ES2308510T3 - Inhibidores azaindolicos de mtp y apob. - Google Patents
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Abstract
Compuestos a base de 7-azaindol de la siguiente fórmula (I): (Ver fórmula) en donde V es una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, n representa el número de radicales -CH2-, estando dicha cadena opcionalmente interrumpida por uno o más heteroátomos, especialmente oxígeno; Z1 representa un átomo de hidrógeno o un radical -NR11R12 en donde R11 y R12 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, arilo o aralquilo, -NR11R12 representa un radical -N(alquilo)2, tal como -NMe2, o un radical -N(alquil)(arilo), tal como -N(Me)(fenilo); Z2 representa un átomo de hidrógeno o un radical -Oalquilo, tal como -OMe; arilo es un sistema aromático hidrocarbonado mono- o bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono; heteroarilo es un sistema aromático mono- o bicíclico de 5 a 10 átomos de carbono, que comprende uno o más heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre; heterociclo es un sistema no aromático, mono- o bicíclico, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 10 átomos de carbono, que comprende uno o más heteroátomos elegidos entre N, O y S; X e Y son, independientemente entre sí: un átomo de hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, especialmente metilo, isopropilo o n-hexilo, alquenilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, especialmente trans-1-hexen-1-ilo o trans-2-(4-fluorfenil)vinilo, un átomo de halógeno, en particular bromo, nitro o nitroso, trans-beta-estirenilo, 4-(terc-butildimetilsililoxi), arilo opcionalmente sustituido, en particular naftilo, preferentemente fenilo o fenilo sustituido por al menos un radical, tal como metilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi, fenoxi, benciloxi, fluor, cloro, metiltio, metilsulfonilo, etiltio, acetilo, ciano, trifluormetilo, trifluormetoxi, vinilo, carboxilo, nitro, 4-(N,N-dimetilamino), bromo, terc-butilo, hidroximetilo, fenilo, etilo, acetato, carbonato, heteroarilo, opcionalmente sustituido en especial por cloro, metilo o acetilo, en particular tienilo, furanilo, benzo [b]furanilo, benzo[b]tienilo, 1H-pirazolilo, piridilo o tianaftilo; 3,4-metilendioxifenilo; R1 y R2 son...
Description
Inhibidores azaindolicos de MTP y ApoB.
La presente invención se refiere a compuestos a
base de 7-azoindoles, a procedimientos para su
preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen tales
compuestos y a su uso en la preparación de medicamentos que son
útiles como inhibidores de MTP y de la secreción de ApoB.
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La MTP (proteína microsómica de transferencia de
triglicéridos) es una proteína de transferencia localizada en el
retículo de hepatocitos y enterocitos, que cataliza el conjunto de
biomoléculas que transportan triglicéridos, las lipoproteínas
ApoB.
El término ApoB representa más particularmente
la apoproteína B 48 del intestino y la proteína B 100 del
hígado.
Las mutaciones en MTP o en las apoproteínas B
quedan reflejadas en el hombre por muy bajos niveles o incluso una
ausencia de lipoproteínas ApoB. Las lipoproteínas que contienen ApoB
(quilomicras, lipoproteínas de muy baja densidad) y sus residuos
metabólicos (restos de quilomicras, lipoproteínas de baja densidad)
son reconocidos como siendo el principal factor de riesgo en el
desarrollo de aterosclerosis, una importante causa de muerte en
países industrializados. Se ha observado que, en individuos que son
heterocigotos para estas mutaciones, los niveles reducidos en
promedio en la mitad están asociados con un bajo riesgo
cardiovascular (C.J. Glueck, P.S. Gartside, M.J. Mellies, P.M.
Steiner, Trans. Assoc. Am. Physicians, 90, 184 (1977)). Esto sugiere
que la modulación de las secreciones de lipoproteínas ricas en
triglicéridos por medio de antagonistas de MTP y/o de la secreción
de ApoB podría ser útil en el tratamiento de aterosclerosis y, en
términos más amplios, de patologías caracterizadas por un
incremento en lipoproteínas ApoB.
De este modo, las moléculas que inhiben MTP y/o
la secreción de ApoB podrían ser útiles para el tratamiento de
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y dislipidemia relacionada
con diabetes, y también para la prevención y tratamiento de la
obesidad.
Compuestos anti-aterosclerosis
se describen especialmente en el documento EP 802 188 a nombre de
Bayer, pero, sin embargo, no presentan una estructura química
similar a la de los compuestos de la presente invención.
El documento US 6 335 342 a nombre de Pharmacia
& Upjohn describe compuestos a base de
7-azaindoles. Estos derivados tienen una estructura
química diferente a la de los compuestos de la invención y, además,
son compuestos antitumorales.
Los inventores han descubierto ahora una familia
de compuestos, cuya estructura es diferente de aquella de los
compuestos descritos en los documentos del estado de la técnica
antes mencionados, que proporcionan una inhibición particularmente
eficaz de MTP y también una excelente inhibición de la secreción de
apoproteína B (ApoB).
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La presente invención se refiere a compuestos a
base de 7-azaindoles de fórmula general (I), a
precursores ácidos de los mismos y a procedimientos para su
preparación.
La presente invención está dirigida también a
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de
al menos uno de estos compuestos, en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere al uso
de los mismos o al uso de dichas composiciones en la preparación de
medicamentos que son útiles como inhibidores de MTP y de la
secreción de ApoB, que son más especialmente útiles en el
tratamiento de las siguientes enfermedades: hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, pancreatitis, hiperglicemia,
obesidad, aterosclerosis y dislipidemia relacionada con
diabetes.
La presente invención será descrita ahora con
ayuda de ejemplos ilustrativos y con referencia a tablas y figuras
adjuntas en donde:
La figura 1 es un esquema general de la vía de
síntesis A para los compuestos de la invención.
La figura 2 es un esquema de la vía de síntesis
B para los compuestos de la invención.
La figura 3 es un esquema de la vía de síntesis
C para los compuestos de la invención.
La figura 4 es un esquema de la vía de síntesis
D para los compuestos de la invención.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a compuestos a base de 7-azaindoles de la
siguiente fórmula (I):
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y también a las sales, N-óxidos,
estereoisómeros y mezclas de estereoisómeros de los mismos, en donde
V es una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, n
representa el número de radicales -CH_{2}-, estando dicha cadena
opcionalmente interrumpida por uno o más heteroátomos, especialmente
oxígeno;
Z1 representa un átomo de hidrógeno o un radical
-NR11R12 en donde R11 y R12 representan independientemente un átomo
de hidrógeno o un radical alquilo, arilo o aralquilo, -NR11R12
representa un radical -N(alquilo)_{2}, tal como
-NMe_{2}, o un radical -N(alquil)(arilo), tal como
-N(Me)(fenilo);
Z2 representa un átomo de hidrógeno o un radical
-Oalquilo, tal como -OMe;
\vskip1.000000\baselineskip
X e Y son, independientemente entre sí:
un átomo de hidrógeno,
alquilo (C1-C6) opcionalmente
sustituido, especialmente metilo, isopropilo o
n-hexilo,
alquenilo (C1-C6) opcionalmente
sustituido, especialmente
trans-1-hexen-1-ilo
o
trans-2-(4-fluorfenil)vinilo,
un átomo de halógeno, en particular bromo,
nitro o nitroso,
trans-beta-estirenilo,
4-(terc-butildimetilsililoxi),
arilo opcionalmente sustituido, en particular
naftilo, preferentemente fenilo o fenilo sustituido por al menos un
radical, tal como metilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, metoxietoxi, fenoxi, benciloxi, fluor, cloro,
metiltio, metilsulfonilo, etiltio, acetilo, ciano, trifluormetilo,
trifluormetoxi, vinilo, carboxilo, nitro,
4-(N,N-dimetilamino), bromo,
terc-butilo, hidroximetilo, fenilo, etilo, acetato,
carbonato,
heteroarilo, opcionalmente sustituido en
especial por cloro, metilo o acetilo, en particular tienilo,
furanilo, benzo[b]furanilo,
benzo[b]tienilo, 1H-pirazolilo,
piridilo o tianaftilo;
3,4-metilendioxifenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R1 y R2 son, independientemente entre sí:
un átomo de hidrógeno,
alquilo (C1-C10) opcionalmente
sustituido, en particular metilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo o
trans-2-fenilciclopropilo,
-CH_{2}-OH,
-COO-Et,
cicloalquilo, especialmente ciclohexilo, que
opcionalmente está sustituido y/o condensado, especialmente con un
núcleo benceno;
indanilo, benzociclopentilo,
alquenilo opcionalmente sustituido,
preferentemente alilo, o un radical terpénico acíclico opcionalmente
sustituido, preferentemente geranilo;
arilo opcionalmente sustituido, en particular
fenilo, especialmente fenilo para-sustituido por
isopropilo, OMe, COOMe, EtOCO o MeCO, o meta- y
para-sustituido por metilo; o alternativamente
(diEtO)PO-CH_{2}-fenilo,
\vskip1.000000\baselineskip
heteroarilo opcionalmente sustituido, en
especial imidazolilo, en particular:
3-(1-bencil)imidazolilo,
5-(2-metilo-4-metoxifenil)imidazolilo;
tiazolilo, piridilo, piperidilo, en particular:
2-aminopiperidilo,
4-(1-etoxicarbonil)piperidilo,
4-carboetoxiaminopiperidilo; pirimidinilo;
pirrolidinilo, en particular:
2-aminoetilopirrolidinilo,
3-(1-bencil)pirrolidinilo; piperazinilo, en
particular: 3-(aminopropiloaminometilo)piperazinilo;
pirazolilo, en particular:
3-(1-Me-4MeOF)-pirazolilo;
quinolilo,
heterociclo saturado opcionalmente sustituido,
en especial piperidino,
- en particular: bencilpiperidino,
6-fluorquinolilmetilpiperidino;
o alternativamente un radical de fórmula
-CH(R5)(R6) en donde R5 es Me, OMe, COOH,
COOMe, COOEt, CH_{2}OH, EtOCO Ph y en donde R6 es
-(CH_{2})_{3}-CH(Me)_{2}, Ph, CH_{2}-Ph, (4')FPh, CH(OH)-Ph, -CH_{2}-(4')OHPh, -CH_{2}COCH_{2}Ph, -CH_{2}-O-(2',6')MePh,
-(CH_{2})_{3}-CH(diMe)
-(CH_{2})_{3}-CH(Me)_{2}, Ph, CH_{2}-Ph, (4')FPh, CH(OH)-Ph, -CH_{2}-(4')OHPh, -CH_{2}COCH_{2}Ph, -CH_{2}-O-(2',6')MePh,
-(CH_{2})_{3}-CH(diMe)
o alternativamente el radical
-C(Me)(diCH_{2}OH)
o alternativamente un radical de fórmula
-CH_{2}-R7 en donde
R7 puede ser arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido y en especial piridilo,
Si R7 es Ph, puede estar opcionalmente orto-,
meta- o para-sustituido por alquilo, especialmente
con Me, o CF_{3}, especialmente en posición orto o meta, con OH,
un átomo de halógeno, butilo, -OMe, MeO, -CH_{2}OH, -COOH,
-COOMe, -COOalilo, -CO-S-Et,
-NO_{2}, -OEt, -N(alquilo)_{2},
-CONH-SO_{2}OH, -SO_{2}OH,
-C(=NH)NH_{2}, -SO_{2}Me, -SO_{2}NH_{2},
especialmente en posición para,
o alternativamente fenilo
para-sustituido por un compuesto de fórmula
-COO-CH_{2}-R8 en donde R8 es
-O-Me,
-O-(CH_{2})_{2}-Si(Me)_{3},
-Si(Me)_{3}, -CCl_{3},
-CH_{2}-piridilo, CONH_{2}, siendo también R7:
-CH(OH)Ph, -C(CH_{2}OH)Ph_{2},
-C(OMe)Ph_{2}, -CO-NHPh,
-CONH-(2')COOEtPh,
ciclopentilidenil-CH_{2}-Ph,
ciclopentilidenil-CH_{2}-(4'-EtOH)Ph;
si R7 es heteroarilo, especialmente pueden ser piridilo, pirimidina,
N-óxido de piridina;
\vskip1.000000\baselineskip
o alternativamente R7 es:
(2')OH naftilo,
furfurilo opcionalmente sustituido por Me,
2-(1-Et)imidazolidinilo,
2-(1-Et)pirrolidinilo,
cromanilo,
triazolilo opcionalmente sustituido por
-CH_{2}-(p-OMe)Ph.
o alternativamente R1 y R2 son también
independientemente entre sí un radical de fórmula
-(CH_{2})_{2}-R8 en donde R8 es OH,
-O-(4')COOMePh, -O-CO-(E)-(CH=CH)Ph,
-(CH)Ph_{2},
fenilo opcionalmente
orto-sustituido por un átomo de bromo o
meta-sustituido por OMe o
para-sustituido por OH, OMe o COOMe o meta- y
para-sustituido por MeO o OMe,
tienilo, piridilo, piperidino,
\global\parskip0.950000\baselineskip
o alternativamente R1 y R2 son también
independientemente entre sí un radical de fórmula
-(CH_{2})_{3}-R9 en donde R9 es
-N(Et)_{2},
imidazolilo, morfolino, pirrolidinilo,
piperidino opcionalmente sustituido por (2')Me,
o alternativamente R1 y R2, junto con el
nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de 5 a 10
miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que
comprende opcionalmente uno o más heteroátomos elegidos entre N, S
y O;
R3 y R4 son, independientemente entre sí, H
o
alquilo, especialmente alquilo
(C1-C6), en particular metilo, isopropilo,
2-butilo o terc-butilo;
alquenilo, especialmente alquenilo
(C1-C6), en particular alilo;
cicloalquilo (C5-C8);
cicloalquenilo (C5-C8), especialmente
2',3'-ciclopentenilo, indanilo;
arilo, por ejemplo fenilo;
heterociclilo de 5 a 10 miembros, saturado o
insaturado, que comprende uno o más heteroátomos elegidos entre O,
N y S;
siendo R3 posiblemente un grupo amino, oxígeno o
azufre opcionalmente sustituido por un radical alquilo,
especialmente alquilo (C1-C6), en particular Et, o
alquenilo, especialmente alquenilo (C1-C6), en
particular alilo, o con un heterociclo que posiblemente comprende
uno o más heteroátomos, tales como O, N y S, estando dicho
heterociclo opcionalmente condensado;
o alternativamente R3 y R4, junto con el carbono
al cual están unidos, forman un ciclohexano opcionalmente
sustituido por uno o más radicales alquilo (Me) o alternativamente
un compuesto de monoespirano, (espiro[3,4]octano) o
alternativamente un compuesto de monoespirano en donde al menos uno
de los constituyentes es un sistema policíclico condensado
(espiro[ciclobutano-1:1'-indano]),
o alternativamente R3 y R4, junto con el carbono
al cual están unidos, forman un ciclopentilideno opcionalmente
sustituido; y también las sales, N-óxidos, estereoisómeros y mezclas
de estereoisómeros de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos particularmente preferidos son
aquellos en donde:
Z1 representa un átomo de hidrógeno;
Z2 representa un átomo de hidrógeno;
X es fenilo o fenilo sustituido, especialmente
sustituido por OH, Py(2-, 3- o 4), Br;
Y = H;
n = 3 o 4;
R2 es H;
R1 es CH_{2}Ar (siendo el arilo
preferentemente fenilo sustituido o insustituido),
CH_{2}-heteroarilo (siendo el heteroarilo
preferentemente piridilo, pirimidina o
piridina-N-óxido);
R3 es ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo;
R4 es H.
Entre los compuestos que son particularmente
preferidos se encuentran aquellos en donde los símbolos X, Y, n,
R2, R1, R3 y R4 se definen como anteriormente, y también sus sales,
N-óxidos, estereoisómeros y mezclas de estereoisómeros.
De acuerdo con la presente invención, los grupos
alquilo representan grupos hidrocarbonados saturados, de cadena
lineal o ramificada, de 1 a 20 átomos de carbono y preferentemente
de 1 a 5 átomos de carbono.
En el caso de que sean lineales, se pueden
mencionar especialmente los grupos metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo, hexilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, hexadecilo y
octadecilo.
En el caso de que estén ramificados o
sustituidos por uno o más grupos alquilo, se pueden mencionar
especialmente los grupos isopropilo, terc-butilo,
2-etilhexilo, 2-metilbutilo,
2-metilpentilo, 1-metilpentilo y
3-metilheptilo.
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Los grupos alcoxi de acuerdo con la presente
invención son grupos de fórmula -O-alquilo, siendo
el alquilo como anteriormente se ha definido.
Entre los átomos de halógeno, se pueden
mencionar más particularmente los átomos de fluor, cloro, bromo y
yodo, preferentemente fluor.
Los grupos alquenilo representan grupos
hidrocarbonados, de cadena lineal o ramificada, y comprenden una o
más insaturaciones etilénicas. Entre los grupos alquenilo que se
pueden mencionar especialmente se encuentran los grupos alilo o
vinilo.
Los grupos alquinilo representan grupos
hidrocarbonados, de configuración lineal o ramificada, y comprenden
una o más insaturaciones acetilénicas. Entre los grupos alquinilo,
se pueden mencionar especialmente acetileno.
El grupo cicloalquilo es un grupo hidrocarbonado
no aromático, mono-, bi- o tricíclico, saturado o parcialmente
insaturado de 3 a 10 átomos de carbono especialmente, tal como
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o adamantilo, y también los
correspondientes anillos que contienen una o más insaturaciones.
Arilo representa un sistema aromático
hidrocarbonado mono- o bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono. Entre
los grupos arilo, se pueden mencionar especialmente el grupo fenilo
o naftilo.
Entre los grupos -alquilarilo, se puede
mencionar especialmente el grupo bencilo o fenetilo.
Los grupos heteroarilo representan sistemas
aromáticos mono- o bicíclicos de 5 a 10 átomos de carbono, que
comprenden uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre. Entre los grupos heteroarilo que se pueden
mencionar se encuentran: pirazinilo, tienilo, oxazolilo, furazanilo,
pirrolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, naftiridinilo,
piridacinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo,
imidazo[1,2-a]piridina,
imidazo[2,1-b]tiazolilo, cinolinilo,
triazinilo, benzofurazanilo, azaindolilo, bencimidazolilo,
benzotienilo, tienopiridilo, tienopirimidinilo, pirrolopiridilo,
imidazopiridilo, benzazaindol, 1,2,4-triazinilo,
benzotiazolilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, triazolilo,
tetrazolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo,
isotiazolilo, oxadiazolilo, piracinilo, piridacinilo, pirazolilo,
piridilo, pirimidinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolinilo,
isoquinolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo,
triazinilo, isotiazolilo y carbazolilo, y también los
correspondientes grupos derivados de su condensación o de la
condensación con el núcleo fenilo. Los grupos heteroarilo preferidos
comprenden tienilo, pirrolilo, quinoxalinilo, furanilo,
imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinazolinilo,
quinolinilo, tiazolilo, carbazolil y tiadiazolil, y los grupos
derivados de la fusión con el núcleo fenilo y más particularmente
quinolilo, carbazolilo y tiadiazolilo.
Los grupos heterocíclicos representan sistemas
no aromáticos, mono- o bicíclicos, saturados o parcialmente
insaturados de 5 a 10 átomos de carbono, que comprenden uno o más
heteroátomos elegidos entre N, O y S. Entre los heterociclos, se
pueden mencionar especialmente: epoxietilo, oxiranilo, aziridinilo,
tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo,
imidazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, ditiolanilo, tiazolidinilo,
tetrahidropiranilo, dioxanilo, morfolinilo, piperidilo,
piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, ditianilo, tiomorfolinilo,
dihidrofuranilo, 2-imidazolinilo,
2,3-pirrolinilo, pirazolinilo, dihidrotiofenilo,
dihidropiranilo, piranilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo,
tetrahidropirinidinilo y dihidrotiopiranilo, y los correspondientes
grupos derivados de la condensación con un núcleo fenilo y, más
particularmente, los anillos morfolinilo, dioxalanilo,
benzotiazolidinilo, pirrolidinilo y benzopirrolidinilo.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a las sales de adición de ácidos minerales
y orgánicos relativamente no tóxicos, así como las sales de adición
de bases, de los compuestos de la presente invención. Estas sales
se pueden preparar in situ durante las operaciones finales de
aislamiento y purificación de los compuestos. En particular, las
sales de adición de ácido se pueden preparar haciendo reaccionar por
separado el compuesto purificado, en su forma purificada, con un
ácido orgánico o mineral, y aislando la sal así formada. Entre los
ejemplos de sales de adición de ácido se encuentran el hidrobromuro,
hidrocloruro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato,
oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato,
benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato,
succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato,
lactobionato, sulfamatos, malonatos, salicilatos, propionatos,
metilenbis-b-hidroxinaftoatos,
ácido gentísico, isetionatos,
di-p-toluiltartratos,
metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos,
p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y
quinateslaurilsulfonato y análogos. (Véase, por ejemplo, S.M. Berge
et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: p.
1-19 (1977), que se incorpora aquí solo con fines
de referencia). Las sales de adición de ácido también se pueden
preparar haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado,
en su forma purificada, con una base orgánica o mineral, y aislando
la sal así formada. Las sales de adición de ácido incluyen las sales
amínicas y metálicas. Las sales metálicas adecuadas incluyen las
sales de sodio, potasio, calcio, bario, zinc, magnesio y aluminio.
Se prefieren las sales de amonio, sodio y potasio. Las sales de
adición de bases minerales adecuadas se preparan a partir de bases
metálicas, que incluyen hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido
potásico, hidróxido cálcico, hidróxido de aluminio, hidróxido de
litio, hidróxido de magnesio e hidróxido de zinc. Las sales de
adición de bases amínicas adecuadas se preparan a partir de aminas
cuya basicidad es suficiente para formar una sal estable, y
preferentemente incluyen las aminas que suelen utilizarse en química
medicinal teniendo en cuenta su baja toxicidad y su aceptabilidad
para su uso médico: amoniaco, etilendiamina,
N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina,
colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina,
dietanolamina, procaina, N-bencilfenetilamina,
dietilamina, piperazina, tris-(hidroximetil)aminometano,
hidróxido de tetrametilamonio, trietilamina, dibencilamina,
efenamina, dehidroabietilamina, N-etilpiperidina,
bencilamina, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, por
ejemplo lisina y arginina, y diciclohexilamina, y análogos.
Las sales preferidas incluyen las sales con
ácidos o bases.
Los ácidos que se pueden emplear para la
formación de las sales de los compuestos de fórmula I son ácidos
minerales u orgánicos. Las sales resultantes son, por ejemplo,
hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, hidrogenosulfatos,
dihidrogenofosfatos, citratos, maleatos, fumaratos,
2-naftalensulfonato y
para-toluensulfonatos.
Las bases que se pueden emplear para la
formación de sales de los compuestos de fórmula I son bases
orgánicas o minerales. Las sales resultantes son, por ejemplo, las
sales formadas con metales y en especial metales alcalinos, metales
alcalinotérreos y metales de transición (tales como sodio, potasio,
calcio, magnesio o aluminio) o con bases, por ejemplo amoniaco o
aminas secundarias o terciarias (tales como dietilamina,
trietilamina, piperidina, piperazina o morfolina) o con aminoácidos
básicos, o con osaminas (tal como meglumina) o con aminoalcoholes
(tal como 3-aminobutanol y
2-aminoetanol).
La invención se refiere especialmente a las
sales farmacéuticamente aceptables, pero también a las sales que
permiten una separación o cristalización adecuada de los compuestos
de fórmula I, tales como las sales obtenidas con aminas
quirales.
La invención también está dirigida a los
estereoisómeros de los compuestos de fórmula I y también a las
mezclas de estereoisómeros en todas las proporciones.
Se podrá apreciar que los compuestos que son
útiles según la presente invención pueden contener centros
asimétricos. Estos centros asimétricos pueden ser,
independientemente, de configuración R o S. Para el experto en la
materia será evidente que ciertos compuestos que son útiles según
la invención pueden tener también isomerismo geométrico. Ha de
entenderse que la presente invención incluye los isómeros
geométricos y estereoisómeros individuales y mezclas de los mismos,
incluyendo mezclas racémicas, de compuestos de la fórmula (I)
anterior. Los isómeros de este tipo se pueden separar de sus
mezclas por aplicación o adaptación de procedimientos conocidos, por
ejemplo técnicas de cromatografía o técnicas de recristalización, o
bien se pueden preparar por separado a partir de isómeros adecuados
de sus compuestos intermedios.
Las vías de síntesis para ciertos compuestos de
fórmula general (I) de la invención serán especificadas en la
sección de "Ejemplos" ofrecida más adelante y también en los
apéndices de la presente descripción.
En la presente descripción se emplean ciertas
abreviaturas que son aceptadas comúnmente por los expertos en la
materia (Me = metilo; Et = etilo; Ph = fenilo; pyr = piridilo,
etc).
Los compuestos preferidos de fórmula (I) que
contienen una cadena C5, ciclopentilo (es decir, en donde n = 2, es
decir V = -CH_{2}-CH_{2}-, R3 = ciclopentilo y
R4 = H; Z1 = Z2 = H) son especialmente los siguientes:
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\newpage
Los compuestos preferidos de fórmula (I) que
contienen una cadena C6 (en donde n = 3, Z1 = Z2 = H) son
especialmente los siguientes:
Como otros compuestos que contienen una cadena
C6 en donde n = 3, es decir V =
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} (en
donde Z1 = Z2 = H), se pueden mencionar aquellos ofrecidos en la
siguiente tabla.
Cuando resulte adecuado, los enantiómeros fueron
separados por HPLC en Chiralpak AD (EtOH disolvente) y se midieron
los valores \alpha_{D}.
Como otros compuestos según la invención en
donde n = 3, se pueden mencionar:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos de acuerdo con la invención que
contienen una cadena C6, ciclopentilo (con n = 3 y R = cicloheptilo
y Z1 = Z2 = H):
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de fórmula (I) que
contienen una cadena C7 (en donde n = 4 y R4 = H) se indican en la
siguiente tabla, en donde Z representa uno de los cuatro metilenos
de -(V)n- o un átomo de oxígeno (si la cadena hidrocarbonada
de fórmula general (I), representada por -(V)n-, en otras
palabras -(CH_{2})n-, está interrumpida por oxígeno) y en
donde Z1 = Z2 = H:
Los compuestos preferidos de fórmula (I) que
contienen una cadena C8 (en donde n = 5 y R4 = H, y en donde Z1 =
Z2 = H) son los siguientes:
Los compuestos que son incluso más preferidos
son los siguientes compuestos:
N-(4-metilsulfonil)fenilmetil-2-ciclohexil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-benzil-2-ciclopentil-7-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(4-piridilmetil)-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)heptanamida
N-(4-piridilmetil)-2-ciclohexil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)heptanamida
N-(4-piridilmetil)-2-ciclohexil-6-(3-fenil-7-azaindol-1
-il)hexanamida
N-(4-metoxicarbonil)fenil-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(4-metilsulfonil)fenilmetil-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)heptanamida
N-(4-n-butil)fenilmetil-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)-heptanamida
N-(4-metilsulfonil)fenilmetil-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)heptanamida
N-(2-piridilmetil)-2-ciclohexil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)heptanamida
N-(2-piridilmetil)-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)heptanamida
N-(2-piridilmetil)-2-ciclohexil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-benzil-2-ciclohexil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-benzil-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(4-piridilmetil)-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(4-metilsulfonil)fenilmetil-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(4-aminosulfonil)fenilmetil-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(4-piridilmetil)-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)heptanamida
N-(2-piridilmetil)-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)heptanamida
N-(4-metoxicarbonil)fenil-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(2-piridilmetil)-2-ciclohexil-6-(3-piridil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(2-fluor)fenilmetil-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)-hexanamida
N-(1-feniletil)-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(6-fluorquinol-2-ilmetilpiperidino)-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(2-piridil)-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(4-piridil)-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)octanamida
N-benzil-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(2-piridil)-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)octanamida
N-(4-piridil)-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(4-metilsulfonil)fenilmetil-2-(2,3-ciclopentenil)-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(2-piridilmetil)-2-ciclohexil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
(un enantiómero)
N-(2-piridilmetil)-2-ciclohexil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
(el enantómero del compuesto anterior)
N-(2-piridil)-2-ciclopentil-6-[3-(pirid-3-il)-7-azaindol-1-il)heptanamida
N-(2-piridil)-2-ciclopentil-6-[3-(pirid-4-il)-7-azaindol-1-il)heptanamida
N-(2-hidroxi-1-fenil)etil-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)-hexanamida
N-(4-fluorfenil)metil-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)-hexanamida
N-(2'-piridino)metil-2-ciclohexil-6-(3-fenil-6-metoxi-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(4'-piridino)metil-2-ciclohexil-6-(3-fenil-6-metoxi-7-azaindol-1-il)hexanamida
y también las sales, N-óxidos, estereoisómeros y
mezclas de estereoisómeros de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención de
fórmula (I) se pueden preparar por amidación por vía de EDCL o
cloruro de ácido o su ácido precursor de fórmula (Ia), obteniéndose
este último de acuerdo con una de las vías de síntesis A, B o C,
como se describen en las figuras adjuntas.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento (referido como vía de síntesis A) para la preparación
de compuestos de fórmula (I), caracterizado porque incluye las
etapas consistentes en:
- (i)
- realizar una alfa-alquilación sobre un éster de fórmula IV:
- especialmente en presencia de LDA/DMPU, en un disolvente adecuado, por ejemplo THF, preferentemente con un dibromoalquilo Br-CH_{2}-[V]_{n-1}-CH_{2}-Br.
- (ii)
- realizar una alquilación sobre el azaindol de fórmula (A):
- en donde X, Y, Z1 y Z2 se definen como anteriormente,
- con el bromoéster de fórmula III obtenido,
- especialmente en presencia de NaH en un disolvente, tal como DMF.
- (iii)
- realizar una hidrólisis sobre el éster de fórmula II obtenido, especialmente en presencia de una base, tal como KOH, en un disolvente, por ejemplo una mezcla de etanol/agua, y
- (iv)
- realizar una amidación sobre el ácido de fórmula Ia obtenido por reacción con la correspondiente amina, por vía de EDCL o cloruro de ácido, especialmente en presencia de DMAP, en un disolvente, tal como diclorometano (DCM)
La presente invención también se refiere a un
procedimiento (referido como guía de síntesis B) para la preparación
de compuestos de fórmula (I), caracterizado porque incluye las
etapas consistentes en:
- (i)
- realizar una N-alquilación azoindólica sobre un compuesto de fórmula (A) descrito anteriormente, con un compuesto de fórmula
- en donde W representa preferentemente un radical COOMe o CN,
- en presencia de una base, tal como NaH.
- (ii)
- realizar una hidrólisis sobre el éster o del nitrilo de fórmula VI obtenido, por ejemplo con KOH en etanol acuoso,
- (iii)
- realizar una alfa-alquilación sobre el ácido de fórmula V obtenido, especialmente con un compuesto de fórmula R3Br o R4Br, respectivamente, preferentemente en presencia de una base tal como LDA
\vskip1.000000\baselineskip
- para dar el compuesto de fórmula (Ia), el cual se puede convertir a una amida como se ha descrito en la vía de síntesis A.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere también a un
procedimiento (referido como vía de síntesis C) para la preparación
de compuestos de fórmula (I), caracterizado porque incluye las
etapas consistentes en:
- (i)
- reaccionar un cloruro de bromoalcanoilo de fórmula X
\vskip1.000000\baselineskip
- con una 2-oxazolidinona que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
- en donde U es CH2Ph (R o S), u opcionalmente i-Pr, especialmente en presencia de una base, tal como BuLi, en un disolvente, tal como THF,
- (ii)
- realizar una alquilación azoindólica sobre un compuesto de fórmula (A) descrito anteriormente con el bromuro de fórmula IX obtenido
\vskip1.000000\baselineskip
- (iii)
- realizar una alquilación alfa-oxazolidinónica estereoespecífica preferentemente de configuración R sobre el compuesto de fórmula VIII obtenido, especialmente con yoduro de metilo, en presencia de una base, tal como LDA, en un disolvente, tal como THF
- (iv)
- realizar una hidrólisis oxazolidinónica sobre el compuesto de fórmula VII obtenido, por ejemplo con 30% LiOH/H2O2
- y
- (v)
- realizar una amidación sobre el ácido de fórmula Ia obtenido
- en donde R4 = H, con EDCL o cloruro de ácido.
Este procedimiento permite la preparación
estereoespecífica de compuestos de fórmula (I) en rendimientos muy
satisfactorios.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), que
comprende las etapas de efectuar un acoplamiento entre un compuesto
de fórmula (XI), que se puede preparar según una de las vías A, B o
C, con un compuesto de fórmula (XII), en presencia de una base suave
y un derivado de paladio (0), tal como
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (vía D)
en donde, en la fórmula (XI), Hal
representa un átomo de halógeno, especialmente bromo, y en donde, en
la fórmula (XII) R puede ser H o alquilo en compuestos del tipo
XB(OR)_{2} o R puede ser un alquilo, tal como
metilo para compuestos del tipo
XB(CH_{2})R)_{2}, o R puede ser un alquilo,
tal como butilo para compuestos del tipo
XSnR_{3}.
Los compuestos obtenidos a partir del
procedimiento D se pueden modificar con el fin de obtener los
productos deseados (I), por aplicación o adaptación de métodos
conocidos per se o descritos en el ejemplo 8.
Las aminas que se pueden emplear para las
reacciones de amidación descritas anteriormente en las diversas
vías del procedimiento de acuerdo con la invención, se pueden elegir
entre cualesquiera aminas correspondientes al producto final
deseado. Las aminas adecuadas pueden ser especialmente
comercialmente disponibles o se pueden sintetizar por aplicación o
adaptación de un método conocido per se.
Más concretamente, las aminas que son adecuadas
para la preparación de ejemplos representativos de compuestos según
la invención, se pueden preparar de acuerdo con los siguientes
métodos:
1) De acuerdo con los métodos descritos en
Justus Liebig Ann. Chem. 1970, 737, 39-44 and Bull.
Soc. Chim. Bleg. 1982, 91 (2), 153:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2) y de acuerdo con los métodos descritos en JOC
1973, 38, 2049 y J. Med. Chem. 1968, 11, 911
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (A):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Z1, Z2 y X se definen como
anteriormente e Y es diferente de H, se pueden preparar por
aplicación o adaptación del método descrito en Tetrahedron 1992,
48(5),
939-952.
\newpage
Los compuestos de fórmula (A):
en donde Z1, Z2 y X se definen como
anteriormente e Y representa H se pueden obtener por aplicación o
adaptación del método descrito en el Canadian Journal of Chemistry
1966, 44, 2455-2457. Los mismos se pueden obtener
especialmente a partir de los compuestos de fórmula
(B)
en presencia de
dietilenglicol.
Los compuestos de fórmula (B) se pueden obtener
a partir de los compuestos de fórmula (C) por acoplamiento con los
compuestos de fórmula (D):
Los compuestos C se pueden obtener por vía de la
acción de hidrazina sobre los correspondientes compuestos (E):
Los productos de partida y reactivos son
comercialmente disponibles o se pueden preparar por aplicación o
adaptación de medios ya conocidos per se.
Los compuestos N-óxido se pueden obtener a
partir de los compuestos de fórmula (I) especialmente por reacción
con un agente oxidante, por ejemplo ácido cloroperbenzoico.
La presente invención se refiere también a
composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de
fórmula I según la invención, en combinación con uno o más
excipientes.
Estas composiciones se pueden administrar por
vía oral en forma de comprimidos, cápsulas de tipo gel o gránulos
con liberación inmediata o con liberación controlada,
intravenosamente en forma de una solución inyectable,
transdérmicamente en forma de un dispositivo transdérmico adhesivo o
localmente en forma de una solución, crema o gel.
Una composición sólida para administración oral
se prepara añadiendo al principio activo una carga y, cuando
resulte adecuado, un aglutinante, desintegrante, lubricante,
colorante o corrector del sabor, y conformando la mezcla a un
comprimido, comprimido revestido, gránulo, polvo o cápsula.
Ejemplos de posibles cargas incluyen lactosa,
almidón de maíz, sucrosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y
dióxido de silicio, y ejemplos de aglutinantes incluyen
poli(alcohol vinílico), poli(viniléter), etilcelulosa,
metilcelulosa, acacia, goma de tragacanto, gelatina, laca,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, citrato cálcico,
dextrina y pectina. Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de
magnesio, talco, polietilenglicol, sílice y aceites vegetales
endurecidos. El colorante puede ser cualquier colorante permitido
para su uso en medicamentos. Ejemplos de correctores del sabor
incluyen polvo de cacao, menta en forma de hierba, polvo aromático,
menta en forma de aceite, borneol y polvo de canela. Ni que decir
tiene que el comprimido o gránulo puede ser revestido adecuadamente
con azúcar, gelatina o similar.
La forma inyectable que comprende el compuesto
de la presente invención como principio activo se prepara, cuando
resulte adecuado, mezclando dicho compuesto con un regulador del pH,
un tampón, un agente de suspensión, un solubilizante, un
estabilizante, un agente de tonicidad y/o un agente conservante, y
convirtiendo la mezcla a una forma para inyección intravenosa,
subcutánea o intramuscular, de acuerdo con un procedimiento
convencional. Cuando resulte adecuado, la forma inyectable obtenida
puede ser liofilizada por medio de un proceso convencional.
Ejemplos de posibles agentes de suspensión
incluyen metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, acacia,
goma de tragacanto en polvo, carboximetilcelulosa sólida y
monolaurato de sorbitán polietoxilado.
Ejemplos de posibles solubilizantes incluyen
aceite de ricino solidificado con polioxietileno, polisorbato 80,
nicotinamida, monolaurato de sorbitán polietoxilado y el éster
etílico de ácido graso de aceite de ricino.
Además, los posibles estabilizantes incluyen
sulfito sódico, metasulfito sódico y éter, mientras que los posibles
agentes conservantes incluyen p-hidroxibenzoato de
metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico,
fenol, cresol y clorocresol.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites (0,5 mg a 1.000 mg) dependiendo de la indicación terapéutica
y de la vía de administración y también de la edad y peso del
individuo.
Los compuestos de fórmula I y las composiciones
farmacéuticas de la invención son útiles como inhibidores de la
proteína microsómica de transferencia de triglicéridos (MTP). Como
tales, los mismos se pueden emplear en el tratamiento de
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia,
pancreatitis, hiperglicemia, obesidad, aterosclerosis y
dislipidemia relacionada con diabetes.
De este modo, de acuerdo con otro de sus
aspectos, la invención se refiere al uso de un compuesto o de una
composición farmacéutica según la invención en la preparación de un
medicamento que inhibe la proteína microsómica de transferencia de
triglicéridos.
Los compuestos de la invención también permiten
inhibir la secreción de apoproteína B (ApoB).
Los compuestos de la invención muestran también
su actividad por inhibición de la secreción de lipoproteínas de muy
baja densidad (VLDL). La demostración de la inhibición de la
secreción de VLDL posibilita demostrar la actividad in vivo
de los compuestos de la invención.
La actividad in vivo se puede demostrar
simplemente en ratas Wistar efectuando el siguiente protocolo
operativo. Se efectúa la medición de la secreción hepática de VLDL
bloqueando la degradación de las VLDLs por vía de inyección i.v. de
Triton (Tyloxapol) a 400 mg/kg después de permanecer en ayunas
durante 2 horas. La evaluación de la secreción de VLDL se efectúa
determinando la acumulación de triglicéridos y colesterol en la
corriente sanguínea en un periodo de 5 horas. Los compuestos de la
invención reducen esta secreción hepática de VLDLs.
Los ejemplos proponen además dos protocolos
operativos para demostrar la inhibición de MTP y la inhibición de
la secreción de ApoB.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención con mayor detalle.
Los espectros de resonancia magnética nuclear
son los espectros protónicos, adquiridos a 300 MHz y a temperatura
ambiente. Los cambios químicos se expresan en ppm y su referencia se
toma en cada caso sobre la señal del disolvente deuterado
(cloroformo a 7,25 ppm o dimetilsulfóxido a 2,5 ppm).
Las señales se describen por medio de las
siguientes abreviaturas: s = singlete, d = doblete, t = triplete,
dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, td = triplete
de dobletes, m = multiplete.
Los espectros de masa son adquiridos en una
máquina Waters/Micromass Plafform-LC LC/MS en el
modo de electropulverización positiva con un voltaje en el cono de
20 voltios.
P.f. representa el punto de fusión.
MS representa los datos de espectrometría de
masas.
NMR representa los datos de resonancia magnética
nuclear.
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Algunos de los compuestos ejemplificados a
continuación como ilustraciones presentan Z1 = Z2 = H. Ni que decir
tiene que los procedimientos a continuación descritos se pueden
efectuar de la misma manera con los compuestos en donde Z1 y Z2 se
definen como anteriormente.
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Ejemplo
1
Preparación según la vía A de los compuestos de
la invención "que contienen una cadena C8, ciclopentilo" de
fórmula (I) en donde Z1 = Z2 = H, n = 5, es decir V =
-(CH2)5-, X = Ph, Y = H, R1 = H, R2=
-CH2-Ar, con Ar = (2')pyr, o (4')pyr; R3 = R =
ciclopentilo y R4 = H.
Los compuestos de la invención que tienen la
siguiente fórmula:
se pueden obtener de acuerdo con el
siguiente esquema de reacción detallado a
continuación:
1.1 Síntesis del éster IV: En un matraz
de 50 ml en forma de pera se introducen 5,15 g (39 mmol) de ácido
ciclopentilacético, 2,45 ml (59 mmol) de metanol y 2,52 ml (20 mmol)
de cloruro de trimetilsililo. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante la noche. Se forman dos fases. Se añade
NaHCO_{3} a pH alcalino, se extrae la mezcla con
CH_{2}Cl_{2}, se lava con H_{2}O, se seca y evapora (50ºC/80
mm Hg); se obtienen 5,5 g (99%) del éster 300DN41 IV en forma de un
aceite.
1H NMR: (CDCl_{3}):
1,02-1,29 (2H, m); 1,43-1,99 (6H,
m); 2,09-2,46 (3H, m); 3,64 (3H, s).
Como otros ácidos de partida, se pueden
mencionar ácido ciclohexilacético, ácido
3-metilvalérico, ácido
2-ciclopenteno-1-acético,
ácido fenilacético, ácido isovalérico, ácido
3,3-dimetilbutílico, ácido ciclopentilacético y
ácido cicloheptilacético.
\vskip1.000000\baselineskip
1.2 Síntesis del bromoéster III: Se
disuelven 19,3 ml (39 mmol) de LDA en 45 ml de THF anhidro en un
reactor de 250 ml, bajo N_{2}, y se enfría a -70ºC. Se añaden
5,48 g (39 mmol) del éster IV y se continúa la agitación a -70ºC
durante 1 hora. Se añaden entonces gota a gota 12 ml (77 mmol) de
dibromohexano y la mezcla de reacción se agita durante 3 horas a
-20ºC. Se añaden lentamente 20 ml de agua y la temperatura se sube a
temperatura ambiente. Se añaden 195 ml de solución saturada de
NH_{4}Cl, se extrae la mezcla con EtOAc y los extractos se secan
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora. El producto se
destila a 0,1 mm Hg y se obtienen 2,8 g del bromoéster III 300DN47
a
115-118ºC.
115-118ºC.
1H NMR: (CDCl_{3}):
0,85-2,34 (2H, m); 2,34-2,64 (1H,
m); 3,22-3,46 (1H, m); 3,65 (3H, s).
Otros agentes alquilantes que pueden ser
mencionados incluyen: 1,4-dibromobutano;
1,5-dibromopentano;
1,6-dibromohexano;
2-bromoetiléter.
Otro éster de partida (R4 distinto de H) que se
puede mencionar es el ciclopentanocarboxilato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
1.3 Síntesis del éster II: Se disuelven
0,36 g (9 mmol) de NaH al 60% en 20 ml de DMF en un matraz de 100
ml y tres cuellos bajo N_{2}. Se añaden gota a gota 1,57 g (8
mmol) de
3-fenilpirrol[2,3-b]piridina
disueltos en 20 ml de DMF. La mezcla se calienta a 50ºC durante 1
hora. Se añade entonces el bromoéster III como una solución en 5 ml
de DMF a temperatura ambiente, y se continúa la agitación durante la
noche. Se añade agua gota a gota y la mezcla se vierte entonces
sobre un exceso de agua, se extrae con EtOAc, se lava con H_{2}O,
se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora. Después de
la cromatografía instantánea sobre gel de sílice con EtOAc/heptano
1/3, se obtienen 1,64 g del producto II 300DN48.
1H NMR: (DMSO-d6):
0,88-2,20 (2H, m); 3,54 (3H, s);
4,17-4,41 (2H, m); 7,09-7,32 (2H,
m); 7,35-7,51 (1H, m); 7,63-7,78
(2H, m); 7,96 (1H, s); 8,21-8,37 (2H, m).
Otros azoindoles de partida que pueden ser
mencionados incluyen:
2-fenil-pirrol[2,3-b]piridina
y pirrol[2,3-b]piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
1.4 Síntesis del ácido I: A 1,56 g (3,73
mmol) del éster II se añaden 1,2 g (5,5 mmol) de KOH disueltos en
40 ml de EtOH. La mezcla de reacción se refluye durante la noche. Se
enfría a temperatura ambiente y se acidifica con HCl al 16% y luego
con HCl N: pH = aproximadamente 4,5 (medidor del pH). La mezcla
resultante se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se obtienen 1,29 g del ácido I.
300DN050: 1H NMR:
(DMSO-d6): 0,90-2,08 (2H, m);
4,15-4,41 (2H, m); 7,06-7,33 (2H,
m); 7,61-7,80 (2H, m); 7,97 (1H, s);
8,16-8,40 (2H, m); 11,97 (1H, s ancho).
Este ejemplo ilustra las etapas en la
preparación de un compuesto que contiene una cadena C8.
La última etapa es una amidación del ácido
precursor I para obtener un compuesto de la invención.
Como otros ejemplos de compuestos que se pueden
obtener según la vía A, se pueden mencionar los compuestos que
contienen una cadena C6 con R3 siendo posiblemente ciclohexilo,
2-butilo, (2',3')-ciclopentilo,
fenilo, isopropilo, cicloheptilo, terc-butilo;
compuestos que contienen una cadena C7, R3 = ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo; compuestos que contienen una cadena
éter, R = ciclopentilo; véanse las correspondientes figuras anexas
a la presente descripción que ilustran sus esquemas de síntesis.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Preparación según la vía B del precursor ácido
del compuesto de la invención de fórmula (I) que contiene una
cadena C6, ciclopentilo (es decir, en donde Z1 = Z2 = H, n = 3 es
decir V = -(CH2)3-, y R3 = ciclopentilo) con X = Phe, Y = H,
R1 = H, R4 = H, y W = CO2Et.
A continuación se ilustra el esquema de reacción
correspondiente a la vía de síntesis B de este compuesto que
contiene una cadena C6, ciclopentilo, refiriéndose al mismo los
compuestos dados a los siguientes compuestos e indicándose los
rendimientos en el caso en donde Z1 = Z2 = H:
2.1 Síntesis del éster VI: Se añaden gota
a gota 50,5 g (0,26 mol) de
3-fenilpirrol[2,3-b]piridina
en 350 ml de DMF a una suspensión de 11,4 g (0,28 mol) de hidruro
sódico (suspensión al 60% en aceite) en 130 ml de DMF. La mezcla se
calienta a 40ºC durante 1 hora y se añade entonces, a 10ºC, una
solución de 60,7 g (0,27 mol) de 6-bromohexanoato
de etilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente
durante 5 días y luego se trata por adición gota a gota de agua
(500 ml) con enfriamiento. Después de la extracción con
diclorometano, lavado con solución saturada de NaCl, secado sobre
sulfato y evaporación, se obtienen 87,2 g (99%) de un aceite
VI.
NMR (DMSO-d6):
1,03-1,17 (3H, t, J= 7,16 Hz);
1,19-1,40 (2H, m); 1,44-1,63 (2H,
m); 1,75-1,94 (2H, m); 2,18-2,33
(2H, m); 3,90-4,11 (2H, q, J= 7,16Hz);
4,18-4,38 (2H, m); 7,10-7,34 (2H,
m); 7,35-7,50 (2H, m); 7,63-7,77
(2H, m); 7,97 (1H, s); 8,23-8,37 (2H, m).
Otros azaindoles de partida que pueden ser
mencionados incluyen
2-fenil-pirrol[2,3-b]piridina
y pirrol[2,3-b]piridina.
2.2 Síntesis del ácido V: Se refluye
durante 3,5 horas una mezcla de 42,0 g (185 mmol) de
6-(3-fenilpirrol[2,3-b]pirid-1-in-il)hexanoato
de metilo VI, 1,4 litros de KOH 0,5 N y 700 ml de agua. La mezcla
se trata por acidificación con HCl al 16% y luego con HCl 1 N a pH
4-5 (medidor del pH). Después de agitar y separar el
precipitado por filtración con aspiración, lavado con agua y
secado, se obtienen 34 g (88%) de un sólido blanco V 203GR64: p.f. =
118ºC; NMR (DMSO-d6): 1,12-1,40
(2H, m); 1,43-1,64 (2H, m);
1,72-1,96 (2H, m); 2,08-2,28 (2H,
m); 4,14-4,44 (2H, m); 7,06-7,34
(2H, m); 7,34-7,52 (2H, m);
7,59-7,77 (2H, m); 7,98 (1H, s);
8,16-8,37 (2H, m); 11,98 (1H, s ancho).
2.3 Síntesis del ácido I (R3 =
ciclopentilo, R4 = H, W = CO_{2}Et): Una solución de 7,7 g (0,025
mol) de ácido
6-(3-fenilpirrol[2,3-b]pirid-1-in)-hexanoico
V en 80 ml de THF se añade a una solución de 31,2 ml (0,05 mol) de
LDA en 60 ml de THF, bajo nitrógeno y a una temperatura entre -15ºC
y -20ºC. La mezcla se agita a 0ºC durante 1 hora y luego se enfría
a -30ºC. Se añaden entonces 11 ml (0,1 mol) de bromuro de
ciclopentilo. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y
se continúa la agitación durante la noche. La mezcla resultante se
trata con agua y luego se acidifica con HCl 0,5 N y luego con HCl 1
N a pH 4-5 (medidor del pH). Después de la
extracción (CH_{2}Cl_{2}), secado sobre sulfato y evaporación,
se obtienen 8 g de un sólido, que se purifica por cromatografía
(400 g de SiO_{2}, acetato de etilo/heptano 1/1), para
proporcionar 2 g de un aceite I 203GR74; rendimiento 21%; 1H NMR
(DMSO-d6): 0,93-2,09 (15H, m);
3,92-4,11 (2H, m); 7,61-7,82 (2H,
m); 7,96 (1H, s); 8,20-8,37 (2H, m); 11,99 (1H, s
ancho).
Otros agentes alquilantes que pueden ser
mencionados incluyen
6-bromo-hexanonitrilo, bromuro de
alilo y bromuro de yodociclopentilo. El correspondiente compuesto
de la invención de fórmula (I) se obtiene por amidación del
precursor ácido así obtenido.
Como ejemplos de otros compuestos de la
invención obtenidos por la misma vía B, se pueden mencionar los
compuestos que contiene una cadena C5 con R3 = ciclopentilo, y los
compuestos que contienen una cadena C8, con R =
rac-alilo, véanse las correspondientes figuras
anexas a la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El esquema de reacción correspondiente a la vía
C se ilustra especialmente en el siguiente esquema, refiriéndose al
mismo los números dados a los siguientes compuestos, y los
rendimientos indicados correspondientes al caso en donde Z1 = Z2 =
H:
3.1 Síntesis del bromuro IX (U =
CH_{2}Ph): Se añaden 34,6 ml (55 mmol) de una solución 1,6 N de
butil-litio a -70ºC a 10 g (55 mmol) de
(R)-4-bencil-2-oxazolidinona
en 400 ml de THF. La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos
a -70ºC y se añaden entonces gota a gota 10,48 ml (66 mmol) de
cloruro de 6-bromohexanoilo. La mezcla de reacción
se agita durante 15 minutos a -70ºC y luego durante 30 minutos a
0ºC. La mezcla se hidroliza por adición de 300 ml de agua, se
extrae con Et_{2}O, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y
se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía sobre gel de
sílice con EtOAc/heptano 1/2. Se obtienen 20,9 g del producto XI en
forma de un aceite.
300DN005 1H NMR: (DMSO-d6):
1,23-1,97 (6H, m); 2,65-3,13 (4H,
m); 3,44-3,70 (2H, m); 4,06-4,47
(2H, m); 4,52-4,79 (1H, m);
7,02-7,51 (5H, m).
Otra oxazolidinona que se puede emplear es
(S)-4-bencil-2-oxazolidinona.
Otro agente alquilante que se puede emplear es
el bromuro de alilo.
3.2 Síntesis de la oxazolidinona VIII: Se
disuelven 2,2 g (57 mmol) de NaH al 60% en 100 ml de DMF en un
matraz de 100 ml y tres cuellos, bajo nitrógeno. Se añaden gota a
gota 9,6 g (49 mmol) de
3-fenilpirrol[2,3-b]piridina
en 100 ml de DMF. La mezcla se calienta a 50ºC durante 1 hora. Se
añaden entonces 20,9 g (59 mmol) de bromuro IX como una solución en
10 ml de DMF a temperatura ambiente, y se continúa la agitación
durante la noche. Se añade agua gota a gota y la mezcla se vierte
entonces sobre un exceso de agua, se extrae con EtOAc, se lava con
H_{2}O, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora.
Después de la cromatografía instantánea sobre gel de sílice con
EtOAc/heptano 1/1, se obtienen 13,3 g del producto VIII en forma de
un aceite.
300DN014, 1H NMR: (DMSO-d6):
1,21-2,05 (6H, m); 2,65-3,17 (4H,
m); 4,06-4,50 (4H, m); 4,50-4,74
(1H, m); 7,06-7,60 (9H, m);
7,62-7,87 (2H, m); 7,98 (1H, s);
8,20-8,47 (2H, m).
3.3 Síntesis de la oxazolidinona VII: Se
añaden 5,5 ml de una solución 1 M de NaHMDS en THF, bajo nitrógeno,
a -70ºC, a 2,5 g (5,35 mmol) de oxazolidinona VIII, disueltos en 120
ml de THF. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a -70ºC,
se añaden entonces 1,66 ml (26,74 mmol) de yoduro de metilo y se
continúa la agitación durante la noche a una temperatura entre
-20ºC y -30ºC. La mezcla se hidroliza por adición de solución
saturada de NH_{2}Cl. La temperatura se retorna a la temperatura
ambiente y se separa el THF por evaporación. El residuo se lava con
100 ml de solución 1 M de NaHCO_{3} y luego con agua, se extrae
con Et_{2}O, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se
evapora. Después de la cromatografía instantánea sobre gel de
sílice, eluyendo con heptano/acetato de etilo 2/1, se obtienen 1,2 g
de producto VII en forma de un aceite.
300DN014, 1H NMR: (DMSO-d6):
1,21-2,05 (6H, m); 2:65-3,17 (4H,
m); 4,06-4,50 (4H, m); 4,50-4,74
(1H, m); 7,06-7,60 (9H, m);
7,62-7,87 (2H, m); 7,98 (1H, s);
8,20-8,47 (2H, m).
Otro agente alquilante que se puede utilizar es
el bromuro de alilo.
3.3 Síntesis del ácido I: Se añaden 0,872
ml (9,967 mmol) de H_{2}O_{2} al 35% y luego 97,43 mg de LiOH
disueltos en 5,4 ml de agua, a una temperatura entre 0 y +5ºC, a 1,2
g (2,49 mmol) de VII en una mezcla de 13 ml de THF y 3,5 ml de
agua. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 30 minutos a
esta temperatura y se añaden entonces 1,26 g (9,967 mmol) de
Na_{2}SO_{3} disuelto en 8 ml de agua. Después de confirmar la
ausencia de peróxidos, el THF se separa por evaporación. La fase
acuosa se extrae con EtOAc y se acidifica con HCl al 16% y luego
con HCl 1 N a pH 4,5. Después de la extracción con CH_{2}Cl_{2}
y secado sobre Na_{2}SO_{4}, se obtienen 550 mg de ácido I en
forma de cristales blancos.
300DN028, 1H NMR: (DMSO-d6):
0,92-1,09 (3H, d, J = 6,87 Hz);
1,15-1,70 (4H, m); 1,73-1,95 (2H,
m); 2,18-2,40 (1H, m); 4,16-4,45
(2H, m); 7,07-7,81 (6H, m); 7,97 (1HY, s);
7,89-8,07 (2H, m); 11,03 (1H, s ancho).
Los compuestos de la invención se obtienen por
amidación del precursor ácido.
Como otros compuestos de la invención que
también se pueden obtener por dicha vía C, se pueden mencionar los
compuestos que contienen una cadena C6, R3 =
S-metilo, y R-alilo y se puede hacer
referencia a las correspondientes figuras anexas a la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Preparación de un compuesto de la invención de
fórmula (I) que contiene una cadena C8, ciclopentilo (es decir, con
n = 5 y R3 = ciclopentilo) con Z1 = Z2 = H, X = Phe, Y = H, R1 = H,
R2 = -CH_{2}-(2)pyr y R4 = H por amidación del
correspondiente precursor ácido por medio de EDCl.
De este modo, se prepara el siguiente compuesto
como se indica a continuación:
Se añaden 100 mg (0,25 mmol) del correspondiente
precursor ácido en 12 ml de CH_{2}Cl_{2} a una solución de 27
mg (0,25 mmol) de 2-(aminometil)piridina, 30,5 mg (0,25 mmol)
de DMAP y 48,36 mg (0,25 mmol) de hidrocloruro de
(3-dimetilaminopropil)-2-etilcarbodiimida
en 9 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante la noche.
El disolvente se separa por evaporación y el
producto se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de
sílice. Eluyente: CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 1/1 y luego
EtOAc/MeOH 90/10. Se obtienen 104 mg (85%) de la amida según la
invención en forma de cristales.
1H NMR: (DMSO-d6):
0,78-2,14 (20H, m); 4,10-4,62 (4H,
m); 7,03-7,84 (9H, m); 7,97 (1H, s);
8,21-8,58 (4H, m).
Otra amina que se puede emplear es una de las
siguientes:
- Bencilamina, hidrocloruro de 4-metilsulfonilbencilamina, 4-(aminometil)piridina, (6-metilpirid-2-il)metilamina, 4-carbometoxibencilamina, 4-metoxibencilamina, 4-(aminometil)bencenosulfonamida o C-benzo[1,3]dioxot-5-ilmetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
La síntesis implica preferentemente las dos
siguientes etapas:
Etapa
1
Se ofrecerán ahora los detalles del protocolo de
reacción utilizado: (orden de adición de los reactivos, agitación,
calentamiento, temperatura, duración, etc):
- Separar por evaporación el THF (Genevac);
- Filtrar automáticamente al interior de un tubo marcado, sin tapar Wheaton de acuerdo con el siguiente protocolo;
- Pesar con precisión alrededor de 210 mmol de amina según la tabla de pesaje, al interior de un reactor de 16 ml + agitador magnético;
- Añadir 3 equivalentes (118 mg \pm 10%) de NMM soportado, empleando una cucharilla de medición Argonaut;
- Diluir con 2,5 ml de THF (dispensador);
- Agitar durante 30 minutos a 50ºC (hinchamiento de la resina);
- Añadir 1,5 ml de una solución 0,1 M de cloruro de ácido recientemente preparado (CVI) en THF; y agitar durante 3 horas a 50ºC.
Etapa
2
En un reactor de la etapa de concentración,
Añadir 6 equivalentes (265 mg \pm 10%) de
resina de poliamina, empleando una cucharilla de medición
Argonaut.
Diluir con 5 ml de DCM (dispensador).
Agitar durante 4 horas a temperatura
ambiente.
Filtrar automáticamente al interior de un tubo
tarado Corning de acuerdo con el siguiente protocolo. Tomar una
muestra para LC/MS.
Evaporar (Genevac).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se añaden 0,14 ml (1,8 mmol) de DMF a una
solución de 6,8 g (18 mmol) del ácido I en 200 ml de
CH_{2}Cl_{2}, seguido por adición de 3,2 ml (36 mmol) de
cloruro de oxalilo. La mezcla resultante se agita durante 2 horas a
temperatura ambiente y luego se evapora hasta sequedad y se disuelve
en 180,6 ml de THF para la producción automatizada.
Para preparar el cloruro de ácido, también es
posible utilizar: cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico,
Et_{3}N; adición a 0ºC, agitación durante la noche a temperatura
ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
En una mezcla de 85 ml de
1,2-dimetoxietano y 13 ml de agua se disuelven 2,7 g
(5,71 mmol) de XI, 1,73 g (6,85 mmol) de ácido
3-(terc-butildimetilsililoxi)fenilborónico,
3,63 g (34,25 mmol) de Na_{2}CO_{3} y 0,198 g de
tetraquis(difenilfosfina)paladio.
La mezcla de reacción se refluye durante 8
horas. Luego se diluye en acetato de etilo y se añade agua. La fase
orgánica se lava con agua y luego se seca sobre Na_{2}SO_{4} y
el producto se evapora hasta sequedad.
Después de la cromatografía instantánea sobre
gel de sílice, eluyendo con 1/1 EtOAc/CH_{2}Cl_{2} y luego con
80/20 CH_{2}Cl_{2}/MeOH, se obtienen 1,08 g de producto silílico
en forma de un aceite, y también se obtienen 375 mg de producto
desililado.
1H NMR producto silílico:
(DMSO-d6): 0,00 (6H, s); 0,74
(9H, s); 0,87-1,80 (18H, m);
4,00-4,20 (4H, m); 6,48-6,58 (1H,
m); 6,86-7,20 (6H, m); 7,45-7,52
(1H, m); 7,74 (1H, s); 7,97-8,29 (4H, m).
1H NMR producto desprotegido:
(DMSO-d6);
0,80-1,85 (18H, m); 4,00-4,20 (4H,
m); 6,40-6,47 (1H, m); 6,85-7,10
(6H, m); 7,45-7,52 (1H, m); 7,66 (1H, s);
7,97-8,29 (4H, m); 9,17 (1H, s).
Por aplicación de este método, se prepararon
también los siguientes compuestos:
Los datos para el compuesto XI se ofrecen en la
descripción.
El compuesto XI se puede obtener por aplicación
de métodos conocidos per se, a partir de los siguientes
compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1H NMR (300 MHz,
DMSO-D6) \delta ppm 1,1 (m, 6 H) 1,5 (m, 7 H) 1,8
(m, 4 H) 2,0 (m, 1 H) 3,6 (s, 3 H) 4,2 (t, J= Hz, 2 H) 7,2 (dd,
J=7,9, 4,7 Hz, 1 H) 7,8 (s, 1 H) 7,8 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1 H) 8,3
(dd, J=4,7, 1,5 Hz, 1 H)
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1H NMR (300 MHz,
DMSO-D6) 1,3 (m, 13 H) 1,8 (m, 4 H) 2,0 (m, 1 H) 4,2
(t, J=7,1 Hz, 2 H) 4,3 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 7,2 (m, 3 H) 7,7 (m, 1 H)
7,8 (s, 1 H) 7,9 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1 H) 8,3 (dd, J=4,7, 1,4 Hz, 1
H) 8,4 (m, 1 H) 8,5 (d, J=4,6 Hz, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
1)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se añaden 6,78 ml (6,78 mmol) de una solución 1
M de TBAF en THF a una solución de 2,15 g (3,39 mmol) del derivado
silílico obtenido por aplicación del ejemplo 7 en 21 ml de THF,
enfriado a 0ºC. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y
luego se agita durante 60 horas. Después del tratamiento acuoso,
extracción con EtOAc y lavado con agua, la solución orgánica se
seca (Na_{2}SO_{4}). Después de filtrar y evaporar, se obtienen
2,02 g de un aceite que se purifica por cromatografía (SiO_{2},
98/2 DCM/MeOH y luego 95/5 DCM/MeOH) para proporcionar 977 mg (58%)
de cristales blancos.
2)
a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b)
\vskip1.000000\baselineskip
a: Se añade una solución de 202 ml
(1,25 mmol) de azodicarboxilato de dietilo en 1 ml de THF a una
mezcla de 310 mg (0,624 mmol) de fenol, 94,9 mg (1,25 mmol) de
metoxietanol y 327 mg (1,25 mmol) de trifenilfosfina en 5 ml de
THF, enfriado en un baño de hielo. La mezcla se deja calentar a
temperatura ambiente y luego se agita durante la noche, se calienta
entonces a 50ºC durante 6 horas y luego se deja en reposo a
temperatura ambiente durante 60 horas. Después de evaporar hasta
sequedad, se obtienen 1,02 g de un aceite que se purifica por
cromatografía (SiO_{2}, 97/3 DCM/MeOH) para proporcionar 149 mg
(43% de un
aceite.
b: Mismo procedimiento que en a.
\newpage
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,7 g (3,54 mmol) de amida en 30 ml
de THF y se enfría a 0,5ºC.
A esta temperatura, se añaden entonces 0,83 g
(3,54 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico y se
continúa la agitación de 0,5ºC durante 1 hora y luego durante la
noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se diluye en
CH_{2}Cl_{2} y se lava sucesivamente con solución de
Na_{2}SO_{3}, con agua destilada y finalmente con solución de
NaHCO_{3}.
Las fases orgánicas se secan entonces con
Na_{2}SO_{4} y el producto se evapora hasta sequedad.
Después de la cromatografía instantánea sobre
gel de sílice eluyendo con 1/1 EtOAc/CH_{2}Cl_{2} y luego con
95/5 CH_{2}Cl_{2}/MeOH, se obtienen 1,07 g de N-óxido en forma
de cristales.
1H NMR: (DMSO-d6):
0,80-2,20 (18H, m); 4,15-4,40 (4H,
m); 7,18-7,45 (5H, m); 7,46-7,59
(2H, m); 7,70-7,85 (2H, m); 8,02 (1H, s);
8,29-8,50 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Los azaindoles (A) se pueden preparar según el
siguiente método:
Síntesis de la hidrazina 1:
Se añaden gota a gota, con agitación vigorosa, 79 g de monohidrato
de hidrazina (1,58 mol) a 30,6 g de
2-bromo-6-metoxipiridina
(0,163 mol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml. Después de
refluir durante 5 horas, el exceso de hidrazina se separa por
evaporación. El medio se reparte entre 20 ml de agua y 20 ml de
acetato de etilo y luego se vuelve a extraer con acetato de etilo.
Después de lavar las fases orgánicas con NaHCO_{3}, secar sobre
Na_{2}SO_{4} y concentrar, el aceite obtenido se destila bajo
vacío. Se obtienen 11,6 g de una aceite amarillo (p.f. =
70-85ºC a 0,5
mbar).
1H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) 3,7 (s, 2 H) 3,8
(s, 3 H) 5,8 (s, 1 H) 6,1 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 6,2 (d, J=7,8 Hz, 1 H)
7,4 (t, J=7,9 Hz, 1 H).
Síntesis de la hidrazida 2: Se añaden
10,5 g de fenilacetaldehído (87 mmol) a una solución de 11,6 g de
hidrazina 1 (83 mmol) en 83 ml de tolueno, en un matraz de fondo
redondo de 250 ml equipado con un aparato
Dean-Stark. Después de separar el volumen teórico
de agua, el medio se concentra y purifica por cromatografía sobre
sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}). Se obtienen 12,5 g de
producto.
1H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) 3,6 (d, J=5,7 Hz, 2
H) 3,8 (s, 3 H) 6,1 (d, J=7,4 Hz, 1 H) 6,7 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,1
(t, J=5,4 Hz, 1 H) 7,2 (m, 5 H) 7,4 (t, J=8,0 Hz, 1 H) 7,7 (s, 1
H).
Síntesis del azaindol 3: Se refluyen,
durante 1 hora, 12,4 g de hidrazida 2 (51 mmol) disueltos en 50 ml
de dietilenglicol en un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado
con una columna Vegreux. Después de enfriar a 90ºC aproximadamente,
se añaden 250 ml de hielo. El precipitado se separa por filtración
con aspiración y se recristaliza en 60 ml de etanol. Se obtienen
3,5 g de azoindol 3.
1H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) 4,0 (s, 3 H) 6,7
(d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,3 (m, 2 H) 7,5 (m, 2 H) 7,6 (m, 2 H) 8,1 (d,
J=8,6 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H).
Azoindoles alternativos pueden ser seleccionados
entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
4-dimetilamino-7-azaindol
4 y el
4-(N-metilanilino)-7-azaindol
5 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito por N.
Girgis et al., en J. Heterocyclic Chem., 1989, 26,
317-325.
El compuesto 6 se puede preparar según el método
descrito en Can. J. Chem., 1966, 44, 2455-2457. El
producto obtenido presenta los siguientes datos:
1H NMR (300 MHz, cloroform-d)
1,4 (m, 1,6 Hz, 6 H) 3,2 (m, 1 H) 7,1 (m, 1 H) 7,1 (s, 1 H) 8,0 (m,
1 H) 8,3 (dd, J=3,2, 1,5 Hz, 1 H) 10,4 (s, 1 H).
Los derivados obtenidos que contienen una
función éster o ácido en R2, pueden ser modificados de acuerdo con
la función final deseada en R2.
\newpage
El siguiente esquema ilustra, de un modo no
limitativo, posibles modificaciones en el ejemplo representativo
del derivado ácido para el cual X = Ph, Y = H, cadena C6, R3 =
(rac)cicloheptilo, R4 = H:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Una mezcla de 134 mg (0,25 mmol) de ácido en 40
ml de DCM y 42 \mul (0,3 mmol) de trietilamina se enfría en un
baño de hielo-agua fría. Se añaden entonces 23
\mul (0,3 mmol) de derivado clorado. La mezcla se deja calentar a
temperatura ambiente y se agita durante 20 horas. Después de lavar
con agua, secar (Na_{2}SO_{4}) y evaporar, se obtiene un aceite
pastoso, el cual se purifica por cromatografía (SiO_{2}, 1/1
EtOAc/heptano) para dar 101 mg (69%) de un aceite que
cristaliza.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se añaden 43,7 ml (0,5 mmol) a temperatura
ambiente a una mezcla de 134 mg (0,25 mmol) de ácido en 15 ml de
DMF y 69 mg (0,5 mmol) de K_{2}CO_{3}. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 20 horas y luego se evapora hasta
sequedad. El residuo se recibe en DCM y se lava con agua. Después de
secar (Na_{2}SO_{4}) y evaporar, se obtiene un aceite pastoso,
el cual se purifica por cromatografía (SiO_{2}, 2/3 EtOAc/heptano)
para dar 133 mg (92%) de un aceite pastoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Una mezcla de 107,5 mg (0,2 mmol) de ácido, 45,8
mg (0,22 mmol) de DCC y 6,9 mg (0,05 mmol) de HOBt en 50 ml de DCM
se enfría en un baño de hielo-agua fría. Se añaden
entonces 75,4 mg (0,6 mmol) del alcohol requerido. La mezcla se
deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 20 horas.
Después de lavar con agua, secar (Na_{2}SO_{4}) y evaporar, se
obtiene un producto pastoso, el cual se purifica por cromatografía
(SiO_{2}, 1/1 EtOAc/heptano) para dar 60 mg (46%) de un producto
pastoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Una solución de 38 mg (0,25 mmol) del alcohol
requerido se añade a temperatura ambiente a una mezcla de 134 mg
(0,25 mmol) de ácido en 30 ml de DCM, 30,8 mg (0,25 mmol) de DMAP y
49 mg (0,25 mmol) de EDCl. La mezcla se agita durante 20 horas a
temperatura ambiente y luego se evapora hasta sequedad. Se obtiene
un aceite pastoso, el cual se purifica por cromatografía
(SiO_{2}, 2/3 EtOAc/heptano) para dar 127 mg (76%) de un producto
pastoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
La inhibición de la actividad de la proteína
microsómica de transferencia de triglicéridos (MTP) fue ensayada
empleando el siguiente protocolo operativo.
La inhibición de la actividad de MTP con un
compuesto puede ser cuantificada observando la inhibición de la
transferencia de un triglicérido marcado desde una partícula donante
a una partícula aceptora, en presencia de MTP. El procedimiento
para la preparación de MTP está basado en el método de Wetterau y
Zilversmit (Biochem. Biophys. Acta (1986) 875, 610). Se toman unos
cuantos gramos de hígado de hámster dorado y se enjuagan entonces
varias veces en una solución de sucrosa 250 mM a 0ºC. Todas las
siguientes etapas proceden a +4ºC. Se prepara un homogenado en una
concentración de 50% en sucrosa 250 mM empleando un molino de Teflón
y luego se centrifuga durante 10 minutos a 10.000 xg a +4ºC. El
sobrenadante se centrifuga entonces a 10.500 xg durante 75 minutos
a +4ºC. El sobrenadante se desecha y el pellet microsómico se recibe
en 3 ml (por gramo de hígado de partida) de Tris/HCl 150 mM pH 8,0.
Se guardan fracciones alícuotas de 1 ml a -80ºC hasta el momento de
su uso.
Después de descongelar una fracción de
microsomas (1 ml), se añaden 12 ml de tampones refrigerados de
Tris/HCl 50 mM, KCl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM pH 7,4 y 1,2 ml de
deoxicolato (0,54% en agua). Después de incubar durante 30 minutos
a +4ºC con agitación suave, la suspensión se centrifuga a 10.500 xg
durante 75 minutos. El sobrenadante que comprende la MTP soluble es
dializado contra tampón de Tris/HCl 150 mM, NaCl 40 mM, EDTA 1 mM,
0,02% azida sódica pH 7,4 (5 veces un litro durante
2-3 días). La MTP se guarda a +4ºC, es estable
durante al menos 30 días y se emplea en el ensayo en forma no
modificada.
Se preparan las partículas donantes (liposomas)
a partir de 208 ml de L-fosfatidilcolina a una
concentración de 10 mg/ml en cloroformo, y 480 ml de
[3H]-trioleina a una concentración de 0,5 mCi/ml en
tolueno. Después de agitar, la solución se evapora bajo nitrógeno,
se recibe en 6 ml de tampón de Tris/HCl 50 mM, KCl 50 mM,
MgCl_{2} 5 mM pH 7,4 y se incuba en un baño de ultrasonidos
durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los liposomas se guardan
a +4ºC y se someten de nuevo a ultrasonidos durante 10 minutos antes
de cada uso.
Las partículas aceptoras son lipoproteínas
biotiniladas de baja densidad (LDL-biot). Estas
partículas son suministradas por la compañía Amersham.
La mezcla de reacción se prepara en placas
blancas de medio pocillo sin tratar (Corning Costar) por adición,
en la siguiente orden, de 5 ml de tampón HEPES 50 mM, NaCl 150 mM,
BSA 0,1% (p/v), 0,-05% azida sódica (p/v), pH 7,4; 5 ml de
liposomas; 5 ml de LDL-biot; 5 ml de productos de
ensayo en DMSO; 5 ml de MTP. Después de incubar durante
18-24 horas a 37ºC, la reacción se detiene añadiendo
100 ml de perlas Amersham SPA (Análisis de Proximidad de Centelleo)
acopladas a estreptavidina y se cuenta la radioactividad empleando
una máquina Top Count (Packard) al menos 1 hora más tarde. La
inhibición de la transferencia de los triglicéridos con un
compuesto queda reflejada por una reducción en la radioactividad
transferida. Se determina el porcentaje de inhibición para un
determinado compuesto con respecto a controles que no comprenden
compuestos en la mezcla de reacción.
Los resultados se expresan en términos de la
IC_{50}, es decir, la concentración que permite una inhibición de
MTP del 50%. Estos resultados se resumen en la siguiente tabla 5
para un número de compuestos representativos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
La actividad de un compuesto según la invención
puede ser evaluada midiendo la inhibición de la secreción de ApoB
en células HepG2.
Las células HepG2 (ECACC No. 85011430) se
emplean como modelo en el estudio de la secreción hepática in vitro
de lipoproteínas (Dixon J. y Ginsberg H., J. Lipid. Res., 1993, 34,
167-179).
Las células HepG2 son cultivadas en medio de
Eagle modificado según Dulbecco que comprende 10% de suero vacuno
fetal (DMEM y FBS-Gibco) en placas de 96 pocillos
bajo una atmósfera de 5% de dióxido de carbono durante 24 horas
(confluencia 70% aproximadamente).
Los compuestos del ensayo se disuelven en una
concentración de 2 a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO). Se efectúan
diluciones en serie (1:3,16) en DMSO y se añaden (1:200 - Robot
Multimek Beckman) al medio de crecimiento (200 \mul) y por último
se incuba durante 24 horas en los diversos pocillos que contienen
las células HepG2.
El sobrenadante del cultivo de 24 horas diluido
a 1:5 (salina tamponada con fosfato: PBS que comprende 1% de
albúmina de suero bovino) se ensaya de acuerdo con el método
sándwich-ELISA específico para ApoB humana.
Los resultados se expresan en términos de
IC_{50}, es decir, la concentración que produce una inhibición
del 50% de la secreción de ApoB en células HepG2.
Estos resultados quedan recogidos en la
siguiente tabla 5 para un número de compuestos representativos de
la invención.
Claims (10)
1. Compuestos a base de
7-azaindol de la siguiente fórmula (I):
en
donde
V es una cadena hidrocarbonada saturada, lineal
o ramificada, n representa el número de radicales -CH_{2}-,
estando dicha cadena opcionalmente interrumpida por uno o más
heteroátomos, especialmente oxígeno;
Z1 representa un átomo de hidrógeno o un radical
-NR11R12 en donde R11 y R12 representan independientemente un átomo
de hidrógeno o un radical alquilo, arilo o aralquilo, -NR11R12
representa un radical -N(alquilo)_{2}, tal como
-NMe_{2}, o un radical -N(alquil)(arilo), tal como
-N(Me)(fenilo);
Z2 representa un átomo de hidrógeno o un radical
-Oalquilo, tal como -OMe;
arilo es un sistema aromático hidrocarbonado
mono- o bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono;
heteroarilo es un sistema aromático mono- o
bicíclico de 5 a 10 átomos de carbono, que comprende uno o más
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
heterociclo es un sistema no aromático, mono- o
bicíclico, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 10 átomos de
carbono, que comprende uno o más heteroátomos elegidos entre N, O y
S;
\vskip1.000000\baselineskip
X e Y son, independientemente entre sí:
un átomo de hidrógeno,
alquilo (C1-C6) opcionalmente
sustituido, especialmente metilo, isopropilo o
n-hexilo,
alquenilo (C1-C6) opcionalmente
sustituido, especialmente
trans-1-hexen-1-ilo
o
trans-2-(4-fluorfenil)vinilo,
un átomo de halógeno, en particular bromo,
nitro o nitroso,
trans-beta-estirenilo,
4-(terc-butildimetilsililoxi),
arilo opcionalmente sustituido, en particular
naftilo, preferentemente fenilo o fenilo sustituido por al menos un
radical, tal como metilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, metoxietoxi, fenoxi, benciloxi, fluor, cloro,
metiltio, metilsulfonilo, etiltio, acetilo, ciano, trifluormetilo,
trifluormetoxi, vinilo, carboxilo, nitro,
4-(N,N-dimetilamino), bromo,
terc-butilo, hidroximetilo, fenilo, etilo, acetato,
carbonato,
heteroarilo, opcionalmente sustituido en
especial por cloro, metilo o acetilo, en particular tienilo,
furanilo, benzo[b]furanilo,
benzo[b]tienilo, 1H-pirazolilo,
piridilo o tianaftilo;
3,4-metilendioxifenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R1 y R2 son, independientemente entre sí:
un átomo de hidrógeno,
alquilo (C1-C10) opcionalmente
sustituido, en particular metilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo o
trans-2-fenilciclopropilo,
-CH_{2}-OH,
-COO-Et,
cicloalquilo, especialmente ciclohexilo, que
opcionalmente está sustituido y/o condensado, especialmente con un
núcleo benceno;
indanilo, benzociclopentilo,
alquenilo opcionalmente sustituido,
preferentemente alilo, o un radical terpénico acíclico opcionalmente
sustituido, preferentemente geranilo;
arilo opcionalmente sustituido, en particular
fenilo, especialmente fenilo para-sustituido por
isopropilo, OMe, COOMe, EtOCO o MeCO, o meta- y
para-sustituido por metilo; o alternativamente
(diEtO)PO-CH_{2}-fenilo,
\vskip1.000000\baselineskip
heteroarilo opcionalmente sustituido, en
especial imidazolilo, en particular:
3-(1-bencil)imidazolilo,
5-(2-metilo-4-metoxifenil)imidazolilo;
tiazolilo, piridilo, piperidilo, en particular:
2-aminopiperidilo,
4-(1-etoxicarbonil)piperidilo,
4-carboetoxiaminopiperidilo; pirimidinilo;
pirrolidinilo, en particular:
2-aminoetilopirrolidinilo,
3-(1-bencil)pirrolidinilo; piperazinilo, en
particular: 3-(aminopropiloaminometilo)piperazinilo;
pirazolilo, en particular:
3-(1-Me-4MeOF)-pirazolilo;
quinolilo,
heterociclo saturado opcionalmente sustituido,
en especial piperidino,
- en particular: bencilpiperidino,
6-fluorquinolilmetilpiperidino;
o alternativamente un radical de fórmula
-CH(R5)(R6) en donde R5 es Me, OMe, COOH,
COOMe, COOEt, CH_{2}OH, EtOCO Ph y en donde R6 es
-(CH_{2})_{3}-CH(Me)_{2}, Ph, CH_{2}-Ph, (4')FPh, CH(OH)-Ph, -CH_{2}-(4')OHPh, -CH_{2}COCH_{2}Ph, -CH_{2}-O-(2',6')MePh,
-(CH_{2})_{3}-CH(diMe)
-(CH_{2})_{3}-CH(Me)_{2}, Ph, CH_{2}-Ph, (4')FPh, CH(OH)-Ph, -CH_{2}-(4')OHPh, -CH_{2}COCH_{2}Ph, -CH_{2}-O-(2',6')MePh,
-(CH_{2})_{3}-CH(diMe)
o alternativamente el radical
-C(Me)(diCH_{2}OH)
o alternativamente un radical de fórmula
-CH_{2}-R7 en donde
R7 puede ser arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido y en especial piridilo,
Si R7 es Ph, puede estar opcionalmente orto-,
meta- o para-sustituido por alquilo, especialmente
con Me, o CF_{3}, especialmente en posición orto o meta, con OH,
un átomo de halógeno, butilo, -OMe, MeO, -CH_{2}OH, -COOH,
-COOMe, -COOalilo, -CO-S-Et,
-NO_{2}, -OEt, -N(alquilo)_{2},
-CONH-SO_{2}OH, -SO_{2}OH,
-C(=NH)NH_{2}, -SO_{2}Me, -SO_{2}NH_{2},
especialmente en posición para,
o alternativamente fenilo
para-sustituido por un compuesto de fórmula
-COO-CH_{2}-R8 en donde R8 es
-O-Me,
-O-(CH_{2})_{2}-Si(Me)_{3},
-Si(Me)_{3}, -CCl_{3},
-CH_{2}-piridilo, CONH_{2}, siendo también R7:
-CH(OH)Ph, -C(CH_{2}OH)Ph_{2},
-C(OMe)Ph_{2}, -CO-NHPh,
-CONH-(2')COOEtPh,
ciclopentilidenil-CH_{2}-Ph,
ciclopentilidenil-CH_{2}-(4'-EtOH)Ph;
si R7 es heteroarilo, especialmente pueden ser piridilo, pirimidina,
N-óxido de piridina;
\vskip1.000000\baselineskip
o alternativamente R7 es:
(2')OH naftilo,
furfurilo opcionalmente sustituido por Me,
2-(1-Et)imidazolidinilo,
2-(1-Et)pirrolidinilo,
cromanilo,
triazolilo opcionalmente sustituido por
-CH_{2}-(p-OMe)Ph.
\newpage
o alternativamente R1 y R2 son también
independientemente entre sí un radical de fórmula
-(CH_{2})_{2}-R8 en donde R8 es OH,
-O-(4')COOMePh, -O-CO-(E)-(CH=CH)Ph,
-(CH)Ph_{2},
fenilo opcionalmente
orto-sustituido por un átomo de bromo o
meta-sustituido por OMe o
para-sustituido por OH, OMe o COOMe o meta- y
para-sustituido por MeO o OMe,
tienilo, piridilo, piperidino,
o alternativamente R1 y R2 son también
independientemente entre sí un radical de fórmula
-(CH_{2})_{3}-R9 en donde R9 es
-N(Et)_{2},
imidazolilo, morfolino, pirrolidinilo,
piperidino opcionalmente sustituido por (2')Me,
o alternativamente R1 y R2, junto con el
nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de 5 a 10
miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que
comprende opcionalmente uno o más heteroátomos elegidos entre N, S
y O;
R3 y R4 son, independientemente entre sí, H
o
alquilo, especialmente alquilo
(C1-C6), en particular metilo, isopropilo,
2-butilo o terc-butilo;
alquenilo, especialmente alquenilo
(C1-C6), en particular alilo;
cicloalquilo (C5-C8);
cicloalquenilo (C5-C8), especialmente
2',3'-ciclopentenilo, indanilo;
arilo, por ejemplo fenilo;
heterociclilo de 5 a 10 miembros, saturado o
insaturado, que comprende uno o más heteroátomos elegidos entre O,
N y S;
siendo R3 posiblemente un grupo amino, oxígeno o
azufre opcionalmente sustituido por un radical alquilo,
especialmente alquilo (C1-C6), en particular Et, o
alquenilo, especialmente alquenilo (C1-C6), en
particular alilo, o con un heterociclo que posiblemente comprende
uno o más heteroátomos, tales como O, N y S, estando dicho
heterociclo opcionalmente condensado;
o alternativamente R3 y R4, junto con el carbono
al cual están unidos, forman un ciclohexano opcionalmente
sustituido por uno o más radicales alquilo (Me) o alternativamente
un compuesto de monoespirano, (espiro[3,4]octano) o
alternativamente un compuesto de monoespirano en donde al menos uno
de los constituyentes es un sistema policíclico condensado
(espiro[ciclobutano-1:1'-indano]),
o alternativamente R3 y R4, junto con el carbono
al cual están unidos, forman un ciclopentilideno opcionalmente
sustituido; y también las sales, N-óxidos, estereoisómeros y mezclas
de estereoisómeros de los mismos.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en
donde
Z1 representa un átomo de hidrógeno;
y/o Z2 representa un átomo de hidrógeno;
X es fenilo o fenilo sustituido, especialmente
sustituido por OH, Py(2-, 3- o 4), Br;
y/o Y = H;
y/o n = 3 o 4;
y/o R2 es H;
y/o R1 es CH_{2}Ar (siendo el arilo
preferentemente fenilo sustituido o insustituido),
CH_{2}-heteroarilo (siendo el heteroarilo
preferentemente piridilo, pirimidina o
piridina-N-óxido);
y/o R3 es ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo;
y/o R4 es H.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en
donde:
Z1 representa un átomo de hidrógeno;
Z2 representa un átomo de hidrógeno;
X es fenilo o fenilo sustituido, especialmente
sustituido por OH, Py(2-, 3- o 4), Br;
Y = H;
n = 3 o 4;
R2 es H;
R1 es CH_{2}Ar (siendo el arilo
preferentemente fenilo sustituido o insustituido),
CH_{2}-heteroarilo (siendo el heteroarilo
preferentemente piridilo, pirimidina o
piridina-N-óxido);
R3 es ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo;
R4 es H.
4. Compuestos según la reivindicación 1, de
fórmula (I), consistentes en los siguientes:
N-(4-metilsulfonil)fenilmetil-2-ciclohexil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-benzil-2-ciclopentil-7-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(4-piridilmetil)-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)heptanamida
N-(4-piridilmetil)-2-ciclohexil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)heptanamida
N-(4-piridilmetil)-2-ciclohexil-6-(3-fenil-7-azaindol-1
-il)hexanamida
N-(4-metoxicarbonil)fenil-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(4-metilsulfonil)fenilmetil-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)heptanamida
N-(4-n-butil)fenilmetil-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)-heptanamida
N-(4-metilsulfonil)fenilmetil-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)heptanamida
N-(2-piridilmetil)-2-ciclohexil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)heptanamida
N-(2-piridilmetil)-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)heptanamida
N-(2-piridilmetil)-2-ciclohexil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-benzil-2-ciclohexil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-benzil-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(4-piridilmetil)-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(4-metilsulfonil)fenilmetil-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(4-aminosulfonil)fenilmetil-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(4-piridilmetil)-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)heptanamida
N-(2-piridilmetil)-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)heptanamida
N-(4-metoxicarbonil)fenil-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(2-piridilmetil)-2-ciclohexil-6-(3-piridil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(2-fluor)fenilmetil-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)-hexanamida
N-(1-feniletil)-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(6-fluorquinol-2-ilmetilpiperidino)-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(2-piridil)-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(4-piridil)-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)octanamida
N-benzil-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(2-piridil)-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)octanamida
N-(4-piridil)-2-ciclopentil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(4-metilsulfonil)fenilmetil-2-(2,3-ciclopentenil)-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(2-piridilmetil)-2-ciclohexil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
(un enantiómero)
N-(2-piridilmetil)-2-ciclohexil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)hexanamida
(el enantiómero del compuesto anterior)
N-(2-piridil)-2-ciclopentil-6-[3-(pirid-3-il)-7-azaindol-1-il)heptanamida
N-(2-piridil)-2-ciclopentil-6-[3-(pirid-4-il)-7-azaindol-1-il)heptanamida
N-(2-hidroxi-1-fenil)etil-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)-hexanamida
N-(4-fluorfenil)metil-2-cicloheptil-6-(3-fenil-7-azaindol-1-il)-hexanamida
N-(2'-piridino)metil-2-ciclohexil-6-(3-fenil-6-metoxi-7-azaindol-1-il)hexanamida
N-(4'-piridino)metil-2-ciclohexil-6-(3-fenil-6-metoxi-7-azaindol-1-il)hexanamida
y también las sales, N-óxidos, estereoisómeros y
mezclas de estereoisómeros de los mismos.
5. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4, caracterizado porque incluye las etapas consistentes
en:
(i) realizar una
alfa-alquilación sobre un éster de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) realizar una alquilación azaindólica sobre
el bromoéster de fórmula III obtenido
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) realizar una hidrólisis sobre el éster de
fórmula II obtenido y
\vskip1.000000\baselineskip
(iv) realizar una amidación sobre el ácido de
fórmula Ia obtenido
\vskip1.000000\baselineskip
6. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4, caracterizado porque incluye las etapas consistentes
en:
(i) realizar una N-alquilación
azoindólica sobre un bromoéster de fórmula
en donde W representa
preferentemente un radical COOMe o un radical
CN,
(ii) realizar una hidrólisis sobre el éster o el
nitrilo de fórmula VI obtenido
(iii) realizar una
alfa-alquilación sobre el ácido de fórmula V
obtenido
y
(iv) realizar una amidación sobre el ácido de
fórmula Ia obtenido
7. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4, caracterizado porque incluye las etapas consistentes
en:
(i) reaccionar un cloruro de bromoalcanoilo de
fórmula X
con una
2-oxazolidinona
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) realizar una alquilación azoindólica sobre
el bromuro de fórmula IX obtenido
(iii) realizar una alquilación oxazolidinónica
sobre el compuesto de fórmula VIII obtenido
(iv) realizar una hidrólisis sobre el compuesto
oxazolidinona de fórmula VII obtenido
y
(v) realizar una amidación sobre el ácido de
fórmula Ia obtenido
\newpage
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 y 7, caracterizado porque la etapa de
amidación se efectúa por medio de EDCl o cloruro de ácido.
9. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de al menos un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 u obtenido por medio de un procedimiento
según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en combinación con
al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, u obtenido por medio de un procedimiento
según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en la preparación de
un medicamento que es útil como un inhibidor de MTP y de la
secreción de ApoB, destinado más especialmente para el tratamiento o
prevención de las siguientes enfermedades: hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, pancreatitis, hiperglicemia,
obesidad, aterosclerosis y dislipidemia relacionada con
diabetes.
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