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WO2007126060A1 - １，２－ジヒドロピリジン化合物の塩 - Google Patents

１，２－ジヒドロピリジン化合物の塩 Download PDF

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Publication number
WO2007126060A1
WO2007126060A1 PCT/JP2007/059188 JP2007059188W WO2007126060A1 WO 2007126060 A1 WO2007126060 A1 WO 2007126060A1 JP 2007059188 W JP2007059188 W JP 2007059188W WO 2007126060 A1 WO2007126060 A1 WO 2007126060A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
pyridyl
hydrate
salt
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2007/059188
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Satoshi Nagato
Kohshi Ueno
Hiroshi Ishihara
Yukiko Sugaya
Koichi Ito
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2006126574A external-priority patent/JP2009167102A/ja
Application filed by Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co Ltd
Priority to US12/280,403 priority Critical patent/US7718807B2/en
Publication of WO2007126060A1 publication Critical patent/WO2007126060A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention is useful as a therapeutic agent for Parkinson's disease or the like having ⁇ ( ⁇ -amino-3 hydroxy-15-methyl 4-isoxazole propionic acid) receptor antagonistic activity and ⁇ or kainic acid receptor inhibitory activity.
  • ⁇ ⁇ -amino-3 hydroxy-15-methyl 4-isoxazole propionic acid
  • ⁇ or kainic acid receptor inhibitory activity 2 cyanophyl) -5- (2pyridyl) -1-phenol-2, 2-dihydropyridin-2-one benzenesulfonate, ⁇ toluenesulfonate, hydrochloride, hydrobromide, sulfuric acid Salt, methanesulfonate, fumarate, tartrate, succinate and benzoate.
  • Patent Document 1 The free form of 3- (2 cyanophyl) 5- (2 pyridyl) 1-phenol-1,2 dihydropyridin-2-one is the example of Patent Document 1 in Example 7 and Patent Document 2 It is disclosed in IX.
  • Patent Document 1 states that “(22) In the above (1), the compound is (omitted) 3- (2-Chanophenol) 5- (2 Pyridyl) 1-Ferrol 1,2 Dihydropyridine 1-2-one, ( A compound or a salt thereof, or a hydrate thereof, which is any one compound selected from (Omitted) ”(Patent Document 1, page 13, line 3, force is line 20, page 18, line 18), and this salt
  • the salt in the present specification is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound according to the present invention and is pharmacologically acceptable.
  • Acid salts e.g. hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide etc.
  • inorganic acid salts e.g. sulfate, nitrate, perchlorate, phosphate, carbonate, heavy salt) Carbonate etc.
  • Organic carboxylates e.g.
  • acetate, trifluoroacetate, oxalate, maleate) Tartrate, fumarate, citrate, etc.
  • organic sulfonates eg methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate
  • Salts toluene sulfonates, camphor sulfonates, etc.
  • amino acid salts eg aspartate, glutamate, etc.
  • quaternary amine salts alkali metal salts (eg, sodium salts, strong thilium salts, etc.), alkaline earths Metal salts (magnesium salts, calcium salts, etc.), etc.
  • the pharmacologically acceptable salts are more preferably hydrochlorides, oxalates, etc.
  • Patent Document 1 page 50, bottom 9 to line 51, line 4)
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 include, as specific examples, 3- (2-cyanophyl) 5- (2 pyridyl) 1-phenol mono 1,2 dihydropyridine. 1 2—Although the ON is disclosed, its salt is not described at all.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 01Z96308
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 06Z04107
  • the dissolution rate in an aqueous solvent is one of the important characteristics of a pharmaceutical product in order to develop a stable pharmacological activity earlier.
  • the drug substance in the industrial production of pharmaceuticals (especially when producing injections and solutions), the drug substance has an appropriate dissolution rate in order to maintain high quality and maintain stable industrial productivity. It is desirable. In particular, in terms of usability in medical practice, it is necessary that the drug substance be dissolved to a certain extent and dissolution rate in the case of injections and liquids prepared at the time of use.
  • the present inventors have identified 3- (2 cyanophyl) -5- (2 pyridyl) -1-phenol-1, 2-dihydropyridin 2-one (a compound represented by the following formula (1))
  • a salt for drug substances having good physical properties and completed the present invention.
  • a medicament comprising the salt according to [1] or a hydrate thereof;
  • a pharmaceutical composition comprising the salt according to [1] or a hydrate thereof;
  • a therapeutic agent for Parkinson's disease, Parkinson's syndrome, epilepsy or multiple sclerosis comprising the salt according to [1] or a hydrate thereof;
  • a therapeutic agent for Parkinson's disease comprising the salt according to [1] or a hydrate thereof;
  • a treatment for Parkinson's syndrome comprising the salt according to [1] or a hydrate thereof. Agent;
  • a therapeutic agent for epilepsy comprising the salt or hydrate thereof according to [1]; and [13] Multiple sclerosis comprising the salt or hydrate thereof according to [1]. It is related with the therapeutic agent, etc.
  • salts of 3- (2-cyanol) -5- (2-pyridyl) -1-phenol-1,2-dihydropyridin-2-one (hereinafter referred to as compound (1)) and Its hydrate has excellent AMPA receptor antagonistic activity and Z or kainate receptor inhibitory activity, as well as excellent physical properties as a medical drug such as Sarako and high dissolution rate in aqueous solution. It is useful as a therapeutic agent for Parkinson's disease and the like.
  • FIG. 1 is a powder X-ray diffraction pattern of the compound (1) ⁇ hydrochloride obtained in Example 1.
  • the horizontal axis indicates the diffraction angle (2 ⁇ ), and the vertical axis indicates the peak intensity.
  • FIG. 2 is a powder X-ray diffraction pattern of the compound (1) ⁇ hydrobromide obtained in Example 2.
  • the horizontal axis represents the diffraction angle (2 ⁇ ), and the vertical axis represents the peak intensity.
  • FIG. 3 is a powder X-ray diffraction pattern of the compound (1) ⁇ sulfate obtained in Example 3.
  • the horizontal axis indicates the diffraction angle (2 ⁇ ), and the vertical axis indicates the peak intensity.
  • FIG. 4 is a powder X-ray diffraction pattern of the compound (1) ⁇ sulfate obtained in Example 4.
  • the horizontal axis indicates the diffraction angle (2 ⁇ ), and the vertical axis indicates the peak intensity.
  • FIG. 5 is a powder X-ray diffraction pattern of the compound (1) ′ benzenesulfonate obtained in Example 5.
  • the horizontal axis represents the diffraction angle (2 ⁇ ), and the vertical axis represents the peak intensity.
  • FIG. 6 is a powder X-ray diffraction pattern of the compound (1) ⁇ ⁇ -toluenesulfonate obtained in Example 6.
  • the horizontal axis represents the diffraction angle (2 ⁇ ), and the vertical axis represents the peak intensity.
  • FIG. 7 is a powder X-ray diffraction pattern of the compound (1) ′ methanesulfonate obtained in Example 7.
  • the horizontal axis represents the diffraction angle (2 ⁇ ), and the vertical axis represents the peak intensity.
  • FIG. 8 is a powder X-ray diffraction pattern of the compound (1) ′ fumarate obtained in Example 8.
  • the horizontal axis indicates the diffraction angle (2 ⁇ ), and the vertical axis indicates the peak intensity.
  • FIG. 9 is a powder X-ray diffraction pattern of the compound (1) tartrate obtained in Example 9.
  • the horizontal axis indicates the diffraction angle (2 ⁇ ), and the vertical axis indicates the peak intensity.
  • FIG. 10 is a powder X-ray diffraction pattern of compound (1) ′ succinate obtained in Example 10.
  • the horizontal axis shows the diffraction angle (2 ⁇ ), and the vertical axis shows the peak intensity.
  • FIG. 11 is a powder X-ray diffraction pattern of compound (1) benzoate obtained in Example 11.
  • the horizontal axis represents the diffraction angle (2 ⁇ ), and the vertical axis represents the peak intensity.
  • the acid addition salt means a salt formed from a compound and an acidic substance (inorganic acid or organic acid).
  • “3— (2 cyanophyl) —5— (2 pyridyl) —1—phenol— 1,2 dihydropyridin-2-one-acid acid salt” refers to 3— (2 cyanophane -L) 5— (2 Pyridyl) -1—Phenol-1,2-dihydropyridin-2-one means a salt formed from an acidic substance (inorganic or organic acid).
  • the "salt” according to the present invention is not particularly limited as long as it is formed from the compound (1) and an acid. Specifically, for example, the acid is 0 per molecule of the compound (1). Form a salt with an appropriate ratio of 1-5 molecules.
  • a salt of compound (1) or a hydrate thereof may exist as a crystalline polymorph (including a pseudocrystalline polymorph) or an amorphous form, and any crystalline polymorph It may be an amorphous single substance or a mixture.
  • the “salt of compound (1) or hydrate thereof” according to the present invention may be an anhydride of the salt of compound (1), a hydrate of the salt of compound (1), or a mixture thereof. , That means.
  • the compound of the present invention can be produced by the method described below. However, the production method of the compound of the present invention is not limited to these.
  • the salt of the compound (1) of the present invention can be produced by the following method.
  • Compound (1) can be synthesized according to the method described in Patent Document 1 or Patent Document 2.
  • Compound (1) used for the production of the salt may be in any form. That is, it may be a hydrate, an anhydride, an amorphous material, or a crystalline material (including those having a plurality of crystal polymorphic forces) or a mixture thereof.
  • compound (1) When the salt of compound (1) is produced, compound (1) is mixed with an acid and a solvent.
  • acid and solvent the order in which compound (1), acid and solvent are added is not limited. Moho.
  • the solid of the compound (1) may be added, or a mixture of the compound and the solvent (solution, suspension, slurry state, etc.) may be added.
  • Acids used in the production of salts can be obtained by adding acidic gases such as salt and hydrogen gas into the solution by publishing, but also by adding acidic liquids such as concentrated sulfuric acid and methanesulfonic acid, and solids of acidic substances to the solution. Even if it is added without being dissolved, an acidic solution obtained by dissolving these acidic gases, solids of acidic substances or acidic liquids in water or an organic solvent may be added. [0019] After the compound (1), the acid and the solution are mixed, the mixture is stirred, allowed to stand or the solvent is distilled off to precipitate the salt of the compound (1). The precipitated salt is separated by a normal filtration operation, washed with an appropriate solvent (usually the same solvent used for precipitation) as necessary, and further dried to obtain the salt of the compound of the present invention. it can.
  • an appropriate solvent usually the same solvent used for precipitation
  • Solvents used for the production of salts include ketones such as methyl ethyl ketone and acetone, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and n-propanol, esters such as ethyl acetate and methyl acetate.
  • Typical examples include hydrocarbons such as hexane and heptane, tetrahydrofuran, jetyl ether, ethers such as dioxane, force rubonic acids such as acetic acid, or water, or a mixed solvent thereof. However, it is not limited to these.
  • the amount of the solvent used is appropriately selected with the lower limit being the amount (for example, dissolved, suspended, or slurry state) in which compound (1) and each acid are mixed by heating, and the upper limit being the amount that does not significantly reduce the salt yield. be able to. What is necessary is just to select suitably the temperature which mixes a compound (1) and each acid according to a solvent.
  • the final cooling temperature is a power that can be appropriately selected from the yield and quality of the salt, and is preferably room temperature to 0 ° C.
  • the salt of the present invention may be precipitated by adding a poor solvent (hexane, heptane, etc.) to a solution obtained by mixing the compound (1) and each acid.
  • a poor solvent hexane, heptane, etc.
  • the salt separated by the filtration operation can be dried by leaving it in the air, but when it is produced in large quantities, it is preferable to dry it by heating, which is efficient.
  • the drying temperature can be appropriately selected according to the production amount.
  • the drying time may be appropriately selected according to the production amount, drying apparatus, drying temperature, etc. until the residual solvent falls below a predetermined amount.
  • drying can be performed under ventilation or under reduced pressure, but is preferably performed under reduced pressure.
  • the degree of vacuum may be appropriately selected according to the production amount, the drying device, the drying temperature, and the like.
  • the therapeutic agent for compound (1) such as Parkinson's disease is disclosed in detail in Patent Document 1, Patent Document 2, etc.
  • the salt of the present invention or a hydrate thereof is Parkinson's disease or the like. It can be used as an active ingredient of a therapeutic agent.
  • the salt of the present invention or a hydrate thereof is used as a medicine
  • the salt or the hydrate of the present invention and a suitable additive are usually mixed and formulated. However, it does not deny that the salt of the present invention or its hydrate is used as a drug as it is.
  • the additive is generally used in medicine, for example, excipients, binders, lubricants, disintegrants, colorants, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspensions.
  • excipients for example, excipients, binders, lubricants, disintegrants, colorants, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspensions.
  • An agent, an isotonic agent, a buffering agent, an antiseptic, an antioxidant, a stabilizer, an absorption enhancer, and the like can be mentioned, and these can be used in appropriate combination according to desire.
  • excipient examples include lactose, sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, light anhydrous carboxylic acid, aluminum silicate, calcium silicate, and metasilicate. Examples thereof include magnesium aluminate acid and calcium hydrogen phosphate.
  • binder examples include polybulal alcohol, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylinole pyrrolidone, macrogol and the like. Can do.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, polyethylene glycol, colloidal silica and the like.
  • disintegrant examples include crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, low-substituted hydroxypropenoresenorelose, canoleoxy methinoresenorelose, canolevo Examples thereof include xymethinoresenorelose canoleum, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch, and carboxymethyl starch sodium.
  • coloring agent it is permitted to be added to pharmaceuticals such as iron sesquioxide, yellow ferric oxide, carmine, caramel, ⁇ -strength rotin, titanium oxide, talc, riboflavin sodium phosphate, yellow aluminum lake, etc. Things can be mentioned.
  • pharmaceuticals such as iron sesquioxide, yellow ferric oxide, carmine, caramel, ⁇ -strength rotin, titanium oxide, talc, riboflavin sodium phosphate, yellow aluminum lake, etc. Things can be mentioned.
  • flavoring agents include cocoa powder, heart-bending brain, fragrance powder, heart-powered oil, dragon brain, cinnamon powder and the like.
  • Examples of the emulsifier or surfactant include stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, and glycerin fatty acid ester.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, benzoate benzyl, ethanol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, polysorbate 80, nicotinamide, and the like.
  • hydrophilic high substances such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methinoresenorelose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose, hydroxypropylcellulose, etc. Mention may be made of molecules.
  • Examples of the tonicity agent include glucose, sodium chloride salt, mannitol, sorbitol and the like.
  • buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate, and the like examples include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate, and the like.
  • Examples of the preservative include methyl paraben, propyl paraben, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, a-tocopherol and the like.
  • Examples of the stabilizer include those generally used in medicine.
  • absorption promoters include those generally used in medicine.
  • oral preparations such as tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches, and inhalants; suppositories, ointments, eye ointments, tapes, eye drops, Nasal drops, ear drops
  • Topical preparations such as knops and lotions or injections.
  • the oral preparation is formulated by appropriately combining the above additives. If necessary, these surfaces can be coated.
  • External preparations include, among the above-mentioned additives, in particular excipients, binders, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, preservatives, antioxidants.
  • Agent, stabilizer or absorption Formulation is made by appropriately combining yield enhancers.
  • injections are emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, preservatives, antioxidants, stabilizers, or absorption enhancers.
  • the drug is formulated with appropriate combinations.
  • the amount used varies depending on the symptoms and age, but usually the salt of the present invention or the hydrate thereof is administered per person per day.
  • the amount is 0.1 to 30 mg (preferably 0.5 to: LOmg), and in the case of an injection, 0.1 to LOmg. In this case, it can be administered once a day or divided into 2-6 times.
  • the amount of use is 0.5 to 40 mg, and it can be used once or several times a day, and the daily power can be used once every 10 days. Is possible.
  • a preparation containing a salt of the compound (1) of the present invention or a hydrate thereof for use in human treatment is generally pharmacologically, such as the preparation described in Patent Document 2. It can be obtained by the method used.
  • the compound (1) of the present invention can be produced, for example, by the methods described in the following examples, and the effects of the compounds can be confirmed by the methods described in the following test examples. Can do. However, these are merely examples, and the present invention is not limited to the following specific examples in any case, and may be changed without departing from the scope of the present invention.
  • the precipitated solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate (small amount), and then dried under reduced pressure to obtain 4.64 g of the title compound as pale yellow crystals. (The Karl Fischer method confirmed that the water content in the crystals was 1.6%).
  • the powder X-ray diffraction measurement of the crystals obtained in each example is described in the general test method of the Japanese Pharmacopoeia. According to the powder X-ray diffraction measurement method described, the measurement was performed under the following measurement conditions.
  • Powder X-ray diffractometer RINT-2000 (Rigaku Corporation)
  • the sample was ground in an agate mortar, sampled on a 13 mm glass plate, and measured under the following conditions.
  • the sample was ground into a measurement aluminum pan after mortar grinding, and the measurement was performed under the following conditions.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the salt obtained in Example 1 is shown in FIG. 1, the powder X-ray diffraction pattern of the salt obtained in Example 2 is shown in FIG. 2, and the powder of the salt obtained in Example 3 Fig. 3 shows the X-ray diffraction pattern, Fig. 4 shows the powder X-ray diffraction pattern of the salt obtained in Example 4, and Fig. 5 shows the powder X-ray diffraction pattern of the salt obtained in Example 5.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the salt obtained in Example 6 is shown in FIG. 6, the powder X-ray diffraction pattern of the salt obtained in Example 7 is shown in FIG. 7, and the powder X-ray diffraction pattern of the salt obtained in Example 8 Fig.
  • FIG. 8 shows the powder X-ray diffraction pattern of the salt obtained in Example 9.
  • Fig. 9 shows the powder X-ray diffraction pattern of the salt obtained in Example 10.
  • Fig. 10 shows the powder X-ray diffraction pattern of the salt obtained in Example 11. The powder X-ray diffraction pattern of the salt is shown in FIG.
  • Example 1 Dissolution of each salt of compound (1) (Example 1, Example 2, Example 3, Example 5, Example 6, Example 7, Example 8, Example 9, Example 10, and Example 11)
  • the velocity was measured using the rotating disk method (see JH Wood et al., J. Pharm. Soc., 54, 1068 (1965)) under the following conditions.
  • the sample solution was sampled over time, and the concentration was measured under the following HPLC conditions.
  • the dissolution rate was calculated by regression analysis based on the range in which the relationship between the measurement time and concentration was kept linear.
  • JP1 liquid 1st liquid (PHI. 2) (hereinafter referred to as JP1 liquid) and 2nd liquid (pH 6.8) (hereinafter referred to as JP2 liquid) described in the general test method (disintegration test method) of the Japanese Pharmacopoeia )
  • A: B 600: 400
  • each salt of the compound (1) of Example 1, Example 2, Example 3, Example 5, Example 6, Example 6 and Example 7 is good in each solution of JP1 solution and JP2 solution.
  • the dissolution rate was shown.
  • Example 1 Compound (1) Hydrochloride 120.2 9.7
  • Example 2 Compound (1) Hydrobromide 248.0 6.2
  • Example 3 Compound (1) Sulfate 120.9 22.8
  • Example 5 Compound 1) Benzenesulfonate 73.4 0.5
  • Example 6 Compound (1) Toluenesulfonate 56.4 4.5
  • Example 7 Compound (1) Methanesulfonate 1.4
  • Example 8 Compound (1) Fumarate 19.7 1.3
  • Example 9 Compound (1) Tartrate 104.2 1.2
  • Example 1 0
  • Compound (1) Succinate 61.3 0.2
  • Example 1 1
  • Compound (1) Benzoate 59.9 1.1 Industrial Applicability
  • the salt of the compound (1) and its hydrate according to the present invention have an excellent AMPA receptor antagonistic action and Z or kainic acid receptor inhibitory action, and further have a high dissolution rate in an aqueous solution for medical use. It has excellent physical properties as a drug and can be a useful drug as a therapeutic agent for Parkinson's disease and the like. That is, according to the present invention, various salts of the compound (1) including the hydrochloride of the compound (1), which can be used as a drug substance, can be provided.

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Description

明 細 書
1， 2_ジヒドロピリジン化合物の塩 技術分野
[0001] 本発明は、 ΑΜΡΑ ( α アミノー 3 ヒドロキシ一 5—メチル 4—イソォキサゾール プロピオン酸)受容体拮抗作用および Ζまたはカイニン酸受容体阻害作用を有する パーキンソン病等の治療剤として有用な 3—（2 シァノフエ-ル）ー5—（2 ピリジル )—1—フエ-ルー 1, 2—ジヒドロピリジン— 2—オンのベンゼンスルホン酸塩、 ρ ト ルエンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル 酸塩、酒石酸塩、こはく酸塩および安息香酸塩に関する。
背景技術
[0002] 3— (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリ ジン 2—オンを含む 1, 2—ジヒドロピリジン化合物は、 ΑΜΡΑ受容体拮抗作用およ び Ζまたはカイニン酸受容体阻害作用を有し、パーキンソン病等の治療剤として有 用であることが知られている（特許文献 1および特許文献 2参照)。
[0003] 3— (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリ ジン— 2—オンのフリー体は特許文献 1の実施例 7および特許文献 2の実施例 IXに 開示されている。特許文献 1は、「（22)前記（1)において化合物が（中略） 3—（2— シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリジン一 2— オン、（中略)から選ばれるいずれか 1つの化合物である化合物もしくはその塩または それらの水和物」（特許文献 1第 13頁第 3行目力も第 20頁第 18行目）を開示し、また この塩の例示として、「本願明細書における「塩」とは、本発明にかかる化合物と塩を 形成し、且つ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、好ましくはノ、 ロゲン化水素酸塩 (例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸 塩等)、無機酸塩 (例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸 塩等)有機カルボン酸塩 (例えば酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、シユウ酸塩、マレイン 酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩等）、有機スルホン酸塩 (例えばメタンスル ホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸 塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例えばァスパラ ギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級ァミン塩、アルカリ金属塩 (例えばナトリウム塩、力 リウム塩等）、アルカリ土類金属塩 (マグネシウム塩、カルシウム塩等)等があげられ、 当該「薬理学的に許容できる塩」として、より好ましくは塩酸塩、シユウ酸塩、等である
。」と一般的な開示がされている。（特許文献 1第 50頁下から第 9行目から第 51頁第 4行目）
[0004] し力しながら、特許文献 1および特許文献 2には、具体的な実施例として、 3- (2- シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリジン一 2— オンは開示されて 、るものの、その塩は一切記載されて ヽな 、。
[0005] 特許文献 1：国際公開第 01Z96308号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 06Z04107号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 医薬品として有用な化合物の塩の種類によって変動しうる性質の 1つに水溶媒へ の溶解速度がある。経口剤の場合、薬剤の溶解速度は、活性薬剤自体が吸収される 速度や吸収量のばらつき等に影響を与え得る。したがって、より早ぐ安定した薬理 活性を発現する為にも、活性薬剤の溶解速度は、医薬品として重要な特性の 1つで ある。（宫嶋孝一郎編「医薬品の開発 第 15卷『製剤の物理ィ匕学的性質』」東京廣川 書店、 1989年 10月 25日、 p. 41, 84、 T. Carstensenら編「医薬品の溶出」 197 7年 10月 30日、地人書館、 p. 172- 174)
また、医薬品の工業的生産において (特に注射剤や液剤を製造する場合)、高品 質の維持や安定的な工業的な生産性の維持のためにも、原薬が適切な溶解速度で あることが望まれる。特に、医療現場での使用性の観点等力もは、用時調製の注射 剤や液剤である場合、原薬がある程度高 、溶解速度であることが必要である。
[0007] このように医薬品として有用な化合物およびその塩ならびにその結晶ならびにその 非晶質体の物性は、薬物のバイオアベイラビリティ一、原薬の純度、製造方法、製剤 の処方等に影響を与えるため、医薬品開発においては、当該化合物に関し、どの塩
•結晶形 ·非晶質体が医薬品として最も優れているかを、研究する必要がある。 し力しながら、それらの物性は、個々の化合物の属性に依存するため、複雑な化合 物において、溶解速度等を含めた物理化学的性質、薬理活性等において、医薬品 として適切な塩を予測することは困難であり、各化合物毎に医薬品として有用な種々 の塩を見出すことが求められている。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、 3- (2 シァノフエ-ル）—5— (2 ピリジル）—1—フエ-ル— 1, 2—ジヒドロピリジン 2—オン（下記式（1)で表される化合物）について、各種の塩を 合成、単離し、その物性や形態を把握し、種々検討を行った結果、良好な物性を有 する原薬用の塩を見出し、本発明を完成した。
[化 1]
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[0009] すなわち、本発明は、
〔1〕3— (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピ リジン 2—オンの酸付加塩またはその水和物であって、当該酸がベンゼンスルホン 酸、 p トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、 酒石酸、こはく酸および安息香酸力 なる群力 選ばれる、酸付加塩またはその水和 物；
〔2〕 3— (2- シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ルー 1, 2- -ジヒドロピ リジン 2- -オン ベンゼンスルホン酸塩またはその水和物；
〔3〕3— (2- シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ルー 1, 2- -ジヒドロピ リジン 2- -オン p トルエンスルホン酸塩またはその水和物；
〔4〕3— (2- シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ルー 1, 2- -ジヒドロピ リジン 2- -オン 塩酸塩またはその水和物；
〔5〕3— (2- シァノフエ-ル） 5— (2—ピリジル） 1—フエ-ルー 1, 2- -ジヒドロピ -オン 臭化水素酸塩またはその水和物；
—シァノフエ-ル）一5— (2—ピリジル）一 1—フエ-ル一 1, 2—ジヒドロピ リジンー2—オン 硫酸塩またはその水和物；
〔6— 2〕3— (2-一シァノフエ-ル）一 5—（2—ピリジル） — 1 -フエ:二ル一 1, 2-ジヒド 口ピリジン - 2- -オン メタンスルホン酸塩またはその水和物；
〔6— 3〕3— (2-一シァノフエ-ル）一 5—（2—ピリジル） — 1 -フエ:二ル一 1, 2-ジヒド 口ピリジン - 2- -オン フマル酸塩またはその水和物；
〔6— 4〕3— (2-一シァノフエ-ル）一 5—（2—ピリジル） — 1 -フエ:二ル一 1, 2-ジヒド 口ピリジン - 2- -オン 酒石酸塩またはその水和物；
〔6— 5〕3— (2-一シァノフエ-ル）一 5—（2—ピリジル） — 1 -フエ:二ル一 1, 2-ジヒド 口ピリジン - 2- -オン こはく酸塩またはその水和物；
〔6— 6〕3— (2-一シァノフエ-ル）一 5—（2—ピリジル） — 1 -フエ:二ル一 1, 2-ジヒド 口ピリジン - 2- -オン 安息香酸塩またはその水和物；
〔7〕前記〔1〕記載の塩またはその水和物を含有してなる医薬；
〔8〕前記〔1〕記載の塩またはその水和物を含有してなる医薬組成物；
〔9〕前記〔1〕記載の塩またはその水和物を含有してなるパーキンソン病、パーキンソ ン症候群、てんかんまたは多発性硬化症の治療剤；
〔10〕前記〔1〕記載の塩またはその水和物を含有してなるパーキンソン病の治療剤； 〔11〕前記〔1〕記載の塩またはその水和物を含有してなるパーキンソン症候群の治療 剤；
〔12〕前記〔1〕記載の塩またはその水和物を含有してなるてんかんの治療剤；および 〔13〕前記〔1〕記載の塩またはその水和物を含有してなる多発性硬化症の治療剤、 等に関する。
発明の効果
本発明に係る 3— (2—シァノフエ-ル）— 5— (2—ピリジル）—1—フエ-ル— 1, 2 ージヒドロピリジン一 2—オン（以下、化合物（1)という。）の塩およびその水和物は、 優れた AMPA受容体拮抗作用および Zまたはカイニン酸受容体阻害作用を有する とともに、さら〖こ、水溶液への高い溶解速度等医療用の薬剤として優れた物性を有し 、パーキンソン病等の治療剤として有用である。
図面の簡単な説明
[0011] [図 1]実施例 1で得た、化合物（1) ·塩酸塩の粉末 X線回折パターンである。横軸は 回折角（2 Θ )を示し、縦軸はピーク強度を示す。
[図 2]実施例 2で得た、化合物（1) ·臭化水素酸塩の粉末 X線回折パターンである。 横軸は回折角（2 Θ )を示し、縦軸はピーク強度を示す。
[図 3]実施例 3で得た、化合物（1) ·硫酸塩の粉末 X線回折パターンである。横軸は 回折角（2 Θ )を示し、縦軸はピーク強度を示す。
[図 4]実施例 4で得た、化合物（1) ·硫酸塩の粉末 X線回折パターンである。横軸は 回折角（2 Θ )を示し、縦軸はピーク強度を示す。
[図 5]実施例 5で得た、化合物（1) 'ベンゼンスルホン酸塩の粉末 X線回折パターンで ある。横軸は回折角（2 Θ )を示し、縦軸はピーク強度を示す。
[図 6]実施例 6で得た、化合物（1) ·ρ—トルエンスルホン酸塩の粉末 X線回折パター ンである。横軸は回折角（2 Θ )を示し、縦軸はピーク強度を示す。
[図 7]実施例 7で得た、化合物（1) 'メタンスルホン酸塩の粉末 X線回折パターンであ る。横軸は回折角（2 Θ )を示し、縦軸はピーク強度を示す。
[図 8]実施例 8で得た、化合物（1) 'フマル酸塩の粉末 X線回折パターンである。横軸 は回折角（2 Θ )を示し、縦軸はピーク強度を示す。
[図 9]実施例 9で得た、化合物（1) ·酒石酸塩の粉末 X線回折パターンである。横軸 は回折角（2 Θ )を示し、縦軸はピーク強度を示す。
[図 10]実施例 10で得た、化合物（1) 'こはく酸塩の粉末 X線回折パターンである。横 軸は回折角（2 Θ )を示し、縦軸はピーク強度を示す。
[図 11]実施例 11で得た、化合物（1) ·安息香酸塩の粉末 X線回折パターンである。 横軸は回折角（2 Θ )を示し、縦軸はピーク強度を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細 に説明する。
[0013] 酸付加塩とは、化合物と酸性物質 (無機酸または有機酸)とから形成された塩を意 味し、「3— (2 シァノフエ-ル）— 5— (2 ピリジル）—1—フエ-ル— 1, 2 ジヒドロ ピリジン一 2—オンの酸付カ卩塩」とは、 3— (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） - 1—フエ-ル—1, 2—ジヒドロピリジン— 2—オンと酸性物質 (無機酸または有機酸 )とから形成された塩を意味する。
[0014] 本発明にかかる「塩」とは、化合物（1)と酸により形成されるものであれば特に限定 されないが、具体的には例えば、化合物（1) 1分子に対し、酸は 0. 1〜5分子の適宜 な比で塩を形成する。
[0015] 本明細書においては、化合物（1)の塩またはその水和物が、結晶多形 (擬似結晶 多形を含む)または非晶質として存在することもあり、いずれかの結晶多形、非晶質 の単一物であっても混合物であってもよい。本発明である「化合物（1)の塩もしくはそ の水和物」とは、化合物（1)の塩の無水物、化合物（1)の塩の水和物またはこれらの 混合物であってもよ 、ことを意味する。
[0016] 本発明の化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。但し、本発 明の化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない。
[0017] 本発明の化合物（1)の塩は以下の方法で製造することができる。
化合物（1)は、上記特許文献 1または特許文献 2に記載の方法に従い合成すること ができる。
塩の製造に使用する化合物（1)は、どのような形態であってもよい。すなわち、水和 物でも無水物でもよぐ非晶質でも結晶質 (複数の結晶多形力もなるものを含む)でも よぐこれらの混合物であってもよい。
[0018] 化合物（1)の塩を製造する際、化合物（1)と酸と溶媒を混合するが、化合物（1)と 酸と溶媒の加える順番は限定されず、何回かに分けて加えてもょ ヽ。
化合物（1)を加える際、化合物（1)の固体を加えても、化合物と溶媒との混合物（ 溶液、懸濁またはスラリー状態等)を加えてもよい。
塩の製造に使用する酸は、溶液中へ塩ィ匕水素ガス等の酸性ガス類をパブリングに より加えても、濃硫酸、メタンスルホン酸等の酸性液体類、酸性物質の固体類を溶液 に溶かすことなく加えても、これら酸性ガス類、酸性物質の固体類または酸性液体類 を水もしくは有機溶媒に溶カゝした酸性溶液を加えてもょ ヽ。 [0019] 化合物（1)と酸と溶液を混合後、この混合液を撹拌、静置もしくは溶媒留去して化 合物（1)の塩を析出させる。析出した塩を通常の濾過操作で分離し、必要に応じて 適切な溶媒 (通常は析出に用いた溶媒と同一)で洗浄し、さらに乾燥し、本発明の化 合物の塩を得ることができる。
[0020] また、上記のように、一度化合物（1)と酸との塩を生成後、さらに再度溶媒と混合し 、この混合液を撹拌、静置もしくは溶媒留去して化合物（1)の塩を析出させる。析出 した塩を通常の濾過操作で分離し、必要に応じて適切な溶媒 (通常は析出に用いた 溶媒と同一)で洗浄し、さらに乾燥し、本発明の化合物の塩を得ることもできる。
[0021] 塩の製造に使用する溶媒として、メチルェチルケトン、アセトンのようなケトン類、メタ ノール、エタノール、イソプロパノール、 n—プロパノールのようなアルコール類、酢酸 ェチル、酢酸メチルのようなエステル類、へキサン、ヘプタンのような炭化水素類、テ トラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサンのようなエーテル類、酢酸のような力 ルボン酸類、もしくは水、あるいはこれらの混合溶媒が典型的に挙げられるが、これら に限定されない。溶媒の使用量は、化合物（1)と各酸とが加熱により混合する量 (例 えば溶解、懸濁またはスラリー状態等)を下限とし、塩の収量が著しく低下しない量を 上限として適宜選択することができる。化合物（1)と各酸とを混合する温度は、溶媒 に応じて適宜選択すればよい。また、最終的な冷却温度は、塩の収量と品質等から 適宜選択することができる力 好ましくは室温〜 0°Cである。
[0022] また、化合物（1)と各酸とを混合した溶液に貧溶媒 (へキサン、ヘプタン等）を加え ること〖こよって、本発明の塩を析出させてもよい。
[0023] 濾過操作で分離した塩の乾燥は、大気下に放置することでも可能であるが、大量に 製造する場合には効率的でなぐ加熱によって乾燥することが好ましい。乾燥温度と しては、製造量に応じて適宜選択することができる。乾燥時間は、残留溶媒が所定の 量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよ い。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができるが、減圧下で行うことが好ま しい。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。
[0024] 化合物（1)のパーキンソン病等治療剤に関しては、特許文献 1および特許文献 2等 に詳細に開示されており、同様に本発明の塩またはその水和物はパーキンソン病等 の治療剤の有効成分として使用することができる。
[0025] 本発明の塩またはその水和物を医薬として使用する場合、通常、本発明の塩また はその水和物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、本発 明の塩またはその水和物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではな い。
[0026] 上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、 崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張 ィ匕剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所 望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
[0027] 賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マン-トール、ソル ビトール、デンプン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウム、ケィ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水 素カルシウム等を挙げることができる。
[0028] 結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、メチルセルロース、ェチルセルロー ス、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニノレ ピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
[0029] 滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル 酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げること ができる。
[0030] 崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水 素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、低置換度ヒドロキシプロピ ノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム 、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチ ナトリウム等を挙げることができる。
[0031] 着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、 β一力ロチン 、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等医薬品 に添加することが許可されているものを挙げることができる。 [0032] 矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等を挙 げることができる。
[0033] 乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナト リウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪 酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
[0034] 溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベン ジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナト リウム、ポリソルベート 80、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
[0035] 懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロ リドン、メチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、 ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
[0036] 等張化剤としては、ブドウ糖、塩ィ匕ナトリウム、マン-トール、ソルビトール等を挙げ ることがでさる。
[0037] 緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液を挙げることが できる。
[0038] 防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルァ ルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
[0039] 抗酸化剤としては、亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 a—トコフエロール等を挙げること ができる。
[0040] 安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
[0041] 吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
[0042] また、製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸 入剤のような経口剤;坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤
、ノップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
[0043] 経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれ らの表面をコーティングしてもよ 、。
[0044] 外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面 活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸 収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
[0045] 注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤 、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合 わせて製剤化する。
[0046] 本発明の塩またはその水和物を医薬として使用する場合、その使用量は症状や年 齢により異なるが、通常、本発明の塩またはその水和物の 1日 1人あたりの投与量は 、経口剤の場合には、 0. l〜30mg (好ましくは 0. 5〜： LOmg)であり、注射剤の場合 には、 0. 1〜： LOmgであり、経口剤、注射剤いずれの場合にも 1日に 1回または 2〜6 回に分けて投与することができる。外用剤の場合には、 1回の使用量としては 0. 5〜 40mgであり、 1日に 1回もしくは数回使用することができまた 1日力も 10日の間で 1回 使用することも可能である。
なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤 につ 、ては、実際に生体に吸収される値を示して 、る。
[0047] 本発明である化合物（1)の塩またはその水和物を含有する、人への治療に用いる ための製剤は、特許文献 2に記載の製剤処方等、製剤学的に一般的に用いられて V、る方法によって得ることができる。
実施例
[0048] 本発明の化合物（1)は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造すること ができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認するこ とができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下 の具体例に制限されるものではなぐまた本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化さ せてもよい。
[0049] [実施例 1] 3- (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1. 2— ジヒドロピリジン 2—オン 塩酸塩
3— (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリ ジン 2 オン'水和物（4. 73g, 3. 25mmol)とエタノール（少量）の混合物を減圧 下濃縮し、次いでその残渣に酢酸ェチル (少量)を加え、さらに減圧下濃縮した。得 られた残渣を含む酢酸ェチル (80mL)懸濁液へ 4N— HC1酢酸ェチル溶液（3. 9m L、 15. 6mmol)を加え、混合物を室温で 3. 5時間撹拌した。析出した固体を濾取し 、酢酸ェチル (少量)で洗浄後、減圧乾燥し、標記化合物 4. 64gを淡黄色結晶として 得た。（カールフィッシャー法により、当該結晶中の水分含量が 1. 6%であることを確 認した)。
[0050] 1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 8.65 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.62 (d, J = 2.8 Hz, IH
6
), 8.47 (d, J = 2.8 Hz, IH), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.03—8.10 (m, IH), 7.93 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, IH), 7.79 (dt, J = 1.2, 7.2 Hz, IH), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.46-7. 55 (m, 5H), 7.46-7.55 (m, 2H).
[0051] [実施例 2] 3- (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1. 2— ジヒドロピリジン 2—オン 阜化水泰酴塩
3— (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリ ジン 2 オン'水和物（4. 73g, 3. 25mmol)とエタノール（少量）の混合物を減圧 下濃縮し、次いでその残渣に酢酸ェチル (少量)を加え、さらに減圧下濃縮した。得 られた残渣を含む酢酸ェチル（30mL)懸濁液へ 25%— HBr酢酸溶液（1. 04g、 4. 2mmol)を加え、混合物を室温で 3. 5時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸 ェチル (少量)で洗浄後、減圧乾燥し、標記化合物 1. 28gを淡黄色結晶として得た。
[0052] JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 8.63 (d, J = 4.0 Hz, IH), 8.56 (d, J = 2.8 Hz, IH
6
), 8.46 (d, J = 2.8 Hz, IH), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.91-7.99 (m, 2H), 7.79 (dt, J = 1.2, 7.2 Hz, IH), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.46-7.55 (m, 5H), 7.48-7.54 (m, IH), 7.38-7.43 (m, IH).
[0053] [実施例 3] 3- (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1. 2— ジヒドロピリジン 2—オン 硫酸塩
3— (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリ ジン 2 オン（1. Og, 0. 687mmol)とエタノール (少量）の混合物を減圧下濃縮し 、次いでその残渣に酢酸ェチル (少量)を加え、さらに減圧下濃縮した。得られた残 渣を含む酢酸ェチル（15mL)懸濁液へ 10% (vZv) H SO酢酸ェチル溶液（0.
2 4
439mL、 0. 824mmol)を加え、室温で 4日間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢 酸ェチル (少量)で洗净後、減圧乾燥し、標記化合物 475mgを白色結晶として得た [0054] Ή-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 8.61 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.55 (d, J = 2.8 Hz, IH
6
), 8.46 (d, J = 2.8 Hz, IH), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.89-7.96 (m, 2H), 7.79 (dt, J = 1.2, 7.2 Hz, IH), 7.72 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, IH) , 7.56-7.62 (m, 5H), 7.48-7.54 ( m, IH), 7.35-7.40 (m, IH).
[0055] [実施例 4] 3- (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1. 2— ジヒドロピリジン 2—オン 硫酸塩
3— (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリ ジンー2—ォン（2001118, 0. 138mmol)とテトラヒドロフラン（20mL)の混合物へ、氷 冷下、濃硫酸（60 L, 1. 08mmol)とテトラヒドロフラン（5mL)の混合物をカ卩え、混 合物を氷冷下で 1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸ェチル (少量)で洗浄 後、減圧乾燥し、標記化合物 212mgを白色結晶として得た。
[0056] JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 8.64 (d, J = 4.0 Hz, IH), 8.57 (d, J = 2.8 Hz, IH
6
), 8.45 (d, J = 2.8 Hz, IH), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.96-8.10 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.79 (dt, J = 1.2, 7.2 Hz, IH), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, IH) , 7.56-7.62 (m , 5H), 7.49-7.55 (m, IH), 7.40-7.45 (m, IH).
[0057] [実施例 5] 3- (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1. 2— ジヒドロピリジン 2—オン ベンゼンスノレホン酸塩
3— (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリ ジンー2 オン（506mg、 1. 40mmol)とアセトン（5mL)の混合物へ、ベンゼンスル ホン酸水溶液（lmL,ベンゼンスルホン酸 2. 02mmolを含む）を加え、オイルバスに て還流加熱し、完全に溶解させた。この混合物へイソプロパノール（20mL)をカ卩えて 、混合物を 60°Cで 40分攪拌した後、加温を止めたオイルバス中で 13時間放置した 。次いでこの混合物を 5°Cで 2時間放置した後、析出した固体を濾取した。得られた 析出物を 60°Cで 3時間通風乾燥し、標記化合物 442mgを淡黄色結晶として得た。
[0058] [実施例 6] 3— (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1. 2— ジヒ 口ピリ _ジン 2—オン D トルエンスルホン酸塩
3— (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリ ジンー2 オン（532mg、 1. 47mmol)とアセトン（5mL)の混合物へ、 p—トルエンス ルホン酸水溶液（1. 25mL, p—トルエンスルホン酸 1. 97mmolを含む）およびイソ プロパノール（30mL)をカ卩え、混合物を 80°C (オイルバス）にて攪拌した。この混合 物へ精製水（2. 25mL)を添加して濾過した。濾液を 80°Cに再度加温した後、加温 を止めたオイルバス中で 13時間放置した。次 、でこの混合物を 5°Cで 5時間放置し た後、析出した固体を濾取した。得られた析出物を 60°Cで約 3時間通風乾燥し、標 記化合物 483mgを淡黄色結晶として得た。
[0059] [実施例 7] 3- (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1. 2— ジヒドロピリジン 2—オン メタンスノレホン酸塩
3— (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリ ジン 2 オン.水和物（900mg)と酢酸ェチル（30mL)の混合物に、室温でメタン スルホン酸（0. 04mL)を加えた。この混合物にアセトン（30mL)をカ卩え、室温にて 1 0分間撹拌した後、この混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルを加え懸濁液 とした。混合物中の析出物を濾取し、次いで酢酸ェチルにて洗浄することにより、標 題ィ匕合物 41 Omgを得た。
[0060] JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 2.79 (s, 0.3-0.5), 7.42-7.62 (m, 7H), 7.66 (ddd, J=7.
3
6, 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.75-7.85 (m, 3H), 8.04 (brs, 1H), 8.21 (brd, J=2.4Hz, 1H), 8.4 7(brs, 1H), 8.85 (brs, 1H).
[0061] [実施例 8] 3- (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1. 2— ジヒドロピリジン 2—オン フマル酸塩
3— (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリ ジン— 2—オン'水和物（256. 80mg, 0. 71mmol)に酢酸イソプロピル（15. 5mL) を加え、オイルバスを用いて加温還流下で完全に溶解させた。次いでフマル酸メタノ ール溶液（5mL,フマル酸 0. 75mmolを含む）をカ卩ぇ 85°Cで固体を析出させた後 加温を止めオイルバス中で約 17時間放置した。得られた固体を濾取し、 n オクタン (少量)で洗浄後、 60°Cで約 5時間減圧乾燥し、標記化合物 263. 84mgを微黄白色 結晶として得た。
[0062] [実施例 9] 3—し 2 シァノフエ-ル_}— 5— 2—ピリジル) _ 1—フエ-ル一: L 2— ジヒドロピリジン 2—オン 酒石酸塩
3- (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリ ジンー2—オン'水和物（258. 17mg, 0. 71mmol)にメチルェチルケトン（7mL)を 加え、オイルバスを用いて加温還流下で完全に溶解させた。次いで L ( + )—酒石酸 テトラヒドロフラン溶液（6mL,酒石酸 0. 77mmolを含む）をカ卩えた後オイルバスの加 温を止めた。次いで n—オクタンを 22mLカ卩えて固体を析出させた後オイルバス中で 約 13時間半放置した。この固体を濾取し、 n—オクタン (少量)で洗浄後、 60°Cで約 5 時間減圧乾燥し、標記化合物 283. 86mgを白色結晶として得た。
[0063] [実施例 10] 3— (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1. 2— ジヒドロピリジン 2—オン こはく酸塩
3— (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリ ジン— 2—オン ·水和物（255. 2mg, 0. 70mmol)にァセトニトリル（5mL)を加え、 オイルバスを用いて加温還流下で完全に溶解させた。次 、でこはく酸メタノール溶液 (2mL,こはく酸 0. 77mmolを含む）を加えた後にオイルバスの加温を止めオイルバ スから取り出して室温に放置した。室温に戻ったこの混合物を秤量ビンに移し替えて 約 15時間放置した。析出した固体を 60°Cで約 4時間減圧乾燥し、標記化合物 299. 03mgを微黄白色結晶として得た。
[0064] [実施例 11] 3— (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1. 2— ジヒドロピリジン 2—オン 安息番酴塩
3— (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリ ジンー2—オン'水和物（253. 6mg, 0. 70mmol)にメチルェチルケトン（6mL)をカロ え、オイルバスを用いて加温還流下で完全に溶解させた。次いで安息香酸テトラヒド 口フラン溶液（lmL,安息香酸 0. 75mmolを含む）を加えた後オイルバスの加温を 止めオイルバス力も取り出して室温に放置した。室温に戻ったこの混合物を秤量ビン に移し替えてドラフト内で約 15時間放置した。析出した固体を 60°Cで約 4時間減圧 乾燥し、標記化合物 249. 81mgを微黄白色結晶として得た。
[0065] 粉末 X線回折パターンの測定
各実施例で得られた結晶の粉末 X線回折測定は、 日本薬局方の一般試験法に記 載された粉末 X線回折測定法に従 、、以下の測定条件で行った。
[条件 1]実施例 1〜7
(装置）
粉末 X線回折測定装置： RINT- 2000 (株式会社リガク製）
(操作方法）
試料にっ 、てメノウ乳鉢で粉砕後 13mm径ガラス板にサンプリングし、以下の条件 で測定を行った。
使用 X線： CuK a線
管電圧: 40kV
管電流： 200mA
発散スリット： lZ2deg
受光スリット： 0. 3mm
散乱スリット： lZ2deg
走査速度： Ζ分
走査ステップ： 0. 01°
測定範囲（2 Θ ) : 5〜40°
[条件 2]実施例 8〜11
(装置）
X線 DSCシステム： TTR— III (株式会社リガク製）
(操作方法）
試料を乳鉢粉砕後、測定用アルミニウムパンにサンプリングし、以下の条件で測定 を行った。
使用 X線： CuK a線
管電圧： 50kV
管電流： 300mA
発散スリット： 0. 50mm
発散縦制限スリット： 2mm
受光スリット：開放 散乱スリット：開放
走査速度: 2° Z分
走査ステップ： 0. 02°
測定範囲（2 Θ ) : 2〜40°
[0067] 実施例 1で得た塩の粉末 X線回折パターンを図 1に示し、実施例 2で得た塩の粉末 X線回折パターンを図 2に示し、実施例 3で得た塩の粉末 X線回折パターンを図 3〖こ 示し、実施例 4で得た塩の粉末 X線回折パターンを図 4に示し、実施例 5で得た塩の 粉末 X線回折パターンを図 5に示し、実施例 6で得た塩の粉末 X線回折パターンを図 6に示し、実施例 7で得た塩の粉末 X線回折パターンを図 7に示し、実施例 8で得た 塩の粉末 X線回折パターンを図 8に示し、実施例 9で得た塩の粉末 X線回折パターン を図 9に示し、実施例 10で得た塩の粉末 X線回折パターンを図 10に示し、実施例 1 1で得た塩の粉末 X線回折パターンを図 11に示した。
[0068] (試験例 1：溶解速度測定試験方法）
[方法]
化合物（1)の各塩 (実施例 1,実施例 2,実施例 3,実施例 5、実施例 6、実施例 7、 実施例 8、実施例 9、実施例 10および実施例 11)の溶解速度を回転ディスク法 (J.H. Woodら、 J.Pharm. Soc.,54,1068 (1965)を参照）を用いて以下の条件にて測定した。 試料溶液を経時的にサンプリングし、以下の HPLC条件にて濃度を測定した。次い で、測定時間と濃度との関係に直線性が保たれている範囲に基づいて回帰分析より 溶解速度を算出した。
[0069] 〈回転ディスク法の条件〉
溶媒：日本薬局方の一般試験法 (崩壊試験法)に記載された第 1液 (PHI. 2) (以 下 JP1液と示す。）および第 2液 (pH6. 8) (以下 JP2液と示す。 )
溶媒量： 500mL
ディスク成型圧： 2トン
温度： 37°C
ディスクの回転速度： 50rpm
ディスクにおける溶媒と接する粉体の面積： lcm2 サンプリング量： 200 μL·—250μL·
[0070] く HPLC条件〉
•HPLCシステム： LC- 10AT system (島津製作所製）
•検出器:紫外吸光光度計 (測定波長： 290nm)
•カラム： YMC Pack Pro C18 4.6 mm I.D. X 150 mm、（株式会社ヮイエムシィ製）
•カラム温度： 35°C
'オートサンプラー温度： 25°C
，移動相：
A：水/ァセトニトリル/酢酸アンモ-ゥム（900 :100:1, v/v/w)
B：水/ァセトニトリル/酢酸アンモ-ゥム（100 :900:1, v/v/w)
A:B = 600:400
•測定時間： 20分
•流量： 1. OmLZ分
'注入量： 50 L(JP1液）、 150 L(JP2液）
[0071] (2)結果
下表のように、実施例 1,実施例 2,実施例 3,実施例 5、実施例 6および実施例 7の 化合物（1)の各塩は、 JP1液および JP2液の各溶液において良好な溶解速度を示し た。
[0072] [表 1]
溶解速度（ g ;/ min/cm
皿 JP1 (pH1.27) JP2(pH6.80) 実施例 1 化合物（1 )塩酸塩 120.2 9.7 実施例 2 化合物（1 )臭化水素塩 248.0 6.2 実施例 3 化合物（1 )硫酸塩 120.9 22.8 実施例 5 化合物 1 )ベンゼンスルホン酸塩 73.4 0.5 実施例 6 化合物（1 )トルエンスルホン酸塩 56.4 4.5 実施例 7 化合物（1 )メタンスルホン酸塩 1 .4 4.2 実施例 8 化合物（1 )フマル酸塩 19.7 1.3 実施例 9 化合物（1 )酒石酸塩 104.2 1.2 実施例 1 0 化合物（1 )こはく酸塩 61.3 0.2 実施例 1 1 化合物（1 )安息香酸塩 59.9 1.1 産業上の利用可能性
本発明である化合物（1)の塩およびその水和物は、優れた AMPA受容体拮抗作 用および Zまたはカイニン酸受容体阻害作用を有するとともに、さらに、水溶液への 高い溶解速度等医療用の薬剤として優れた物性を有し、パーキンソン病等の治療剤 として有用な医薬となりうる。すなわち、本発明によれば、原薬として利用することがで きる、化合物（1)の塩酸塩をはじめとする化合物（1)の種々の塩を提供することがで きる。

Claims

請求の範囲
3- (2 シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ-ル一 1, 2 ジヒドロピリ ジン 2—オンの酸付加塩またはその水和物であって、当該酸がベンゼンスルホン 酸、 p トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、 酒石酸、こはく酸および安息香酸力 なる群力 選ばれる、酸付加塩またはその水和 物。
[2] 3— (2- シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ二二ル一 1, 2- -ジヒドロピリ
-2- -オン ベンゼンスルホン酸塩またはその水和物。
[3] 3- (2- シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ二二ル一 1, 2- -ジヒドロピリ
-2- -オン p トルエンスルホン酸塩またはその水和物。
[4] 3- (2- シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ二二ル一 1, 2- -ジヒドロピリ
-2- -オン 塩酸塩またはその水和物。
[5] 3- (2- シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ二二ル一 1, 2- -ジヒドロピリ
-2- -オン 臭化水素酸塩またはその水和物。
[6] 3- (2- シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ二二ル一 1, 2- -ジヒドロピリ
-2- -オン 硫酸塩またはその水和物。
[7] 3- (2- シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ二二ル一 1, 2- -ジヒドロピリ
-2- -オン メタンスルホン酸塩またはその水和物。
[8] 3- (2- シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ二二ル一 1, 2- -ジヒドロピリ
-2- -オン フマル酸塩またはその水和物。
[9] 3- (2- シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ二二ル一 1, 2- -ジヒドロピリ
-2- -オン 酒石酸塩またはその水和物。
[10] 3- (2- シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ二二ル一 1, 2- -ジヒドロピリ
-2- -オン こはく酸塩またはその水和物。
[11] 3- (2- シァノフエ-ル） 5— (2 ピリジル） 1—フエ二二ル一 1, 2- -ジヒドロピリ
-2- -オン 安息香酸塩またはその水和物。
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