4-dioxano (0.8 ml) se combinaron y calentaron a 110 °C con microondas durante Ih. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/CH2Cl2 (1:1, 2 ml) y se filtró para colectar los sólidos . Los sólidos se disolvieron en DMSO y se purificaron por CLAR preparativa para producir 30 (28 mg, 0.07 mmol, 52%) como un sólido de color blanco. 1H NMR: (500 MHz, DMSO-de) d 13.63 .(s amplio, 1H) , 12.41 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.44 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 8.03 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 7.50-7.37 ( , 5H) , 7.13 (d, J=l .8 Hz, 1H) , 3.90-3.23 (m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 430; CLAR Rt = 0.87 min., columna R, condiciones B.

Preparación del Ejemplo 23: 1- (4-benzoilpiperazin-l-il) -2- (4- (3-metilisoxazol-5-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] irimidin-7-il) etan-1, 2-diona (Compuesto 31).

Ejemplo 23 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 10 (50 mg, 0.13 mmol), 3-metil-5- (tributilstannil) isoxazol (141 mg, 0.38 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) (30 mg, 0.03 mmol) y 1,4-dioxano (1 ml) se combinaron y calentaron a 110 °C con microondas durante 2h, y entonces se calentaron a 120 °C durante 2h. La reacción se repitió como se describe anteriormente y la solución de reacción se calentó a 110 °C con microondas durante 5h. Las 2 reacciones se combinaron, diluyeron con MeOH/DMSO, filtraron y purificaron por CLAR preparativa. El sólido de color amarillo resultante se trituró con MeOH para producir 31 (4 mg, 0.008 mmol, 3%) como un sólido de color blanco. 1H NMR: (500 MHz, CD3OD) d 9.11 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 7.56-7.42 (m, 5H) , 7.27 (s, 1H) , 4.06-3.45 (m, 8H) , 2.47 (s, 3H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 445; CLAR Rt = 1.23 min., columna L.

Preparación del Ejemplo 24 : 1- (4-benzoilpiperazin-l-il) -2- (4- (piridin-2-il) -5H-pirrolo [3, 2-d]pirimidin-7-il) etano-1, 2-diona (Compuesto 32).

Ejemplo 24 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo (50 mg, 0.13 mmol), 2- (tributilstannil) piridina (140 mg, 0.38 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) (30 mg, 0.03 mmol) y 1,4-dioxano (0.8 ml) se combinaron y calentaron a 110 °C con microondas durante lh. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con MeOH, filtró y purificó por CLAR preparativa para producir 32 (8 mg, 0.02 mmol, 14%) como un sólido de color amarillo ceroso. 1H NMR: (500 MHz, CD3OD) d 9.15-9.10 (m, 1H) , 8.89 (s amplio, 1H) , 8.70 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.09-8.05 (m, 1H) , 7.61-7.55 (m, 1H) , 7.54-7.37 (m, 5H) , 4.05-3.42 (m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 441; CLAR Rt = 1.54 min., columna P.

Preparación del Ejemplo 25: 1- (4-benzoilpiperazin-l~il) -2- (4- (piridin-3-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) etan-1, 2-diona (Compuesto 33).

Ejemplo 25 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 10 (50 mg, 0.13 mmol), 3- (tributilstannil) piridina (160 mg, 0.43 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) (40 mg, 0.03 mmol) y 1,4-dioxano (0.8 ml) se combinaron y calentaron a 130 °C durante 4h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se dividió entre EtOAc (5 ml) y NaHC03 acuoso saturado con fluoruro de cesio. La suspensión bifásica se filtró, se separó y la capa acuosa se concentró hasta sequedad. El residuo se diluyó con MeOH (2 ml) y DMSO (0.5 ml) , filtró y purificó por CLAR preparativa para producir 33 (7 mg, 0.02 mmol, 12%) como un sólido de color amarillo. -"? NMR: (500 MHz, CD3OD) d 9.41 (s, 1H) , 9.20 (s, 1H) , 8.96 (d, J=5.5 Hz, 1H) , 8.91 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.05 (dd, J=7.6, 5.5 Hz, 1H) , 7.56-7.42 (m, 5H) , 4.10-3.43 (m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 441; CLAR Rt = 0.92 min., columna S .

Preparación del Ejemplo 26: 1- (4-benzoilpiperazin-l-il) -2- (4- (piridin-4-il) -5H-pirrolo [3, 2-d]pirimidin-7-il) etan-1, 2-diona (Compuesto 34).

Ejemplo 26 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 10 (50 mg, 0.13 mmol), 4- (tributilestanil) piridina (140 mg, 0.38 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) (30 mg, 0.03 mmol) y 1-4-dioxano (0.8 ml) se combinaron y calentaron a 110 °C con microondas durante 2h, y entonces a 120 °C durante 2h. La mezcla de reacción se concentró, diluyó con MeOH/DMSO, filtró y se purificó por CLAR preparativa para producir 34 (22 mg, 0.08 mmol, 38%) como un sólido de color amarillo. 1H NMR: (500 MHz, CD3OD) d 9.24 (s, 1H) , 9.04 (d, J=5.8 Hz, 2H) , 8.75 (s, 1H) , 8.52 (d, J=5.8 Hz, 2H) , 7.57-7.40 (m, 5H) , 4.12-3.44 (m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 441; CLAR Rt = 0.78 min., columna L.

Preparación del Ejemplo 27: 1- (4-benzoilpiperazin-l-il) -2- (4- (pirazin-2-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) etan-1, 2-diona (Compuesto 35).

Ejemplo 27 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 10 (50 mg, 0.13 mmol), 2- (tributilestanil) pirazina (160 mg, 0.43 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) (30 mg, 0.03 mmol) y 1-4-dioxano (0.8 ml) se combinaron y calentaron a 120 °C con microondas durante 2h, y entonces a 130 °C durante 2h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se diluyó con MeOH (2.5 ml) y DMSO (0.5 ml) , filtró y purificó por CLAR preparativa. El sólido de color amarillo resultante se trituró con MeOH para producir 35 (8 mg, 0.02 mmol, 15%) como un sólido de color amarillo ligero. Y NMR: (500 MHz, DMSO-de) d 12.93 (s amplio, 1H) , 9.75 (d, J=l .2 Hz, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 8.93 (dd, J=2.4, 1.2 Hz, 1H) , 8.90 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.64 (s amplio, 1H) , 7.53-7.35 (m, 5H) , 3.96-3.21 (m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 442; CLAR Tr = 1.15 min., columna S .

Preparación del Ejemplo 28: 1- (4-benzoilpiperazin-l-il) -2- (4- (pirimidin-5-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) etan-1, 2-diona (Compuesto 36).

En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo (50 mg, 0.13 mmol), 5- (tributilestanil) pirimidino (160 mg, 0.43 mol), tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) (30 mg, 0.03 mmol) y 1-4-dioxano (0.8 ml) se combinaron y calentaron a 130 °C con microondas durante 2h. La mezcla de reacción se concentró, diluyó con MeOH/DMSO, filtró y purificó por CLAR preparativa. El sólido de color naranja resultante se trituró con acetona para producir 36 (36.3 mg, 0.08 mmol, 63%) como un sólido de color amarillo. 1H NMR: (500 MHz, DMSO-de) d 13.48 (s amplio, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 9.41 (s, 2H) , 9.18 (s 1H) , 7.52-7.39 (m, 5H) , 3.91-3.24 (m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 442; CLAR Rt = 0.90 min., columna S.

Preparación del Ejemplo 29: 1- (4-benzoilpiperazin-l-il) -2- (4- (piridazin-4-il) -5H-pirrólo [3, 2-d] pirimidin-7-il) etan-1, 2-diona (Compuesto 37) Ejemplo 29 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 10 (50 mg, 0.13 mmol), 4- (tributilestanil) piridazina (160 mg, 0.43 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) (30 mg, 0.03 mmol) y 1,4-dioxano (0.8 ml) se combinaron y calentaron a 130°C con microondas durante 2h. La mezcla de reacción se concentró, diluyó con MeOH, filtró y purificó por CLAR preparativa. El aceite de color negro resultante se purificó por CLAR preparativa y el sólido de color amarillo resultante se trituró con acetona para producir 37 (18.7 mg, 0.04 mmol, 33%) como un sólido de color blanco opaco. 1H NMR: (500 MHz, DMSO-de) d 13.48 (s amplio, 1H) , 9.82 (s amplio, 1H) , 9.54 (dd, J=5.2, 1.1 Hz, 1H) , 9.22 (s 1H) , 8.85 (s amplio, 1H) , 8.29 (dd, J=5.2, 2.0 Hz, 1H) , 7.54-7.37 ( , 5H) , 3.91-3.25 (m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 442; CLAR Tr = 0.89 min., columna S.

Preparación de 2- (4- (isoquinolin-l-il)piperazin-l-il) acetonitrilo 38.

A una solución de 1- (piperazin-1-il) isoquinolina (459 mg, 2.15 mmol) en THF (15 ml) se agregó NEt3 (3.6 ml, 27 mmol) y cloroacetonitrilo (1.8 ml, 28 mmol) y la reacción se agitó 3h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Biotage 25-short, 25% de EtOAc/hexanos hasta 100% de EtOAc/hex) para producir 38 (188 mg, 0.75 mmol, 35%) como un sólido de color blanco. CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 253; CLAR Rt = 1.23 min., columna Q, condiciones B.

Preparación del Ejemplo 30: 1- (4-cloro-5H-pirrolo [3, 2-d] irimidin-7-il) -2- (4- (isoquinolin-1-il) piperazin-1-il) etan-1, 2-diona (Compuesto 39 ) .

Ejemplo 30 39 A una suspensión de intermediario de cloruro de ácido 7 (115 mg, 0.53 mmol) y 2- (4- (isoquinolin-1-il)piperazin-l-il) acetonitrilo 38 (188 mg, 0.75 mmol) en THF (5 ml) , a -78 °C, se agregó 0.5 M de KHMDS en tolueno (3.4 ml, 1.7 mmol) . La reacción se agitó 2h, y la presencia del intermediario de cianocetona deseado se verificó por CLEM.

Una solución de 32% de ácido peracético se agregó en ácido acético acuoso diluido (0.5 ml, 2.4 mmol) y la mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y NHC1 acuoso saturado (10 ml) y se filtró. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron por CLAR preparativa para producir el 39 (102 mg, 0.24 mmol, 45%) como un sólido de color amarillo brillante. Y NMR: (500 MHz, CD3OD) d 8.84 (s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.38 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 8.06 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.99 (dd, J=7.9, 7.6 Hz, 1H) , 7.89 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.83 (dd, J=7.6, 7.2 Hz, 1H) , 7.62 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 4.20-3.79 ( , 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 421; CLAR Rt = 0.83 min., columna S.

Preparación del Ejemplo 31: 1- (4- (isoquinolin-1-il) piperazin-1-il) -2- (4- (pirazen-2-il) - 5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) etano-1, 2-diona (Compuesto 40) .

Ejemplo 31 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 39 (40 mg, 0.10 mmol), 2- (tributilestanil) irazina (105 mg, 0.28 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) (30 mg, 0.03 mmol) y 1,4-dioxano (0.8 ml) se combinaron y calentaron a 130°C con microondas durante 2h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (1 ml) y DMSO (1 ml) , filtró a través de celite y purificó por CLAR preparativa para producir 40 (12 mg, 0.03 mmol, 27%) como un sólido de color amarillo. 1H NMR: (500 MHz, CD3OD) d 9.85 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 8.93 (s amplio, 1H) , 8.83 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.42 (d, J=8.9 Hz, 1H) , 8.09 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J=8.0, 7.0 Hz, 1H) , 7.87 (dd, J=8.9, 8.0 Hz, 1H) , 7.85 (d, J=7.0 Hz, 1H) , 7.66 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 4.24-4.20 (m, 2H) , 4.14-4.04 (m, 2H) , 3.99-3.91 (m, 4H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 465; CLAR Rt = 0.92 min., columna S.

Preparación del Ejemplo 32: 1- (4- (lH-pirazol-1-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -2- (4- (isoquinolin-1-il) piperazin-1-il) etan-1, 2-diona (Compuesto 41) .

Ejemplo 32 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 39 (41 mg, 0.10 mmol), pirazol (26 mg, 0.38 mmol), cobre (0) (10 mg) y 1,4-dioxano (0.8 ml) se combinaron y calentaron a 140°C con microondas durante 50 min. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (1 ml) y DMSO (1 ml) , se filtró a través de celite y se purificó por CLAR preparativa para producir 41 (11 mg, 0.02 mmol, 23%) como un sólido de color amarillo ligero. Y NMR: (500 MHz, CD30D) d 8.90 (s amplio, 1H) , 8.85 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.42 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 8.09 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.04 (dd, J=7.6, 7.3 Hz, 1H) , 7.89-7.85 (m, 1H) , 7.85 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 7.66 (d, J=7.0 Hz, 1H) , 6.72 (dd, J=2.5, 1.6 Hz, 1H) , 4.22-4.18 (m, 2H) , 4.12-4.07 (m, 2H) , 3.97-3.89 (m, 4H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 453; CLAR Rt = 0.97 min., columna S.

Preparación de 2- (1- (cianometil)piperidin-4-ilideno) -2-fenilacetonitrilo 42 42 A una solución de 2-fenil-2- (piperidin-4-ilideno) acetonitrilo (6.8 g, 34 mmol) en THF (150 ml) se agregó NEt3 (40 ml, 300 mmol) y cloroacetonitrilo (20 ml, 315 mmol) y la reacción se agitó 16h. Los precipitados se filtraron y el filtrado se concentró hasta sequedad. Los residuos se purificaron por cromatografía de gel de sílice (Biotage 40-short, 20% EtOAc/Hex hasta 50% EtOAc/Hex) para producir 42 (1.7 g, 7.2 mmol, 21 %) como un sólido ceroso de color amarillo. Y NMR: (500 MHz, CDC13) d 7.44-7.34 (m, 3H) , 7.30-7.27 (m, 2H) , 3.65 (s, 2H) , 2.96 (t, J=5.3 Hz, 2H) , 2.90 (t, J=5.3 Hz, 2H) , 2.70 (t, J=5.6 Hz, 2H) , 2.62 (t, J=5.6 Hz, 2H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 238; CLAR Rt = 1.33 min., columna O, condiciones B.

Preparación del Ejemplo 33: 2- (1- (2- (4-cloro-5H-pirrolo [3, 2-d] irimidin-7-il) -2-oxoacetil) iperidin-4-ilideno) -2-fenilacetonitrilo (Compuesto 43) .

Ejemplo 33 43 A una suspensión del intermediario de cloruro de ácido 7 (100 mg, 0.46 mmol) y el intermediario de fenilcianoalqueno 42 (143 mg, 0.60 mmol) en THF (4 ml) a -78 °C se agregó una solución de 0.5M de KHMDS en tolueno (3.0 ml, 1.5 mmol) . La reacción se agitó 2h y la presencia del intermediario de cianocetona deseado se verificó por CLEM. Una solución de 32% de ácido peracético en ácido acético acuoso diluido (0.44 ml, 2.1 mmol) se agregó a la mezcla de reacción y entonces se permitió tibiar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml) y NHC1 acuoso saturado (10 ml) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron, el residuo se purificó por CLAR preparativa y el sólido de color amarillo resultante se trituró con MeOH para producir 43 (18.6 mg, 0.04 mmol, 10%) como un sólido de color blanco. Y NMR: (500 MHz, DMSO-dg) d 13.73 (s, 1H) , 8.85 (s, 0.5H), 8.84 (s, 0.5H), 8.79 (s, 0.5H), 8.76 (s, 0.5H), 7.54-7.30 (m, 5H) , 3.86 (t, J=5.8 Hz, 1H) , 3.70 (t, J=5.8 Hz, 1H) , 3.56 (t, J=5.8 Hz, 1H) , 3.38 (t, J=5.8 Hz, 1H) , 2.93 (t, J=5.8 Hz, 1H) , 2.65 (t, J=5.8 Hz, 1H) , 2.63 (dd, J=5.8 Hz, 1H) , 2.36 (t, J=5.8 Hz, 1H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 406; CLAR Rt = 1.28 min., columna S.

Preparación del Ejemplo 34: 2- (1- (2-OXO-2- (4- (pirimidin-5-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) acetil) piperidin-4-ilideno) -2-fenilacetonitrilo (Compuesto 44) .

Ejemplo 34 En un tubo sellado, intermediario de dicarbonilo 33 (30 mg, 0.074 mmol), 5- (tributilestanil) pirimidina (82 mg, 0.22 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) (20 mg, 0.02 mmol) y 1-4-dioxano (0.8 ml) se combinaron y calentaron a 130 °C con microondas durante 2h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/DMSO, filtró y purificó por CLAR preparativa para producir 44 (8 mg, 0.02 mmol, 30%) como un sólido de color amarillo. Y NMR: (500 MHz, CD3OD) d 9.47 (s, 1H) , 9.45 (s, 1H) , 9.40 (s, 0.5H), 9.39 (s, 0.5H), 9.19 (s, 0.5H), 9.18 (s, 0.5H), 8.72 (s, 0.5H), 8.69 (s, 0.5H), 7.53-7.31 (m, 5H) , 4.02 (dd, J=6.1, 5.8 Hz, 1H) , 3.84 (dd, J=6.1, 5.8 Hz, 1H) , 3.75 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 1H) , 3.57 (dd, J=6.1, 5.8 Hz, 1H) , 3.07 (dd, J=6.1, 5.8 Hz, 1H) , 2.86 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 1H) , 2.74 (dd, J=6.1,5.8 Hz, 1H) , 2.54 (dd, J=6.1, 5.8 Hz, 1H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 450; CLAR Rt = 1.48 min., columna O.

Preparación de 2- (4- ( (1,3,4-oxadiazol-2-il) (fenil)metileno) iperidin-1-il) cetonitrilo 45. 4- ( (1,3, 4-oxadiazol-2-il) (fenil) metilen) piperidin-1-carboxilato terc-butilo (100 mg, 0.29 mmol) se diluyó con 4M de HCl en 1-4-dioxano (1.2 ml, 4.8 mmol) y se agitó lh.

La reacción se concentró y el residuo se diluyó con THF (1.5 ml) , trietilamino (0.5 ml, 3.8 mmol) y cloroacetonitrilo (0.25 ml, 3.9 m mol) . La reacción se agitó 3 d, se concentró, diluyó con MeOH, filtró y purificó por CLAR preparativa para producir 45 (43 mg, 0.15 mmol, 53%) como un sólido de color blanco. Y NMR: (500 MHz, CDC13) d 8.27 (s, 1H) , 7.41-7.31 (m, 3H) , 7.20-7.16 (m, 2H) , 3.55 (s, 2H) , 3.02 (t, J=5.8 Hz, 2H) , 2.75 (t, J=5.8 Hz, 2H) , 2.61 (t, J=5.8 Hz, 2H) , 2.39 (t, J=5.8 Hz, 2H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 281; CLAR Rt = 0.97 min., columna G, condiciones B.

Preparación del Ejemplo 35 : 1- (4- ( (1,3, 4-oxadiazol-2-il) (fenil)metilin) piperidin-1-il) -2-(4- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) etan-1, 2-diona (Compuesto 46).

Ejemplo 35 A una suspensión de intermediario de cloruro de ácido 7 (600 mg, 2.8 mmol) y 2- (4 ( (1, 3, 4-oxadiazol-2-il) (fenil) metilen) piperidin-1-il) acetonitrilo 45 (800 mg, 2.9 mmol) en THF (5 ml) , a -78°C se agregó una solución de 0.5M de KHMDS en tolueno (17.2 ml, 8.6 mmol). La reacción se agitó 2h. Una solución de 32% de ácido peracético se agregó en ácido acético acuoso diluido (2.8 ml, 13 mmol) y la mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente durante Ih. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y salmuera (25 ml) y se filtró. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró. El residuo se trituró con Et20 para producir 46 (340 mg, 0.76 mmol, 27%) como un sólido de naranja/amarillo. Y NMR: (500 MHz, DMSO-d6) d 13.73 (s, 1H) , 9.17 (s, 0.5H), 9.10 (s, 0.5H), 8.83 (s, 0.5H), 8.82 (s, 0.5H), 8.76 (s, 0.5H), 8.74 (s, 0.5H), 7.49-7.15 (m, 5H) , 3.80 (t, J=5.8 Hz, 1H) , 3.71 (t, J=5.8 Hz, 1H) , 3.49 (t, J=5.8 Hz, 1H) , 3.40 (t, J=5.8 Hz, 1H) , 3.02 (t, J=5.8 Hz, 1H) , 2.75 (t, J=5.8 Hz, 1H) , 2.52 (t, J=5.8 Hz, 1H) , 2.25 (t, J=5.8 Hz, 1H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 449; CLAR Rt = 1.10 min., columna P, condiciones B.

Preparación del Ejemplo 36: 1- (4- ( (1, 3, 4-oxadjazol-2-il) (fenil) metileno) piperidin-1-il) 2- (4- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) etan-1, 2-diona (Compuesto 47).

En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 46 (30 mg, 0.07 mmol), 1, 2, 4-triazol (28 mg, 0.41 mmol), cobre (0) (8 mg, 0.13 mmol), K2C03 (20 mg, 0.14 mmol) y 1,4-dioxano (1 ml) se combinaron y calentaron a 140°C con microondas durante 2h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/DMSO (2:3, 1 ml) y se purificó por CLAR preparativa para producir 47 (4 mg, 0.008 mmol, 12%) como un sólido de color amarillo. Y NMR: (500 MHz, CD3OD) d 9.62 (s, 0.5H), 9.62 (s, 0.5H), 8.87 (s, 0.5H), 8.79 (s, 0.5H), 8.60 (s, 0.5H), 8.58 (s, 0.5H), 8.44 (s, 0.5H), 8.43 (s, 0.5H), 7.48-7.14 (m, 6H) , 3.95 (dd, J=6.1, 5.8 Hz, 1H) , 3.83 (dd, J=6.1, 5.8 Hz, 1H) , 3.68 (dd, J=6.1, 5.5 Hz, 1H) , 3.58 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 1H) , 3.10 (dd, J=6.1, 5.8 Hz, 1H) , 2.90 (dd, J=6.1, 5.5 Hz, 1H) , 2.61 (dd, J=6.1, 5.8 Hz, 1H) , 2.42 (dd, J=6.1, 5.5 Hz, 1H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 482; CLAR Rt = 1.13 min., columna P, condiciones B.

Preparación del Ejemplo 37: 1- (4- ( (1, 3, 4-oxadiazol-2-il) (fenil) metilen) piperidin-1-il) -2- (4- (lH-pirazol-1-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) etan- 1,2-diona (Compuesto 48). o Ejemplo 37 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 46 (30 mg, 0.07 mmol), pirazol (34 mg, 0.5 mmol) y 1,4-dioxano (0.7 ml) se combinaron y calentaron a 140°C con microondas durante 50 min. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/DMSO (1:1, 1.2 ml) y se purificó por CLAR preparativa para producir 48 (10 mg, 0.02 mmol, 32%) como un sólido de color amarillo. Y NMR: (500 MHz, CD3OD) d 8.86 (s, 1H) , 8.85 (s, 0.5H), 8.82 (d, J=2.8 Hz, 0.5H), 8.81 (d, J=2.8 Hz, 0.5H), 8.79 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 8.51 (s, 0.5H), 8.04 (d, J=1.5 Hz, 0.5H), 8.03 (d, J=l .5 Hz, 0.5H) , 7.46-7.16 (m, 5H) , 6.71-6.67 (m, 1H) , 3.94 (dd, J=6.1, 5.8 Hz, 1),3.81 (dd, J=6.1, 5.8 Hz, 1H) , 3.69 (dd, J=6.1, 5.8 Hz, 1H) , 3.57 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 1H) , 3.08 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 1H) , 2.91 (dd, J=6.1, 5.8 Hz, 1H) , 2.59 (dd, J=6.1, 5.8 Hz, 1H) , 2.43 (dd, J=6.1, 5.8 Hz, 1H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 481; CLAR Rt = 1.27 min., columna P, condiciones B.

Preparación de 4- (lH-pirazol-1-il) -5H-pirrolo [3,2-d)pirimidina-7-carboxilato de etilo 49.

En un tubo sellado de cloruro de 4-cloro-5H-pirrolo [3, 2-d]pirimidina-7-carbonilo 5 (2.0 g, 8.9 mmol), pirazol (1.8 g, 26.5 mmol) y 1,4 dioxano (10 ml) se calentaron a 138 °C durante 2h. Durante el enfriamiento a temperatura ambiente un precipitado se formo el cual se colectó y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y éter de dietilo para producir 49 (340 mg, 1.3 mmol) como un sólido de color blanco. El filtrado se trató con NaHC03 acuoso saturado (20 ml) y el precipitado resultante se lavó con NaHC03 acuoso saturado y éter de dietilo para producir el 49 adicional (2.0 g, 7.8 mmol, 99% de producción total). Y NMR: (500 MHz, CD3OD) d 8.99 (s amplio, 1H) , 8.78 (s amplio, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.06 (s amplio, 1H), 6.72 (s amplio, 1H) , 4.30 (q, J=7.0 Hz, 2H) , 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 258; CIAR Rt = 1.20 min. , columna L.

Preparación de ácido 4- (lH-pirazol-1-il) -5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidina-7-carboxílico 50 .

A una solución de 4- (IH-pirazol-l-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidina-7-carboxilato 49 (2.0 g, 7.8 mmol) en THF (45 ml) se agregó a una solución de LiOH»H20 (1.3 g, 31 mmol) en H20 (30 ml) y la reacción se agitó a 100 °C durante 16h. se agregó LiOH»H20 adicional (2.0 g, 48 mmol), el calentamiento continuo durante 2h, se agregó MeOH (10 ml) y se calentó continuamente a 100 °C durante Id. La mezcla de reacción se enfrió, filtró, concentró a -20% de volumen y se neutralizó con hielo y HCl concentrado. El precipitado de color blanco que se formo se colectó por filtración y se lavó con salmuera, H20, EtOAc, y Et20 para producir 50 (cuantitativo), el cual se uso sin purificación adicional. 1H NMR: (500 MHz, DMS0-d6) d 12.07 (s amplio, 1H) , 8.89 (s amplio, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.09 (s amplio, 1H) , 6.76-6.73 (m, 1H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 230; CLAR Tr = 0.75 min., columna S.

Preparación de cloruro 4- (lH-pirazol-1-il) -5H-pirrolo [3,2-d]pirimidina-7-carbonilo 51.

Se agregó cloruro de oxalilo (405 ml, 51 mmol) a una solución de ácido diazaindol carboxílico 50 (1.08 g, 4.7 mmol) en CH2C12 (8 ml) y la mezcla de reacción se agitó 14h. se agregó DMF catalítico (3 gotas) a la mezcla de reacción y después de 3h la reacción se enfrió rápidamente con MeOH. La mezcla de reacción cruda se concentró hasta sequedad para producir 51 (1.21 g, 49 mmol, 96%) como un sólido color marrón que se uso sin purificación adicional. 1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) d 12.45 (s amplio, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.87 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.32 (d, J=3.3 Hz, 1H) , 8.14 (d, J=l .5 Hz, 1H) , 6.77 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H) ; éster de metilo (se obtuvo por agitación de 51 en MeOH) : CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 244; CLAR Rt = 0.95 min., columna O, condiciones B.

Preparación de 2- (1- (cianometil)piperidin-4-ilideno) -2-(piriden-2-il) acetonitrilo 52.

A una solución de 2- (piperidin-4-ilideno) -2- (piridin-2-il) acetonitrilo (560 mg, 2.8 mmol) en THF (20 ml) se agregó NEt3 (5 ml, 38 mmol) y cloroacetonitrilo (3 ml, 47 mmol) y la reacción se agitó 16h. Los precipitados resultantes se filtraron y el filtrado se concentró hasta sequedad. Los residuos se purificaron por cromatografía en gel de sílice (Biotage 40-short, 50% EtOAc/hexanos hasta 100% EtOAc/hexanos) para producir 52 (470 mg, 2.0 mmol, 71 %) como un sólido de color amarillo. lH NMR: (500 MHz, CDC13) d 8.64 (br d, J=4.9 Hz, 1H) , 7.77 (ddd, J=7.9, 7.6, 1.9 Hz, 1H) , 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.27 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H) , 3.58 (s, 2H) , 2.94 (t, J=5.8 Hz, 2H) , 2.91 (t, J=5.8 Hz, 2H) , 2.83 (t, J=5.8 Hz, 2H) , 2.67 (t, J=5.8 Hz, 2H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 239; CLAR Tr = 0.99 min., columna O, condiciones B.

Preparación del Ejemplo 38: 2- (1- (2- (4- (lH-pirazol-1-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -2-oxoacetil) iperidin-4-ilideno) -2- (piridin-2-il) acetonitrilo (Compuesto 53).

A una suspensión de intermediario de pirazol de cloruro de ácido 51 (100 mg, 0.40 mmol) e intermediario 3-piridinilcianoalqueno 52 (100 mg, 0.42 mmol) en THF (4 ml) a -78 °C se agregó a una solución de 0.5M de KHMDS en tolueno (3.0 ml, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 3h y la presencia del intermediario de cianocetona deseada se verificó por CLEM. Una solución de 32% de ácido peracético en ácido acético acuoso diluido (0.44 ml, 2.1 mmol) se agregó a la mezcla de reacción y entonces se permitió tibiar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (5 ml) y NH4C1 acuoso saturado (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20ml) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron, el residuo se purificó por CLAR preparativa para producir 53 (7.3 mg, 0.02 mmol, 4%) como un sólido de color amarillo. 1H NMR: (500 MHz, CD3OD) d 8.95 (s, 0.5H), 8.93 (s, 0.5H), 8.88 (d, J=2.8 Hz, 0.5H), 8.86 (d, J=3.1 Hz, 0.5H), 8.71 (br d, J=4.9 Hz, 0.5H), 8.64-8.61 ( , 1H) , 8.60 (s, 0.5H), 8.11 (s amplio, 0.5H), 8.10 (s amplio, 0.5H), 8.03 (ddd, J=7.9, 7.6, 1.5 Hz, 0.5H), 7.97 (ddd, J=7.9, 7.6, 1.5 Hz, 0.5H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 0.5H), 7.60 (d, J=7.9 Hz, 0.5H), 7.52 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 0.5H), 7.46 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 0.5H), 6.76-6.72 (m, 1H) , 4.03 (dd, J=6.1, 6.1 Hz, 1H) , 3.86 (dd, J=6.1, 5.8 Hz, 1H) , 3.81 (dd, J=6.1, 5.5 Hz, 1H) , 3.64 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 1H) , 3.10 (dd, J=6.1, 5.8 Hz, 1H) , 2.94 (dd, J=6.1, 5.5 Hz, 1H) , 2.90 (dd, J=6.1, 5.8 Hz, 1H) , 2.75 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 1H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 439; CLAR Rt = 1.37 min., columna 0.

Preparación del Ejemplo 39: 1- (4-benzoilpiperazin-l-il) -2- (4- (3- (piridin-2-il) -1H-pirazol-1-il) -5H-pirrolo [3, 2-d]pirimidin-7-il) etan-1, 2-diona (Compuesto 54) .

Ejemplo 39 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 10 (52 mg, 0.13 mmol), 2- (lH-pirazol-3-il) piridina (104 mg, 0.71 mmol) y 1,4-dioxano (2.0 ml) se combinaron y calentaron a 150 °C con microondas durante Ih. La mezcla de reacción se concentró, diluyó con MeOH, filtró y purificó por CLAR preparativa para producir 54 (31 mg, 0.06 mmol, 47%) como un sólido de color blanco opaco. Y. NMR: (500 MHz, DMSO-d6) d 12.60 (s amplio, 1H) , 8.97 (d, J=l .8 Hz, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.73-8.66 (m, 2H) , 8.61 (s amplio, 1H) , 8.02 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 7.54-7.38 (m, 6H) , 7.31 (d, J=l .8 Hz, 1H) , 3.92-3.13 (m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 507; CLAR Rt = 1.19 min., columna N.

Preparación de 2-(4-(quinazolina-4-il)piperazin-l-il)acetonitrilo 55.

A una solución de 4- (piperazin-1-il) quinazolina (1.8 g, 8.3 mmol) en THF (50 ml) se agregó NEt3 (20 ml, 150 mmol) y cloroacetonitrilo (12 ml, 190 mmol) y la reacción se agitó 16h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con 50% de NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml) . Los orgánicos combinados se purificaron por cromatografía en gel de sílice (50% de EtOAc/hexanos hasta 80% EtOAc/hexanos) para producir 55 (1.6 g, 6.1 mmol, 73%) como un aceite de color amarillo viscoso. 1H NMR: (500 MHz, CDC13) d 8.74 (s, 1H) , 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 7.90 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.82-7.55 (m, 1H) , 7.54-7.50 (m, 1H) , 3.94-3.88 (m, 4H) , 3.63 (s, 2H) , 2.86-2.81 (m, 4H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 254; CLAR Rt = 0.71 min., columna O.

Preparación del Ejemplo 40: 1- (4-lH-pirazol-l-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -2- (4-(quinazolin-4-il) piperazin-1-il) -etan-l,2-diona (Compuesto 56).

A una suspensión de intermediario de pirazol de cloruro de ácido 51 (100 mg, 0.04 mmol) y 2- (4- (quinazolin-4- il) -piperazin-1-il) -acetonitrilo 55 (98 mg, 0.39 mmol) en THF (4 ml) a -78°C se agregó una solución de 0.5M de KHMDS en tolueno (3.0 ml, 1.5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó 3h y la presencia del intermediario de cianocetona deseado se verificó por CLEM. La reacción se trató con una solución de 32% de ácido peracético en ácido acético acuoso diluido (0.40 ml, 1.9 mmol) y entonces se permitió tibiar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con NHC1 acuoso saturado (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron, el residuo se purificó por CLAR preparativa para producir 56 (33 mg, 0.07 mmol, 18%) como un sólido de color amarillo. Y RMN: 500 MHz, CD3OD) d 8.86 (s, 1H) , 8.5 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.30 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 8.09-8.05 (m, 2H) , 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.79 (dd, J=8.2, 7.6 Hz, 1H) , 6.72 (s amplio, 1H) , 4.62-4.56 (m, 2H) , 4.43-4.38 (m, 2H) , 4.12-4.07 ( , 2H) , 3.91-3.86 (m, 2H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 439; CLAR Rt = 1.06 min., columna O.

Preparación del Ejemplo 41: 1- (4- (4- (lH-pirazol-3-carbonil) iperazin-1-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -2- (4-benzoilpiperazin-l-il) etan-1, 2-diona (Compuesto 57).

Ejemplo 41 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 10 (50 mg, 0.13 mmol), alcoxi (4-metilpiperazin-l-il) (1H-pirazol-3-il) etanona (75 mg, 0.39 mmol) y polvo de cobre (10 mg, 0.16 mmol) se combinaron y calentaron a 150 C con microondas por 2 horas. La reacción se purificó por CLAR preparativa para producir 57 (65 mg, 0.12 mmol, 92%) como un sólido de color blanco. Y RMN: (500 MHz, CD3COCD3) d 10.31 (s amplio, 2H) , 8.82 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.50-7.40 (m, 5H) , 6.74 (s, 1H) , 4.50-4.37 (m, 6H) , 4.09-3.96 (m, 2H) , 3.86-3.60 (m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 542; CLAR Rt = 0.85 min., columna G, condiciones B.

Preparación del Ejemplo 42 : 2- (1- (2- (4- (IH-pirazol-l-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -2-oxoacetil) piperidin-4-ilideno) -2-fenilacetonitrilo (Compuesto 58) .

En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 33 (31 mg, 0.077 mmol), pirazol (20 mg, 0.29 mmol) y 1,4-dioxano (0.8 ml) se combinaron y calentaron a 140 C con microondas por 50 min. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/DMSO (2:1, 1.5 ml) , filtró y purificó por CLAR preparativa para producir 58 (10 mg, 0.024 mmol, 31 %) como un sólido de color naranja. Y RMN: (500 MHz, CD3OD) d 8.90 (s, 0.5H), 8.88 (s, 0.5H), 8.86 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 8.84 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 8.57 (s, 0.5H), 8.54 (s, 0.5H), 8.08 (s amplio, 0.5H), 8.06 (s amplio, 0.5H), 7.53-7.31 (m, 5H) , 6.74-6.70 (m, 1H) , 4.00 (t, J= 5.8 Hz, 1H) , 3.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.75 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.05 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 2.87 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 2.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 2.55 (t, J = 5.8 Hz, 1H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 438; CLAR Rt = 1.73 min., columna O.

Preparación del Ejemplo 43: 2- (1- (2- (4- (lH-pirazol-3-il) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-7-il) -2) oxoacetil) iperidin-4-ilideno) -2-fenilacetonitrilo (Compuesto 59) .

Ejemplo 43 En un tubo sellado, el intermediario de dicarbonilo 33 (33 mg, 0.081 mmol), 3- (tributilestannil) -lH-pirazol (73 mg, 0.20 mmol), tetraquis (trifenilofosfina) -paladio (0) (20 mg, 0.02 mmol) y 1,4-dioxano (0.8 ml) se combinaron y calentaron a 130 °C con microondas por 2h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/DMSO (2:1, 1.5 ml) , se filtró y purificó por CLAR preparativa para producir 59 (3.4 mg, 0.008 mmol, 10%) como un sólido de color amarillo. """H RMN: (500 MHz, CD3COCD3) d 11.84 (s amplio, 1H) , 9.06 (s, 0.5H), 9.05 (s, 0.5H), 8.58 (s, 0.5H), 8.55 (s, 0.5H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 0.5H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 0.5H), 7.55-7.32 (m, 5H) , 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 0.5H), 7.23 (d, J = 2.7 Hz, 0.5H), 4.01 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.07 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 2.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 2.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 438; CLAR Rt = 1.29 min., columna L.

Biología • "µM" significa micromolar; • "ml significa mililitro; • "µl" significa microlitro; • "mg" significa miligramo; Los materiales y los procedimientos experimentales usados para obtener los resultados reportados en las Tablas 1-3 se describen a continuación.

Células : • Producción de Virus - línea celular de riñon embriónico humano, 293, propagado en Modified Eagle Médium de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) que contiene suero de bovino fetal al 10% (FBS, Sigma, St. Louis, MO) . • Infección del Virus - línea celular epitelial humana, HeLa, que expresa los receptores de VIH-1 CD4 y CCR5 se propagó en Modified Eagle Médium de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) que contiene suero de bovino fetal al 10% (FBS, Sigma, St . Louis, MO) y complementado con 0.2 mg/mL de Geneticina (Life Technologies, Gaithersburg, MD) y 0.4 mg/mL de Zeocina (Invitrogen, Carisbad, CA) .

Virus - Se produjo un virus reportero infecciosos de ronda sencilla por células 293 de riñon embriónico humano de co-transfección con un vector de expresión de ADN envolvente de VIH-1, y un ADNc proviral que contiene una mutación de eliminación envolvente y un gen reportero de luciferasa insertado en lugar de secuencias nef de VIH-1 (Chen et al, Ref. 41) . Las transíecciones se realizan usando reactivo de lipofectAMINA PLUS como se describe por el fabricante (Life Technologies, Gaithersburg, MD) .

Experimento 1. El compuesto se agregó a las células HeLa CD4 CCR5 formadas en placas de 96 pozos a una densidad celular de 1 X 104 células por pozo en 100 µl de Modified Eagle Médium de Dulbecco que contiene suero de bovino fetal al 10% a una concentración de <20 µM. 2. 100 µl de virus reportero infeccioso de ronda sencilla en Modified Eagle Médium de Dulbecco, entonces se agregó a las células formadas en placas y el compuesto a una multiplicidad de infección aproximada (MOI) de 0.01, resultando en un volumen final de 200 µl por pozo y una concentración final de compuesto de <10 µM. 3. Se cosecharon muestras 72 h después de la infección. 4. La infección viral se observó al medir la expresión de luciferasa del ADN viral en las células infectadas usando un equipo de ensayo de gen reportero de luciferasa (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis . IN) . Los sobrenadantes de células infectadas se retiraron y se agregaron por pozo, 50 µl de Modified Eagle Médium de Dulbecco (sin rojo de fenol) y 50 µl de reactivo de ensayo de luciferasa reconstituido como se describe por el fabricante (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis . IN) . La actividad de luciferasa se cuantificó entonces al medir la luminiscencia usando un contador de centelleo microbeta Wallac. 5. El porcentaje de inhibición para cada compuesto se calculó al cuantificar el nivel de expresión de luciferasa en las células infectadas en presencia de cada compuesto, como un porcentaje del observado para las células infectadas en ausencia del compuesto y restando tal valor determinado de 100. 6. EC50 proporciona un método para comparar la potencia antiviral de los compuestos de esta invención. La concentración efectiva para una inhibición al cincuenta por ciento (EC50) se calculó con el software de ajuste de curva Microsoft Excel Xlfit. Para cada compuesto, se generaron curvas del porcentaje de inhibición calculado a 10 concentraciones diferentes al usar un modelo logístico de cuatro parámetros (modelo 205) . Los datos EC50 para los compuestos se muestran en las Tablas 2-4. La Tabla 1 es la clave para los datos en las Tablas 2-4. Los ensayos de citotoxicidad se conducen con la misma HeLa usando la metodología bien conocida en la técnica. Este método se ha descrito en la literatura (S Weislow, R Kiser, DL Fine, J Bader, RH Shoemaker y MR Boyd: New soluble-formazan assay for HIV-1 cytopathic effects: application to high-flux screening of synthetic and natural products for AIDS-antiviral actividty. Journal of the national Cáncer Institute. 81 (8) : 577-586, 1989.

Las células se incubaron en presencia de fármaco durante seis días, después de lo cual la viabilidad celular se mide usando el ensayo de reducción de pigmento (MTT) y se determina como CC50. Este ensayo mide la actividad reductora intracelular presente en las células activamente respirantes) . Células fueron incubadas en la presencia de de fármaco por seis días, después de los cuales la viabilidad de las células fue medida usando un ensayo de reducción colorante (MMT) y se determino como CC50. Este ensayo midió la actividad de reducción intrarcelular presente en células de respiración activa.

Resultados Tabla 1 . Clave de Datos Biológicos para CE50s Compuestos Compuestos con Compuestos con Compuestos Yon CE50s >5µM CE50S >1 µM pero CE50 >50 nM pero con CE50 >1 µM <5µM todavía probados a concentraciones superiores Grupo C Grupo B Grupo A' Grupo A *Algunos de estos compuestos pudieron haberse probado a una concentración inferior que su CE50, pero mostraron cierta capacidad para provocar inhibición y así se deben evaluar a una concentración superior, para determinar el CE50 exacto.

Tabla 2 E emplos Tabla 3 La Tabla 4 muestra otros compuestos de la invención que podrán preparaó por la metodología descrita en la presente y se espera que tengan actividad antiviral.

Tabla 4 Los compuestos de la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente (incluyendo inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intrasternal o técnicas de infusión) , por rocío de inhalación, o rectalmente, en formulaciones de dosis unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptable no tóxicos convencionales. Así, de acuerdo con la presente invención se proporciona además un método para el tratamiento y una composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones virales tales como, infección por VIH y SIDA. El tratamiento involucra administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento, una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéutico y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. La composición farmacéutica puede estar en forma de suspensiones o tabletas que se administran oralmente; rocíos nasales, preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, tal como suspensiones o supositorios acuosos u oleaginosos. Cuando se administran oralmente como una suspensión, estas composiciones se preparan de acuerdo con las técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica, y pueden contener celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algíníco o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como mejorador de viscosidad, y agentes endulzantes/saborizantes conocidos en la técnica. Como tabletas de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extendedores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica . Las soluciones o suspensiones inyectables pueden formular de acuerdo con la técnica conocida, usando diluyentes o solventes parenteralmente aceptables, no tóxicos, apropiados, tal como, manitol, 1, 3-butanodiol, agua, solución de Ringer o solución de cloruro de sodio isotónica, o agentes de dispersión o humectantes y de suspensión apropiados, tales como aceites estériles, blandos, fijos, que incluyen mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, que incluyen ácido oleico. Los compuestos de esta invención pueden administrarse oralmente a los humanos en un intervalo de dosis de 1 hasta 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Un intervalo de dosis preferido es de 1 hasta 10 mg/kg de peso corporal oralmente en dosis divididas. Otro intervalo de dosis preferida es de 1 hasta 20 mg/kg de peso corporal oralmente en dosis divididas. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosis de cualquier paciente en particular puede variar y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado, la estabilidad metabólica y longitud de acción de tal compuesto, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco, severidad de la condición particular, y la terapia que experimenta el huésped.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de fórmula I, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Q se selecciona del grupo que consiste de
T es -C(O)- o -CH(CN)-; R1 es hidrógeno o metilo; R3 y R5 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR8, XR9 y B; R2 y R4 son independientemente O ó no existen con la condición de que solamente uno de R2 y R4 son O; R6 es (CH2)nH, en donde n es 0-1; — representa un enlace carbono-carbono o no existe; - Y - se selecciona del grupo que consiste de
R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son cada uno independientemente H o alquilo (C?_6) ; en donde alquilo (C?_6) puede opcionalmente sustituirse con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes, OH o CN; R18 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de C (O) -fenilo, C (O) -heteroarilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, azabenzofurilo y azaindolilo; en donde el miembro es opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo, -amino, -NHMe, -NMe2, metoxi, hidroximetilo y halógeno; D se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, S(0)2R24, halógeno, COOR20, C (O) NR21R22, fenilo y heteroarilo; en donde fenilo o heteroarilo es sustituido independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F (como se definió anteriormente) ; A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol y oxazol; en donde fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol o oxazol es sustituido independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F; B se selecciona del grupo que consiste de alquilo (C?_6) , C (0) NR21R22, -C(0)CH3, -N (CH2CH2) 2NC (0) pirazolilo, fenilo y heteroarilo; en donde alquilo (C?-6) , fenilo y heteroarilo son sustituidos independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes, o desde uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F; Heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo; F se selecciona del grupo que consiste de alquilo (Cx-g) , alquenilo (C?-5) , fenilo, piridinilo, hidroxi, alcoxi (C?_6) , halógeno, bencilo, -NR23C (O) -alquilo (C?-ß) , -NR2R25, -S(0)2NR24R25, COOR26, -COR27, y -CONR24R25; en donde alquilo (C?_6) o fenilo son cada uno opcionalmente sustituidos con hidroxi, alcoxi (C?_6) , alquilo ?.5) , CF3, dimetilamino o desde uno hasta tres halógenos iguales o diferentes; R8, R9 y R26 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo (C?_6) ; X se selecciona del grupo que consiste de NR26, 0 y
S; R20, R21, R22, R23, R24 y R25 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (C?_6) , fenilo y heteroarilo; en donde fenilo y heteroarilo son cada uno sustituidos independientemente de forma opcional con uno hasta tres de halógeno o metilo iguales o diferentes; y R27 es piperazinilo, piperazinilo de N-metilo, o 3-pirazolilo. 2. Compuesto de conformidad con la o reivindicación 1, caracterizado porque T es —c— . 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: R1 es hidrógeno; - - representa un enlace carbono-carbono; y R2 y R4 no existen. D se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, S(0)2R24, halógeno, COOR20, C(0)NH2, fenilo y heteroarilo; en donde fenilo o heteroarilo es sustituido independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo (C?_6) , alquenilo (C?_6) , hidroxi, alcoxi (C?_6) , halógeno, -NR24R25, -S (0) 2NR24R25, COOR26 y -CONR24R25; en donde alquilo (C?~6) es opcionalmente sustituido con uno hasta tres de halógeno iguales o diferentes o un hidroxi; y A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol y oxazol; en donde fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol o oxazol son sustituidos independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo (C?_ ) , alquenilo (C?_ ) , alcoxi (C?_3) , halógeno y -NH2; en donde alquilo (C___4) es opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: R6 es hidrógeno; y R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 son cada uno independientemente H o metilo con la condición de que un máximo de dos de R10 -R17 es un metilo. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: Q es un miembro seleccionado de grupos (A) , (B) , y alquilo (C), que consiste de (A) en donde R3 es hidrógeno, alcoxi C1-C3, -NR26R9 halógeno; (B) en donde R3 es hidrógeno, metoxi o halógeno; y en donde R3 es hidrógeno, metoxi o halógeno.
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: Grupo (A) de Q es: (A) en donde R es hidrógeno; y grupo (C) de Q es en donde : R5 es hidrógeno.
7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: Q se selecciona del grupo (A) o (B) , y R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, fenilo, ciano, metoxi, COOR8, C(0)NH2, C(0)NHheteroarilo, y C(0)NHCH3; en donde C (O)NHheteroarilo, fenilo, y heteroarilo son sustituidos independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F.
8. Compuesto conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: R5 se selecciona del grupo que consiste de C(0)NH2, C(0)NHCH3 y C (0) hheteroarilo; en donde C (0) Nhheteroarilo es opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o de uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F.
9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: R5 se selecciona del grupo que consiste de fenilo y heteroarilo; en donde fenilo y el heteroarilo son sustituidos independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o de uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazoilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo; en donde heteroarilo es sustituido independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F; 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: R18 es -C (O) fenilo o -C (O) heteroarilo; en donde heteroarilo es piridinilo, furanilo o tienilo; en donde heteroarilo es sustituido independientemente de forma opcional con un miembro seleccionado del grupo que consiste de halógeno, metilo, -amino, -NHMe, NMe2 y hidroximetilo; 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5 , caracterizado porque : -W- es
R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son cada uno independientemente H o metilo con la condición de que no más de uno es metilo; y R18 se selecciona del grupo que consiste de
C (O) -fenilo y C (O) -heteroarilo en donde cada de C (O) -fenilo o
-C (O) -heteroarilo puede opcionalmente sustituirse con desde uno hasta dos de metilo, -amino, -NHMe, -NMe2, metoxi, hidroximetilo o halógeno . 13 . Compuesto de conformidad con la reivindicación 5 , caracterizado porque : -W- es
R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son cada uno independientemente H o metilo con la condición de que no más de uno es metilo; y R18 se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, azabenzofurilo y azaindolilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos s'ustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo, amino, -NHMe, -NMe2, metoxi, hidroximetilo y halógeno. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: -W- es
R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son cada uno independientemente H o metilo, con la condición que uno es metilo; D se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, S(0)2R24, halógeno, COOR20, C(0)NH2, fenilo, y heteroarilo; en donde fenilo o heteroarilo es sustituido independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo (Ca_6) , alquenilo (C?_6) , hidroxi, alcoxi (C?_6) , halógeno, -NR24R25, -S (0) 2NR24R25, COOR26 y -CONR24R25; en donde alquilo (C?_6) es opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un hidroxi; y A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol y oxazol; en donde fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol o oxazol es sustituido independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo (C?_ ) , alquenilo (C?_4) , alcoxi (C?_3) , halógeno y -NH2; en donde alquilo (C?_ ) es opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: Q se selecciona del grupo (A) . 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : Q se selecciona del grupo que consiste de
R1 es hidrógeno o metilo; R3 y R5 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR8, XR9 y B; R2 y R4 son independientemente 0 ó no existen, con la condición de que solamente uno de R2 y R4 son O; R6 es (CH2)nH en donde n es 0-1; representa un enlace carbono-carbono o no existe; -Y- se selecciona del grupo que consiste de
R10, R11, R12, R13, R14 , R15, R16 y R17 son cada uno independientemente H o alquilo (C?_6) ; en donde alquilo (Ci-e) puede estar opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes , OH o CN; R18 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de C (0) -fenilo , C (O) -heteroarilo , piridinilo , pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, ptalazinilo, azabenzofurilo y azaindolilo; en donde el miembro es opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo, -amino, -NHMe, -NMe2, metoxi, hidroximetilo y halógeno; D se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, S(0)2R24, halógeno, COOR20, C(0)NR21R22, fenilo y heteroarilo; en donde fenilo o heteroarilo es sustituido independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F; A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol y oxazol; en donde fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo, isoxazol o oxazol es sustituido independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F; B se selecciona del grupo que consiste de alquilo (C?_6) , C(0)NR21R22, fenilo y heteroarilo; en donde alquilo (Ci-ß) , fenilo y heteroarilo son sustituidos independientemente de forma opcional con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo; F se selecciona del grupo que consiste de alquilo (C?_6) , alquenilo (C?-ß) , fenilo, piridinilo, hidroxi, alcoxi (C?_6) , halógeno, bencil, -NR23C (0) -alquilo (C?-6) , -NR2R25, -S (0)NR24R25, COOR26, -COR27, y -CONR2R25; en donde alquilo (Ci-e) o fenilo son cada uno opcionalmente sustituidos con hidroxi, alcoxi (C?_6) , dimetilamino o desde uno hasta tres halógenos iguales o diferentes; R8, R9 y R26 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo (C?_6) ; X se selecciona del grupo que consiste de NR26, 0 y S; R20, R21, R22, R23, R24 y R25 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (C?_6) , fenilo y heteroarilo; en donde fenilo y heteroarilo son cada uno sustituidos independientemente de forma opcional con uno hasta tres de halógeno o metilo iguales o diferentes; y R27 es piperazinilo, N-metilpiperazinilo o 3-pirazolilo. 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque:
Q es
R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, XR9, heteroarilo, -N(CH2CH2)2NC(0) pirazolilo, y -C(0)CH3, en donde heteroarilo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de F; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, y triazolilo; -Y- se selecciona del grupo que consiste de
R10, R11, R12, R13, R14, R , R16 y R17 son cada uno hidrógeno; A es fenilo o piridinilo; R18 es C (O) -fenilo, isoquinolilo o quinazolilo; D es ciano o oxadiazolilo; F se selecciona del grupo que consiste de alquilo (C?_6) , fenilo, piridinilo, alcoxi (C?_2) , -COOR26 -COR27 y -CONR24R25; en donde fenilo es opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de metilo, metoxi, fluoro, o trifluorometilo; X se selecciona del grupo que consiste de 0; R9 es alquilo (C?_2) ; R26 es hidrógeno, metilo, o etilo; R24 y R25 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; y R27 es piperazinilo, piperazinilo de N-metil, o 3-pirazolilo . 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque: R5 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno de halógeno o un sustituyente seleccionado de F; -Y- es
R18 es C(0) -fenilo, isoquinolilo o quinazolilo, y F es alquilo (C?_6) . 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R18 es C(0) -fenilo. 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R18 es isoquinolilo o quinazolilo.
21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque: R5 es heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de F; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, pirazolilo y triazolilo; y -Y- es
22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque: Q es R5 es heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de F; y heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de pirazolilo y triazolilo.
23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque: F se selecciona del grupo que consiste de metilo y -CONR24R25 ; y R24 y R25 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y metilo.
24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque: F es metilo.
25. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva antiviral de un compuesto de fórmula I, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables .
26. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque adicionalmente comprende una cantidad efectiva antiviral de un agente de tratamiento de SIDA seleccionado del grupo que consiste de: (a) un agente antiviral de SIDA; (b) un agente anti-infeccioso; (c) un inmunomodulador; y (d) inhibidores de entrada de VIH.
27. Método para el tratamiento de un mamífero infectado con el virus de VIH, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva antiviral de un compuesto de fórmula I, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
28. . Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque administrar al mamífero una cantidad efectiva antiviral de un compuesto de fórmula I, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, en combinación con una cantidad efectiva antiviral de un agente de tratamiento de SIDA seleccionado del grupo que consiste de un agente antiviral de SIDA; un agente anti-infeccioso; inmunomodulador; y un inhibidor de entrada de VIH.