ES2322101T3

ES2322101T3 - Derivados de pirido(2,3-d)pirimidina, su preparacion, su aplicacion en terapeutica.

Info

Publication number: ES2322101T3
Application number: ES06778710T
Authority: ES
Inventors: Pierre Casellas; Bernard Bourrie; Pierre Perreaut; Claude Muneaux; Samir Jegham
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2005-07-01
Filing date: 2006-06-29
Publication date: 2009-06-16
Anticipated expiration: 2026-06-29
Also published as: FR2887882B1; NZ564072A; KR101298344B1; TNSN07440A1; CY1110457T1; UY29645A1; PA8684801A1; ATE423119T1; SI1902054T1; EP1902054A1; RS53211B; US20090163522A1; AU2006264801A1; SI2020410T1; US8008310B2; EP1902054B1; ECSP078011A; IL187900A0; US7504406B2; KR20080021714A

Abstract

Compuesto que responde a la fórmula: **(Ver fórmula)** caracterizado por que Ar2 y R1 son respectivamente: 2,6-diclorofenil y terc-butil; o 2-bromo-6-clorofenil y terc-butil; o 2,6-diclorofenil y etil; o 2,6-dibromofenil y terc-butil; o 2,6-dibromofenil y etil; o 2,6-diclorofenil y fenil; o 3,5-dimetoxi-fenil y terc-butil; o fenil y terc-butil; o 2,6-dimetilfenil y terc-butil; o 2,6-difluorofenil y terc-butil; o 2,6-diclorofenil e iso-propil.

Description

Derivados de pirido[2,3-d]pirimidina, su preparación, su aplicación en terapéutica.

La presente invención tiene por objeto derivados de pirido[2,3-d]pirimidina, su preparación y su aplicación en terapéutica.

Técnica anterior

Se describen compuestos derivados de pirido[2,3-d]pirimidina en las solicitudes de patentes WO 01/55147 y WO 03/000011 y en las patentes EP-B-790 997 y EEUU 6733913. Estos compuestos son potencialmente útiles para tratar trastornos de la proliferación celular.

WO 2004/085436 describe compuestos de fórmula (A):

1

en la que R^{1} es un enlace amida -CO-NH- y no un enlace urea -CO-NH-CO-.

WO 03/000011 describe compuestos de fórmula (B):

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en la que R^{B} es un grupo heteroarilo pero no el grupo benzotiadiazol y la menos uno de los grupos R^{A}, R^{B} o R^{C} comprende un grupo fosforado.

WO 09/70741 describe compuestos de fórmula (C):

3

que no son pirido[2,3-d]pirimidina.

WO 01/55147 describe compuestos de fórmula (D):

4

en la que R^{6} no es el grupo arilo y el grupo -NR^{7}R^{8} no es un enlace urea.

EP0790997 B1 describe compuestos de fórmula (E) o más específicamente de fórmula (F):

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en los que Ar y Ar' son grupos arilo o heteroarilo seleccionados de la siguiente lista: fenil, imidazolil, pirrolil, piridil, pirimidil, benzimidazolil, benzotienil, benzofuranil, indolil, pirazinil, tiazolil, oxazolil, isoxazolil, furanil, tienil, naftil. El grupo benzotiadiazol no se menciona ni se sugiere.

El artículo J. Med. Chemistry 2001, 44(12), 1915-1926 describe pirido[2,3-d]pirimidina. El grupo benzotiadiazol no se menciona ni se sugiere. El artículo J. Med. Chem. 2005, 48(14), 4628-4653 no describe pirido[2,3-d]pirimidina.

Invención

Según un primer aspecto, la presente invención tiene por objeto compuestos que responden a la fórmula (I):

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caracterizados por que Ar_{2} y R_{1} son respectivamente: 2,6-diclorofenil y terc-butil; o 2-bromo-6-clorofenil y terc-butil; o 2,6-diclorofenil y etil; o 2,6-dibromofenil y terc-butil; o 2,6-dibromofenil y etil; o 2,6-diclorofenil y fenil; o 3,5-dimetoxi-fenil y terc-butil; o fenil y terc-butil; o 2,8-dimetilfenil y terc-butil; o 2,8-difluorofenil y terc-butil; o 2,6-diclorofenil e iso-propil.

Un compuesto más particularmente preferido según la invención es:

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(N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea)

Un compuesto conforme a la invención puede: (i) estar en forma no quiral, o racémica, o enriquecido en un estereoisómero, o enriquecido en un enantiómero; (ii) estar eventualmente en forma de sal, y (iii) estar eventualmente hidratado o solvatado. Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender uno o varios átomos de carbono asimétrico. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Cuando los compuestos de fórmula (I) comprenden funciones ácidas libres, por ejemplo carboxílico, sulfónico, fosfónico, estas funciones ácidas pueden pasarse a forma de sal mediante bases para formar sales de adición. Tales sales de adición forman parte de la invención. Las sales de adición a ácidos o bases se preparan ventajosamente con, respectivamente, ácidos o bases aceptables desde un punto de vista farmacéutico, aunque las sales de otros ácidos o bases útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de compuestos de fórmula (I) también forman parte de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos también forman parte de la invención.

En el marco de la presente invención se entiende por:

\bullet: un átomo de halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo;

\bullet: un grupo alquilo: un grupo alifático saturado, lineal o ramificado. Como ejemplo se pueden citar los grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil,1-metilpropilo, 1-etil,2-metilpropilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo. 1,1-dimetilpentilo, 1,2-dimetilpentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1,4-dimetilpentilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 3,4-dimetilpentilo, 4,4-dimetilpentilo, 1,1,2-trimetilbutilo, 1,1,3-trimetilbutilo, 1,2,2-trimetilbutilo, 1,2,3-trimetilbutilo, 1,3,3-trimetilbutilo, 2,2,3-trimetilbutilo, 2,3,3-trimetilbutilo, 1,1,2,2-tetrametilpropilo, 1-etilpentilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 1-etil-1-metilbutilo, 1-etil-2-metilbutilo, 1-etil-3-metilbutilo, 2-etil-1-metilbutilo, 2-etil-2-metilbutilo, 2-etil-3-metilbutilo, 1-propilbutilo, 1-(1-metiletil)butilo, 1-(1-metiletil),2-metilpropilo.

Los compuestos de fórmula (I) se preparan por reacción entre un compuesto de fórmula (II):

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en la que R_{1} y Ar_{2} son tal como se definen para (I) y la amina de fórmula

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De acuerdo con la invención, se pueden preparar los compuestos de la fórmula (I) según un procedimiento que se caracteriza porque se hace reaccionar:

(i) un compuesto de fórmula:

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en la que R_{10} es un grupo saliente tal como: (a) halógeno, en particular Cl o Br, o (b) alquil-S(O)m- con m = 0, 1, ó 2; R_{11} es NHC(O)-NH-R_{1}; y

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(ii) amina

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Cuando R_{10} es halógeno o alquil-S(O)m- con m = 2, la reacción se efectúa en un disolvente, preferentemente polar:

(i): por ejemplo tetrahidrofurano, dimetilsulóxido o etanol, eventualmente en presencia de una traza de ácido tal como cloruro de hidrógeno; o

(ii): en dimetilsulfóxido en presencia de una base fuerte tal como tBuOK; a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.

Cuando R_{10} es alquil-S(O)_{m}- con m = 0 ó 1, se puede efectuar la reacción con

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en estado fundido, de preferencia a una temperatura próxima a 200ºC, sin catalizador. Llegado el caso, la función amina de (III) se salifica o se protege previamente.

Los compuestos de fórmula (II) se preparan siguiendo el modo de operación descrito en la patente europea 790997 y la patente de EEUU. 5733913, como se describe en el Esquema 1 siguiente:

Esquema 1

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Los compuestos según la invención se obtienen en forma racémica; se pueden preparar a continuación los isómeros ópticamente puros utilizando métodos de desdoblamiento conocidos por el experto en la técnica, tal como la cristalización por formación de sales con agentes quirales. Se pueden preparar igualmente compuestos según la invención en forma ópticamente pura al utilizar métodos de síntesis asimétrica o estereoespecífica, la utilización de técnicas cromatográficas al utilizar una fase quiral. Además, los productos de la invención pueden separarse mediante la formación de diastereoisómeros, su separación, y la descomposición del diastereoisómero farmacológicamente útil en su producto activo enantioméricamente puro. También pueden utilizarse técnicas enzimáticas. Pueden utilizarse técnicas separativas conocidas adicionales. Éstas incluyen las publicadas en: Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, Nueva York (1981).

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Los ejemplos siguientes describen la preparación de determinados intermedios y compuestos según la invención. En los ejemplos, se utilizan las abreviaturas siguientes:

Boc: ter-butoxicarbonilo

BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio.

THF: tetrahidrofurano

TA: temperatura ambiente

TFA: ácido trifluoroacético

DCM: diclorometano

DMSO: sulfóxido de dimetilo

DMF: dimetilformamida

MeOH: metanol.

DCCI: diciclohexilcarbodiimida

DIPEA: diisopropiletilamina

KHSO_{4}/K_{2}SO_{4}: disolución al 5% de KHSO_{4}/K_{2}SO_{4}.

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Lo espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protón se registran a 200 ó 250 MHz en DMSO-d_{6}, salvo indicación de lo contrario. La señal de DMSO-d_{6} está a 2,5 ppm y sirve de referencia. Para la interpretación de los espectros, se utilizan las abreviaturas siguientes: s: singlete, d: doblete, t: triplete, m: masivo, mt: multiplete, se: singlete extendido, dd: doblete de doblete, qd: cuadruplete, qt: quintuplete.

F: punto de fusión (en grados Celsius) tal como se mide sobre un aparato Büchi B545 con un gradiente de temperatura de 1ºC por minuto.

MH+: Espectro de Masas; Los compuestos se analizaron por acoplamiento HPLC - UV - MS (cromatografía líquida - detección UV - espectrometría de masas). El aparato utilizado, comercializado por Agilent, está compuesto por un cromatógrafo HP1100 equipado con un detector de barra de diodos Agilent y con un espectrómetro de masas cuadrupolar MSD Quad.

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Las condiciones analíticas son las siguientes:

Columna: Symmetry C18 (50 x 2,1 mm; 3,5 \mum)

Eluyente A: H_{2}O + TFA 0,005% a pH 3,15;eluyente B: CH_{3}CN + TFA 0,005%

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Temperatura de la columna: 30ºC; Caudal: 0,4 mL/min; Detección: \lambda = 210 nm; tr: tiempo de retención; v: volumen.

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Preparación de un compuesto de fórmula (II)

Preparación 1

N-(t-butil)-N'-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]urea

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1.1 4-Amino-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo

A una suspensión de 50,7 g de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo en 400 mL de EtOH se añaden en 20 minutos, y manteniendo la temperatura hacia 20ºC, 140 mL de una disolución de NH_{4}OH al 20%. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentra en vacío casi hasta sequedad, se recoge el resto en 350 mL de agua, se agita 20 minutos, se filtra, se lava con 3x60 mL de agua y se seca en vacío en presencia de P_{2}O_{5}. Se obtiene un sólido blanco, F = 134-135ºC, m = 39,9 g.

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1.2 [4-Amino-2-(metiltio)pirimidin-5-il]metanol

A 39,68 g del éster obtenido en la etapa anterior disuelto en 1 litro de THF se añaden en 45 minutos 210 mL de una disolución 1M en LiAlH_{4} en THF, manteniendo la temperatura inferior a 30ºC. Se agita 1 hora, se baja la temperatura a 5ºC y se añaden sucesivamente gota a gota 9 mL de agua, 6,5 mL de sosa 5N y 32 mL de agua. Después de 10 minutos de agitación, el sólido se filtra y se lava con THF. El filtrado se concentra en vacío hasta sequedad, se redisuelve el resto en 600 mL de tolueno a ebullición, se filtra rápidamente en caliente para eliminar un poco de material insoluble y el filtrado se deja enfriar una noche. Los cristales blancos obtenidos se filtran, se lavan con un poco de tolueno y de éter y se secan, F = 124-127ºC, m = 23,9 g.

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1.3 4-Amino-2-(metiltio)pirimidin-5-carbaldehido

A una suspensión de 23,8 g del alcohol obtenido en la etapa anterior en 1.600 mL de cloroformo, se añaden en 2 minutos 79,5 g de MnO_{2} activo y se agita 1 noche a temperatura ambiente; el sólido se filtró, se lavó con 3x75 mL CHCl_{3} y el filtrado se concentró a vacío hasta sequedad; el residuo sólido blanco se recoge en éter, se filtra y se seca, F = 184-186ºC, m = 21,05 g.

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1.4 6-(2,6-Diclorofenil)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7-amina

A 21 g del aldehído obtenido en la etapa anterior, disuelto en 240 mL de DMF y enfriado a 5ºC se añaden en 5 minutos 5,47 g de NaH 60% y en 20 minutos, en pequeñas fracciones, 29,05 g de 2,6-diclorofenilacetonitrilo. La agitación se continúa 30 minutos a 5ºC y una noche a temperatura ambiente. El medio de reacción se enfría a 5ºC y se añaden 65 mL de una disolución saturada de NH_{4}Cl y 500 mL de una mezcla agua/hielo; se forma un precipitado rojo que se filtra, se lava 2 veces con agua, se filtra con succión al máximo, se lava con éter, con 100 mL de cloroformo y con éter de nuevo; después de secado se obtiene un sólido beis, F=250-253ºC, m=29,92 g. Las fases éter y cloroformo de lavado se concentran a sequedad, se recoge en un poco de cloroformo al que se añade éter: se obtiene un segundo lote de 3,15 g, m total= 33,07 g.

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1.5 N-(t-butil)-N'-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]urea

A 29,9 g de la amina obtenida anteriormente en disolución en 300 mL de DMF, se añaden en 10 minutos y manteniendo la temperatura inferior a 25ºC, 4,6 g de NaH al 60%; se agita 20 minutos, se añaden en 20 minutos 12,2 mL de isocianato de terciobutilo y se agita una noche. El medio de reacción se vierte lentamente sobre 800 mL de una mezcla agua/hielo +100 mL de HCl 6N; el precipitado formado se filtra, se lava con agua, se filtra con succión, se agita 1 hora en 300 mL de éter, se filtra, se lava con éter y se seca. Se obtiene un sólido beige, F = 195-196ºC (dec.), m = 28,5 g.

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1.6 N-(t-butil)-N'-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]urea

A 21,95 g de urea obtenida anteriormente en solución en 300 mL de cloroformo, se añadieron en 25 minutos, y manteniendo la temperatura inferior a 25ºC, 27 g de ácido metacloroperbenzoico (77%). Se forma un precipitado. Después de 2 horas el medio de reacción se diluyó con 1 litro de diclorometano y se añadió Na_{2}SO_{4}, luego 14 g de Ca(OH)_{2}. Después de 30 minutos de agitación el sólido se filtró, se lavó con diclorometano luego el filtrado se concentró hasta sequedad. el resto se tritura en 80 mL de éter en caliente; Se dejó enfriar, luego el sólido blanco se filtró, se lavó con éter y se secó, F = 138-140ºC, m= 20,5 g.

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De la misma manera que para el compuesto descrito en la preparación 1, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (II) siguientes:

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TABLA 1

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La amina

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es un producto comercial.

Los números de los compuestos de los ejemplos se refieren a los proporcionados en la Tabla 3 siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención. Cuando contienen un carbono asimétrico, estos compuestos se obtienen en forma racémica.

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Compuesto Nº 1

N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetilotil)-urea

A 3,32 g (20 mmol) de la amina

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a 45 mL de DMSO, se añaden 3,21 g (28,6 mmol) de t-BuOK en 15 minutos, a continuación se adicionan en 20 minutos 7,71 g (16,5 mmol) de la urea de la preparación 1 de la tabla 1. Se añadió 1 g de t-BuOK después de 2 horas, luego se añadió 1 g de t-BuOK además después de 2 horas. Después de 6 horas de reacción, el medio de reacción se diluye con agua helada, luego se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava dos veces con agua, una vez con una solución saturada de NaCl, se seca, se concentra a presión reducida. El bruto se trituró en una mezcla Et_{2}O/heptano, el precipitado se filtró luego se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3}/AcOEt 88/12 (v/v). Se obtienen 5 g del producto esperado. MH^{+} = 539.

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Compuestos Nº12-21

Los compuestos 12-21 se preparan de la misma manera que el compuesto 1 partiendo de la amina

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y una urea apropiada seleccionada entre los productos de fórmula (II) de las preparaciones de la tabla 1.

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Compuesto Nº 12: N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2-bromo-6-clorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]- N'-(1,1-dimetiletil)-urea.

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Compuesto Nº 13: N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-etil-urea.

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Compuesto Nº 14: N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-dibromofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'- (1,1-dimetiletil)-urea.

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Compuesto Nº 15: N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-dibromofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-etil-urea.

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Compuesto Nº 16: N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-fenil-urea.

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Compuesto Nº 17: N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(3,5-dimetoxifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'- (1,1-dimetiletil)-urea.

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Compuesto Nº 18: N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea.

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Compuesto Nº 19: N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'- (1,1-dimetiletil)-urea.

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Compuesto Nº 20: N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-difluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'- (1,1-dimetiletil)-urea.

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Compuesto Nº 21: N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1-metiletil)-urea.

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La tabla 3 siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos según la invención.

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TABLA 3

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Los compuestos según la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su actividad anticancerosa.

Los compuestos de fórmula (I) según la presente invención se ensayaron in vitro en un panel de líneas tumorales de origen humano que provenían:

\bullet: de cáncer de mama: MDA-MB231 (American Type culture collection, Rockville, Maryland, EE.UU., ATCC-HTB26), MDA-A1 o MDA-ADR (denominada línea MDR resistente a varios fármacos y descrita por E.Collomb et al., en Cytometry, 12(1):15-25, 1.991) y MCF7 (ATCC-HTB22),

\bullet: de cáncer de próstata: DU145 (ATCC-HTB81) y PC3 (ATCC-CRL1435),

\bullet: de cáncer de colon: HCT116 (ATCC-CCL247) y HCT15 (ATCC-CCL225),

\bullet: de cáncer de pulmón: H460 (descrita por Carmichael en Cancer Research 47 (4):936-942, 1987 y entregada por el National Cancer Institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, EEUU),

\bullet: de glioblastoma: SF268 (descrita por Westphal en Biochemical & Biophysical Research Communications 132 (1): 284-289, 1.985 y entregada por el National Cancer institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, EE.UU.),

\bullet: de leucemia: CMLT1 (descrita por Kuriyama et al. en Blood, 74: 1.989, 1.381-1.387, por Soda et al. en British Journal of Haematology, 59: 1.985, 671-679 y por Drexler, en Leukemia Research, 18: 1994, 919-927 y entregada por la empresa DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH) Mascheroder Weg 1b, 38124 Braunschweig, Germany), K-562 (descrito por Lozzio et al., J Natl Cancer Inst 50: 535 (1973), por Lozzio et al., Blood 45: 321 (1975), y entregada por DSMZ nº ACC 10), KG-1 a (descrita por Koeffler et al., Blood 56: 265 (1980), y entregada por DSMZ nºACC 421), y Kasumi-1 (descrita por Asou et al., Blood 77: 2031 (1991), y entregada por DSMZ nº ACC 220).

La proliferación y la viabilidad celular se determinaron en un ensayo utilizando 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio (MTS) según Fujishita T. et al., Oncology, 200364, (4), 399-406. En este ensayo, se mide la capacidad mitocondrial de las células vivas para transformar el MTS en un compuesto coloreado después de 72 horas de incubación de un compuesto de fórmula (1) según la invención. Las concentraciones del compuesto según la invención, que conducen al 50% de pérdida de proliferación y de viabilidad celular (CI_{50}) están comprendidas entre 1 nM y 10 \muM, según la línea tumoral y el compuesto ensayado.

Por ejemplo, el compuesto nº1 presenta una CI_{50} de 40 nM sobre la línea K-562, una CI_{50} de 50 nM sobre la línea KG-1a y una CI_{50} de 40 nM sobre la línea Kasumi-1. Sobre la línea K-562, el compuesto nº13 presenta una CI_{50} de 74 nM.

Así, según la presente invención, parece que los compuestos de fórmula (1) conllevan una pérdida de proliferación y de viabilidad de las células tumorales.1 Parece por lo tanto que los compuestos según la invención tienen una actividad anticancerígena y una actividad en el tratamiento de otras enfermedades proliferativas tales como la soriasis, restenosis, arterioesclerosis, el SIDA por ejemplo, así como de las enfermedades provocadas por la proliferación de células del músculo liso vascular y de la poliartritis reumatoide.

Así según otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (1), o una sal de adición de este último a un ácido aceptable desde un punto de vista farmacéutico o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).1 Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica, principalmente en el tratamiento o la prevención de las enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferación de las células y en particular de las células tumorales. Un producto según la invención podrá utilizarse para la fabricación de un medicamento útil para tratar un estado patológico, en particular un cáncer.

Como inhibidor de la proliferación de células tumorales, estos compuestos son útiles en la prevención y el tratamiento de leucemias, de tumores sólidos a la vez primarios y metastásicos, de carcinomas y cánceres, en particular: cáncer de mama; cáncer de pulmón; cáncer del intestino delgado, cáncer de colon y de recto; cáncer de las vías respiratorias, de la orofaringe y de la hipofaringe; cáncer de esófago; cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer de los canales biliares, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de páncreas; cánceres de las vías urinarias incluyendo riñón, urotelio y vejiga; cánceres del tracto genital femenino, incluyendo cáncer de útero, del cuello del útero, de los ovarios, coriocarcinoma y trofoblastoma; cánceres del tracto genital masculino, incluido el cáncer de próstata, de las vesículas seminales, de los testículos, tumores de las células germinales; cánceres de las glándulas endocrinas, incluido el cáncer de tiroides, de hipófisis y de las glándulas suprarrenales; cánceres de la piel, incluidos los hemangiomas, melanomas, sarcomas, incluido el sarcoma de Kaposi; tumores del cerebro, de los nervios, de los ojos, de las meninges, incluidos los astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neurinomas, neuroblastomas, schwanomas, meningiomas; tumores malignos hematopoyéticos; leucemias, (Leucemia Aguda Linfocítica (ALL por sus siglas en inglés), Leucemia Aguda Mieloide (AML por sus siglas en inglés), Leucemia Mieloide Crónica (CML por sus siglas en inglés), Leucemia Linfocítica Crónica (CLL por sus siglas en inglés)); cloromas, plasmocitomas, leucemias de células T o B, linfomas no Hodgkin o linfomas de Hodgkin, mielomas y hemopatías malignas diversas.

Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente, un solvato o hidrato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente. Una composición farmacéutica puede también contener además otro principio anticancerígeno. Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (1) anterior, o su sal, solvato o hidrato opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.

Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones. A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención bajo la forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes:

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Los compuestos de fórmula (1) anterior pueden utilizarse en dosis diarias de 0,002 a 2000 mg por kilogramo de peso corporal del mamífero que se va a tratar, preferentemente en dosis diarias de 0,1 a 300 mg/kg. En el ser humano, la dosis puede variar preferentemente de 0,02 a 10000 mg por día, más particularmente de 1 a 3000 mg, según la edad del sujeto que se va a tratar o del tipo de tratamiento: profiláctico o curativo. Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis mayores o menores; tales dosis no salen del marco de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.

Según la presente invención, el o los compuestos de fórmula (1) se pueden administrar en asociación con uno (o varios) principio(s) activo(s) anticancerosos, en particular compuestos antitumorales tales como los agentes alquilantes tales como los alquilsulfonatos (busulfán), dacarbazina, procarbazina, las mostazas nitrogenadas (clormetina, melfalán, clorambucilo), ciclofosfamida, ifosfamida; nitrosoureas tales como carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina; alcaloides antineoplásicos tales como vincristina, vinblastina; los taxanos, tales como el paclitaxel o el taxotero; antibióticos antineoplásicos tales como actinomicina; agentes intercalantes, antimetabolitos antineoplásicos, antagonistas de folatos, metotrexato; inhibidores de la síntesis de las purinas; análogos de la purina tales como mercaptopurina, 6-tioguanina; los inhibidores de la síntesis de pirimidinas, los inhibidores de aromatasa, la capecitabina, los análogos de la pirimidina tales como fluorouracilo, gemcitabina, citarabina y citosina arabinósida; brequinar; inhibidores de topoisomerasas tales como camptotecina o etopósido; los agonistas y antagonistas hormonales anticancerígenos incluyen tamoxifeno, inhibidores de quinasa, imatnib, inhibidores de factores de crecimiento; antiinflamatorios tales como pentosano polisulfato, corticosteroides, prednisona, dexametasona; antitopoisomerasas tales como etopósido, antraciclinas que incluyen doxorrubicina, bleomicina, mitomicina y metramicina; complejos metálicos anticancerígenos, complejos de platino, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino; interferón alfa, trifeniltiofosforamida, altretamina; los agentes antiangiogénicos; talidomida, adyuvantes de inmunoterapia; vacunas.

Según la presente invención los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse igualmente en asociación con uno o varios otros principios activos útiles en una de las patologías indicadas anteriormente, por ejemplo un agente anti-emético, anti-doloroso, anti-inflamatorio, anti-caquexia. También es posible asociar a los compuestos de la presente invención un tratamiento con radiaciones. Estos tratamientos se pueden administrar de manera simultánea, separada o secuencial. El médico adaptará el tratamiento en función de la enfermedad a tratar.

Claims

1. Compuesto que responde a la fórmula:

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caracterizado por que Ar_{2} y R_{1} son respectivamente:

2,6-diclorofenil y terc-butil;

o 2-bromo-6-clorofenil y terc-butil;

o 2,6-diclorofenil y etil;

o 2,6-dibromofenil y terc-butil;

o 2,6-dibromofenil y etil;

o 2,6-diclorofenil y fenil;

o 3,5-dimetoxi-fenil y terc-butil;

o fenil y terc-butil;

o 2,6-dimetilfenil y terc-butil;

o 2,6-difluorofenil y terc-butil;

o 2,6-diclorofenil e iso-propil.

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2. Compuesto de fórmula:

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3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que está:

\bullet: en forma no quiral o racémica o enriquecido en un estereo-isómero o enriquecido en un enantiómero;

\bullet: y por que está opcionalmente salificado;

\bullet: y por que está opcionalmente hidratado o solvatado.

4. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, caracterizada porque contiene además al menos otro principio activo anticancerígeno.

6. Medicamento, caracterizado por que comprende un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal de adición de tal compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable o también un hidrato o solvato de tal compuesto.

7. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 como anticancerígeno.

8. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferación de las células.

9. Utilización según la reivindicación 8, para la prevención y el tratamiento de leucemias, de tumores sólidos primarios y metastásicos, carcinomas y cánceres.

10. Procedimiento de preparación de un compuesto según la reivindicación 1 caracterizado por que se hace reaccionar sobre un compuesto de fórmula:

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en la que R_{1} y Ar_{2} son tal como se definen en la reivindicación 1 una amina de fórmula

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11. Procedimiento de preparación de un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que se hace reaccionar:

(i) un compuesto de fórmula:

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en la que:

-: \vtcortauna R_{10} es un grupo saliente tal como (a) halógeno, en particular CI o Br o (b) alquil-S(O)_{m}- en el que m = 0, 1, ó 2;

-: \vtcortauna R_{11} es NHC(O)-NH-R_{1};

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(ii) y la amina de fórmula

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en la que:

(a): cuando R_{10} es halógeno o alquil-S(O)_{m}- con m = 2, la reacción se efectúa en un disolvente, de preferencia polar, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente;

(b): cuando R10 es alquil-S(O)m- con m = 0 o 1, la reacción se efectúa con

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\quad: en estado fundido; en su caso, la función amina del compuesto de fórmula

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\quad: estando previamente salificada o protegida.