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ES2309567T3 - Derivados de imidazopiridinas como inhibidores de no-sintasa inducible. - Google Patents

Derivados de imidazopiridinas como inhibidores de no-sintasa inducible. Download PDF

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ES2309567T3
ES2309567T3 ES04787263T ES04787263T ES2309567T3 ES 2309567 T3 ES2309567 T3 ES 2309567T3 ES 04787263 T ES04787263 T ES 04787263T ES 04787263 T ES04787263 T ES 04787263T ES 2309567 T3 ES2309567 T3 ES 2309567T3
Authority
ES
Spain
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compounds
hydrogen
methyl
salts
oxides
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES04787263T
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English (en)
Inventor
Wolf-Ruediger Ulrich
Thomas Fuchss
Thomas Martin
Rainer Boer
Andreas Dr. Strub
Manfrid Eltze
Martin Lehner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Nycomed GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nycomed GmbH filed Critical Nycomed GmbH
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Abstract

Compuesto de fórmula I (Ver fórmula) en la que R1 es hidrógeno o alquilo de C1-4, R2 es hidrógeno o alquilo de C1-4, y R3 es hidrógeno o halógeno, R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4, R5 es alquilo de C1-4, A es alquileno de C1-4; y las sales, N-óxidos, las sales de los N-óxidos de estos compuestos, y los solvatos e hidratos de los mismos, en la que halógeno representa cloro o flúor, N-óxido representa el N-óxido sobre la piridina, que está sustituida con el radical -OR5.

Description

Derivados de imidazopiridinas como inhibidores de no-sintasa inducible.
Campo de aplicación de la invención
La invención se refiere a nuevos derivados de imidazopiridinas, que se usan en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.
Antecedentes técnicos conocidos
En la Solicitud de patente alemana DE 2504252 y en la Solicitud de patente europea EP 0125756 se describen derivados de 3H-imidazo[4,5-b]piridinas con actividad contra úlceras.
La Solicitud Internacional WO 0049015 describe compuestos de piridina con actividad inhibidora sobre la producción de óxido nítrico.
La Solicitud Internacional WO 0380607 describe derivados de alcoxipiridinas con actividad inhibidora de iNOS.
Descripción de la invención
Se ha encontrado ahora que ciertos nuevos derivados de imidazopiridinas sustituidas con aminosulfonilfenilo, seleccionados a propósito, que se describen con mayor detalle más abajo, difieren profundamente de compuestos previamente individualizados, y tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas y deseadas.
La invención se refiere así a compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que
R1
es hidrógeno o alquilo de C1-4,
R2
es hidrógeno o alquilo de C1-4, y
R3
es hidrógeno o halógeno,
R4
es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4,
R5
es alquilo de C1-4,
A
es alquileno de C1-4;
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Alquilo de C1-4 es un radical alquílico de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo y, particularmente, etilo y metilo.
Alcoxi de C1-4 es un radical que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquílico de cadena lineal o ramificado, que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Radicales alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono que se pueden mencionar en este contexto son, por ejemplo, los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi y, particularmente, etoxi y metoxi.
Alquileno de C1-4 es un radical alquilénico de cadena lineal que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar en este contexto son los radicales metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}-CH_{2}-), trimetileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-) y tetrametileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-).
Halógeno representa cloro o flúor.
N-óxido representa el N-óxido sobre la piridina, que está sustituida con el radical -OR5.
Las sales adecuadas para compuestos según la invención son -dependiendo de la sustitución- todas las sales de adición de ácidos, o todas las sales con bases. Se puede hacer mención particular de los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacológicamente tolerables usados habitualmente en farmacia. Las apropiadas son, por un lado, sales de adición de ácidos insolubles en agua, y particularmente solubles en agua, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, siendo empleados los ácidos en la preparación de sales -dependiendo de si está implicado un ácido monobásico o polibásico, y dependiendo de qué sal se desee- en una relación equimolar cuantitativa o en una diferente de ésta.
Por otro lado, también son adecuadas sales con bases -dependiendo de la sustitución. Como ejemplos de sales con bases se mencionan las sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o de guanidinio, empleándose las bases, aquí también, en la preparación de las sales en una relación equimolar cuantitativa o en una diferente de ésta.
Las sales farmacológicamente intolerables, que se pueden obtener, por ejemplo, como productos del procedimiento durante la preparación a una escala industrial de los compuestos de acuerdo con la invención, se convierten en sales farmacológicamente tolerables por procedimientos conocidos por la persona experta en la técnica.
De acuerdo con el conocimiento de un experto, los compuestos de la invención, así como sus sales, pueden contener, por ejemplo cuando se aíslan en forma cristalina, cantidades variables de disolventes. Por lo tanto, están incluidos dentro del alcance de la invención todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de acuerdo con la invención, así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de acuerdo con la invención.
Una persona experta en la técnica sabe, basándose en su conocimiento experto, que los compuestos según esta invención pueden existir, con respecto al anillo imidazo condensado del sistema imidazopiridínico, en diferentes formas tautómeras, tales como, por ejemplo, en la forma 1-H o, preferiblemente, en la forma 3-H, que se muestra en la fórmula I. La invención incluye todos los tautómeros concebibles, en forma pura así como también en cualquier relación de mezclamiento. Particularmente, la presente invención incluye los 1-H- y, preferiblemente, 3-H-tautómeros puros, así como también en cualquiera de sus mezclas.
Una realización de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que R5 es metilo.
Otra realización de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que A es etileno.
Otra realización de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que R4 es hidrógeno.
Otra realización de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que R5 es metilo y A es etileno.
Otra realización de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que R4 es hidrógeno, R5 es metilo y A es etileno.
Otra realización de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que el resto fenílico sustituido con aminosulfonilo está enlazado a la posición 6 del sistema imidazopiridínico.
El sustituyente R3 y el radical aminosulfonílico de los compuestos según esta invención se pueden unir en la posición orto, meta o para, con respecto a la posición de unión en la que el anillo fenílico se enlaza al sistema anular de imidazopiridina, con lo que en una realización de de la presente invención el radical aminosulfonílico está unido en la posición para.
En este contexto, otra realización de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que R3 está unido en la posición meta, y el radical aminosulfonílico está unido en la posición para, con respecto a la posición de unión en la que el anillo fenílico se enlaza al sistema anular de imidazopiridina.
Otra realización especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos que tienen una de las fórmulas Ia, Ib o Ic, según se muestra más abajo.
Los compuestos según esta invención que merecen ser mencionados son los compuestos de fórmula I, en la que
R1
es hidrógeno o alquilo de C1-4,
R2
es hidrógeno o alquilo de C1-4,
R3
es hidrógeno o halógeno,
R4
es hidrógeno,
R5
es metilo,
A
es etileno;
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según esta invención que merecen ser más mencionados son aquellos compuestos de fórmula I, en la que
R1
es hidrógeno, metilo o etilo,
R2
es hidrógeno, metilo o etilo,
R3
es hidrógeno, cloro o flúor,
R4
es hidrógeno,
R5
es metilo,
A
es etileno,
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según esta invención que merecen ser mencionados en particular son aquellos compuestos de fórmula I, en la que
R1
es hidrógeno, metilo o etilo,
R2
es hidrógeno, metilo o etilo,
R3
es hidrógeno o flúor,
R4
es hidrógeno,
R5
es metilo,
A
es etileno,
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según esta invención que merecen ser mencionados más en particular son aquellos compuestos de fórmula I, en la que
R1
es metilo,
R2
es metilo, y
R3
es flúor,
\vskip1.000000\baselineskip
o
R1
es hidrógeno, metilo o etilo,
R2
es hidrógeno, metilo o etilo, y
R3
es hidrógeno,
R4
es hidrógeno,
R5
es metilo,
A
es etileno,
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización (realización a) de esta invención que merece ser mencionada incluye compuestos de fórmula Ia,
2
en la que
R1
es hidrógeno o alquilo de C1-4,
R2
es hidrógeno o alquilo de C1-4,
R3
es hidrógeno o halógeno,
R4
es hidrógeno,
R5
es alquilo de C1-4,
A
es alquileno de C1-4,
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la realización a que merecen ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula Ia, en la que
R1
es hidrógeno o alquilo de C1-4,
R2
es hidrógeno o alquilo de C1-4, y
R3
es hidrógeno o halógeno,
R4
es hidrógeno,
R5
es metilo,
A
es etileno,
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\newpage
Los compuestos según la realización a que merecen ser más mencionados son aquellos compuestos de fórmula Ia, en la que
R1
es hidrógeno, metilo o etilo,
R2
es hidrógeno, metilo o etilo,
R3
es hidrógeno, cloro o flúor,
R4
es hidrógeno,
R5
es metilo,
A
es etileno,
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la realización a que merecen ser mencionados en particular son aquellos compuestos de fórmula Ia, en la que
R1
es hidrógeno, metilo o etilo,
R2
es hidrógeno, metilo o etilo,
R3
es hidrógeno o flúor,
R4
es hidrógeno,
R5
es metilo,
A
es etileno,
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la realización a que merecen ser mencionados más en particular son aquellos compuestos de fórmula Ia, en la que
R1
es metilo,
R2
es metilo, y
R3
es flúor,
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
R1
es hidrógeno, metilo o etilo,
R2
es hidrógeno, metilo o etilo, y
R3
es hidrógeno,
R4
es hidrógeno,
R5
es metilo,
A
es etileno,
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\newpage
Una realización preferida (realización b) de esta invención incluye compuestos de fórmula Ib,
3
en la que
R1
es hidrógeno o alquilo de C1-4,
R2
es hidrógeno o alquilo de C1-4,
R3
es hidrógeno o halógeno,
R4
es hidrógeno,
R5
es metilo,
A
es etileno,
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la realización b que merecen ser más mencionados son aquellos compuestos de fórmula Ib, en la que
R1
es hidrógeno, metilo o etilo,
R2
es hidrógeno, metilo o etilo,
R3
es hidrógeno, cloro o flúor,
R4
es hidrógeno,
R5
es metilo,
A
es etileno,
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la realización b que merecen ser mencionados en particular son aquellos compuestos de fórmula Ib, en la que
R1
es hidrógeno, metilo o etilo,
R2
es hidrógeno, metilo o etilo,
R3
es hidrógeno o flúor,
R4
es hidrógeno,
R5
es metilo,
A
es etileno,
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la realización b que merecen ser mencionados más en particular son aquellos compuestos de fórmula Ib, en la que
R1
es metilo,
R2
es metilo, y
R3
es flúor,
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
R1
es hidrógeno, metilo o etilo,
R2
es hidrógeno, metilo o etilo, y
R3
es hidrógeno,
R4
es hidrógeno,
R5
es metilo,
A
es etileno,
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización más preferida (realización c) de esta invención incluye compuestos de fórmula Ic,
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R1
es hidrógeno o alquilo de C1-4,
R2
es hidrógeno o alquilo de C1-4,
R3
es hidrógeno o halógeno,
R4
es hidrógeno,
R5
es metilo,
A
es etileno,
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\newpage
Los compuestos según la realización c que merecen ser más mencionados son aquellos compuestos de fórmula Ic, en la que
R1
es hidrógeno, metilo o etilo,
R2
es hidrógeno, metilo o etilo,
R3
es hidrógeno, cloro o flúor,
R4
es hidrógeno,
R5
es metilo,
A
es etileno,
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la realización c que merecen ser mencionados en particular son aquellos compuestos de fórmula Ic, en la que
R1
es hidrógeno, metilo o etilo,
R2
es hidrógeno, metilo o etilo,
R3
es hidrógeno o flúor,
R4
es hidrógeno,
R5
es metilo,
A
es etileno,
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la realización c que merecen ser mencionados más en particular son aquellos compuestos de fórmula Ic, en la que
R1
es metilo,
R2
es metilo, y
R3
es flúor,
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
R1
es hidrógeno, metilo o etilo,
R2
es hidrógeno, metilo o etilo, y
R3
es hidrógeno,
R4
es hidrógeno,
R5
es metilo,
A
es etileno,
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
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Como compuestos ejemplares según esta invención, se han de mencionar los siguientes compuestos de fórmula Id
5
por medio de los significados de los sustituyentes para R1, R2 y R3 en la siguiente Tabla 1.
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TABLA 1
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y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
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Los compuestos según esta invención se pueden obtener como se describe más abajo y como se muestra en los siguientes esquemas de reacción, o como se especifica a título de ejemplo en los siguientes ejemplos, o similar o análogamente a los mismos.
De este modo, como se muestra en el esquema de reacción 1 a continuación, se hace reaccionar un compuesto de fórmula II, en la que R4, R5 y A tienen los significados dados anteriormente, y X es un grupo saliente adecuado, preferiblemente bromo o, particularmente, yodo, con ácidos borónicos o, particularmente, ésteres de ácidos borónicos (por ejemplo ésteres de pinacol) de fórmula IIa, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados dados anteriormente, e Y es un grupo ácido borónico o, particularmente, un grupo éster de ácido borónico, adecuadamente un grupo éster de ácido borónico cíclico tal como, por ejemplo, el grupo éster de pinacol del ácido borónico, en condiciones apropiadas para que se produzca una reacción de Suzuki para dar compuestos de fórmula I, en la que R1, R2, R3, R4, R5 y A tienen los significados mencionados anteriormente.
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Esquema de Reacción 1
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7 
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De forma adecuada, la reacción de Suzuki se lleva a cabo como es conocido por la persona con pericia normal en la técnica, y/o de la manera como se describe más abajo y se especifica a título de ejemplo en los siguientes ejemplos, o de forma análoga o similarmente a los mismos.
Con más detalle, la reacción de Suzuki mencionada se puede llevar a cabo en disolventes orgánicos solos, por ejemplo en tolueno, benceno, dimetilformamida, o en disolventes etéreos (por ejemplo dimetoxietano o, en particular, dioxano) o alcohólicos, o en sus mezclas, o preferiblemente en una mezcla que comprende un disolvente orgánico (en particular dioxano) y agua, con una base orgánica (por ejemplo trietilamina) o preferiblemente inorgánica (por ejemplo hidróxido de potasio, hidróxido de talio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio o, en particular, carbonato de potasio) en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo un catalizador de níquel o, en particular, de paladio (por ejemplo Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} o, en particular, Pd(PPh_{3})_{4}), y, opcionalmente, cloruro de litio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 20º a 160ºC, habitualmente 60º a 130ºC, durante 10 minutos a 5 días, habitualmente 30 minutos a 24 horas. De forma ventajosa, los disolventes usados se desgasifican, y la reacción se lleva a cabo en un gas protector.
La reacción de Suzuki se describe, por ejemplo, en Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4467, J. Org. Chem. 1999, 64, 1372, o en Heterocycles 1992, 34, 1395. En Miyaura, N; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457, se puede encontrar un repaso general de los acoplamientos cruzados de Suzuki entre ácidos borónicos y haluros de arilo.
Los ácidos borónicos o ésteres de ácidos borónicos (por ejemplo ésteres de pinacol) de fórmula IIa, en la que R1, R2, R3 e Y tiene los significados dados anteriormente, son conocidos o se pueden obtener de manera conocida en la técnica, o análoga o similarmente a compuestos conocidos. Los ésteres de ácidos borónicos (por ejemplo ésteres de pinacol) de fórmula IIa se pueden preparar, por ejemplo, como se describe en los siguientes ejemplos, partiendo de triflatos de fenilo o, particularmente, haluros de fenilo, preferiblemente los bromuros o yoduros, usando por ejemplo bis(pinacolato)-diboro en presencia de un catalizador de metal de transición, preferiblemente paladio. Opcionalmente, los ésteres de ácidos borónicos obtenidos se pueden aislar o, preferiblemente, se generan in situ y se usan en la reacción de Suzuki subsiguiente sin aislarlos.
Los compuestos de fórmula II, en la que R4, R5, X y A tienen los significados dados anteriormente, se obtienen como se describe de forma ejemplar en los siguientes ejemplos, o como se muestra en el siguiente esquema de reacción 2, o de forma similar o análogamente a los mismos.
En el siguiente esquema de reacción 2 se describe de forma ejemplar la síntesis de los compuestos de fórmula II, en la que R4, R5 y X tienen los significados dados anteriormente, y A es etileno.
La cadena de carbono en la posición 2 de los compuestos de fórmula VII se alarga, por ejemplo, mediante una condensación (con un derivado de ácido malónico) y una reacción de hidrogenación posterior. Como alternativa, la cadena de carbono se puede alargar usando una reacción de Wittig, seguido de una reacción de hidrogenación.
El 3-(4-alcoxi(C1-4)piridin-2-il)propionato de metilo (compuesto de fórmula V), o el ácido correspondiente (compuesto de fórmula IV), que se puede obtener de una manera conocida en la técnica, se convierte con un derivado de 2,3-diaminopiridina (compuesto de fórmula III) para dar los compuestos deseados de fórmula II.
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Esquema de Reacción 2
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a.) Sal potásica de malonato de monometilo/piperidina/piridina
b.) H_{2}/Pd/C (10%) 
\hskip0.5cm
c.) NaOH 
\hskip0.5cm
d.) ácido polifosfórico 
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En Ashimori et al., Chem Pharm Bull 38, 2446-2458 (1990), por ejemplo, se describe la síntesis de 4-metoxi-piridin-2-carbaldehído (compuesto de fórmula VII).
Los compuestos de fórmula VII también se pueden preparar partiendo del N-óxido de 4-nitro-2-picolina comercialmente disponible, por intercambio del grupo nitro con un grupo alcoxi de C1-4. El N-óxido de 4-alcoxi (C1-4)-2-picolina se convierte entonces, vía una transposición y una etapa de oxidación, al 4-alcoxi (C1-4)-piridin-2-carbaldehído (compuesto de fórmula VII).
La síntesis del ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (compuesto de fórmula IV) se describe en el párrafo Materiales de Partida.
Los compuestos de fórmula III, en la que R4 y X tienen los significados indicados anteriormente, son conocidos o se pueden preparar de manera conocida o análoga o similarmente a la preparación de compuestos conocidos en la técnica.
Opcionalmente, los compuestos según esta invención se pueden convertir en sus sales, u, opcionalmente, las sales de los compuestos según esta invención se pueden convertir en los compuestos libres. Los procedimientos correspondientes son conocidos por la persona experta en la técnica.
Los compuestos según esta invención se pueden convertir, opcionalmente, en sus N-óxidos, por ejemplo con la ayuda de peróxido de hidrógeno en metanol, o con la ayuda de ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano. La persona experta en la técnica está familiarizada, en base a su conocimiento experto, con las condiciones de reacción que son necesarias específicamente para llevar a cabo la N-oxidación.
La persona experta en la técnica sabe que, si hay un número de centros reactivos en un compuesto de partida o en un compuesto intermedio, puede ser necesario bloquear uno o más centros reactivos temporalmente mediante grupos protectores a fin de permitir que la reacción transcurra específicamente en el centro de reacción deseado. En T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3ª Ed., o en P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000, se encuentra, por ejemplo, una descripción detallada para el uso de un gran número de grupos protectores sobradamente consolidados.
Las sustancias según la invención se aíslan y purifican de manera conocida per se, por ejemplo separando mediante destilación el disolvente a vacío y recristalizando el residuo obtenido en un disolvente adecuado, o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales, tales como cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.
Las sales se obtienen disolviendo el compuesto libre en un disolvente adecuado (por ejemplo una cetona como acetona, metiletilcetona, o metilisobutilcetona, un éter, como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de bajo peso molecular, tal como etanol, isopropanol) que contiene el ácido deseado, o al que entonces se le añade el ácido deseado. Las sales se obtienen filtrando, volviendo a precipitar, precipitando con un no disolvente para la sal de adición, o evaporando el disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir, mediante basificación, en los compuestos libres, los cuales, a su vez, se pueden convertir en sales. De esta manera, las sales farmacológicamente no tolerables se pueden convertir en sales farmacológicamente tolerables.
De forma adecuada, las conversiones mencionadas en esta invención se pueden llevar a cabo análoga o similarmente a métodos que son familiares per se para la persona experta en la técnica, por ejemplo de la manera como se describe a título de ejemplo en los siguientes ejemplos.
La persona experta en la técnica sabe, en base a su conocimiento y en base a aquellas rutas sintéticas, que se muestran y describen en la descripción de esta invención, cómo encontrar otras posibles rutas sintéticas para los compuestos según esta invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con más detalle sin limitarla. Asimismo, otros compuestos según la presente invención, cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar de manera análoga, o en una manera que es conocida por una persona experta en la técnica, usando métodos de preparación y técnicas de procesamiento habituales.
Los compuestos que se mencionan en los ejemplos, así como sus sales, son un objeto preferido de la invención.
En los ejemplos, p.f. representa punto de fusión, h representa horas, d representa días, min representa minutos, TLC representa cromatografía de capa fina, Rf representa factor de retención, MS representa espectro de masas, M representa ion molecular, y otras abreviaturas tienen sus significados habituales per se para la persona experta.
Ejemplos Productos finales 1. 4-{2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4.5-b]piridin-6-il}-N,N-dimetil-bencenosulfonamida
Una mezcla de 1,984 g de N,N-dimetil-4-bromobencenosulfonamida, 2,1 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,125 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,165 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 2,21 g de acetato de potasio en 50 ml de dioxano desgasificado se calentó a reflujo en N_{2} durante 16 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 40 ml de dioxano desgasificado, 2,14 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,65 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 1,56 g de carbonato de potasio y 0,48 g de cloruro de litio en 40 ml de agua desgasificada. La mezcla se calentó a reflujo en N_{2} durante 7 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-15:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización en metanol y la recristalización en acetato de etilo dan 2,01 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 217-218ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 438,3 Da.
2. N,N-Dietil,4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il}bencenosulfonamida
Una mezcla de 0,438 g de N,N-dietil-4-bromobencenosulfonamida, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 7 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 10 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 10 ml de agua desgasificada. La mezcla se calentó a reflujo en N_{2} durante 16 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-25:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización en acetato de etilo dan 0,155 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 127-129ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 466,3 Da.
3. 4-{2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4.5-b]piridin-6-il}-N-metil-bencenosulfonamida
Una mezcla de 0,375 g de N-metil-4-bromobencenosulfonamida, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 6 ml dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 16 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 5 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 5 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 90º en N_{2} durante 8 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 20-15:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización en acetato de etilo dan 0,219 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 225-227ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 424,3 Da.
4. 4-{2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4.5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonamida
Una mezcla de 0,354 g de 4-bromobencenosulfonamida, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 125ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 16 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 5 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 5 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 115º en N_{2} durante 7 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 12:1 + 1% de NH_{4}OH). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras da 0,08 g del compuesto del título como un sólido parduzco de p.f. 216-218ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 410,2 Da.
5. N-Etil-4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4.5-b]piridin-6-il}bencenosulfonamida
Una mezcla de 0,348 g de N-etil-4-bromobencenosulfonamida, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 17 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 5 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 5 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 115º en N_{2} durante 7 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 25-15:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización en acetato de etilo dan 0,248 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 214-216ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 438,4 Da.
6. 2-Fluoro-4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4.5-b]piridin-6-il}-N,N-dimetil-bencenosulfonamida
Una mezcla de 0,423 g de N,N-dimetil-4-bromo-2-fluorobencenosulfonamida, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 17 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 5 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 5 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 115º en N_{2} durante 7 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 25-22:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras y la cristalización en acetato de etilo dan 0,27 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 211-212ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 456,3 Da.
Materiales de partida A1. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Una mezcla de 8,06 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida B1), 9,5 g de 2,3-diamino-5-yodopiridina (Cugola et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 22, 2749-2754 (1996)) y 150 g de ácido polifosfórico (PPA) se calentó, con agitación, a 140ºC durante 22 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió en alrededor de 1000 ml de agua helada, y después se neutralizó (pH 7-8) usando disolución acuosa 6N de hidróxido de sodio. La mezcla se extrajo cuatro veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se evaporaron hasta sequedad. El residuo se cristalizó primero en acetato de etilo y después en metanol, dando 9,4 g del compuesto del título como un polvo beige claro de p.f. 207-208ºC; el espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 381,2 Da.
B1. Ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico
Se disolvieron 41,95 g de 3-(4-metoxipiridin-2-il)propionato de metilo (material de partida C1) en 700 ml de tetrahidrofurano, y se añadieron 217 ml de disolución 1N de hidróxido de sodio. La mezcla se agitó a RT hasta que no se detectó más material de partida (TLC). La mezcla se neutralizó usando 217 ml de disolución 1N de ácido clorhídrico, se evaporó hasta sequedad y se secó a alto vacío. El residuo incoloro se trituró y se extrajo cuatro veces con diclorometano/metanol (9:1). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad. Esto da 33,2 g del compuesto del título como un polvo incoloro de p.f. 131-132ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 182 Da.
C1. 3-(4-Metoxipiridin-2-il)propionato de metilo
Se hidrogenaron 43,1 g de 3-(4-metoxipiridin-2-il)acrilato de metilo (material de partida D1) en 600 ml de metanol sobre 3,0 g de Pd/C (concentración 10%) hasta que el material de partida desapareció (TLC). El catalizador se separó por filtración, y la mezcla se concentró entonces y se secó a alto vacío. Esto da 41,95 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 196 Da.
D1. 3-(4-Metoxipiridin-2-il)acrilato de metilo
Se calentó lentamente, con agitación, hasta 120ºC una mezcla de 45 g de 4-metoxipiridin-2-carbaldehído (Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 38, 2446-2458 (1990)), 75,80 g de hidrocloruro de piridina, 102,45 g sal potásica de malonato monometilo, y 4,1 ml de piperidina, en 700 ml de piridina. Cuando comienza el desprendimiento de gas, se retira temporalmente la fuente calefactora, para evitar que la reacción se vuelva muy violenta. Una vez que la reacción amaina, la mezcla se agita a 120ºC durante otras 2,5 horas, y después la piridina se separa por destilación a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo/agua, y la fase orgánica se lavó con agua y se secó. El residuo obtenido tras la concentración se cromatografió en una columna de gel de sílice, usando acetato de etilo/éter de petróleo 2:1. Esto da inicialmente 43,2 g del compuesto del título como un aceite amarillo, que cristaliza al dejar reposar y muestra entonces un p.f. 80-82ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 194 Da.
Aplicabilidad comercial
Los compuestos según la invención tienen propiedades farmacológicas valiosas, deseadas y que merecen la pena, que los hacen comercialmente utilizables. Son inhibidores selectivos de la enzima óxido nítrico sintasa inducible. Las óxido nítrico sintasas (NO-sintasas, NOS) son enzimas que generan NO y citrulina a partir del aminoácido arginina. En ciertas situaciones patofisiológicas tales como el agotamiento de arginina o el agotamiento de tetrahidrobiopterina, se ha dado a conocer la generación de O_{2}^{-} a partir de NO-sintasas en lugar o junto con NO. El NO es conocido desde hace mucho como una molécula de señalización en la mayoría de los organismos vivos, incluyendo mamíferos y seres humanos. La acción más prominente del NO es su actividad relajante del músculo liso, que está provocada a nivel molecular por la activación de guanilato ciclasa soluble. En los últimos años, se ha demostrado que muchas otras enzimas están reguladas por NO o por productos de reacción de NO.
Existen tres isoformas de NO-sintasas que caen en dos clases y difieren en sus funciones fisiológicas y propiedades moleculares. La primera clase, conocida como NO-sintasas constitutivas, comprende la NO-sintasa endotelial y la NO-sintasa neuronal. Ambas isoenzimas son expresadas constitutivamente en diversos tipos celulares, pero son más importantes en células endoteliales de las paredes de los vasos sanguíneos (por lo tanto, denominadas NO-sintasa endotelial, eNOS o NOS-III) y en células neuronales (por lo tanto, denominadas NO-sintasa neuronal, nNOS o NOS-I). La activación de estas dos enzimas depende de Ca^{2+}/calmodulina, que se genera mediante incrementos transitorios de la concentración de Ca^{2+} libre intracelular. La activación de las isoformas constitutivas conduce a estallidos transitorios de óxido nítrico, dando como resultado concentraciones de NO celular o tisular de tipo nanomolar. La isoforma endotelial está implicada en la regulación de la tensión arterial. El NO generado por la isoforma neuronal parece que tiene una función neurotransmisora, y la isoforma neuronal está implicada, entre otros procesos reguladores, en la función de la memoria (potenciación a largo plazo).
En contraste con las isoformas constitutivas, la activación de la NO-sintasa inducible (iNOS, NOS-II), el único miembro de la segunda clase, se realiza mediante activación transcripcional del promotor de iNOS. Los estímulos proinflamatorios conducen a la transcripción del gen para la NO-sintasa inducible, que es catalíticamente activa sin incrementos en la concentración de Ca^{2+} intracelular. Debido a la prolongada semivida de la NO-sintasa inducible y a la actividad no regulada de la enzima, se generan concentraciones micromolares elevadas de NO a lo largo de períodos de tiempo más prolongados. Estas concentraciones de NO elevadas, solas o conjuntamente con otros radicales reactivos, tales como O_{2}^{-}, son tóxicas. Por lo tanto, en situaciones de infecciones microbianas, la iNOS está implicada en el exterminio de células mediante macrófagos y otras células inmunitarias durante respuestas inmunitarias no específicas tempranas.
Hay un número de situaciones patofisiológicas que, entre otras, se caracterizan por la expresión elevada de NO-sintasa inducible, y por las elevadas concentraciones concomitantes de NO u O_{2}^{-}. Se ha demostrado que estas concentraciones elevadas de NO, solas o en combinación con otras especies radicálicas, conducen a daño tisular y orgánico, y están implicadas de forma causal en estas patofisiologías. Puesto que la inflamación se caracteriza por la expresión de enzimas proinflamatorias, incluyendo NO-sintasa inducible, los procesos inflamatorios agudos y crónicos son enfermedades prometedoras para la aplicación terapéutica de inhibidores selectivos de NO-sintasa inducible. Otras patofisiologías con una elevada producción de NO a partir de NO-sintasa inducible son las varias formas de choque (séptico, hemorrágico, e inducido por citoquinas). Está claro que los inhibidores no selectivos de NO-sintasa conducirán a efectos secundarios cardiovasculares y neuronales debido a la inhibición concomitante de las isoformas de NO-sintasa constitutivas.
Se ha demostrado en modelos animales in vivo de choque séptico que la reducción de niveles de NO plasmáticos circulantes, mediante depuradores de NO o mediante la inhibición de NO-sintasa inducible, restaura la tensión arterial sistémica, reduce el daño orgánico e incrementa la supervivencia (deAngelo Exp. Opin. Pharmacother. 19-29, 1999; Redl et al. Shock 8, Supl. 51, 1997; Strand et al. Crit. Care Med. 26, 1490-1499, 1998). También se ha demostrado que la producción incrementada de NO durante el choque séptico contribuye a la depresión cardíaca y a la disfunción miocárdica (Sun et al. J. Mol. Cell Cardiol. 30, 989-997, 1998). Además, también hay informes que muestran una reducción de la magnitud del infarto tras la oclusión de la arteria coronaria anterior izquierda en presencia de inhibidores de NO-sintasa (Wang et al. Am. J. Hyperttens. 12, 174-182, 1999). Se encuentra una considerable actividad de NO-sintasa inducible en cardiomiopatía y miocarditis humanas, apoyando la hipótesis de que el NO da cuenta, al menos en parte, de la dilatación y de la contractibilidad alterada en estas patofisiologías (de Belder et al. Br. Heart. J. 4, 426-430, 1995).
En modelos animales de inflamación aguda o crónica, el bloqueo de NO-sintasa inducible por inhibidores selectivos o no selectivos de la isoforma, o por supresión genética de un gen, mejora el resultado terapéutico. Se da a conocer que la artritis experimental (Connor et al. Eur. J. Pharmacol. 273, 15-24, 1995) y la osteoartritis (Pelletier et al. Arthritis & Rheum. 41, 1275-1286, 1998), las inflamaciones experimentales del aparato digestivo (Zingarelli et al. Gut 45, 199-209, 1999), la glomerulonefritis experimental (Narita et al. Lab. Invest. 72, 17-24, 1995), la diabetes experimental (Corbett et al. PNAS 90, 8992-8995, 1993), y la lesión pulmonar experimental inducida por LPS son reducidas por la inhibición de NO-sintasa inducible o en ratones que carecen del gen de la iNOS (Kristof et al. Am. J. Crit. Care. Med. 158, 1883-1889, 1998). También se discute el papel patofisiológico de NO derivado de NO-sintasa inducible, o de O_{2}^{-}, en enfermedades inflamatorias crónicas tales como asma, bronquitis y COPD.
Además, se ha demostrado, en modelos de enfermedades neurodegenerativas del SNC, tales como parkinsonismo inducido por MPTP, enfermedad de Alzheimer inducida por el péptido amiloide (Ishii et al., FASEB J. 14, 1485-1489, 2000), la enfermedad de Huntington inducida por malonato (Connop et al. Neuropharmacol. 35, 459-465, 1996), la meningitis experimental (Korytko y Boje Neuropharmacol. 35, 231-237, 1996) y la encefalitis experimental (Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997), una participación causal de NO y de NO-sintasa inducible.
Se ha encontrado un aumento de la expresión de iNOS en los cerebros de pacientes con SIDA, y es razonable suponer un papel de iNOS en la demencia relacionada con SIDA (Bagasra et al. J. Neurovirol. 3 153-187, 1997).
Otros estudios implicaron al óxido nítrico como un mediador potencial de la desmielinización primaria dependiente de microgliocitos, un sello de la esclerosis múltiple (Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997).
También tiene lugar una reacción inflamatoria con expresión concomitante de NO sintasa inducible durante la isquemia cerebral y reperfusión (Iadecola et al. Stroke 27, 1373-1380, 1996). Se piensa que el NO resultante, junto con O_{2}^{-} procedente de neutrófilos infiltrantes, es responsable del daño celular y orgánico.
También, en modelos de lesión cerebral traumática (Mesenge et al. J. Neurotrauma 13, 209-214, 1996; Wada et al. Neurosurgery 43, 1427-1436, 1998), se ha demostrado que los inhibidores de NO-sintasa poseen propiedades protectoras. Se ha dado a conocer un papel regulador para la NO-sintasa inducible en diversas estirpes celulares tumorales (Tozer y Everett Clin Oncol. 9. 357-264,1997).
Teniendo en cuenta sus propiedades inhibidoras de NO-sintasa inducible, los compuestos según la invención se pueden emplear en medicina y terapéutica humana y veterinaria, en las que está implicado un exceso de NO u O_{2}^{-} debido a incrementos en la actividad de NO-sintasa inducible. Se pueden usar sin limitación para el tratamiento y profilaxis de las siguientes enfermedades:
Enfermedades inflamatorias agudas: choque séptico, septicemia, SIRS, choque hemorrágico, estados de choque inducidos por terapia mediante citoquina (IL-2, TNF), transplante de órganos y rechazo de transplantes, trauma de cabeza, lesión pulmonar aguda, ARDS, afecciones inflamatorias de la piel tales como quemadura solar, afecciones inflamatorias oculares tales como uveítis, glaucoma y conjuntivitis.
Enfermedades inflamatorias crónicas de órganos periféricos y del SNC: enfermedades inflamatorias gastrointestinales tales como la enfermedad de Crohn, la enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedades inflamatorias del pulmón tales como asma y COPD, trastornos artríticos tales como artritis reumatoide, osteoartritis y artritis gotosa, trastornos cardíacos tales como cardiomiopatía y miocarditis, arterosclerosis, inflamación neurogénica, enfermedades de la piel tales como psoriasis, dermatitis y eccema, diabetes, glomerulonefritis; demencias tales como demencias del tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debido a una afección médica general, tal como SIDA, enfermedad de Parkinson, demencias inducidas de Huntington, ALS, esclerosis múltiple; vasculitis necrotizante tales como poliarteritis nodosa, enfermedad del suero, granulomatosis de Wegener, síndrome de Kawasaki; cefaleas tales como migraña, cefaleas de tensión crónicas, cefaleas en brotes y vasculares, trastornos por estrés post-traumático; trastornos por dolor, tales como dolor neuropático; isquemia miocárdica y cerebral/lesión por reperfusión.
Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de cánceres que expresan óxido nítrico sintasa.
La invención se refiere además a los compuestos según la invención para uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente las enfermedades mencionadas.
La invención también se refiere al uso de los compuestos según la invención para la producción de composiciones farmacéuticas que se emplean para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas.
La invención también se refiere al uso de los compuestos según la invención para la producción de composiciones farmacéuticas que tienen una actividad inhibidora de iNOS.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas, que contienen uno o más de los compuestos según la invención.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas según esta invención que tienen una actividad inhibidora de iNOS.
Las composiciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos que son conocidos per se y familiares a la persona experta en la técnica. Como composiciones farmacéuticas, los compuestos según la invención (= compuestos activos) se emplean como tales, o preferiblemente en combinación con auxiliares y/o excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, comprimidos oblongos, supositorios, parches (por ejemplo como TTS), emulsiones, suspensiones, geles o disoluciones, estando ventajosamente el contenido del compuesto activo entre 0,1 y 95% y en las cuales se puede lograr, mediante la elección apropiada de los agentes auxiliares y/o excipientes, una forma de administración farmacéutica (por ejemplo una forma de liberación retrasada, o una forma entérica) adecuada exactamente al compuesto activo y/o al comienzo deseado de acción.
La persona experta en la técnica está familiarizada con los agentes auxiliares o excipientes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas, teniendo en cuenta su conocimiento experto. Además de los disolventes, se pueden usar formadores de geles, bases para ungüentos y otros excipientes de los compuestos activos, por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes, colorantes, agentes complejantes o promotores de la permeación.
La administración de las composiciones farmacéuticas según la invención se puede realizar en cualquiera de los modos de administración generalmente aceptados disponibles en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de modos adecuados de administración incluyen el suministro intravenoso, oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico y rectal. Se prefiere el suministro oral e intravenoso.
Para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio, los compuestos según la invención se administran también preferiblemente mediante inhalación en forma de un aerosol, teniendo las partículas del aerosol de la composición sólida, líquida o mixta preferiblemente un diámetro de 0,5 a 10 \mum, ventajosamente de 2 a 6 \mum.
La generación del aerosol se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante atomizadores de chorro accionados a presión, o mediante atomizadores ultrasónicos, pero ventajosamente se lleva a cabo mediante aerosoles medidos accionados por propelentes, o mediante la administración, libre de propelentes, de compuestos activos micronizados, a partir de cápsulas de inhalación.
Dependiendo del sistema inhalador usado, además de los compuestos activos, las formas de administración contienen adicionalmente los excipientes requeridos, tales como, por ejemplo, propelentes (por ejemplo Frigén en el caso de aerosoles medidos), sustancias tensioactivas, emulsionantes, estabilizantes, conservantes, saborizantes, cargas (por ejemplo lactosa en el caso de inhaladores de polvo), o, si es apropiado, otros compuestos activos.
Para los fines de la inhalación, existen numerosos aparatos con los cuales se pueden generar y administrar aerosoles de un tamaño óptimo de partículas, usando una técnica de inhalación que es tan exacta como sea posible para el paciente. Además del uso de adaptadores (espaciadores, expansores) y recipientes con forma de pera (por ejemplo Nebulator®, Volumatic®), y dispositivos automáticos que eviten una pulverización de soplido (Autohaler®), para los aerosoles medidos, en particular en el caso de inhaladores de polvo, existe un número de soluciones técnicas (por ejemplo Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler®, o el inhalador descrito en la Solicitud de Patente Europea EP 0505321), mediante el uso de las cuales se puede lograr una administración óptima del compuesto activo.
Para el tratamiento de las dermatosis, los compuestos según la invención se administran en particular en forma de aquellas composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la aplicación tópica. Para la producción de las composiciones farmacéuticas, los compuestos según la invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con auxiliares farmacéuticos adecuados, y se procesan posteriormente para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o disoluciones.
Las composiciones farmacéuticas según la invención se preparan mediante procedimientos conocidos per se. La dosificación de los compuestos activos se lleva a cabo en el orden de magnitud habitual para los inhibidores de iNOS. De este modo, las formas de aplicación tópica (tales como ungüentos) para el tratamiento de la dermatosis contienen los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0,1-99%. La dosis para la administración mediante inhalación está habitualmente entre 0,1 y 10 mg por día. La dosis habitual en el caso de la terapia sistémica (p.o.) está entre 0,3 y 30 mg/kg por día, (i.v.) está entre 0,3 y 30 mg/kg/h.
Investigaciones biológicas Medida de la actividad de NO-sintasa inducible
El ensayo se realizó en placas F de microtitulación de 96 pocillos (Greiner, Frickenhausen, FRG) en un volumen total de 100 \mul en presencia de 100 nM de calmodulina, 226 \muM de CaCl_{2}, 477 \muM de MgCl_{2}, 5 \muM de flavina-adenina-dinucleótido (FAD), 5 \muM de flavinmononucleótido (FMN), 0.1 mM de NADPH, 7 mM de glutationa, 10 \muM de BH4 y 100 mM HEPES pH 7.2. Las concentraciones de arginina son 0,1 \muM para los experimentos de inhibición de la enzima. A la mezcla de ensayo se les añaden 150000 dpm de [^{3}H]arginina. La reacción enzimática comienza mediante la adición de 4 \mug de una fracción citosólica bruta que contiene NO-sintasa inducible humana, y la mezcla de reacción se incuba durante 45 a 60 minutos a 37ºC. La reacción enzimática se detiene añadiendo 10 \mul de tampón 2M de MES pH 5,0. Se transfieren 50 \mul de la mezcla de incubación a una placa de microtitulación de filtración MADP N65 (Millipore, Eschborn, FRG) que ya contiene 50 \mul de resina de intercambio catiónico AG-50W-X8 (Biorad, München, FRG). La resina, en forma cargada de Na, se preequilibra en agua, y se pipetean 70 \mul (que corresponden a 50 \mul de perlas secas) con gran agitación con una pipeta de 8 canales a la placa de filtración. Después de pipetear 50 \mul de la mezcla de reacción enzimática sobre las placas de filtración, las mismas se colocan en un colector de filtración (Porvair, Shepperton, UK), y el flujo que pasa a través se recoge en placas de centelleo Pico (Packard, Meriden, CT). La resina en las placas de filtración se lava con 75 \mul de agua (1 x 50 \mul y 1 x 25 \mul), que también se recoge en la misma placa como la muestra. El flujo total que pasa a través, de 125 \mul, se mezcla con 175 \mul de cóctel de centelleo Microscint-40 (Packard), y la placa de centelleo se cierra herméticamente con TopSeal P-foil (Packard). Las placas de centelleo se cuentan en un contador de centelleo.
Para la medida de las potencias de los compuestos que inhiben la NO-sintasa inducible, se incluyeron concentraciones crecientes de inhibidores en la mezcla de incubación. Los valores de IC_{50} se calcularon a partir del porcentaje de inhibición a concentraciones dadas, mediante ajuste de mínimos cuadrados no lineal.
Los valores inhibidores determinados para los compuestos según la invención se dan a continuación a partir de la siguiente tabla A, en la que los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
TABLA A
9

Claims (12)

1. Compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R1
es hidrógeno o alquilo de C1-4,
R2
es hidrógeno o alquilo de C1-4, y
R3
es hidrógeno o halógeno,
R4
es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4,
R5
es alquilo de C1-4,
A
es alquileno de C1-4;
y las sales, N-óxidos, las sales de los N-óxidos de estos compuestos, y los solvatos e hidratos de los mismos, en la que
halógeno representa cloro o flúor,
N-óxido representa el N-óxido sobre la piridina, que está sustituida con el radical -OR5.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que dichos compuestos tienen una de las fórmulas Ia, Ib o Ic:
\vskip1.000000\baselineskip
11
110
las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que dichos compuestos tienen una de las fórmulas I, Ia, Ib o Ic:
en las que
R1 es hidrógeno o alquilo de C1-4,
R2 es hidrógeno o alquilo de C1-4, y
R3 es hidrógeno o halógeno,
R4 es hidrógeno,
R5 es metilo,
A es etileno;
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que dichos compuestos tienen una de las fórmulas I, Ia, Ib o Ic:
en las que
R1 es hidrógeno, metilo o etilo,
R2 es hidrógeno, metilo o etilo,
R3 es hidrógeno o flúor,
R4 es hidrógeno,
R5 es metilo,
A es etileno,
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos según la reivindicación 1, en los que dichos compuestos tienen una de las fórmulas I, Ia, Ib o Ic:
en las que
R1 es metilo,
R2 es metilo, y
R3 es flúor,
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
R1 es hidrógeno, metilo o etilo,
R2 es hidrógeno, metilo o etilo, y
R3 es hidrógeno,
R4 es hidrógeno,
R5 es metilo,
A es etileno,
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos según la reivindicación 1, en los que dichos compuestos tienen una de las fórmulas Ib o Ic:
en las que
R1 es hidrógeno, metilo o etilo,
R2 es hidrógeno, metilo o etilo,
R3 es hidrógeno o flúor,
R4 es hidrógeno,
R5 es metilo,
A es etileno,
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos según la reivindicación 1, en los que dichos compuestos tienen la fórmula Ic:
en la que
R1 es metilo,
R2 es metilo, y
R3 es flúor,
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
R1 es hidrógeno, metilo o etilo,
R2 es hidrógeno, metilo o etilo, y
R3 es hidrógeno,
R4 es hidrógeno,
R5 es metilo,
A es etileno,
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos según la reivindicación 1, en los que dichos compuestos tienen la fórmula Id
12
en la que R1, R2 y R3 tienen uno cualquiera de los siguientes significados 1 a 12:
13
y las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para el tratamiento de enfermedades.
10. Composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, junto con los auxiliares y/o excipientes farmacéuticos habituales.
11. Uso de compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias agudas.
12. Uso de compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas de órganos periféricos y del SNC.
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