ES2326326T3

ES2326326T3 - Compuestos y procedimientos para tratar la dislipidemia.

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Publication number: ES2326326T3
Application number: ES05725968T
Authority: ES
Inventors: Michael Gregory Bell; Guoqing Cao; Ana Maria Escribano; Maria Carmen Fernandez; Peter Ambrose Lander; Nathan Bryan Mantlo; Eva Maria Martin De La Nava; Ana Isabel Mateo Herranz; Daniel Ray Mayhugh; Xiaodong Wang
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2004-03-26
Filing date: 2005-03-17
Publication date: 2009-10-07
Anticipated expiration: 2025-03-17
Also published as: PT1732933E; EP1732933B1; DE602005008416D1; JP2007530550A; MA28550B1; NO20064763L; ECSP066886A; US20070173526A1; SI1732933T1; US7470705B2; IL177962A0; KR20070007112A; AU2005230915A1; CA2557010A1; CY1110398T1; EP1735320A1; DE602005014955D1; PL1732933T3; US20070208003A1; DK1732933T3

Abstract

Un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en la que q es 0, 1 ó 2; el anillo A se selecciona de piridina, pirazina, tiofeno, pirazol, isoxazol, oxazol y tiazol; K es un enlace, C=O, o S(O)p; p es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; en la que n es 0, K es C=O o S(O)p, y R1 se selecciona de -O(alquilo C1-C6), -O-arilo, -O(alquenilo C2-C6), -O(haloalquilo C1-C6), -O(alquil C1-C6)heterocíclico, -O(cicloalquilo C3-C8), -O(alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, -NR7R8, -O(alquil C1-C6)arilo, -O(alquil C1-C6)CO2R11, -O(alquil C2-C6)alcohol, -O(alquilo C1-C6)NR7R8, -O(alquil C2-C6)ciano, -CONR11R12, -NR11SO2R12, NR11COR12, (alquil C2-C3)NR11R12, (alquil C1-C3)COR11, (alquil C0- C6)COOR11, y en la que cada grupo cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)alcohol, O(alquil C2-C6)alcohol, haloalcoxi C1-C6, CONR11R12, NR11SO2R12, NR11COR12, (alquil C0-C3)NR11R12, (alquil C1-C3)COR11, (alquil C0-C6)COOR11, (alquil C0-C6)ciano, -O(alquil C2- C6)ciano, (alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, fenilo, -O(alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, -O(alquil C1-C6)arilo, -O(alquil C1-C6)heterocíclico, y (alquil C1-C6)arilo; en la que n es 1 ó 2, K es un enlace, y R1 se selecciona de hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, (alquil C1-C6)heterocíclico, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, (alquil C1-C6) alcohol, (alquil C1-C6)NR7R8 y (alquil C0-C6)arilo, en el que el grupo arilo está sustituido con 1 ó 2 grupos, y cada cicloalquilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos, y en el que los grupos sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1- C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)alcohol, O(alquil C2-C6)alcohol, haloalcoxi C1-C6, CONR11R12 , NR11SO2R12, NR11COR12, (alquil C0-C3)NR11R12, (alquil C1-C3)COR11, (alquil C0-C6)COOR11, (alquil C0-C6)ciano, -O(alquil C2- C6)ciano, (alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, fenilo, -O(alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, -O(alquil C1-C6)arilo, -O(alquil C1-C6)heterocíclico, y (alquil C1-C6)arilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C8; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (alquil C1-C6)arilo, (alquil C1-C6)heterocíclico, cicloalquilo C3-C8, o (alquil C1-C6)cicloalquilo; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C6)arilo, (alquil C1-C6)heterocíclico, arilo, (alquil C1-C6)arilo, heteroarilo, ariloxi, -O(alquenilo C2-C6), -O(haloalquilo C1-C6), -NR7R8, y -O(alquil C1- 44 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ES 2 326 326 T3 C6)arilo; y en la que cuando q es 2, los dos grupos R5 adyacentes pueden combinarse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros condensado con el anillo A; R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, ariloxi, -O(alquenilo C2-C6), -O(haloalquilo C1-C6), (alquil C1-C6)NR7R8, cicloalquilo C3-C8, y (alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C6)heterocíclico, haloalquilo C1-C6, NR11R12, hidroxi, oxo, COOH, C(O)O(alquilo C1-C4), alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)alcohol, (alquil C1-C6)amina, (alquil C1-C6)arilo, (alquenil C2-C6)arilo, (alquinil C2-C6)arilo, (alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)arilo, (alquil C1-C6)-NR11-(alquil C1-C6)arilo, (alquil C1-C6)ciano, (alquil C1-C6)CONR7R8, (alquil C1-C6)NR1R8, (alquil C1-C6)NR11COR12, y arilo, en los que cada grupo cicloalquilo o arilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, oxo, amino, COOH, C(O)O(alquilo C1- C4), haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)alcohol, y (alquil C1-C6)amina; o R7 y R8 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede tener 0, 1 ó 2 heteroátomos más seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, y pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo, o alquilo C1-C6; R9 se selecciona de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, carbocíclico aromático, (alquil C1-C6)heterocíclico, COR7, CO2R7, (alquil C0-C3)CONR7R8, (alquil C0-C3)S(O)pNR7R8, y (alquil C0-C3)S(O)pR7, en los que R7 es como se definió anteriormente, y en los que cada alquilo, cicloalquilo, carbocíclico aromático y heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, oxo, COOH, C(O)O(alquilo C1-C4), haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)alcohol, (alquil C1-C6)amina, (alquil C1-C6)arilo, (alquenil C2-C6)arilo, (alquinil C2-C6)arilo, (alquil C1-C6)heterocíclico, -NR7R8, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C6)- O-(alquil C1-C6)arilo, (alquil C1-C6)-NR11-(alquil C1-C6)arilo, (alquil C1-C6)ciano, (alquil C1-C6)CONR7R8, (alquil C1-C6)NR7R8, (alquil C1-C6)NR11COR12, y arilo, en los que cada grupo cicloalquilo o arilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, oxo, amino, COOH, C(O)O(alquilo C1-C4), haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)alcohol, y (alquil C1-C6)amina; R10 se selecciona de carbocíclico aromático, (alquil C1-C6)arilo, (alquenil C2-C6)arilo, (alquinil C2-C6)arilo, (haloalquil C1-C6)arilo, (alquil C1-C6)heterocíclico, (alquenil C2-C6)heterocíclico, (alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8, y (alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)arilo, en los que cada grupo cicloalquilo, carbocíclico aromático o heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, -S (alquilo C1-C6), alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, ariloxi, (alquenil C2-C6)oxi, (haloalcoxi C1-C6)alquilo, (alquil C0-C6)NR11R12, -O(alquil C1-C6)arilo, nitro, ciano, -O(haloalquilo C1-C6), (haloalquil C1-C6)alcohol, y (alquil C1-C6)alcohol; R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, y (alquil C1-C6)arilo, en los que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, (alquil C1-C6)heterocíclico, y haloalquilo C1-C6, o R11 y R12 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede tener 0, 1 ó 2 heteroátomos más seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, y están opcionalmente sustituidos con oxo, o alquilo C1-C6; o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros.

Description

Compuestos y procedimientos para tratar la dislipidemia.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a los campos de la química orgánica medicinal, la farmacología y la medicina. Además, la presente invención se refiere a un grupo de compuestos que muestran utilidad para tratar estados patológicos debidos a la dislipidemia.

Antecedentes de la invención

La enfermedad cardíaca coronaria (CHD) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo. A pesar de los intentos para modificar los factores de riesgo, como la obesidad, el tabaquismo, la falta de ejercicio, y el tratamiento de la dislipidemia con modificaciones en la dieta o terapia con fármacos, la CHD sigue siendo la causa de muerte más habitual en EEUU. Más del 50% de las muertes por CHD son debidas a una enfermedad cardíaca coronaria aterosclerótica subyaciente.

La dislipidemia es un factor de riesgo principal para la CHD. Unos bajos niveles plasmáticos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), con niveles normales o elevados de colesterol de baja densidad (LDL), son un factor de riesgo significativo para desarrollar aterosclerosis y la enfermedad de la arteria coronaria asociada en seres humanos. En efecto, varios estudios sobre perfiles de lipoproteínas en pacientes con CHD han demostrado que aproximadamente 50% de los pacientes con CHD tienen unos niveles de colesterol que se consideran dentro del intervalo normal (<200 mg/dl). Además, estos estudios encontraron bajos niveles de colesterol HDL en aproximadamente 40% de los pacientes CHD normocolesterolémicos, comparados con la población general presentada en el National Health and Nutritrion Examination Survey ("Estudio Nacional sobre Nutrición y Salud"). Puesto que unos niveles bajos de colesterol HDL aumentan el riesgo de aterosclerosis, los procedimientos para elevar el colesterol HDL plasmático deberían ser terapéuticamente beneficiosos para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular incluyendo, pero sin limitarse a la aterosclerosis, la CHD, los accidentes cerebrovasculares y la enfermedad vascular periférica.

La proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) es una glicoproteína de 74 kD que facilita el intercambio de ésteres de colesterol en HDL por triglicéridos en lipoproteínas ricas en triglicéridos (A.R. Tall et al. (1999), 1999 George Lyman Duss Memorial Lecture: Lipid transfer proteins, HDL metabolism and atherogenesis, Arterio. Thromb. Vasc. Biol., 20:1185-1188). El resultado neto de la actividad CETP es una disminución en el colesterol HDL y un aumento en el colesterol LDL. Se cree que este efecto sobre el perfil de las lipoproteínas es proaterogénico, en especial en sujetos cuyo perfil lipídico constituye un riesgo aumentado para la CHD. La niacina puede aumentar significativamente el HDL, pero tiene problemas de tolerancia graves que reducen su conformidad. Los fibratos y los inhibidores de HMG CoA reductasa aumentan el colesterol HDL sólo de forma modesta (aproximadamente 10-12%). Como resultado, existe una necesidad médica significativa sin cubrir por un agente bien tolerado que pueda aumentar significativamente los niveles plasmáticos de HDL, invirtiendo o frenando, con ello, el avance de la aterosclerosis.

La CETP se expresa en múltiples tejidos y se segrega hacia el plasma, en donde se asocia con HDL (X.C. Jiang et al. (1991), Mammalian adipose tissue and muscle are major sources of lipid transfer protein mRNA, J. Biol. Chem., 266:4631-4639). Los seres humanos y los monos, que expresan CETP, tienen niveles relativamente bajos de colesterol HDL, mientras que ratones y ratas no expresan CETP y portan casi todo su colesterol en forma HDL. Además, la expresión transgénica de CETP en ratones da como resultado unos niveles de colesterol HDL significativamente reducidos y el desarrollo de una aterosclerosis grave, comparados con ratones control (K.R. Marotti et al. (1993), Severe atherosclerosis in transgenic mice expressing simian cholesteryl ester transfer protein, Nature:364, 73-75). La expresión de CETP humana en ratas hipertensas sensibles a la sal de Dahl conduce a una hiperlipidemia, enfermedad cardíaca coronaria y disminución de la supervivencia combinadas y espontáneas (V.L.M. Herrera et al. (1999), Spontaneous combined hyperlipidemia, coronary heart disease and decreased survival in Dahl salt-sensitive hypertensive rats transgenic for human cholesteryl ester transfer protein, Nature Medicine, 5:1383-1389).

Los anticuerpos inyectados directamente en el plasma o generados a través de una inyección de vacuna pueden inhibir de forma eficaz la actividad CETP en hámsteres y conejos, produciendo unos niveles elevados de colesterol HDL (C.W. Rittershaus (1999), Vaccine-induced antibodies inhibit CETP activity in vivo and reduce aortic lesions in a rabbit model of atherosclerosis). Ademas, la neutralización con anticuerpos de la CETP en conejos ha demostrado ser antiaterogénica (Arterio. Thromb. Vasc. Biol., 20:2106-2112; G.F. Evans et al. (1994), Inhibition of cholesteryl ester transfer protein in normocholesterolemic and hypercholesterolemic hamsters: effects on HDL subspecies, quantity, and apolipoprotein distribution, J. Lipid Research, 35:1634-1645). Sin embargo, la terapia con anticuerpos y/o vacunas no es un opción viable en la actualidad para el tratamiento de grandes poblaciones de pacientes que necesitan tratamiento para la dislipidemia y las manifestaciones de estados de enfermedad resultantes o asociadas.

La proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) cataliza el intercambio de lípidos neutros entre HDL y partículas de lipoproteínas que contienen apoB. Como resultado neto de este intercambio, el colesterol HDL se reduce y las partículas de LDL se enriquecen aún más en colesterol, dando como resultado un aumento en el colesterol LDL y la formación de pequeñas partículas densas de LDL, que se cree que son más aterogénicas. La inhibición del CETP (moléculas pequeñas, anticuerpos, oligonucleótidos antisentido, etc.) eleva con eficacia el colesterol HDL y también reduce el colesterol LDL en modelos animales, así como en seres humanos (Whitlock, M. et al., J. of Clin. Invest., 1989, vol. 84, 129-137; Hirochi, O. et al., Nature, 2000, vol. 406, 203-207; Grooth, G. et al., Circulation, 2002, 105:2159-2165; Clark, R. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24:1-9; Brousseau, M. et al., New Engl. J. Med., 2004, vol. 350:1505-1515). Además, la inhibición de CETP conduce a la formación de partículas de LDL menos densas, un beneficio aparte de la disminución del colesterol LDL (Brousseau M. et al., New Engl. J. Med., 2004, vol. 350:1505-1515). Por tanto, la administración de inhibidores de CETP a seres humanos que lo necesiten elevaría significativamente los niveles de colesterol HDL y reduciría los niveles de colesterol LDL y aumentaría el tamaño de las partículas LDL, todo lo cual se cree que beneficia a los pacientes expuestos a riesgos
ateroscleróticos.

Se han presentado varios informes de inhibidores de CETP de molécula pequeña. Barrret et al. (J. Am. Chem. Soc., 188, 7863, (1996)) y Kuo et al. (J. Am. Chem. Soc., 117, 10629, (1995)) describen inhibidores de CETP que contienen ciclopropano. Pietzonka et al. (Biorg. Med. Chem. Lett., 6, 1951 (1996)) describen análogos que contienen fosfanato como inhibidores de CETP. Coval et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 605, (1995)) describen sesquiterpinas relacionadas con wiedendiol-A y -B como inhibidores de CETP. La solicitud de patente japonesa nº 10287662-A describe compuestos naturales polihidroxílicos policíclicos que no contienen amina que poseen propiedades de inhibición de CETP. Lee et al. (J. Antibiotics, 49, 693-696 (1996)) describen inhibidores de CETP derivados de un hongo de insecto. Busch et al. (Lipids, 25, 216-220 (1990)) describen el bromuro de colesterilacetilo como inhibidor de CETP. Morton y Zillversmit (J. Lipid Res., 35, 836-847 (1982)) indican que el sulfonato de p-cloromercurifenilo, el p-hidroximercuribenzoato y el mercuritiosalicilato de etilo inhiben la CETP. Connolly et al. (Biochem. Biophys. Res. Comun., 223, 42-47 (1996)) describen otros reactivos con modificaciones en las cisteínas como inhibidores de CETP. Xia et al. describen 1,3,5-triazinas como inhibidores de CETP (Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 919-922 (1996)). Bisgaier et al. (Lipids, 29, 811-888 (1994)) describen al 4-fenil-5-tridecil-4H-1,2,4-triazoltiol como inhibidor de CETP. Oomura et al. describen fenoles tetracíclicos y hexacíclicos no peptídicos como inhibidores de CETP en la solicitud de patente japonesa nº 10287662.

La patente de EEUU nº 6.586.448 B1 y el documento EP 0992496 describen cada uno 4-caboxamino-2-sustituido-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas de fórmula I

1

y sus profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en cada documento. De forma similar las solicitudes de patente PCT WO 03/63868A1, WO 00/17164, WO 00/17165 y WO 00/17166 describen, de modo diverso, formulaciones, procedimientos de preparación y procedimientos de uso de compuestos de tetrahidroquinolina relacionados en general con el compuesto de la patente de EEUU 6.586.448 B1 de la cual se derivan o son una solicitud divisional de ésta.

La solicitud de patente europea nº 818448 de Schmidt et al. describe derivados de tetrahidroquinolina como inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo. La solicitud de patente europea nº 818197, de Schmek et al., describe piridinas con heterociclos condensados como inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo. Brandes et al. en la solicitud de patente alemana nº 19627430 describen derivados de piridina bicíclicos condensados como inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo. En la patente de EEUU 6.207.671, de Schmidt et al., se describen compuestos de piridina sustituidos como inhibidores de CETP. Los documentos WO 98/39299 y WO 03/28727, de Muller-gliemann et al. y Erfinder/Anmelder, respectivamente, describen derivados de quinolina como inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo.

Fukumoto M. et al. (Base de datos STN nº de registro 2003:884545, Database CA Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, EEUU) describen una serie de derivados de 5,6,7,8-tetrahidropirico[2,3-d]pirimidina, y describen a dichos derivados como inhibidores del receptor de quinasa acoplado a la proteína G (GRK). En la base de datos Beilstein, Beilstein Institut zur Foerderung der Chemischen Wissenschaften, DE, BRN 5584498, 1993, existe una descripción del compuesto [(N-fenil-N-propionil)amino]-4-metil-1-trans-decahidroquinoleína. El documento GB1515540 describe una serie de derivados de 4-amino-trans-decahidroquinolina, que se dice que tienen propiedades analgésicas y antihipertensoras. El documento WO2005/095395 describe derivados de tetrahidronaftiridina e indica que dichos derivados tienen actividad inhibidora de CETP.

A pesar de las anteriores descripciones, siguen siendo muy necesarios compuestos eficaces útiles como inhibidores de CETP para tratar trastornos provocados, asociados o exacerbados por la dislipidemia.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I

2

en la que

q es 0, 1 ó 2;

el anillo A se selecciona de piridina, pirazina, tiofeno, pirazol, isoxazol, oxazol y tiazol;

K es un enlace, C=O, o S(O)_{p};

p es 0, 1 ó 2;

n es 0, 1 ó 2;

en la que n es 0, K es C=O o S(O)_{p}, y R^{1} se selecciona de -O(alquilo C_{1}-C_{6}), -O-arilo, -O(alquenilo C_{2}-C_{6}), -O(haloalquilo C_{1}-C_{6}), -O(alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, -O(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), -O(alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8},
-NR^{7}R^{8}, -O(alquil C_{1}-C_{6})arilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})CO_{2}R^{11}, -O(alquil C_{2}-C_{6})alcohol, -O(alquilo C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8}, -O(alquil C_{2}-C_{6})ciano, -CONR^{11}R^{12}, -NR^{11}SO_{2}R^{12}, NR^{11}COR^{12}, (alquil C_{2}-C_{3})NR^{11}R^{12}, (alquil C_{1}-C_{3})COR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})COOR^{11}, y en la que cada grupo cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -(alquil C_{1}-C_{6})alcohol, O(alquil C_{2}-C_{6})alcohol, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, CONR^{11}R^{12}, NR^{11}SO_{2}R^{12}, NR^{11}COR^{12}, (alquil C_{0}-C_{3})NR^{11}R^{12}, (alquil C_{1}-C_{3})COR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})COOR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})ciano, -O(alquil C_{2}-C_{6})ciano, (alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -O(alquil C_{1}-C_{6})arilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, y (alquil C_{1}-C_{6})arilo;

en la que n es 1 ó 2, K es un enlace, y R^{1} se selecciona de hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocíclico, (alquil C_{1}-C_{6})alcohol, (alquil C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8} y (alquil C_{0}-C_{6})arilo, en el que el grupo arilo está sustituido con 1 ó 2 grupos, y cada cicloalquilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos, y en el que los grupos sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -(alquil C_{1}-C_{6})alcohol, O(alquil C_{2}-C_{6})alcohol, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, CONR^{11}R^{12}, NR^{11}SO_{2}R^{12}, NR^{11}COR^{12}, (alquil C_{0}-C_{3})NR^{11}R^{12}, (alquil C_{1}-C_{3})COR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})COOR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})ciano, -O(alquil C_{2}-C_{6})ciano, (alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -O(alquil C_{1}-C_{6})arilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, y (alquil C_{1}-C_{6})arilo;

R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, y cicloalquilo C_{3}-C_{8};

R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})arilo, (alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o (alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo;

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R^{5} se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{6})arilo, (alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, arilo, (alquil C_{1}-C_{6})arilo, heteroarilo, ariloxi, -O(alquenilo C_{2}-C_{6}), -O(haloalquilo C_{1}-C_{6}), -NR^{7}R^{8}, y -O(alquil C_{1}-C_{6})arilo; y en la que cuando q es 2, los dos grupos R^{5} adyacentes pueden combinarse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros condensado con el anillo A;

R^{6} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, -O(alquenilo C_{2}-C_{6}), -O(haloalquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, y (alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8};

R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, (alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, haloalquilo C_{1}-C_{6}, NR^{11}R^{12}, hidroxi, oxo, COOH, C(O)O(alquilo C_{1}-C_{4}), alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})alcohol, (alquil C_{1}-C_{6})amina, (alquil C_{1}-C_{6})arilo, (alquenil C_{2}-C_{6})arilo, (alquinil C_{2}-C_{6})arilo, (alquil C_{1}-C_{6})-O-(alquil C_{1}-C_{6})arilo, (alquil C_{1}-C_{6})-NR^{11}-(alquil C_{1}-C_{6})arilo, (alquil C_{1}-C_{6})ciano, (alquil C_{1}-C_{6})CONR^{7}R^{8}, (alquil C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8}, (alquil C_{1}-C_{6})NR^{11}COR^{12}, y arilo, en los que cada grupo cicloalquilo o arilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, oxo, amino, COOH, C(O)O(alquilo C_{1}-C_{4}), haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})alcohol, y (alquil C_{1}-C_{6})amina; o

R^{7} y R^{8} se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede tener 0, 1 ó 2 heteroátomos más seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, y pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo, o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{9} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, carbocíclico aromático, (alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, COR^{7}, CO_{2}R^{7}, (alquil C_{0}-C_{3})CONR^{7}R^{8}, (alquil C_{0}-C_{3})S(O)_{p}NR^{7}R^{8}, y (alquil C_{0}-C_{3})S(O)_{p}R^{7}, en los que R^{7} es como se definió anteriormente, y en los que cada alquilo, cicloalquilo, carbocíclico aromático y heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, oxo, COOH, C(O)O(alquilo C_{1}-C_{4}), haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})alcohol, (alquil C_{1}-C_{6})amina, (alquil C_{1}-C_{6})arilo, (alquenil C_{2}-C_{6})arilo, (alquinil C_{2}-C_{6})arilo, (alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, -NR^{7}R^{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{6})-O-(alquil C_{1}-C_{6})arilo, (alquil C_{1}-C_{6})-NR^{11}-(alquil C_{1}-C_{6})arilo, (alquil C_{1}-C_{6})ciano, (alquil C_{1}-C_{6})CONR^{7}R^{8}, (alquil C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8}, (alquil C_{1}-C_{6})NR^{11}COR^{12}, y arilo, en los que cada grupo cicloalquilo o arilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, oxo, amino, COOH, C(O)O(alquilo C_{1}-C_{4}), haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})alcohol, y (alquil C_{1}-C_{6})amina;

R^{10} se selecciona de carbocíclico aromático, (alquil C_{1}-C_{6})arilo, (alquenil C_{2}-C_{6})arilo, (alquinil C_{2}-C_{6})arilo, (haloalquil C_{1}-C_{6})arilo, (alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, (alquenil C_{2}-C_{6})heterocíclico, (alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, y (alquil C_{1}-C_{6})-O-(alquil C_{1}-C_{6})arilo, en los que cada grupo cicloalquilo, carbocíclico aromático o heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, -S(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, (alquenil C_{2}-C_{6})oxi, (haloalcoxi C_{1}-C_{6})alquilo, (alquil C_{0}-C_{6})NR^{11}R^{12}, -O(alquil C_{1}-C_{6})arilo, nitro, ciano, -O(haloalquilo C_{1}-C_{6}), (haloalquil C_{1}-C_{6})alcohol, y (alquil C_{1}-C_{6})alcohol;

R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocíclico, arilo, y (alquil C_{1}-C_{6})arilo, en los que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, (alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, y haloalquilo C_{1}-C_{6}, o R^{11} y R^{12} se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede tener 0, 1 ó 2 heteroátomos más seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, y están opcionalmente sustituidos con oxo, o alquilo C1-C_{6}; o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros, y un vehículo, diluyente y/o excipiente.

La presente invención también proporciona un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros, para su uso en terapia.

La presente invención también proporciona un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros, para su uso en el tratamiento de la dislipidemia, la enfermedad cardíaca coronaria o la ateroclerosis.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros, para la fabricación de un medicamento para tratar la dislipidemia, la enfermedad cardíaca coronaria o la aterosclerosis.

La presente invención también proporciona un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros, para su uso en el tratamiento de la aterosclerosis, en el que el tratamiento es una terapia de combinación que comprende la administración de un compuesto según la reivindicación 1, y uno o más agentes seleccionados de estatinas, leptina y LXR, CETP, ABC A1 o agentes reguladores de lípidos.

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Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula I útiles para modular la actividad CETP.

Los términos "modulación" o "regulación" incluyen, pero no se limitan a la sobrerregulación, la infrarregulación, la inhibición, el agonismo, el antagonismo del receptor de CETP, según sea apropiado, para lograr el aumento del HDL o la disminución del LDL, y las secuelas biológicas resultantes de dicha intervención.

El término "enfermedad" y las expresiones "enfermedades relacionadas con una actividad anormal de CETP" o "enfermedades mediadas por la actividad CETP" se refieren a estados patológicos que son susceptibles a aterosclerosis y/o otras enfermedades cardiovasculares debido a una dislipidemia y/o otros factores de riesgo y que, por tanto, se verán afectados de forma beneficiosa por la modulación, en particular la infrarregulación, de la actividad CETP. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a hiperlipidemia y sus secuelas, como aterosclerosis, CHD, presión sanguínea elevada, CHF, accidentes cerebrovasculares, hipertensión, hipertrigliceremia, diabetes, obesidad, enfermedades inflamatorias incluyendo, pero sin limitarse a dermatitis, artritis y dolor, y enfermedades del sistema nervioso central incluyendo, pero sin limitarse a demencia, trastornos cognitivos como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer.

El término "tratamiento" tiene su significado habitual, que incluye prohibir, inhibir, mejorar, detener, contener, frenar o revertir el avance, o reducir la gravedad de un síntoma patológico relacionado o resultante de la modulación de la actividad CETP, en especial relacionado con el aumento de los niveles plasmáticos de HDL, o la disminución de los niveles del colesterol LDL, o el aumento de la proporción de HDL/LDL, o el control de la aterosclerosis, la hiperlipidemia y/o la hipercolesterolemia.

En general, los expertos en la técnica saben que debe conservarse la valencia (completa) de todas las moléculas estables. Por tanto, se imputa la necesaria implicación de que los átomos de hidrógeno son necesarios y deben estar disponibles para completar la valencia en todas las estructuras que incluye la fórmula I, a menos que se indique lo contrario, al conocimiento general de los expertos en la técnica.

Los términos químicos generales utilizados en la descripción de los compuestos descritos en la presente tienen sus significados habituales. Por ejemplo, la expresión "alquilo C_{1-6}" o "(alquilo C_{1}-C_{6})" o "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a una cadena alifática lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono incluyendo, pero sin limitarse a metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, pentilo y hexilo. A menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" significa alquilo C_{1}-C_{6}. De forma similar, la expresión "alquilo C_{0}-C_{6}" implica un grupo alquilo según se indica, en el que cuando se aplica el término C_{0}, el grupo alquilo no está presente, y el resto de los grupos se unen directamente al sustrato. La invención también contempla que la expresión alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6} o expresiones similares también incluyan el grupo alquilo o alquenilo o similares especificados, que pueden ser quirales, regio- o estereoisómeros. Estos grupos quirales, regio- o estereoisómeros también son objetos de la presente invención.

El término "alquilarilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Por ejemplo, (alquil C_{1}-C_{6})arilo indica que un grupo alquilo C_{1}-C_{6} está unido al grupo arilo, y que el (alquil C_{1}-C_{6})arilo resultante está unido al núcleo a través del grupo alquilo. Los grupos alquilarilo preferidos incluyen feniletil(fenetil)bencilo.

La expresión "fenilo sustituido" o "fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, COR^{7}, -COOR^{7}, (alquil C_{0}-C_{6})NR^{7}R^{8}, nitro, cloro, flúor, bromo, yodo, haloalquilo C_{1}-C_{6}, (haloalcoxi C_{1}-C_{6})alquilo, y (alquil C_{0}-C_{6})heterocíclico.

La expresión "anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido" se refiere a un anillo de cinco o seis miembros saturado o insaturado, aromático o no aromático, que tiene sustituyentes opcionales seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, COR^{7}, -COOR^{7}, (alquil C_{0}-C_{6})NR^{7}R^{8}, nitro, cloro, flúor, bromo, yodo, haloalquilo C_{1}-C_{6}, (haloalcoxi C_{1}-C_{6})alquilo, y (alquil C_{0}-C_{6})heterocíclio.

El término "arilo" se refiere a un radical aromático o heteroaromático carbocíclico sustituido o no sustituido. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a naftilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, indazolilo, pirimidinilo, triazinilo, pirazina, piridazinilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1,2,3-trazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazopiridina, benzimidazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-benzofurilo, 3-benzofurilo, 4-benzofurilo, 5-benzofurilo, 6-benzofurilo, 7-benzofurilo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, 4-benzotienilo, 5-benzotienilo, 6-benzotienilo, 7-benzotienilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, tetrazol, imidazol, isoxazol, pirazol, 7-indolilo, y sus isómeros. Tal como se emplea en la presente, el término arilo también incluye el grupo bencilo.

La expresión "cicloalquilo C_{3}-C_{8}" o términos y expresiones similares se refieren a un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, en la que cuando se emplea el término "cicloalquilo", esto implica un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono.

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El término "carbociclo", tal como se emplea en la presente, se refiere a un grupo cíclico que tiene sólo carbono y un número apropiado de átomos de hidrógeno. El término incluye grupos como cicloalquilo, cicloalqueno, cicloalquileno, naftilo, fenilo y similares.

Los términos "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico" se refieren a un anillo monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o aromático de 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido en un átomo o en átomos de carbono o nitrógeno, a menos que se indique lo contrario. Los grupos heterocíclicos más preferidos incluyen piridinilo, pirolidinilo, piperidinilo, hexametilenimino, morfolino, tiofeno, indolilo, quinolilo, isoquinolilo y tetrazolilo.

Como corolario, se entiende que el término "alquilheterocíclico" o "alquilheterociclo" significa que el grupo alquilo está unido al heterociclo y que el punto de unión al esqueleto molecular o núcleo es el grupo alquilo. El término "alquilo" sin un calificador implica un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.

El término "haloalcoxialquilo", tal como se emplea en la presente, incluye, por ejemplo, trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, trifluoroetoxi (OCH_{2}CF_{3}) o similares.

El término "profármacos" describe derivados de los compuestos de la invención que tienen grupos química o metabólicamente escindibles y que tras una solvolisis o bajo condiciones fisiológicas se convierten en los compuestos de la invención, que son farmacéuticamente activos in vivo. Los derivados de los compuestos de la invención tienen actividad en sus formas derivadas ácidas y básicas, pero la forma del derivado ácido a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejidos o liberación retrasada en un organismo mamífero (véase Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Ámsterdam, 1985). Los profármacos incluyen derivados ácidos, como ésteres preparados mediante la reacción del compuesto ácido de partida con un alcohol adecuado, o amidas preparadas mediante la reacción del compuesto ácido de partida con una amina adecuada. Los ésteres alifáticos sencillos (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo) o ésteres aromáticos derivados de grupos ácidos que cuelgan de los compuestos de esta invención son los profármacos preferidos. Otros ésteres preferidos incluyen morfolinoetiloxi, dietilglicolamida y dietilaminocarbonilmetoxi. En algunos casos resulta deseable preparar profármacos de tipo doble éster, como (aciloxi) alquil ésteres o ((alcoxicarbonil)oxi)alquil ésteres.

Tal como se emplea en la presente, la expresión "grupo protector" se refiere a un grupo útil para enmascarar sitios reactivos en una molécula para potenciar la reactividad de otro grupo o para permitir la reacción en otro sitio o sitios deseados, tras lo cual el grupo protector puede retirarse. Los grupos protectores se emplean habitualmente para proteger o enmascarar grupos e incluyen, pero no se limitan a -OH, -NH y -COOH. Los expertos en la técnica conocen grupos protectores adecuados y se describen en Protecting groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Greene, T. W., Wuts, P.G.M. Eds., John Wiley and Sons, Nueva York, 1999.

Tal como se emplea en la presente, el término "solvato" es una forma del compuesto de la invención en la que un cristal o cristales de un compuesto de la invención se han formado a partir de una cantidad estequiométrica o no estequiométrica del compuesto de fórmula I y un disolvente. Los disolventes solvatantes típicos incluyen, por ejemplo, agua, metanol, etanol, acetona y dimetilformamida.

En aquellos casos en que un compuesto de la invención posee grupos funcionales ácidos o básicos, pueden formarse diversas sales que son más solubles en agua y/o más fisiológicamente adecuadas que el compuesto de partida. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se limitan a las sales alcalinas y alcalinotérreas, como las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares. Las sales se preparan de modo conveniente a partir del ácido libre tratando el ácido en disolución con una base o exponiendo el ácido a una resina de intercambio iónico.

Dentro de la definición de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales de adición de bases o ácidos orgánicas e inorgánicas, relativamente no tóxicas, de los compuestos de la presente invención. Las sales de adición de bases incluyen, por ejemplo, cationes de amonio, amonio cuaternario y amina, derivados de bases nitrogenadas de suficiente basicidad para formar sales con los compuestos de la invención (véase, por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sci., 66:1-19 (1977)). Además, el o los grupos básicos del compuesto de la invención pueden hacerse reaccionar con ácidos orgánico o inorgánicos adecuados para formar sales como la sal acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, hidrobromuro, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, cloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fluoruro, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrocloruro, hidroxinaftoato, hidroyoduro, isotionateo, lactato, lactobionato, laureato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, trifluorometansulfonato, y valerato. Las sales preferidas para los fines de la invención incluyen la sal hidrocloruro, la sal hidrobromuro, la sal bisulfato, la sal del acido metansulfónico, la sal del ácido p-toluensulfónico, la sal bitartrato, acetato y citrato.

Un compuesto de la invención, según se ilustra en la fórmula I, puede aparecer como cualquiera de sus isómeros posicionales, isómeros estereoquímicos o regioisómeros, todos los cuales son objetos de la invención. Ciertos compuestos de la invención puede poseer uno o más centros quirales y, por tanto, pueden existir en formas ópticamente activas. De forma similar, cuando los compuestos contienen un grupo alquenilo o alquenileno, existe la posibilidad de formas isómeras cis y trans de los compuestos. Los R- y S-isómeros y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas así como las mezclas de enantiómeros o los isómeros cis y trans, son contemplados por esta invención. Otros átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en un grupo sustituyente, como un grupo alquilo. Se pretende que todos estos isómeros, así como sus mezclas, se incluyan en la invención; si se desea un estereoisómero concreto, puede prepararse mediante procedimientos muy conocidos en la técnica empleando reacciones estereoespecíficas con materiales de partida que contengan las centros asimétricos y ya estén resueltos.

Como alternativa, los estereoisómeros deseados pueden prepararse mediante procedimientos que conduzcan a mezclas de los estereoisómeros y la posterior resolución mediante procedimientos conocidos. Por ejemplo, una mezcla racémica puede hacerse reaccionar con un único enantiómero de algún otro compuesto, es decir, un agente de resolución quiral. Esto cambia la forma racémica en una mezcla de estereoisómeros y diastereómeros, porque tienen diferentes puntos de fusión, diferentes puntos de ebullición, y diferentes solubilidades y pueden separarse mediante medios convencionales, como mediante cristalización.

Realizaciones preferidas de la invención

n, p y q preferidos

Preferiblemente, n es 0 ó 1. Más preferiblemente, n es 0.

Preferiblemente, p es 1 ó 2.

Preferiblemente, q es 0, 1 ó 2. Más preferiblemente, q es 0 ó 1.

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Anillo A preferido

El anillo A más preferido es piridina.

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R^{1} preferido

Un grupo R^{1} preferido cuando n es 0, y k es C=O se selecciona de -O(alquilo C_{1}-C_{6}), O-arilo, -O(alquenilo C_{2}-C_{6}),
-O(haloalquilo C_{1}-C_{6}), -O(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), -O(alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -O(alquil C_{1}-C_{6})arilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})CO_{2}R^{11}, -O(alquil C_{2}-C_{6})alcohol, -O(alquil C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8}, -O(alquil C_{2}-C_{6})ciano, -O(alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, en los que cada grupo cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de (alquil C_{0}-C_{6})COOR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})alcohol, (alquil C_{0}-C_{3})NR^{11}R^{12}, y (alquil C_{0}-C_{6})ciano.

Un grupo R^{1} preferido cuando n es 1 y K es un enlace se selecciona de alquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo y heterocíclico, en el que el grupo arilo está sustituido con 1 ó 2 grupos, y cada cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos, y en los que los grupos sustituyentes se seleccionan de (alquil C_{1}-C_{3})alcohol, (alquil C_{1}-C_{3})amina, (alquil C_{0}-C_{3})COOH, CONH_{2}, y (alquil C_{0}-C_{3})C(O)O(alquilo C_{1}-C_{3}).

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Grupos R^{3} preferidos

Preferiblemente, R^{3} es hidrógeno.

También se prefiere -NR^{9}R^{10}, en el que el grupo R^{9} se selecciona del grupo que consiste en CO_{2}R^{7}, CONR^{7}R^{8}, S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, o S(O)R^{7}, en los que R^{7} es como se definió anteriormente.

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Grupos R^{5} preferidos

R^{5} se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, (alquil C_{1}-C_{6})arilo, arilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, -O(alquenilo C_{2}-C_{6}), -O(haloalquilo C_{1}-C_{6}), -NR^{7}R^{8}, y -NH_{2}.

Más preferiblemente, R^{5}, cada vez que aparece, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{7}R^{8} y alcoxi C_{1}-C_{6}.

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R^{6} preferidos

R^{6} se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, y alquenilo C_{2}-C_{6}.

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R^{7} y R^{8} preferidos

Los R^{7} y R^{8} preferidos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})arilo, y (alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, en el que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y haloalquilo C_{1}-C_{6}.

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R^{11} y R^{12} preferidos

R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} y (alquil C_{1}-C_{6})arilo, en el que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno y haloalquilo C_{1}-C_{6}.

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El compuesto más preferido de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

éster isopropílico del ácido 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-7-metil-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-carboxílico,

éster isopropílico del ácido cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,

éster isopropílico del ácido 7-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-5-etil-6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piridin-4-carboxílico,

éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,

éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-bromo-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,

éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-dimetilamino-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,

éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,

(+/-)-cis-4-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-1-(ciclopentilmetil-2-etil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida,

éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-amino]-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,

éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)etoxicarbonilamino]-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,

éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(3-fluoro-5-trifluorometilbenzoil)amino]-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,

(+/-)-cis-N-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-N-(1-ciclopentil-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida,

éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,

éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico, o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato, enantiómero o diastereómero o sus mezclas.

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También se contempla que las cuestiones sobre los isómeros posicionales y los isómeros geométricos asociados con los átomos de carbono asimétricos de los compuestos de fórmula I también se incluyan en el alcance de la presente invención como útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la modulación de CETP.

Síntesis de los compuestos de la invención

Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse como se ejemplifica en los esquemas a continuación. Los intermedios de éster de arilamino de fórmula I pueden prepararse de modo químico, por ejemplo, siguiendo las vías sintéticas indicadas en los esquemas a continuación. Sin embargo, el siguiente análisis no pretende ser limitante del alcance de la presente invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica pueden adquirir con facilidad los reactivos y los materiales de partida. Otros reactivos y materiales de partida necesarios puede fabricarse mediante procedimientos que se seleccionan de técnicas convencionales de química orgánica y heterocíclica, técnicas que son análogas a la síntesis de intermedios o materiales de partida estructuralmente similares conocidos, y los procedimientos descritos en las preparaciones y los ejemplos que aparecen a continuación, incluyendo cualquier procedimiento nuevo. Estos procedimientos nuevos incluyen, pero no se limitan a la esterificación de un ácido carboxílico, la hidrólisis de un nitrilo para producir un ácido carboxílico, y la posterior esterificación. Además, los expertos en la técnica apreciarán que muchos de los reactivos o los materiales de partida necesarios pueden obtenerse con facilidad en proveedores comerciales o grupos de síntesis de costumbre. Los R, R^{1}, R^{2}_{,} R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, etc. utilizados en esta sección con el fin de ilustrar los diversos procedimientos para sintetizar compuestos de la invención no son necesariamente sinónimos en el alcance o el significado de grupos similares utilizados en la estructura genérica para los compuestos de fórmula I. Sin embargo, los grupos en posiciones similares tienen la misma extensión en alcance y significado comparados con los grupos que ocupan posiciones similares según se definen para la estructura genérica de los compuestos de
fórmula I.

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Esquema 1

3

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El esquema sintético 1 muestra la preparación de compuestos de fórmula I, en la que n es 0. Por ejemplo, los heteroarilamino ésteres protegidos 1, que están disponibles en el mercado o pueden prepararse como se indica en la bibliografía o en los esquemas 1a a 1d, pueden protegerse con cloruro de tosilo, cloroformiato de isopropilo u otro grupo protector adecuado, para proporcionar 2. El compuesto 2, a su vez, puede alquilarse con los 3-bromoetilésteres 11 no sustituidos o sustituidos de forma adecuada produciendo, con ello, 3. La ciclación-condensación de Dieckmann del intermedio 3 produce la naftiridina N-protegida 4, que se somete a una hidrólisis ácida y a una descarboxilación para producir los derivados de cetona 5. La eliminación del grupo protector, si es necesario, con ácido (por ejemplo, PPA (ácido polifosfórico)), TMSI (yoduro de trimetilsililo) o HCl proporciona el intermedio 6. Como alternativa, utilizando las mismas condiciones para transformar 7 en 8 se puede proseguir directamente hasta 8 sin desprotección.

La N-acilación de 6 mediante un tratamiento con un cloroformiato de arilo o alquilo sustituido de forma apropiada en presencia de una base orgánica, como piridina, produce los carbamatos de estructura 7. Como alternativa, el tratamiento de 6 con un cloruro de ácido o un éster activado apropiado, como los generados in situ a partir de la reacción de un ácido aril- o alquilcarboxílico sustituido de forma apropiada produce los compuestos de fórmula 7.

La generación de derivados de urea a partir de 6 se lleva a cabo mediante un tratamiento con un cloruro de carbamoílo en presencia de una base, como piridina y DMAP (dimetilaminopiridina) o una base alternativa, como NaH en DMF. Como alternativa, el tratamiento con fosgeno, o un reactivo de carbodiimida (CDI) como ciclohexilcarbodiimida o su análogo, seguido de la adición de una amina disustituida de forma apropiada producirá ureas de estructura 7. La formación de derivados de sulfonamida a partir de 6 puede llevarse a cabo mediante una reacción con cloruros de sulfonilo sustituidos de forma apropiada en presencia de una base. La conversión de la cetona 7 en 10 puede realizarse a través de una aminación reductora directa con un alquilamina o arilamina sustituida de forma apropiada para producir el compuesto 9. Como alternativa, el compuesto 9 puede prepararse a través de la formación del derivado de amina 8 mediante la reducción de un intermedio de oxima, seguida de la alquilación con un haluro, mesilato o tosilato bencílico sustituido de forma apropiada, o mediante alquilación reductora con el aldehído o cetona apropiados en presencia de un reactivo reductor, como NaCNBH_{3}. El compuesto 9 se convierte en el compuesto 10 (un compuesto de la invención) mediante acilación con un anhídrido simétrico o haluros de ácido sustituidos de forma apropiada para producir amidas. La reacción del compuesto 9 con cloroformiatos produce los correspondientes carbamatos. La reacción de 9 con isocianatos, cloruros de carbamoílo, o cloruros de sulfonilo sustituidos de forma apropiada produce la correspondiente urea o sulfonamidas, respectivamente.

Los intermedios útiles para la práctica de la invención pueden prepararse siguiendo los procedimientos de los esquemas 1a a 1e que aparecen a continuación y/o con pequeñas variaciones de los mismos conocidas por los expertos en la técnica.

Esquema 1a

4

En el esquema 1a, la sustitución aromática nucleófila se produce mediante procedimientos conocidos en la técnica (Wells, K.M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37(36), 6439-6442). La amina sustituida de forma apropiada 14, como bencilamina, se disuelve en un disolvente adecuado, como DMF o DMSO. Se añade una base, como carbonato de cesio. También se añade el fluoroheterobenzoato o heterobenzonitrilo sustituido de forma adecuada 13 (R^{6} = CN o CO_{2}R^{3}), como el éster de fluoronicotinato de metilo. La reacción se desarrolla de 0ºC hasta temperaturas elevadas (de hasta aproximadamente 150ºC) durante diez minutos a varios días, dependiendo de la estabilidad de los materiales de partida. El producto de estructura 15 (R^{6} = CN) o 1 (R^{6} = CO_{2}R^{3}) entonces puede aislarse mediante un tratamiento acuoso convencional, seguido de procedimientos cromatográficos en fase normal o técnicas de recristalización que se emplean habitualmente en la técnica.

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Esquema 1b

5

En el esquema 1b, el acoplamiento del N-heteroarilo se produce mediante procedimientos conocidos en la técnica (Hartwig, J.F. et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1998, 37, 2046-2067). La amina sustituida de forma apropiada 14 se disuelve en un disolvente adecuado, como DMF. Se añade una base, como carbonato de cesio o terc-butóxido de sodio, el heterobenzoato o heterobenzonitrilo halogenado sustituido de forma adecuada 16 (R^{6} = CN o CO_{2}R^{3}), y un complejo catalizador adecuado, como acetato de paladio y ligando de difenilfosfinoferroceno. La reacción se desarrolla de 0ºC hasta temperaturas elevadas (de hasta aproximadamente 150ºC) durante diez minutos a varios días, dependiendo de la estabilidad de los materiales de partida. El producto de estructura 15 (R^{6} = CN) o 1 (R^{6} = CO_{2}R^{3}) entonces puede aislarse mediante un tratamiento acuoso convencional, seguido de procedimientos cromatográficos en fase normal o técnicas de recristalización que se emplean habitualmente en la técnica.

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Esquema 1c

6

En el esquema 1c, la carbonilación se produce mediante procedimientos conocidos en la técnica (Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academic Press: Nueva York, 1985, p. 348-358). El bromuro de heteroarilo sustituido de forma adecuada 17 se disuelve en un disolvente adecuado, como DMF, seguido de la adición de una base, como carbonato de cesio o terc-butóxido de potasio. Se añade un complejo catalizador apropiado, como acetato de paladio y difenilfosfinoferroceno, y un alcohol apropiado (R^{3}-OH). La mezcla de reacción entonces se satura con monóxido de carbono. La reacción se desarrolla de 0ºC hasta temperaturas elevadas (de hasta aproximadamente 150ºC) durante diez minutos a varios días, dependiendo de la estabilidad de los materiales de partida. La reacción también puede realizarse bajo presión utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. El producto de estructura 1 entonces puede aislarse mediante un tratamiento acuoso convencional, opcionalmente seguido de procedimientos cromatográficos en fase normal o técnicas de recristalización que se emplean habitualmente en la técnica.

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Esquema 1d

7

En el esquema 1d, la carboxilación aromática se produce mediante procedimientos conocidos en la técnica (Boger, D.L. et al., Journal of Organic Chemistry, 1994, 59(17), 4943-4949; Volpin et al., Organomet. Reactions, 1975, 5, 313-386). El bromuro de heteroarilo sustituido de forma apropiada 17 se disuelve en un disolvente adecuado, como éter dietílico o tetrahidrofurano. Se añade un alquil-litio, como n-butil-litio o terc-butil-litio o virutas de magnesio. El anión resultante se extingue con una fuente de dióxido de carbono adecuada, como hielo seco o carbonato de dimetilo. La reacción se desarrolla de -78ºC a la temperatura ambiente, durante cinco minutos a varias horas, dependiendo de la estabilidad de los materiales de partida. El producto de estructura 1 entonces puede aislarse mediante un tratamiento acuoso convencional, opcionalmente seguido de procedimientos cromatográficos en fase normal o técnicas de recristalización que se emplean habitualmente en la técnica.

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Esquema 1e

8

El intermedio de cetona 19 puede prepararse siguiendo el procedimiento del esquema 1e (véase también Booker-Milburn, K.I., et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 3261-3273 (1997)). Los ácidos N-(p-tolilsulfonil)-3-aminopropanoicos pueden prepararse mediante la alquilación de la amina heterocíclica apropiada mediante un procedimiento similar al que se muestra en el esquema 1, y después se realiza la saponificación del éster resultante para producir el compuesto 18. El compuesto 18 entonces puede sufrir una acilación intermolecular para formar la 4-cetoquinolin-4-ona 19, utilizando una diversidad de procedimientos conocidos en la técnica.

Los compuestos de fórmula I pueden prepararse según el esquema 2 que aparece a continuación.

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Esquema 2

9

Como se muestra en el esquema 2, los intermedios de estructura general 19 (preparados en el esquema 1e) se convierten en 23 (un compuesto de la invención) utilizando condiciones similares a las descritas en el esquema 1.

Los compuestos de fórmula I pueden prepararse según el esquema 3 que aparece a continuación.

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Esquema 3

10

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Como se muestra en el esquema 3, los intermedios de estructura general 1, como por ejemplo 3-metilcarboxilato de 2-aminopiridina, se convierte en 30 (un compuesto de la invención) utilizando condiciones similares a las descritas en el esquema 1.

Los compuestos de la invención, como 8, pueden prepararse según el esquema 4.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 4

11

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Como se muestra en el esquema 4, la heteroarilamina 1, como por ejemplo 2-metoxi-5-aminopiridina, puede convertirse en 31 mediante la reacción del aldehído o cetona apropiadas, seguido de un tratamiento con una enamina N-acilada en presencia de un ácido. La aminación reductora o la alquilación proporciona 32, un compuesto de la invención, que puede funcionalizarse aún más en el nitrógeno N-4 mediante hidrólisis de la amida para producir 33, que, a su vez, se alquila mediante aminación reductora para proporcionar 34. El compuesto 34 puede acilarse o sulfonilarse utilizando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica para proporcionar 35. Como alternativa, la amida 32 puede alquilarse directamente utilizando un haluro de alquilo apropiado, un tosilato de alquilo apropiado o similares, en presencia de una base para proporcionar 35.

Como alternativa, los compuestos de la presente invención también pueden prepararse según el esquema 5 o sus variaciones conocidas.

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Esquema 5

12

El compuesto 31 se acila para proporcionar el compuesto 32, que, a su vez, se hidroliza selectivamente para producir la amina 22. El compuesto 32 puede alquilarse utilizando un haluro de alquilo apropiado, un tosilato de alquilo apropiado o similares, en presencia de una base para proporcionar 30. Como alternativa, 22 puede alquilarse utilizando condiciones de aminación reductora para producir 29, que, a su vez, puede acilarse o sulfonilarse para producir 30.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 11

13

Como se muestra en el esquema 11, la heteroarilamina 1 puede convertirse en 62 mediante una reacción con el aldehído apropiado en presencia de un ácido. El compuesto 62 puede acilarse utilizando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica para proporcionar 63. El derivado de heteroarilo 63 puede alquilarse utilizando un haluro o tosilato apropiados o similares, en presencia de una base para proporcionar 64.

Ensayo

El siguiente protocolo de ensayo y sus resultados que demuestran la utilidad y la eficacia de los compuestos y/o los procedimientos de la presente invención se ofrecen con fines ilustrativos y no pretenden ser limitantes de ninguna manera.

Ensayo de inhibidor de CETP in vitro: ensayo SPA

Se ha utilizando un ensayo de proximidad de centelleo (SPA) in vitro para ensayar la capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la transferencia de ésteres de colesterol radiomarcados entre HDL y LDL. Este ensayo controla la inhibición de la transferencia de [^{3}H]ésteres de colesterol desde HDL (Amersham) hasta LDL biotinilado (Amersham) mediante una fuente de CETP. Se ha empleado CETP producida por células AV-12 que se han creado para que expresasen CETP humana, para mediar en la transferencia. Después de 30 minutos de incubación en los que el éster de colesterol radiomarcado se transfiere en un tampón con una base de HEPES-NaCl, la reacción se detiene y el LDL biotinilado se une a esferas de SPA revestidas con estreptavidina/centelleante (Amersham). Después se mide la señal radiactiva en un contador de centelleo TopCounter de 96 pocillos Packard con los ajustes de ventana totalmente abiertos. Una disminución en la señal de radiactividad representa la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la actividad de CETP.

Como alternativa, pueden emplearse otras fuentes de CETP para mediar en la transferencia del éster de colesterol radiomarcado en este ensayo. Puede utilizarse CETP endógena procedente de plasma humano, CETP procedente de ratones a los que se les ha hecho expresar CETP humana, y CETP endógena procedente de hámsteres como fuente de CETP en este ensayo.

Como alternativa, pueden emplearse otras fuentes como tampón. Además del tampón basado en HEPES-NaCl que se ha empleado en este ensayo, puede usarse plasma humano, plasma de ratón o un tampón Tris que tenga un alto contenido en albúmina como tampón en el que puede producirse la transferencia de los ésteres de colesterol radiomarcados desde HDL a LDL.

Como alternativa, pueden emplearse otras fuentes de radiactividad para rastrear la actividad CETP en este ensayo. En otra alternativa, puede emplearse LDL radiomarcado en este ensayo.

Los compuestos de la presente invención ensayados han demostrado inhibición de la actividad CETP por debajo de aproximadamente 100 micromolar cuando se someten al procedimiento de ensayo SPA anterior.

Ensayo de la actividad CETP in vivo

Se emplean hámsteres dorados sirios, que expresan CETP endógena, para evaluar la actividad de los compuestos in vivo. Los compuestos de ensayo se administran por vía oral en vehículos con base acuosa u oleosa seleccionados durante hasta una semana. En diversos momentos después de la dosificación, que varían de 4 h a 48 h, puede obtenerse sangre. Se determina la actividad CETP mediante un procedimiento similar al descrito para el ensayo de actividad CETP in vitro, excepto que se utiliza el plasma de animales tratados como fuente de CETP en el ensayo.

Se emplea una raza de ratones transgénicos que expresan la CETP humana (Taconic, Germantown, NY) para ensayar los compuestos de esta invención. Los compuestos de ensayo se administran por vía oral en vehículos con base acuosa u oleosa seleccionados durante hasta una semana. En diversos momentos después de la dosificación, que varían de 4 h a 48 h, puede obtenerse sangre. Se determina la actividad CETP mediante un procedimiento similar al descrito para el ensayo de actividad CETP in vitro, excepto que se utiliza el plasma de animales tratados como fuente de CETP en el ensayo.

Como alternativa, se emplea una raza de ratones transgénicos que expresan la CETP humana y la apolipoproteína A-1 humana (Taconic, Germantown, NY) para ensayar los compuestos de esta invención. Los compuestos de ensayo se administran por vía oral en vehículos con base acuosa u oleosa seleccionados durante hasta una semana. En diversos momentos después de la dosificación, que varían de 4 h a 48 h, se obtiene sangre. Se determina la actividad CETP mediante un procedimiento similar al descrito para el ensayo de actividad CETP in vitro, excepto que se utiliza el plasma de animales tratados como fuente de CETP en el ensayo.

Ensayo de lípidos plasmáticos in vivo

Puede determinarse la actividad de los compuestos de esta invención in vivo comparando el nivel de elevación del colesterol HDL con relación al control mediante una cantidad concreta de un compuesto en una especie animal que contiene CETP. Se emplea una raza de ratones transgénicos que expresan la CETP humana y la apolipoproteína A-1 humana (Taconic, Germantown, NY) para ensayar los compuestos de esta invención. Los compuestos de ensayo se administran por vía oral en vehículos con base acuosa u oleosa seleccionados. En diversos momentos después de la dosificación, que varían de 4 h a 24 h, se obtiene sangre. Se deja que la sangre coagule y se obtiene el suero mediante centrifugación. Se determinan los niveles de colesterol HDL en el suero mediante reactivos con C-HCL (Roche/Hitachi, Indianápolis, IN) con un analizador químico clínico (Roche/Hitachi, Indianápolis, IN). Pueden analizarse otros lípidos séricos mediante procedimientos enzimáticos. Se analizan los lípidos en las fracciones de VLDL, LDL y HDL mediante procedimientos enzimáticos después de precipitación o cromatografía de exclusión molecular.

También puede determinarse la eficacia de estos compuestos in vivo utilizando hámsteres dorados sirios. Los compuestos pueden ensayarse en hámsteres que se han hecho hipercolesterolémicos mediante una dieta con alto contenido en grasas y colesterol durante un mínimo de dos semanas o en hámsteres no hipercolesterolémicos alimentados con pienso normal durante dos semanas. Los compuestos de ensayo pueden administrarse por vía oral en vehículos con una base acuosa u oleosa seleccionados durante hasta 1 semana. El suero puede obtenerse y los lípidos pueden analizarse mediante procedimientos enzimáticos. Se analizan los lípidos en las fracciones de VLDL, LDL y HDL mediante procedimientos enzimáticos después de precipitación o cromatografía de exclusión molecular.

Como alternativa, se emplea una raza de ratones transgénicos que expresan la CETP humana (Taconic, Germantown, NY) para ensayar la eficacia de los compuestos de esta invención. Los ratones hCETP pueden hacerse hipercolesterolémicos mediante una dieta de pienso con alto contenido en grasas, como TD 88051, como de describe en Nishina et al. (J. Lipid Res., 31, 859-869 (1990)) durante al menos dos semanas antes del inicio del estudio. Los compuestos de ensayo pueden administrarse por vía oral en vehículos con una base acuosa u oleosa seleccionados durante hasta 1 semana. El suero puede obtenerse y los lípidos pueden analizarse mediante procedimientos enzimáticos. Se analizan los lípidos en las fracciones de VLDL, LDL y HDL mediante procedimientos enzimáticos después de precipitación o cromatografía de exclusión molecular.

Procedimiento de tratamiento

Tal como se emplea en la presente, la expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad del compuesto de la presente invención, es decir, de fórmula I, que es capaz de aliviar los síntomas de los diversos trastornos patológicos descritos en la presente. La dosis específica de un compuesto administrado según la invención será determinada, por supuesto, por las circunstancias concretas que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, el estado del paciente, y el trastorno patológico que se está tratando. Una dosis diaria típica contendrá un nivel de dosificación no tóxico de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg/diarios de un compuesto de la presente invención. Las dosis diarias preferidas serán, en general, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg/diarios.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse mediante una diversidad de vías, incluyendo la vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Estos compuestos preferiblemente se formulan antes de la administración, y su selección será decidida por el médico encargado. Por tanto, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, enantiómero o su profármaco, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los ingredientes activos totales en estas formulaciones comprenden del 0,1% al 99,9% en peso de la formulación. "Farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, diluyente, excipiente y sal deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudiciales para el receptor de la misma.

Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica empleando ingredientes muy conocidos y fácilmente disponibles. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden formularse con excipientes, diluyentes o vehículos habituales, y pueden formarse en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos y similares. Los ejemplos de excipientes, diluyentes y vehículos que son adecuados para estas formulaciones incluyen los siguientes: cargas y extensores, como almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes ligantes, como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona; agentes humectantes, como glicerol; agentes disgregantes, como carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; agentes para retrasar la disolución, como parafina; aceleradores de la reabsorción, como compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos, como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; vehículos absorbentes, como caolín y bentonita; y lubricantes, como talco, estearato de calcio y magnesio, y polietilglicoles sólidos.

Los compuestos también pueden formularse como elixires o disoluciones para la administración oral conveniente o como disoluciones apropiadas para la administración parenteral, por ejemplo, mediante vía intramuscular, subcutánea o intravenosa. Además, los compuestos son adecuados para la formulación como formas de dosificación de liberación sostenida y similares. Las formulaciones pueden constituirse de tal forma que liberen el ingrediente activo sólo o preferiblemente en un emplazamiento fisiológico concreto, si es posible a lo largo de un periodo de tiempo. Los revestimien-
tos, las envueltas y las matrices protectoras pueden fabricarse, por ejemplo, a partir de sustancias poliméricas o ceras.

Los compuestos de fórmula I, en general, se administrarán en una formulación conveniente, según determine el médico encargado. Los siguientes ejemplos de formulación son sólo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.

Formulaciones

En las formulaciones que aparecen a continuación, "ingrediente activo" significa un compuesto de fórmula I, su sal, solvato, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de diastereómeros, o profármaco, o una combinación de un compuesto de fórmula I y otro agente eficaz útil para la práctica de la invención.

Formulación 1

Cápsulas de gelatina

Se preparan cápsulas de gelatina utilizando lo siguiente:

14

La formulación anterior puede cambiarse para ajustarse a las variaciones razonables proporcionadas.

Se prepara una formulación en comprimidos utilizando los ingredientes a continuación:

Formulación 2

Comprimidos

15

Los componentes se mezclan y se prensan para formar comprimidos.

Como alternativa, se preparan comprimidos que contienen cada uno 2,5-1000 mg del ingrediente activo como sigue:

Formulación 3

Comprimidos

17

El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz de EEUU nº de malla 45 y se mezclan a fondo. La disolución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que después se hacen pasar a través de un tamiz de EEUU nº de malla 14. Los gránulos producidos de esta manera se secan a 50-60ºC y se hacen pasar a través de un tamiz de EEUU nº de malla 18. Entonces se añaden a los gránulos el carboximetilalmidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco, que previamente se habían hecho pasar a través de un tamiz de EEUU nº de malla 60, y después del mezclado se prensan en una máquina de prensado para producir comprimidos.

Se preparan suspensiones que contienen cada una 0,1-1000 mg del medicamento por 5 ml de dosis como sigue:

Formulación 4

Suspensiones

18

19

El medicamento se hace pasar a través de un tamiz de EEUU nº de malla 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y el jarabe para formar una pasta suave. Se diluyen la disolución de ácido benzoico, el aroma y el colorante con algo de agua y se añaden, con agitación. Entonces se añade el agua suficiente para producir el volumen requerido.

Se prepara una disolución en aerosol que contiene los siguientes ingredientes:

Formulación 5

Aerosol

20

El ingrediente activo se mezcla con el etanol y la mezcla se añade a una porción del propelente 22, se enfría hasta aproximadamente 30ºC y se traslada a un dispositivo de llenado. Entonces se introduce la cantidad requerida en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propelente. Entonces se ajustan las unidades de válvula al recipiente.

Formulación 6

Disolución intravenosa

21

La disolución de los anteriores ingredientes se administra por vía intravenosa a un paciente a una velocidad de aproximadamente 1 ml por minuto.

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Ejemplos

Los siguientes ejemplos son ilustrativos de los compuestos preparados o de los compuestos que los expertos en la técnica pueden preparar siguiendo las indicaciones descritas en la presente y conocidas por los expertos en la técnica y que requieren una experimentación mínima.

Los ejemplos descritos no deben limitar en ningún sentido el alcance de las reivindicaciones.

Ejemplo 1 Éster isopropílico del ácido 7-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-amino]-5-etil-6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piridin-4-carboxílico

22

Etapa 1

Preparación del ácido 3-aminotiofen-2-carboxílico

23

Se añade NaOH 5 N (50 ml) a una disolución de 3-aminotiofen-2-carboxilato de metilo (7,86, 50,0 mmol) en metanol (250 ml). Se calienta la mezcla de reacción a 60ºC durante la noche. Se ajusta el pH hasta aproximadamente 6 a 7 mediante la adición de HCl 1 N. Se extrae con acetato de etilo (5 x 200 ml). Se reúnen las capas orgánicas, y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. Se filtran y se concentran para proporcionar el ácido 3-aminotiofen-2-carboxílico (5,84 g, 82%) como un polvo blanco, que se empleó inmediatamente para la siguiente etapa. MS(ES+): 144 (M+H); (ES-):
142 (M-H).

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Etapa 2

Preparación del éster dietílico del ácido 2-(tiofen-3-ilaminometilen)malónico

24

Se añade etoximetilenmalonato de dietilo (8,99 ml, 44,9 mmol) a una disolución del ácido 3-aminotiofen-2-carboxílico (5,84 g, 40,8 mmol) en tolueno (100 ml). Se calienta la mezcla a reflujo durante la noche. Se evapora el disolvente al vacío. Se purifica utilizando una cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-20% en hexano) para proporcionar el éster dietílico del ácido 2-(tiofen-3-ilaminometilen)malónico (7,86 g, 86%) como un sólido cristalino blanco. MS (ES+): 270 (M+H).

Etapa 3

Preparación del éster etílico del ácido 7-hidroxi-tieno[3,2-b]piridin-6-carboxílico

25

Se añade el éster dietílico del ácido 2-(tiofen-3-ilaminometilen)malónico (7,66 g, 28,4 mmol) a éter fenílico en reflujo (100 ml) a lo largo de un periodo de 5 min bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de completar la adición se mantiene la reacción a reflujo durante 30 min. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y después se vierte en acetato de etilo (1000 ml). Se recoge el precipitado marrón mediante filtración para obtener el éster etílico del acido 7-hidroxi-tieno[3,2-b]piridin-6-carboxílico (4,82 g, 76%). MS (ES+): 224 (M+H); (ES-): 222 (M-H).

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Etapa 4

Preparación del éster 4-isopropílico del éster 6-etílico del ácido 7-oxo-7H-tieno[3,2-b]piridin-4,6-dicarboxílico

26

Se añade piridina (1,20 ml, 14,8 mmol) a una suspensión del éster etílico del acido 7-hidroxi-tieno[3,2-b]piridin-6-carboxílico (1,10 g, 4,93 mmol) en diclorometano (50 ml) y después se añade cloroformiato de isopropilo (1,0 N en tolueno, 14,8 ml). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se lava la mezcla con HCl 1 N (50 ml), seguido de salmuera (3 x 50 ml). Se separa la capa orgánica, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se purifica utilizando una cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-60% en hexano) para proporcionar el éster 4-isopropílico del éster 6-etílico del ácido 7-oxo-7H-tieno[3,2-b]piridin-4,6-dicarboxílico (1,37 g, 90%) como un sólido cristalino blanco. MS (ES+): 310 (M+H).

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Etapa 5

Preparación del éster 4-isopropílico del éster 6-etílico del ácido 5-etil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piridin-4,6-dicarboxílico

27

Se mezcla el éster 4-isopropílico del éster 6-etílico del ácido 7-oxo-7H-tieno[3,2-b]piridin-4,6-dicarboxílico (0,512 g, 1,66 mmol) y yoduro de cobre(I) (0,695 g, 3,65 mmol) en THF (35 ml). Se enfría la mezcla hasta -78ºC. Se inyecta bromuro de etilmagnesio (3,0 M en éter dietílico, 1,66 ml) y se agita durante 1,5 h. Se añade otra porción de bromuro de etilmagnesio (3,0 M en éter dietílico, 3,30 ml) y se mantiene la reacción a -78ºC durante una hora más. Se calienta hasta -20ºC durante la noche en una nevera. Se vierte la mezcla de reacción en una disolución de cloruro de amonio saturada (200 ml). Se extrae con acetato de etilo (3 x 200 ml). Se reúnen todas las capas orgánicas, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran para producir el éster 4-isopropílico del éster 6-etílico del ácido 5-etil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piridin-4,6-dicarboxílico (0,520 g, 93%) como un aceite bruto. MS (ES+): 340 (M+H).

Etapa 6

Preparación del éster isopropílico del ácido 5-etil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piridin-4-carboxílico

28

Se añade cloruro de litio (0,162 g, 3,83 mmol) en una porción a una mezcla del éster 4-isopropílico del éster 6-etílico del ácido 5-etil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piridin-4,6-dicarboxílico (0,520 g, 1,53 mmol) en dimetilsulfóxido (15 ml) y agua (2 gotas). Se calienta la mezcla a 160ºC durante 4 h. Se enfría la reacción hasta la temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo (50 ml) y salmuera (50 ml). Se separa la capa orgánica y se lava con salmuera (3 x 50 ml). Se seca la porción orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se purifica utilizando una cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-15% en hexano) para producir el éster isopropílico del ácido 5-etil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piridin-4-carboxílico (0,236 g, 58% para dos etapas) como un aceite. MS (ES+): 268 (M+H).

Etapa 7

Preparación del éster isopropílico del ácido 7-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-5-etil-6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piridin-4-carboxílico

29

Se inyecta isopropóxido de titanio(IV) (0,372 ml, 1,26 mmol) a una mezcla del éster isopropílico del ácido 5-etil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piridin-4-carboxílico (0,225 g, 0,842 mmol), 3,5-bis(trifluorometil)bencilamina (0,211 g, 0,842 mmol) y después se agita a temperatura ambiente durante 4 h. Se inyecta una disolución de cianoborohidruro de sodio (0,212 g, 3,37 mmol) en metanol (8 ml) a la mezcla de reacción y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añade otra porción de cianoborohidruro de sodio (0,212 g, 3,37 mmol) en metanol (8 ml) y se continúa la agitación durante 4 h. Se añade borohidruro de sodio (0,159 g, 4,21 mmol) y se calienta la reacción a 60ºC durante la noche. Se trata la mezcla con hidróxido de sodio 0,1 N (25 ml) durante 10 minutos y después se filtra a través de un lecho corto de Celite®. Se lava a fondo el residuo filtrado con acetato de etilo. Se separa la capa orgánica, se lava con salmuera (3 x 50 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra para producir el éster isopropílico del ácido 7-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-5-etil-6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piridin-4-carboxílico bruto (0,315 g) que se elaboró sin más purificación. MS (ES+): 495 (M+H).

Etapa 8

Preparación del éster isopropílico del ácido 7-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-5-etil-6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piridin-4-carboxílico

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30

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Se inyectó anhídrido acético (0,250 ml, 2,65 mmol) gota a gota a una disolución del éster isopropílico del ácido 7-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-5-etil-6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piridin-4-carboxílico bruto (0,120 g, 0,243 mmol) y piridina (0,250 ml, 3,10 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se evaporan los disolventes y se purifica el residuo resultante utilizando una cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-35% en hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,0290 g, 22%). MS (ES+): 559 (M+Na); (ES-): 535 (M-H).

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Ejemplo 2 Éster isopropílico del ácido 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-7-metil-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-carboxílico

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31

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Etapa 1

Preparación del éster dietílico del ácido 2-[(6-metilpiridin-2-ilamino)metilen]malónico

32

Se añade etoximetilenmalonato de dietilo (10,0 ml, 55,0 mmol) a una disolución de 6-metilpiridin-2-ilamina (5,41 g, 50,0 mmol) en tolueno (100 ml). Se calienta la mezcla a reflujo durante la noche. Se evapora el disolvente al vacío para proporcionar el éster dietílico del ácido 2-[(6-metilpiridin-2-ilamino)metilen]malónico (14,8 g) como un sólico blanco. MS (ES+): 279 (M+H).

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Etapa 2

Preparación del ester etílico del ácido 7-metil-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico

33

Se añade el éster dietílico del ácido 2-[(6-metilpiridin-2-ilamino)metilen]malónico (14,8 g) a éter fenílico en reflujo (100 ml) a lo largo de un periodo de 5 min bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de completar la adición se mantiene la reacción a reflujo durante 3 h. Se enfría hasta la temperatura ambiente y después se vierte la mezcla de reacción en hexano/acetato de etilo 1:1 (2000 ml). Se recoge el precipitado marrón mediante filtración para obtener el ester etílico del ácido 7-metil-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico (8,35 g, 72% para dos etapas). MS (ES+): 233 (M+H); (ES-): 231 (M-H).

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Etapa 3

Preparación del éster 1-isopropílico del éster 3-etílico del ácido 7-metil-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1,3-dicarboxílico

34

Se añade piridina (2,43 ml, 30,0 mmol) a una suspensión del ester etílico del ácido 7-metil-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico (2,32 g, 10,0 mmol) en diclorometano (100 ml) y después se añade cloroformiato de isopropilo (1,0 N en tolueno, 30,0 ml). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se lava con salmuera (3 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica utilizando una cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-60% en hexano) para proporcionar el éster 1-isopropílico del éster 3-etílico del ácido 7-metil-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1,3-dicarboxílico (1,31 g, 41%). MS (ES+):319 (M+H).

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Etapa 4

Preparación del éster 1-isopropílico del éster 3-etílico del ácido 2-etil-7-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1,3-dicarboxílico

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35

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Se mezcla el éster 1-isopropílico del éster 3-etílico del ácido 7-metil-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1,3-dicarboxílico (1,21 g, 3,80 mmol) y yoduro de cobre(I) (1,59 g, 8,36 mmol) en THF (75 ml). Se enfría la mezcla hasta -78ºC. Se inyecta bromuro de etilmagnesio (3,0 M en éter dietílico, 7,60 ml) y se agita durante 2 h. Se calienta hasta -20ºC y se mantiene la reacción a esa temperatura durante 3 h. Se vierte la mezcla de reacción en una disolución de cloruro de amonio saturada (100 ml). Se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se reúnen las capas orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. Se purifican utilizando una cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-60% en hexano) para proporcionar el éster 1-isopropílico del éster 3-etílico del ácido 2-etil-7-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1,3-dicarboxílico (0,715 g, 54%). MS (ES+): 349 (M+H).

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Etapa 5

Preparación del éster isopropílico del ácido 2-etil-7-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-carboxílico

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36

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Se añade cloruro de litio (0,216 g, 5,10 mmol) en una porción a una mezcla del éster 1-isopropílico del éster 3-etílico del ácido 2-etil-7-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1,3-dicarboxílico (0,710 g, 2,04 mmol) de dimetilsulfóxido (20 ml) y agua (4 gotas). Se calienta la mezcla a 160ºC durante 3 h. Se enfría hasta la temperatura ambiente, se reparte entre acetato de etilo (100 ml) y salmuera (100 ml). Se separa la capa orgánica, se lava con salmuera (3 x 100 ml). Se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se purifica utilizando una columna de gel de sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-20% en hexano) para proporcionar el éster isopropílico del ácido 2-etil-7-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-carboxílico (0,457 g, 81) como un sólido de color amarillo pálido. MS (ES+): 277 (M+H).

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Etapa 6

Preparación del éster isopropílico del ácido 4-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-2-etil-7-metil-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-carboxílico

37

Se inyecta isopropóxido de titanio(IV) (0,0870 ml, 0,299 mmol) a una mezcla del éster isopropílico del ácido 2-etil-7-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-carboxílico (0,055 g, 0,199 mmol) y 3,5-bis(trifluorometil)bencilamina (0,0500 g, 0,199 mmol) y después se agita a temperatura ambiente durante 6 h. Se añade metanol (2 ml), seguido de NaBH_{4} (0,0380 g, 0,995 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se trata la mezcla con hidróxido de sodio 1 N (2 ml) y acetato de etilo (5 ml), y después se filtra a través de un lecho corto de Celite®. Se lava a fondo el residuo filtrado con acetato de etilo (30 ml). Se separa la capa orgánica, se lava con salmuera (3 x 50 ml), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para proporcionar el éster isopropílico del ácido 4-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-2-etil-7-metil-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-carboxílico bruto (0,0900 g) que se elaboró sin más purificación. MS (ES+): 504 (M+H).

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Etapa 7

Preparación del éster isopropílico del ácido 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-7-metil-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-carboxílico

38

Se inyecta anhídrido acético (0,250 ml, 2,65 mmol) gota a gota a una disolución del éster isopropílico del ácido 4-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-2-etil-7-metil-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-carboxílico bruto (0,090 g, 0,199 mmol) y piridina (0,250 ml, 3,10 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se evaporan los disolventes y se purifica utilizando una cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-40% en hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,0650 g, 66%). MS (ES+): 546 (M+H).

Ejemplo 3 Éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

39

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Etapa 1

Preparación de la (+/-)-cis-(2-etil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida

40

Se disuelve 6-metoxipiridin-3-ilamina (1,05 g, 8,05 mmol) en diclorometano anhidro (35 ml), se añade sulfato de sodio (1,14 g) y se enfría la mezcla de reacción hasta -20ºC. Se añade propionaldehído (0,659 ml, 8,85 mmol) y se agita la mezcla desde -20ºC a 0ºC durante 1,5 h. Se filtra el sulfato de sodio y se añade N-vinilacetamida (0,706 g, 8,85 mmol) al filtrado a -20ºC, seguido de eterato de dietilo de trifluoruro de boro (0,088 ml, 0,805 mmol). Se agita la mezcla de reacción desde -20ºC a -10ºC durante 2 h. Se elimina el disolvente al vacío y se cromatografía el residuo en un cartucho de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo, para producir el compuesto del título (1,25 g, 63%). MS (ES+): 250 (M+H).

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Etapa 2

Preparación del éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-acetilamino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

41

Se añade cloroformiato de isopropilo (3,10 ml, 2,82 mmol, 1,0 M en tolueno) gota a gota a una disolución de la (+/-)-cis-N-(2-etil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida (702 mg, 3,102 mmol) y piridina (0,677 ml, 8,46 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita a temperatura ambiente durante 10 min. Se añade HCl 1 M y se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con diclorometano. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se elimina el disolvente a presión reducida para producir el compuesto del título (895 mg, 95%). MS (ES+): 336 (M+H).

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Etapa 3

Preparación del éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

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42

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Se calienta a 80ºC una disolución del éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-acetilamino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico (100 mg, 0,298 mmol) en HCl 5 N (1 ml) durante 4 h. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se vierte la mezcla bruta sobre una disolución saturada de carbonato de sodio y se extrae con diclorometano. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida para producir el compuesto del título (85 mg, 98%). MS (ES+): 277 (M-NH_{2}).

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Etapa 4

Preparación del éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

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43

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Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (0,091 mg, 0,409 mmol) a una mezcla de 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído (0,045 ml, 0,273 mmol), ácido acético (0,018 ml, 0,303 mmol) y éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico (0,08 mg, 0,273 mmol) en diclorometano (3 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 14 h. Se añade una disolución saturada de cloruro de amonio, se separan las capas y se extrae la capa acuosa con diclorometano. Se secan las capas orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se retira el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo, para producir el compuesto del título (125 mg, 88%). MS (ES+): 520 (M+H).

\newpage

Etapa 5

Preparación del éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

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44

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Se añade anhídrido acético (0,023 ml, 1,205 mmol) a una disolución del éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico (125 mg, 0,241
mmol) y piridina (0,097 ml, 1,025 mmol) en diclorometano (2 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 14 h. Se retira el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo mediante una cromatografía de resolución rápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo, para producir el compuesto de ensayo (105 mg, 78%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 0,66-0,72 (m, 3H), 1,20-1,29 (m, 7H), 1,33-1,69 (m, 3H), 2,01-2,21 (m, 3H), 2,26-2,33 (m, 1H), 3,82, 3,86 (s, 3H), 4,22-4,28 (m, 1H), 4,81-5,01 (m, 2H), 6,59, 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61-7,73 (m, 4H). MS (ES+): 562 (M+H).

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Ejemplo 4 Éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

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45

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Se prepara el compuesto del título siguiendo fundamentalmente los procedimientos descritos en el ejemplo 3, etapas 1-5, sustituyendo la 6-metoxipiridin-3-ilamina por 6-trifluorometilpiridin-3-ilamina en el ejemplo 3, etapa 1. MS (ES+): 600 (M+H).

Ejemplo 5 Éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-bromo-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

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46

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Se prepara el compuesto del título siguiendo fundamentalmente los procedimientos descritos en el ejemplo 3, etapas 1-5, sustituyendo la 6-metoxipiridin-3-ilamina por 6-bromopiridin-3-ilamina en el ejemplo 3, etapa 1. MS (ES+): 610, 612 (M+H).

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Ejemplo 6 Éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-dimetilamino-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

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47

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Se añade N,N-dimetilamina al 40% en agua (0,5 ml) a una disolución del éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-bromo-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico (60 mg, 0,098 mmol) en dimetilsulfóxido (0,2 ml) y se calienta la mezcla a 100ºC en un tubo sellado durante 15 h. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se añade agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida. Se cromatografía el residuo en un cartucho de gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (32 mg, 57%). MS (ES+): 575 (M+H).

Ejemplo 7 Éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

48

Se añade cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)(II), complejado con diclorometano (9 mg, 0,012 mmol) a una suspensión del éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-bromo-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico (50 mg, 0,08 mmol), ácido metilborónico (15 mg, 0,24 mmol) y fluoruro de cesio (40 mg, 0,28 mmol) en dioxano seco (1,5 ml) y se calienta la mezcla a 80ºC en un tubo sellado durante 15 h. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se añade agua y se extrae con diclorometano. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida. Se cromatografía el residuo en un cartucho de gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (37 mg, 84%). MS (ES+): 546 (M+H).

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Ejemplo 45 (+/-)-cis-4-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-1-(ciclopentilmetil-2-etil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida

49

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Etapa 1

Preparación de (+/-)-cis-1-(ciclopentilmetil-2-etil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida

50

Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (591 mg, 2,64 mmol) a una mezcla de (+/-)-cis-(2-etil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida (ejemplo 3, etapa 1) (300 mg, 1,20 mmol), ciclopentancarboxaldehído (145 mg, 1,44 mmol) y ácido acético (0,086 ml, 1,44 mmol) en dicloroetano (7 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita la mezcla durante 5 h a temperatura ambiente. Se añade una disolución saturada de cloruro de amonio, se separan las capas, y se extrae la capa acuosa con diclorometano. Se secan las capas orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo utilizando una cromatografía de resolución rápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo, para producir el compuesto del título (281 mg, 71%). MS (ES+): 332 (M+1).

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Etapa 2

Preparación de (+/-)-cis-1-ciclopentilmetil-2-etil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-ilamina

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51

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Se preparó el compuesto del título siguiendo fundamentalmente el procedimiento descrito en el ejemplo 3, etapa 3, sustituyendo el éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-acetilamino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico por la (+/-)-cis-1-(ciclopentilmetil-2-etil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida. MS (ES+): 273 (M-NH_{2}).

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Etapa 3

Preparación de la (+/-)-cis-4-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-1-(ciclopentilmetil-2-etil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)amina

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52

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Se preparó el compuesto del título siguiendo fundalmentalmente el procedimiento descrito en el ejemplo 3, etapa 4, sustituyendo el éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico por la (+/-)-cis-1-ciclopentilmetil-2-etil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-ilamina. MS (ES+): 273 (M-NHAr).

\newpage

Etapa 4

Preparación de la (+/-)-cis-4-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-1-(ciclopentilmetil-2-etil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida

53

Se preparó el compuesto del título siguiendo fundalmentalmente el procedimiento descrito en el ejemplo 3, etapa 5, sustituyendo el éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico por la (+/-)-cis-4-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-1-(ciclopentilmetil-2-etil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)amina. MS (ES+): 558 (M+H).

Ejemplo 46 Éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

54

Etapa 1

Preparación de (+/-)-cis-N-(6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida

55

Se disuelve la 6-metoxipiridin-3-ilamina (1,24 g, 10,05 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml), se añade sulfato de sodio (1,0 g) y se enfría la mezcla de reacción hasta -20ºC. Se añade acetaldehído (0,560 ml, 10,05 mmol) y se agita la mezcla desde -20ºC a 0ºC durante 0,5 h. El sulfato de sodio se elimina mediante filtración y se añade N-vinilacetamida (0,851 g, 10,05 mmol) al filtrado a -20ºC, seguido de eterato de dietilo de trifluoruro de boro (0,126 ml, 1,0 mmol). Se agita la mezcla de reacción desde -20ºC a -10ºC durante 6 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica utilizando una cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente, MeOH al 0-5% en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (1,09 g, 47%). MS (ES+): 236 (M+H).

Etapa 2

Preparación del éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-acetilamino-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

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56

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Se añade cloroformiato de isopropilo (8,50 ml, 8,50 mmol) a una disolución de la (+/-)-cis-N-(6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida (0,404 g, 1,702 mmol), piridina (1,370 ml, 17,02 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC y se calienta lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de 12 h se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material bruto utilizando una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo (puro), para producir el compuesto del título (0,496 g, 91%). MS (ES+): 322 (M+H).

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Etapa 3

Preparación del éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-amino-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

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57

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Se calienta a 80ºC una disolución del éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-acetilamino-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico (405 mg, 1,261 mmol) en HCl 5 N (3 ml) durante 3 h. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se vierte en una disolución saturada de carbonato de sodio, y se extrae con diclorometano. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida para producir el compuesto del título (0,315 g, 89%). MS (ES+): 280 (M+H).

\newpage

Etapa 4

Preparación del éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

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58

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Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (1,160 g, 5,50 mmol) a una mezcla de 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído (0,217 ml, 1,32 mmol), ácido acético (0,010 ml, 1,65 mmol) y éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-amino-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico (0,318 mg, 1,12 mmol) en dicloroetano (10 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 14 h. Se añade una disolución saturada de bicarbonato de sodio, se separan las capas y se extrae la capa acuosa con diclorometano. Se secan las capas orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se elimina el disolvente bajo presión reducida. Se purifica el residuo mediante una cromatografía de resolución rápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-60% en hexano) para producir el compuesto del título (0,462 g, 83%). MS (ES+):506 (M+H).

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Etapa 5

Preparación del éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

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59

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Se enfría hasta 0ºC una suspensión del éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico (0,210 g, 0,415 mmol) y piridina (0,203 ml, 2,52 mmol) en diclorometano (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade anhídrido acético (0,117 ml, 1,247 mmol) gota a gota. Después de completar la adición se retira el baño de enfriamiento y se calienta la reacción hasta la temperatura ambiente con agitación durante 12 h. Se diluye la mezcla con diclorometano (25 ml) y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml). Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo utilizando una cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-30% en hexano) para producir el compuesto del título (0,196 g, 88%). MS (ES+): 548 (M+H).

Ejemplo 47 Éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)etoxicarbonilamino]-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

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60

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Se añade cloroformiato de etilo (0,118 ml, 1,240 mmol), seguido de piridina (0,205 ml, 2,52 mmol) a una disolución del éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico (0,210 g, 0,415 mmol) en diclorometano (3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 h se elimina el disolvente al vacío. Se purifica utilizando una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-30% en hexano), para proporcionar el compuesto del título (0,218 g, 92%). MS (ES+): 578 (M+H).

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Ejemplo 48 Éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-(3-fluoro-5-trifluorometilbenzoil)amino]-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

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61

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Se prepara el compuesto del título siguiendo fundamentalmente el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 47, utilizando el éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico (0,210 g, 0,415 mmol), cloruro de 3-fluoro-5-trifluorometilbenzoílo (0,095 ml, 0,631 mmol) y piridina (0,10 ml). Se purifica utilizando una cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-30% en hexano) para producir el compuesto del título (0,246 g, 88%). MS (ES+): 696 (M+H).

Ejemplo 49 (+/-)-cis-N-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-N-(1-ciclopentil-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida

62

Etapa 1

Preparación de la (+/-)-cis-N-(1-ciclopentil-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida

63

Se prepara el compuesto del título siguiente fundamentalmente el procedimiento descrito en el ejemplo 45, etapa 1, utilizando la (+/-)-cis-N-(6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida (0,410 g, 1,745 mmol), ciclopentacarboxaldehído (0,833 ml, 8,51 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,8 g, 8,5 mmol). Se purifica utilizando una cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-100% en hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,532 g, 98%). MS (ES+): 318 (M+H).

Etapa 2

Preparación de la (+/-)-cis-N-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-N-(1-ciclopentil-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida

64

Se añade hexametildisilazida de litio (0,220 ml, 0,220 mmol, 1,0 M en tolueno) a una disolución de (+/-)-cis-N-(1-ciclopentil-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida (0,065 g, 0,20 mmol) en THF (1 ml) a -78ºC y se agita durante 20 min. Se trata la disolución oscura con una disolución de bencilbromuro de 3,5-bis-trifluorometilo (0,240 mmol, 0,040 ml) en THF (1 ml). Se agita la mezcla de reacción vigorosamente a -78ºC durante 1 h y se calienta lentamente hasta la temperatura ambiente a lo largo de 12 h. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc (10 ml), y se lava con agua y salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica mediante una cromatografía de resolución rápida en columna (gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-50% en hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,026 g, 27%). MS (ES+): 544 (M+H).

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Ejemplo 50 Síntesis del éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

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65

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Etapa 1

Preparación de (+/-)-cis-N-(2-metil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida

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66

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Se prepara el compuesto del título siguiendo fundamentalmente el procedimiento descrito en el ejemplo 46, etapa 1, utilizando 6-trifluorometilpiridin-3-ilamina (1,0 g, 6,168 mmol), acetaldehído (0,380 ml, 6,780 mmol) y N-vinilacetamida (0,520 g, 6,12 mmol). Se purifica utilizando una cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente, MeOH al 0-10% en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (0,69 g, 43%). MS (ES+): 274 (M+H).

\newpage

Etapa 2

Preparación del éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-acetilamino-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

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67

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Se prepara el compuesto del título siguiente fundamentalmente el procedimiento descrito en el ejemplo 46, etapa 2, sustituyendo la (+/-)-cis-N-(6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida por (+/-)-cis-N-(2-metil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida (0,140 g, 0,512 mmol), y utilizando cloroformiato de isopropilo, piridina y dimetilaminopiridina. Se purifica utilizando una cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente, MeOH al 0-5% en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto de ensayo (0,123 g, 68%). MS (ES+): 360 (M+H).

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Etapa 3

Preparación del éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

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68

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Se prepara el compuesto de ensayo siguiendo fundamentalmente el procedimiento descrito en el ejemplo 49, etapa 2, sustituyendo la (+/-)-cis-N-(1-ciclopentil-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida por el éster isopropílico del ácido cis-4-acetilamino-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico (0,065 g, 0,018 mmol), y utilizando bencilbromuro de 3,5-bis-trifluorometilo y hexametildisilazida de litio. Se purifica utilizando una cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo puro) para producir el compuesto del título (0,031 g, 30%). MS (ES+): 586 (M+H).

Ejemplo 51 Éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

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69

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Etapa 1

Preparación de la (+/-)-cis-N-(2-ciclopropil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida

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70

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Se prepara el compuesto del título siguiendo fundamentalmente el procedimiento descrito en el ejemplo 46, etapa 1, utilizando 6-trifluorometilpiridin-3-ilamina (1,0 g, 6,168 mmol), ciclopropanaldehído (0,460 ml, 6,160 mmol) y N-vinilacetamida (0,520 g, 6,12 mmol). Una purificación mediante una columna en gel de sílice (gradiente de eluyente, MeOH al 0-5% en acetato de etilo) proporciona el compuesto del título (0,62 g, 29%). MS (ES+): 300 (M+H).

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Etapa 2

Preparación del éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-acetilamino-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

71

Se prepara el compuesto del título siguiendo fundamentalmente el procedimiento descrito en el ejemplo 46, etapa 2, sustituyendo la (+/-)-cis-N-(6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida por la (+/-)-cis-N-(2-ciclopropil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida (1,05 g, 3,512 mmol), y utilizando cloroformiato de isopropilo, piridina y dimetilaminopiridina. Se purifica utilizando una cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente, MeOH al 0-5% en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (0,416 g, 31%). MS (ES+): 386 (M+H).

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Etapa 3

Preparación del éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico

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Se prepara el compuesto del título siguiendo fundamentalmente el procedimiento descrito en el ejemplo 49, etapa 2, sustituyendo la (+/-)-cis-N-(1-ciclopentil-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida por el éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-acetilamino-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico (0,075 g, 0,019 mmol), y utilizando bencilbromuro de 3,5-bis-trifluorometilo y hexametildisilazida de litio. Se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo puro) para producir el compuesto del título (0,042 g, 35%). MS (ES+): 612 (M+H).

Claims

1. Un compuesto de fórmula

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en la que

q es 0, 1 ó 2;

K es un enlace, C=O, o S(O)_{p};

p es 0, 1 ó 2;

n es 0, 1 ó 2;

en la que n es 1 ó 2, K es un enlace, y R^{1} se selecciona de hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocíclico, (alquil C_{1}-C_{6})alcohol, (alquil C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8} y (alquil C_{0}-C_{6})arilo, en el que el grupo arilo está sustituido con 1 ó 2 grupos, y cada cicloalquilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos, y en el que los grupos sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -(alquil C_{1}-C_{6})alcohol, O(alquil C_{2}-C_{6})alcohol, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, CONR^{11}R^{12} , NR^{11}SO_{2}R^{12}, NR^{11}COR^{12}, (alquil C_{0}-C_{3})NR^{11}R^{12}, (alquil C_{1}-C_{3})COR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})COOR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})ciano, -O(alquil C_{2}-C_{6})ciano, (alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -O(alquil C_{1}-C_{6})arilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, y (alquil C_{1}-C_{6})arilo;

R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, (alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, haloalquilo C_{1}-C_{6}, NR^{11}R^{12}, hidroxi, oxo, COOH, C(O)O(alquilo C_{1}-C_{4}), alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})alcohol, (alquil C_{1}-C_{6})amina, (alquil C_{1}-C_{6})arilo, (alquenil C_{2}-C_{6})arilo, (alquinil C_{2}-C_{6})arilo, (alquil C_{1}-C_{6})-O-(alquil C_{1}-C_{6})arilo, (alquil C_{1}-C_{6})-NR^{11}-(alquil C_{1}-C_{6})arilo, (alquil C_{1}-C_{6})ciano, (alquil C_{1}-C_{6})CONR^{7}R^{8}, (alquil C_{1}-C_{6})NR^{1}R^{8}, (alquil C_{1}-C_{6})NR^{11}COR^{12}, y arilo, en los que cada grupo cicloalquilo o arilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, oxo, amino, COOH, C(O)O(alquilo C_{1}-C_{4}), haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})alcohol, y (alquil C_{1}-C_{6})amina; o

2. Un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros, en el que n es cero, K es C=O, y R^{1} se selecciona de -O(alquilo C_{1}-C_{6}), O-arilo, -O(alquenilo C_{2}-C_{6}), -O(haloalquilo C_{1}-C_{6}), -O(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), -O(alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -O(alquil C_{1}-C_{6})arilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})CO_{2}R^{11}, -O(alquil C_{2}-C_{6})alcohol, -O(alquilo C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8}, -O(alquil C_{2}-C_{6})ciano, -O(alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, en el que cada grupo cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de (alquil C_{0}-C_{6})COOR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})alcohol, (alquil C_{0}-C_{3})NR^{11}R^{12}, y (alquil C_{0}-C_{6})ciano.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros, en el que n es 1, K es un enlace, y R^{1} se selecciona de alquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, y heterocíclico, en el que el grupo arilo está sustituido con 1 ó 2 grupos, y cada cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos, y en el que los grupos sustituyentes se seleccionan de (alquil C_{1}-C_{3})alcohol, (alquil C_{1}-C_{3})amina, (alquil C_{0}-C_{3})COOH, CONH_{2}, y (alquil C_{0}-C_{3})C(O)O(alquilo C_{1}-C_{3}).

4. Un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros, en el que el anillo A es piridina.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros, en el que el anillo A es tiofeno.

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6. Un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros, en el que dos grupos R^{5} se combinan para formar un anillo ciclopentano o ciclohexano condensado con el anillo A.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:

éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico, o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o diastereómero o sus mezclas.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, y un vehículo, diluyente y/o excipiente.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros, para su uso en terapia.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros, para su uso en el tratamiento de la dislipidemia, la enfermadad cardíaca coronaria o la aterosclerosis.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros, para su uso en el tratamiento de la aterosclerosis, en el que el tratamiento es una terapia de combinación que comprende la administración de un compuesto según la reivindicación 1, y uno o más agentes seleccionados de estatinas, leptina, y LXR, CETP, ABC A1 o agentes reguladores de lípidos.

12. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros, para la fabricación de un medicamento para tratar la dislipidemia, la enfermedad cardíaca coronaria o la aterosclerosis.