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ES2320973T3 - Compuestos de 1,2-dihidropiridina, procedimiento para su preparacion y uso de los mismos. - Google Patents

Compuestos de 1,2-dihidropiridina, procedimiento para su preparacion y uso de los mismos. Download PDF

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ES2320973T3
ES2320973T3 ES01936920T ES01936920T ES2320973T3 ES 2320973 T3 ES2320973 T3 ES 2320973T3 ES 01936920 T ES01936920 T ES 01936920T ES 01936920 T ES01936920 T ES 01936920T ES 2320973 T3 ES2320973 T3 ES 2320973T3
Authority
ES
Spain
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dihydropyridin
pyridyl
cyanophenyl
phenyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
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ES01936920T
Other languages
English (en)
Inventor
Satoshi Nagato
Kohshi Ueno
Koki Kawano
Yoshihiko Norimine
Koichi Ito
Takahisa Hanada
Masataka Ueno
Hiroyuki Amino
Makoto Ogo
Shinji Hatakeyama
Yoshio Urawa
Hiroyuki Naka
Anthony John Groom
Leanne Rivers
Terence Smith
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
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Abstract

Un compuesto, una sal del mismo o un hidrato del mismo, que está representado por la fórmula: ** ver fórmula** en donde X 1 ,X 2 y X 3 cada uno indica un enlace simple; A 1 , A 2 y A 3 son iguales o diferentes uno de otro y cada uno indica un grupo cicloalquilo C 3-8 opcionalmente sustituido, grupo cicloalquenilo C 3-8, grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, grupo hidrocarbocíclico aromático C 6-14 o grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros; y R 17 y R 18 son iguales o diferentes uno de otro y cada uno indica un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, en donde cada uno de A 1 , A 2 y A 3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes b, consistiendo el grupo de sustituyentes b en: (1) grupo hidroxi, (2) un átomo de halógeno, (3) grupo nitrilo, (4) grupo nitro, (5) un grupo alquilo C 1-6, un grupo alquenilo C 2-6 o un grupo alquinilo C 2-6 que puede estar opcionalmente sustituido, respectivamente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxi, grupo nitrilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilamino C1-6, un grupo di-(alquil C1-6)amino, un grupo alquenilamino C2-6, un grupo di(alquenilamino C2-6), un grupo alquinilamino C2-6, un grupo di(alquinilamino C2-6), un grupo N-alquil C1-6- N-alquenilamino C2-6, un grupo N-alquil C1-6-N-alquinilamino C2-6, un grupo N-alquenil C2-6-N-alquinilamino C2-6, un grupo aralquiloxi, un grupo TBDMS oxi, un grupo alquilsulfonilamino C 1-6, un grupo alquilcarboniloxi C 1-6, un grupo alquenilcarboniloxi C 2-6, un grupo alquinilcarboniloxi C 2-6, un grupo N-alquilcarbamoílo C 1-6, un grupo N-alquenilcarbamoílo C2-6 y un grupo N-alquinilcarbamoílo C1-6, (6) un grupo alcoxi C1-6, un grupo alqueniloxi C2-6 o un grupo alquiniloxi C2-6 que puede estar opcionalmente sustituido, respectivamente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilamino C1-6, un grupo aralquiloxi y grupo hidroxi, (7) un grupo alquiltio C 1-6, un grupo alqueniltio C 2-6 o un grupo alquiniltio C 2-6 que puede estar opcionalmente sustituido, respectivamente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxi, grupo nitrilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilamino C1-6, un grupo aralquiloxi, un grupo TBDMS oxi, un grupo alquilsulfonilamino C1-6, un grupo alquilcarboniloxi C1-6 y un grupo alquilcarbamoílo C1-6, (8) un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo alcoxi C 1-6, grupo amino, un grupo alquilamino C 1-6, un grupo di (alquil C 1-6)amino, un grupo alquenilamino C 2-6, un grupo di(alquenil C 2-6)amino, un grupo alquinilamino C 2-6, un grupo di(alquinil C2-6)amino, un grupo N-alquil C1-6-N-alquenilamino C2-6, un grupo N-alquil C1-6-N-alquinilamino C2-6 y un grupo N-alquenil C2-6-N-alquinilamino C2-6, (9) grupo amino que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C 2-6, un grupo alquilsulfonilo C 1-6, un grupo alquenilsulfonilo C 2-6, un grupo alquinilsulfonilo C 2-6, un grupo alquilcarbonilo C 1-6, un grupo alquenilcarbonilo C 2-6 y un grupo alquinilcarbonilo C 2-6, (10) un alquilsulfonilo C 1-6, (11) un grupo alquenilsulfonilo C2-6, (12) un grupo alquinilsulfonilo C2-6, (13) un grupo alquilsulfinilo C1-6, (14) un grupo alquenilsulfinilo C2-6, (15) un grupo alquinilsulfinilo C2-6, (16) un grupo formilo, (17) un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo cicloalquenilo C3-6 que puede estar opcionalmente sustituido, respectivamente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxi, un átomo de halógeno, grupo nitrilo, un grupo alquilo C 1-6, un grupo alquiloxi C1-6, un grupo alquiloxi C1-6 alquilo C1-6 y un grupo aralquilo, (18) un grupo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxi, un átomo de halógeno, grupo nitrilo, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquiloxi C1-6, un grupo alquiloxi C 1-6 alquilo C 1-6 y un grupo aralquilo, (19) un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, grupo nitrilo, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquiloxi C1-6, un grupo alquiloxi C1-6 alquilo C1-6 y un grupo aralquilo, y (20) un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxi, un átomo de halógeno, grupo nitrilo, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquiloxi C 1-6, un grupo alquiloxi C 1-6 alquilo C 1-6 y un grupo aralquilo.

Description

Compuestos de 1,2-dihidropiridina, procedimiento para su preparación y uso de los mismos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto nuevo, a una sal del mismo y a hidratos del mismo, y a un método para fabricar el mismo. Más específicamente, se refiere a un compuesto de piridona, a una sal del mismo y a hidratos del mismo que son útiles como inhibidores de receptores no-NMDA, particularmente del receptor AMPA.
Técnica anterior
El glutamato y aspartato son aminoácidos importantes que participan en las funciones nerviosas tales como reconocimiento, memoria, movimiento, respiración, ajuste cardiovascular y sensación y también se denominan neurotransmisores excitatorios. En la expresión de sus actividades fisiológicas, es importante una interacción con un receptor específico y, generalmente, se han conocido dos tipos de receptores - uno del tipo canal iónico y uno del tipo acoplado a la proteína G. El primero además se clasifica en receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), receptor del ácido \alpha-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico (AMPA), receptor de kainato, etc. Por otra parte, se ha hallado que el aminoácido como neurotransmisor excitatorio induce la neurotoxicidad mediante, por ejemplo, la excitación anormal de los nervios centrales. Se ha observado que dicha toxicidad puede ser tan grave como para llegar a estar acompañada por la muerte de células nerviosas causando diversas enfermedades nerviosas. Las principales enfermedades nerviosas que se han conocido son isquemia cerebral, lesión cerebral, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), corea de Huntington, trastorno nervioso por SIDA, epilepsia, neurodegeneración observada después del estado de hipoxia, trastorno mental, trastorno de la movilidad, dolor, espasticidad, trastorno nervioso por toxina en alimento, diversas enfermedades neurodegenerativas, diversas enfermedades mentales, dolor crónico, migraña, dolor por cáncer y dolor causado por trastorno nervioso diabético. Éstas son enfermedades graves donde aún no se han clarificado muchos mecanismos de aparición, etc., y aún no se han descubierto agentes farmacéuticos que sean efectivos para la terapia pero se cree que se relacionan estrechamente con la liberación/acumulación excesiva de los neurotransmisores excitatorios, cambios en el patrón de expresión de los receptores, etc. Por ejemplo, se ha informado que la concentración de glutamato en el líquido cerebroespinal y plasma aumenta en el accidente cerebrovascular, la isquemia cerebral, la lesión cerebral y la lesión de la médula espinal (Castillo, J., Dazalos, A. y Noya, M., Lancet, 1997, 346:79-83; etc.). Existe un informe según el cual ocurre neuropatía cuando se aplican excesivamente glutamato, NMDA, AMPA, kainato, etc. a las células nerviosas (Meldrum, B., Brain Res. Reviews, 18, 293, 1993). Existen informes según los cuales, en la enfermedad de Alzheimer, la proteína \beta-amiloide aumenta la neurotoxicidad del glutamato y promueve la liberación de glutamato (Arias, C., Arrieta, I. y Tapia, R., J. Neurosci. Res., 1995, 41:561-566; etc.). En el caso de la enfermedad de Parkinson, existen informes según los cuales el hidróxido de L-dopa activa al receptor de AMPA (Cha, J. J., et. al., Neurosci. Lett., 1991, 132:55-58) y aumenta la neurotoxicidad (Olney, J. W., et. al., 1990, 108:269-272; Rosenberg, P. A., et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88:4865-4869). Existe otro informe según el cual la L-dopa promueve la generación de radicales libres dando lugar a un incremento del estrés oxidativo (Smith, T. S., et. al., Neuroreport, 1994, 5:1009-1011). En el caso de la corea de Huntington, se informa que una sustancia que inhibe la liberación de glutamato es efectiva en la mejoría de los síntomas. En el caso de ALS, existen muchos informes que muestran la participación del glutamato en su patología. Existen algunos casos donde los pacientes con SIDA sufren de deficiencia en la función nerviosa de reconocimiento y, aun en dicha enfermedad nerviosa, se sugiere la participación del glutamato. Por ejemplo, se informa que gp 120, que es una glicoproteína en una envoltura del virus VIH, suprime la captación de glutamato mediante astrocitos (Dreyer, E. B., Eur. J. Neurosci., 1995, 7:2502-2507; Ushijima, H., et. al., Eur. J. Neurosci., 1995, 7:1353-1359), mientras que una sustancia que inhibe la liberación de glutamato suprime la neurodegeneración provocada por gp 120 (Sindou, P., et. al., J. Neurosci. 1994, 126:133-137; Muller, W. E. G., et. al., Eur. J. Pharmacol. Molec. Pharmacol., 1992, 226:209-214; Lipton, S. A., Neurology, 1992, 42:1403-1405). Con respecto a la encefalomielitis alérgica, existe un informe según el cual, en los ratones donde tiene lugar dicha inflamación, la enzima que descompone el glutamato incorporado desde el exterior de las células es deficiente (Hardin-Pouzet, H., Glia., 1997, 20:79-85). La atrofia olivopontocerebelosa es una enfermedad que a veces se combina con la enfermedad de Parkinson y se ha descubierto un anticuerpo anti-GluR2 que es una subunidad que constituye el receptor de AMPA (Gahring, L. C., Neurology, 1997, 48:494-500) y se sugiere la relación entre la atrofia olivopontocerebelosa y el receptor de AMPA. Con respecto a un informe acerca de la epilepsia, se informa que, en los ratones que son incapaces de construir el GluR2 en el receptor de AMPA, la permeabilidad al Ca^{2+} del receptor de AMPA aumenta, por lo que es capaz de causar una aparición repentina que resulte mortal (Brusa, R., Science, 1995, 270:1677-1680). Además de lo anterior, se informa que NBQX (2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo[f]quinoxalina (Sheardown, et al., Science, 247, 571, 1990) y otros compuestos inhibidores de los receptores de AMPA poseen una acción antiansiedad y anticonvulsiva (J. Pharmacol. Exp. Ther., 260, 742, 1992; Pharmacol. Biochem. Behavior, 1998, 60:119-124) y también existen informes sobre la conexión del receptor de AMPA/receptor de kainato con el trastorno urinario, abuso de fármacos, dolor, etc. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 280, 894-904, 1997; Neuroscience Letters, 268:127-130,
1999).
Se puede esperar que las sustancias que muestran una acción antagonista de los receptores de los neurotransmisores excitatorios sean útiles para la terapia de las enfermedades nerviosas antes mencionadas.
\newpage
En la actualidad, se espera particularmente la utilidad de las sustancias que poseen una acción antagonista de los receptores no-NMDA tales como el receptor de AMPA y el receptor de kainato. Por ejemplo, se informa que los inhibidores de la interacción del glutamato con el complejo de receptores de AMPA y/o kainato son útiles en el tratamiento de trastornos desmielinizantes tales como encefalitis, encefalomielitis aguda diseminada, polineuropatía aguda desmielinizante (síndrome de Guillain Barre), polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, esclerosis múltiple, Enfermedad de Marchifava-Bignami, mielinolisis central pontina, síndrome de Devic, enfermedad de Baló, mielopatía por VIH o HTLV, leucoencefalopatía progresiva multifocal, un trastorno desmielinizante secundario; por ejemplo, Eritematodes del lupus del SNC, poliarteritis nodosa, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, vasculitis cerebral aislada, etc. como trastornos desmielinizantes secundarios, etc., en el documento W000/0137. Con respecto al compuesto que posee una acción inhibidora del receptor de AMPA y del receptor de kainato, existen informes, por ejemplo de los siguientes compuestos.
(1) Compuestos competitivos inhibidores del receptor de AMPA representados por las siguientes fórmulas.
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1 
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(2) Compuestos no competitivos inhibidores del receptor de AMPA representados por las siguientes fórmulas.
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2 
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(3) Además de lo anterior, existen informes acerca de compuestos competitivos inhibidores del receptor de AMPA que poseen un esqueleto de quinoxalinadiona en los documentos WO 94/25469, WO 96/10023, US 5356902, etc. y existen informes acerca de compuestos inhibidores no competitivos del receptor de AMPA en los documentos WO 95/01357, WO 97/28135, WO 97/18163, WO 97/43276, WO 97/34878, WO 98/38173, EP 802195, DE 19643037, etc.
Por otra parte, con respecto a los compuestos de 1,2-dihidropiridina, han existido varios informes acerca de ellos tales como los compuestos representados por la fórmula
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3 
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[en la fórmula, R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}, etc.; V es CH o N; W es O o S; X es un grupo fenilo que es no sustituido o está sustituido con uno o más grupo(s) seleccionado(s) de un grupo alquilo C_{1-6}, CF_{3}, un grupo ciano, un grupo nitro, halógeno, etc., o un grupo heteroaromático que está sustituido con uno o más grupo(s) seleccionado(s) de un grupo alquilo C_{1-6}, CF_{3}, halógeno, etc.; Y es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo arilo, etc.; y Z es halógeno, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo alquiltio C_{1-6}, un grupo alqueniltio a C_{2-6}, un grupo arilo, etc.] o sales de los mismos como ligando de la subunidad GABA_{A}\alpha en el documento WO 98/55480 y los compuestos representados por la fórmula
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4 
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[en la fórmula, n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; X es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi o halógeno; A es un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1-4}, un grupo dialquilamino C_{1-4}, un grupo morfolino, un grupo piperidino o un grupo pirrolidino] útil para la terapia de la epilepsia en el documento WO 00/07988, pero su conexión con el receptor de AMPA y el receptor de kainato no se conocen en absoluto.
Como tal, ha habido una activa demanda de compuestos que inhiban al receptor de AMPA/receptor de kainato y sean útiles como agentes farmacéuticos. Sin embargo, aún no se han descubierto compuestos que exhiban una excelente acción inhibidora del receptor de AMPA y/o del receptor de kainato y sean sumamente útiles como agentes farmacéuticos que actúen eficazmente en el campo clínico. De ese modo, un objetivo de la presente invención es investigar y descubrir un compuesto que inhiba al receptor de AMPA y/o al receptor de kainato que suprima la neurotoxicidad de los neurotransmisores excitatorios y logre una excelente acción neuroprotectora como agentes farmacéuticos que sean útiles como agentes terapéuticos/de prevención/para mejoría de diversas enfermedades nerviosas.
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Descripción de la invención
Bajo tales circunstancias, los presentes inventores han llevado a cabo un estudio intensivo y, como resultado, han logrado sintetizar un compuesto nuevo representado por la fórmula (III), una sal del mismo o hidratos del mismo, y han descubierto un método excelente para producir el compuesto o una sal del mismo, y un intermedio útil en el método. Además, en forma bastante sorprendente, han descubierto que el compuesto (III) anterior, una sal o hidratos del mismo, muestra una excelente acción antagonista del receptor de AMPA, con lo cual se ha realizado la presente invención.
\newpage
Es decir, la presente invención se refiere a: (1) el compuesto representado por la fórmula (III), una sal del mismo o hidratos del mismo;
5
en donde
X^{1}, X^{2} y X^{3} cada uno indica un enlace simple;
A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno indica un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, grupo cicloalquenilo C_{3-8}, grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} o grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros; y R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno indica un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}; en donde cada uno de A^{1}, A^{2} y A^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes b, grupo de sustituyentes b que consiste en (1) grupo hidroxi, (2) un átomo de halógeno, (3) grupo nitrilo, (4) grupo nitro, (5) un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6} o un grupo alquinilo C_{2-6} que puede estar opcionalmente sustituido, respectivamente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxi, grupo nitrilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilamino C_{1-6}, un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, un grupo alquenilamino C_{2-6}, un grupo di(alquenilamino C_{2-6}), un grupo alquinilamino C_{2-6}, un grupo di(alquinilamino C_{2-6}), un grupo N-alquil C_{1-6}-N-alquenilamino C_{2-6}, un grupo N-alquil C_{1-6}-N-alquinilamino C_{2-6}, un grupo N-alquenil C_{2-6}-N-alquinilamino C_{2-6}, un grupo aralquiloxi, un grupo TBDMS oxi, un grupo alquilsulfonilamino C_{1-6}, un grupo alquilcarboniloxi C_{1-6}, un grupo alquenilcarboniloxi C_{2-6}, un grupo alquinilcarboniloxi C_{2-6}, un grupo N-alquilcarbamoílo C_{1-6}, un grupo N-alquenilcarbamoílo C_{2-6} y un grupo N-alquinilcarbamoílo C_{1-6}, (6) un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alqueniloxi C_{2-6} o un grupo alquiniloxi C_{2-6} que puede estar opcionalmente sustituido, respectivamente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilamino C_{1-6}, un grupo aralquiloxi y grupo hidroxi, (7) un grupo alquiltio C_{1-6}, un grupo alqueniltio C_{2-6} o un grupo alquiniltio C_{2-6} que puede estar opcionalmente sustituido, respectivamente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxi, grupo nitrilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilamino C_{1-6}, un grupo aralquiloxi, un grupo TBDMS oxi, un grupo alquilsulfonilamino C_{1-6}, un grupo alquilcarboniloxi C_{1-6} y un grupo alquilcarbamoílo C_{1-6}, (8) un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo alcoxi C_{1-6}, grupo amino, un grupo alquilamino C_{1-6}, un grupo di(alquil C_{1-6})amino, un grupo alquenilamino C_{2-6}, un grupo di(alquenil C_{2-6})amino, un grupo alquinilamino C_{2-6}, un grupo di(alquinil C_{2-6})amino, un grupo N-alquil C_{1-6}-N-alquenilamino C_{2-6}, un grupo N-alquil C_{1-6}-N-alquinilamino C_{2-6} y un grupo N-alquenil C_{2-6}-N-alquinilamino C_{2-6}, (9) grupo amino que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, un grupo alquenilsulfonilo C_{2-6}, un grupo alquinilsulfonilo C_{2-6}, un grupo alquilcarbonilo C_{1-6}, un grupo alquenilcarbonilo C_{2-6} y un grupo alquinilcarbonilo C_{2-6}, (10) un grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, (11) un grupo alquenilsulfonilo C_{2-6}, (12) un grupo alquinilsulfonilo C_{2-6}, (13) un grupo alquilsulfinilo C_{1-6}, (14) un grupo alquenilsulfinilo C_{2-6}, (15) un grupo alquinilsulfinilo C_{2-6}, (16) un grupo formilo, (17) un grupo cicloalquilo C_{3-8} o un grupo cicloalquenilo C_{3-8} que puede estar opcionalmente sustituido, respectivamente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxi, un átomo de halógeno, grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6} y un grupo aralquilo, (18) un grupo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxi, un átomo de halógeno, grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6} y un grupo aralquilo, (19) un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxi, un átomo de halógeno, grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6} y un grupo aralquilo, y (20) un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxi, un átomo de halógeno, grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6} y un grupo aralquilo; (2) el compuesto conforme al anterior punto (1), una sal del mismo o hidratos del mismo, en donde A^{1}, A^{2} y/o A^{3} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno es cicloalquilo C_{3-8}, grupo cicloalquenilo C_{3-8} o anillo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo de sustituyentes b; (3) el compuesto conforme al anterior punto (1), una sal del mismo o hidratos del mismo, en donde A^{1}, A^{2} y/o
A^{3} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno es un anillo hidrocarbonado aromático C_{6-14} o un anillo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo de sustituyentes b; (4) el compuesto conforme al anterior punto (1), una sal del mismo o hidratos del mismo, en donde A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa grupo fenilo, grupo pirrolilo, grupo piridilo, grupo piridazinilo, grupo pirimidinilo, grupo pirazinilo, grupo tienilo, grupo tiazolilo, grupo furilo, grupo naftilo, grupo quinolilo, grupo iso-quinolilo, grupo indolilo, grupo bencimidazolilo, grupo benzotiazolilo, grupo benzoxazolilo, grupo imidazopiridilo, grupo carbazolilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo ciclohexenilo, grupo dioxinilo, grupo adamantilo, grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo o grupo morfolilo que puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes b, respectivamente; (5) el compuesto conforme al anterior punto (1), una sal del mismo o hidratos del mismo, en donde A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno es un grupo representado por la fórmula:
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que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo de sustituyentes b; (6) el compuesto conforme al anterior punto (1), una sal del mismo o hidratos del mismo, en donde A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno está opcionalmente sustituido con grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, grupo amino o grupo nitrilo; (7) el compuesto conforme al anterior punto (5), una sal del mismo o hidratos del mismo, en donde los sustituyentes de A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno es grupo hidroxilo, un átomo de halógeno o grupo amino, grupo nitrilo o grupo nitro; (8) el compuesto conforme al anterior punto (1), una sal del mismo o hidratos del mismo, en donde R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa átomo de hidrógeno, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo o grupo iso-propilo; (9) el compuesto conforme al anterior punto (1), una sal del mismo o hidratos del mismo, en donde R^{17} y R^{18} representan átomo de hidrógeno; (10) el compuesto conforme al anterior punto (1), una sal del mismo o hidratos del mismo, en donde A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un grupo representado por la siguiente fórmula:
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que puede estar sustituido con uno o más grupo(s) seleccionado(s) del grupo sustituyente b; (11) el compuesto conforme al anterior punto (1), una sal del mismo o hidratos del mismo, en donde el sitio de enlace del sustituyente en A^{1}, A^{2} y/o A^{3} está en la posición \alpha al átomo de carbono que se une con el grupo X^{1}, X^{2} y X^{3}, respectivamente; (12) el compuesto conforme al anterior punto (1), una sal del mismo o hidratos del mismo, que es cualquiera de los compuestos seleccionados de: 3-(2-cianofenil)-5-(2-metilsulfonilaminofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cloro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-nitrofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilsulfonilaminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilaminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-[3-(5-metoximetil-2-oxazolidinon-3-il)-fenil]-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxicarbonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilaminocarbonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-ciano-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-hidroxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-dimetilaminoetoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroximetilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-cianometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-acetilaminometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilsulfonilaminometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-acetoximetilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metiltiofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-formiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-dietilaminometiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-hidroximetiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridina-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-bencil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1,5-difenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-metoxifenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(tiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-fluorofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(tiofen-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(3-furil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-furil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, 3-(2-metoxicarbonilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-fenil-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(4-metoxi-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-fenil-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-clorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-tolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(tiofen-3-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-furil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-tolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-trifluorometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-metoxipiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(pirimidin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-benciloximetilpiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-etiltiopiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxipiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-cloropiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-fluoropiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-fenil-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(tiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2,6-dimetilfenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianotiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminoetoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminopropoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-hidroximetilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-cianometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-cianometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(6-dietilaminometil-2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-hidroxipiridin-6-il)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-(2-aminobenzotiazol-6-il)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(5-metilpiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(3-hidroxipiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-(2-tiazolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-metoxipiridin-6-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-(4-aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-(3-aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-amino-4-metilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-dimetilaminoetoxi-fenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-piperidinoetoxifenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-pirrolidinoetoxifenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-diisopropilaminoetoxifenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-4-piperidinobutil-1-oxifenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(4-nitrofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-fenil-5-(2-piridil)-3-(2-tiazolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoropiridin-3-il)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianopiridin-3-il)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-nitrofenil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; (2-nitrofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-formiltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-naftil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(1-naftil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 5-(2-aminopiridin-6-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 5-(2-bromopiridin-6-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-morfolinopiridin-6-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-hidroxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-(4-piperidiloxi)]fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-[3-(N-acetil-piperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-{3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il-oxi]fenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-[3-(N-metilpiperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-nitro-4-metilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianotiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-[2-(5-oxazolil)fenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-[2-(5-oxazolil)tiofen-3-il]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; y 3-(2-etoxicarbonilviniltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; (13) una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (III) según lo definido más arriba, una sal del mismo o hidratos del mismo; (14) la composición farmacéutica conforme al anterior punto (13), en donde la misma es inhibidora de un receptor del ácido \alpha-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico (de aquí en adelante, denominado "AMPA") y/o un receptor de kainato; (15) la composición farmacéutica conforme al anterior punto (13), que es un agente terapéutico o preventivo para las enfermedades en las que participa un receptor de AMPA o un receptor de kainato; (16) la composición farmacéutica conforme al anterior punto (13), que es un agente terapéutico o preventivo para la enfermedad de Parkinson, epilepsia, síndrome de Parkinson o esclerosis múltiple.
Las enfermedades en las que participa un receptor de AMPA o un receptor de kainato incluyen enfermedad neurodegenerativa aguda; trastornos cerebrovasculares en la etapa aguda; lesión encefálica; lesión de la médula espinal; y neuropatías debidas a hipoxia o hipoglucemia; enfermedad neurodegenerativa crónica; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; corea de Huntington; esclerosis lateral amiotrófica; degeneración espinocerebelosa; epilepsia; encefalopatía hepática; neuropatía periférica; síndrome de Parkinson; espasticidad; dolor; neuralgia; esquizofrenia; ansiedad; abuso de fármacos; náuseas; emesis; disuria; paropsia causada por glaucoma; paracusis causada por antibióticos; intoxicación por alimentos; encefalomielitis infecciosa; demencia cerebrovascular; demencia o neurosis causada por meningitis; y enfermedades desmielinizantes.
Descripción detallada de la invención
Conforme a lo siguiente, se explicarán los significados de los símbolos, términos, etc., mencionados en la memoria descriptiva de la presente solicitud, por medio de los cuales la presente invención se ilustrará en detalle.
Como "enfermedad neurodegenerativa aguda" en la presente invención, por ejemplo, se citan trastornos cerebrovasculares en la etapa aguda (hemorragia subaracnoidea, infarto cerebral y similares), lesión encefálica, lesión de la médula espinal y neuropatías debidas a hipoxia o hipoglucemia; y similares. Como "enfermedad neurodegenerativa crónica", por ejemplo, se citan la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración espinocerebelosa y similares. Como "encefalomielitis infecciosa", por ejemplo, se cita la encefalomielitis por VIH, y como "enfermedad desmielinizante", por ejemplo, se citan la encefalitis, encefalomielitis diseminada aguda, esclerosis múltiple, polirradiculoneuritis aguda, síndrome de Guillain-Barre, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, enfermedad de Marchifava-Bignami, mielinolisis pontina central, neuromielitis óptica, enfermedad de Devic, enfermedad de Baló, mielopatía por VIH, mielopatía por HTLV, leucoencefalopatía multifocal progresiva, enfermedad desmielinizante secundaria y similares. Como "la enfermedad desmielinizante secundaria" mencionada más arriba, por ejemplo, se citan el eritematodes del lupus del SNC, poliarteritis nodosa, síndrome de Sjoegren, sarcoidosis, vasculitis cerebral aislada y similares.
El término "y/o" utilizado en la presente invención se utiliza dentro del significado de que se incluyen ambos casos en el caso de "y" y en el caso de "o".
Por cierto, en la memoria descriptiva de la presente solicitud, aunque la fórmula estructural de un compuesto puede expresar un cierto isómero por conveniencia, la presente invención abarca todos los isómeros tales como isómeros geométricos resultantes de la estructura del compuesto, isómeros ópticos debido a carbono asimétrico, rotámeros, estereoisómeros y tautómeros así como una mezcla de isómeros y la presente invención no se limita a la descripción de la fórmula dada por conveniencia, sino que puede ser otro isómero o puede ser una mezcla. Por consiguiente, aunque es posible que un carbono asimétrico esté presente en una molécula y por consiguiente esa sustancia ópticamente activa y la mezcla racémica pueda estar presente, la presente invención no se limita a las mismas sino que contempla cualquiera de ellas. Además, puede estar presente un polimorfismo cristalino pero, nuevamente, no existe limitación sino que cualquier forma cristalina única o mezcla será apropiada. El compuesto (III) o su sal relacionada con la presente invención puede ser un compuesto anhidro o un hidrato, y cualquiera de ellos está incluido en el alcance de la reivindicación de la patente en la presente invención.
El "átomo de halógeno" utilizado en la presente invención indica flúor, cloro, bromo, yodo y similares, y el átomo preferido incluye flúor, cloro y bromo.
El "grupo alquilo C_{1-6}" utilizado en la presente invención indica un grupo alquilo que posee 1 a 6 carbonos, y los ejemplos incluyen grupos alquilo de cadena lineal o cadena ramificada tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo iso-propilo, grupo n-butilo, grupo iso-butilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo 1,2-dimetilpropilo, grupo 2,2-dimetilpropilo, grupo 1-etilpropilo, grupo 2-etilpropilo, grupo n-hexilo, grupo 1-metil-2-etilpropilo, grupo 1-etil-2-metilpropilo, grupo 1,1,2-trimetilpropilo, grupo 1-propilpropilo, grupo 1-metil-butilo, grupo 2-metilbutilo, grupo 1,1-dimetilbutilo, grupo 1,2-dimetilbutilo, grupo 2,2-dimetilbutilo, grupo 1,3-dimetilbutilo, grupo 2,3-dimetilbutilo, grupo 2-etilbutilo, grupo 2-metilpentilo, grupo 3-metilpentilo, y similares.
El "grupo alquenilo C_{2-6}" utilizado en la presente invención indica un grupo alquenilo que posee 2 a 6 carbonos, y los ejemplos del grupo preferido incluyen grupo vinilo, grupo alilo, grupo 1-propenilo, grupo 2-propenilo, grupo iso-propenilo, grupo 2-metil-1-propenilo, grupo 3-metil-1-propenilo, grupo 2-metil-2-propenilo, grupo 3-metil-2-propenilo, grupo 1-butenilo, grupo 2-butenilo, grupo 3-butenilo, grupo 1-pentenilo, grupo 1-hexenilo, grupo 1,3-hexadienilo, grupo 1,6-hexadienilo, y similares.
El "grupo alquinilo C_{2-6}" utilizado en la presente invención indica un grupo alquinilo que posee 2 a 6 carbonos, y los ejemplos del grupo preferido incluyen grupo etinilo, grupo 1-propinilo, grupo 2-propinilo, grupo 1-butinilo, grupo 2-butinilo, grupo 3-butinilo, grupo 3-metil-1-propinilo, grupo 1-etinil-2-propinilo; grupo 2-metil-3-propinilo, grupo 1-pentinilo, grupo 1-hexinilo, grupo 1,3-hexadiinilo, grupo 1,6-hexadiinilo, y similares.
El "grupo alcoxi C_{1-6}" utilizado en la presente invención indica un grupo alcoxi que posee 1 a 6 carbonos, y los ejemplos incluyen grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo iso-propoxi, grupo sec-propoxi, grupo n-butoxi, grupo iso-butoxi, grupo sec-butoxi, grupo terc-butoxi, grupo n-pentiloxi, grupo iso-pentiloxi, grupo sec-pentiloxi, grupo n-hexoxi, grupo iso-hexoxi, grupo 1,1-dimetilpropoxi, grupo 1,2-dimetilpropoxi, grupo 2,2-dimetil-propoxi, grupo 2-etilpropoxi, grupo 1-metil-2-etilpropoxi, grupo 1-etil-2-metilpropoxi, grupo 1,1,2-trimetilpropoxi, grupo 1,1-dimetilbutoxi, grupo 1,2-dimetilbutoxi, grupo 2,2-dimetilbutoxi, grupo 2,3-dimetilbutoxi, grupo 1,3-dimetilbutoxi, grupo 2-etilbutoxi, grupo 1,3-dimetilbutoxi, grupo 2-metilpentoxi, grupo 3-metilpentoxi, grupo hexiloxi, y similares.
El "grupo alqueniloxi C_{2-6}" utilizado en la presente invención indica un grupo alqueniloxi que posee 2 a 6 carbonos, y los ejemplos del grupo preferido incluyen grupo viniloxi, grupo aliloxi, grupo 1-propeniloxi, grupo 2-propeniloxi, grupo iso-propeniloxi, grupo 2-metil-1-propeniloxi, grupo 3-metil-1-propeniloxi, grupo 2-metil-2-propeniloxi, grupo 3-metil-2-propeniloxi, grupo 1-buteniloxi, grupo 2-buteniloxi, grupo 3-buteniloxi, grupo 1-penteniloxi, grupo 1-hexeniloxi, grupo 1,3-hexadieniloxi, grupo 1,6-hexadieniloxi, y similares.
El "grupo cicloalquilo C_{3-8}" utilizado en la presente invención indica un grupo cicloalquilo compuesto de 3 a 8 átomos de carbono, y los ejemplos incluyen grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo, grupo ciclooctilo, y similares.
El "grupo cicloalquenilo C_{3-8}" utilizado en la presente invención indica un grupo cicloalquenilo C_{3-8} compuesto de 3 a 8 átomos de carbono, y los ejemplos incluyen grupo ciclopropen-1-ilo, ciclopropen-3-ilo, ciclobuten-1-ilo, ciclobuten-3-ilo, 1,3-ciclobutadien-1-ilo, ciclopenten-1-ilo, ciclopenten-3-ilo, ciclopenten-4-ilo, 1,3-ciclopentadien-1-ilo, 1,3-ciclopentadien-2-ilo, 1,3-ciclopentadien-5-ilo, ciclohexen-1-ilo, ciclohexen-3-ilo, ciclohexen-4-ilo, 1,3-ciclohexadien-1-ilo, 1,3-ciclohexadien-2-ilo, 1,3-ciclohexadien-5-ilo, 1,4-ciclohexadien-3-ilo, 1,4-ciclohexadien-1-ilo, ciclohepten-1-ilo, ciclohepten-3-ilo, ciclohepten-4-ilo, ciclohepten-5-ilo, 1,3-ciclohepten-2-ilo, 1,3-ciclohepten-1-ilo, 1,3-cicloheptadien-5-ilo, 1,3-cicloheptadien-6-ilo, 1,4-cicloheptadien-3-ilo, 1,4-cicloheptadien-2-ilo, 1,4-cicloheptadien-1-ilo, 1,4-cicloheptadien-6-ilo, 1,3,5-cicloheptatrien-3-ilo, 1,3,5-cicloheptatrien-2-ilo, 1,3,5-cicloheptatrien-1-ilo, 1,3,5-cicloheptatrien-7-ilo, cicloocten-1-ilo, cicloocten-3-ilo, cicloocten-4-ilo, cicloocten-5-ilo, 1,3-ciclooctadien-2-ilo, 1,3-ciclooctadien-1-ilo, 1,3-ciclooctadien-5-ilo, 1,3-ciclooctadien-6-ilo, 1,4-ciclooctadien-3-ilo, 1,4-ciclooctadien-2-ilo, 1,4-ciclooctadien-1-ilo, 1,4-ciclooctadien-6-ilo, 1,4-ciclooctadien-7-ilo, 1,5-ciclooctadien-3-ilo, 1,5-ciclooctadien-2-ilo, 1,3,5-ciclooctatrien-3-ilo, 1,3,5-ciclooctatrien-2-ilo, 1,3,5-ciclooctatrien-1-ilo, 1,3,5-ciclooctatrien-7-ilo, 1,3,6-ciclooctatrien-2-ilo, 1,3,6-ciclooctatrien-1-ilo, 1,3,6-ciclooctatrien-5-ilo, 1,3,6-ciclooctatrien-6-ilo, y similares.
El "grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros" utilizado en la presente invención significa un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros tipo mono-cíclico, tipo di-cíclico o tipo tri-cíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste en átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno. Los ejemplos específicos en el grupo incluyen, por ejemplo, grupo pirrolidinilo, grupo pirrolilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolidilo, grupo morfolilo, grupo tetrahidrofurilo, grupo tetrahidropiranilo, grupo dihidrofurilo, grupo dihidropiranilo, grupo imidazolinilo, grupo oxazolinilo, y similares. Además, un grupo derivado de un anillo de piridona y un anillo condensado no aromático (por ejemplo, un grupo derivado de un anillo de ftalimida, un anillo de succinimida, y similares) también está incluido en el grupo heterocíclico no aromático.
El "grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14}" y el "grupo arilo" utilizado en la presente invención significan un grupo hidrocarbocíclico aromático que está compuesto por 6 a 14 átomos de carbono, y también están incluidos un grupo mono-cíclico, y un grupo condensado de un grupo di-cíclico, un grupo tri-cíclico y similares. Los ejemplos específicos en el grupo incluyen grupo fenilo, grupo indenilo, grupo 1-naftilo, grupo 2-naftilo, grupo azulenilo, grupo heptalenilo, grupo bifenilo, grupo indatenilo, grupo acenaftilo, grupo fluorenilo, grupo fenalenilo, grupo fenantrenilo, grupo antracenilo, grupo ciclopentaciclooctenilo, grupo benzociclooctenilo, etc.
El "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" y el "grupo heteroarilo" utilizado en la presente invención significan un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros tipo mono-cíclico, tipo di-cíclico, o tipo tri-cíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste en átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno. Por ejemplo, los ejemplos específicos en el grupo incluyen: 1) grupos heterocíclicos aromáticos que contienen nitrógeno tales como grupo pirrolilo, grupo piridilo, grupo piridazinilo, grupo pirimidinilo, grupo pirazinilo, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo, grupo benzotriazolilo, grupo pirazolilo, grupo imidazolilo, grupo bencimidazolilo, grupo indolilo, grupo iso-indolilo, grupo indolizinilo, grupo prenilo, grupo indazolilo, grupo quinolilo, grupo iso-quinolilo, grupo quinolizinilo, grupo ftalazilo, grupo naftilidinilo, grupo quinoxalilo, grupo quinazolinilo, grupo cinolinilo, grupo pteridinilo, grupo imidazotriazinilo, grupo pirazinopiridazinilo, grupo acridinilo, grupo fenantridinilo, grupo carbazolilo, grupo carbazolinilo, grupo perimidinilo, grupo fenantrolinilo, grupo fenacinilo, grupo imidazopiridinilo, grupo imidazopirimidinilo, grupo pirazolopiridinilo; grupo pirazolopiridinilo, etc.; 2) grupos heterocíclicos aromáticos que contienen azufre tales como grupo tienilo o grupo benzotienilo; 3) grupos heterocíclicos aromáticos que contienen oxígeno tales como grupo furilo, grupo piranilo, grupo ciclopentapiranilo, grupo benzofurilo o grupo iso-benzofurilo; y 4) grupos heterocíclicos aromáticos que contienen 2 o más heteroátomos diferentes tales como grupo tiazolilo, grupo iso-tiazolilo, grupo benzotiazolilo, grupo benzotiadiazolilo, grupo fenotiazinilo, grupo isoxazolilo, grupo furazanilo, grupo fenoxazinilo, grupo oxazolilo, grupo isoxazolilo, grupo benzoxazolilo, grupo oxadiazolilo, grupo pirazoloxadiazolilo, grupo imidazotiazolilo, grupo tienofuranilo, grupo furopirrolilo o grupo piridoxadinilo.
Los grupos indicados por A^{1}, A^{2} y A^{3} en la fórmula (III) de la presente invención indican independientemente un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, y cada uno de los grupos tiene los mismos significados según las definiciones anteriores, respectivamente. El grupo preferido en A^{1}, A^{2} y A^{3} no está específicamente limitado, pero el grupo más preferido incluye grupo fenilo, grupo pirrolilo, grupo piridilo, grupo piridazinilo, grupo pirimidinilo, grupo pirazinilo, grupo tienilo, grupo tiazolilo, grupo furilo, grupo naftilo, grupo quinolilo, grupo iso-quinolilo, grupo indolilo, grupo bencimidazolilo, grupo benzotiazolilo, grupo benzoxazolilo, grupo imidazopiridilo, grupo carbazolilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo ciclohexenilo, grupo dioxinilo, grupo adamantilo, grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo y grupo morfolinilo que pueden estar sustituidos, respectivamente, etc. El grupo más preferido incluye un grupo representado por las fórmulas:
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que pueden tener opcionalmente sustituyentes, respectivamente, etc., y el grupo más preferido incluye un grupo representado por las fórmulas:
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que pueden tener opcionalmente sustituyentes, respectivamente, etc.
Los ejemplos del grupo preferido en los "sustituyentes" de los grupos indicados por A^{1}, A^{2} y A^{3} en la fórmula (III) incluyen un grupo tal como grupo hidroxi, un átomo de halógeno, grupo nitrilo, grupo nitro, un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{2-6}, grupo alquinilo C_{2-6}, grupo alcoxi C_{1-6}, grupo alqueniloxi C_{2-6}, grupo alquiniloxi C_{2-6}, grupo alquiltio C_{1-6}, grupo alqueniltio C_{2-6}, grupo alquiniltio C_{2-6}, grupo amino, un grupo carbonilo sustituido, grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, grupo alquenilsulfonilo C_{2-6}, grupo alquinilsulfonilo C_{2-6}, grupo alquilsulfinilo C_{1-6}, grupo alquenilsulfinilo C_{2-6}, grupo alquinilsulfinilo C_{2-6}, grupo formilo, grupo aralquilo, grupo heteroarilalquilo, grupo aralquiloxi, grupo heteroarilalquiloxi, grupo cicloalquilo C_{3-8}, grupo cicloalquenilo C_{3-8},, grupo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros, grupo fenilo, grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros, etc., que pueden estar sustituidos, respectivamente.
Los ejemplos del grupo preferido en el "átomo de halógeno" incluyen átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, etc., y el ejemplo más preferido incluye átomo de flúor, átomo de cloro y átomo de bromo.
Los ejemplos del grupo preferido en el "grupo alquilo C_{1-6} que puede tener opcionalmente sustituyentes" incluyen grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo iso-propilo, grupo n-butilo, grupo iso-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo iso-pentilo, grupo neopentilo, grupo n-hexilo, grupo 1-metilpropilo, grupo 1,2-dimetilpropilo, grupo 2-etilpropilo, grupo 1-metil-2-etilpropilo, grupo 1-etil-2-metilpropilo, grupo 1,1,2-trimetilpropilo, grupo 1-metilbutilo, grupo 2-metilbutilo, grupo 1,1-dimetilbutilo, grupo 2,2-dimetilbutilo, grupo 2-etilbutilo, grupo 1,3-dimetilbutilo, grupo 2-metilpentilo, grupo 3-metilpentilo, etc. Los ejemplos del grupo preferido en el "grupo alquenilo C_{2-6} que puede tener opcionalmente sustituyentes" incluyen un grupo vinilo, grupo alilo, grupo 1-propenilo, grupo iso-propenilo, grupo 1-buten-1-ilo, grupo 1-buten-2-ilo, grupo 1-buten-3-ilo, grupo 2-buten-1-ilo, grupo 2-buten-2-ilo, etc., que pueden estar respectivamente sustituidos. Los ejemplos del grupo preferido en el "grupo alquinilo C_{2-6} que puede tener opcionalmente sustituyentes respectivamente" incluyen un grupo etinilo, grupo 1-propinilo, grupo 2-propinilo, grupo butinilo, grupo pentinilo, grupo hexinilo, etc., que pueden estar respectivamente sustituidos. Además, los ejemplos preferidos de los "sustituyentes" en la frase "que puede tener opcionalmente sustituyentes" incluyen 1 o más grupos seleccionados del grupo hidroxi, grupo nitrilo, un átomo de halógeno, un grupo N-alquilamino C_{1-6}, un grupo N,N-di-alquilamino C_{1-6}, un grupo N-alquenilamino C_{2-6}, un grupo N,N-di-alquenilamino C_{2-6}, un grupo N-alquinilamino C_{2-6}, un grupo N,N-di-alquinilamino C_{2-6}, un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} (por ejemplo, grupo fenilo, etc.), un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, grupo tienilo, grupo furilo, grupo piridilo, grupo piridazilo, grupo pirimidinilo, grupo pirazilo, etc.), un grupo aralquiloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo TBDMS-oxi, un grupo alquilsulfonilamino C_{1-6}, un grupo alquenilsulfonilamino C_{2-6}, un grupo alquinilsulfonilamino C_{2-6}, un grupo alquilcarboniloxi C_{1-6}, un grupo alquenilcarboniloxi C_{2-6}, un grupo alquinilcarboniloxi C_{2-6}, un grupo alquilcarbamoílo C_{1-6}, un grupo alquenilcarbamoílo C_{2-6}, un grupo alquinilcarbamoílo C_{2-6}, y similares.
Los ejemplos preferidos en el "grupo alcoxi C_{1-6} que puede tener opcionalmente sustituyentes" incluyen grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo iso-propoxi, grupo sec-propoxi, grupo n-butoxi, grupo iso-butoxi, grupo sec-butoxi, grupo terc-butoxi, grupo n-pentoxi, grupo iso-pentoxi, grupo sec-pentoxi, grupo terc-pentoxi, grupo n-hexoxi, grupo iso-hexoxi, grupo 1,2-dimetilpropoxi, grupo 2-etilpropoxi, grupo 1-metil-2-etilpropoxi, grupo 1-etil-2-metilpropoxi, grupo 1,1,2-trimetilpropoxi, grupo 1,1-dimetilbutoxi, grupo 2,2-dimetilbutoxi, grupo 2-etilbutoxi, grupo 1,3-dimetilbutoxi, grupo 2-metil-pentoxi, grupo 3-metilpentoxi, grupo hexiloxi etc. Ejemplos preferidos en el "grupo alqueniloxi C_{2}._{6} que puede tener opcionalmente sustituyentes" incluyen grupo viniloxi, grupo aliloxi, grupo 1-propeniloxi, grupo iso-propeniloxi, grupo 1-buten-1-iloxi, grupo 1-buten-2-iloxi, grupo 1-buten-3-iloxi, grupo 2-buten-1-iloxi, grupo 2-buten-2-iloxi, etc. Los ejemplos preferidos en el "grupo alquiniloxi C_{2-6} que puede tener opcionalmente sustituyentes" incluyen grupo etiniloxi, grupo 1-propiniloxi, grupo 2-propiniloxi, grupo butiniloxi, grupo pentiniloxi, grupo hexiniloxi, etc. Además, los ejemplos preferidos de los "sustituyentes" en la frase "que puede tener opcionalmente sustituyentes" incluyen 1 o más grupos seleccionados de un grupo alquilamino C_{1-6}, un grupo aralquiloxi, grupo hidroxi, y similares.
Respectivamente, los ejemplos preferidos en el "grupo alquiltio C_{1-6} que puede tener opcionalmente sustituyentes", "grupo alqueniltio C_{2-6} que puede tener opcionalmente sustituyentes" y "grupo alquiniltio C_{2-6} que puede tener opcionalmente sustituyentes" incluyen un grupo alquiltio C_{1-6} (por ejemplo, grupo metiltio, grupo etiltio, grupo n-propiltio, grupo iso-propiltio, grupo n-butiltio, grupo iso-butiltio, grupo terc-butiltio, grupo n-pentiltio, grupo iso-pentiltio, grupo neopentiltio, grupo n-hexiltio, etc.), un grupo alqueniltio C_{2-6} (por ejemplo, grupo viniltio, grupo aliltio, grupo 1-propeniltio, grupo iso-propeniltio, grupo 1-buten-1-iltio, grupo 1-buten-2-iltio, grupo 1-buten-3-iltio, grupo 2-buten-1-iltio, grupo 2-buten-2-iltio, etc.) y un grupo alquiniltio C_{2-6} (por ejemplo, grupo etiniltio, grupo 1-propiniltio, grupo 2-propiniltio, grupo butiniltio, grupo pentiniltio, grupo hexiniltio, etc.), que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxi, un átomo de halógeno, grupo nitrilo y grupo nitro.
Los ejemplos preferidos en el "grupo carbonilo que fue sustituido" incluyen un grupo que está representado por la fórmula -CO-W^{0} (los ejemplos de W^{0} en la fórmula incluyen un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}, grupo amino, un grupo N-alquilamino C_{1-6}, un grupo N,N-di(alquil C_{2-6})amino, un grupo N-alquenilamino C_{2-6}, un grupo N,N-di(alquenil C_{2-6})amino, un grupo N-alquinilamino C_{2-6}, un grupo N,N-di(alquinil C_{2-6})amino, un grupo N-alquil C_{1-6}-N-alquenilamino C_{2-6}, un grupo N-alquil C_{1-6}-N-alquinilamino C_{2-6}, un grupo N-alquenil C_{2-6}-N-alquinilamino C_{2-6}, etc.).
Los ejemplos de los "sustituyentes" en el "grupo amino que puede tener opcionalmente sustituyentes" incluyen 1 o 2 grupos seleccionados de un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{2-6}, grupo alquinilo C_{2-6}, grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, grupo alquenilsulfonilo C_{2-6}, grupo alquinilsulfonilo C_{2-6}, grupo alquilcarbonilo C_{1-6}, grupo alquenilcarbonilo C_{2-6}, grupo alquinilcarbonilo C_{2-6} etc., que pueden estar respectivamente sustituidos. Los ejemplos preferidos en los "sustituyentes" del grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{2-6}, grupo alquinilo C_{2-6}, grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, grupo alquenilsulfonilo C_{2-6}, grupo alquinilsulfonilo C_{2-6}, grupo alquilcarbonilo C_{1-6}, grupo alquenilcarbonilo C_{2-6} y grupo alquinilcarbonilo C_{2-6} incluyen grupo hidroxi, un átomo de halógeno, grupo nitrilo, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alquiltio C_{1-6}, etc. Los ejemplos específicamente preferidos en el "grupo amino que puede tener opcionalmente sustituyentes" incluyen en particular grupo metilamino, grupo etilamino, grupo n-propilamino, grupo iso-propilamino, grupo n-butilamino, grupo iso-butilamino, grupo terc-butilamino, grupo n-pentilamino, grupo iso-pentilamino, grupo neopentilamino, grupo n-hexilamino, grupo 1-metil-propilamino, grupo 1,2-dimetilpropilamino, grupo 2-etilpropilamino, grupo 1-metil-2-etilpropilamino, grupo 1-etil-2-metilpropilamino, grupo 1,1,2-trimetil-propilamino, grupo 1-metilbutilamino, grupo 2-metilbutilamino, grupo 1,1-dimetilbutilamino, grupo 2,2-dimetilbutilamino, grupo 2-etilbutilamino, grupo 1,3-dimetilbutilamino, grupo 2-metilpentilamino, grupo 3-metilpentilamino, grupo N,N-dimetilamino, grupo N,N-dietilamino, grupo N,N-di(n-propil)amino, grupo N,N-di(iso-propil) amino, grupo N,N-di(n-butil)amino, grupo N,N-di(iso-butil)amino, grupo N,N-di(terc-butil)amino, grupo N,N-di(n-pentil)amino, grupo N,N-di(iso-pentil)amino, grupo N,N-di(neopentil)amino, grupo N,N-di(n-hexil)amino, grupo N,N-di(1-metilpropil)amino, grupo N,N-di(1,2-dimetilpropil)-amino, grupo N-metil-N-etilamino, grupo N-etil-N-(n-propil)amino, grupo N-etil-N-(iso-propil)amino, grupo vinilamino, grupo alilamino, grupo (1-propenil)-amino, grupo iso-propenilamino, grupo (1-buten-1-il)amino, grupo (1-buten-2-il)amino, grupo (1-buten-3-il)amino, grupo (2-buten-1-il)amino, grupo (2-buten-2-il)amino, grupo N,N-divinilamino, grupo N,N-dialilamino, grupo N,N-di(1-propenil)amino, grupo N,N-di(iso-propenil)amino, grupo N-vinil-N-alilamino, grupo etinilamino, grupo 1-propinilamino, grupo 2-propinilamino, grupo butinilamino, grupo pentinilamino, grupo hexinilamino, grupo N,N-dietinil-amino, grupo N,N-di(1-propinil)amino, grupo N,N-di(2-propinil)amino, grupo N,N-dibutinilamino, grupo N,N-dipentinilamino, grupo N,N-dihexinilamino, grupo hidroximetilamino, grupo 1-hidroxietilamino, grupo 2-hidroxietilamino, grupo 3-hidroxi-n-propilamino, grupo metilsulfonilamino, grupo etilsulfonilamino, grupo n-propilsulfonilamino, grupo isopropilsulfonilamino, grupo n-butilsulfonilamino, grupo terc-butilsulfonilamino, grupo vinilsulfonilamino, grupo alilsulfonilamino, grupo iso-propenilsulfonilamino, grupo iso-pentenilsulfonilamino, grupo etinilsulfonilamino, aminometilcarbonilamino, grupo etilcarbonilamino, grupo n-propilcarbonilamino, grupo iso-propilcarbonilamino, grupo n-butilcarbonilamino, grupo terc-butilcarbonilamino, grupo vinilcarbonilamino, grupo alilcarbonilamino, grupo isopropenilcarbonilamino, grupo iso-pentenilcarbonilamino, grupo etinilcarbonilamino, etc.
Respectivamente, los ejemplos preferidos en el "grupo alquilsulfonilo C_{1-6} que puede tener opcionalmente sustituyentes", "grupo alquenilsulfonilo C_{2-6} que puede tener opcionalmente sustituyentes", "grupo alquinilsulfonilo C_{2-6} que puede tener opcionalmente sustituyentes", "grupo alquilsulfinilo C_{1-6} que puede tener opcionalmente sustituyentes", "grupo alquenilsulfinilo C_{2-6} que puede tener opcionalmente sustituyentes" y "grupo alquinilsulfinilo C_{2-6} que puede tener opcionalmente sustituyentes", incluyen grupo metilsulfonilo, grupo etilsulfonilo, grupo n-propilsulfonilo, grupo iso-propilsulfonilo, grupo n-butilsulfonilo, grupo terc-butilsulfonilo, grupo vinilsulfonilo, grupo alilsulfonilo, grupo iso-propenilsulfonilo, grupo iso-pentenilsulfonilo, grupo etinilsulfonilo, grupo metilsulfinilo, grupo etilsulfinilo, grupo n-propilsulfinilo, grupo iso-propilsulfinilo, grupo n-butilsulfinilo, grupo terc-butilsulfinilo, grupo vinilsulfinilo, grupo alilsulfinilo, grupo iso-propenilsulfinilo, grupo iso-pentenilsulfinilo, grupo etinilsulfinilo, etc.
Los ejemplos preferidos en el "grupo aralquilo" y "grupo heteroarilalquilo" incluyen grupo bencilo, grupo fenetilo, grupo naftilmetilo, grupo naftiletilo, grupo piridilmetilo, grupo piridiletilo, grupo tienilmetilo, grupo tieniletilo, etc.; los ejemplos preferidos en el "grupo aralquiloxi" incluyen grupo benciloxi, grupo fenetiloxi, grupo fenilpropoxi, grupo naftilmetiloxi, grupo naftiletiloxi, grupo naftilpropiloxi, etc., y los ejemplos preferidos en el "grupo heteroarilalquiloxi" incluyen grupo piridilmetiloxi, grupo pirazinilmetiloxi, grupo pirimidinilmetiloxi, grupo pirrolilmetiloxi, grupo imidazolilmetiloxi, grupo pirazolilmetiloxi, grupo quinolilmetiloxi, grupo iso-quinolilmetiloxi, grupo furfuriloxi, grupo tienilmetiloxi, grupo tiazolilmetiloxi, etc.
Los ejemplos preferidos en el "grupo cicloalquilo C_{3-8} que puede tener opcionalmente sustituyentes" y "grupo cicloalquenilo C_{3-8} que puede tener opcionalmente un sustituyente" incluyen un grupo cicloalquilo C_{3-8} (por ejemplo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo y similares) y un grupo cicloalquenilo C_{3-8} (por ejemplo, grupo ciclopropenilo, grupo ciclopropenilo, grupo ciclobutenilo, grupo ciclopentenilo, grupo ciclohexenilo, grupo cicloheptenilo y similares) que puede estar opcionalmente sustituido, respectivamente, con 1 o más grupos seleccionados del grupo hidroxi, un átomo de halógeno, grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6} (por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo iso-propilo, grupo n-butilo, grupo iso-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo iso-pentilo, grupo neopentilo, grupo n-hexilo, etc.), un grupo alcoxi C_{1-6} (por ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, n-propoxi grupo, grupo iso-propoxi, grupo sec-propoxi, grupo n-butoxi, grupo iso-butoxi, grupo sec-butoxi, grupo terc-butoxi, grupo n-pentoxi, grupo iso-pentoxi, grupo sec-pentoxi, grupo terc-pentoxi, grupo n-hexoxi, etc.), un grupo alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, un grupo aralquilo (por ejemplo, grupo bencilo, grupo fenetilo, grupo naftilmetilo, grupo naftiletilo, etc.), y similares.
Los ejemplos preferidos del "grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros", "grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14}" y "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" en "un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido", "un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} opcionalmente sustituido" y "un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido" no están específicamente limitados, pero el "grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros" más preferido incluye grupo pirrolidinilo, grupo pirrolinilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo, grupo pirazolilo, grupo imidazolidinilo, grupo morfolinilo, grupo ftalimidoílo, un grupo succinimidoílo, etc.; el "grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14}" más preferido incluye grupo fenilo, grupo indenilo, grupo naftilo, grupo azulenilo, grupo heptalenilo, grupo bifenilo, etc.; el "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" más preferido incluye grupo pirrolilo, grupo piridilo, grupo piridazinilo, grupo pirimidinilo, grupo pirazinilo, grupo pirazolilo, grupo imidazolilo, grupo tienilo, grupo furilo, grupo tiazolilo, grupo iso-tiazolilo, grupo quinolilo, grupo iso-quinolilo, grupo indolilo, grupo bencimidazolilo, grupo benzotiazolilo, grupo benzoxazolilo, grupo carbazolilo, grupo dioxinilo, etc., respectivamente. Además, los ejemplos preferidos de los "sustituyentes" en la frase "que puede tener opcionalmente sustituyentes" incluyen 1 o más grupos seleccionados de grupo hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, etc.), grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6} (por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo iso-propilo, grupo n-butilo, grupo iso-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo iso-pentilo, grupo neopentilo, grupo n-hexilo, etc.), un grupo alcoxi C_{1-6} (grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo iso-propoxi, grupo sec-propoxi, grupo n-butoxi, grupo iso-butoxi, grupo sec-butoxi, grupo terc-butoxi, grupo n-pentoxi, grupo iso-pentoxi, grupo sec-pentoxi, grupo terc-pentoxi, grupo n-hexoxi, etc.), un grupo alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6} (por ejemplo, grupo metoximetilo, grupo metoxietilo, grupo etoximetilo, grupo etoxietilo, etc.), un grupo aralquilo (por ejemplo, grupo bencilo, grupo fenetilo, grupo naftilmetilo, grupo naftiletilo, etc.), y similares. Además, también son preferidos como sustituyentes un grupo amino, un grupo amino cíclico, y un grupo alcoxiamino que pueden tener opcionalmente sustituyentes.
Los grupos indicados por X^{1}, X^{2} y X^{3} indican cada uno un enlace simple.
No existe ninguna limitación particular para "una sal" en la memoria descriptiva de la presente solicitud siempre que la misma forme una sal con el compuesto de la presente invención y sea una sal farmacológicamente aceptable. Preferiblemente, sal con un haluro de hidrógeno (tal como hidrofluoruro, hidrocloruro, hidrobromuro o hidroyoduro), sal con un ácido inorgánico (tal como sulfato, nitrato, perclorato, fosfato, carbonato o bicarbonato), sal con un ácido carboxílico orgánico (tal como acetato, trifluoroacetato, oxalato, maleato, tartrato, fumarato o citrato), sal con un ácido sulfónico orgánico (tal como metansulfonato, trifluorometansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, toluensulfonato o alcanfor-sulfonato), sal con un aminoácido (tal como aspartato o glutamato), sal con una amina cuaternaria, sal con un metal alcalino (tal como sal de sodio o sal de potasio) y sal con un metal alcalino-térreo (tal como sal de magnesio o
sal de calcio). Los ejemplos más preferidos de la "sal farmacológicamente aceptable" son hidrocloruro, oxalato, etc.
Los métodos de fabricación representativos para los compuestos representados por la fórmula (III) anterior conforme a la presente invención se ilustrarán a continuación.
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Proceso de producción 1
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10 
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En donde A^{1}, A^{2} y A^{3} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno indica grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, grupo cicloalquenilo C_{3-8}, grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} o grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros; Z^{1} y Z^{2} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa átomos de halógeno; y X^{1}, X^{2} y X^{3} poseen los mismos significados definidos más arriba. En el presente proceso de producción, los A^{1}, A^{2} y A^{3} más preferidos son grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} o grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituidos. El antes mencionado proceso de producción 1 es un proceso de producción del compuesto (I-1) que está relacionado con la presente invención, introduciendo A^{1}, A^{2} y A^{3} en el compuesto de piridona que posee los sustituyentes Z^{1} y Z^{2}. Concretamente, el compuesto (I-1) que está relacionado con la presente invención puede producirse mediante el proceso en el que el compuesto de piridona (i) que posee los sustituyentes Z^{1} y Z^{2} y un derivado del ácido aril-borónico se someten a una reacción de acoplamiento utilizando un compuesto de cobre para obtener el compuesto (ii), y después A^{2} y A^{3} se introducen en el compuesto (ii) realizando la reacción de acoplamiento con un reactivo organometálico utilizando un catalizador metálico de transición o un compuesto organoborado, preferiblemente realizando la reacción de acoplamiento con un derivado de aril-estaño, un derivado de aril-zinc o un derivado de ácido aril-borónico, utilizando un catalizador de paladio. El derivado de ácido aril-borónico preferido que se utiliza para la reacción de producción del compuesto (ii) difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares, y no está específicamente limitado a menos que la reacción resulte perturbada, pero puede utilizarse el derivado del ácido aril-borónico que posee un grupo que corresponde al A^{1} introducido como grupo arilo, tal como preferiblemente un derivado de ácido fenil-borónico que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado de ácido heterocíclico-borónico que puede estar opcionalmente sustituido, o similar. Un resultado preferido también puede obtenerse mediante la presente reacción en presencia de una base, y en este momento, la base utilizada difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares. Cuando se utiliza la base en la reacción de acoplamiento de la presente reacción, la misma no está específicamente limitada, y preferiblemente es trietilamina, piridina, tetrametiletilendiamina y similares. Los ejemplos preferidos del compuesto de cobre utilizado incluyen acetato de cobre, di-\mu-hidroxo-bis[(N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina)cobre (II)] cloruro, y similares. El resultado más preferido puede obtenerse realizando la reacción de producción del compuesto (ii) a partir de (i) en presencia de un disolvente. El disolvente utilizado usualmente difiere dependiendo de la materia prima inicial, el reactivo y similares, y no está específicamente limitado siempre que el mismo sea inerte a la reacción y disuelva la materia prima en cierta proporción. Preferiblemente, pueden proponerse diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo y similares. Además, la presente reacción se realiza preferiblemente bajo atmósfera de oxígeno o corriente de aire, y de esta manera pueden obtenerse buenos resultados (la reducción del tiempo de reacción y la mejora en el rendimiento, etc.). El compuesto de aril-estaño, el compuesto de aril-zinc o el derivado del ácido aril-borónico que se utiliza para la reacción de producción del compuesto (I-1) introduciendo A^{2} y A^{3} en el compuesto (ii) difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares, y no está específicamente limitado a menos que la reacción resulte perturbada, pero preferiblemente puede utilizarse un compuesto de fenil-estaño que puede estar opcionalmente sustituido, un compuesto heterocíclico de estaño que puede estar opcionalmente sustituido, un compuesto de fenil-zinc que puede estar opcionalmente sustituido, un compuesto heterocíclico de zinc que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado de ácido fenil-borónico, un derivado de ácido heterocíclico-borónico que puede estar opcionalmente sustituido, un compuesto de aril-estaño, un compuesto de aril-zinc o un derivado de ácido aril-borónico que posea un grupo correspondiente a A^{2} o A^{3} introducido como grupo arilo. También puede obtenerse un resultado preferido mediante la presente reacción en presencia de una base, y en este momento, la base utilizada difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares. Además, la misma no está específicamente limitada, a menos que la reacción resulte perturbada, y es preferiblemente carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares. El catalizador de paladio utilizado usualmente no está específicamente limitado, y preferiblemente se mencionan los catalizadores de paladio conocidos tales como tetrakistrifenilfosfina paladio y similares. La reacción de producción del compuesto (I-1) introduciendo A^{2} y A^{3} en el compuesto (ii) se realiza preferiblemente en presencia de un disolvente desde el punto de vista de una operación apropiada y una agitación apropiada, y el disolvente utilizado usualmente no está específicamente limitado, pero preferiblemente se mencionan dimetilformamida, tolueno, xileno, benceno y similares. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, y usualmente es temperatura ambiente, o reflujo por calentamiento, y preferiblemente en el intervalo de 50 a 160ºC. Además de ello, el compuesto (I-1) relacionado con la presente invención también puede producirse mediante el proceso en el que el compuesto de piridona (iii) después de la introducción de A^{1} y A^{2} se introduce a un compuesto organoborado o un reactivo organometálico, preferiblemente un derivado del ácido borónico, un compuesto de estaño o un compuesto de zinc, y el derivado se somete a una reacción de acoplamiento con un derivado de arilo halogenado utilizando un catalizador metálico de transición, preferiblemente un catalizador de paladio.
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Proceso de producción 2
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11 
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En donde X^{1}, X^{2}, X^{3}, A^{1}, A^{2}, A^{3}, Z^{1} y Z^{2} indican los mismos significados definidos más arriba; y Z^{3} indica un grupo protector del grupo hidroxi de un alcohol (por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo bencilo y similares). En el presente proceso de producción, los A^{1}, A^{2} y A^{3} más preferidos son grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} o grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituidos. El compuesto (I-1) conforme a la presente invención también puede producirse introduciendo A^{1}, A^{2} y A^{3} al compuesto piridínico (IV) que posee los sustituyentes Z^{1} y -OZ^{3}. La reacción de producción del compuesto (V) introduciendo A^{3} al compuesto (iv) puede realizarse suministrando a la reacción de acoplamiento un reactivo organometálico o un compuesto organoborado utilizando un catalizador metálico de transición, preferiblemente sometiendo el compuesto (iv) a la reacción de acoplamiento con un derivado de aril-estaño, un derivado de aril-zinc, o un derivado del ácido aril-borónico en presencia de una base, utilizando un catalizador de paladio. El derivado de aril-estaño, el derivado de aril-zinc o el derivado del ácido aril-borónico utilizado para la presente reacción difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares, y no está específicamente limitado a menos que la reacción resulte perturbada, pero preferiblemente puede utilizarse un derivado de fenil-estaño que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado heterocíclico de estaño que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado de fenil-zinc que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado heterocíclico de zinc que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado de ácido fenil-borónico, un derivado de ácido heterocíclico-borónico que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado de aril-estaño, un derivado de aril-zinc o un derivado de ácido aril-borónico que posea un grupo correspondiente a A^{3} introducido como grupo arilo. La base utilizada difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares y no está específicamente limitada a menos que la reacción resulte perturbada, pero preferiblemente es carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, y similares. El catalizador de paladio utilizado usualmente no está específicamente limitado, y preferiblemente se mencionan un complejo de paladio conocido tal como tetrakistrifenilfosfina paladio y similares. Además, la presente reacción se realiza preferiblemente en presencia de un disolvente desde el punto de vista de operación apropiada y de agitación apropiada. El disolvente utilizado difiere dependiendo del material inicial, el disolvente utilizado y similares, y aquellos que disuelvan el material inicial en cierta medida no están específicamente limitados a menos que la reacción resulte perturbada, pero preferiblemente se mencionan dimetilformamida, tolueno, xileno, benceno y similares. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, y usualmente es temperatura ambiente o reflujo por calentamiento, y preferiblemente en el intervalo de 50 a 160ºC. La reacción de producción del compuesto de piridona (vi) desprotegiendo Z^{3} puede realizarse mediante algunos procesos conocidos, y por ejemplo, se menciona como proceso representativo un proceso convencional descrito en T.W.Greene y P.G.M.Wuts "Protecting groups in organic synthesis 2nd. Edition (1991)". La reacción de producción del compuesto de piridona (vii) introduciendo el sustituyente Z^{2} al compuesto (vi) usualmente puede realizarse mediante un conocido método de halogenación. El agente de halogenación difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares y no está específicamente limitado a menos que la reacción resulte perturbada, pero preferiblemente se utilizan un agente de bromación tal como ácido acético-bromo, N-bromosuccinimida o similar, un agente de yodación tal como yodo, N-yodosuccinimida o similar, y similares. El compuesto (viii) puede producirse sometiendo el compuesto (vii) y un derivado del ácido aril-borónico a la reacción de acoplamiento utilizando un compuesto de cobre e introduciendo A^{1}. El derivado del ácido aril-borónico utilizado usualmente no está específicamente limitado, y puede utilizarse un derivado del ácido aril-borónico que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado del ácido heterocíclico-borónico que puede estar opcionalmente sustituido, y un derivado del ácido aril-borónico que posea un grupo correspondiente a A^{1} introducido como grupo arilo. También puede obtenerse un resultado preferido mediante la presente reacción en presencia de una base, y en este momento, la base utilizada difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares. Además, la base no está específicamente limitada, y preferiblemente es trietilamina, piridina, tetrametiletilendiamina y similares. Los ejemplos preferidos del compuesto de cobre utilizado incluyen acetato de cobre, di-\mu-hidroxo-bis[(N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina) cobre (II)] cloruro y similares. Además, la presente reacción se realiza preferiblemente en presencia de un disolvente. El disolvente utilizado usualmente difiere dependiendo de la materia prima inicial, el reactivo y similares, y no está específicamente limitado siempre que el mismo sea inerte a la reacción y disuelva los materiales iniciales en una cierta proporción, pero es preferiblemente diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo y similares. Además, la presente reacción se realiza preferiblemente bajo atmósfera de oxígeno o en corriente de aire, y de esta manera pueden obtenerse buenos resultados (la reducción del tiempo de reacción y la mejora del rendimiento, etc.). La etapa final de producción del compuesto (I-1) relacionado con la presente invención puede realizarse sometiendo el compuesto (viii) a la reacción de acoplamiento con un reactivo organometálico o un compuesto organoborado utilizando un catalizador metálico de transición, preferiblemente suministrando a la reacción de acoplamiento un derivado de aril-estaño, un derivado de aril-zinc o un derivado del ácido aril-borónico utilizando un catalizador de paladio, e introduciendo A^{2} al compuesto (viii). El derivado de aril-estaño, el derivado de aril-zinc o el derivado del ácido aril-borónico que se utiliza usualmente no está específicamente limitado, y preferiblemente puede utilizarse un derivado de fenil-estaño que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado heterocíclico de estaño que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado de fenil-zinc que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado heterocíclico de zinc que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado de ácido fenil-borónico, un derivado del ácido heterocíclico-borónico que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado de aril-estaño, un derivado de aril-zinc o un derivado del ácido aril-borónico que posea un grupo correspondiente a A^{2} introducido como grupo arilo. La reacción secuencial de producción de (I-1) a partir de (viii) que se mencionó en el proceso de producción 2 también puede producir un resultado preferido en presencia de una base, y en este momento, la base utilizada difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares. Además, la misma no está específicamente limitada, a menos que la reacción resulte perturbada, y es preferiblemente carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares. El catalizador de paladio utilizado usualmente no está específicamente limitado, y preferiblemente se mencionan catalizadores de paladio conocidos tales como tetrakistrifenilfosfina paladio y similares. Además, puede obtenerse un resultado más preferido realizando la presente reacción en presencia de un disolvente, y el disolvente utilizado usualmente no está específicamente limitado, y el disolvente utilizado difiere dependiendo de la materia prima inicial, el reactivo y similares, y el disolvente que no perturbe la reacción y disuelva la materia prima inicial en cierta medida no está específicamente limitado, pero es preferiblemente dimetilformamida, tolueno, xileno, benceno y similares. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, y usualmente es temperatura ambiente o reflujo por calentamiento, y preferiblemente en el intervalo de 50 a 160ºC. Además de ellos, el compuesto (I-1) relacionado con la presente invención también puede producirse mediante el proceso en el que el compuesto de piridona (viii) después de la introducción de A^{1} se introduce a un compuesto organoborado o un reactivo organometálico, preferiblemente un derivado del ácido borónico, un compuesto de estaño o un compuesto de zinc, y el derivado se somete a una reacción de acoplamiento con un derivado de arilo halogenado utilizando un catalizador metálico de transición, preferiblemente un catalizador de paladio.
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Proceso de producción 3
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12 
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En donde X^{1}, X^{2}, X^{3}, A^{1}, A^{2}, A^{3}, Z^{1} y Z^{2} poseen los mismos significados definidos más arriba, y cada uno del grupo más preferido de A^{1}, A^{2} y A^{3} en el presente proceso de producción es el grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} o el grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede tener opcionalmente sustituyentes, respectivamente. El compuesto (I-1) conforme a la presente invención también puede producirse introduciendo A^{1}, A^{2} y A^{3} a la 2-hidroxipiridina. La reacción de producción del compuesto (ix) puede conducirse suministrando un derivado del ácido aril-borónico a la reacción de acoplamiento utilizando un compuesto de cobre, la reacción de Ullmann con un derivado de arilo halogenado, o una reacción por sustitución para el derivado de arilo halogenado e introduciendo A^{1} en la 2-hidroxipiridina. El derivado del ácido aril-borónico utilizado en la reacción de acoplamiento usualmente difiere dependiendo de la materia prima inicial, el reactivo y similares, y no está específicamente limitado a menos que la reacción resulte perturbada. Preferiblemente puede utilizarse el derivado del ácido aril-borónico que posee un grupo correspondiente a A^{1} introducido como grupo arilo tal como un derivado del ácido fenil-borónico que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado del ácido heterocíclico-borónico que puede estar opcionalmente sustituido, y similares. También puede obtenerse un resultado preferido mediante la presente reacción en presencia de una base, y en este momento, la base utilizada difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares. Además, la base no está específicamente limitada a menos que la reacción resulte perturbada, pero es preferiblemente trietilamina, piridina, tetrametiletilendiamina y similares. Los ejemplos preferidos del compuesto de cobre utilizado incluyen acetato de cobre, cloruro di-\mu-hidroxo-bis[(N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina) cobre (II)] cloruro y similares. Además, la presente reacción se realiza preferiblemente en presencia de un disolvente. El disolvente utilizado usualmente difiere dependiendo de la materia prima inicial, el reactivo y similares, y el disolvente que no perturbe la reacción y disuelva la materia prima inicial en cierta medida no está específicamente limitado, pero es preferiblemente diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo y similares. Además, la presente reacción se realiza preferiblemente bajo atmósfera de oxígeno o en corriente de aire, y de esta manera pueden obtenerse buenos resultados (la reducción del tiempo de reacción y la mejora en el rendimiento, etc.). La reacción de Ullmann se realiza entre 60ºC y calentamiento a reflujo, preferiblemente en el intervalo de 100 a 200ºC en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o acetato de sodio, utilizando cobre o un compuesto de cobre tal como yoduro de cobre, cloruro de cobre, bromuro de cobre o similar, que usualmente no está específicamente limitado. El disolvente utilizado difiere dependiendo de la materia prima inicial, el reactivo y similares, y el disolvente que no perturbe la reacción y disuelva la materia prima inicial en cierta medida no está específicamente limitado, pero es preferiblemente dimetilformamida, tolueno, xileno, tetralina, diclorobenceno, nitrobenceno y similares. La reacción de sustitución con el derivado de arilo halogenado no está específicamente limitada, pero se realiza entre enfriamiento con hielo y calentamiento a reflujo , preferiblemente entre temperatura ambiente y 60ºC, en un disolvente tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida o similar, utilizando una base tal como carbonato de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, butóxido de sodio, o butóxido de potasio o similar. La reacción de producción del compuesto (x) introduciendo el sustituyente Z^{1} al compuesto (ix) usualmente puede realizarse mediante el conocido método de halogenación. El agente de halogenación utilizado difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares, y no está específicamente limitado, a menos que la reacción resulte perturbada, pero preferiblemente se utiliza un agente de bromación tal como ácido acético-bromo, N-bromosuccinimida o similar, un agente de yodación tal como yodo, N-yodosuccinimida o similar, y similares. La reacción de producción del compuesto (xi) introduciendo A^{3} al compuesto (x) usualmente puede realizarse sometiendo el compuesto (x) a la reacción de acoplamiento con un reactivo organometálico o un compuesto organoborado utilizando un catalizador metálico de transición, preferiblemente sometiendo el mismo a la reacción de acoplamiento con un derivado de aril-estaño, un derivado de aril-zinc, o un derivado del ácido aril-borónico en presencia de una base, utilizando un catalizador de paladio. El derivado de aril-estaño, el derivado de aril-zinc o el derivado del ácido aril-borónico que se utiliza para la presente reacción usualmente no está específicamente limitado, pero preferiblemente puede utilizarse un derivado de aril-estaño, un derivado de aril-zinc o un derivado del ácido aril-borónico que posea un grupo correspondiente a A^{3} introducido como grupo arilo tal como un derivado de fenil-estaño que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado heterocíclico de estaño que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado de fenil-zinc que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado heterocíclico de zinc que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado de ácido fenil-borónico, un derivado de ácido heterocíclico-borónico que puede estar opcionalmente sustituido. La base utilizada difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares y no está específicamente limitada a menos que la reacción resulte perturbada, pero preferiblemente es carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares. El catalizador de paladio utilizado usualmente no está específicamente limitado, y preferiblemente se mencionan catalizadores de paladio conocidos tales como tetrakistrifenilfosfina paladio y similares. Además, la presente reacción se realiza preferiblemente en presencia de un disolvente desde el punto de vista de propiedad de operación y propiedad de agitación. El disolvente utilizado difiere dependiendo del material inicial, el disolvente utilizado y similares, y el disolvente que no perturbe la reacción y disuelva el material inicial en cierta medida no está específicamente limitado, pero es preferiblemente dimetilformamida, tolueno, xileno, benceno y similares. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, y usualmente es temperatura ambiente, o calentamiento a reflujo, y preferiblemente en el intervalo de 50 a 160ºC. La reacción de producción del compuesto (xii) introduciendo el sustituyente Z^{2} al compuesto (xi) usualmente puede realizarse mediante el conocido método de halogenación. El agente de halogenación utilizado difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares, y no está específicamente limitado, a menos que la reacción resulte perturbada, pero preferiblemente se utilizan un agente de bromación tal como ácido acético-bromo, N-bromosuccinimida o similar, un agente de yodación tal como yodo, N-yodosuccinimida o similar, y similares. La etapa final de producción del compuesto (I-1) relacionado con la presente invención puede realizarse sometiendo el compuesto (xii) a la reacción de acoplamiento con un reactivo organometálico o un compuesto organoborado utilizando un catalizador metálico de transición, preferiblemente sometiendo el mismo a la reacción de acoplamiento con un derivado de aril-estaño, un derivado de aril-zinc o un derivado de ácido aril-borónico utilizando un catalizador de paladio, e introduciendo A^{2} al compuesto (xii). El derivado de aril-estaño, el derivado de aril-zinc o el derivado de ácido aril-borónico que se utiliza difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares, y no está específicamente limitado a menos que la reacción resulte perturbada. Puede utilizarse el derivado de aril-estaño, derivado de aril-zinc o derivado de ácido aril-borónico que posea un grupo correspondiente a A^{2} introducido como grupo arilo, tal como un derivado de fenil-estaño que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado heterocíclico de estaño que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado de fenil-zinc que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado heterocíclico de zinc que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado de ácido fenil-borónico, un derivado de ácido heterocíclico-borónico que puede estar opcionalmente sustituido. En este momento, la base utilizada difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares, y no está específicamente limitada a menos que la reacción resulte perturbada, pero es preferiblemente carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares. El catalizador de paladio utilizado difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares, y no está específicamente limitado a menos que la reacción resulte perturbada, pero se mencionan catalizadores de paladio conocidos tales como tetrakistrifenilfosfina paladio y similares. Además, puede obtenerse un resultado más preferido realizando la presente reacción en presencia de un disolvente, y el disolvente utilizado usualmente no está específicamente limitado, pero es preferiblemente dimetilformamida, tolueno, xileno, benceno y similares. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, y usualmente es temperatura ambiente o calentamiento a reflujo, y preferiblemente en el intervalo de 50 a 160ºC. Además de ellos, el compuesto (I-1) relacionado con la presente invención también puede producirse mediante el proceso en el que el compuesto (xii) se introduce a un compuesto organoborado o un reactivo organometálico, preferiblemente un derivado del ácido borónico, un compuesto de estaño o un compuesto de zinc o similar, y el derivado se somete a una reacción de acoplamiento con un derivado de arilo halogenado utilizando un catalizador metálico de transición, preferiblemente un catalizador de paladio.
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Proceso de producción 4
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13 
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En donde X^{1}, X^{2}, X^{3}, A^{1}, A^{2}, A^{3}, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} poseen los mismos significados definidos más arriba, y cada uno del grupo más preferido de A^{1}, A^{2} y A^{3} en el presente proceso de producción es el grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} o el grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede tener opcionalmente sustituyentes, respectivamente. El compuesto (I-1) relacionado con la presente invención también puede producirse introduciendo A^{1}, A^{2} y A^{3} al compuesto (xiii) que posee los sustituyentes Z^{1}, Z^{2} y -OZ^{3}. La reacción de producción del compuesto (xiv) introduciendo A^{2} al compuesto (xiii) puede realizarse sometiendo el compuesto (xiii) a la reacción de acoplamiento con un reactivo organometálico o un compuesto organoborado utilizando un catalizador metálico de transición, preferiblemente sometiendo el mismo a la reacción de acoplamiento con un derivado de aril-estaño, un derivado de aril-zinc o un derivado de ácido aril-borónico en presencia de una base, utilizando un catalizador de paladio. El compuesto de aril-estaño, compuesto de aril-zinc o derivado de ácido aril-borónico utilizado en la presente reacción usualmente difiere dependiendo de la materia prima inicial, el reactivo y similares, y no está específicamente limitado a menos que la reacción resulte perturbada. Puede utilizarse el compuesto de aril-estaño, compuesto de aril-zinc o derivado de ácido aril-borónico que posee un grupo correspondiente a A^{2} introducido como grupo arilo, tal como un derivado de fenil-estaño que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado heterocíclico de estaño que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado de fenil-zinc que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado heterocíclico de zinc que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado de ácido fenil-borónico, un derivado de ácido heterocíclico-borónico que puede estar opcionalmente sustituido y similares. La base utilizada difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares y no está específicamente limitada a menos que la reacción resulte perturbada, pero es carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares. El catalizador de paladio utilizado difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares y no está específicamente limitado a menos que la reacción resulte perturbada, pero se mencionan catalizadores de paladio conocidos tales como tetrakistrifenilfosfina paladio y similares. Además, la presente reacción se realiza preferiblemente en presencia de un disolvente desde el punto de vista de la propiedad de operación y propiedad de agitación. El disolvente utilizado difiere dependiendo del material inicial, el disolvente utilizado y similares, y el disolvente que no perturbe la reacción y disuelva el material inicial en cierta medida no está específicamente limitado, pero es preferiblemente dimetilformamida, tolueno, xileno, benceno y similares. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, y usualmente es temperatura ambiente, o calentamiento a reflujo, y preferiblemente en el intervalo de 50 a 160ºC. La reacción de producción del compuesto (xv) introduciendo el sustituyente A^{3} al compuesto (xiv) puede realizarse sometiendo el compuesto (xiv) a la reacción de acoplamiento con un reactivo organometálico o un compuesto organoborado utilizando un catalizador metálico de transición, preferiblemente sometiendo el mismo a la reacción de acoplamiento con un compuesto de aril-estaño, compuesto de aril-zinc o derivado de ácido aril-borónico en presencia de una base, utilizando un catalizador de paladio. El compuesto de aril-estaño, compuesto de aril-zinc o derivado de ácido aril-borónico utilizado en la presente reacción usualmente difiere dependiendo de la materia prima inicial, el reactivo y similares, y no está específicamente limitado a menos que la reacción resulte perturbada. Preferiblemente puede utilizarse el compuesto de aril-estaño, compuesto de aril-zinc o derivado de ácido aril-borónico que posee un grupo correspondiente a A^{3} introducido como grupo arilo, tal como un derivado de fenil-estaño que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado heterocíclico de estaño que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado de fenil-zinc que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado heterocíclico de zinc que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado de ácido fenil-borónico, un derivado de ácido heterocíclico-borónico que puede estar opcionalmente sustituido y similares. La base utilizada difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares y no está específicamente limitada a menos que la reacción resulte perturbada, pero es preferiblemente carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares. El catalizador de paladio utilizado usualmente no está específicamente limitado, pero preferiblemente se mencionan catalizadores de paladio conocidos tales como tetrakistrifenilfosfina paladio y similares. Además, la presente reacción se realiza preferiblemente en presencia de un disolvente desde el punto de vista de la propiedad de operación y propiedad de agitación. El disolvente utilizado difiere dependiendo del material inicial, el disolvente utilizado y similares, y el disolvente que no perturbe la reacción y disuelva el material inicial en cierta medida no está específicamente limitado, pero es preferiblemente dimetilformamida, tolueno, xileno, benceno y similares. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, y usualmente es temperatura ambiente o calentamiento a reflujo, y preferiblemente en el intervalo de 50 a 160ºC. La reacción de producción del compuesto de piridona (xvi) desprotegiendo por medio de la eliminación de Z^{3} puede realizarse mediante algunos procesos conocidos y, por ejemplo, se menciona como proceso representativo un proceso convencional descrito en T.W.Greene y P.G.M.Wuts "Protecting groups in organic synthesis 2nd. Edition (1991)". La etapa final de producción del compuesto (I-1) relacionado con la presente invención puede efectuarse sometiendo el compuesto (xvi) y un derivado de ácido aril-borónico a la reacción de acoplamiento utilizando un compuesto de cobre, la reacción de Ullmann con un derivado de arilo halogenado o una reacción de sustitución para el derivado de arilo halogenado e introduciendo A^{1}. El derivado del ácido aril-borónico utilizado difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares, y no está específicamente limitado a menos que la reacción resulte perturbada. Puede utilizarse el derivado del ácido aril-borónico que posee un grupo correspondiente a A^{1} introducido como grupo arilo, tal como un derivado de ácido fenil-borónico que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado de ácido heterocíclico-borónico que puede estar opcionalmente sustituido y similares. También puede obtenerse un resultado preferido mediante la presente reacción en presencia de una base, y en este momento, la base utilizada difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares. Además, la base no está específicamente limitada a menos que la reacción resulte perturbada, pero es preferiblemente trietilamina, piridina, tetrametiletilendiamina y similares. Los ejemplos preferidos del compuesto de cobre utilizado incluyen acetato de cobre, di-\mu-hidroxo-bis[(N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina) cobre (II)] cloruro y similares. Además, la presente reacción se realiza preferiblemente en presencia de un disolvente. El disolvente utilizado usualmente difiere dependiendo de la materia prima inicial, el reactivo y similares, y el disolvente que no perturbe la reacción y disuelva la materia prima inicial en cierta medida no está específicamente limitado, pero es preferiblemente diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo y similares. Además, la presente reacción se realiza preferiblemente bajo atmósfera de oxígeno o en corriente de aire, y de esta manera pueden obtenerse buenos resultados (la reducción del tiempo de reacción y la mejora en el rendimiento, etc.). La reacción de Ullmann se realiza entre 60ºC y calentamiento a reflujo , preferiblemente en el intervalo de 100 a 200ºC en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o acetato de sodio, utilizando cobre o un compuesto de cobre tal como yoduro de cobre, cloruro de cobre, bromuro de cobre o similar, que usualmente no está específicamente limitado. El disolvente utilizado difiere dependiendo de la materia prima inicial, el reactivo y similares, y el disolvente que no perturbe la reacción y disuelva la materia prima inicial en cierta medida no está específicamente limitado, pero es preferiblemente dimetilformamida, tolueno, xileno, tetralina, diclorobenceno, nitrobenceno y similares. La reacción de sustitución con el derivado de arilo halogenado no está específicamente limitada, pero se realiza entre enfriamiento con hielo hasta calentamiento a reflujo , preferiblemente entre temperatura ambiente y 60ºC en un disolvente tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida o similar, utilizando una base tal como carbonato de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, butóxido de sodio o butóxido de potasio o similar.
En el proceso de producción anterior, el intermedio de producción representado por la fórmula:
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(en donde A^{1a} y A^{3a} son los grupos más preferidos de X^{1}-A^{1} y X^{3}-A^{3},respectivamente, y son iguales o diferentes uno de otro y cada uno indica un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} opcionalmente sustituido o grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros y W representa un átomo de halógeno) también puede producirse mediante el siguiente método (Proceso de producción 5).
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W, W' y W'' en la fórmula anterior indican el mismo o diferente átomo de halógeno, y el átomo más preferido es el átomo de bromo.
El compuesto (XII) puede producirse fácilmente conforme a métodos conocidos o métodos correspondientes y, además, puede obtenerse fácilmente como sustancia disponible en el comercio. La etapa de producción del compuesto (XI) a partir del compuesto (XII) es una etapa en la que se hace reaccionar el compuesto (XII) con la base representada por la fórmula Z^{3}OM (M indica un átomo de metal alcalino). La base difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares, y no está específicamente limitada a menos que la reacción resulte perturbada, pero es preferiblemente alcóxido de sodio, y en particular preferiblemente metóxido de sodio, etóxido de sodio y similares. En este caso, es preferible realizar la reacción en un alcohol correspondiente al alcóxido utilizado y, por ejemplo, es preferible realizarla en metanol en el caso de utilizar metóxido de sodio y etanol en el caso de utilizar etóxido de sodio, etc.
La etapa de producción del compuesto (X) a partir del compuesto (XI) es una etapa en la que se hace reaccionar el compuesto (XI) con trimetoxiborano en presencia de una base. La base utilizada difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares, y no está específicamente limitada a menos que la reacción resulte perturbada, pero es preferiblemente n-butillitio y similares. El disolvente utilizado difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares, y el disolvente que no perturbe la reacción y disuelva el material inicial en cierta medida no está específicamente limitado, pero consiste preferiblemente en éteres tales como tetrahidrofurano y similares. Cuando se utiliza n-butillitio como base, la reacción puede interrumpirse por medio de un ácido tal como ácido clorhídrico o similar de acuerdo con un método convencional.
La etapa de producción del compuesto (IX) a partir del compuesto (X) es una etapa para llevar a cabo la reacción de acoplamiento del compuesto (X) con un halogenoarilo o un halogenoheteroarilo que corresponde con el sustituyente A^{3a} introducido, en presencia de una base y un catalizador de paladio y producción del compuesto (IX). El catalizador de paladio utilizado no está específicamente limitado, pero puede mencionarse como ejemplo preferido un catalizador de acetato de paladio/trifenilfosfina y similares. La base utilizada difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares, y no está específicamente limitada a menos que la reacción resulte perturbada, pero es preferiblemente carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares. Además, la presente etapa se realiza preferiblemente en presencia de un disolvente desde el punto de vista de la propiedad de operación y la propiedad de agitación. El disolvente utilizado difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares, y el disolvente que no perturbe la reacción y disuelva el material inicial en cierta medida no está específicamente limitado, pero es preferiblemente 1,2-dimetoxietano, dimetilformamida, tolueno, xileno, benceno y similares. La temperatura de reacción no está específicamente limitada, y usualmente es temperatura ambiente o calentamiento a reflujo , y preferiblemente en el intervalo de 50 a 160ºC.
La etapa de producción del compuesto (VIII) a partir del compuesto (IX) es una etapa en la que se lleva a cabo la eliminación de Z^{3} del compuesto (IX). La presente etapa puede realizarse mediante algunos procesos conocidos y, por ejemplo, se menciona un método que consiste en someter a reflujo el compuesto (IX) mediante calentamiento en presencia de un ácido (preferiblemente, ácido clorhídrico y similares). Además, por ejemplo, se menciona como proceso representativo un proceso convencional descrito en T.W. Greene y P.G.M. Wuts "Protecting groups in organic synthesis 2nd. Edition (1991)".
La etapa de producción del compuesto (VI) a partir del compuesto (VIII) es una etapa en la que se somete el compuesto (VIII) y el derivado de ácido aril-borónico representado por la fórmula A^{1a}B(OH)_{2} a la reacción de acoplamiento utilizando un compuesto de cobre e introduciendo A^{1a}. El derivado de ácido aril-borónico utilizado usualmente no está específicamente limitado. Puede utilizarse el derivado de ácido aril-borónico que posee un grupo correspondiente a A^{1a} introducido como grupo arilo, tal como un derivado de ácido fenil-borónico que puede estar opcionalmente sustituido, un derivado de ácido heterocíclico-borónico que puede estar opcionalmente sustituido y similares. También puede obtenerse un resultado preferido mediante la presente reacción en presencia de una base, y en este momento, la base utilizada difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares. Además, la base no está específicamente limitada a menos que la reacción resulte perturbada, pero es preferiblemente trietilamina, piridina, tetrametiletilendiamina y similares. Los ejemplos preferidos del compuesto de cobre utilizado incluyen acetato de cobre, di-\mu-hidroxobis[(N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina)cobre (II)] cloruro y similares. Además, la presente reacción se realiza preferiblemente en presencia de un disolvente. El disolvente utilizado usualmente difiere dependiendo de la materia prima inicial, el reactivo y similares, y el disolvente que no perturbe la reacción y disuelva la materia prima inicial en cierta medida no está específicamente limitado, pero es preferiblemente N,N-dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo y similares. Además, la presente reacción se realiza preferiblemente bajo atmósfera de oxígeno o en corriente de aire, y de esta manera pueden obtenerse buenos resultados (la reducción del tiempo de reacción y la mejora en el rendimiento, etc.).
La etapa de producción del compuesto (VII) a partir del compuesto (VI) es una etapa en la que se somete el compuesto (VI) a la reacción de halogenación. La reacción de halogenación usualmente puede realizarse mediante los conocidos métodos de halogenación. El agente de halogenación utilizado difiere dependiendo de la materia prima inicial, el disolvente utilizado y similares, y no está específicamente limitado a menos que la reacción resulte perturbada, pero es preferiblemente un agente de bromación tal como ácido acético-bromo, N-bromosuccinimida o similar, un agente de yodación tal como yodo, N-yodosuccinimida o similar, y similares.
Conforme al anterior proceso de producción 5, los intermedios de producción (VI) y (VII) pueden producirse con alto rendimiento. Además, cuando los intermedios de producción de los compuestos relacionados con la presente invención se producen conforme a los procesos de producción, la contaminación de un compuesto de cobre al producto final puede evitarse fácilmente, y se pueden proporcionar los compuestos de la presente invención que satisfagan el punto de seguridad (toxicidad y similares). Por consiguiente, los procesos de producción son procesos de producción extremadamente excelentes desde el punto de vista de rendimiento y seguridad, experimentalmente e industrialmente. El compuesto nuevo representado por la fórmula:
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(en donde A^{1a} y A^{3a} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno indica un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} o grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede tener opcionalmente un sustituyente, respectivamente; y R indica un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno) o una sal del mismo es útil como intermedio de producción en la producción del compuesto (I) de acuerdo con la presente invención o una sal del mismo. En la fórmula (XIII), los ejemplos preferidos en A^{1a} y A^{3a} pueden ser iguales o diferentes uno de otro, y cada uno incluye grupo fenilo, grupo piridilo, grupo piridazinilo, grupo pirimidinilo, grupo pirazilo, grupo tienilo, grupo tiazolilo, grupo furilo, grupo naftilo, grupo quinolilo, grupo iso-quinolilo, grupo indolilo, grupo bencimidazolilo, grupo benzotiazolilo, grupo benzoxazolilo, grupo imidapiridilo, grupo carbazolilo, etc., que pueden tener opcionalmente sustituyentes, respectivamente. Los ejemplos más preferidos pueden ser iguales o diferentes uno de otro, y cada uno incluye un grupo fenilo, grupo piridilo, grupo pirimidinilo, grupo tienilo, grupo furilo, etc., que pueden tener opcionalmente sustituyentes, respectivamente. Además, los ejemplos preferidos en R en particular son átomo de hidrógeno o átomo de bromo.
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Los sustituyentes en A^{1}, A^{2} y A^{3} en el compuesto representado por la fórmula:
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(en donde Q, X^{1}, X^{2}, X^{3}, A^{1}, A^{3} y A^{3} poseen los mismos significados definidos más arriba; Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} indican sustituyentes iguales o diferentes; y cada uno del grupo más preferido en A^{1}, A^{2} y A^{3} es un grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} o grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede tener opcionalmente sustituyentes, respectivamente) pueden convertirse mediante diversas reacciones. Por ejemplo, los procesos representativos son conforme a lo siguiente. Es decir, existen varias reacciones conocidas porque cambian a un grupo funcional a partir de un grupo nitro cuando (1) Y^{1}, Y^{2} y/o Y^{3} son/es grupo(s) nitro y, aunque no existe limitación particular alguna para el método y para la sustancia resultante, puede ejemplificarse un método para obtener un derivado de amina mediante una reacción de reducción. Aunque usualmente no existe limitación particular alguna para las condiciones de reducción, las condiciones preferidas son un método donde se utiliza hierro, zinc o estaño en condiciones acídicas, un método de hidrogenación donde se utiliza paladio, rodio, rutenio, platino o un complejo de los mismos como catalizador. Cuando se utiliza el derivado de amina producido mediante dicha reacción por reducción, es posible además cambiar fácilmente a un compuesto amida, un compuesto carbamato, un compuesto sulfonamida, un compuesto halogenado, un compuesto amina sustituida, etc. (2) Cuando Y^{1}, Y^{2} y/o Y^{3} son/es grupo(s) alcoxi, un ejemplo para obtener un grupo funcional a partir de un grupo alcoxi es un método para obtener un derivado alcohólico por desprotección. El derivado alcohólico que se prepara mediante dicho método puede transformarse fácilmente a un compuesto éster por medio de una condensación por deshidratación con un derivado de ácido carboxílico o por medio de una reacción con un cloruro de ácido o puede transformarse fácilmente a un compuesto éter mediante una reacción de Mitsunobu o una reacción de condensación con un compuesto halogenado. (3) Cuando Y^{1}, Y^{2} y/o Y^{3} son/es grupo(s) aldehído(s), se conocen varias reacciones para obtener un grupo funcional a partir de un grupo aldehído y, aunque no existe limitación particular alguna para el método y para la sustancia resultante por el cambio, un ejemplo es un método para modificar un derivado de ácido carboxílico mediante una reacción de oxidación. El derivado de ácido carboxílico preparado por dicho método puede además cambiarse fácilmente a un compuesto de tipo éster, un compuesto de tipo cetona, etc. Además, al partir de dicho derivado de aldehído, es posible fabricar fácilmente un derivado alcohólico mediante una reacción de reducción, un derivado de amina mediante una reacción de aminación reductiva, un compuesto alcohol secundario mediante una reacción de adición con un reactivo órgano-metálico y diversos derivados alquilados mediante una reacción de Wittig. (4) Cuando Y^{1}, Y^{2} y/o Y^{3} son/es átomo(s) de halógeno, un ejemplo para obtener un grupo funcional a partir de un átomo de halógeno como sustituyente es un método para obtener un derivado nitrilo mediante una reacción de sustitución. Además de lo anterior, también es posible transformar fácilmente a varias clases de compuestos a través de, por ejemplo, un compuesto organolitio, un compuesto organomagnesio, un compuesto organoestaño o un derivado de ácido organoborónico, etc.
Los métodos antes mencionados constituyen los métodos para la fabricación del compuesto (III) de la presente invención. El compuesto de partida en los métodos antes mencionados puede formar una sal o un hidrato y no existe limitación particular alguna para dicha sal e hidrato siempre que no inhiban la reacción. Cuando el compuesto (III) de la presente invención se obtiene en forma de sustancia libre, el mismo puede transformarse a un estado de salino mediante métodos convencionales. Además, varios isómeros (por ejemplo, un isómero geométrico, un enantiómero basado en un carbono asimétrico, un rotámero, un estereoisómero, un tautómero y similares) que se obtienen para el compuesto (III) relacionado con la presente invención se purifican utilizando procedimientos habituales de separación, por ejemplo, tales como recristalización, un método de sal diastereómera, método de enzimólisis, diversas cromatografías (por ejemplo, cromatografía en capa delgada, cromatografía en columna, cromatografía gaseosa y similares), y pueden separarse.
El compuesto de la presente invención representado por la anterior fórmula (III), una sal del mismo o hidratos del mismo pueden convertirse en preparaciones farmacéuticas tales como comprimidos, polvo diluido, gránulos finos, gránulos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabe, comprimido para disolución oral, preparación para inhalación, supositorios, inyecciones, ungüentos, ungüentos oculares, gotas oftálmicas, preparaciones nasales, gotas para oídos, cataplasma o lociones, mediante métodos convencionales. En la fabricación de las preparaciones farmacéuticas, es posible utilizar agentes de relleno, aglutinantes, agentes disgregantes, lubricantes, agentes colorantes, mejoradores comúnmente utilizados y, si es necesario, estabilizantes, emulsionantes, promotores de la absorción, tensioactivo, agentes para ajuste del pH, antisépticos, antioxidantes, etc. y, después de combinarse con los ingredientes comúnmente utilizados como materiales para las preparaciones farmacéuticas, se convierte en preparaciones farmacéuticas mediante un método común. Ejemplos de los componentes para los mismos son 1) aceite animal y vegetal tal como aceite de soja, sebo de res o glícérido sintético; 2) hidrocarburos tales como parafina líquida, escualeno o parafina sólida; 3) aceite éster tal como miristato de octildodecilo o miristato de isopropilo; 4) alcohol superior tal como alcohol cetoestearílico o alcohol behenílico; 5) resina de silicona; 6) aceite de silicona; 7) tensioactivo tal como éster de ácidos grasos de polioxietileno, éster de ácidos grasos de sorbitán, éster de ácidos grasos de glicerol, éster de ácidos grasos de polioxietilen-sorbitán, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado o copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno; 8) sustancia soluble en agua de alto peso molecular tal como hidroxietil celulosa, ácido poliacrílico, polímero de carboxivinilo, polietilenglicol , polivinilpirrolidona o metilcelulosa; 9) alcohol inferior tal como etanol o isopropanol; 10) alcohol polihidroxilado tal como glicerol, propilenglicol , dipropilenglicol o sorbitol; 11) sacárido tal como glucosa o sacarosa; 12) polvo inorgánico tal como anhídrido de ácido silícico, silicato de aluminio y magnesio o silicato de aluminio; 13) agua pura y similares. Los Ejemplos aplicables de (1) para un agente de relleno son lactosa, almidón de maíz, azúcar puro, glucosa, manitol, sorbitol, celulosa cristalina, dióxido de silicio, etc.; los de (2) como aglutinante son alcohol polivinílico, poli viniléter, metil celulosa, etil celulosa, goma arábiga, tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona, polipropilenglicol-copolímero de bloque de polioxietileno, meglumina, citrato de calcio, dextrina, pectina, etc.; los de (3) como agentes disgregantes son almidón, agar, polvo de gelatina, celulosa cristalina, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, citrato de calcio, dextrina, pectina, carboximetilcelulosa cálcica, etc.; los de (4) como lubricante son estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice, aceite vegetal hidrogenado, etc.; los de (5) como agente colorante son aquellos cuya adición a productos farmacéuticos está permitida; los de (6) como mejorador son polvo de cacao, mentol, polvo aromático, aceite de menta, borneol y canela en polvo; y los de (7) como antioxidante son aquellos cuya adición a productos farmacéuticos está permitida, tales como ácido ascórbico, \alpha-tocoferol y similares, se utilizan, respectivamente.
(1) En la fabricación de preparaciones para uso oral, el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable se mezcla con un agente de relleno y, si es necesario, además con un aglutinante, un agente disgregante, un lubricante, un agente colorante, un mejorador, etc., y la mezcla se convierte en polvo diluido, partículas finas, gránulos, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, etc., mediante un método ordinario. (2) En el caso de comprimidos y comprimidos recubiertos, por supuesto que no existe problema de que dichos comprimidos y gránulos se recubran con azúcar, se recubran con gelatina o se recubran adecuadamente según la necesidad. (3) En el caso de la fabricación de preparaciones líquidas tales como jarabe, preparaciones para inyecciones y gotas oftálmicas, se añaden un agente para ajuste del pH, un solubilizante, un agente isotónico, etc., y, si es necesario, un auxiliar solubilizante, un estabilizante, un tampón, un agente de suspensión, un antioxidante, etc., y después se convierten en preparaciones farmacéuticas mediante un método ordinario. Se puede convertir en un producto liofilizado, y las inyecciones pueden administrarse en vena, tejido subcutáneo y músculo. Los ejemplos preferidos del agente de suspensión incluyen metil celulosa, polisorbato 80, hidroxietil celulosa, goma arábiga, polvo de tragacanto, carboximetil celulosa sódica, monolaurato de polioxietilen-sorbitán y similares; los ejemplos preferidos del auxiliar de resolución incluyen aceite de ricino polioxietilenado solidificado, polisorbato 80, amida del ácido nicotínico, monolaurato de polioxietilen-sorbitán y similares; los ejemplos preferidos del estabilizante incluyen sulfito de sodio, metasulfito de sodio, éter y similares; los ejemplos preferidos del conservante incluyen p-oxibenzoato de metilo, p-oxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol, clorocresol y similares. Además, (4) en el caso de uso externo, no existe limitación particular alguna para el método de fabricación de una preparación farmacéutica, pero se utiliza un método ordinario para la fabricación. De ese modo, con respecto al material base utilizado, se pueden utilizar diversos materiales que se utilizan comúnmente para los productos farmacéuticos, cuasi fármacos, cosméticos, etc.. Los ejemplos específicos del material base utilizado son aceite animal/vegetal, aceite mineral, aceite de éster, ceras, alcoholes superiores, ácidos grasos, aceite de silicona, tensioactivo, fosfolípidos, alcoholes, alcoholes polihidroxilados, sustancias solubles en agua de alto peso molecular, minerales de arcilla y agua pura y, si es necesario, es posible añadir un agente para ajuste del pH, antioxidante, agente quelante, anti-fúngico antiséptico, agente colorante, perfume, etc. Si es necesario, también es posible mezclar otros componentes tales como un componente que posea una acción inductora de diferenciación, un promotor del flujo sanguíneo, bactericida, agente anti-inflamatorio, activador celular, vitaminas, aminoácido, humectante y agente solubilizante de la queratina.
La dosis del agente farmacéutico conforme a la presente invención varía dependiendo de la intensidad del síntoma, edad, sexo, peso corporal, forma de dosificación, tipo de sal, sensibilidad a los productos farmacéuticos, tipo específico de la enfermedad, etc., y, en el caso de adultos, la dosis diaria es usualmente de aproximadamente 30 \mug a 10 g, preferiblemente 100 \mug a 5 g o, más preferiblemente, 100 \mug a 100 mg en el caso de administración oral mientras que, en el caso de administración por inyección, la misma es usualmente de aproximadamente 30 \mug a 1 g, preferiblemente 100 \mug a
500 mg o, más preferiblemente, 100 \mug a 30 mg. Esta dosis se administra una vez al día o en varias porciones por día.
De acuerdo con la presente invención, es posible proporcionar un compuesto nuevo (III) que muestra una excelente acción inhibidora del receptor de AMPA y/o del receptor de kainato y que sea útil como agente farmacéutico. Además, se podría proporcionar un proceso de producción útil para la producción del compuesto o su sal y un intermedio de producción. De acuerdo con este proceso, el compuesto que se refiere a la presente invención puede obtenerse con alto rendimiento, y se puede obtener un compuesto sumamente seguro. El compuesto (III) de la presente invención suprime la neurotoxicidad de neurotransmisores excitatorios y es capaz de lograr una acción neuroprotectora excelente como agente farmacéutico. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos, preventivos y mejoradores para diversas enfermedades nerviosas y son útiles, por ejemplo, como agentes terapéuticos y preventivos para la enfermedad de Parkinson, epilepsia, síndrome de Parkinson o esclerosis múltiple.
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Ejemplos
Los siguientes Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ejemplos de Prueba son ejemplificadores, y no están destinados a limitar la presente invención. Un experto en la técnica puede realizar diversas variaciones de los Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ejemplos de Prueba así como de las reivindicaciones de la invención para utilizar completamente la invención. Estas variaciones se incluirán en las reivindicaciones de la invención.
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Ejemplo de Referencia 1
5-Bromo-3-yodo-1,2-dihidropiridin-2-ona
18
Se disolvió 2-amino-5-bromopiridina (CAS No. 1072-97-5) (300 g) en una mezcla de disolventes que consistía en 1000 ml de ácido acético y 200 ml de agua, se introdujeron 30 ml de ácido sulfúrico concentrado gradualmente gota a gota bajo agitación. Después, a se añadieron 79,1 g de hidrato de ácido peryódico y 176 g de yodo, seguido de agitación a 80ºC durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadieron hidrato de ácido peryódico (40 g) y yodo (22 g), seguido de agitación adicional a 80ºC durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hielo (3000 ml) y se neutralizó hasta pH 7,0 con hidróxido de sodio acuoso 5N. Los cristales resultantes se recolectaron mediante filtración, se disolvieron en una mezcla de disolventes de acetato de etilo/éter dietílico, se lavaron sucesivamente con tiosulfato de sodio acuoso, agua, hidróxido de sodio acuoso 1N y salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el disolvente se evaporó, para dar 392 g de 2-amino-5-bromo-3-yodopiridina (rendimiento: 76%). Se añadió gradualmente 2-amino-5-bromo-3-yodopiridina (100 g) a 300 ml de ácido sulfúrico concentrado bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, la misma se enfrió con hielo nuevamente. A eso se añadieron gradualmente 35 g de nitrato de sodio, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días y noches. La solución de la reacción se vertió en hielo (3000 ml) y se neutralizó hasta pH 4,0 con hidróxido de sodio. Los cristales resultantes se recolectaron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron con aire tibio a 60ºC durante un día y noche, para dar 102 g (cuantitativo) del compuesto del título.
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^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,60 (d, 1H), 8,14 (d, 1H).
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Ejemplo de Referencia 2
5-Bromo-1-fenil-3-yodo-1,2-dihidropiridin-2-ona 
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19
Se suspendieron la 5-bromo-3-yodo-1,2-dihidropiridin-2-ona (10,0 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 1, 10,0 g de ácido fenilborónico y 8,1 g de acetato de cobre en 500 ml de diclorometano. A eso se añadieron 15 ml de trietilamina, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 días y noches. A la solución de la reacción se añadieron 200 ml de agua y 50 ml de amoníaco acuoso, seguido de agitación enérgica. Después los materiales insolubles se eliminaron filtrando a través de Celite, el filtrado se extrajo con diclorometano, el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el residuo se recristalizó de acetato de etilo/hexano, para dar 6,54 g (rendimiento: 52%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,34-7,38 (m, 2H), 7,44-7,52 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 8,10 (d, 1H).
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Ejemplo de Referencia 3
5-Bromo-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona 
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20
Se suspendieron la 5-bromo-1-fenil-3-yodo-1,2-dihidropiridin-2-ona (11,69 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 2, 8,0 g de 2-(2-cianofenil)-1,3,2-dioxaborinato y 16,0 g de carbonato de cesio en 150 ml de dimetilformamida. A eso se añadieron 3,0 g de tetrakistrifenilfosfina paladio, seguido de agitación a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La solución de la reacción se vertió en agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, el extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), seguido de recristalización de acetato de etilo/hexano, para dar 5,67 g (rendimiento: 52%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,42-7,54 (m, 6H), 7,61-7,65 (m, 4H), 7,66 (d, 1H), 7,74-7,77 (m, 1H).
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Ejemplo de Referencia 4
5-(2-Piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
21
Se añadió 2,5-dibromopiridina [CAS No. 624-28-2] (400 g) a 3500 ml de una solución metanólica de metóxido de sodio al 28%, la mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas y se dejó enfriar, la solución de la reacción se vertió en 3 litros de agua, la mezcla se extrajo con 9000 ml de éter dietílico, el extracto se lavó con una solución salina saturada tres veces y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en 2 litros de dimetilformamida, 900 g de tri-N-butil-(2-piridil)estaño [CAS No. 59020-10-9] y 20 g de tetrakistrifenilfosfina paladio y la mezcla se agitó a 120ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La solución de la reacción se dejó enfriar y se vertió en 3 litros de agua, la mezcla se extrajo con 10 litros de éter dietílico, el extracto se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio y una solución salina saturada y el disolvente se evaporó al vacío. Una solución acuosa al 48% (800 ml) de bromuro de hidrógeno se añadió al residuo y la mezcla se agitó a 110ºC durante 3 horas. Después de dejar enfriar, la solución de la reacción se lavó con 3 litros de éter dietílico, se vertió en 2 litros de hielo, se ajustó a pH 11,0 con una solución de hidróxido de sodio 5N y se lavó con 3 litros de éter dietílico nuevamente. La capa acuosa se ajustó a pH 7,0 y se extrajo con diclorometano. Los cristales brutos preparados mediante la evaporación del disolvente al vacío se lavaron con una mezcla de disolventes que consistía en éter dietílico y hexano para dar 201,5 g (rendimiento: 69%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,72 (d, 1H), 7,20 (ddd, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,73 (dt,1H), 8,12-8,15 (m, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,60-8,64 (m, 1H).
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Ejemplo de Referencia 5
3-Bromo-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
22
La 5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (201,5 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 4 se disolvió en 1300 ml de dimetilformamida, a eso se añadieron 208,3 g de N-bromosuccinimida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en 4 litros de agua helada y el precipitado se filtró y se secó con aire tibio a 50ºC durante dos días y noches para dar 230 g (rendimiento: 79%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,21-7,26 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,75 (dt, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,61-8,64 (m, 1H), 8,67 (d, 1H).
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Ejemplo de Referencia 6
3-Bromo-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
23
Se añadió diclorometano (300 ml) a 18,75 g de 3-bromo-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 5 y 18,36 de ácido 3-piridinborónico, después se añadieron 3,47 g de di-\mu-hidroxo-bis[(N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina) cobre (II)] cloruro y la mezcla se agitó en una atmósfera de oxígeno durante 4 días y noches. La solución de la reacción se purificó mediante una columna corta de gel de sílice NH (eluída mediante acetato de etilo), el disolvente se evaporó al vacío y los cristales brutos resultantes se lavaron con éter dietílico para dar 24,26 g (rendimiento: 99%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23-7,26 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,52-7,56(m, 1H), 7,77 (dt, 1H), 7,87-7,91 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,59-8,62 (m, 1H), 8,71-8,75 (m, 2H).
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Ejemplo de Referencia 7
1-(2-Piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona 
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24
25 ml de una solución de dimetilformamida que contenía 4,00 g de 2(1H)-piridona y 8,00 g de 2-bromopiridona se incorporaron con 3,80 g de carbonato de potasio y 0,51 g de yoduro cuproso, seguido de agitación a 120ºC durante 2 horas. Después la mezcla se llevó nuevamente a temperatura ambiente, a eso se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=1:1), para dar 1,58 g del compuesto del título como una cera amarilla pálida.
^{1}H-RMN(400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,31(dt, 1H), 6,67(d, 1H), 7,33 (ddd, 1H), 7,40 (ddd, 1H), 7,82-7,90 (m, 2H), 7,96 (dd, 1H), 8,57 (dd, 1H).
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Ejemplo de Referencia 8
1-(2-Piridil)-5-bromo-1,2-dihidropiridin-2-ona 
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25
Bajo enfriamiento con hielo, 15 ml de una solución en dimetilformamida que contenía 1,50 g de 1-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona se incorporó con 1,60 g de imida del ácido N-bromosuccinico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=1:3), para dar 1,13 g del compuesto del título como un polvo marrón pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,57 (d, 1H), 7,34 (ddd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,85 (dt, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,57 (dd, 1H).
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Ejemplo de Referencia 9
1-(2-Piridil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona 
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26
2,5 ml de una solución en dimetilformamida que contenía 0,10 g de 1-(2-piridil)-5-bromo-1,2-dihidropiridin-2-ona y 0,30 g de 2-tributil estannil piridina se incorporaron con 0,05 g de diclorobistrifenilfosfina paladio, seguido de agitación a 130ºC durante 2 horas. La mezcla se llevó nuevamente a temperatura ambiente, seguido de dilución con agua y la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo), para dar 0,076 g del compuesto del título como un polvo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,77 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,61(d, 1H), 7,76 (dt, 1H), 7,87 (dt, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,60-8,65 (m, 2H), 8,67 (d, 1H).
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Ejemplo de Referencia 10
1-(2-Piridil)-5-(2-piridil)-3-bromo-1,2-dihidropiridin-2-ona 
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27
2 ml de una solución de dimetilformamida que contenía 0,07 g de 1-(2-piridil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona se incorporaron con 0,07 g de imida del ácido N-bromosuccinico, bajo agitación y enfriamiento con hielo. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, la misma se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=3:1), para dar 0,05 g del compuesto del título como un polvo marrón pálido. ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,33 (ddd, 1H), 7,58 (ddd, 1H), 7,83-7,88 (m, 2H), 7,97 (dd, 1H), 8,07 (dt, 1H), 8,59-8,62 (m, 1H), 8,65-8,80 (m, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,81 (d, 1H).
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Ejemplo de Referencia 11
3.5-Dibromo-2-metoxipiridina 
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28
80 ml de una solución de metóxido de sodio al 28% se incorporaron con 30,0 g de 2,3,5-tribromopiridina bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a 50ºC durante 2 horas. La solución de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=1:20), para dar 18,5 g del compuesto del título.H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,99 (s, 3H), 7,93 (d, 1H), 8,14 (d, 1H).
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Ejemplo de Referencia 12
3-(2-Piridil)-5-bromo-2-metoxipiridina 
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29
100 ml de una solución en dimetilformamida que contenía 6,3 g de 3,5-dibromo-2-metoxipiridina y 8,1 g de 2-tributil estannil piridina se incorporaron con 1,0 g de tetrakistrifenilfosfina paladio, seguido de agitación a 120ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. Después la mezcla se llevó nuevamente a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó, y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=1:3), para dar 2,8 g del compuesto del título como un polvo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,02 (s, 3H), 7,31 (dd, 1H), 7,80 (dt, 1H), 8,02 (ddd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,71-8,74 (m, 1H).
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\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 13
3-(2-Piridil)-5-fenil-2-(1H)-piridona
30
Una mezcla de 1,0 g de 3-(2-piridil)-5-bromo-2-metoxipiridina, 0,9 g de ácido fenilborónico, 0,3 g de diclorobistrifenilfosfina paladio y 2 ml de trietilamina se agitó a 120ºC durante 1,5 horas en 30 ml de xileno en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se llevó nuevamente a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo se incorporó con ácido bromhídrico al 47% y se calentó a 70ºC durante 1 hora. La solución de la reacción se enfrió con hielo, se diluyó con agua, y se neutralizó con carbonato de potasio. Los precipitados resultantes se recolectaron mediante filtración, se lavaron con agua y éter, y después se secaron con aire, para dar 0,5 g del compuesto del título como un polvo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,30-7,37 (m, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,82-7,90 (m, 1H), 7,87( d, 1H), 8,64-8,69 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 12,30 (s ancho, 1H).
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Ejemplo de Referencia 14
1-Fenil-3-nitro-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
31
(14a) 3-Nitro-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadieron 5 g de 2-hidroxi-3-nitropiridina, 7,14 g de ácido fenilborónico, 2,6 g de acetato de cobre (II), 9,9 ml de trietilamina y 5,8 ml de piridina a 100 ml de tetrahidrofurano, seguido de agitación durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en amoníaco acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó, y se concentró. El residuo se suspendió en éter, y se recolectó mediante filtración, para dar 4,71 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,39 (dd, 1H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 3H), 7,73 (dd, 1H), 8,38 (dd, 1H).
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(14b) 5-Bromo-3-nitro-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
10 ml de una solución en dimetilformamida que contenía 1 g de 3-nitro-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona se incorporaron con 988 mg de N-bromosuccinimida, seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Posteriormente, el mismo se agitó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de la reacción se vertió en agua helada y los precipitados resultantes se recolectaron mediante filtración, para dar 1,27 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,36-7,39 (m, 2H), 7,50-7,57 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 8,42 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(14c) 3-Nitro-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
1,27 g de 5-bromo-3-nitro-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, 2,38 g de 2-tri-n-butil estannil piridina y 248 mg de tetrakistrifenilfosfina paladio se añadieron a 20 ml de xileno, seguido de agitación a 120ºC durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema acetato de etilo/hexano), para dar 638 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,28 (ddd, 1H), 7,45-7,63 (m, 6H), 7,80 (dt, 1H), 8,61 (ddd, 1H), 8,63 (d, 1H), 9,03 (d, 1H).
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Ejemplo de Referencia 15
3-Amino-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
32
Se añadieron 100 mg de paladio-carbono al 10% a 20 ml de una solución etanólica que contenían 546 mg de 3-nitro-1-fenil-5-(piridin-2-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona, seguido de agitación durante toda la noche en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de gel de sílice y se concentró, para dar 411 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,36-4,42 (m, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,44-7,54 (m, 6H), 7,61 (d, 1H), 7,70 (dt, 1H), 8,57-8,60 (m, 1H).
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Ejemplo de Referencia 16
3-(2-Cianofenil)-5-(metoxicarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
33
Se disolvieron 6 g de 5-bromo-6-hidroxinicotinato de metilo sintetizado mediante un método conocido a partir de ácido 6-hidroxinicotínico, y 6,3 g de ácido fenilborónico en 200 ml de tetrahidrofurano. A la mezcla se añadieron 939 mg de acetato de cobre y 1 ml de piridina, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 noches. Se añadió amoníaco acuoso a la solución de la reacción, y la solución se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el residuo obtenido como un sólido se lavó con éter dietílico, para dar 7,35 g de 3-bromo-5-(metoxicarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona como cristales blancos. Se disolvieron 5 g del producto en 100 ml de dimetilformamida, seguido de la adición de 4,6 g de 2-(2-cianofenil)-1,3,2-dioxaborinato, 7,9 g de carbonato de cesio y 375 mg de tetrakistrifenilfosfina paladio y agitación a 140ºC durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Después, el extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 3,23 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,89 (s, 3H), 7,42-7,55 (m, 6H), 7,61-7,66 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
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Ejemplo de Referencia 17
3-(2-Clorofenil)-5-hidroximetil-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
34
Se disolvieron 36 mg de 3-(2-clorofenil)-5-metoxicarbonil-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona sintetizada mediante el método del Ejemplo de Referencia 3 a partir de 3-bromo-5-metoxicarbonil-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona y ácido 2-cloroborónico, en 20 ml de tolueno. Después de enfriar a -78ºC, se añadió gota a gota 0,1 ml de hidruro de diisobutil aluminio (solución 1,5M en tetrahidrofurano). Al calentar desde -78ºC hasta temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante toda la noche. Después, se añadió ácido clorhídrico 1N, seguido de agitación. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio y después se extrajo con acetato de etilo. Después, el extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel d e sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 12 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,48 (s, 2H), 7,25-7,29 (m, 3H), 7,37-7,51 (m, 8H).
ESI-Masa; 312 [M^{+}+H].
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Ejemplo de Referencia 18
3-Metoxicarbonil-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
35
Se disolvieron 4,5 g de 5-bromo-2-hidroxinicotinato de metilo sintetizado mediante un método conocido a partir de ácido 2-hidroxinicotínico y 4,7 g de ácido fenilborónico en 200 ml de tetrahidrofurano. A la mezcla se añadieron 705 mg de acetato de cobre y 1 ml de piridina, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 noches en corriente de aire. Se añadió amoníaco acuoso a la solución de la reacción, y la solución se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido como sólido se lavó con éter dietílico, para obtener 3,59 g de 5-bromo-3-metoxicarbonil-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona como cristales blancos. Se disolvieron 3,2 g del producto en 100 ml de dimetilformamida, a lo que se añadieron 7,7 g de tri-N-butil-(2-piridil)estaño [CAS No. 59020-10-9] y 240 mg de tetrakistrifenilfosfina paladio, seguido de agitación a 110ºC durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución de la reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo. Después, el extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtró a través de gel de sílice NH y gel de sílice. Después, el filtrado se evaporó y los precipitados resultantes se lavaron con éter y hexano y se secaron, para dar 1,59 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,95 (s, 3H), 7,22 (ddd, 1H), 7,42-7,5A (m, 5H), 7,62 (dt, 1H), 7,76 (td, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,58 (ddd, 1H), 8,85 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 19
3-(2-Cianofenil)-5-nitro-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
36
(19a) 5-Nitro-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se obtuvieron 5,93 g del compuesto del título de acuerdo con el método utilizado para el Ejemplo de Referencia (14a), a partir de 5 g de 2-hidroxi-5-nitropiridina.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,67 (d, 1H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,53-7,59 (m, 3H), 8,18 (dd, 1H), 8,68 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(19b) 3-Bromo-5-nitro-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se obtuvieron 4,72 g del compuesto del título de acuerdo con el método utilizado para el Ejemplo de Referencia (14b), a partir de 5,93 g de 5-nitro-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,38-7,42 (m, 2H), 7,54-7,58 (m, 3H), 8,59-8,61 (m, 1H), 8,66-8,68 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(19c) 5-Nitro-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se obtuvieron 758 mg del compuesto del título de acuerdo con el método utilizado para el Ejemplo de Referencia 3, a partir de 3 g de 3-bromo-5-nitro-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,47-7,63 (m, 7H), 7,68 (dt, 1H), 7,80 (ddd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,78 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 20
5-Amino-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
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Se obtuvieron 414 mg del compuesto del título de acuerdo con el método utilizado para el Ejemplo de Referencia 15, a partir de 708 mg de 5-nitro-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,99 (d, 1H), 7,39-7,49 (m, 7H), 7,60 (dt, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 3-(2-Cianofenil)-5-(2-nitrofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se suspendieron 5-Bromo-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (100 mg), 60 mg de ácido 2-nitrofenilborónico y 130 mg de carbonato de cesio en 10 ml de dimetilformamida, después se añadieron 20 mg de tetrakistrifenilfosfina paladio y la mezcla se agitó a 120ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de permitir el enfriamiento, la solución de la reacción se vertió en agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano-acetato de etilo) para dar 35 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,40-7,80 (m, 14H), 7,97 (dd, 1H).
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Ejemplo 2 5-(2-Aminofenil)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvió 3-(2-Cianofenil)-5-(2-nitrofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (32 mg) en 15 ml de acetato de etilo, se añadieron 5 mg de paladio-carbono al 10% (sustancia que contiene agua) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 15 minutos. El catalizador se eliminó por filtración y el disolvente se evaporó al vacío para dar 20 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,95 (s ancho, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,80 (dt, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,17 (dt, 1H), 7,41-7,55 (m, 6H), 7,59 (d, 1H), 7,62 (dt, 1H), 7,74-7,82 (m, 2H), 7,88 (d, 1H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 3 3-(2-Cianofenil)-5-(2-metilsulfonilaminofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvió 5-(2-Aminofenil)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (16 mg) en 10 ml de dimetilformamida, después se añadieron 0,05 ml de trietilamina y 3 gotas de cloruro de metansulfonilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió acetato de etilo a la solución de la reacción, la mezcla se lavó con agua y una solución salina saturada, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano-acetato de etilo) para dar 5 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,19 (s, 3H), 6,88-6,95 (m, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,38-7,55 (m, 8H), 7,61 (dt, 1H), 7,69-7,76 (m, 3H), 7,91 (d, 1H), 7,92-7,97 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 3-(2-Cloro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se suspendieron 3-yodo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (200 mg) sintetizada mediante el mismo método que el mencionado en el Ejemplo de Referencia 6, 130 mg de ácido 2-cloro-3-piridil borónico y 250 mg de carbonato de cesio en 10 ml de dimetilformamida, se añadieron 40 mg de tetrakistrifenilfosfina paladio y la mezcla se agitó a 100ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de permitir el enfriamiento, la solución de la reacción se vertió en agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano-acetato de etilo) para dar 143 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,20-7,24 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,44-7,59 (m, 6H), 7,75 (dt, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,59-9,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-2-metoxipiridina
38
Se añadió tetrakistrifenilfosfina paladio (0,15 g) a una solución mezclada de 0,50 g de 5-(2-piridil)-3-bromo-2-metoxipiridina, 0,42 g de 2-(2-cianofenil)-1,3,2-dioxaborinato, 0,82 g de carbonato de cesio y 20 ml de dimetilformamida y la mezcla se agitó a 140ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo, la mezcla se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:3) para dar 0,36 del compuesto del título como un polvo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 4,03 (3H, s), 7,24-7,28 (1H, m), 7,46-7,51 (1H, ddd), 7,57 (1H, dd), 7,65-7,69 (1H, ddd), 7,72-7,82 (3H,m), 8,31 (1H,d), 8,66-8,69 (1H,m), 8,83 (1H,d).
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Ejemplo 6 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-2-(1H)-piridona
Se añadió clorotrimetilsilano (0,1 ml) a una suspensión de 0,20 g de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-2-metoxipiridina y 0,12 g de yoduro de sodio en 10 ml de acetonitrilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio . El disolvente se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1) para dar 0,11 g del compuesto del título en forma de polvo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,26-7,30 (1H, ddd), 7,55-7,60 (1H, ddd), 7,66 (1H, dd), 7,74-7,79 (1H, ddd), 7,80-7,86 (1H, ddd), 7,89-7,94 (2H, m), 8,28 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,56-8,5,9 (1H, m).
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Ejemplo 7 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Una suspensión de 0,11 g de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-2(1H)-piridona, 0,12 g de ácido fenil-borónico, 0,1 g de acetato de cobre y 0,3 ml de trietilamina en 10 ml de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A esta se añadieron 5 ml de amoníaco acuoso concentrado, 10 ml de agua y 40 ml de acetato de etilo y se separó la capa orgánica, se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio . El disolvente se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano =1:2) para dar 0,06 g del producto del título como un polvo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,29-7,33 (1H, m), 7,48-7,63 (6H, m), 7,71-7,75 (1H, dd), 7,76-7,88 (2H, m), 7,92-7,95 (1H, m), 8,01 (1H, d), 8,48 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,58-8,61 (1H, m).
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Ejemplo 8 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-nitrofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 7.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24-7,28 (m, 1H), 7,49 (dt, 1H), 7,63-7,81 (m, 6H), 7,95-7,98 (m, 1H), 8,31-8,37 (m, 3H), 8,45 (t, 1H), 8,60-8,63 (m, 1H).
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Ejemplo 9 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadieron polvo de hierro (180 mg) y 342 mg de cloruro de amonio a una solución de 317 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-nitrofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en una mezcla de 10 ml de 2-propanol y 5 ml de agua seguido de reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró, se repartió entre acetato de etilo-agua, la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema acetato de etilo/hexano) para dar 235 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,84 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,82-6,87 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,45 (td, 1H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,72-7,80 (m, 3H), 8,29 (s, 2H), 8,56-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 10 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilsulfonilaminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadió trietilamina (0,2 ml) a una solución de 31 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 2 ml de tetrahidrofurano, se introdujo gota a gota 0,1 ml de cloruro de ácido metansulfónico con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A ésta se añadieron 2 ml de hidróxido de sodio 2N, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se repartió entre acetato de etilo-agua, la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema acetato de etilo-hexano) para dar 38 mg del compuesto del título como una sustancia amorfa amarilla pálida.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,31 (m, 3H), 7,36 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,61 (dt, 1H), 7,65 (td, 1H), 7,73-7,78 (m, 3H), 8,27 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 11 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilaminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadieron paraformaldehído (41 mg) y 119 mg de triacetoxiborohidruro de sodio a una solución de 50 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 3 ml de ácido acético seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A esto se añadió una solución acuosa de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema acetato de etilo/hexano) para dar 11 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,00 (s, 3H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,21 (ddd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,66 (td, 1H), 7,70-7,77 (m, 4H), 8,25 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,58-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 12 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadieron paraformaldehído (41 mg) y 119 mg de triacetoxiborohidruro de sodio a una solución de 50 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 3 ml de ácido acético seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. A esto además se añadieron 41 mg de paraformaldehído y 119 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, la mezcla se agitó durante una noche, a eso se añadió una solución acuosa de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema acetato de etilo/hexano) para dar 38 mg del compuesto del título como una sustancia amorfa amarilla pálida.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,99 (s, 6H), 6,77-6,80 (m, 3H), 7,18-7,21 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,59-7,64 (m, 1H), 7,71-7,83 (m, 3H), 8,32 (s, 2H), 8,58-8,60 (m, 1H).
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Ejemplo 13 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-[3-(5-metoximetil-2-oxazolidinon-3-il)-fenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadieron glicidil metil éter (0.01 ml) y 22 mg de peryodato de magnesio a una solución de 38 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 6 ml de acetonitrilo seguido de agitación a temperatura ambiente. Después de 2 horas, a eso además se añadieron 0,01 ml de glicidil metil éter y 22 mg de peryodato de magnesio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se agitó a 50ºC durante 1 hora más. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo-agua, la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, el residuo se disolvió en 6 ml de tetrahidrofurano, a eso se añadieron 32 mg de carbonildiimidazol y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Esto se repartió entre acetato de etilo-agua, la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (sistema acetato de etilo/hexano) para dar 21 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,43 (s, 3H), 3,64 (dd, 2H), 3,97 (dd, 1H), 4,09 (t, 1H), 4,77 (ddd, 1H), 7,22 (ddd, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,46 (td, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,59-7,79 (m, 5H), 8,30 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,58-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 14 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxicarbonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 7.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,94 (s, 3H), 7,23 (ddd, 1H) 7,47 (td, 1H), 7,59-7,68 (m, 4H), 7,73-7,80 (m, 3H), 7,88-7,91 (m, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 15 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilaminocarbonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadió 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxicarbonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (10 mg) a 6 ml de una solución metanólica de metilamina al 40% seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. La solución de la reacción se concentró al vacío para dar 10 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,00 (d, 3H), 6,51 (s ancho, 1H), 7,23 (ddd, 1H), 7,47 (td, 1H), 7,58-7,68 (m, 4H), 7,73-7,80 (m, 3H), 7,88-7,91 (m, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 16 3-(2-Ciano-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Ruta 1
Se disolvió 3-(2-Cloro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (281 mg) en 20 ml de dimetilformamida, se añadieron 170 mg de cianuro de cobre y la mezcla se agitó a 130ºC durante 10 horas. La solución de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadieron amoníaco acuoso y acetato de etilo, la capa orgánica se particionó, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el agente desecante se eliminó por filtración, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano-acetato de etilo) para dar 120 mg del compuesto del título como una sustancia amorfa incolora.
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Ruta 2
Se disolvió 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (2,9 g) sintetizada mediante el mismo método que el mencionado en el Ejemplo de Referencia 6 en 200 ml de xileno, se añadieron 5 ml de bis (tributil estaño) y 400 mg de tetrakistrifenilfosfina paladio y la mezcla se agitó a 140ºC durante 2 horas. A eso se añadieron 3-bromo-2-cianopiridina (3,2 g) y 100 mg de tetrakistrifenilfosfina paladio y la mezcla se agitó a 140ºC durante 2 horas. Se dividieron en cuatro porciones tetrakistrifenilfosfina paladio (1,0 g) y 800 mg de yoduro de cobre y se añadieron cada 1 hora, después se añadieron 2 g de 3-bromo-2-cianopiridina y la mezcla se agitó a 140ºC durante una noche. La solución de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo, la capa orgánica se particionó, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el agente desecante se eliminó por filtración, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano-acetato de etilo) para dar 1,8 g del compuesto del título como una sustancia amorfa incolora.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24 (ddd, 1H), 7,47-5,57 (m, 6H), 7,63 (d, 1H), 7,68 (td, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H), 8,69 (dd, 1H).
ESI-Masa; 351 [M^{+} + H].
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Ejemplo 17 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 4.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,84 (s, 3H), 6,98-7,03 (m, 2H), 7,19 (ddd, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,72 (ddd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,57-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 18 2-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-hidroxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvió 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (440 mg) en 5 ml de ácido bromhídrico al 48% y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después la solución de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, la misma se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente desecante se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano-acetato de etilo) para dar 292 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,67-6,73 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,73 (ddd, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,57-8,62 (m, 1H).
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Ejemplo 19 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-dimetilaminoetoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-hidroxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (82 mg) y 57 mg de cloruro N,N-dimetilaminoetilo en 2 ml de dimetilformamida, a eso se añadieron 55 mg de carbonato de potasio a 60ºC y la mezcla se agitó durante una noche. La solución de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente desecante se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (sistema hexano-acetato de etilo) para dar 27 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,55 (s, 6H), 2,76 (t, 2H), 4,11 (t, 2H), 6,99-7,05 (m, 2H), 7,19 (ddd, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,72 (ddd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,57-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 20 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 7.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7, 24 (ddd, 1H), 7,84 (ddd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,75-7,82 (m, 3H), 7,84-7,88 (m, 1H), 8,00 (ddd, 1H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,59-8,62 (m, 1H), 10,08 (s, 1H).
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Ejemplo 21 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroximetilfenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvió 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (585 mg) en 20 ml de metanol, se añadieron 260 mg de borohidruro de sodio con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente desecante se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo). Los cristales brutos resultantes se recristalizaron de acetato de etilo-éter dietílico para dar 320 mg del compuesto del título.
^{1} H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 4,60 (d, 2H), 5,37 (t, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,59 (ddd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,57-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 22 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-cianometilfenil)-1.2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvió 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (53 mg) en 2 ml de tetrahidrofurano, después se añadieron 60 \mul de trietilamina y 20 \mul de cloruro de metansulfonilo con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de la reacción se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo y el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente desecante se eliminó por filtración, el filtrado se concentró al vacío, el residuo resultante se disolvió en 1 ml de sulfóxido de dimetilo, se añadieron 3 mg de cianuro de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente desecante se eliminó por filtración, el filtrado se concentró al vacío y los cristales brutos resultantes se recristalizaron de acetato de etilo-éter dietílico-hexano para dar 12 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,85 (s, 2H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,41-7,81 (m, 10H), 8,29-8,32 (m, 2H), 8,59-8,62 (m, 1H).
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Los siguientes compuestos se prepararon de la misma manera que en el anterior Ejemplo 22.
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Ejemplo 23 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-acetilaminometilifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,04 (s, 3H) 4,47-4,52 (m, 2H), 7,22 (ddd, 1H), 7,37-7,53 (m, 5H), 7,61 (d, 1H), 7,65 (ddd, 1H), 7,72-7,81 (m, 3H), 8,28 (d, 1H), 8,31(d, 1H), 8,59-8,62 (m, 1H).
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Ejemplo 24 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilsulfonilaminometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,91 (s, 3H), 4,36 (d, 2H), 5,00-5,06 (m, 1H), 7,22 (ddd, 1H), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,61 (ddd, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,73-7,79 (m, 3H), 8,28-8,31 (m, 2H), 8,60 (ddd, 1H).
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Ejemplo 25 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-acetoximetilfenil)-1, 2-dihidropiridin-2-ona
A 56 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroximetilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona se añadieron 1 ml de anhídrido acético y 1 ml de piridina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de la reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (sistema hexano-acetato de etilo) para dar 30 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,13 (s, 3H), 5,18 (s, 2H) 7,23 (ddd, 1H), 7,44-7,56 (m, 5H), 7,60-7,67 (m, 2H), 7,73-7,81 (m, 3H), 8,30-8,33 (m, 2H), 8,59-8,62 (m, 1H).
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Ejemplo 26 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metiltiofenil)-1, 2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 7.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,53 (s, 3H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,36-8,79 (m, 10H), 8,28-8,32 (m, 2H), 8,59-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 27 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadió ácido m-cloroperbenzoico al 70% (500 mg) poco a poco durante 2 horas a una solución de 50 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metiltiofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 4 ml de cloruro de metileno seguido de agitación con enfriamiento con hielo. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la mezcla se repartió entre acetato de etilo-agua, la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema acetato de etilo/hexano) para dar 5 mg del compuesto del título como un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,11 (s, 3H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,50 (dt, 1H), 7,61-7,82 (m, 7H), 8,20 (d, 2H), 8,30-8,33 (m, 2H), 8,60-8,63 (m, 1H).
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Ejemplo 28 3-(2-Cianofenil)-5-(2-formiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo al Ejemplo 1.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,29 (d, 1H), 7,42-7,57 (m, 6H), 7,65 (dt, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,77-7,82 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 10,10 (s, 1H).
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Ejemplo 29 3-(2-Cianofenil)-5-(2-dietilaminoemtiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Una solución de 20 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-formiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, 0,1 ml de una solución de dietilamina 2M en tetrahidrofurano y 0,1 ml de ácido acético en 2 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadieron 20 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agitó durante 3 horas más. A eso se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH para dar 15 mg del compuesto del título como un polvo blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,38 (t, 6H), 2,99-3,20 (m, 4H), 4,57 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,40-77,58 (m, 8H), 7,60-7,67 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,87 (d, 1H).
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Ejemplo 30 3-(2-Cianofenil)-5-(2-hidroximetiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (10 mg) a una solución de 10 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-formiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 2 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante 1 hora. A eso se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio al 10%, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH para dar 8 mg del compuesto del título como un polvo blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,86 (s, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,42-7,54 (m, 6H), 7,60-7,65 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,81-7,84 (m, 1H), 7,91 (d, 1H).
MS (ESI): 385 (MH^{+}).
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Ejemplo 31 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-bencil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-2(1H)-piridona (46 mg), 36 mg de alcohol bencílico y 88 mg de trifenilfosfina en 2 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 147 mg de una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40% en tolueno con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano-acetato de etilo) para dar 12 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 5,33 (s, 2H), 7,18 (ddd, 1H), 7,31-7,40 (m, 3H), 7,42-7,48 (m, 3H), 7,53 (dd, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,68-7,79 (m, 3H), 8,18 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,56-8,60 (m, 1H).
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Ejemplo 32 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvió 3-bromo-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (5,39 g) en 200 ml de dimetilformamida, después se añadieron 6,42 g de carbonato de cesio, 3,69 g de 2-(2'-cianofenil)-1,3,2-dioxaboriano y 949 mg de tetrakistrifenilfosfina paladio y la mezcla se agitó a 120ºC durante 1 hora. La solución de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo, la capa orgánica se particionó, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el agente desecante se eliminó por filtración, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano-acetato de etilo) para dar 4,8 g del compuesto del título como una sustancia amorfa incolora.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,26 (m, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,62 (dt, 1H), 7,66 (td, 1H), 7,74-7,81 (m, 3H), 7,97 (ddd, 1H), 8,32 (s, 2H), 8,61(ddd, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,80-8,81 (m, 1H).
ESI-Masa; 351 [M^{+} + H].
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Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el mismo método que el mencionado en el Ejemplo 1.
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Ejemplo 33 3-(2-piridil)-5-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,35-7,40 (1H, m), 7,49-7,64 (5H, m), 7,77-7,81 (2H, m), 7,86 (1H, dt), 7,96 (1H, d), 8,22 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,66-8,71 (2H, m).
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Ejemplo 34 3-(2-Cianofenil)-5-(3-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,38 (dd, 1H), 7,45-7,58 (m, 6H), 7,65 (ddd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,77-7,86 (m, 3H), 7,94 (d, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,79 (d, 1H).
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Ejemplo 35 3-(2-Cianofenil)-5-(4-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,44 (dd, 2H), 7,46-7,58 (m, 6H), 7,66 (ddd, 1H), 7,81 (dd, 2H), 7,84 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,66 (dd, 2H).
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Ejemplo 36 3-(2-Cianofenil)-5-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,26-7,59 (m, 7H), 7,62-7,72 (m, 3H), 7,76-7,80 (m, 2H), 7,82-7,84 (m, 1H), 7,86-7,88 (m, 2H).
ESI-Masa; 374 [M^{+}+H].
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Ejemplo 37 3,5-Difenil-1-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,36-7,40 (3H, m), 7,41-7,47 (4H, m), 7,52-7,56 (2H, m), 7,74-7,78 (2H, m), 7,84-7,90 (2H, m), 7,98-8,01 (1H, m), 8,11 (1H, d), 8,61-8,63 (1H, m).
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Ejemplo 38 3-Fenil-5-(2-cianofenil)-1-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,34-7,40 (2H, m), 7,40-7,50 (3H, m), 7,53 (2H, dd), 7,67 (1H, dt), 7,75-7,81 (2H, m), 7,83 (1H, d), 7,88 (1H, dt), 8,02 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,59-8,62 (1H, m).
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Ejemplo 39 3-(2-Cianofenil)-5-fenil-1-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,33-7,40 (2H, m), 7,41-7,50 (3H, m), 7,54-7,59 (2H, m), 7,65 (1H, dt), 7,75 (1H, dd), 7, 80 (1H, dd), 7,88 (1H, dt), 7,96 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,60-8,64 (1H, m).
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Ejemplo 40 3-(2-Cianofenil)-5-(2-cianofenil-1-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,36-7,40 (1H, m), 7,45-7,51 (2H, m), 7,61-7,66 (1H, m), 7,66-7,71 (2H, m), 7,75-7,80 (3H, m), 7,86-7,91 (2H, m), 8,05-8,09 (1H, m), 8,34 (1H, d), 8,59-8,62 (1H, m).
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Ejemplo 41 3-(2-Cianofenil)-1,5-difenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,32-7,37 (m, 1H), 7,41-7,56 (m, 10H), 7,63 (td, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 7,98 (d, 1H).
ESI-Masa; 349 [M^{+} + H].
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Ejemplo 42 3-(2-Cianofenil)-5-(2-metoxifenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,88 (s, 3H), 6,95-7,04 (m, 3H), 7,29-7,54 (m, 7H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,95 (d, 1H).
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Ejemplo 43 3-(2-Cianofenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,91 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,92 (d, 1H), 7,00-7,02 (m, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,40-7,59 (m, 6H), 7,60-7,68 (m, 2H), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,82-7,86 (m, 1H), 7,97 (d, 1H).
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Ejemplo 44 3-(2-Cianofenil)-5-(tiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,43-7,56 (m, 6H), 7,63 (dt, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,76-7,81 (m, 2H), 7,96 (d, 1H).
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Ejemplo 45 3-(2-Cianofenil)-5-(2-fluorofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,16 (ddd, 1H), 7,23 (dt, 1H), 7,29-7,36 (m, 1H), 7,42-7,54 (m, 6H), 7,60-7,67 (m, 2H), 7,74-7,81 (m, 3H), 7,92 (dd, 1H).
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Ejemplo 46 3-(2-Cianofenil)-5-(tiofen-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,07 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,43-7,56 (m, 6H), 7,64 (dt, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,74-7,80 (m, 2H), 7,93 (d, 1H).
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Ejemplo 47 3-(2-Cianofenil)-5-fenil-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,32-7,39 (1H, m), 7,41-7,47 (2H, m), 7,52-7,65 (2H, m), 7,73-7,80 (4H, m), 7,94 (1H, d), 8,06-8,11 (1H, m), 8,20 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,68 (1H, dd), 8,83 (1H, d).
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Ejemplo 48 3-(2-Cianofenil)-5-(3-furfuril)-1-(fenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,55 (dd, 1H), 7,42-7,56 (m, 7H), 7,58 (d, 1H), 7,60-7,67 (m, 2H), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,82 (d, 1H).
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Ejemplo 49 3-(2-Cianofenil)-5-(2-furfuril)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,12-7,24 (m, 2H), 7,42-7,55 (m, 6H), 7,58-7,65 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,74-7,77 (m, 2H).
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Ejemplo 50 3-(2-Cianofenil)-5-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,03 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,42-7,57 (m, 5H), 7,60-7,70 (m, 3H), 7,75-7,80 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,29 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 3-(2-Cianofenil)-5-(3-metoxipiridin-5-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,92 (s, 3H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,44-7,58 (m, 6H), 7,65 (ddd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,77-7,84 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,28-8,33 (m, 1H), 8,36-8,40 (m, 1H).
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Ejemplo 52 3-(2-Cianofenil)-5-(2-metoxifenil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,89 (s, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,03-7,08 (ddd, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,46-7,51 (ddd, 1H), 7,63-7,72 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,77-7,80 (dd, 1H), 7,82-7,88 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,47-8,52 (d, 1H), 8,75-8,80 (m, 1H), 8,96 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 53 3-(2-Cianofenil)-5-[2-metoxi-5-(2-cianofenil)]-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,97 (s, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,41-7,50 (m, 2H), 7,54-7,62 (m, 3H), 7,62-7,68 (ddd, 2H), 7,70-7,80 (m, 4H), 8,03 (d, 1H), 8,32-8,38 (m, 1H), 8,71-8,76 (m, 1H), 8,93 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 54 3-(2-Cianofenil)-5-(6-metil-2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,56 (s, 3H), 7,42-7,70 (m, 10H), 7,71-7,78 (m, 2H), 7,89-7,93 (m, 1H), 8,46-8,54 (m, 1H).
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Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el método que es igual a o conforme al método mencionado en el Ejemplo 4.
Ejemplo 55 3-(2-Metoxifenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 3,76 (3H, s), 7,00 (1H, dt), 7,09 (1H, d), 7,25-7,40 (3H, m), 7,46-7,60 (4H, m), 7,76-7,84 (2H, m), 7,94 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,55-8,58 (1H, m).
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Ejemplo 56 3-(2-Metoxifenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 3,82 (3H, s), 6,97-7,05 (2H, m), 7,16-7,23 (2H, m), 7,24-7,32 (1H, m), 7,36 (1H, dt), 7,44 (1H, dd), 7,50-7,66 (2H, m), 7,74-7,90 (1H, m), 8,02-8,08 (1H, m), 8,18-8,45 (2H, m), 8,58-8,64 (1H, m).
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Ejemplo 57 3-(2-CIorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 6,76-6,81 (2H,m), 6,86-6,91 (1H,m), 7,17-7,22 (2H, m), 7,26-7,75 (5H, m), 7,61 (1H, d), 7,78-7,86 (1H, m), 8,11 (1H, d), 8,41 (IH, s ancho), 8,60-8,64 (1H, m).
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Ejemplo 58 3-(2-Metoxicarbonilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 3,65 (3H, s), 7,28-7,32 (1H, m), 7,47-7,71 (8H, m), 7,78-7,86 (2H, m), 8,01-8,20 (1H, m), 8,33 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,58-8,60 (1H, m).
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Ejemplo 59 3-(2-Metilaminocarbonilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 2,65 (3H, d), 7,26-7,31 (1H, m), 7,40-7,45 (1H, m), 7,46-7,53 (5H, m), 7,53-7,59(2H, m), 7,80-7,86 (1H, m), 7,96 (1H, d), 8,06-8,12 (1H, m), 8,22 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,57-8,60 (1H, m).
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Ejemplo 60 3-(2-Tolil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 2,24 (3H, s), 7,22-7,34 (4H, m), 7,47-7,60 (5H, m), 7,78-7,84 (1 H, m), 7,99 (1H, d), 8,21-8,24 (1H, m), 8,44-8,47 (1H, m), 8,55-8,59 (1H, m).
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Ejemplo 61 3-Fenil-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,28-7,32 (1H, m), 7,35-7,40 (1H, m), 7,41-7,47 (2H, m), 7,49-7,54 (2H, m), 7,56-7,60 (3H, m), 7,76-7,86 (3H, m), 8,02 (1H, dd), 8,42 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,58-8,61 (1H, m).
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Ejemplo 62 3-(2-Piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,29-7,40 (2H, m), 7,50-7,63 (5H, m), 7,80-7,88 (2H, m), 7,99 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,62-8,66 (1H, m), 8,70-8,74 (1H, m), 9,31 (1H, d).
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Ejemplo 63 3-(3-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,24 (ddd, 1H), 7,46-7,66 (m, 8H), 7,78 (td, 1H), 8,10 (dt, 1H), 8,16 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,61-8,63 (m, 1H).
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Ejemplo 64 3-(4-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,22-7,26 (m, 1H), 7,47-7,60 (m, 6H), 7,70-7,78 (m, 3H), 7,95-7,98 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,61-8,63 (m, 1H).
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Ejemplo 65 3-(3-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,21-7,36 (m, 3H), 7,47-7,76 (m, 5H), 7,58-7,60 (m, 1H), 7,71-7,75 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 8,23-8,26 (m, 2H), 8,60-8,63 (m, 1H).
ESI-Masa; 359 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 3-(4-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,22 (ddd, 1H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,44-7,60 (m, 5H), 7,72-7,80 (m, 3H), 8,12-8,16 (m, 1H), 8,21-8,25 (m, 2H), 8,62 (ddd, 1H).
ESI-Masa; 359 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 3-(3-Piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,22-7,52 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,45-7,57 (m, 5H), 7,59-7,61 (m, 1H), 7,56 (td, 1H), 8,24-8,27 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,59 (dd, 1H), 8,61-8,63 (m, 1H), 8,95-8,96 (m, 1H).
ESI-Masa; 326 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 3-(2-Aminocarbonil-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 5,46 (s ancho, 1H), 7,19 (ddd, 1H), 7,39-7,53 (m, 6H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7, 58 (s ancho, 1H), 7,71 (ddd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,59 (ddd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 3-(3-Metoxifenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 3,84 (s, 3H), 6,92 (ddd, 1H), 7,20 (ddd, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,42-7,55 (m, 6H), 7,57-7,59 (m, 1H), 7,73 (td, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,60 (ddd, 1H).
ESI-Masa; 355 [M^{+}+ H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 3-(4-Metoxifenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 3,85 (s, 3H), 6,94-6,98 (m, 2H), 7,20 (ddd, 1H), 7,42-7,55 (m, 5H), 7,57-7,60 (m, 1H), 7,73 (td, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H), 8,18-8,20 (m, 2H), 8,59-8,20 (m, 1H).
ESI-Masa; 355 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 3-(2-Fluorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,13-7,22 (m, 3H), 7,31-7,59 (m, 7H), 7,66 (td, 1H), 7,74 (td, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,29(d, 1H), 8,58-8,60 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 3-(3-Fluorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,03-7,08 (m, 1H), 7,21 (ddd, 1H), 7,35-7,63 (m, 9H), 7,74 (td, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,59-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 3-(4-Fluorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,08-7,14 (m, 2H), 7,21 (ddd, 1H), 7,44-7,60 (m, 6H), 7,74 (td, 1H), 7,78-7,83 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,22(d, 1H) 8,60-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 3,84 (s, 3H), 6,96-7,01 (m, 1H), 7,04-7,11 (m, 2H), 7,17-7,23 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,46-7,53 (m, 2H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,73 (ddd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,57-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 3-(2,4-Dimetoxifenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 3,93 (s, 6H), 6,93 (d, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,41-7,57 (m, 6H), 7,58-7,60 (m, 1H), 7,74 (td, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,60-8,62 (m, 1H).
ESI-Masa; 385 [M^{+} + H].
\newpage
Ejemplo 76 3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,20-7,28 (m, 2H), 7,44-7,56 (m, 5H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,75 (td, 1H), 8,19-8,21 (m, 1H), 8,26 (ddd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,34 (t, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H).
ESI-Masa; 344 [M^{+}+ H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 3-(4-Metoxi-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 3,98 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,22 (ddd, 1H), 7,44-7,59 (m, 6H), 7,72-7,77 (m, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,21 (s, 2H), 8,50-8,52 (m, 1H), 8,59-8,62 (m, 1H).
ESI-Masa; 356 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 3-(6-Ciano-2-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta (ppm) 7,30-7,34 (ddd, 1H), 7,49-7,57 (m, 1H), 7,57-7,62 (m, 4H), 7,62-7,66 (dd, 1H), 7,82-7,87 (ddd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,39-8,43 (dd, 1H), 8,59-8,62 (m, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,94-8,96 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 3-(6-Ciano-2-piridil)-5-fenil-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta (ppm) 7,33-7,38 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,72-7,76 (dd, 2H), 8,07-8,11 (m,1 H), 8,30 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,68-8,71 (dd, 1H), 8,82-8,84 (dd, 1H), 8,86-8,93 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) ; \delta (ppm) 3,85 (s, 3H), 6,99-7,10 (m, 3H), 7,20-7,31 (m, 2H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,76 (ddd, 1H), 8,18-8,23 (m, 1H), 8,23-8,32 (m, 2H), 8,32-8,37 (m, 1H), 8,58-8,64(m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 3-(2-Metoxi-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 3,98 (s, 3H), 6,96 (dd, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,44-7,59 (m, 6H), 7,74 (dt, 1H) 7,90 (dd, 1H), 8,25-8,28 (m, 2H), 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,18-7,30 (m, 4H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,76 (ddd, 1H), 8,20-8,27 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,31-8,35(m, 1H),_{`}8,59-8,64(m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(pirimidin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,25-7,32 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,79 (ddd, 1H), 8,16-8,22 (m, 1H), 8,24-8,27 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,34-8,34 (m, 1H), 8,61-8,64 (m, 1H), 9,01 (s, 2H), 9,32 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(4-metiltiofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 2,53 (s, 3H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,36-7,43 (m, 4H), 7,57 (d, 1H), 7,75 (td, 1H), 8,19-8,27 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,33 (t, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H).
ESI-Masa; 390[M^{+}+ H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 3-(2-Piridon-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 6,67 (d, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,45-7,59 (m, 6H), 7,75 (td, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,62 (m, 1H)
ESI-Masa; 342 [M^{+}+ H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(4-metoxi-3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 4,00 (s, 3H), 6,88 (dd, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H), 7,44-7,79 (m, 5H), 8,20-8,24 (m, 1H), 8,27-8,29 (m, 1H), 8,33-8,36 (m, 1H), 8,61 (ddd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-fenil-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta (ppm) 7,31-7,37 (m, 1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,52-7,66 (m, 2H), 7,71-7,76 (d, 2H), 8,06-8,10 (m, 1H), 8,16-8,28 (m, 4H), 8,66-8,70 (dd, 1H), 8,80-8,82 (d, 1H),
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,17-7,33 (m, 5H), 7,48-7,55 (m, 1H), 7,56-7,61 (m, 1H), 7,76 (ddd, 1H), 8,20-8,27 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,32-8,35 (m, 1H), 8,59-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 3-(2-Dimetilamino-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta (ppm) 1,70 (s, 6H), 7,19 (ddd, 1H), 7,41-7,60 (m, 7H), 7,71 (td, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,58-8,60 (m, 1H).
ESI-Masa; 369 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el mismo método que el mencionado en el Ejemplo 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 3,5-Difenil-1-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,33-7,40 (3H,m), 7,41-7,47 (4H,m), 7,54 (2H, dd), 7,76 (2H, dd), 7,86-7,90 (2H, m), 7,99 (1H, ddd), 8,11 (1H, d), 8,61-8,64 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,18-7,25 (m, 3H), 7,44-7,55 (m, 3H), 7,59-7,67 (m, 2H), 7,72-7,81 (m, 3H), 8,27-8,33 (m, 2H), 8,58-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,15-7,25 (m, 2H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,44-7,54 (m, 2H), 7,58-7,68 (m, 2H), 7,72-7,82 (m, 3H), 8,28-8,33 (m, 2H), 8,57-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-cianofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23-7,26 (m, 1H), 7,49 (dt, 1H), 7,61-7,86 (m, 9H), 7,28-8,30 (m, 2H), 8,60-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-cianofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23-7,26 (m, 1H), 7,49 (dt, 1H), 7,61-7,89 (m, 9H), 8,30 (s, 2H), 8,60-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,86 (s, 3H), 7,02 (d, 2H), 7,21 (ddd, 1H), 7,42-7,80 (m, 8H), 8,29 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,58-8,60 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,85 (s, 3H), 6,95-7,03 (m, 1H), 7,06-7,10 (m, 2H), 7,20-7,22 (m, 1H), 7,41-7,81 (m, 7H), 8,31 (s, 2H), 8,59-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 3-Fenil-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,15-7,24 (m, 2H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,40-7,53 (m, 3H), 7,57-7,62(m, 1H), 7,72-7,82 (m, 3H), 8,20-8,23 (m, 2H), 8,59-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 3-Fenil-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,18-7,24 (m, 3H), 7,34-7,39 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,19-8,23 (m, 2H), 8,59-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,16-7,24 (m, 3H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,45-7,54 (m, 4H), 7,56 (d, 1H), 7,70-7,76 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,58-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,27 (m, 1H), 7,48 (ddd, 1H), 7,60-7,69 (m, 2H), 7,72-7,82 (m, 5H), 8,03-8,09 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,58-8,62 (m, 1H), 10,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,20-7,25 (m, 1H), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,61-7,70 (m, 3H), 7,73-7,83 (m, 4H), 8,06 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,57-8,60 (m, 1H), 10,05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-clorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,21-7,25 (m, 1H), 7,43-7,50 (m, 4H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,59-7,68 (m, 2H), 7,73-7,81(m, 3H), 8,27-8,31 (m, 2H), 8,58-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-tolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,43 (s, 3H), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,26-7,35 (m, 3H), 7,39-7,48 (m, 2H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,72-7,81 (m, 3H), 8,31 (s, 2H), 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,25 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,61-7,82 (m, 9H), 8,31 (s, 2H), 8,59-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(tiofenil-3-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,25 (m, 1H), 7,37-7,49 (m, 3H), 7,59-7,67 (m, 3H), 7,74-7,80 (m, 3H), 8,27 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,60-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-furfuril)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,83-6,86 (m, 1H), 7,19-7,26 (m, 1H), 7,48 (ddd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,60-7,69 (m, 2H), 7,73-7,82 (m, 3H), 8,21 (d, 1H), 8,27-8,30 (m, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,61-8,65 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 107 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-tolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,41 (s, 3H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,30-7,46 (m, 5H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,71-7,80 (m, 3H), 8,29 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,58-8,60 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-trifluorometilfenil)-1,2-dihidropiridin-1-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,25 (m, 1H), 7,48 (td, 1H), 7,61-7,82 (m, 9H), 8,30 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-metoxipiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,00 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 7,23 (ddd, 1H), 7,47 (td, 1H), 7,59-7,62 (m, 1H), 7,65 (td, 1H), 7,73-7,82 (m, 4H), 8,28-8,31 (m, 3H), 8,60 (ddd, 1H).
ESI-Masa; 381 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-cianofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,26-7,35 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,64-7,71 (m, 2H), 7,72-7,85 (m, 5H), 8,51 (d, 1H), 8,68-8,72 (m, 1H), 8,77 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(pirimidin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24-7,32 (m, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,61-7,72 (m, 2H), 7,73-7,85 (m, 3H), 8,31 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,60-8,65 (m, 1H), 9,04 (s, 2H), 9,32 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-[2-(pirrolidin-1-il)-piridin-5-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,01-2,07 (m, 4H), 3,49-3,52 (m, 4H), 6,44 (dd, 1H), 7,21 (ddd, 1H), 7,45 (td, 1H), 7,58-7,67 (m, 3H), 7,72 (dd, 1H), 7,76-7,88 (m, 2H), 8,23 (dd, 1H), 8,28 (dd, 2H), 8,59 (ddd, 1H).
ESI-Masa; 420 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-[2-(4-bencilpiperazin-1-il)-piridin-5-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,57 (t, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,68 (t,4H), 6,70 (d, 1H), 7,21 (ddd, 1H), 7,25-7,38 (m, 5H), 7,45 (td, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,63 (td, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,75-7,79 (m, 2H), 8,26-8,29 (m, 3H), 8,58-8,60 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-benziloxietoxipiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,84-3,87(m, 2H), 4,55-4,58 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,23 (ddd, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,47 (td, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,65 (td, 1H), 7,74-7,82 (m, 4H), 8,27 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,30(d, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H).
ESI-Masa; 501 [M^{+} + H].
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-benciloximetilpiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,64 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,26-7,38 (m, 5H), 7,48 (td, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,68 (td,1 H), 7,74-7,81 (m, 3H), 7,95-7,98 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,72 (d, 1H).
ESI-Masa; 471 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-etiltiopiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,41 (t, 3H), 3,23 (q, 2H), 7,23 (ddd, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,47 (td, 1H), 7,60 (dt, 1H), 7,65 (td, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,74-7,80 (m, 3H), 8,28 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,60 (ddd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23-7,26 (m, 1H), 7,49 (td, 1H), 7,55-7,57 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,67 (td, 1H), 7,73-7,81 (m, 3H), 8,29 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,61 (ddd, 1H), 8,82 (d, 2H).
ESI-Masa; 351 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxipiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,91 (s, 3H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,46-7,51(m, 2H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,74-7,82 (m, 3H), 8,30 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,60-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-hidroxietoxipiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,04 (s ancho, 1H), 3,97-4,03 (m, 2H), 4,51-4,54 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,47 (td, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,65 (td, 1H), 7,74-7,80 (m, 3H), 7,84 (dd, 1H), 8,27-8,30 (m, 3H), 8,61 (ddd, 1H).
ESI-Masa; 411 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-cloropiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23-7,28 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,72-7,81 (m, 3H), 7,95 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,61 (dt, 1H).
ESI-Masa; 385 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-piridin-5-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2.37 (s, 3H), 2,54 (t, 4H), 3,66 (t, 4H), 6,73 (d, 1H), 7,21 (ddd, 1H), 7,46 (td, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,64 (td, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,72-7,79 (m, 3H), 8,27-8, 29 (m, 3H), 8,58-8,60 (m, 1H).
ESI-Masa; 449 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-terc-butildimetilsililoximetilpiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 0,13 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 4,85 (s, 2H), 7,24 (dd, 1H), 7,45-7,81 (m, 7H), 7,88 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,68 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-fluoropiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,11 (dd, 1H), 7,25 (ddd, 1H), 7,42-7,84 (m, 6H), 8,08 (ddd, 1H), 8,30 (t, 2H), 8,41 (dd, 1H), 8,61 (ddd, 1H).
ESI-Masa; 369 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-etilpridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,36 (t, 3H), 2,91 (q, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,47 (td, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,65 (td, 1H), 7,73-7,80 (m, 3H), 7,86 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,68 (d, 1H).
ESI-Masa; 379 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 3-Fenil-5-(2-piridil)-1-(2-cianofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta (ppm) 7,24-7,54 (6H, m), 7,62-7,81 (4H, m), 7,93 (1H, dt), 8,11 (1H, d), 8,57(1H, d), 8,69-8,72 (1H, m), 8,89-8,94 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta (ppm) 3.80 (3H, s), 7,12 (1H, t), 7,24-7,33 (2H, m), 7,44 (1H, dd), 7,49 (1H, dt), 7,59 (1H, dt), 7,71 (1H, d), 7,75-7,86 (2H, m), 7,90-8,00 (2H, m), 8,42 (1H, d), 8,56-8,60 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el mismo método mencionado en el Ejemplo 32.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127 3-Fenil-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23 (ddd, 1H), 7,36-7,50(m, 4H), 7,60 (td, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,76-7,80 (m, 2H), 7,94 (ddd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,62 (ddd, 1H), 8,71 (dd, 1H), 8,75-8,79 (m, 1H).
ESI-Masa; 326 [M^{+}+ H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23 (ddd, 1H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,41-7,51 (m, 3H), 7,56-7,59 (m, 1H), 7,75 (td, 1H), 7,95 (ddd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,60-8,62 (m, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,80 (d, 1H).
ESI-Masa; 360 [M^{+}+H].
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 129 3-(2-Metoxifenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,84 (s, 3H), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,21 (ddd, 1H), 7,37 (td, 1H), 7,41-7,49 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,74 (td, 1H), 7,94-7,97 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,58-8,60 (m, 1H), 8,67 (dd, 1H), 8,79 (d, 1H).
ESI-Masa; 356 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130 3-(2-Formiltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24-728 (m, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,50-7,79 (m, 2H), 7,92-796 (m, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,61-8,63 (m, 1H), 8,74 (dd, 1H), 8,79 (d, 1H), 9,99 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 3-(2,4-Diclorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,25 (m, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,41-7,61 (m, 4H), 7,74-7,79 (m, 1H), 7,93-7,96 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,59-8,63 (m, 1H), 8,69-8,72 (m, 1H), 8,79 (d, 1H).
ESI-Masa; 394 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132 3-(2-Trifluorometilfenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22 (ddd, 1H), 7,44-7,56 (m, 4H), 7,59-7,63 (m, 2H), 7,72-7,78(m, 1H), 7,94 (ddd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,78-8,79 (m, 1H).
ESI-Masa; 394 [M^{+}+ H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133 3-(2-Trifluorometilfenil)-5-(2-piridil)-1-(3piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24 (ddd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,50 (dd 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,77 (td, 1H), 7,98 (ddd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,62-8,64 (m, 1H), 8,72-8,73 (m, 1H), 8,77 (d, 1H).
ESI-Masa; 332 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134 3-(1-terc-Butoxicarbonilpirrol-2-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,47 (s, 9H), 6,25 (t, 1H), 6,36-6,34 (m, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,43-7,48 (m, 1H), 7,57(d, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,88-7,92 (m, 1H), 8,06(d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H), 8,68 (dd, 1H)_{}, 8,76 (d, 1H).
ESI-Masa; 415 [M^{+}+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135 3-(2,6-dimetilfenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,23 (s, 6H), 7,11-7,27 (m, 3H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,65-802 (m, 2H), 8,20-8,33 (m, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H), 8,68-8,81 (m, 3H).
ESI-Masa; 354 [M^{+} + H].
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136 3-(3-Acetilaminofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,08 (s, 3H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,58-7,61 (m, 2H), 7,75 (td, 1H), 7,82 (s ancho,1H), 7,86 (m, 1H), 7,89-7,92 (m, 1H), 8,20-8,23 (m, 2H), 8,53-8,61 (m, 1H), 8,69-8,71 (m, 1H), 8,77-8,78(m, 1H).
ESI-Masa; 383 [M^{+}+ H].
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Ejemplo 137 3-(3-Cianotiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23-7,26 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,61-7,74 (m, 3H), 7,79 (td, 1), 7,91-7,94 (m, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,60-8,61 (m, 1H), 8,74 (dd, 1H), 8,79 (d, 1H).
ESI-Masa; 357 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138 3-(2-Ciano-6-metoxifenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,82 (s, 3H), 7,18-7,27 (m, 2H), 7,35-7,38 (dd, 1H), 7,43-7,50 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,74-7,80 (ddd, 1H), 7,98-8,02 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,35 (d, 1), 8,59-8,62 (m, 1H), 8,67-8,72 (dd, 1H), 8,83 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139 3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,21-7,29 (m, 2H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,78 (dt, 1H), 7,91-7,95 (m, 1H), 8,19-8,25 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,35 (t, 1H), 8,60-8,63 (m, 1H), 8,70-8,73 (m, 1H), 8,79 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto se sintetizó mediante el mismo método mencionado en el Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 140 3-(2-Aminocarbonilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 7,17 (1H, s ancho), 7,26-7,31 (1H, m), 7,40-7,64 (10H, m), 7,82 (1H, dt), 7,96 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,36 (1H, d), 8,50-8,59 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el mismo método mencionado en el Ejemplo 18.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141 3-(2-Hidroxifenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 6,87-6,93 (2H, m), 7,22 (1H, dt), 7,30 (1H, ddd), 7,38(1H, dd), 7,48-7,60 (5H, m), 7,82(1H, dt), 7,99 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,57-8,60 (1H, m).3.43(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142 3-(2-Hidroxifenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 6,86-6,93 (2H, m), 7,22 (1H, dt), 7,30 (1H, ddd), 7,36-7,44 (3H, m), 7,62-7,68 (2H, m), 7,83(1H, dt), 7,98 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,57-8,60 (1H, m), 9,40 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,71-6,76 (m, 1H), 6,85-6,91(m, 2H), 7,19-7,34 (m,4H), 7,41-7,50 (m, 2H),7,56 (d, 1H), 7,74 (ddd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,58-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el mismo método mencionado en el Ejemplo 19.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminoetoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,89 (s, 6H), 3,41 (t, 2H), 4,54 (t, 2H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,14-718 (m, 1H), 7,21(ddd, 1H), 7,43-7,51 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,74 (ddd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,59-8,02 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminopropoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,98 (tt, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,46 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,37-7,03 (m, 2H), 7,19 (ddd, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 2H), 746-7,51 (m, 2H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,72 (ddd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146 3-(2-Clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminopropoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,96 (tt, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,44 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,95-7,01 (m, 1H), 7,04-7,11 (m, 2H), 7,17-7,24 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,36-7,43 (m, 1H), 745-7,53 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,73 (ddd, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,58-8,68 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el mismo método mencionado en el Ejemplo 21.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147 3-(2-Hidroximetilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 4,46 (2H, d), 5,04 (1H, t), 7,24-7,60 (10H, m), 7,78-7,84 (1H, m), 7,96-8,00 (1H, m), 8,25 (1H, d),8,45 (1H, d), 8,55-8,59 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-hidroximetilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,81 (t, 1H), 4,78 (d, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,46 (ddd, 1H), 7,51-7,55 (m, 4H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,72-7,80 (m, 3H), 8,28-8,32 (m, 2H), 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-hidroximetilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,35 (dd, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,62(dd, 1H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,46-7,57 (m, 3H),7,60-7,69 (m, 3H), 7,72-7,81 (m, 3H), 8,26 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,58-8,62 (m, 1H).
\newpage
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el mismo método mencionado en el Ejemplo 22.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 150 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-cianometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,84 (s_{}, 2H), 7,23 (ddd, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,55-7,63 (m, 3H), 7,65 (ddd, 1H), 7,73-7,81 (m, 3H), 8,28-8,32 (m, 2H),8,58-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-cianometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,81 (d, 1H), 3,91 (d, 1H), 7,24 (ddd, 1H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,46-7,58 (m, 3H), 7,62 (d, 1H), 7,64-7,71 (m, 3H), 7,73-7,81 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,59-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el mismo método mencionado en el Ejemplo 27.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 152 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-etilsulfonilpiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,36 (t, 3H), 3,47 (q, 2H), 7,26-729 (m, 1H), 7,51 (td, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,68 (td, 1H), 7,71-7,82 (m, 3H), 8,23-8,29 (m, 2H), 8,31-8,33 (m, 2H), 8,61-8,63 (m, 1H), 8,97-8,98 (8 m, 1H).
ESI-Masa; 443 [M^{+}+ H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153 3-(2-Fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,11 (s, 3H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,75-7,80 (m, 3H), 8,12 (t, 1H), 8,14 (t, 1H), 8,17-8,24 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,35 (t, 1H), 8,61-8,63 (m, 1H).
ESI-Masa; 422 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron de la misma manera que la mencionada en el Ejemplo 29.
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Ejemplo 154 Dihidrocloruro de 3-(2-dimetilaminometilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta (ppm) 2,06 (6H, s), 3,37 (2H, s), 7,25-7,39 (4H, m), 7,44-7,61 (6H, m), 7,81 (1H, dt), 7,96 (1H, d), 8,24 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,55-8,58 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 155 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-dimetilaminometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,16 (s, 6H), 3,30 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,40-7,49 (m, 3H), 7,55-7,66 (m, 3H), 7,70-7,79 (m, 3H), 8,21 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 156 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-dimetilaminometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,28 (s, 6H), 3,49 (s, 2H), 7,22 (ddd, 1H), 7,43-7,49 (m, 5H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,72-7,81 (m, 3H), 8,30 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157 3-(2-Cianofenil)-5-(6-dietilaminometil-2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,49 (6H, t), 3,10-3,33 (4H, m), 4,36 (2H, s ancho), 7,46-7,60 (7H, m), 7,63-7,68 (2H, m), 7,79-7,89 (3H, m), 8,28 (1H, d), 8,39 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto se sintetizó mediante el mismo método mencionado en el Ejemplo 31.
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Ejemplo 158 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenetil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,18 (t, 2H), 4,33 (t, 2H), 7,19 (ddd, 1H), 7,22-7,34 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,43-7,50 (m, 3H), 7,62-7,74 (m, 4H), 7,96 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,56-8,60 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159 3-(2-Cianofenil)-1-(2-piridil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se agitó una mezcla de 0,05 g de 1-(2-piridil)-5-(2-piridil)-3-bromo-1,2-dihidropiridin-2-ona, 0,04 g de 2-(2-cianofenil)-1,3,2-dioxaborinato, 0,02 g de tetrakistrifenilfosfina paladio y 0,1 g de carbonato de cesio a 120ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas en dimetilformamida. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y después con agua salina saturada, y se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=3:1), para obtener 0,04 g del compuesto buscado como polvo blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,33 (dd, 1H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,78-7,83 (m, 1H), 7,84-7,90 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,07 (dt, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,83 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 160 1-(2-Cianofenil)-3-(2-piridil)-5-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
5 ml de una solución en dimetilformamida que contenía 0,26 g de 3-(2-piridil)-5-fenil-2(1 H)-piridona se incorporó con 0,04 g de hidruro de sodio. Después de 15 minutos, a la solución se incorporó además 0,15 g de 2-fluorobenzonitrilo y 0,10 g de yoduro cuproso, y se agitó enérgicamente a 100ºC durante 2 horas. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y después con agua salina saturada y se secó mediante sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se extrajo por destilación al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=1:2), para obtener 0,03 g del compuesto buscado como polvo amarillo claro.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,34-7,42 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,70-7,78 (m, 3H), 7,84-7,90 (m, 2H), 7,96 (dt, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,71-8,74 (m, 1H), 8,88 (d, 1H).
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Ejemplo 161 1-Fenil-3-(1-fenilacetilen-2-il)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
100 mg de 3-bromo-1-fenil-5-(piridin-2-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona, 55 mg de fenilacetileno, 1 mg de yoduro de cobre (I) y 4 mg de diclorobis(trifenilfosfina) paladio se añadieron a una mezcla de disolventes de 1,5 ml de trietilamina y 1 ml de dimetilformamida, y se agitó a 50ºC en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se distribuyó en las capas de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente a base de hexano/acetato de etilo/hexano), para obtener 7 mg del compuesto buscado.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) ; \delta (ppm) 7,22 (dd, 1H), 7,33-7,35 (m, 3H), 7,46-7,60 (m, 8H), 7,75 (dt, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,60 (ddd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162 5-(5-Acetoxipiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (162a) 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(tri-n-butilestannil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadieron 5,50 g de 5-bromo-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, 45,5 g de bistributil estaño y 907 mg de tetrakistrifenilfosfina paladio a 60 ml de xileno, y la mezcla se agitó a 120ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 40 minutos. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente a base de hexano/acetato de etilo), para obtener 3,42 g del compuesto buscado.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 0,90 (t, 9H), 1,07-1,11 (m, 6H), 1,30-1,39 (m, 6H), 1,52-1,60 (m, 6H), 7,29 (d, 1H), 7,39-7,47( m,5H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,71-7,75 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(162b) 5-(5-acetoxipiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadieron 3,42 g de 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-(tri-n-butilestannil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, 1,57 g de 5-acetoxi-2-cloropiridina y 352 mg de tetrakistrifenilfosfina paladio a 40 ml de xileno y la mezcla se agitó a 120ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 8,5 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente a base de hexano/acetato de etilo), para obtener 953 mg del compuesto buscado.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,36 (s, 3H), 7,44-7,56 (m,6H), 7,62-7,68 (m, 3H), 7,77-7,80 (m, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H).
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Ejemplo 163 3-(2-Cianofenil)-5-(5-hidroxipiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadieron 953 mg de 5-(5-acetoxipiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona y 192 mg de carbonato de potasio a 50 ml de metanol, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla además se incorporaron 50 ml de metanol, y se agitó a 40ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró mediante gel de sílice. El filtrado se concentró en vacío y se lavó con un disolvente a base de metanol/éter, para obtener 786 mg del compuesto buscado.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,19 (dd, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,55-7,61 (m, 5H), 7,71 (dd, 1H), 7,78 (dt, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,37 (d, 1H).
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Ejemplo 164 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadieron 63 mg de 2-tributil estaño pirimidina, preparado conforme a Tetrahedron 50(1), 275, (1994), 50 mg de 5-bromo-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona y 5 mg tetrakistrifenilfosfina paladio a 2 ml de xileno, y la mezcla se agitó a 120ºC en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente a base de hexano/acetato de etilo), para obtener 10 mg del compuesto buscado.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,15 (t, 1H), 7,44-7,54 (m, 6H), 7,64 (dt, 1H), 7,72-7,78 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,76 (d, 1H).
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Ejemplo 165 3-(2-Hidroxipiridin-6-il)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añaden 20 mg de 3-(2-metoxipiridin-6-il)-1-fenil-5-(piridin-2-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona a 3 ml de ácido clorhídrico 5N. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, a la que se añadió 0,5 ml de ácido clorhídrico concentrado y además se mezcló durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se lavó con éter, para obtener cuantitativamente el compuesto buscado.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 6,44 (d, 1H), 7,08 (s ancho, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,52-7,62 (m, 6H), 8,02-8,06 (m, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,82 (dd, 1H).
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Ejemplo 166 1-(2-Aminobenzotiazol-6-il)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadieron 150 mg de 1-(3-aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona y 63 mg de tiocianato de amonio a 2 ml de ácido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, a la que se añadió 0,022 ml de bromo, y además se mezcló durante 1 hora. La mezcla de reacción se distribuyó en las capas de acetato de etilo y agua, y se neutralizó con solución acuosa de carbonato de potasio al 20%. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente a base de hexano/acetato de etilo), para obtener 58 mg del compuesto buscado.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 5,37 (s ancho, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,20-7,24 (m, H), 7,41-7,80 (m, 8H), 8,28-9,40 (m, 2H), 8,59-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 167 1,3-Difenil-4-metil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto buscado se obtuvo, con un rendimiento del 27%, de acuerdo con el método para los Ejemplos de Referencia 4, 5 y 6 y el Ejemplo 32 a partir de 2,5-dibromo-4-metilpiridina.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,10 (s, 3H), 7,27(ddd, 1H), 7,30-7,51 (m, 12H), 7,76 (ddd, 1H), 8,66-8,70 (m, 1H).
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Ejemplo 168 1-Fenil-3-[N-(N'-fenilureilenil)]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 50 mg de 3-amino-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona y 25 mg de isocianato de fenilo en 1 ml de tetrahidrofurano, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a 60ºC durante 2 horas. La solución de la reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, a la que se añadió éter dietílico. El cristal resultante se separó mediante filtración, para obtener 30 mg del compuesto buscado. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,03-7,14 (m, 3H), 7,1 7-7,33 (m, 4H), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,59 (s ancho,1H), 7,68-7,76 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,54-8,57 (m, 1H), 8,58 (s ancho,1 H), 9,00 (d, 1H).
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Ejemplo 169 3-Benzoilamino-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 30 mg de 3-amino-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 1 ml de cloruro de metileno y 1 ml de piridina, a lo que se añadieron 19 mg de cloruro de benzoílo con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó mediante sulfato de magnesio y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo). El disolvente se concentró y el cristal bruto resultante se lavó con acetato de etilo/hexano, para obtener 35 mg del compuesto buscado. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23 (ddd, 1H), 7,47-7,60 (m, 8H), 7,70-7,80 (m, 2H), 7,95-8,00 (m, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,57-8,61 (m, 1H), 9,28 (d, 1H), 9,35 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 170 3-Bencilamino-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadieron 40 mg de 3-amino-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona y 10 mg de hidruro de sodio a 1 ml de tolueno, a lo que se añadieron gota a gota 30 mg de cloruro de bencilo a 70ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se calentó durante 1 hora a reflujo. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y agua salina saturada. La capa orgánica se secó mediante sulfato de magnesio y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (disolvente a base de hexano/acetato de etilo), para obtener 13 mg del compuesto buscado.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,48 (d, 2H), 5,60 (t ancho, 1H), 6,86(d, 1H), 7,15 (ddd, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,40-7,56 (m, 9H), 7,66 (ddd, 1H), 8,55-8,58 (m, 1H).
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Ejemplo 171 3-(2-Cianofenil)-1-ciclopentil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
2,00 g de 3-bromo-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona como material de partida fueron N-alquilados mediante el método normal con 5,94 g de bromociclopentano y 5,50 g de carbonato de potasio, para obtener 506 mg de 3-bromo-1-ciclopentil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, 150 mg de los cuales se trataron de acuerdo con el método para el Ejemplo 32, para obtener 120 mg del compuesto buscado.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,73-2,02 (m, 6H), 2,23-2,35 (m, 2H), 5,37 (quintete, 1H), 7,20 (ddd, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,70-7,79 (m, 3H), 8,11 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,59-8,63 (m, 1H).
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Ejemplo 172 1-(3-[1-(Benciloxicarbonil)piperidin-4-il-oxifenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se obtuvieron 0,99 g de 3-bromo-1-(3-hidroxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona de acuerdo con el método para el Ejemplo 18 a partir de 1,02 g de 3-bromo-1-(3-metoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, sintetizada de acuerdo con el método para el Ejemplo de Referencia 6. Se disolvieron 30 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de N, N-dimetilformamida, a lo que se añadieron 1,52 g de trifenilfosfina y 1,36 g de N-benciloxicarbonil-4-piperidinol, y además se añadieron gota a gota 2,52 g de una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo al 40% con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de la reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente a base de hexano/acetato de etilo) para obtener 0,98 g de 1-{3-[N-(benciloxicarbonil)piperidin-4-il-oxi]fenil}-3-bromo-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, a partir de lo que se obtuvo 0,85 g del compuesto buscado de acuerdo con el método para el Ejemplo 32.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,73-1,87 (m, 2H), 1,88-2,02 (m, 2H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 4,50-4,58 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,30-7,38 (m, 5H), 7,40-7,49 (m, 2H), 7,60 (ddd, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,72-7,80 (m, 3H), 8,29 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,58-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 173 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil 1-óxido)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvió 1,00 g de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 30 ml de cloroformo, a lo que se añadió 0,99 g de ácido m-cloroperbenzoico al 60%, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se añadió 1,00 g más de ácido m-cloroperbenzoico al 60%, y la mezcla se agitó durante 3 horas. A la solución de la reacción se incorporaron 50 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua salina saturada, se secó mediante sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se extrajo por destilación al vacío. El residuo se recristalizó de acetato de etilo/éter dietílico, para obtener 0,46 g del compuesto buscado.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,21-7,27 (m, 1H), 7,36 (dt, 1H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,50-7,54 (m, 4H), 7,61 (dd, 1H), 7,63 (dt, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,81-7,85 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 8,83 (d, 1H).
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Ejemplo 174 3-Fenilamino-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 53 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona y 23 mg de anilina en 10 ml de tolueno, a lo que se añadieron 2 mg de acetato de paladio, 7 mg de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y 23 mg de terc-butóxido de sodio, y la mezcla se agitó a 110ºC durante una noche. La solución de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró mediante gel de sílice y se lavó con éter, y el filtrado se destiló al vacío para eliminar el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Sílice NH) (disolvente a base de acetato de etilo/hexano), para obtener 47 mg del compuesto buscado.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}; \delta (ppm) 7,06 (tt, 1H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,29-7,31 (m, 2H), 7,38 (tt, 2H), 7,43-7,56 (m, 5H), 7,67 (d, 1H), 7,69 (td, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,58 (ddd, 1H).
ESI-Masa; 340 [M^{+}+ H].
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Ejemplo 175 3-Fenoxi-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 100 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona y 58 mg de fenol en 10 ml de dimetilformamida, a lo que se añadieron 84 mg de carbonato de potasio y 6 mg de yoduro de cobre, y la mezcla se agitó a 150ºC durante 5 horas. La solución de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, a lo que se añadió agua amoniacal y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua salina saturada y se secó mediante sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se destiló al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente a base de acetato de etilo/hexano), para obtener 66 mg del compuesto buscado.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,13-7,19 (m, 3H), 7,26-7,27 (m, 2H), 7,36-7,54 (m, 7H), 7,60-7,61 (m, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 8,03-8,04 (m, 1H), 8,54-8,57 (m, 1H).
ESI-Masa; 341 [M^{+}+ H].
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Ejemplo 176 3-(1-Adamantilamino)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 27 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona y 130 mg de 1-adamantilamina en 10 ml de dimetilformamida. A la mezcla se añadieron 20 mg de hidruro de sodio, seguido de agitación a 130ºC en atmósfera de nitrógeno. Después la solución de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 3 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,19-2,29 (m, 16H), 7,06-7,33 (m, 3H), 7,34-7,61 (m, 5H), 7,66-7,69 (m, 1H), 8,08-8,11 (m, 2H).
ESI-Masa; 398 [M^{+}+ H).
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Ejemplo 177 3-[4-(2-Cianofenil)piperidin-1-il]-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 29 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 200 mg de 1-(2-cianofenil)piperazina, seguido de calentamiento a 130ºC durante 72 horas. Después la solución de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió agua seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 8 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,20-3,22 (m, 4H), 3,50-3,56 (m, 4H), 7,00-7,13 (m, 3H), 7,32-7,61 (m, 10H), 7,79-7,84 (m, 2H).
ESI-Masa; 434 [M^{+}+H].
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Ejemplo 178 3-(1-Adamantil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 40 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 10 ml de tetrahidrofurano. A la mezcla se añadieron 5 mg de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) y 1,2 mg de yoduro de cobre (I). Mientras se agitaba la mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche, se añadió gota a gota 0,4 ml de bromuro de 1-adamantil zinc (solución 0,5M en tetrahidrofurano). Después de agitar en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche, se añadió amoníaco acuoso, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 12 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,44-2,19 (m, 15H), 7,13 (ddd, 1H), 7,31-7,55 (m, 6H), 7,66 (td, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,55-8,58 (m, 1H).
ESI-Masa; 383 [M^{+}+ H].
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Ejemplo 179 3-(1,1-Diclorohexil-1-hidroximetil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 13 mg de 3-metoxicarbonil-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 20 ml de tetrahidrofurano, seguido de adición gota a gota de 0,05 ml de cloruro de ciclohexil magnesio (solución 2,0M en éter dietílico) en atmósfera de nitrógeno, bajo enfriamiento con hielo y agitación. Después la mezcla se agitó durante 3 horas al calentar hasta temperatura ambiente, se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 8 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 0,89-1,84 (m, 20H), 2,72-2,90 (m, 2H), 7,06-7,12 (m, 1H), 7,25-7,49 (m, 8H), 7,59-7,68 (m, 1H), 8,50-8,54 (m, 1H).
ESI-Masa; 443 [M^{+}+ H].
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Ejemplo 180 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 718 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 40 ml de acetonitrilo. A eso se añadieron 383 mg de bromuro de bencilo, seguido de agitación a 70ºC durante toda la noche. Además, se añadieron 383 mg de bromuro de bencilo, seguido de agitación a 70ºC durante 2 noches. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en 30 ml de metanol, seguido de enfriamiento hasta 0ºC bajo agitación. Se añadieron 265 mg de borohidruro de sodio, seguido de agitación durante toda la noche bajo calentamiento a partir de 0ºC hasta temperatura ambiente. Se añadió agua, el disolvente se evaporó y después el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 550 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona. Se disolvieron 270 mg del producto en 20 ml de dimetilformamida. Se añadieron 179 mg de 2-(2-cianofenil)-1,3,2-dioxaborinato, 313 mg de carbonato de cesio y 15 mg de tetrakistrifenilfosfina paladio, seguido de agitación a 120ºC durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio . El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 174 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,40 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,43 (d, 2H), 3,68 (s, 2H), 6,05 (t, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,70-7,77 (m, 3H), 8,19 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,60 (dd, 1H).
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Ejemplo 181 3-(2-Cianofenil)-5-fenilaminocarbonil-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 41 mg de carboxilato obtenido por hidrólisis del grupo éster de la 3-(2-cianofenil)-5-(metoxicarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 5 ml de diclorometano. Bajo enfriamiento con hielo, se le añadió gota a gota una solución de 25 mg de cloruro de oxalilo en diclorometano y se le añadió una cantidad catalítica de dimetilformamida, seguido de agitación a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La solución de la reacción se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución se añadió gota a gota en una solución de 13 mg de anilina y 0,03 ml de trietilamina en diclorometano bajo enfriamiento con hielo. Después de calentar hasta temperatura ambiente, se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 11 mg del compuesto del título como cristales blancos.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,15 (tt, 1H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,55-7,42 (m, 6H), 7,56-7,60 (m, 2H), 7,65 (td, 1H), 7,73-7,79 (m, 2H), 7,85 (s ancho, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
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Ejemplo 182 3-(2-Cianofenil)-5-(1-fenilbencimidazol-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 24 mg de carboxilato obtenido por hidrólisis del grupo éster de la 3-(2-cianofenil)-5-(metoxicarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 20 ml de diclorometano. Bajo enfriamiento con hielo, se le añadió gota a gota una solución de 16 mg de cloruro de oxalilo en diclorometano. Se le añadió una cantidad catalítica de dimetilformamida, seguido de agitación a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La solución de la reacción se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución se añadió gota a gota en una solución de 21 mg de N-fenil-1,2-fenilendiamina en diclorometano, bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, seguido de agitación en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. Se evaporó el diclorometano, se añadieron 10 ml de ácido acético y la mezcla se agitó a 100ºC durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se evaporó el ácido acético. Bajo enfriamiento con hielo, el residuo se vertió en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 18 mg del compuesto del título como cristales blancos.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,19-7,30 (m, 4H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,39-7,43 (m, 4H), 7,44-7,45 (m, 1H), 7,46-7,47 (m, 1H), 7,55-7,61 (m, 3H), 7,61-7,66 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,81-7,84 (m, 1H), 7,87 (d, 1H).
ESI-Masa; 465 [M^{+}+ H].
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Ejemplo 183 3-(2-Clorofenil)-5-(2-benzotiazolil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 19 mg de carboxilato obtenido por hidrólisis del grupo éster de la 3-(2-clorofenil)-5-(metoxicarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (sintetizada a partir de 3-bromo-5-(metoxicarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona y ácido 2-clorofenilborónico de acuerdo con el método para el Ejemplo de Referencia 3) en 20 ml de diclorometano. Bajo enfriamiento con hielo, se le añadió gota a gota una solución de 11 mg de cloruro de oxalilo en diclorometano y se le añadió una cantidad catalítica de dimetilformamida, seguido de agitación a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La solución de la reacción se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución se añadió gota a gota en una solución de 22 mg de 2-aminobenzotiol en diclorometano bajo enfriamiento con hielo. Después de calentar hasta temperatura ambiente, se evaporó el diclorometano. Al residuo se añadió 1 ml de ácido polifosfónico, seguido de agitación a 180ºC durante toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio bajo enfriamiento con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 4 mg del compuesto del título como cristales blancos.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,32-7,35 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,46-7,51 (m, 4H), 7,51-7,55 (m, 4H), 7,87-7,89 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,42 (d, 1H).
ESI-Masa; 415 [M^{+} + H].
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Ejemplo 184 3-(2-Clorofenil)-5-(2-benzoxazolil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 19 mg de carboxilato obtenido por hidrólisis del grupo éster de la 3-(2-clorofenil)-5-(metoxicarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (sintetizada a partir de 3-bromo-5-(metoxicarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona y ácido 2-cloro fenilborónico de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 3) en 20 ml de diclorometano. Bajo enfriamiento con hielo, se le añadió gota a gota una solución de 11 mg de cloruro de oxalilo en diclorometano y se le añadió una cantidad catalítica de dimetilformamida, seguido de agitación a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La solución de la reacción se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución se añadió gota a gota en una solución de 19 mg de 2-aminofenol en diclorometano bajo enfriamiento con hielo. Después de calentar hasta temperatura ambiente, se evaporó el diclorometano. Al residuo se añadió 1 ml de ácido polifosfónico, seguido de agitación a 180ºC durante toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica resultante se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 3 mg del compuesto del título como cristales blancos.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,31-7,38 (m, 4H), 7,45,7,57 (m, 8H), 7,69-7,71 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,49 (d, 1H).
ESI-Masa; 399 [M^{+} + H].
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Ejemplo 185 3-(2-Clorofenil)-5-fenoximetil-1-fenil-1,2 dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 24 mg de 3-(2-Clorofenil)-5-hidroximetil-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 10 ml de tetrahidrofurano. Se le añadieron 9,4 mg de fenol, 33 mg de polímero de trifenilfosfina (3 mmol/g de resina) y 17 mg de 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida), seguido de agitación a 60ºC durante toda la noche. Además, se añadieron 50 mg de polímero de trifenilfosfina (3 mmol/g de resina) y 30 mg de 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida), seguido de agitación a 60ºC durante toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se le añadió acetato de etilo y el polímero de trifenilfosfina se eliminó mediante filtración a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 12 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,87 (s, 2H), 6,97 (dd, 2H), 7,01 (dd, 1H), 7,26-7,34 (m, 4H), 7,40-7,51 (m, 7H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,60 (d, 1H).
ESI-Masa; 388 [M^{+} + H].
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Ejemplo 186 3-(2-Cianofenil)-5-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 99 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 10 ml de acetonitrilo. Se le añadieron 2 ml de bencensulfonato de metilo, seguido de agitación a 100ºC durante 2 noches. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en 10 ml de metanol, seguido de enfriamiento hasta 0ºC bajo agitación. Se añadió borohidruro de sodio 5 veces a intervalos de 5 horas, 1 g por vez, seguido de agitación adicional a 0ºC durante toda la noche. Después el disolvente se evaporó y se añadió al residuo una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 107 mg de 3-bromo-5-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona. El producto se disolvió en 10 ml de dimetilformamida. Se le añadieron 81 mg de 2-(2-cianofenil)-1,3,2-dioxaborinato, 142 mg de carbonato de cesio y 7 mg de tetrakistrifenilfosfina paladio, seguido de agitación a 140ºC durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se le añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 41 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,26 (s, 3H), 2,30-2,50 (m, 1H), 2,90-2,98 (m, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,31-3,40 (m, 1H), 3,85 (t, 1H), 5,72-5,78 (m, 1H), 5,79-5,85 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,40-7,57 (m, 5H), 7,60 (td, 1H), 7,64-7,70 (m, 1H), 7,72-7,73 (m, 1H), 7,74-7,75 (m, 1H), 7,76 (d, 1H).
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Ejemplo 187 3-(2-Piridiletenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 23 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 20 ml de acetonitrilo. A la mezcla se añadieron 0,2 mg de acetato de paladio, 4,3 mg de tri-o-tolilfosfina y 0,04 ml de trietilamina, seguido de agitación a 110ºC en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. A la mezcla se añadieron 9,2 mg de 2-vinilpiridina, seguido de agitación a 110ºC en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 2 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,12-7,16 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,44-7,51 (m, 3H), 7,5-1-7,55 (m, 2H), 7,57-7,60 (m, 1H), 7,64 (dt, 1H), 7,70-7,79 (m, 1H), 7,78-7,82 (m, 1H), 8,03-8,07 (m, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,57-8,63 (m, 2H).
ESI-Masa; 352 [M^{+} + H].
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Ejemplo 188 3-(4-Clorofeniltio)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 25 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 20 ml de dimetilformamida. A la mezcla se añadieron 3 mg de hidróxido de sodio y 2 mg de yoduro de cobre, seguido de agitación a 150ºC en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua. Se le añadió amoníaco acuoso, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 8 mg del compuesto
del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,17 (ddd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,39-7,56 (m, 9H), 7,61 (d, 1H), 7,67 (td, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,52-8,54 (m, 1H).
ESI-Masa; 391 [M^{+} + H].
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Ejemplo 189 3-(2-Clorofenil)-5-ciclohexil-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 30 mg de 5-bromo-3-(2-clorofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona sintetizada a partir de 5-bromo-1-fenil-3-yodo-1,2-dihidropiridin-2-ona y ácido 2-clorofenilborónico de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 3 en 20 ml de tetrahidrofurano, seguido de adición de 1 mg de cloruro de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel (II). Bajo agitación en atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota 0,1 ml de cloruro de ciclohexil magnesio (solución 2,0M en éter). Después de agitar a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema cloroformo/metanol), para dar 6 mg del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,15-1,47 (m, 5H), 1,53-1,93 (m, 5H), 2,35 (m, 1H), 6,99-7,34 (m, 3H), 7,36-7,60 (m, 8H).
ESI-Masa; 364 [M^{+} + H].
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Ejemplo 190 3-(1H-Bencimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 25 mg de carboxilato obtenido por desprotección del grupo éster de la 3-metoxicarbonil-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona de manera convencional en 20 ml de diclorometano. Bajo enfriamiento con hielo, se le añadió gota a gota una solución de 16 mg de cloruro de oxalilo en diclorometano y se le añadió una cantidad catalítica de dimetilformamida, seguido de agitación a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La solución de la reacción se evaporó y al residuo se añadió diclorometano. La solución se añadió gota a gota en una solución de 17 mg de o-fenilendiamina en diclorometano bajo enfriamiento con hielo. Después de calentar hasta temperatura ambiente, la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. Se evaporó el diclorometano, seguido de adición de metanol y calentamiento a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio enfriada con hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 1,3 mg del compuesto del título como cristales blancos.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,10-7,94 (m, 13H), 8,57 (d, 1H), 8,60 (m, 1H), 9,43 (d, 1H).
ESI-Masa; 365 [M^{+} + H].
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Ejemplo 191 3-(2-Piridon-1-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 40 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona y 23 mg de 2-hidroxipiridina en 10 ml de dimetilformamida. Se le añadieron 34 mg de carbonato de potasio y 3 mg de yoduro de cobre, seguido de agitación a 140ºC durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se le añadió amoníaco acuoso, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sílice NH) (sistema cloroformo/metanol), para dar 10 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,24 (td, 1H), 6,69 (dd, 1H), 7,22(dd, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,45-7,57 (m, 6H), 7,73 (td, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,58-8,60 (m, 1H).
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Ejemplo 192 3-Ciclohexil-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 34 mg de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 10 ml de tetrahidrofurano, seguido de adición de 1 mg de cloruro de [1,3-bis(difenilfosfino)propano] níquel (II). Bajo agitación en atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota 0,1 ml de cloruro de ciclohexil magnesio (solución 2,0M en éter). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, seguido de calentamiento a reflujo durante 72 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se le añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema cloroformo/metanol), para dar 5 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,22-1,52 (m, 5H), 1,73-1,80 (m, 1H),1,81-1,89 (m, 2H), 1,97-2,04 (m, 2H), 2,90-2,99 (m, 1H), 7,18 (ddd, 1H), 7,53-7,55 (m, 6H), 7,71 (td, 1H), 7,78 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,59 (ddd, 1H).
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Ejemplo 193 3-[2-(5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 53 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 10 ml de etanol que contenía 20% de agua. Se le añadieron 19 mg de hidrocloruro de hidroxilamina y 17 mg de acetato de sodio, seguido de calentamiento a reflujo durante 24 horas. Además, se le añadieron 19 mg de hidrocloruro de hidroxilamina y 17 mg de acetato de sodio, seguido de calentamiento a reflujo durante 36 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se evaporó, y los cristales resultantes se lavaron con agua, se secaron y se recolectaron 50 mg de compuesto de amidoxima mediante filtración. Se disolvieron 20 mg del producto en 4 ml de tolueno. Se le añadieron 16 mg de anhídrido acético, seguido de calentamiento a reflujo durante 96 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con carbonato de potasio bajo enfriamiento con hielo. Después de extraer con acetato de etilo, el extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 4 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,56 (s, 3H), 7,18 (ddd, 1H), 7,38-7,59 (m, 8H), 7,72 (ddd, 1H), 7,71 (ddd, 1H), 8,08 (ddd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,58 (ddd, 1H).
ESI-Masa; 410 [M^{+} + H].
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Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante métodos similares a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 1.
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Ejemplo 194 3-(2-Cianofenil)-5-(1-metilpirazol-4-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4-01 (s, 3H), 7,46-7,56 (m, 8H), 7,62-7,68 (m, 3H), 7,78-7,81 (m, 2H).
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Ejemplo 195 3-(2-Cianofenil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,56 (s, 3H), 7,07 (d, 1H), 7,40-7,66 (m, 9H), 7,76-780 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,30 (d, 1H).
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Ejemplo 196 3-(2-Cianofenil)-5-(5-metilpiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,36 (s, 3H), 7,42-7,56 (m, 8H), 7,63 (dt, 1H), 7,76-7,80 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,41-8,42 (m, 1H).
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Ejemplo 197 3-(2-Cianofenil)-5-(4-metilpiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,36 (s, 3H), 7,43-7,57 (m, 8H), 7,63 (dt, 1H), 7,77-7,80 (m, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,41-8,42 (m, 1H).
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Ejemplo 198 3-(2-Cianofenil)-5-(3-hidroxipiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,20 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,51-7,60 (m, 6H), 7,68 (dd, 1H), 7,75 (dt, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,11 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 199 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(2-pirazil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,46-7,57 (m, 6H), 7,66 (dt, 1H), 7,75-7,81 (m, 2H), 8,33 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,93 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 200 3-(2-Cianofenil)-5-(2-metoxipiridin-5-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,69 (s, 3H), 6,67 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,44-7,66 (m, 8H), 7,78-7,81 (m, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,34 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 201 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(2-tiazolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,31 (d, 1H), 7,45-7,56 (m, 6H), 7,65 (dt, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,77-7,80 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 202 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(4-pirimidil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,46-7,59 (m, 7H), 7,66 (dt, 1H), 7,76-7,81 (m, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 9,16 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 203 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(5-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,47-7,58 (m, 6H), 7,66 (dt, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,92 (s, 2H), 9,22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 204 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(3-piridazil)-1,2 dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,46-7,56 (m, 7H), 7,66 (dt, 1H), 7,77-7,83 (m, 3H), 8,32 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,15 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 205 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(4-piridazil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,48-7,61 (m, 7H), 7,67 (dt, 1H), 7,79-7,83 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 9,23 (dd, 1H), 9,40 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 206 3-(2-Cianofenil)-5-(2-metoxipiridin-6-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,96 (s, 3H), 6,67 (dd, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,44-7,66 (m, 8H), 7,77-7,81 (m, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,33 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 207 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(tiazol-4-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,46-7,57 (m, 6H), 7,66 (ddd, 1H), 7,72-7,81 (m, 3H), 7,87 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 208 3-(2-Cianofenil)-5-(3-oxo-1-ciclohexen-1-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,12-2,19 (m, 2H), 2,46-2,50 (m, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 7,45-7,57 (m, 6H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,76-7,79 (m, 2H), 7,88 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 209 3-(2-Cianofenil)-5-(5,6-dihidro-1,4-dioxin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,12-4,14 (m, 2H), 4,21-4,23 (m, 2H), 7,42-7,78 (m, 12H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 210 3-(2-Cianofenil)-5-(1-naftil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,41-7,67 (m, 9H), 7,55-7,83 (m, 2H), 7,88-7,94 (m, 2H), 8,02 (ddd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,83 (d, 1H).
ESI-Masa; 400 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 211 3-(2-Cianofenil)-5-(2-naftil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,44-7,58 (m, 4H), 7,61-7,70 (m, 3H), 7,78-7,82 (m, 2H), 7,83-7,90 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,95-7,96 (m, 1H), 8,00 (ddd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,83 (d, 1H).
ESI-Masa; 400 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 212 3-(2-Cianofenil)-5-(8-quinolinil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,43-7,50 (m, 3H), 7,60-7,69 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,81-7,87 (m, 2H), 8,03-8,10 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,68-8,72 (m, 2H), 8,87 (d, 1H), 8,98 (dd, 1H).
ESI-Masa; 401 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 213 3-(2-Cianofenil)-5-(3-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,45-7,51 (m, 1H), 7,59 (ddd, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,75-7,82 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,10 (ddd, 1H), 8,15-8,20 (m, 1H) 8,28 (d, 1H), 8,39-8,41 (m, 1H), 8,53-8,56 (m, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,98-8,90 (m, 1H).
ESI-Masa; 351 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 214 5-[(1-Bencensulfonil)indol-2-il]-3-(2-cianofenil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,70 (d, 1H), 7,23-7,43 (m, 4H), 7,45-7,56 (m, 5H), 7,65 (d, 1H), 7,68 (td, 2H), 7,78 (td, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,02 (ddd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,79 (d, 1H).
ESI-Masa; 529 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los métodos similares a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 215 1-(4-Aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,86 (s ancho, 2H), 6,76 (td, 2H), 7,20 (ddd, 1H), 7,28 (td, 2H), 7,44 (dt, 1H), 7,60 (td, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,71-7,80 (m, 3H), 8,28 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,60 (ddd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 216 5-(3-Aminopiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,05 (s ancho, 2H), 7,07-7,08 (m, 2H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,51-7,53 (m, 4H), 7,62 (ddd, 1H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,79-7,82 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,15 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 217 5-(5-Aminopiridin-2-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,77 (s ancho, 2H), 7,04 (dd, 1H), 7,39-7,52 (m, 7H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,76-7,80 (m, 2H), 8,08 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 218 1-(3-Aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,85 (s ancho, 2H), 6,76 (ddd, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,86 (ddd, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,45 (dt, 1H), 7,63 (dt, 1H), 7,71-7,78 (m, 2H), 8,69-8,71 (m, 3H), 8,75 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 219 3-(2-Aminofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,23-7,37 (m, 3H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,47-7,56 (m, 2H), 7,56-7,66 (m, 5H), 7,88 (ddd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,59-8,64 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 220 3-(3-Aminofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 3,70 (s ancho, 2H), 6,68-6,72 (m, 1H), 7,13-7,26 (m, 3H), 7,42-7,56 (m, 5H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,64-7,76 (m, 2H), 8,22 (s, 2H), 8,58-8,61(m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 221 3-(4-Aminofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,77 (s ancho, 2H), 6.70-6,76 (m, 2H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,42-7,60 (m, 6H), 7,64-7,75 (m, 3H), 8,15 (s, 2H), 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 222 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-amino-4-metilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,21 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 6,78-6,83 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,20 (ddd, 1H), 7,44 (td, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,63 (td, 1H), 7,73 (td, 1H), 7,78 (td, 2H), 8,29 (s, 2H), 8,59 (ddd, 1H).
ESI-Masa; 379 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los métodos similares a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 223 3-Bencensulfonilamino-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22 (ddd, 1H),7,31-7,33 (m, 2H), 7,44-7,60 (m, 7H), 7,76 (dt, 1H), 7,92-7,95 (m, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,56-8,58 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 224 3-(2-Cianofenil)-5-bencensulfonilamino-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,26-7,27(m, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,41-7,65 (m, 10H), 7,70-7,73 (m, 1H), 7,83-7,86 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 225 3-(2-Cianofenil)-5-[3-metilsulfonilaminopiridin-2-il]-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,40 (s, 3H), 7,43-7,48 (m, 4H), 7,50-7,54 (m, 4H), 7,64-7,66 (m, 2H), 7,74 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,77 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 226 3-[2-Metilsulfonilaminofenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,96 (s, 3H), 7,25 (ddd, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,43-7,63 (m, 9H), 7,76 (ddd, 1H), 8,30 (s ancho, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,60-8,64 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 227 3-[4-Metilsulfonilaminofenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,01 (s, 3H), 6,57 (s ancho, 1H), 7,20-7,28 (m, 3H), 7,45-7,61 (m, 6H), 7,77 (ddd, 1H), 7,79-7,85 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,60-8,64 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 228 3-[3-Metansulfonilaminofenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,92 (s, 3H), 6,98 (s ancho, 1H), 7,20-7,32 (m, 2H), 7,36-7,61 (m, 8H), 7,69-7,78 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,59-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los métodos similares a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 11.
Ejemplo 229 5-[6-Acetilaminopiridin-2-il]-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,22 (s, 3H), 7,33 (dd, 1H), 7,44-7,80 (m, 10H), 7,85 (d, 1H), 8,08-8,12 (m, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,28 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 230 3-[2-Acetilaminofenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,96 (s, 3H), 7,19-7,26 (m, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,48-7,56 (m, 1H), 7,56-7,64 (m, 4H), 7,72 (d, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,57-8,61 (m, 1H), 9,1,6 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 231 3-[2-Diacetilaminofenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,28 (s, 6H), 7,18 (ddd, 1H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,42-7,60 (m, 9H), 7,71 (ddd, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,54-8,58 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 232 3-[3-Acetilaminofenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,11 (s, 3H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,42-7,56 (m, 6H), 7,60 (d, 1H), 7,64-7,77 (m, 3H), 7,83-7,87 (m, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,58-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 233 3-14-Acetilaminofenill-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,15 (s, 3H), 7,21 (ddd, 1H), 7,34 (s ancho, 1H), 7,94-7,57 (m, 8H), 7,59 (ddd, 1H), 7,74 (ddd, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,21 (s, 2H), 8,59-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto se sintetizó mediante el método similar a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 12.
Ejemplo 234 3-(4-Dimetilaminofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,00 (s, 6H), 6,75-6,80 (m, 2H), 7,19 (ddd, 1H), 7,41-7,54 (m, 5H), 7,57-7,60 (m, 1H), 7,73 (ddd, 1H), 7,76-7,81 (m, 2H), 8,14-8,17 (m, 2H), 8,58-8,61 (m, 1H).
El siguiente compuesto se sintetizó mediante el método similar a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 15.
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Ejemplo 235 5-[6-Aminocarbonilpiridin-2-il]-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,46-7,60 (m, 6H), 7,64 (dt, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,80-7,83 (m, 1H), 7,91-7,95 (m, 2H), 8,14-8,17 (m, 2H), 8,52 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los métodos similares a, o de acuerdo con, el método del Ejemplo 16, Ruta 1.
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Ejemplo 236 3-(2-cianofenil)-5-(2-cianopiridin-6-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,46-7,57 (m, 6H), 7,60 (dd, 1H), 7,66 (dt, 1H), 7,79-7,83 (m, 3H), 7,89 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,41 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 237 3-(3-Hidroxifenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 6,74-6,78 (m, 1H), 7,15-7,26 (m, 3H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,47-7,61 (m, 5H), 7,83 (ddd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,57-8,62 (m, 1H), 9,43 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 238 3-(4-Hidroxifenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 6,79-6,84 (m, 2H), 7,28 (ddd, 1H), 7,47-7,59 (m, 5H), 7,61-7,66 (m, 2H), 7,82 (ddd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,33(d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,57-8,61 (m, 1H), 9,57 (s ancho, 1H).
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Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los mismos métodos que en el Ejemplo 19.
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Ejemplo 239 3-(2-Cianofenil)-1-[3-dimetilaminoetoxifenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 4,10 (t, 2H),7,01-7,05 (m, 1H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,21 (ddd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,72-7,81 (m, 3H), 8,30 (8, 2H), 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 240 3-(2-Cianofenil)-1-[3-piperidinoetoxifenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,39-1,48 (m, 2H), 1,56-1,64 (m, 4H), 2,46-2,56 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 4,14 (t, 2H), 6,99-7,03 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,21 (ddd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,72-7,81 (m, 3H), 8,30 (s, 2H), 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 241 3-(2-Cianofenil)-1-[3-pirrolidinoetoxifenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,76-1,86 (m, 4H), 2,57-2,70 (m, 4H), 2,92 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 7,03 (ddd, 1H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,21 (ddd, 1H), 7,41(dd, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,72-7,81 (m, 3H), 8,30 (s, 2H), 8,58-8,61 (m, 1H).
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 242 3-(2-Cianofenil)-1-[3-diisopropilaminoetoxifenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,03 (d, 12H), 2,83 (t, 2H), 3,04 (hepteto, 2H), 3,92 (t, 2H), 6,97-7,01 (m, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,07 (ddd, 1H), 7,21 (ddd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,72-7,82 (m, 3H), 8,29-8,32 (m, 2H), 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 243 3-(2-Cianofenil)-1-[3-dimetilaminopropiloxifenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,96 (tt, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,49 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 7,00 (ddd, 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), 7,21 (ddd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,72-7,81 (m, 3H), 8,30 (s, 2H), 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 244 3-(2-Cianofenil)-1-[3-piperidinopropiloxifenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,37-1,50 (m, 2H), 1,53-1,64 (m, 4H), 1,97 (tt, 2H), 2,30-2,45 (m, 4H), 2,47 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 6,97-7,02 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,21 (ddd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,70-7,82 (m, 3H), 8,31 (s, 2H), 8,58-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 245 3-(2-Cianofenil)-1-[3-morfolinoetoxifenil]5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,48-2,65 (m, 4H), 2,81 (t, 2H), 3,68-3,80 (m, 4H), 4,15 (t, 2H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,06-7,13 (m, 2H), 7,22 (ddd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,46 (ddd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,74 (ddd, 1H), 7,78 (dd, 2H), 8,28-8,33 (m, 2H), 8,58-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 246 3-(2-Cianofenil)-1-[3-dietilaminoetoxifenil]5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,07 (t, 6H), 2,64 (q, 4H), 2,89 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 7,01 (ddd, 1H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,21 (ddd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,72-7,8,1 (m, 3H), 8,31 (s, 2H), 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 247 3-[3-Dimetilaminoetoxifenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,44-7,56 (m,6H), 7,57-7,62 (m, 1H), 7,7 (ddd, 1H), 8,25 (s, 2H), 8,59-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 248 3-[4-Dimetilaminoetoxifenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,35 (s,6H), 2,76 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,20 (ddd, 1H), 7,43-7,54 (m, 5H), 7 ,59 (ddd, 1H), 7,73 (ddd, 1H), 7,76-7,81 (m, 2H), 8,17-8,20 (m, 2H), 8,59-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 249 3-(2-Cianofenil)-1-[3-(4-piperidinobutil-1-oxi)fenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,38-1,46 (m, 2H), 1,54-1,61 (m, 4H), 1,62-1,71 (m, 2H), 1,75-1,83 (m, 2H), 2,30-2,43 (m, 6H), 4,01 (t, 2H), 6,97-7,01 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,21 (ddd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,72-7,82 (m, 3H), 8,30 (s, 2H), 8,58-8,61 (m, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los métodos similares a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 29.
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Ejemplo 250 3-(2-Cianofenil)-1-[3-(pirrolidinometil)fenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,74-1,84 (m, 4H), 2,48-2,58 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 7,14-7,25 (m, 2H), 7,38-7,51 (m, 4H), 7,61 (d, 1H), 7,63 (ddd, 1H), 7,72-7,82 (m, 3H), 8,30 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,58-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 251 1-{3-[(4-Acetilpiperazino)metil]fenil}-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,07(s, 3H), 2,45 (dd, 4H), 3,45(dd, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,63 (dd, 2H), 7,22 (ddd, 1H), 7,40-7,54 (m, 5H), 7,60-7,67 (m, 2H), 7,73-7,80 (m, 3H), 8,29 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,58-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los métodos similares a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 32.
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Ejemplo 252 3-(2-Cianofenil)-1-(4-nitrofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24-7,30 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 1H), 7,61-7,82 (m, 7H), 8,31 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,60-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 253 1-Fenil-3-(2-pirazil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,21-7,25 (m, 1H), 7,49-9,59 (m, 5H), 7,72-7,79 (m, 2H), 8,46 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,61 (ddd, 1H), 8,65 (dd, 1H), 9,14 (d, 1H), 9,87 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 254 1-Fenil-3-(2-pirimidinil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,20 (ddd, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,44-7,54 (m, 4H), 7,66 (d, 1H), 7,75 (dt, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,58-8,60 (m, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,88 (s,1H), 8,89 (s,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 255 1-Fenil-5-(2-piridil)-3-(2-imidazolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,26 (m, 1H), 7,48-7,57 (m, 6H), 7,78-7,80 (m, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H), 9,29 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 256
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,26 (m, 1H),7,48-7,59(m, 5H), 8,53 (d, 1H), 8,60-8,62 (m, 1H), 8,73-8,77 (m,2H), 9,27(dd, 1H), 9,40 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 257
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24-7,27 (m,1H), 7,48-7,61(m, 7H), 7,77 (dt, 1H), 8,28 (d,1H), 8,37 (d,1H), 8,63 (ddd, 1H), 9,21 (d, 1H), 9,22 (s,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 258 1-Fenil-3-(3-piridazil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,25 (m, 1H), 7,48-7,58 (m, 6H), 8,55 (d,1H), 8,60 (m, 1H), 8,78 (dd,1H), 9,14 (dd,1H), 9,34 (d,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 259 1-Fenil-3-(4-piridazil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24-7,28 (m, 1H), 7,47-7,62 (m,8H), 7,78 (dt,1H), 8,16 (dd,1H), 8,33 (d, 1H), 8,53 (d,1H), 8,63-8,65 (m, 1H), 9,23 (dd, 1H), 9,62 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 260 3-(2-Metoxipiridin-6-il)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,07 (s, 3H), 6,73 (dd,1H), 7,46-7,56 (m, 5H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,78 (ddd, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,39 (d,1H), 8,66 (ddd, 1H), 9,21 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 261 3-(2-Cianofenil)-1-(3-piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,18 (t,1H),7,40-7,52 (m, 2H), 7,65 (dt,1H), 7,71(dd,1H), 7,74-7,80(m, 1H), 7,99 (ddd,1H), 8,72-8,75 (m, 5H), 8,82 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 262 3-(2-Fluoropiridin-3-il)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,16 (t,1H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,48-7,57 (m, 5H), 8,19-8,23 (m, 2H), 8,03-8,70 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 263 3-(2-Fluoropiridin-3-il)-1-(3-piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,19 (t, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 1H), 7,94 (ddd,1H), 8,17(ddd,1H), 8,70-8,80 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 264 3-(2-Cianopiridin-3-il)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,17 (t, 1H), 7,47-7,56 (m, 6H), 8,14 (dd, 1H), 8,70 (dd, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,85 (d, 1H).
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Ejemplo 265 3-(2-Cianopiridin-3-il)-1-(3-piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,20 (t, 1H), 7,52 (ddd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,97 (ddd 1H), 8,11 (dd, 1H), 8,71-8,76 (m, 4H), 8,78 (d, 1H), 8,81 (dd, 1H), 8,68 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 266 3-(2-Cianofenil)-1-(3-nitrofenil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,20 (t, 1H), 7,49 (ddd, 1H), 7,65-7,80 (m, 5H), 7,98 (ddd, 1H), 8,36 (ddd,1H), 8,46 (t, 1H), 8,73-8,77 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 267 1-Fenil-5-(2-piridil)-3-(tiazol-4-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24-7,28 (m, 1H), 7,48-7,58 (m, 5H), 7,64 (td, 1H), 7,79 (dt, 1H), 8,23 (d,1H), 8,58 (d, 1H), 8,64-8,66 (m, 2H), 8,85 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 268 3-(3-oxo-1-ciclohexen-1-il)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,09-2,16 (m, 2H), 2,48-2,51 (m, 2H), 2,87-2,91 (m, 2H), 6,53 (1,1 H), 7,22 (ddd, 1H), 7,43-7,57 (m, 6H),7,75 (dt, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,60 (ddd, 1H).
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Ejemplo 269 3-(5-6-Dihidro-1,4-dioxin-2-il)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,18-4,20 (m, 2H), 4,30-4,32 (m, 2H), 7,19 (ddd, 1H), 7,41-7,54 (m, 5H), 7,63 (td, 1H), 7,73 (dt, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,58 (ddd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 270 3-(2-Nitrofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22 (ddd,1H), 7,40-7,61 (m, 8H), 7,68 (ddd,1H), 7,74(ddd, 1H), 8,06 (dd,1H), 8,22-8,25 (m, 2H), 8,60-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 271 3-(4-Bifenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,20-7,25 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,42-7,57 (m, 6H), 7,60-7,79 (m, 7H), 7,90-7,95 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,60-8,64 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 272 3-(2-Acetilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,59 (s, 3H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,40-7,60 (m, 8H), 7,63-7,67 (m, 1H), 7,68-7,75 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,57-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 273 3-(3-Nitrofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24 (ddd, 1H), 7,46-7,64 (m, 7H), 7,76 (ddd, 1H), 8,20-8,26 (m, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,61-8,65 (m, 1H), 8,69 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 274 1-Fenil-3-(4-piridil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24 (ddd, 1H), 7,46-7,62 (m, 6H), 7,73-7,81 (m, 3H), 8,28 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,61-8,64 (m, 1H), 8,66 (dd, 2H),
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 275 3-(4-Nitrofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,26 (m, 1H), 7,47-7,58 (m, 5H) 7,60 (ddd, 1H), 7,76 (ddd, 1H), 8,01-8,06 (m, 2H), 8,26-8,31 (m, 3H), 8,38 (d, 1H), 8,61-8,65 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 276 1-[3-Benciloxifenil-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 5,10 (s, 2H), 7,05-7,14 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H), 7,21 (ddd, 1H), 7,30-7,48 (m, 7H), 7,60 (ddd, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,71-7,81 (m, 3H), 8,29-8,32 (m, 2H), 8,58-8,61(m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 277 1-(3-Acetilfenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,66 (s, 3H), 7,24 (ddd, 1H), 7,48 (ddd, 1H), 7,61-7,69 (m, 3H), 7,74-7,81 (m, 4H), 8,07 (ddd, 1H), 8,11 (ddd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,59-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 278 3-[4-(terc-Butilaminosulfonil)fenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,26 (s, 9H), 4,46 (s,1 H), 7,24 (ddd, 1H), 7,46-7,58 (m, 5H), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,76 (ddd, 1H), 7,90-7,99 (m, 4H), 8,26 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,61-8,64 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 279 3-(1-Naftil)-5-(2-pirridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,21 (dd, 1H), 7,42-7,50 (m, 3H), 7,51-7,61 (m, 3H), 7,71 (td, 1H), 7,81-7,85 (m, 1H), 7,87-7,90 (m, 2H), 7,96-7,99 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,84 (d, 1H).
ESI-Masa; 376 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 280
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,19 (ddd, 1H), 7,38-7,58 (m, 9H), 7,71 (td, 2H), 7,84-7,89 (m, 3H), 8,18 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,59 (ddd, 1H).
ESI-Masa; 375 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 281 3-(8-Quinolinil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 718-7,23 (m, 1H), 7,38-7,56 (m, 3H), 7,84-7,58 (m, 3H), 7,86-8,01 (m, 3H), 8,19-8,23 (m, 1H), 8,30-8,36 (m, 2H), 8,56-8,62 (m, 1H), 8,66-8,70 (m,1H), 8,91-8,97 (m, 1H).
ESI-Masa; 377 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 282 3-(8-Quinolinil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,18 (dd, 1H), 7,39-7,54 (m, 4H), 7,55-7,65 (m, 3H), 7,66-7,73 (m, 2H), 7,85 (dd,1H), 7,98 (dd, 1H), 8,2 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,36 (d, 1H),8,58 (d, 1H), 8,94 (dd, 1H).
ESI-Masa; 376 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 283 3-(2-Naftil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23-7,28 (m,1H), 7,48-7,53 (m,3H), 7,64 (dt, 1H), 7,78 (td, 1H), 7,85-7,91 (m, 4H), 7,97 (ddd,1H), 8,25 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,64 (ddd, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,81 (d, 1H).
ESI-Masa; 376 [M^{+}+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 284 3-(2-Naftil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,21 (dd, 1H), 7,44-7,50 (m, 4H), 7,53-7,56 (m, 3H), 7,62 (dd, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,83-7,91 (m, 2H), 7,92 (td, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,39 (s ancho, 1H), 8,61-8,64 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 285 3-(2-Pirrolidinopiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,00-2,04 (m, 4H), 3,50 (t, 4H), 7,74-7,78 (m, 9H), 8,03 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,57-8,60 (m, 2H).
ESI-Masa; 396 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 286 3-(2-Formiltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,21-7,29 (m, 2H), 7,46-7,57 (m, 6H), 7,73 (d, 1H), 7,75 (td, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,31(d, 1H), 8,60-8,62 (m, 1H), 10,00 (s,1H).
ESI-Masa; 359 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 287 3-(2-Cloropiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,24 (ddd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,44-7,51 (m, 3H), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,64-7,70 (m, 1H), 7,76 (td, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,26 (t, 1H), 8,31 (d,1H), 8,62 (ddd, 1H), 8,75 (d, 1H).
ESI-Masa; 360 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 288 3-(2-Fluoropiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,99 (dd, 1H), 7,24 (dd,1H), 7,47-7,57 (m, 5H), 7,59/dd, 1H), 7,76 (tdd,1H), 8,25 (dd, 1H), 8,30 (dd,1H), 8,37 (td,1H), 8,57-8,58 (m,1H), 8,63 (dt, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 289 3-(2-Etiltiopiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,39 (t, 3H), 3,20 (q, 2H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,44-7,59 (m, 6H), 7,75 (td,1H), 8,08 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,61 (ddd, 1H), 8,78 (d, 1H).
ESI-Masa; 386 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 290 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22 (ddd,1H), 7,47 (td,1H), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,62-7,67 (m, 3H), 7,76 (td, 1H),7,81 (td, 2H), 7,88-7,94 (m, 2H), 7,98 (d,1H), 7,99 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), , 8,43 (d, 1H), 8,60 (ddd, 1H).
ESI-Masa; 400 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 291 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(1-naftil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,21 (ddd, 1H), 7,45 (td, 1H), 7,54-7,65 (m, 6H), 7,65-7,83 (m, 4H), 7,93-8,02 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,57(ddd, 1H).
ESI-Masa; 400 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 292 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(8-quinolinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,18 (ddd, 1H), 7,43 (td, 1H), 748 (dd, 1H), 7,61 (td, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,72 (td,1H), 7,78 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,98 (dd,1H), 8,26 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,43 (d,1H), 8,55-8,57 (m, 1H),8,95 (dd,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 293 3-(1-Bencensulfonilindol-2-il)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,95 (d, 1H), 7,21 (ddd, 1H), 7,22 (ddd, 1H), 7,26-7,33 (m, 8H), 7,42 (dt, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,50-7,56 (m, 4H), 7,60 (dt, 1H), 7,71-7,77(m, 3H), 8,07 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,60 (ddd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 294 3-(2-Cianopiridin-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,20-7,28 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,79 (td, 1H), 7,94-7,97 (m, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,60-8,63 (m, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,74 (dd, 1H), 8,81 (d, 1H).
ESI-Masa; 352 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 295 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(pirrol-3-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,46-6,50 (m, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,72-7,80 (m, 3H), 8,23 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,72 (s ancho, 1H).
\newpage
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los métodos similares a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 162.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 296 3-(2-Cianofenil)-5-(3-nitropiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,43-7,54 (m, 7H), 7,62-7,67 (m, 2H), 7,73-7,76 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,82 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 297 3-(2-Cianofenil)-5-[2-(2,6-dimetilpirrol-1-il)piridin-6-il]-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,17 (s,6H), 5,91 (s, 2H), 7,12 (dd, 1H), 7,45-7,56 (m, 6H), 7,61 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,78-7,80 (m, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,40 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 298 5-(2-Aminopiridin-6-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,44 (s ancho, 2H), 6,43 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,42-7,54 (m, 7H), 7,63 (dt, 1H), 7,76-7,78 (m, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,26 (d, 1H),
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 299 3-(2-Cianofenil)-5-(5-nitropiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,47-7,59 (m, 6H), 7,67 (dt, 1H), 7,75-7,82 (m, 3H), 8,35 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,39 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 300 5-(2-Bromopiridin-6-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,39 (dd, 1H), 7,45-7,67 (m, 9H), 7,78-7,80 (m, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,34 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 301 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,46-7,58 (m, 6H), 7,63-7,68 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,78-7,81 (m, 1H), 7,97 (ddd, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,83-8,84 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 302 3-(2-Cianofenil)-5-(2-morfolinopiridin-6-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,55 (t;2H), 3,83 (t, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,43-7,66 (m,8H), 7,77-7,80 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,31 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 303 3-(2-Cianofenil)-5-(2-metoxicarbonilpiridin-6-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,99 (s, 3H), 7,44-7,57 (m, 6H), 7,65 (dt, 1H), 7,78-7,81 (m, 3H), 7,91 (t, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,37 (d, 1H).
\newpage
El siguiente compuesto se sintetizó mediante el método similar a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 164.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 304 5-[4-(terc-Butilaminosulfonil)fenil]-3-(2-cianofenil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,25 (s, 9H), 4,72 (s ancho, 1H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,60-7,71 (m, 4H), 7,73-7,83 (m, 2H), 7,93-8,02 (m, 4H), 8,73 (dd, 1H), 8,79 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto se sintetizó mediante el método similar a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 167.
Ejemplo 305 3-(2-Cianofenil)-4-metil-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,12 (s, 3H), 7,28 (ddd, 1H), 7,38-7,52 (m,8H), 7,59 (s,1 H), 7,66 (ddd, 1H), 7,75-7,80 (m, 2H), 8,66-8,70 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los métodos similares a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 168.
Ejemplo 306 1-Fenil-3-[N-(N'-feniltioureilenil)]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,19-7,24 (m, 1H), 7,26-7,36 (m, 3H), 7,37-7,54 (m, 7H), 7,70 (d, 1H), 7,78 (ddd, 1H), 7,92 (s ancho, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,55-8,59 (m, 1H), 9,33 (s ancho, 1H), 10,03 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 307 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-[N-(N'-fenilureilenil)]-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 6,95 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,41-7,61 (m, 8H), 7,65 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,56-8,66 (m, 1H), 9,02-9,10 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 308 3-{4[N-(N'-butilureilenil)fenil]}-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 0,90 (t,3H), 1,32 (tt, 2H), 1,42 (tt, 2H), 3,09 (dt,2H), 6,16 (t ancho,1H), 7,29 (dd, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,47-7,54 (m, 1H), 7,54-7,60 (m, 4H), 7,69 (d, 2H), 7,82 (ddd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,53 (s ancho, 1H), 8,58-8,61(m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los métodos similares a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 169.
Ejemplo 309 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(2-piridincarbonil)amino-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,42-7,54 (m,7H), 7,63 (ddd, 1H) 7,74-7,79 (m, 3H), 7,92 (ddd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,59-8,62 (m, 1H), 9,80 (s ancho,1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 310 1-Fenil-3-[2-(1-pirrolidino)acetilamino]-5-(2-piridil)-1.2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,78-1,86 (m, 4H), 2,66-2,74 (m, 4H), 3,36 (s, 2H), 7,20 (ddd, 1H), 7,44-7,56 (m, 5H), 7,66 (d, 1H), 7,75 (ddd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,54-8,58 (m, 1H), 9,12 (d, 1H), 10,15 (s ancho, 1H).
\global\parskip0.970000\baselineskip
Ejemplo 311 1-Fenil-3-(3-[1-(4-fenilpiperidino)]propionilamino}-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,66 (t, 2H), 2,69-2,76 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,30-3,36 (m, 4H), 6,81-6,86 (m, 1H), 6,90-6,97 (m, 2H), 7,18 (ddd, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H), 7,40-7,53 (m, 5H), 7,62-7,67 (m, 1H), 7,73 (ddd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,53-8,57 (m, 1H), 9,11 (d, 1H), 10,56 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 312 3-(3-pirrolidinopropionil)amino-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,80-1,88 (m, 4H), 2,58-2,67 (m,6H), 2,86 (t, 2H), 7,17 (ddd, 1H), 7,42-7,54 (m, 5H), 7,65 (d, 1H), 7,73 (ddd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,53-8,57 (m, 1H), 9,11 (d, 1H), 10,91 (s ancho, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los métodos similares a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 170.
Ejemplo 313 5-Bencilamino-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,15 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,30-7,36 (m, 1H), 7,36-7,43 (m,8H), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,59 (ddd, 1H), 7,72-7,77 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 314 3-Dibencilamino-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,52 (s, 4H), 7,12 (ddd, 1H), 7,16-7,33 (m, 10H), 7,37-7,54 (m,7H), 7,63 (ddd, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,50-8,54 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 315 3-(2-Cianofenil)-1-(3-hidroxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se añadieron 52 mg de 1-[3-benciloxifenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona y 20 mg de paladio-carbono al 5% a 3 ml de metanol, seguido de agitación a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. Después que las materias insolubles resultantes se filtraron, el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema acetato de etilo/hexano), para dar 26 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,76 (dd, 1H), 6,87-6,92 (m, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,44 (ddd, 1H), 7,60-7,67 (m, 2H), 7,73-7,80 (m, 3H), 8,25 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,33 (s ancho, 1H), 8,59-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los métodos similares a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 171.
Ejemplo 316 1-Benciloximetil-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,76 (s, 2H), 5,63 (s, 2H), 7,22 (ddd, 1H), 7,26-7,42 (m, 5H), 7,47 (ddd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,64-7,80 (m, 4H), 8,23 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,60-8,64 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 317 3-(2-Cianofenil)-1-ciclopentilmetil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,32-1,42 (m, 2H), 1,55-1,64 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,76-1,86 (m, 2H), 2,53 (ddd, 1H), 4,10 (d, 2H), 7,21 (ddd, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,71-7,79 (m, 3H), 8,16 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,59-8,63 (m, 1H).
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 318 1-[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]metil-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,22-1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,68-1,78 (m, 2H), 2,14-2,27 (m, 1H), 2,61-2,76 (m, 2H), 3,90-4,25 (m, 4H), 7,22 (ddd, 1H), 7,46 (ddd, 1H), 7,58 (ddd, 1H), 7,65 (ddd, 1H), 7,73 (ddd, 2H), 7,78 (dd, 1H), 8,17(d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,59-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 319 1-[1-Benciloxicarbonilpiperidin-4-il]metil-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,25-1,38 (m, 2H), 1,68-1,81 (m, 2H), 2,17-2,3 (m, 1H), 2,70-2,86 (m, 2H), 3,92-4,08 (m, 2H), 4,15-4,32 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,22 (ddd, 1H), 7,28-7,38 (m, 5H), 7,46 (ddd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,65 (ddd, 1H), 7,69-7,79 (m, 8H), 8,17 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,59-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los métodos similares a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 174.
Ejemplo 320 3-(Pirrol-1-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,33 (t, 2H), 7,22 (ddd, 1H), 7,36 (t, 2H), 7,45-7,57 (m, 6H), 7,74 (td, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,61 (ddd, 1H).
ESI-Masa; 314 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 321 3-(2-Cianofenilamino)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,06 (ddd, 1H), 7,21 (ddd, 1H), 7,41-7,65 (m, 9H), 7,71 (td, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,60 (ddd, 1H).
ESI-Masa; 365 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 322 3-(2-Piridilamino)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,80-6,86 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,44-7,58 (m, 6H), 7,70 (d, 1H), 7,77 (td, 1H), 7,87 (d,1H), 7,96 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,29 (d, 1H).
ESI-Masa; 341 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 323 3-(1-Isoquinolilamino)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,15-7,24 (m, 3H), 7,46-7,59 (m, 5H), 7,66 (t, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,80 (td, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,60 (d, 1H).
ESI-Masa; 391 [M^{+}+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 324 3-(1-Indazolil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,52 (dt,1 H), 7,06 (ddd, 1H), 7,22 (ddd, 1H), 7,31 (td,1 H), 7,36 (ddd, 1H), 7,43-7,57 (m,7H), 7,75 (dt,1H), 8,03 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H).
ESI-Masa; 365 [M^{+} + H].
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 325 3-(9-Carbazolil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,29 (m, 4H), 7,35-7,63 (m,9H), 7,52-7,57 (m, 1H), 8,12 (dd, 2H), 8,43 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,61(ddd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 326 3-(Indol-1-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,68 (d, 1H), 7,17 (td, 1H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,47-7,55 (m, 7H), 7,62 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,74 (td, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,61 (ddd, 1H).
ESI-Masa; 364 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 327 3-(2-Metil-5-fenilpirrol-1-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 25 mg de 3-amino-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 10 ml de tolueno. A la mezcla se añadieron 20 mg de 1-fenil-1,4-pentanodiona y 0,2 mg de p-toluensulfonato (hidrato), seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 12 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,26 (s, 3H), 6,10 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 7,21 (tt, 1H), 7,17 (ddd , 1H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 3H), 7,39-7,54 (m, 5H), 7,66 (td, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,53 (ddd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el método similar a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 327.
Ejemplo 328 3-(2,5-Dimetilpirrol-1-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,16 (s, 6H), 5,92 (s, 2H), 7,22 (ddd, 1H), 7,56-7,43 (m, 6H), 7,75 (td, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,60 (ddd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 329 3-(2-Cianofenil)-1-(piperidin-4-il)metil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto del título (382 mg) se obtuvo hidrogenando en forma catalítica 590 mg de 1-[1-(benciloxicarbonil)piperidin-4-il]metil-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona utilizando de manera convencional paladio-carbono al 10%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,22-1,34 (m, 2H), 1,62-1,77 (m, 2H), 2,08-2,20 (m, 1H), 2,55-2,63 (m, 2H), 3,05-3,13 (m, 2H), 4,00 (d, 2H), 7,21 (ddd, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,58 (ddd, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,70-7,79 (m, 3H), 8,17 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,59-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto se sintetizó mediante el método similar a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 329.
Ejemplo 330 3-(2-Cianofenil)-1-[3-(4-piperidiloxi)]fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,60-1,73 (m, 2H), 1,98-2,07 (m, 2H), 2,69-2,77 (m, 2H), 3,08-3,17 (m, 2H), 4,39-4,46 (m, 1H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,21 (ddd, 1H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,58-7,67 (m, 2H), 7,72-7,81 (m, 3H), 8,29-8,32 (m, 2H), 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 331 1-(1-Benzoilpiperidin-4-il)metil-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 30 mg de 3-(2-cianofenil)-1-(piperidin-4-il)metil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 2 ml de cloroformo. Bajo enfriamiento con hielo, se le añadieron 0,04 ml de trietilamina y 19 mg de cloruro de benzoílo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de la reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano), para dar 25 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,22-1,52 (m, 2H), 1,65-1,78 (m, 1H), 1,80-1,98 (m, 1H), 2,28-2,41 (m, 1H), 2,70-2,86 (m, 1H), 2,88-3,06 (m, 1H), 3,70-3,88 (m, 1H), 3,90-4,23 (m, 2H), 4,65-4,87 (m, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,36-7,42 (m, 5H), 7,46 (dd, 1H), 7,55-7,60 (m, 1H), 7,62-7,72 (m, 2H), 7,72-7,79 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,59-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los métodos similares a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 331.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 332 1-(1-Acetilpiperidin-4-il)metil-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,22-1,38 (m, 2H),1,75-1,86 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,79-3,87 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,61-4,70 (m, 1H), 7,23 (ddd, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,63-7,71 (m, 2H), 7,72-7,80 (m, 2H), 8,17 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,59-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 333 1-[3-(N-acetilpiperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,77-2,02 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 3,37-3,45 (m, 1H), 3,59-3,72 (m, 2H), 3,75-3,83 (m, 1H), 4,57-4,62 (m, 1H), 7,01 (ddd, 1H), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,22 (ddd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,46 (ddd, 1H), 7,61 (ddd, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,72-7,80 (m, 3H), 8,29 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,58-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 334 1-[3-(N-benzoilpiperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,75-2,13 (m, 4H), 3,30-3,47 (m, 1H), 3,58-3,72 (m, 1H), 3,75-3,87 (m, 1H), 3,88-4,03 (m, 1H), 4,56-4,68 (m, 1H), 6,99-7,03 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,38-7,49 (m,7H), 7,59-7,67 (m, 2H), 7,72-7,80 (m, 3H), 8,28 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,58-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 335 1-[1-Bencensulfonilpiperidin-4-il]metil-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 30 mg de 3-(2-cianofenil)-1-(piperidin-4-il)metil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 2 ml de cloroformo. Bajo enfriamiento con hielo, se le añadieron 0,04 ml de trietilamina y 23 mg de cloruro de bencensulfonilo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de la reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano), para dar 30 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,41-1,60 (m, 2H), 1,77-1,85 (m, 2H), 1,95-2,06 (m, 1H), 2,20-2,31 (m, 2H), 3,80-3,88 (m, 2H), 3,98 (d, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,48-7,68 (m, 6H), 7,70-7,79 (m, 4H), 8,15 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,59-8,63 (m, 1H).
\newpage
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los métodos similares a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 335.
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Ejemplo 336 3-(2-Cianofenil)-1-[1-metilsulfonilpiperidin-4-il]metil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,43-1,56 (m, 2H), 1,83-1,92 (m, 2H), 2,17-2,30 (m, 1H), 2,63-2,72 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,80-3,88 (m, 2H), 4,03 (d, 2H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,44-7,51 (m, 1H), 7,55-7,61 (m, 1H), 7,63-7,72 (m, 2H), 7,73-7,82 (m, 2H), 8,17 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,59-8,64 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 337 1-{3-[1-Bencensulfonilpiperidin-4-il-oxi]fenil}-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,90-2,10 (m, 4H), 3,10-3,23 (m, 4H), 4,38-4,45 (m, 1H), 6,87-6,92 (m, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,05 (ddd, 1H), 7,22 (ddd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,46 (ddd, 1H), 7,52-7,66 (m, 5H), 7,72-7,80 (m, 5H), 8,25-8,28 (m, 2H), 8,57-8,60 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 338 3-(2-Cianofenil)-1-(3-[1-metilsulfonilpiperidin-4-il-oxilfenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,98-2,10 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 3,30-3,41 (m, 4H), 4,56-4,62 (m, 1H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,23 (ddd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 7,61 (ddd, 1H), 7,65 (ddd, 1H), 7,73-7,80 (m, 3H), 8,28 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,59-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 339 3-(2-Cianofenil)-1-(1-bencilpiperidin-4-il)metil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 80 mg de 3-(2-cianofenil)-1-(piperidin-4-il)metil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 2 ml de cloroformo. A la mezcla se añadieron 73 mg de benzaldehído, 97 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y 41 mg de ácido acético, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de la reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio . Después la mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 80 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,44 (ddd,2H),1,68-1,76 (m, 2H), 1,92-2,06 (m, 3H), 2,37-2,93 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 4,01 (d, 2H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 4H), 7,45 (ddd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,70-7,78 (m, 3H), 8,16 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los métodos similares a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 339.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 340 3-(2-Cianofenil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)metil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,38-1,50 (m, 2H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,88-2,05 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,82-2,92 (m, 2H), 4,01 (d, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,62-7,68 (m, 1H), 7,70-7,80 (m, 3H), 8,17 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,59-8,63 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 341 1-[3-(N-metilpiperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,80-1,93 (m, 2H), 1,97-2,08 (m, 2H), 2,23-2,37 (m, 5H), 2,60-2,73 (m, 2H), 4,33-4,42 (m, 1H), 6,97-7,02 (m, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,38-7,49 (m, 2H), 7,58-7,68 (m, 2H), 7,72-7,82 (m, 3H), 8,28-8,33 (m, 2H), 8,58-8,62 (m, 1H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 342 1-[3-(N-bencilpiperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,78-1,88 (m, 2H), 1,97-2,06 (m, 2H), 2,26-2,35 (m, 2H), 2,58-2,76 (m, 2H), 4,33-4,41 (m, 1H), 6,97-7,01 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,21 (ddd, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 4H), 7,40 (dd, 1H), 7,46 (ddd, 1H), 7,60 (ddd, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,72-7,80 (m, 3H), 8,30 (s, 2H), 8,58-8,61 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 343 3-(4-Sulfamoilfenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 80 mg de 3-[4-(terc-butilaminosulfonil)fenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 3 ml de ácido trifluoroacético, seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora. Se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo/tetrahidrofurano y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó. Los cristales brutos resultantes se lavaron con acetato de etilo, para dar 60 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,31 (ddd, 1H), 7 ,49-7 ,61 (m, 5H), 7,82-7,90 (m, 3H), 7,97-8,02 (m, 2H), 8,03-8,07 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,59-8,62 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los métodos similares a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 181.
Ejemplo 344 3-Ciclohexilaminocarbonil-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,12-2,10 (m,1 0H), 3,97-4,04 (m, 1H), 7,23 (ddd, 1H), 7,43-7,58 (m, 1H), 7,49-7,59 (m, 4H), 7,74-7,77 (m, 1H), 7,79 (td,1H), 8,55-8,56 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (d, 1H), 9,64 (d, 1H).
ESI-Masa; 374 (M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 345 3-(2-Cianofenil)-5-(1-adamantilaminocarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,77-1,56 (m, 7H), 1,97-2,15 (m, 8H), 5,63 (s, 1H), 7,42-7,54 (m, 6H), 7,63 (td, 1H), 7,74-7,78 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 346 3-(1-Adamantilaminocarbonil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,50-1,72 (m, 12H), 1,99-2,15 (m, 3H), 7,21-7,29 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,48-7,60 (m, 4H), 7,75-7,80 (m, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,60 (ddd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 347 3-(1-[4-(2-Cianofenil)piperidino]carbonil}-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,12-3,31 (m, 4H), 3,59-3,79 (m, 4H), 6,99-7,06 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,27-7,62 (m, 8H), 7,75 (td, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,58 (ddd, 1H).
ESI-Masa; 462 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 348 2-[(2-Fenilhidrazino)carbonil]-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,53 (d, 1H), 6,89 (t,1H), 6,94 (d, 2H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,62-7,47 (m, 5H), 7,71-7,77 (m, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,56-8,57 (m, 1H), 8,64 (d, 1H), 9,16 (d, 1H), 11,23 (d, 1H).
ESI-Masa; 383 [M^{+} + H].
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 349 3-Fenilaminocarbonil-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,06-7,17 (m, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,46-7,62 (m, 5H), 7,73-7,83 (m, 4H), 8,58 (ddd, 1H), 8,63 (d, 1H), 9,29 (d, 1H), 11,86 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 350 (350A) 3-(2-Clorofenil)-5-(4-clorobencensulfinil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona (350B) 3-(2-Clorofenil)-5-(4-clorobencensulfonil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 38 mg de 3-(2-clorofenil)-5-(4-clorofeniltio)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona en 10 ml de diclorometano. Bajo enfriamiento con hielo, se le añadieron 15,4 mg de ácido m-cloroperbenzoico, seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Posteriormente, se le añadieron 10 mg de ácido m-cloroperbenzoico, seguido de agitación durante 2 horas bajo enfriamiento con hielo. Después, la mezcla se diluyó con 30 ml de acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 9 mg de 3-(2-clorofenil)-5-(4-clorobencensulfinil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona y 6 mg de 3-(2-clorofenil)-5-(4-clorobencensulfonil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona como compuestos del título.
\vskip1.000000\baselineskip
(350A)
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,27-7,33 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,63-7,67 (m, 2H), 7,87-7,92 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,70-8,76 (m, 2H).
ESI-Masa; 441 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
(350B)
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,30-7,37 (m, 2H), 7,44-7,52 (m, 3H), 7,56 (t, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,84-7,88 (m, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,92 (t, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,71 (dd, 1H), 8,75 (dd, 1H).
ESI-Masa; 457 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los métodos similares a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 182.
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Ejemplo 351 3-(2-Cianofenil)-5-(5-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,45 (s, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,34-7,43 (m, 7H), 7,57 (td, 2H), 7,62 (ddd, 1H), 7,68 (ddd, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,27(d, 1H).
ESI-Masa; 403 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 352 3-(2-Cianofenil)-5-(4-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,50 (s ancho, 1,5H), 7,02 (d,1H), 7,14 (t, 1H), 7,30-740 (m, 7H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,18-8,23 (m, 1H), 8,24 (d, 1H).
ESI-Masa; 408 [M^{+} + H].
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 353 3-(2-Cianofenil)-5-(5,6-dicloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,39-7,49 (m, 6H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,72-7,74 (m, 1H), 8,21(d, 1H), 8,37 (d, 1H).
ESI-Masa; 457 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 354 3-(5,6-Dicloro-1H-bencimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,27 (ddd, 1H), 7,48-7,63 (m, 6H), 7,82 (td, 1H), 7,83-7,89 (m,2H), 8,59 (d, 1H), 8,60 (dt, 1H),9,38 (d,1H),12,15 (s,1H).
ESI-Masa; 483 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 355 3-(6-Cloro-1H-bencimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,28 (m, 2H), 7,50-7,63 (m, 6H), 7,78-7,88 (m, 3H), 8,58(dd, 1H), 8,61 (ddd, 1H), 9,40 (d, 1H).
ESI-Masa; 399 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 356 3-[1-(Piridin-4-il)bencimidazol-2-il]-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,10-7,13 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,31-7,46 (m, 8H), 7,69 (dt, 1H), 7,77 (td, 1H), 7,91(dt, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,59 (ddd, 1H), 8,73-8,75 (m,2H).
ESI-Masa; 442 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 357 3-[1-(1-Bencilpiperidin-4-il)bencimidazol-2-il]-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,01-2,20 (m, 4H), 2,56-2,66 (m, 2H), 3,02-3,07 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 4,09-4,18 (m, 1H), 7,21(ddd, 1H), 7,24-7,30 (m, 3H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 4H), 7,52-7,60 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,74 (td. 1H), 7,77-7,84 (m, 2H), 8,48 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,58 (ddd,1H).
ESI-Masa; 538 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 358 3-(2-Cianofenil)-5-(5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-i,j]quinolin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,30 (qu, 2H), 3,02 (t, 2H), 4,47 (t, 2H), 7,04 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,45-7,57 (m, 7H), 7,65 (td, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,22 (d,1H).
ESI-Masa; 429 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 359 3-(5,6-Dihidro-4H-imidazo[4,5,1-i,j]quinolin-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,20 (qu, 2H), 2,98 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,18-723 (m_{}, 2H), 7,44-7,58 (m, 5H), 7,62 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,75 (dt, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,57 (ddd,1H), 8,70 (d, 1H).
ESI-Masa; 405 [M^{+} + H].
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 360 3-(1-Fenilbencimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,05-7,21 (m, 3H), 7,25-7,45 (m, 6H), 7,47-7,65 (m, 7H), 8,10 (d, 1H), 8,54-8,59 (m, 1H), 8,85-8,95 (m, 1H), 9,22 (d,1H).
ESI-Masa; 441 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 361 3-(2-Clorofenil)-5-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,92 (td, 1H), 6,97-7,07 (m, 4H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 3H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,24 (d, 1H).
ESI-Masa; 432 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 362 3-(2-Cianofenil)-5-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,04-7,09 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,44-7,60 (m, 5H), 7,66-7,70 (m, 2H), 7,74-7,78 (m, 1H), 7,80(d, 1H), 7,93-7,96 (m, 1H), 8,01(d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
ESI-Masa; 390 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 363 3-(6-Metil-1H-imidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,50 (s, 3H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,45-7,69 (m, 7H), 7,81 (td, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,59 (ddd, 1H), 9,40 (d, 1H), 11,95-12,07 (m, 1H).
ESI-Masa; 373 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 364 3-(5-Metil-1H-bencimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,49 (s, 3H), 7,12 (t, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,31-7,72 (m, 7H), 7,80 (td, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,59 (ddd, 1H) 9,40 (d, 1H), 11,94-12,07 (m,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 365 3-(2-Cianofenil)-5-[1-(1-bencilpiperidin-4-il)bencimidazol-2-il]-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,92 (dd, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,75 (ddd, 2H), 3,05 (d, 2H), 3,62 (s, 2H), 4,58 (tt, 1H), 7,26-7,41 (m, 7H), 7,44-7,51 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 4H), 7,65 (td, 1H), 7,70 (dd,1H), 7,72 (d, 1H), 7,73-7,81 (m, 3H), 8,01 (d, 1H).
ESI-Masa; 562 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 366 3-(2-Cianofenil)-5-(5-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,83 (s, 8H), 6,85 (dd, 1H), 7,24-7,47 (m, 8H), 7,50 (d, 2H), 7,60 (dt, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,16 (s,1H),
ESI-Masa; 419 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 367 3-(1H-Imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,19-7,28 (m, 1H), 7,48-7,63 (m, 4H), 7,69-7,90 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,16-8,22 (m, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,58-8,62 (m, 1H), 9,44 (d, 1H), 12,20 (s ancho, 1H).
ESI-Masa; 366 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 368 3-(2-Cianofenil)-5-(1-(piridin-4-il)bencimidazol-2-il]-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,29-7,34 (m, 4H), 7,35-7,51 (m, 8H), 7,59 (td, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,84 (dt, 1H), 8,91(dd, 2H).
ESI-Masa; 466 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los métodos similares a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 183.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 369 3-(2-Clorofenil)-5-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,32-7,37 (m, 2H), 7,47-7,58 (m, 7H), 7,61 (ddd,1H), 7,99 (d,1H), 8,14 (d,1H), 8,21-8,23 (m, 1H), 8,39 (d,1H).
ESI-Masa; 483 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 370 3-(5-Trifluorometilbenzotiazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,26-7,30 (m, 1H), 7,51-7,64 (m, 6H), 7,81-7,87 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,64 (tt, 1H), 9,50 (d, 1H).
ESI-Masa; 450 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 371 3-(2-Benzotiazolil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,26-7,30 (m, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,50-7,60 (m, 6H), 7,84 (t, 1H), 7,88-7,94 (m, 1H), 7,98(d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,60-8,63 (m,2H), 9,48-9,52 (m, 1H).
ESI-Masa; 382 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 372 3-(2-Benzotiazolil)-3-[2-(2-benzotiazolil)fenil]-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,09-7,14 (m, 2H), 7,25-7,33 (m, 4H), 7,37 (td 1H), 7,42 (td,1H), 7,46-7,52 (m, 4H), 7,80 (ddt, 2H), 7,90(ddt, 2H), 7,95 (d,1H), 8,12 (d, 1H), 8,30 (d, 1H).
ESI-Masa; 514 [M^{+} + H].
\newpage
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los métodos similares a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 184.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 373 5-(2-Benzoxazolil)-3-[2-(2-benzoxazolil)fenil]-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,42 (m, 7H), 7,44-7,73 (m, 9H), 8,26 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
ESI-Masa; 482 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 374 3-(2-Benzoxazolil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,28 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,48-7,50 (m, 3H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,70-7,80 (m, 3H), 8,55-8,60 (m, 2H), 9,03 (d, 1H).
ESI-Masa; 366 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 375 3-(2-Clorofenil)-5-(5-clorobenzoxazol-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,27-7,35 (m, 3H), 7,41-7,51 (m, 4H), 7,52-7,57 (m, 4H), 7,67 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,49 (d, 1H).
ESI-Masa; 433 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 376 3-(5-Clorobenzoxazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,26 (ddd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,47-7,58 (m, 6H), 7,72 (dt, 1H), 7,79(d, 1H), 7,79 (td, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,62 (ddd, 1H), 9,12 (d, 1H).
ESI-Masa; 340 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los métodos similares a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 315.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 377 3-[1-(Piperidin-4-il)bencimidazol-2-il]-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,01-2,15 (m, 2H), 2,42-2,52 (m, 2H), 2,66-2,84 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 4,21-4,40 (m, 1H), 7,19-7,83 (m, 12H), 8,49 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,56-8,59 (m, 1H).
ESI-Masa; 448 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 378 (378A) 3-(2-Cianofenil)-5-[1-(piperidin-4-il)bencimidazol-2-il]-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (378B) 3-(2-Cianofenil)-5-[1(1-metilpiperidin-4-il]bencimidazol-2-il]-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (378A)
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,90-2,02 (m, 2H), 2,65(ddd, 2H), 3,01 (t, 2H), 3,28 (d, 2H), 4,69 (tt, 1H), 7,27-7,29 (m, 2H), 7,47-7,55 (m, 6H), 7,67 (td, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,67-7,83 (m, 4H), 8,05 (d, 1H).
ESI-Masa; 472 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
(378B)
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,90-2,00 (m, 2H), 2,35-2,40 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,73-2,87 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 2H), 4,51-4,62 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,44-7,54 (m, 6H), 7,65 (td, 1H), 7,70-7,83 (m, 5H), 8,03 (d, 1H).
ESI-Masa; 486 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 379 (379A) 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(piperidin-3-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona (379B) 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(N-bencilpiperidin-3-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
(379A)
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,90-2,05 (m, 2H), 2,13-2,22 (m,1H), 2,35-2,44 (m, 1H), 2,70 (td, 1H), 3,05-3,12 (m, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,60-3,72 (m, 1H), 4,97-5,05 (m, 1H), 7,21 (ddd, 1H), 7,45 (td, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,64 (td, 1H), 7,68-7,78 (m, 3H), 8,13 (d, 1H), 8,48 (d,1H), 8,62 (ddd,1H).
ESI-Masa; 357 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
(379B)
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,65-1,75 (m, 2H), 1,92-2,05 (m, 2H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,97 (dd, 1H), 3,55 (s, 2H), 5,15-5,20 (m, 1H), 7,22 (ddd, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,40-7,49 (m, 4H), 7,52-7,5 (m,2H), 7,61-7,77 (m, 5H), 8,15 (d, 1H), 8,65 (ddd, 1H).
ESI-Masa; 447 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 380 3-(2-Cianofenil)-5-(N-metilpiperidin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,24-1,39 (m, 2H), 1,73-1,85 (m, 2H), 2,04-214 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,63 (dd, 1H), 3,00(d,1H), 7,37-7,56 (m, 5H), 7,59 (td, 1H), 7,64-7,70 (m, 2H), 7,72-7,74 (m, 1H), 7,74-7,76 (m, 2H).
ESI-Masa; 370 [M^{+}+H].
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto se sintetizó mediante un método similar al método para el Ejemplo 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 381 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-nitrotoluen-4-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm)2,69 (s, 3H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,48 (td, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,62 (d,1H), 7,66 (t, 1H), 7,74-7,81 (m, 4H), 8,21 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,61 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 382 (382A) 3-(-Clorobencensulfinil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (382B) 3-(4-Clorobencensulfinil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 6 mg de 3-(4-clorofeniltio)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 3 ml de diclorometano. Bajo enfriamiento con hielo, se le añadieron 3 mg de ácido m-cloroperbenzoico, seguido de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla se diluyó con 10 ml de acetato de etilo, y se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 1,2 mg de 3-(4-clorobencensulfinil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona y 1,5 mg de 3-(4-clorobencensulfonil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona como los compuestos del título.
\vskip1.000000\baselineskip
(382A)
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23-7,29 (m, 2H), 7,37-7,54 (m, 6H), 7,72 (t, 1H), 7,79 (td,1H), 7,87 (t, 1H), 7,89 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,57-8,60 (m, 1H), 8,69 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(382B)
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-7,30 (m, 8H), 7,37-7,40 (m, 2h), 7,42-752 (m, 4H), 7,67 (dt, 1H), 7,80 (td, 1H), 8,09 (t, 1H), 8,11 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,60 (ddd, 1H), 9,06 (d, 1H).
ESI-Masa; 423 [M^{+} + H].
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante los métodos similares a, o de acuerdo con, el método para el Ejemplo 382.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 383 (383A) 3-(2-Etilsulfinilpiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (383B) 3-(2-Etilsulfonilpiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
(383A)
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,24 (t, 3H), 2,96 (dt, 1H), 3,21 (dt, 1H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,48-7,58 (m, 5H), 7,60 (d, 1H), 7,770 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,64 (ddd, 1H), 9,04 (d, 1H).
ESI-Masa; 402 [M^{+}+H].
\vskip1.000000\baselineskip
(383B)
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,33 (t, 3H), 3,44 (q, 2H), 7,25-728 (m, 1H), 749-7,62 (m, 6H), 7,78 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,51 (dd, 1H), 8,64 (ddd, 1H), 9,13 (d,1H).
ESI-Masa; 418 [M^{+} + H].
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Ejemplo 384 3-(2-etilpiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 13 mg de 3-(2-cloropiridin-5-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 20 ml de dimetilformamida, seguido de la adición de 10 mg de carbonato de potasio y 2 mg de tetrakistrifenilfosfina paladio. Bajo agitación a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota trietilborano (solución 1,0M en tetrahidrofurano), seguido de calentamiento bajo agitación a 100ºC durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Después la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 4 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,33 (t, 3H), 2,87 (q, 2H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,44-7,60 (m, 5H), 7,64-7,70 (m, 1H), 7,75 (td, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,84 (d, 1H).
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Ejemplo 385 3-(Clorofenil)-5-(4-clorofeniltio)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto del título se sintetizó mediante un método similar al método para el Ejemplo 188.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23-7,50 (m, 8H), 7,52 (d, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,86-7,93 (m, 1H), 8,66-8,76 (m, 2H).
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Ejemplo 386 3-(2-Cianofenil)-5-(1H-bencimidazol-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto anterior se sintetizó mediante un método similar al método para el Ejemplo 190.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,22-728 (m, 2H), 7,32-7,50 (m, 7H), 7,54-7,76 (m, 4H), 8,20-821 (m, 1H), 8,28-8,34 (m, 1H).
ESI-Masa; 389 (M^{+} + H].
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Ejemplo 387 3-(2-Adamantil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto anterior se sintetizó mediante un método similar al método para el Ejemplo 178.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,21-2,06 (m, 12H), 2,48 (s, 2H), 3,25 (s, 1H), 7,18 (ddd, 1H), 7,33-7,52 (m, 5H), 7,54 (d, 1H), 7,72 (td, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,11-8,13 (m, 1H), 8,60 (ddd; 1H).
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Ejemplo 388 3-(2-Cianofenil)-5-(4-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 3 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 3 ml de acetona. A la mezcla se añadieron 2 ml de yoduro de metilo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se evaporó y el residuo se diluyó con 1 ml de agua. A la mezcla se añadieron 20 mg de hidróxido de sodio, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de la reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sílice NH) (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 2 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,31 (s, 3H), 7,07 (dd, 1H), 7,43-7,61 (m,7H) , 7,64 (td, 1H) 7,72 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,73 (d, 1H).
ESI-Masa; 404 [M^{+} + H].
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Ejemplo 389 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 31 mg del ácido carboxílico obtenido por hidrólisis de la 3-(2-cianofenil)-5-(metoxicarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 20 ml de diclorometano, seguido de la adición gota a gota de una solución de 20 mg de cloruro de oxalilo en diclorometano bajo enfriamiento con hielo. Se le añadió una cantidad catalítica de dimetilformamida, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano. La mezcla se añadió gota a gota en una solución de 16 mg de benzamidoxima y 0,05 ml de trietilamina en tolueno, bajo enfriamiento con hielo. Después de calentar hasta temperatura ambiente, se agitó en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. Se calentó hasta 100ºC durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente y después se lavó con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y se disolvieron 28 mg del residuo en 10 ml de tolueno, seguido de calentamiento a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se evaporó, para dar 24 mg del compuesto del título como cristales blancos.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,40-7,66 (m, 9H), 7,68 (dd, 2H), 7,80 (dd, 1H), 8,12 (dd, 2H), 8,32 (dd, 1H), 8,52 (dd, 1H).
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Ejemplo 390 3-(3-Fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto anterior se sintetizó mediante un método similar al método para el Ejemplo 389.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,25-7,29 (m, 2H), 7,46-7,59 (m,7H), 7,70 (d, 1H), 7,81 (td, 1H), 8,20-8,23(m, 2H), 8,59 (d, 1H), 8,63 (ddd, 1H), 9,14 (d, 1H).
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Ejemplo 391 3-(2-Cianotiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 22 mg de 3-(2-formiltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 20 ml de etanol. A la mezcla se añadieron 6,4 mg de hidrocloruro de hidroxilamina y 10,1 mg de acetato de sodio, seguido de calentamiento a 80ºC durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, la misma se vertió en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el residuo resultante (25 mg) obtenido como compuesto de oxima se disolvió en 10 ml de dimetilformamida, seguido de la adición de 0,02 ml de trietilamina. Bajo enfriamiento con hielo, se le añadieron 43 mg de 1,1'-carbonildiimidazol, seguido de agitación a 60ºC durante 1 hora. Después, se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 15 mg del compuesto del título como cristales blancos.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,23 (ddd, 1H), 7,46-7,58 (m, 5H), 7,59 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,77 (td, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,59 (ddd, 1H).
ESI-Masa; 356 [M^{+} + H].
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Ejemplo 392 3-[2-(5-Oxazolil)fenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Se disolvieron 13 mg de 3-(2-formilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 10 ml de metanol. A la mezcla se añadieron 11 mg de isocianuro de tosilmetilo y 8 mg de carbonato de potasio, seguido de calentamiento a reflujo durante toda la noche. Después la solución de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se filtró a través de gel de sílice NH y gel de sílice, y el filtrado se evaporó. Los precipitados resultantes se lavaron con éter y se secaron, para dar 9 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,98 (s, 1H), 7,20 (ddd, 1H), 7,36-7,51 (m, 7H), 7,54 (dt, 2H), 7,72 (ddd, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,59 (ddd, 1H).
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Ejemplo 393 3-[2-(5-Oxazolil)tiofen-3-il]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona
El compuesto del título se sintetizó mediante un método similar al método para el Ejemplo 392.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,14 (s, 1H), 7,16-7,76 (m, 10H), 7,82 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,58 (d, 1H).
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Ejemplo 394 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridincarbonil-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (394a)\alpha-(2-Metoxipiridin-5-il)-2-piridinmetanol
Se enfriaron 50 ml de una solución en tetrahidrofurano que contenía 3,00 g de 2-metoxi-5-bromopiridina hasta-78ºC, seguido de la adición gota a gota de 10 ml de n-butil litio (solución 1,6M en hexano). Después de completar la adición gota a gota, se añadieron inmediatamente 1,70 g de picolinaldehído , seguido de agitación a -78ºC durante 1 hora, para llevar la mezcla lentamente a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio . El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo), para dar 1,53 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,93 (s, 3H), 5,87 (s ancho,1 H) 6,72 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,31-7,36 (dd, 1H), 7,55-7,59 (dd, 1H), 7,74-7,80 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,62 (d,1H).
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(394b) 5-(2-Piridincarbonil)-2-metoxipiridina
A una solución de 0,83 g de \alpha-(2-metoxipiridin-5-il)-2-piridinmetanol en 20 ml de acetona se añadieron 1,70 g de dióxido de manganeso activado, seguido de agitación enérgica a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los precipitados resultantes se filtraron y se lavaron con acetona. Después, el filtrado se concentró, para dar 0,80 g del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 4,04 (s, 3H), 6,84 (dd, 1H), 7,48-7,54 (ddd, 1H), 7,89-7,95 (ddd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,36-8,40 (dd, 1H), 8,70-8,74 (m, 1H), 9,09 (d, 1H).
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(394c) 5-(2-Piridincarbonil)-1.2-dihidropiridin-2-(1H)-ona
Se disolvieron 0,79 g de 5-(2-piridincarbonil)-2-metoxipiridina en 5,0 ml de ácido bromhídrico al 48% y la mezcla se agitó a 70ºC durante 30 minutos. Se enfrió con hielo, se diluyó con agua y se neutralizó con carbonato de potasio. Los precipitados resultantes se recolectaron mediante filtración, se lavaron con agua y hexano y se secaron, para dar 0,51 g del compuesto del título como un polvo blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 6,45 (d, 1H), 7,65-7,70 (ddd, 1H), 7,95-8,00 (dd, 1H), 8,05-8,20 (m, 2H), 8,68-8,75 (m, 2H), 12,17 (s ancho,1H).
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(394d) 5-(2-Piridincarbonil)--3-bromo-1,2-dihidropiridin-2(1H)-ona
A una solución de 0,23 g de 5-(2-piridincarbonil)-1,2-dihidropiridin-2(1H)-ona en 2,0 ml de dimetilformamida se añadieron 0,21 g de N-bromosuccinimida a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y los precipitados resultantes se recolectaron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, para dar 0,26 g del compuesto del título como un polvo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,67-7,71 (ddd, 1H), 7,99-8,03 (ddd, 1H), 8,04-8,08 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,73-8,75 (m, 1H), 8,79 (s ancho, 1H), 12,72 (s ancho, 1H).
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(394e) 5-(2-Piridincarbonil)-1-fenil-3-bromo-1,2-dihidropiridin-2-ona
Una suspensión de 0,24 g de 5-(2-piridincarbonil)-3-bromo-1,2-dihidropiridin-2(1H)-ona, 0,23 g de ácido fenilborónico, 0,30 g de acetato de cobre y 1 ml de trietilamina en 10 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla se añadieron amoníaco acuoso concentrado (3 ml), agua (30 ml) y acetato de etilo (100 ml), para separar la capa orgánica. Se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano), para dar 0,21 g del compuesto del título como un polvo blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 7,50-7,60 (m, 5H), 7,64-7,68 (ddd, 1H), 8,02-8,09 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,66-8,70 (m, 1H), 9,00 (d, 1H).
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(394f) 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridincarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
A un líquido obtenido por mezclado de 200 mg de 5-(2-piridincarbonil)-1-fenil-3-bromo-1,2-dihidropiridin-2-ona, 130 mg de 2-(2-cianofenil)-1,3,2-dioxaborinato, 400 mg de carbonato de cesio y 6 ml de dimetilformamida se añadieron 60 mg de tetrakistrifenilfosfina paladio, seguido de agitación a 130ºC durante 5 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente,, se añadió acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio . El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano), para dar 45 mg del compuesto del título como un polvo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,40-7,58 (m, 8H), 7,62-7,68 (m, 1H), 7,75-7,78 (d, 1H), 7,89-7,94 (m, 1H), 8,11-8,15 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,65-8,68 (m, 1H), 9,16 (d, 1H).
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Ejemplo 395 5-(2-Piridincarbonil)-1-fenil-3-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Un líquido obtenido por mezclado de 10 mg de 5-(2-piridincarbonil)-1-fenil-3-bromo-1,2-dihidropiridin-2-ona, 10 mg de ácido fenilborónico, 40 mg de carbonato de cesio, 6 mg de tetrakistrifenilfosfina paladio y 1 ml de dimetilformamida se agitó a 130ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio . El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano), para dar 6 mg del compuesto del título como un polvo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 7,32-7,58 (m, 8H), 7,75-7,79 (m, 2H), 7,88-7,94 (ddd, 1H), 8,09-8,13 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,63-8,66 (m, 1H), 9,01 (d, 1H).
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Ejemplo 396 3-(2-cianofenil)-5-(\alpha-hidroxi-2-picolil)-1-fenil-1.2-dihidropiridin-2-ona
A una solución de 25 mg de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridincarbonil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en 5 ml de metanol se añadieron 2 mg de borohidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo. Después de 30 minutos, la mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo), para dar 15 mg del compuesto del título como un polvo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 5,72 (s ancho, 1H), 7,32-7,72 (m, 13H), 7,80-7,92 (m, 1H), 8,57-8,65 (m, 1H).
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Ejemplo 397 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridin-2-il-vinil)-1-fenil-1.2-dihidropiridin-2-ona
Un líquido obtenido por mezclado de 100 mg de 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-bromo-1,2-dihidropiridin-2-ona, 100 mg de 2-vinilpiridina, 6 mg de acetato de paladio, 17 mg de tri-(o-tolil)fosfina y 3 ml de trietilamina se agitó a 130ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio . El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano), para dar 16 mg del compuesto del título como un polvo blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 6,95-7,00 (d, 1H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,26-7,35 (m, 1H), 7,44-7,60 (m, 7H), 7,62-7,81 (m, 5H), 8,03 (d, 1H), 8,57-8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 398 3-[2-Etoxicarbonilviniltiofen-3-il]-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona
A una solución de 7,5 mg de dietilfosfonoacetato de etilo en tetrahidrofurano se añadieron 1,3 mg de hidruro de sodio en atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo, seguido de la adición gota a gota de una solución de 10 mg de 3-(2-formiltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona en tetrahidrofurano. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno, se añadió agua. Después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), para dar 4 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,28 (t,3H), 4,21 (q,2H), 6,34 (d, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,43-7,56 (m, 5H), 7,74 (td,1H), 7,88 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,58-8,60 (m, 1H).
ESI-Masa; 429 [M^{+} + H].
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Ejemplo 399 5-Bromo-2-metoxipiridina 
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39 
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Se calentaron a reflujo durante 30 minutos 2,5-dibromopiridina (200 g) y solución metanólica de metóxido de sodio al 28% (1535 g), seguido de enfriamiento hasta temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre agua (1,6 L) y éter terc-butilmetílico (1,6 L). La capa orgánica resultante se lavó con salmuera (1 L) tres veces, y después se secó sobre MgSO_{4} anhidro durante toda la noche. La capa orgánica seca se evaporó a 65ºC, para dar 160 g (96%) del compuesto del título como un aceite marrón.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 3,91 (3H, s), 6,66 (1H, d), 7,64 (1H, dd), 8,20 (1H, d).
MS: MH^{+} 188, 190.
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Ejemplo 400 Ácido 6-metoxi-3-piridilborónico 
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40 
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Se disolvió 5-bromo-2-metoxipiridina (152 g) en tetrahidrofurano anhidro (1520 mL) bajo agitación en atmósfera de nitrógeno, seguido de enfriamiento hasta -75,1ºC como temperatura bruta. Bajo enfriamiento y agitación, se añadieron gota a gota 380 mL de una solución de butil litio de 2,46 mol/L, seguido de adición gota a gota de 192 mL de trimetoxiborano. El baño de enfriamiento se retiró 30 minutos después de completar la adición gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Al día siguiente, se añadieron 1,5 L de una solución acuosa de ácido clorhídrico de 2 mol/L, seguido de agitación durante 1,5 hora. Después, se neutralizó con 460 mL de una solución acuosa de hidróxido de sodio de 5 mol/L. Después se extrajo con 1 L de acetato de etilo y la capa acuosa resultante se extrajo nuevamente con 1 L de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con 1 L de agua salina al 10%, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se evaporó, para dar 105 g (88%) del compuesto del título como un sólido blanco levemente amarillento.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 3,83 (3H, s), 6,74 (1H,d), 7,98 (1H, dd), 8,10 (2H, s), 8,50 (1H, s).
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Ejemplo 401 2-Metoxi-5-(piridin-2-il)-piridina 
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Se calentó ácido 6-metoxi-3-piridilborónico (105 g), 2-bromopiridina (90 g), acetato de paladio (3,21 g), trifenilfosfina (15 g), carbonato de potasio (237 g), 1,2-dimetoxietano (900 mL) y agua (900 mL) a reflujo durante 5 horas y 40 minutos bajo agitación. Después de enfriar la solución de la reacción, se añadió acetato de etilo (1 L) para extraer. La capa orgánica se lavó con 1 L de solución acuosa de cloruro de amonio al 10%, 1 L de amoníaco acuoso al 10% y 1 L de solución salina al 10% y después se evaporó, para dar 126 g (87%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 4,00 (3H, s), 6,85 (1H, d), 7,21-7,26 (1 H, m), 7,67 (1H, d), 7,75 (1H, dt), 8,25 (1H, dd), 8,66-8,70 (1H, m), 8,74 (1H, d).
MS: MH^{+} 187.
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Ejemplo 402 5-(Piridin-2-il)-2(1H)-piridona 
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Una mezcla de 2-metoxi-(5-piridin-2-il)-piridina (50 g) y una solución acuosa de ácido clorhídrico de 4 mol/L (2,4 L) se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar la solución de la reacción, se lavó con éter terc-butilmetílico (2,2 L). A la capa acuosa se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio de 8 mol/L (1,1 L) bajo enfriamiento con agua helada y después la mezcla se lavó dos veces con éter terc-butilmetílico (2,2 L). Después, se ajustó a pH 8 con ácido clorhídrico concentrado (310 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio de 8 mol/L (100 ml), seguido de partición entre 1-butanol (4,5 L) y salmuera (1,8 L). La capa acuosa se extrajo nuevamente con 1-butanol (4,5 L) y la capa orgánica combinada se evaporó a 45-50ºC. Al residuo resultante se añadió éter terc-butilmetílico (2,2 L), para dar cristales. Los cristales resultantes se recolectaron mediante filtración a presión reducida y se secaron con aire a 60ºC. Después, se añadió agua (1,6 L) para disolver con calentamiento. Posteriormente la mezcla se enfrió con agua y se recristalizó. Los cristales resultantes se recolectaron mediante filtración a presión reducida y se secaron con aire a 60ºC, para dar 188 g (66%) del compuesto del título como cristales blancos grisáceos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): 6,42 (1H, d), 7,19-7,26 (1H, m), 7,74-7,81 (2H, m), 8,11 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 8,52-8,55 (1H, m).
MS: MH+ 173.
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Ejemplo 403 1-Fenil-5-(piridin-2-il)-2(1 H)-piridona 
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Mientras se agitaba 5-(piridin-2-il)-2(1H)-piridona (185 g), PhB (OH)_{2} (ácido fenil-borónico) (261 g), Cu(OAc)_{2} (acetato de cobre) (19,4 g), piridina (173 ml) y DMF (dimetilformamida) (1480 ml) a temperatura ambiente, se introdujo aire a razón de 2,0 L/minuto, para iniciar las reacciones. Debido a que el 26% del reactivo quedó sin reaccionar 7 horas después de la iniciación de la reacción, el flujo de aire se frenó para interrumpir las reacciones. Al día siguiente, se introdujo aire a la solución para reiniciar las reacciones, y el reactivo se consumió hasta el 0,57% del peso inicial en 5,5 horas. La solución de la reacción se vertió en amoníaco acuoso al 10% enfriado con hielo (7,5 L), para dar MA045. Los precipitados resultantes se recolectaron mediante filtración a presión reducida y se lavaron con agua (3 L). Los cristales resultantes se suspendieron en amoníaco acuoso al 10% (3,6 L) bajo agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después los cristales se recolectaron mediante filtración a presión reducida y se lavaron con agua (2 L). Los cristales resultantes se secaron con aire durante toda la noche, para dar 187 g (68%) del compuesto del título como cristales marrones.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 6,77 (1H, d), 7,19 (1H, dd), 7,42-7,48 (3H, m), 7,49-7,55 (3H, m), 7,72 (1H, dt), 8,04 (1H, dd), 8,21 (1H, d), 8,57-8,59 (1H, m).
MS: MH^{+} 249.
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Ejemplo 404 3-Bromo-1-fenil-5-(piridin-2-il)-2(1H)-piridona
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Se agitaron a temperatura ambiente 1-fenil-5-(piridin-2-il)-2(1H)-piridona (186 g), N-bromosuccinimida (141.7 g) y N,N-dimetilformamida (900 ml). Después de 2,5 horas, se añadieron 6,45 g de NBS (N-bromosuccinimida). Después que se confirmó la reducción del reactivo, la solución de la reacción se vertió en agua (4,5 L) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación en un ambiente frío (aproximadamente 4ºC) durante toda la noche. Los cristales resultantes se recolectaron mediante filtración a presión reducida, seguido de disolución en IPA (3,25 L) y H_{2}O (agua) (650 ml) con calentamiento. Después que se confirmó la completa disolución, la solución se dejó enfriar gradualmente y después se enfrió con hielo. Después, la mezcla se agitó en un ambiente frío durante toda la noche. Los cristales resultantes se recolectaron mediante filtración a presión reducida y se secaron con aire a 60ºC, para dar 191 g (81%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,19-7,24 (1H, m), 7,42-5,56 (6H, m), 7,74 (1H, dt), 8,19 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,58-8,61 (1H, m), MS: MH^{+} 327, 329.
Entre los Ejemplos anteriores, los compuestos particularmente preferidos incluyen 3-(2-cianofenil)-5-(2-metilsulfonilaminofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cloro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-nitrofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metil-sulfonilaminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilaminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-[3-(5-metoximetil-2-oxazolidinon-3-il)-fenil]-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxicarbonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilaminocarbonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-ciano-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-hidroxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-dimetilaminoetoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroximetil-fenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-cianometilfenil)-1,2-dihidropiridina-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-acetilaminometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilsulfonilamino-metilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-acetoximetil-fenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metiltiofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-formiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-dietilaminometiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-hidroximetiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-bencil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-fenil-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1,5-difenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-metoxifenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(tiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-fluorofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(tiofen-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(3-furil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-Arril)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, 3-(2-metoxicarbonilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-fenil-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(4-metoxi-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxi-fenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-fenil-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona: 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-clorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-tolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(tiofen-3-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-Arril)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-tolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-trifluorometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-metoxi-piridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(pirimidin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-benciloximetilpiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-etiltiopiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxipiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-cloropiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-fluoro-piridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-fenil-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(tiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2,6-dimetilfenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianotiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cloro-fenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminoetoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminopropoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-hidroximetilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-cianometil-fenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-cianometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(6-dietilaminometil-2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona: 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-hidroxipiridin-6-il)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-(2-aminobenzotiazol-6-il)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(5-metilpiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(3-hidroxipiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-(2-tiazolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-metoxipiridin-6-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-(4-aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-(3-aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-aminotoluen-4-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-dimetilaminoetoxifenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-piperidinoetoxifenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-pirrolidinoetoxifenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-diisopropilaminoetoxifenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-4-piperidinobutil-1-oxifenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(4-nitrofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-fenil-5-(2-piridil)-3-(2-tiazolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoropiridin-3-il)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianopiridin-3-il)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-nitrofenil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-nitrofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-formiltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-naftil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(1-naftil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 5-(2-aminopiridin-6-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 5-(2-bromopiridin-6-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-morfolino-piridin-6-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-hidroxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-(4-piperidiloxi)]fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-[3-(N-acetilpiperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-{3-[1-metansulfonil-piperidin-4-il-oxi]fenil}-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-[3-(N-metil-piperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-nitrotoluen-4-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianotiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-[2-(5-oxazolil)-fenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-[2-(5-oxazolil)tiofen-3-il]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona y 3-[2-etoxicarbonilviniltiofen-3-il]-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona.
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Ejemplo de Prueba 1
Se investigó la acción supresora de los compuestos de la presente invención del influjo de calcio en células nerviosas inducidas por AMPA utilizando el sistema de cultivo primario de células nerviosas de la corteza cerebral de embrión de rata.
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Condiciones de Cultivo
Se cortó la corteza cerebral de cerebro de rata de 18 días de gestación y se trató con tripsina y ADNasa para dispersar las células. Las células se transportaron mediante MEM que contenía 10% de suero, se sembraron en un frasco de cultivo y los astrocitos se hicieron proliferar. Los astrocitos se re-dispersaron mediante tripsina y se sembraron en una placa de 96 cavidades. Después de la incubación durante una semana, se confirmó que los astrocitos cubrían todo el fondo y posteriormente las células nerviosas de la corteza cerebral que se dispersaron mediante el método anterior se sembraron sobre los mismos. Después de la incubación durante 24 horas, el medio se cambió, la incubación se realizó durante una semana y, después de eso, el medio se cambió por uno que contenía MK-801 1 \muM. Se utilizaron células nerviosas que se incubaron durante un período no menor que 8 a 10 días.
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Acción Supresora del Influjo de Calcio en Células Nerviosas Inducido por AMPA
El influjo de calcio en las células se midió utilizando Fura2-AM, que era un colorante fluorescente sensible al calcio. Se trató en un medio que contenía Fura2-AM durante 1 hora, se incorporó en las células, se intercambió a una solución de Tyrode que contenía MK-801 1 \muM y se realizó la estimulación utilizando AMPA 2 \muM. El cambio en la cantidad de calcio transportado al interior de las células se midió como el cambio en la intensidad de fluorescencia a la longitud de onda de estimulación de 340/380 nm. Se evaluó el efecto del compuesto de prueba utilizando la reacción producida en el AMPA añadido a una solución de Tyrode que no contenía ningún compuesto como control. Los resultados se muestran en las Tablas 1 a 3.
Se utilizó GYKI 52446 (Le Peillet, et al., Brain Res., 571, 115, 1992) como compuesto de control. La IC_{50} de GYKI 52466 fue 9,02 \muM.
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Ejemplo de Prueba 2
Acción Anticonvulsivante Inducida por AMPA
Se suspendió un compuesto de prueba en una solución de metil celulosa al 0,5% o en aceite de sésamo y se administró por vía oral (25 mg/kg) a ratones macho de la cepa ddy. Después de 30 minutos o 1 hora a partir de la administración oral, se inyectó AMPA continuamente (2 nmoles/5 \mul/minuto/ratón) en el ventrículo lateral para inducir las convulsiones. El efecto se evaluó mediante una acción extendida en el tiempo hasta que ocurriera la convulsión por una inyección continua de AMPA.
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Resultados
El compuesto representado por la anterior fórmula (I) de acuerdo con la presente invención mostró una excelente acción anticonvulsiva. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 4, 7, 9, 12, 16, 32, 41, 47, 57, 61, 76, 78, 91, 126, 128, 137, 139, 164, 199, 261, 262, 264, 270 y 298 mostraron una significativa acción anticonvulsiva.
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Ejemplo de Prueba 3
Modelo de oclusión de las arterias cerebrales medias
La utilidad del compuesto relacionado con la presente invención en la cura del estadío agudo del accidente cerebrovascular se confirmó mediante la siguiente prueba. Concretamente, el flujo de sangre cerebral de las arterias cerebrales medias se bloqueó introduciendo un hilo de sutura de nylon de especificación 4-0 cuyo extremo se cortó con llama, a 17 mm de la rama de la arteria carótida interna, a través de la arteria carótida interna desde la arteria carótida externa de una rata macho Sprange Dawley, y se preparó el infarto cerebral (Zea Longa et al., Storke 20:84-91, 1989). La magnitud del infarto cerebral se evaluó preparando la rebanada de intersección de cerebro que posee un espesor de 2 mm y midiendo el área de una porción que no se tiña por tinción con TTC. El efecto de la sustancia probada se realizó en este modelo comparando la magnitud del nido del infarto entre un grupo tratado con un disolvente y un grupo tratado con la sustancia de prueba.
Como resultado, el compuesto relacionado con la presente invención reveló un excelente efecto como agente terapéutico del estadío agudo del accidente cerebrovascular.
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Ejemplo de Prueba 4
Efecto de antimetanfetamina
Se administró (S)-(+)-N,\alpha-dimetilfenetilamina (de aquí en adelante, denominado "metanfetamina") mediante inyección intraperitoneal a una rata o ratón al que se le administró el compuesto de prueba, y se midió una cantidad de movimiento activo utilizando un equipo de medición de movimiento activo (SCANET SV-10; fabricado por TOYO Sangyo Co., Ltd.). La actividad como agente terapéutico para la esquizofrenia se evaluó utilizando el control de efecto hiperdinámico del movimiento activo causado por la metanfetamina como índice (K.E.Vanover, Psychopharmacology 136: 123-131, 1998). El efecto de la sustancia de prueba se confirmó mediante el efecto de control de una cantidad de acentuación del movimiento activo en comparación con el grupo al que se le administró un disolvente.
Como resultado, el compuesto relacionado con la presente invención reveló un excelente efecto de metanfetamina.
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Ejemplo de Prueba 5
Modelo de rigidez de músculo provocador de intercaruncle ablatio
Un modelo animal en el que se provocó la miotonía de los miembros anteroposteriores se preparó mediante congelamiento eléctrico entre el cúmulo superior y el cúmulo inferior de una rata. Se evaluó el efecto de miorrelajación en función del efecto de control del incremento de la descarga muscular que se genera cuando los miembros posteriores en este modelo se mueven hacia atrás y hacia delante. El efecto de la sustancia de prueba se confirmó mediante los cambios en la cantidad de descarga muscular antes de administrar la sustancia de prueba y la cantidad de descarga muscular después de su administración.
El compuesto relacionado con la presente invención reveló un excelente efecto de miorrelajación.
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Ejemplo de Prueba 6
Prueba de Luz Oscuridad
Un ratón se coloca en una caja oscura que se compone de dos cajas, oscura una e iluminada la otra, que están conectadas por un túnel, y se registran los siguientes puntos con respecto al comportamiento del ratón durante 5 minutos después de ello.
1. Tiempo de permanencia en las cajas oscura e iluminada.
2. Tiempo que le demandó al ratón ir y venir de la caja iluminada a la caja oscura.
3. Tiempo que tardó el ratón en ir hasta la entrada de la caja iluminada.
El efecto antiansiedad del compuesto de prueba se detectó como la prolongación del tiempo de permanencia en las cajas iluminada y oscura, el incremento en los tiempos en los que el ratón fue y vino de vuelta entre la caja iluminada y la caja oscura, y el incremento en los tiempos en los que el ratón fue hasta la entrada de la caja iluminada, para el grupo al que se le administró un disolvente (Hascoet M., Bourin M., Pharm. Biochem. Behav. 60: 645-653, 1998).
De acuerdo con la presente prueba, se confirmó que el compuesto relacionado con la presente invención posee un excelente efecto antiansiedad.
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Ejemplo de Prueba 7
Modelo de destrucción de la estriación negra inducida por 6-hidroxidopamina
Cada día se administraron 10 mg/kg de L-Dihidroxifenilalanina (L-DOPA) (dos veces por día) en el abdomen de una rata cuyo lado uno de neurocitos nigra se destruyó mediante la inyección de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) en la nigra, por ello se provocó el incremento del movimiento de rotación hacia el lado inverso de la encefalopatía (C.Marin et al, Synapse 36(4):267-274, 2000). Después de administrarle el disolvente o el compuesto de prueba, se estudió la influencia en el movimiento de rotación provocado. El compuesto de prueba retardó el tiempo hasta que el movimiento de rotación muestra el valor máximo después de la administración de L-DOPA, y aceleró el tiempo de demostración de rotación que es la mitad o más del número máximo de rotación.
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Ejemplo de Prueba 8
Método de marcación por ácido acético
La condición de agonía en la que la mitad inferior del cuerpo de la rata se dobló, su abdomen se muesqueó y sus patas traseras se extendieron se provocó mediante la inyección de solución salina con ácido acético al 0,6% en el abdomen de las ratas. Después que se administraron el compuesto de prueba y el disolvente, la solución salina con ácido acético se inyectó en el abdomen, y se evaluó el efecto analgésico comparando los tiempos de estas acciones anormales dentro del tiempo de observación (5 a 15 minutos después de la dosis de ácido acético) que ocurren después de la administración (Basic Pharmacology Experiment, editado por Kazuhiko Kubota, páginas 45-47, Nankoh-do).
Como resultado, se pudo confirmar que el compuesto relacionado con la presente invención controla los tiempos de las acciones anormales de manera significativa, y posee un excelente efecto analgésico.
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Ejemplo de Prueba 9
Modelo de vómito inducido por cisplatino
Se clava un catéter para la venoclisis en un hurón, y la rata se recuperó en la fase postoperatoria. Después, se provocó la reacción de vómito inyectando 10 mg/kg de cis-diaminadicloroplatino (cisplatino) (A.Fink-Jensen et al., Neuroscience Letters 137: 173-177, 1992). Se inyectó cisplatino (10 mg/kg) en un hurón que se trató previamente con el compuesto de prueba o el disolvente, después el hurón se puso en una jaula de observación, y se midieron el tiempo (tiempo latente) y los tiempos hasta que la contracción rítmica del abdomen (definida como vómito) ocurre durante el período de observación de 240 minutos.
Como resultado, el compuesto relacionado con la presente invención redujo de manera significativa la cantidad de episodios de vómito.
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Ejemplo de Prueba 10
Modelo de encefalomielitis autoinmune experimental
Se alojaron ratas Lewis hembras (205 \pm 10 g) obtenidas de Charles River, Kent, Reino Unido, de a pares bajo condiciones medioambientales controladas (6:00a.m.-6:00p.m. ciclo luz/oscuridad; 22-24ºC; humedad del 45-55%) y se permitió el libre acceso a alimento y agua. Los grupos experimentales constaban de 9-12 animales. Las ratas se inmunizaron en cada pata trasera con 20-50 \mul de inóculo que contenía 50 \mug de la proteína básica de mielina de cobayo (MBP; concentración final 2 mg/ml), emulsionada en un adyuvante completo de Freund (CFA; Sigma, UK) que contenía Mycobacterium tuberculosis H37Ra (concentración final 5,5 mg/ml; Difco Laboratories, UK). Los animales se pesaron y se monitorearon diariamente y a la enfermedad clínica se le dio un puntaje de: (0) ningún signo clínico; (1) cola fláccida y pérdida de peso; (2) hipotonía del miembro trasero con pérdida adicional de peso; (3) parálisis completa del miembro trasero; (4) paraplejía y (5) muerte. Además, se asignaron puntajes intermedios a animales que mostraron una pérdida de tonicidad en la mitad distal de la cola (puntaje = 0,5), parálisis de un miembro trasero (puntaje = 2,5) o parálisis completa de un miembro trasero con debilidad en el miembro delantero (puntaje = 3,5). Durante el período de administración del compuesto (10-16 días posteriores a la inmunización; dpi) a los animales se les dio un puntaje 15h después de la inyección del vehículo o compuesto para evitar cualquier efecto agudo del tratamiento sobre el puntaje de la enfermedad. Los compuestos se disolvieron/suspendieron en metil celulosa al 0,5% utilizando un homogeneizador Polytron manejado a mano (PT1200; 2 minutos). A las ratas se les administró oralmente el vehículo de metil celulosa (2,5 ml/kg) o compuesto a razón de 5, 10 y 20 mg/kg. Resultados: el compuesto de la invención se mejora en vista de la encefalomielitis autoinmune experimental. Los compuestos de los Ejemplos 7, 32, 76, 139, 164, 261, 262 y 264, por ejemplo, están dotados de un efecto superior con respeto al grupo al que se le administró el vehículo.
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TABLA 1
82
83 
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TABLA 2
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TABLA 3
86

Claims (26)

1. Un compuesto, una sal del mismo o un hidrato del mismo, que está representado por la fórmula:
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en donde X^{1},X^{2} y X^{3} cada uno indica un enlace simple; A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno indica un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, grupo cicloalquenilo C_{3-8}, grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, grupo hidrocarbocíclico aromático C_{6-14} o grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros; y R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno indica un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6},
en donde cada uno de A^{1}, A^{2} y A^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes b,
consistiendo el grupo de sustituyentes b en: (1) grupo hidroxi, (2) un átomo de halógeno, (3) grupo nitrilo, (4) grupo nitro, (5) un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6} o un grupo alquinilo C_{2-6} que puede estar opcionalmente sustituido, respectivamente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxi, grupo nitrilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilamino C_{1-6}, un grupo di-(alquil C_{1-6})amino, un grupo alquenilamino C_{2-6}, un grupo di(alquenilamino C_{2-6}), un grupo alquinilamino C_{2-6}, un grupo di(alquinilamino C_{2-6}), un grupo N-alquil C_{1-6}-N-alquenilamino C_{2-6}, un grupo N-alquil C_{1-6}-N-alquinilamino C_{2-6}, un grupo N-alquenil C_{2-6}-N-alquinilamino C_{2-6}, un grupo aralquiloxi, un grupo TBDMS oxi, un grupo alquilsulfonilamino C_{1-6}, un grupo alquilcarboniloxi C_{1-6}, un grupo alquenilcarboniloxi C_{2-6}, un grupo alquinilcarboniloxi C_{2-6}, un grupo N-alquilcarbamoílo C_{1-6}, un grupo N-alquenilcarbamoílo C_{2-6} y un grupo N-alquinilcarbamoílo C_{1-6}, (6) un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alqueniloxi C_{2-6} o un grupo alquiniloxi C_{2-6} que puede estar opcionalmente sustituido, respectivamente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilamino C_{1-6}, un grupo aralquiloxi y grupo hidroxi, (7) un grupo alquiltio C_{1-6}, un grupo alqueniltio C_{2-6} o un grupo alquiniltio C_{2-6} que puede estar opcionalmente sustituido, respectivamente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxi, grupo nitrilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilamino C_{1-6}, un grupo aralquiloxi, un grupo TBDMS oxi, un grupo alquilsulfonilamino C_{1-6}, un grupo alquilcarboniloxi C_{1-6} y un grupo alquilcarbamoílo C_{1-6}, (8) un grupo carbonilo sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo alcoxi C_{1-6}, grupo amino, un grupo alquilamino C_{1-6}, un grupo di(alquil C_{1-6})amino, un grupo alquenilamino C_{2-6}, un grupo di(alquenil C_{2-6})amino, un grupo alquinilamino C_{2-6}, un grupo di(alquinil C_{2-6})amino, un grupo N-alquil C_{1-6}-N-alquenilamino C_{2-6}, un grupo N-alquil C_{1-6}-N-alquinilamino C_{2-6} y un grupo N-alquenil C_{2-6}-N-alquinilamino C_{2-6}, (9) grupo amino que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, un grupo alquenilsulfonilo C_{2-6}, un grupo alquinilsulfonilo C_{2-6}, un grupo alquilcarbonilo C_{1-6}, un grupo alquenilcarbonilo C_{2-6} y un grupo alquinilcarbonilo C_{2-6}, (10) un alquilsulfonilo C_{1-6}, (11) un grupo alquenilsulfonilo C_{2-6}, (12) un grupo alquinilsulfonilo C_{2-6}, (13) un grupo alquilsulfinilo C_{1-6}, (14) un grupo alquenilsulfinilo C_{2-6}, (15) un grupo alquinilsulfinilo C_{2-6}, (16) un grupo formilo, (17) un grupo cicloalquilo C_{3-6} o un grupo cicloalquenilo C_{3-6} que puede estar opcionalmente sustituido, respectivamente, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxi, un átomo de halógeno, grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6} y un grupo aralquilo, (18) un grupo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxi, un átomo de halógeno, grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6} y un grupo aralquilo, (19) un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6} y un grupo aralquilo, y (20) un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxi, un átomo de halógeno, grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6}, un grupo alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6} y un grupo aralquilo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato del mismo, en donde al menos uno de A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno es cicloalquilo C_{3-8} o anillo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo de sustituyentes b definido en la reivindicación 1.
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3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato del mismo, en donde al menos uno de A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno es anillo hidrocarbonado aromático C_{6-14} o un anillo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo de sustituyentes b definido en la reivindicación 1.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato del mismo, en donde A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa grupo fenilo, grupo pirrolilo, grupo piridilo, grupo piridazinilo, grupo pirimidinilo, grupo pirazinilo, grupo tienilo, grupo tiazolilo, grupo furilo, grupo naftilo, grupo quinolilo, grupo iso-quinolilo, grupo indolilo, grupo bencimidazolilo, grupo benzotiazolilo, grupo benzoxazolilo, grupo imidazopiridilo, grupo carbazolilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo ciclohexenilo, grupo dioxinilo, grupo adamantilo, grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo o grupo morfolilo,
en donde cada uno de A^{1}, A^{2} y A^{3} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo de sustituyentes b definido en la reivindicación 1.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato del mismo, en donde A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno es un grupo representado por la fórmula:
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que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo de sustituyentes b definido en la reivindicación 1.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato del mismo, en donde A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno está opcionalmente sustituido con grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, grupo amino o grupo nitrilo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato del mismo, en donde los sustituyentes de A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno es grupo hidroxilo, un átomo de halógeno o grupo amino, grupo nitrilo o grupo nitro.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato del mismo, en donde R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo o grupo iso-propilo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato del mismo, en donde R^{17} y R^{18} representan un átomo de hidrógeno.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato del mismo, en donde A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un grupo representado por la siguiente fórmula:
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89
que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo de sustituyentes b definido en la reivindicación 1.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato del mismo, en donde el sitio de enlace del sustituyente en A^{1}, A^{2} y/o A^{3} es la posición \alpha al átomo de carbono que se une con el grupo X^{1}, X^{2} y X^{3}, respectivamente.
12. El compuesto conforme a la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato del mismo, que es cualquiera de los compuestos seleccionados de: 3-(2-cianofenil)-5-(2-metilsulfonilaminofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cloro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-nitrofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-aminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilsulfonilamino-fenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilaminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-[3-(5-metoximetil-2-oxazolidinon-3-il)-fenil]-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxicarbonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilaminocarbonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-ciano-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-hidroxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-dimetilaminoetoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroximetilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-cianometilfenil)-1,2-dihidropiridina-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-acetilaminometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metilsulfonilaminometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-acetoximetilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metiltiofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-formiltiofen-3-il)-1-fenil-l,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-dietilaminometiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-hidroximetiltiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-bencil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-fenil-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1,5-difenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-metoxifenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(tiofen-3-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-fluorofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(tiofen-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(3-furfuril)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-furfuril)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, 3-(2-metoxicarbonilfenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-fenil-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluorofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-1-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(4-metoxi-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-fenil-5-(2-piridil)-1-(3-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-formilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-clorofenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-tolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(tiofen-3-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-furfuril)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-tolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-trifluorometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-metoxipiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(pirimidin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-benciloxi-metilpiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-etiltiopiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-metoxipiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-cloropiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-fluoropiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-metoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-fenil-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(tiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2,6-dimetilfenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianotiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-hidroxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminoetoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-dimetilaminopropoxifenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-hidroximetilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(4-cianometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-cianometilfenil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(6-dietilaminometil-2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-hidroxipiridin-6-il)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-(2-aminobenzotiazol-6-il)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(6-metilpiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(3-hidroxipiridin-2-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-(2-tiazolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-metoxipiridin-6-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-(4-aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin2-ona; 1-(3-aminofenil)-3-(2-cianofenil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-aminotoluen-4-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-(dimetilaminoetoxi)fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-(piperidinoetoxi)fenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-(pirrolidinoetoxi)fenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-(diisopropilaminoetoxi)fenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-(4-piperidinobutoxi)fenil]-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(4-nitrofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-fenil-5-(2-piridil)-3-(2-tiazolil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-fluoropiridin-3-il)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianopiridin-3-il)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-nitrofenil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-nitrofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-formiltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-naftil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(1-naftil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 5-(2-amino-piridin-6-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 5-(2-bromopiridin-6-il)-3-(2-cianofenil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-morfolinopiridin-b-il)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-hidroxifenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-[3-(4-piperidiloxi)]fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-[3-(N-acetilpiperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-1-(3-[1-(metansulfonil)piperidin-4-il-oxi]fenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 1-[3-(N-metilpiperidin-4-il-oxi)fenil]-3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(2-nitrotoluen-4-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-(2-cianotiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-[2-(5-oxazolil)fenil]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; 3-[2-(5-oxazolil)tiofen-3-il]-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona; y 3-[(2-etoxicarbonilviniltiofen-3-il)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona.
13. El compuesto de la reivindicación 1, que es 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, o una sal o un hidrato del mismo.
14. El compuesto de la reivindicación 1, que es 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, o una sal o un hidrato del mismo.
15. El compuesto de la reivindicación 1, que es 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, o una sal o un hidrato del mismo.
16. El compuesto de la reivindicación 1, que es 3-(2-fluoro-3-piridil)-5-(2-piridil)-1-(3-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, o una sal o un hidrato del mismo.
17. El compuesto de la reivindicación 1, que es 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, o una sal o un hidrato del mismo.
18. El compuesto de la reivindicación 1, que es 3-(2-cianofenil)-1-(3-piridil)-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, o una sal o un hidrato del mismo.
19. El compuesto de la reivindicación 1, que es 3-(2-fluoropiridin-3-il)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, o una sal o un hidrato del mismo.
20. El compuesto de la reivindicación 1, que es 3-(2-cianopiridin-3-il)-1-fenil-5-(2-pirimidinil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, o una sal o un hidrato del mismo.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.
22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el mismo es un inhibidor de un receptor del ácido \alpha-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico (de aquí en adelante, denominado "AMPA") y/o un receptor de kainato.
23. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, que es un agente terapéutico o preventivo para las enfermedades en las que participa un receptor de AMPA o un receptor de kainato.
24. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, que es un agente terapéutico o preventivo para una o más enfermedades entre enfermedad de Parkinson, epilepsia, síndrome de Parkinson o esclerosis múltiple.
25. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, una sal del mismo o un hidrato del mismo en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una o más enfermedades entre enfermedad de Parkinson, epilepsia, síndrome de Parkinson o esclerosis múltiple.
26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, una sal del mismo o un hidrato del mismo, para su uso en la prevención o tratamiento de una o más enfermedades entre enfermedad de Parkinson, epilepsia, síndrome de Parkinson o esclerosis múltiple.
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