ES2318061T3 - Composicion farmaceutica para el tratamiento de la psoriasis y otras dermopatias. - Google Patents
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Abstract
Comprende 17-propionato de clobetasol y un hidroxi-derivado de progesterona de fórmula (I), donde R6 es H o metilo; R11 es H o hidroxilo; y R17 es H o hidroxilo, pero R11 y R17 no son H simultáneamente. Preferiblemente se administra como loción con: 0,05-0,2% de 17-propionato de clobetasol; 0,3-1% de (I); un disolvente seleccionado entre etanol, isopropanol y sus mezclas; un 40% de codisolvente seleccionado entre propilenglicol, glicerina, sorbitol y sus mezclas; y un 20% de agua. Es especialmente preferida la loción donde el disolvente es etanol, y los codisolventes son aproximadamente: 35% de propilenglicol, 5% de glicerina y 20% de agua. Presenta las ventajas de una recidiva más espaciada y de menos efectos secundarios locales. Es útil para el tratamiento de la psoriasis. (Formula I).
Description
Composición farmacéutica para el tratamiento de
la psoriasis y otras dermopatías.
La presente invención se incluye dentro del
campo de la terapia y profilaxis de la psoriasis y otras
dermopatías inflamatorias o alérgicas, mediante la aplicación tópica
de corticoides.
Las dermopatías inflamatorias o alérgicas,
especialmente las de tipo proliferativo, han supuesto siempre una
fuente de problemas físicos y psicológicos para los seres humanos y
otros animales. Algunas de ellas, como la psoriasis, todavía no
tienen curación. La psoriasis es una enfermedad crónica y recurrente
que se reconoce por sus florescencias escamosas plateadas y placas
de diversos tamaños. La descamación se produce por un crecimiento y
una producción anormalmente alta de las células cutáneas. Se
desconoce la causa de este acelerado crecimiento celular, pero se
cree que los mecanismos inmunes tienen un papel importante. Esta
enfermedad es frecuente, afectando del 2% al 4% de la población
blanca. Se dan grados muy distintos de psoriasis, tanto en cuanto a
la intensidad de la afección cutánea como en cuanto a la extensión y
localización de las zonas corporales afectadas.
Ningún método terapéutico conocido puede curar
la psoriasis, pero la mayoría de casos pueden controlarse. En las
formas menos graves de la enfermedad puede bastar un tratamiento con
pomadas o cremas emolientes, que mantienen la piel hidratada. En
las formas más graves puede usarse el antineoplásico metotrexato o
la ciclosporina, ambos con graves efectos secundarios. Sin embargo,
en muchos de los casos intermedios de psoriasis se usan
formulaciones tópicas (pomadas, cremas, geles, lociones...)
conteniendo corticoides, aplicándolas a veces bajo un recubrimiento
oclusivo de celofán o polietileno, o incorporándolas a un vendaje
adhesivo. Dependiendo de la zona afectada, la aplicación de estas
formulaciones tópicas puede constituir un verdadero problema
práctico para el paciente, especialmente durante el día.
Además de los problemas inherentes a su
aplicación tópica, los corticoides presentan el problema de que la
enfermedad no siempre responde al tratamiento y, cuando lo hace,
suele haber una rápida recidiva. La frecuencia de la recidiva es
fundamental en el tratamiento de la psoriasis, pues la aplicación
prolongada de corticoides tópicos da lugar a efectos secundarios
locales (alteraciones atróficas, pérdida de colágeno, estrías,
hipertricosis, telangiestasia, desórdenes de pigmentación) y a
pérdidas de efectividad (taquifilaxia). Así, si la recidiva tiene
lugar muy espaciadamente p.ej. después de muchos meses o algunos
años el paciente tiene la sensación de haberse curado.
Para el tratamiento de dermopatías se utilizan
un gran número de corticoides tópicos que, en Europa, se clasifican
en cuatro grupos según su potencia sea: débil, intermedia, alta, o
muy alta. Uno de los corticoides tópicos de potencia muy alta que
se utiliza para el tratamiento de dermopatías es el
17-propionato de clobetasol (CAS RN =
25122-46-7), comercializado en EEUU
en forma de crema, pomada (ungüento), gel y solución. En España se
han aprobado cremas y pomadas de 17-propionato de
clobetasol para las siguientes indicaciones: tratamiento de
dermopatías inflamatorias o alérgicas, tales como psoriasis,
dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis seborreica,
picaduras de insectos, dermatosis inflamatoria, eczema, granuloma
anular, liquen plano, lupus eritematoso discoide, neurodermatitis
localizada, prurito anogenital, xerosis, otitis externa alérgica,
pénfigo, erupción solar polimorfa y quemaduras menores.
Para el tratamiento de la psoriasis y otras
dermopatías se han descrito algunas combinaciones de
17-propionato de clobetasol con otros principios
activos. Así, por ejemplo, en la patente US 5.972.920 se describe la
utilización de formulaciones líquidas de
17-propionato de clobetasol con piritiona de zinc.
En la solicitud de patente WO 98/36753 se reivindica la combinación
de 17-propionato de clobetasol con tazaroteno, un
antipsoriásico del grupo de los retinoides, si bien el único
corticoide de potencia alta o muy alta cuya combinación con
tazaroteno que se ilustra es el valerato de betametasona, y no el
17-propionato de clobetasol. En la patente US
5.874.074 se describe una loción oclusiva para la aplicación de
corticoides que incorpora un polímero soluble formador de
películas.
En uno de sus aspectos, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas para administración tópica
que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de
17-propionato de clobetasol, cantidades adecuadas
de excipientes aceptables para formulaciones farmacéuticas o
cosméticas de administración tópica, y una cantidad
terapéuticamente efectiva de hidroxi-derivado de
progesterona de fórmula (I), o de uno de sus ésteres
farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente entre sí,
R6 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R11 se selecciona entre
hidrógeno e hidroxilo; y R17 se selecciona entre hidrógeno e
hidroxilo, con la condición de que R11 y R17 no son hidrógeno
simultáneamente.
Los productos (I) incluyen varios
estereoisómeros, provenientes de variaciones en los carbonos cuya
estereoquímica no se indica en la fórmula. La presente invención se
refiere a cualquiera de los estereoisómeros y a las mezclas de
éstos. También se consideran incluidos en la presente invención los
solvatos farmacéuticamente aceptables, en particular los
hidratos.
Por ésteres farmacéuticamente aceptables se
entiende los provenientes de la esterificación de los grupos
hidroxilo de (I) con ácidos carboxílicos farmacéuticamente
aceptables, siendo preferidos los ácidos carboxílicos de cadena
lineal de entre dos y seis átomos de carbono, y siendo
particularmente preferido el ácido acético.
En una realización particular, las composiciones
comprenden el producto de fórmula (I) donde R6 es hidrógeno, R11 es
hidroxilo y R17 es hidrógeno, siendo especialmente preferidas las
que comprenden
11-\alpha-hidroxiprogesterona o
su acetato. En otra realización particular, las composiciones
comprenden el producto de fórmula (I) donde R6 es hidrógeno, R11 es
hidrógeno y R17 es hidroxilo, siendo especialmente preferidas las
que comprenden
17-\alpha-hidroxiprogesterona, su
acetato o su hexanoato. En otra realización particular, las
composiciones comprenden el producto de fórmula (I) donde R6 es
metilo, R11 es hidrógeno y R17 es hidroxilo, siendo especialmente
preferidas las que comprenden medroxyprogesterona o su acetato.
Aunque la composición de la presente invención
puede aplicarse en varias formas galénicas tópicas (cremas,
pomadas, geles, soluciones, etc.), resulta especialmente preferida
su aplicación en forma de loción. Así pues, otro aspecto en una
realización preferida, las composiciones tópicas de la presente
invención son lociones que, como disolvente, tienen uno o varios
monoalcoholes farmacéuticamente aceptables, y como codisolventes,
tienen uno o varios polioles farmacéuticamente aceptables en una
proporción entre el 20% y el 50%, además de agua en una proporción
entre el 10% y el 30%. Son aún más preferidas las composiciones
donde el disolvente monoalcohol se selecciona entre etanol,
isopropanol y sus mezclas, y el codisolvente poliol se selecciona
entre propilenglicol, glicerina, sorbitol y sus mezclas.
Adicionalmente, la loción puede contener pequeñas cantidades de
otros excipientes, tales como estabilizantes (p.ej. ácido
ascórbico), conservantes, (p.ej. alcohol bencílico o
(C1-C4)-alquil parabenos), perfumes,
etc. La loción puede aplicarse directamente o mediante spray, en
zonas del cuerpo donde sus excipientes no sean irritantes (no en las
mucosas). La loción también puede incorporarse en una capa de
material flexible y absorbente, adecuada para su aplicación sobre la
piel. Una forma de aplicación que resulta especialmente adecuada
consiste simplemente en untar las zonas afectadas de la piel
mediante un algodón empapado en la loción y dejarla secar.
Resultan especialmente preferidas las
composiciones donde la cantidad de 17-propionato de
clobetasol está entre el 0,05% y el 0,4% en peso, y la cantidad de
hidroxi-derivado de progesterona de fórmula (I) o
de su éster farmacéuticamente aceptable está entre el 0,1% y el
1,5%. Todavía son más preferidas aquéllas en las que dichas
cantidades están entre el 0,1% y el 0,2%, y entre el 0,3% y el 1%,
respectivamente.
La composición objeto de la presente invención
puede usarse con finalidad terapéutica o cosmética, en varias
enfermedades o desórdenes cutáneos. No obstante, la composición
resulta especialmente útil para el tratamiento profiláctico o
curativo de dermopatías inflamatorias o alérgicas, tales como:
psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis
seborreica, picaduras de insectos, dermatosis inflamatoria, eczema,
granuloma anular, liquen plano, lupus eritematoso discoide,
neurodermatitis localizada, prurito anogenital, xerosis, otitis
externa alérgica, pénfigo, erupción solar polimorfa y quemaduras
menores. Así pues, otro aspecto de la presente invención es el uso
de una combinación de 17-propionato de clobetasol
con un hidroxi-derivado de progesterona de fórmula
(I) definido anteriormente, o con uno de sus ésteres
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una
composición farmacéutica de administración tópica para el
tratamiento de dermopatías inflamatorias o alérgicas, especialmente
para el tratamiento de la psoriasis el cual se ilustra en el ejemplo
adjunto. Para el tratamiento de la psoriasis resulta conveniente
simultanear la aplicación de la loción de la presente invención con
la aplicación de una crema emoliente del tipo normalmente usado en
dermopatías.
Una de las ventajas de la composición de la
presente invención respecto a los tratamientos conocidos con
corticoides tópicos (p.ej. con 17-propionato de
clobetasol solo) es que la recidiva tiene lugar muy espaciadamente.
Otra de las ventajas es que se evitan gran parte de los efectos
secundarios locales (alteraciones atróficas, pérdida de colágeno,
estrías, hipertricosis, telangiestasia, desórdenes pigmentarios)
propios de la aplicación tópica del corticoide. Aparentemente, el
hidroxi-derivado de progesterona de fórmula (I) y
sus ésteres tienen un efecto regenerador sobre la piel que compensa
la erosión propia del tratamiento corticoide. Además, frente a las
cremas o pomadas de 17-propionato de clobetasol, la
loción de la presente invención presenta la ventaja de tener una
aplicación más agradable para el paciente, pues no unta ni mancha,
evaporándose rápidamente y sin precisar recubrimientos
oclusivos.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos.
Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se
pretende que sean limitativos de la presente invención.
Con la siguiente composición en peso:
- - 17-propionato de clobetasol
- 0,15%
- - 11-\alpha-hidroxiprogesterona
- 0,75%
- - glicerina
- 5%
- - propilenglicol
- 35%
- - agua destilada
- 20%
- etanol 96º (hasta completar)
Se preparó una loción por el siguiente
procedimiento: en un primer contenedor al baño maría, se disolvieron
el 17-propionato de clobetasol, la
11-\alpha-hidroxiprogesterona, el
propilenglicol y la mayor parte del etanol. En un segundo
contenedor al baño maría se disolvió la glicerina en el agua. Al
primer contenedor se añadió el contenido del segundo, lentamente y
agitando. Finalmente se enrasó con etanol hasta el volumen
deseado.
La aplicabilidad de la anterior loción se ha
investigado en un conjunto de doce pacientes de raza blanca, siete
mujeres y cinco hombres, de edades comprendidas entre 31 y 45 años.
Todos los pacientes tenían placas de psoriasis estables, más o
menos graves, en codos, rodillas, glúteos o gemelos. Todos los
pacientes estaban en tratamiento de mantenimiento contra la
enfermedad y, en la mitad de los casos, dicho tratamiento había
incluido la aplicación de 17-propionato de
clobetasol en algún momento del mismo.
Tras un rebrote de las placas, cada paciente se
aplicó la loción antes descrita sobre las placas, a razón de una
vez al día, mojándolas mediante un bastoncillo con algodón
impregnado. El tratamiento se simultaneó con la aplicación de una
crema hidratante dos veces al día, una después de la aplicación de
la loción y otra a las doce horas aproximadamente. Al cabo de tres
días la mejoría era evidente en más de la mitad de los pacientes y,
al cabo de una semana, en diez de los doce casos las placas
prácticamente habían desaparecido, con lo que se suprimió la
aplicación de la loción y se continuó solamente con la aplicación de
la crema hidratante. Además, según los pacientes, después del
tratamiento su piel tenía un aspecto mucho mejor que tras los
tratamientos anteriores. En nueve de los pacientes ensayados no
había tenido lugar la recidiva durante el año de seguimiento
posterior al tratamiento con la loción, mientras que antes la
enfermedad reaparecía en menos de seis meses.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante únicamente es para comodidad del lector. Dicha lista no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido
gran cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden
excluir errores u omisiones y la EPO rechaza toda responsabilidad a
este respecto.
\bullet US 5972920 A [0006]
\bullet WO 9836753 A [0006]
\bullet US 5874074 A [0006]
Claims (13)
1. Composición farmacéutica de administración
tópica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de
17-propionato de clobetasol, cantidades adecuadas de
excipientes aceptables para formulaciones farmacéuticas o
cosméticas de administración tópica, y una cantidad terapéuticamente
efectiva de hidroxi-derivado de progesterona de
fórmula (I), o de uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables,
donde, independientemente entre sí, R6 se selecciona entre
hidrógeno y metilo; R11 se selecciona entre hidrógeno e hidroxilo; y
R17 se selecciona entre hidrógeno e hidroxilo, con la condición de
que R11 y R17 no son hidrógeno simultáneamente.
2. Composición según la reivindicación 1, donde
R6 es hidrógeno, R11 es hidroxilo y R17 es hidrógeno.
3. Composición según la reivindicación 2, donde
el hidroxi-derivado de progesterona de fórmula (I)
es la
11-\alpha-hidroxiprogesterona, y
su éster farmacéuticamente aceptable es el acetato.
4. Composición según la reivindicación 1, donde
R6 es hidrógeno, R11 es hidrógeno y R17 es hidroxilo.
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 4, donde el hidroxi-derivado de
progesterona de fórmula (I) es
17-\alpha-hidroxiprogesterona, y
su éster farmacéuticamente aceptable es el acetato o el
hexanoato.
6. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, donde R6 es metilo, R11 es hidrógeno y R17 es
hidroxilo.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, donde el hidroxi-derivado de
progesterona de fórmula (I) es la medroxyprogesterona, y su éster
farmacéuticamente aceptable es el acetato.
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde la formulación tópica es una
loción que, como disolvente, tiene uno o varios monoalcoholes
farmacéuticamente aceptables, y como codisolventes tiene uno o
varios polioles farmacéuticamente aceptables en una proporción entre
el 20% y el 50%, además de agua en una proporción entre el 10% y el
30%.
9. Composición según la reivindicación 8, donde
el disolvente monoalcohol se selecciona entre etanol, isopropanol y
sus mezclas, y el codisolvente poliol se selecciona entre
propilenglicol, glicerina, sorbitol y sus mezclas.
10. Composición según la reivindicación 9, donde
la cantidad terapéuticamente efectiva de
17-propionato de clobetasol está entre el 0,05% y
el 0,4% en peso, y la cantidad terapéuticamente efectiva de
hidroxi-derivado de progesterona de fórmula (I) o
de su éster farmacéuticamente aceptable está entre el 0,1% y el
1,5%.
11. Composición según la reivindicación 10,
donde la cantidad terapéuticamente efectiva de
17-propionato de clobetasol está entre el 0,1% y el
0,2%, y la cantidad terapéuticamente efectiva de
hidroxi-derivado de progesterona de fórmula (I) o
de su éster farmacéuticamente aceptable está entre el 0,3% y el
1%.
12. Uso de una combinación de
17-propionato de clobetasol con el
hidroxi-derivado de progesterona de fórmula (I)
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o con uno de
sus ésteres farmacéuticamente aceptables, para la preparación de
una composición farmacéutica de administración tópica para el
tratamiento de dermopatías inflamatorias o alérgicas.
13. Uso según la reivindicación 12, donde la
dermopatía es la psoriasis.
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